CN102639497A - 乳酸脱氢酶(ldh)的化合物抑制剂以及包含这些化合物的药学组合物 - Google Patents

乳酸脱氢酶(ldh)的化合物抑制剂以及包含这些化合物的药学组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物，这些化合物中的一部分是新颖的，本发明还涉及所述化合物的药学应用。本发明的化合物能够对参与缺氧肿瘤细胞的代谢过程以及导致疟疾的寄生原生动物获得大部分所需能量的过程的乳酸脱氢酶(LDH)进行抑制。

Description

乳酸脱氢酶(LDH)的化合物抑制剂以及包含这些化合物的药学组合物
发明领域
本发明涉及化合物，这些化合物中的一部分是新颖的，本发明还涉及所述化合物的药学应用。本发明的化合物能够对参与缺氧肿瘤细胞的代谢过程以及导致疟疾的寄生原生动物获得大部分所需能量的过程的乳酸脱氢酶(LDH)进行抑制。
发明背景
众所周知，肿瘤的生长伴随着受到其影响的器官的正常结构的显著变化，会导致形态改变，例如血管和肿瘤细胞之间的平均距离的逐渐增大。因此，许多肿瘤，特别是实体瘤几乎没有获得供氧。此情况被称为“组织缺氧”，在此情况下，肿瘤特别有侵略性，很容易转移。
另外，缺氧的肿瘤对放疗和化疗之类的常规治疗具有很强的耐受性。缺氧的肿瘤之所以抗放疗，主要是因为在进行辐射的时候，依赖于氧气的细胞毒性基团的产生程度很低。而抗化疗特性主要是由于携带药物的血液供应受到限制，并且缺氧的肿瘤具有低增殖水平，而目前采用的大多数化疗药物都针对快速增殖的细胞为靶标。
因此，人们对于缺氧肿瘤的替代治疗方法的研究在不断增加。具体来说，人们进行了一些持续的研究，希望能够对缺氧肿瘤支持其生长和扩散的主要机理进行干扰。例如，一组前药利用了缺氧肿瘤所处的还原性环境进行生物活化的过程。最近，一些这样的前药已经到了临床试验阶段[Brown JM，Wilson WR，Nat.Rev.Cancer 2004，4，43 7-447；Patterson AV等，Clin.Cancer Res.2007，13，3922-3932；Duan J-X等，J.Med.Chem.2008，51，2412-2420]。这些前药中的一种是替拉扎明(tirapazamine)，是能够在缺氧条件下的还原性生物活化中释放出生物毒性基团的苯并三嗪。但是此种前药穿透进入肿瘤物质内的能力较低。迄今为止，人们已经将相同种类的其他前药用于治疗缺氧肿瘤，但是结果并不完全令人满意。
肿瘤细胞的一个非常有趣的特征是其糖酵解活性较高，最高可达健康细胞的200倍[Gatenby RA，Gillies RJ，Nat.Rev.Cancer 2004，4，891-899；Vander Heiden，M.G.；Cantley，L.C.；Thompson，C.B.Science 2009，324，1029-1033]。这主要是因为：1)局部的高氧气消耗导致此种元素短缺，因此增加了缺氧糖酵解的水平；2)存在较高量的与线粒体结合的特定形式的己糖激酶，由此导致糖分解活性增大，而不考虑实际的氧气消耗。Otto Warburg最早描述了该现象，因此该现象也被称为“Warburg现象”[Warburg O.“癌细胞起源(On the origin of cancer cells)”。Science 1956，123，309-314]。
人们已知，糖酵解是一种代谢过程，在此过程中，葡萄糖分子裂解为两个丙酮酸盐/酯分子。由此产生高能分子，例如两个ATP和两个NADH分子。
糖酵解包括在细胞质内发生的十个反应，这些反应由特定的酶催化，例如己糖激酶、葡糖磷酸异构酶、醛缩酶和丙酮酸激酶。总体来说，这是一个分解代谢过程，因为络合物和高能分子转化为低能的更简单的分子，因此产生能量。
糖酵解可以在含氧条件(存在氧气)和缺氧条件(不存在氧气)的情况下发生。在这两种情况下，一摩尔葡萄糖产生两摩尔ATP，两摩尔NADH和两摩尔丙酮酸盐/酯。在存在氧气的情况下，糖酵解产生的丙酮酸盐/酯分子被带入线粒体基质之内，在线粒体基质中，发生脱羧，引入克雷布斯(Krebs)循环，也称作三羧酸循环，然后通过氧化磷酸化转化为碳酸酐、水和能量。
另一方面，在缺氧条件下，丙酮酸分子被还原为乳酸(或乳酸盐/酯)。该反应被乳酸脱氢酶(LDH)催化。
大多数侵入性肿瘤表型，包括白血病之类的血液肿瘤在内，表现出从氧化磷酸化到缺氧糖酵解的净代谢转变。由此即使在缺氧条件下，也可以确保葡萄糖向肿瘤提供供应充足的能量和合成代谢营养。
缺氧糖酵解的增加主要会导致：1)葡萄糖消耗的增加，这是因为所述代谢过程效率较低；2)胞外酸中毒，这是由于该过程产生大量的乳酸。
这种独特的肿瘤细胞代谢促使人们研究开发使用能够对参与糖酵解途径的酶中的一种进行选择性抑制的分子的新的抗癌疗法[Kroemer，G.；Pouyssegur，J.Cancer Cell 2008，13，472-482]。实际上，对糖酵解途径包括的步骤之一进行抑制的做法应当对肿瘤细胞产生生存和入侵健康组织所需的大部分能量所采用的过程造成阻碍[Scatena，R.；Bottoni，P.；Pontoglio，A.；Mastrototaro，L.；Giardina，B.Expert Opin.Investig.Drugs 2008，17，1533-1545；Sheng，H.；Niu，B.；Sun，H.Curr.Med.Chem.2009，16，1561-1587；Sattler，U.G.A.；Hirschhaeuser，F.；Mueller-Klieser，W.F.Curr.Med.Chem.2010，17，96-108；Tennant，D.A.；Durán，R.V.；Gottlieb，E.Nat.Rev.Cancer 2010，10，267-277.]。
氯尼达明(Lonidamine)是一种受到人们广泛研究的化合物，氯尼达明能够抑制己糖激酶(HK)，从而干扰癌细胞的糖酵解。[Price，G.S.；Page，R.L.；Riviere，J.E.；Cline，J.M.；Thrall，D.E.Cancer Chemother.Pharmacol.1996，38，129-135.]。具体来说，己糖激酶催化分子内葡萄糖的磷酸化反应，使用一分子ATP产生葡萄糖-6-磷酸。这是糖酵解的第一步，是全部过程中三个基础步骤的第一步，因为葡萄糖被磷酸化形成葡萄糖-6磷酸，葡萄糖无法再通过细胞膜到达细胞以外，另外，还变得高度不稳定，很快会经历之后的分解代谢过程。但是，氯尼达明还表现出一些很关键的副作用，例如胰腺和肝脏毒性。
另一种受到广泛研究的己糖激酶抑制剂是2-脱氧葡萄糖(2-DG)。但是，近来报导2-DG对缺氧肿瘤治疗的效果很差。[Maher，J.C.；Wangpaichitr，M.；Savaraj，N.；Kurtoglu，M.；Lampidis，T.J.Mol.Cancer Ther.2007，6，732-741]。另一种HK-抑制剂是3-溴丙酮酸盐/酯，但是目前尚没有关于使用此种化合物的临床实验数据[Ko，Y.H.；Smith，B.L.；Wang，Y.；等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，324，269-275]。
二氯乙酸盐(DCA)是另一种影响糖酵解过程的能力受到研究的分子。DCA是丙酮酸脱氢酶(PDK)抑制剂，近来报导其到达临床实验阶段[Bonnet，S.；Archer，S.L.；Allalunis-Turner，J.；等，Cancer Cell 2007，11，37-51]。
乳酸脱氢酶(LDH)是参与癌细胞的特殊葡萄糖代谢的关键的酶之一。如上文所述，这种酶能够催化丙酮酸盐/酯还原为乳酸盐/酯。人LDH(hLDH)是一种四聚体酶，可以以五种不同的主要的亚型的形式存在(hLDH1-5)，大部分位于细胞液之内。该种四聚酶通常由两种单体亚单元，即LDH-A(或者来自“肌肉”的LDH-M)和LDH-B(或者来自“心脏”的LDH-H)组成，其不同组合产生以下五种四聚亚型：hLDH1：LDH-B4，hLDH2：LDH-AB3，hLDH3：LDH-A2B2，hLDH4：LDH-A3B和hLDH5：LDH-A4。在这些亚型中，hLDH1大多存在于心脏中，而hLDH5主要存在于肝脏和骨骼肌之内。
排它性地仅仅包含LDH-A亚单元的这种酶的亚型hLDH5在高度侵略性地缺氧肿瘤中过度表达，明显与组织缺氧诱导因子1α(HIF-1α)相关。因此，经常利用hLDH5的血浆和血清水平作为肿瘤标记物。这些水平不一定与非特异性细胞损伤相关，也可能是由于恶性肿瘤表型引发的酶过度表达造成的。
对一些癌细胞系研究证明通过亚单元LDH-A产生量的增加衡量的该基因的放大，同时伴以葡萄糖转运体GLUT1的过度生产，随后是诱发的氧剥夺[
Figure BPA00001555332700041
BS等人，Radiother.Oncol.2007，83，362-366]。另外，在许多高侵略性的缺氧癌症中也发现了LDH-A的过度表达(完全功能四聚体形式，hLDH5)[Koukorakis MI等人，Clin.Experim.Metast.2005，22，25-30；Koukorakis MI等人，Cancer Sci.2006，97，1056-1060]，此种现象可能很明显地与HIF-1的介入相关[Kolev Y，Uetake H，Takagi Y，Sugihara K，Ann.Surg.Oncol.2008，15，2336-2344]。因此，近来，人们将LDH-A看作抗肿瘤治疗的最有前景的新目标之一，这是因为发现在侵略性乳腺肿瘤细胞中抑制LDH-A能够能够显著减少细胞侵入和肿瘤生长[Fantin VR，St-Pierre J，Leder P，Cancer Cell.2006，9，425-434]。与此同时，此种酶的选择性抑制不会给患者带来严重的副作用，这是因为发现在一些人体内存在LDH-A的遗传性缺失，这种遗传性缺失只有在剧烈的缺氧运动之后产生肌病，而在日常情况下不会造成任何特殊的症状[Kanno T，Sudo K，Maekawa M，等，Clin.Chim.Acta1988，173，89-98]。
在以下文献中报道了通过LDH抑制在癌细胞系或肿瘤中产生抗肿瘤效果的一些例子：P493人类淋巴癌和异种移植物(human lymphoma cells and xenografts)[Le A，等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010，107，2037-2042]；HepG2和PLC/PRF/5肝细胞癌细胞(HepG2and PLC/PRF/5hepatocelllular carcinoma cells)[Fiume L等，Pharmacology 2010，86(3)，157-162]；GS-2成胶质细胞瘤，MDA-MB-231乳腺癌细胞和鼠科异种移植物(GS-2glioblastoma，MDA-MB-231 breast cancer cells andmurine xenograffs)[Ward CS，等人，Cancer Res.2010，70(4)，1296-1305；Mazzio E，Soliman K.WO2006017494]；抗紫杉酚MDA-MD-435人乳腺癌细胞(taxol-resistant MDA-MD-435human breast cancer cells)[Zhou M，等，MolecularCancer 2010，9，33]；鼠科模型内的道尔顿淋巴癌(Dalton’s lymphoma in murinemodels)[Koiri RK，等，Invest.New Drugs 2009，27，503-516；Pathak C，Vinayak M.Mol.Biol.Rep.2005，32，191-196]；人类癌症MCF(乳腺癌)，KB(口腔癌)，KB-VIN(抗长春新碱口腔癌)，SK-MEL-2(黑素瘤)，U87-MG(神经胶质瘤)，HCT-8(结肠癌)，IA9(卵巢癌)，A549(胰腺癌人肺泡细胞)和PC-3(前列腺)癌细胞系[Mishra L，等人，Indian J.Exp.Biol.2004，42(7)，660-666]；U87MG和AI72神经胶质瘤细胞，初级神经胶质瘤细胞培养“HTZ”[Baumann F，等，Neuro-Oncology 2009，11(4)，368-380]；遗传平滑肌肉瘤和肾脏癌细胞(HLRCC)症候群，A549胰腺癌人肺泡细胞[Xie H，等，Mol.Cancer Ther.2009，8(3)，626-635]；c-Myc-转化Rat1a纤维原细胞，c-Myc-转化人淋巴细胞，以及伯基特淋巴瘤细胞[Shim H，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，6658-6663；Dang C，Shim H.WO9836774]；伯基特淋巴瘤EB2细胞[Willsmore RL，Waring AJ.IRCS Medical Science：Library Compendium1981，9(11)，1003-1004]；结肠胰腺癌HT29和恶性神经胶质瘤U118MG细胞[Goerlach A，等Int.J. Oncol.1995，7(4)，831-839]；人神经胶质瘤细胞系HS683，U373，U87和U138，小鼠神经胶质瘤细胞系C6，SW-13(肾上腺)，MCF-7(乳腺)，T47-D(乳腺)，HeLa(子宫颈)，SK-MEL-3(黑素瘤)，Colo 201(结肠)和BRW(来自患有原始神经肿瘤的患者的细胞系)[Coyle T，等J.Neuro-Oncol.1994，19(1)，25-35]。
另外，乳酸脱氢酶构成抗疟疾药物的一个感兴趣的目标，这是因为会引发疟疾的寄生原生动物在其感染循环的一个阶段会利用乳酸发酵获得大部分能量。因此，可以使用疟疾病原体中存在的LDH的抑制剂作为抗疟疾药物。实际上，人们开发出了一些化合物，通过对LDH的疟原虫亚型(与人亚型相比具有很高的同源性水平)进行选择性抑制，从而阻止此类感染。[Turgut-Balik D等，Biotechnol.Lett.2004，26，1051-1055]。迄今为止，人们开发的大部分LDH-抑制剂最初是设计用于生产新的抗疟疾药物[Granchi C，Bertini S，Macchia M，Minutolo F，Curr.Med.Chem.2010，17，672-697]。
LDH-抑制剂的另一种可能的应用是用来治疗完全膝关节造形术之后的特发性关节纤维化产生的组织变形和异位骨化[Freeman TA，等，Fibrogenesis TissueRepair.2010，3，17]。
另外，LDH-抑制剂可以用于化妆品制剂，这是因为它们能够刺激皮肤中切罗特细胞(cheratocytes)的增殖以及胶原质的生物合成[Bartolone JB，等US5595730(1997)]。
能够用作乳酸脱氢酶的亚型C的抑制剂的化合物也可以作为雄性避孕药[Odet F，等，Biol.Reprod.2008，79(1)，26-34；Yu Y，等，Biochem.Pharmacol.2001，62，81-89]。
发明内容
因此本发明的一个特征是提供一些化合物，所述化合物是LDH酶的LDH-A亚单元的选择性抑制剂。
本发明的另一个特征是提供一些化合物，这些化合物通过LDH酶的选择性抑制来治疗肿瘤细胞，具体来说是低含氧量肿瘤细胞。
本发明的另一个特征是提供一些用来治疗肿瘤细胞、特别是用来治疗癌症的化合物，所述化合物在治疗病人的时候不会产生相应的副作用，具体来说，所述癌症选自淋巴癌，肝细胞癌，胰腺癌，脑癌，乳腺癌，肺癌，结肠癌，子宫颈癌，前列腺癌，肾癌，骨肉瘤，鼻咽癌，口腔癌，黑素瘤，卵巢癌。
本发明的一个具体特征是提供用来治疗疟疾、同时在治疗病人的时候不会产生相应的副作用的化合物。
本发明的一个具体特征是提供用来治疗特发性关节纤维化、同时在治疗病人的时候不会产生相应的副作用的化合物。
我们惊人地发现，式I所示的化合物是LDH酶LDH-A亚单元的选择性抑制剂：
Figure BPA00001555332700061
式中：
n选自：0，1；
X选自：N，N+-O-，C-Z；
Y选自：S，O，C＝R2；
Z选自：氢，ORA，NRARB，卤素，氰基，硝基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S-C1-6-烷基，-S-苯基，-S-苄基，-S-C5-6-杂环，-S(O)C1-6-烷基，-S(O)苯基，-S(O)苄基，-S(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，-S(O)2NRARB，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基和C5-6-杂环；
R1选自：
Figure BPA00001555332700071
R2与R1一起选自：
Figure BPA00001555332700072
R3选自：氢，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，C2-6-烯基，C2-4-炔基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，苯基，苄基和C5-6-杂环；
R4，R5，R6，R7独立地选自：氢，ORA，NRARB，-C(O)RA，-C(O)ORA，-C(O)NRARB，卤素，氰基，硝基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S-C1-6-烷基，-S-苯基，-S-苄基，-S-C5-6-杂环，-S(O)C1-6-烷基，-S(O)苯基，-S(O)苄基，-S(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，-S(O)2NRARB，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基，萘基和C5-6-杂环；
其中R3，R4，R5，R6，R7，RA或RB的苯基，苄基，萘基和C5-6杂环可以任选地被独立地选自以下的一个到三个基团取代：ORC，其中两个同时存在的ORC基团可以形成一个环，NRCRD，-C(O)Rc，-C(O)ORc，C1-4-烷基-ORc，C1-4-烷基-C(O)ORc，-C(O)NRCRD，-S(O)2NRCRD，-S(O)2C1-6-烷基，卤素，氰基，硝基，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，芳基或者杂芳基，这些基团任选被C(O)ORC取代；其中R3，R4，R5，R6和R7基团的C5-C6杂环的任意原子可以与氧键合，形成氧代或者磺氧代(sulfoxo)部分；其中RA，RB，R4，R5，R6或R7的任意烷基，烯基和炔基可以任选地被独立选自以下的1-3个基团取代ORC，NRCRD，卤素，氰基和硝基；任意与碳键合的氢原子可以被氟原子取代；
RA，RB，RC和RD独立地选自：氢，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基和C5-6-杂环。
任何一种式(I)的化合物均不是已知具有抗LDH活性的。
因此，本发明提供了以上通式(I)所示的化合物抑制剂，其为LDH酶的LDH-A亚单元、特别是LDH5的抑制剂。
在一个实施方式中，式(I)的化合物选自式(Ia)所示的那些：
Figure BPA00001555332700081
式中Z，R4，R5，R6和R7如以上式(I)所定义。
在本领域中，人们不知道式(Ia)的化合物具有生物活性，适合用作药物。
因此，本发明提供了上式(Ia)的化合物，用作药物。
在某些实施方式中，提供了式(Ib)的新颖的化合物。
式中Z是H或C1-6烷基；R4，R5，R6和R7如以上式(I)所定义；因此R4，R5，R6和R7中的至少一种选自三卤代-C1-4-烷基，-S(O)2NRARB，苯基，萘基或C5-6杂环，这些基团任选被独立地选自以下的1-3个基团取代：ORC，NRCRD，-C(O)Rc，-C(O)ORc，C1-4-烷基-ORc，C1-4-烷基-C(O)ORc，-C(O)NRCRD，-S(O)2NRCRD，-S(O)2C1-6-烷基，卤素，氰基，硝基，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，芳基或杂芳基，这些基团任选被C(O)ORC取代，其中RA，RB，RC和RD如以上式(I)所定义。
在另一个实施方式中，提供了一种选自以下列表(“列表A”)的新颖的化合物：
6-(3-羧基苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例6)；
5-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例12)；
6-[4-(2-羧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例14)；
1-羟基-6-苯基-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例20)；
1-羟基-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例24)；
1-羟基-6-[N-甲基-N-苯基氨磺酰基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例26)；
1-羟基-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例30)；
1-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例31)；
1-羟基-6-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例32)；
1-羟基-6-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例46)；
5-[4-(2-羧基乙基)苯基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例47)；
4-[4-(3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例48)；
6-[4-(2-羧基乙基)苯基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例49)；
6-[4-(4-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例50)；
5-(3-羧基苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例56)；
1-羟基-5，6-二苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例57)；
1-羟基-6-(N-甲基-N-对甲苯氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例58)；
1-羟基-6-(N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例59)；
6-(N-(4-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例60)；
6-(N-(4-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例61)；
5-(4-(3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例62)；
1-羟基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例63)；
6-(4-氟苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例64)；
5-(4-氟苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例65)；
1-羟基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例66)；
6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例67)；
1-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例68)；
6-(N-(2-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例69)；
6-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例70)；
5-(4-氯苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例71)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例72)；
1-羟基-6，7-二苯基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例73)
6-(N-丁基-N-苯基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例74)；
6-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例75)；
6-(呋喃-3-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例76)；
1-羟基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例77)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例78)；
6-(联苯基-4-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例79)；
1-羟基-3-甲基-6-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例80)；
1-羟基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例81)；
1-羟基-6-(4-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例82)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例83)；
1-羟基-6-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例84)；
1-羟基-6-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例85)；
6-(2，4-di氯苯基)-1-羟基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例86)；
6-(N-(3-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例87)；
1-羟基-5-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例88)；
本发明还涉及式(I)，(Ia)或(Ib)的化合物以及选自以上“列表A”的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物。
酸衍生的药学上可接受的盐非限制性地包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、高氯酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乙醇酸盐、水杨酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、萘-2-磺酸盐、羟乙磺酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、邻苯二甲酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐，以及精氨酸盐和赖氨酸盐。
碱衍生的药学上可接受地盐非限制性地包括铵盐，碱金属盐，特别是钠盐和钾盐，碱土金属盐，特别是钙盐和镁盐，以及有机碱盐，例如二环己基胺，吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，短链单烷基、二烷基或三烷基胺，例如乙基-，叔丁基，二乙基-，二异丙基，三乙基，三丁基或二甲基丙基胺，或者短链单-、二-或三羟基烷基胺，例如单-、二-、或三乙醇胺。
其它的药学上可接受的盐可以是内盐，也称作两性离子，因此分子同时包括带负电荷和正电荷的区域。
本领域技术人员已知，任何化合物可以与溶剂络合起来，所述化合物可以溶于该溶剂中，或者从该溶剂中沉淀或者结晶析出。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水形成的复合物称为“水合物”。
″生理功能衍生物″表示本发明地任何药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺或者氨基甲酸盐/酯，当该衍生物给予哺乳动物的时候，能够直接或者间接地提供本发明的化合物或其活性代谢物。这些衍生物是本领域技术人员公知的，无需过多的实验便可获得，可以参见《伯格药物化学和药品发现(Burger′s Medicinal Chemistry And Drug Discovery)，第5版，第1卷：原理和实践(Principles and Practice)》，该文献中讲述生理功能衍生物的部分参考结合入本文中。
还可以通过将分子与以下物质结合而获得生理功能衍生物：碳水化合物[Gynther M，Ropponen J，Laine K等人的药物化学学报(J.Med.Chem.)2009，52，3348-3353；Lin Y-S Tungpradit R，Sinchaikul S等人的药物化学学报(J.Med.Chem.)2008，51，7428-7441；Thorson JS，Timmons SC，WO2010014814]，氨基酸或肽[Singh S，Dash AK，Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Syst.2009，26，333-372；Hu Z，Jiang X，Albright CF等人生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2010，20，853-856.]，以及能够提高所述化合物的药效和药物代谢动力学性质的载体。
在药学上可接受的酯、酰胺或氨基甲酸盐/酯中，将合适的基团，例如羧基转化为包括C1-6烷基，苯基，苄基，C5-8杂环或氨基酸的酯或酰胺。
在药学上可接受的酯中，将合适的基团，例如羧基转化为包括C1-6烷基，苯基，苄基，C5-8杂环或氨基酸的酯。
在药学上可接受的酰胺或氨基甲酸盐/酯中，将合适的基团，例如胺转化为包括C1-6烷基，苯基，苄基，C5-8杂环或氨基酸的酰胺或氨基甲酸盐/酯。
因此本发明提供了式II的化合物，该化合物是式(I)的化合物的前药。
Figure BPA00001555332700131
式中Q是ORE，SRE或NRERF，其中RE和RF独立地选自：氢，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基，C5-6-杂环，L-糖或D-糖，脱氧糖，二脱氧糖，葡萄糖差向异构体，(未)取代的糖，糖醛酸或低聚糖；R8是氢，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，三烷基-甲硅烷基，二烷基芳基-甲硅烷基，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，C2-6-烯基，C2-4-烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，苯基，苄基，C5-6-杂环，L-糖或D-糖，脱氧糖，二脱氧糖，葡萄糖差向异构体，(未)取代的糖，糖醛酸或低聚糖，其中R1，n，Y和X如式(I)，(Ia)或(Ib)所定义。
本领域技术人员很清楚，可以在还原环境下，例如缺氧肿瘤的还原环境下，在对哺乳动物给药的时候，使得式(III)的化合物转化为式(II)或式(I)的化合物，这是因为硝基发生中间生物还原转化成为羟胺[Brown JM，Wilson WR，Nat.Rev.Cancer 2004，4，437-447；Chen Y，Hu L，Med.Res.Rev.2009，29，29-64]，然后与相邻的羰基部分缩合。
式中R1，Y，X和Q如式(II)所定义。
因此，本发明还涉及以上式(III)的化合物，该化合物为式(II)和/或式(I)的化合物的前药。
由于式(I)的化合物对LDH酶的LDH-A亚单元具有生物活性，特别是对LDH5具有生物活性，本发明的任何化合物可以用来治疗与该酶的抑制有关的疾病。具体来说，所述疾病可以选自：癌症，具体来说为淋巴癌，肝细胞癌，胰腺癌，脑癌，乳腺癌，肺癌，结肠癌，子宫颈癌，前列腺癌，肾癌，骨肉瘤，鼻咽癌，口腔癌，黑素瘤，卵巢癌；疟疾；特发性关节纤维化。
在一些实施方式中，提供了药学组合物，该药学组合物可以包含：
一种或多种式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)和/或(III)的化合物；
或
一种或多种选自以上“列表A”的化合物以及/或者一种或多种式(II)或(III)的它们的相应的前药。
本发明的药学组合物包含药学上可接受的载体和/或药学上可接受的辅助物质。所述药学制剂可以是口服给药的，例如为药片、包衣药片、糖衣丸、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳液或悬浮液。但是，也可以通过直肠给药(例如栓剂形式)或胃肠外给药(例如注射液形式)的方式进行给药。
本发明的化合物可以用药学惰性的用来生产药学制剂的无机或有机载体来进行加工。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等物质用作药片、包衣药片、糖衣药丸和硬胶囊的载体。适合用于软胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等。但是，根据活性物质的性质，对于软胶囊，通常不需要使用载体。适合用来生产溶液和糖浆的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合用于栓剂的载体是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固态或液态多元醇等。
但是，所述药学制剂还可以另外包含药学上可接受的辅助物质，例如防腐剂，增容剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用来改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他药学上有价值的物质。
包含本发明化合物以及药学惰性载体的药物也是本发明的目标，本发明还包括它们的制备方法，该方法包括使得一种或多种本发明的化合物和(如果需要的话)一种或多种其他药学上有价值的物质与一种或多种药学惰性载体形成盖伦制剂给药形式。
剂量可以在很宽的限制范围内变化，当然在每种具体应用中可以进行调节以适应单独的要求。对于成年人口服给药来说，剂量可以约为，每天给予0.01-1000毫克本发明的化合物。每天的剂量可以单次或者分成多次给药，另外，当发现有需要的时候，还可以超过所述上限。
在一些实施方式中，所述药物制剂，特别是用来治疗癌症的药物制剂可以与其他药学活性剂组合给药。在本文中，术语“组合”表示将药剂同时给予对象。可以理解，任何时候，只要对象同时被给予两种或更多种药剂，则认为这两种或更多种药剂是“组合”给药的。所述两种或更多种药剂中的每一种可以根据不同的时间表给药；不一定将不同药剂的单独剂量同时给药或者在相同组合物中给药。相反的，只要两种或更多种药剂保留在对象体内，就认为是“组合”给药。
当受到离子化辐射或者非离子化辐射照射的时候，特别是受到红外-可见-紫外范围内的照射的时候，本发明的化合物容易释放出活性氧物质(ROS)，具体来说是具有细胞毒素活性的氧化基团或者过氧化基团[Epe B，Ballmaier D，Adam W，Grimm GN，Saha-CR，Nucleic Acid Res.1996，24，1625-1631；Hwang J-T，Greenberg MM，Fuchs T，Gates KS，Biochemistry1999，38，14248-14255；Xu G，Chance MR，Chem.Rev.2007，107，3514-3543；BischoffP，AltmeyerA，Dumont F，Exp.Opin.Ther.Pat.2009，19，643-662]。在癌症治疗领域中，此种性质使得本发明的药学组合物具有辐射敏感性或者光敏性。因此，本发明的一些实施方式还包括将本发明的药学组合物与放疗或者光力学疗法相结合，用来治疗癌症。
在一些实施方式中，用于药学组合物的本发明的化合物可以进行标记，使其适合用作诊断剂。
具体来说，可以通过引入以下物质来进行标记：
放射性核素，
荧光团，
铁磁性元素；
及其组合。
对于本文中没有具体限定的术语，本领域技术人员可以根据本说明书和上下文了解其含义。但是，在说明书和附图中，除非另外说明，以下术语的含义如下。
术语“烷基”包括所有的饱和烃，可以是直链或者支链的。非限制性例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。在直链烷基中，优选甲基，乙基，正丙基和正丁基。支链烷基包括但不限于：叔丁基，异丁基，1-乙基丙基，1-乙基丁基和1-乙基戊基。
术语“烷氧基”包括O-烷基，其中烷基如上文所述。烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“烯基”包括包含至少一个碳-碳双键的不饱和烃，可以是直链或者支链的。例如，烯基可以包含最多五个碳-碳双键。烯基基团的非限制性示例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基和十二碳烯基等。优选的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
术语“炔基”包括包含至少一个碳-碳三键的不饱和烃，可以是直链或者支链的。例如，炔基可以包含最多五个碳-碳三键。炔基基团的非限制性示例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基和十二碳炔基等。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
术语“环烷基”包括环状饱和烃。环烷基可以是单环或双环的。双环基团可以是稠合的或者桥连的。环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基和环戊基。单环环烷基的其他非限制性例子是环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基的例子是双环[2.2.1]-庚-1-基。环烷基优选是单环的。
术语“芳基”包括芳族碳环部分，可以是单环的或者双环的。芳基的非限制性例子是苯基和萘基。萘基可以通过1-位或者2-位连接。在双环芳基中，其中一个环可以是饱和的。所述环的非限制性例子包括茚满基和四氢化萘基。更具体来说，“C5-10芳基”包括含有5-10个碳原子的单环或者双环芳族体系。特别优选的C5-10芳基是苯基。
术语“芳氧基”包括O-芳基，其中芳基如上文所述。芳氧基的非限制性例子是苯氧基。
术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。特别优选氟，氯和溴。在一些实施方式中，氟是最优选的，在其它的实施方式中，氯和溴是最优选的。
术语“卤代烷基”包括具有卤素取代基的烷基，其中烷基和卤素如上文所述。类似地，术语“二卤代烷基”包括具有两个卤素取代基的烷基，术语“三卤代烷基”包括连有三个卤素取代基的烷基。卤代烷基的非限制性例子包括但不限于：氟甲基，氯甲基，溴甲基，氟乙基，氟代丙基和氟丁基；二卤代烷基的非限制性例子是二氟甲基和二氟乙基；三卤代烷基的非限制性例子是三氟甲基和三氟乙基。
术语“杂环”包括芳族(“杂芳基”)或非芳族(“杂环烷基”)碳环基团，其中1-4个碳原子被一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子代替。杂环基团可以是单环的或者双环的。在双环杂环基团中，可以在任意一个环中找到一个或多个杂原子，也可以仅在一个环中找到杂原子。当价态和稳定性允许的情况下，含氮的杂环基团还可以包括相应的N-氧化物。单环杂环烷基的非限制性例子包括氮杂环丙基，吖丁啶基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基(pirazolidinyl)，哌啶基(piperidinyl)，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)。
更具体来说，术语“C5-10-杂环”包括单环或双环体系的包含5-10个碳原子的部分基团，可以是芳族的(“杂芳基”)或非芳族的(“杂环烷基”)，其中1-4个碳原子被选自氮、氧和硫的一种或多种杂原子代替。更确切地说，术语“C5-杂环”包括含有一种或多种杂原子的五元环状芳族(“杂芳基”)或非芳族(“杂环烷基”)基团，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，形成五元环的余下的原子是碳原子。C5-杂环基团的非限制性例子包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，以及它们相应的部分饱和或完全饱和的类似物，例如二氢呋喃基和四氢呋喃基。
其中两个环中的一个不是芳族基团的双环杂环基基团的非限制性例子包括二氢苯并呋喃基，茚满基，二氢吲哚基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基和苯并氮杂环庚烷基。
单环杂芳基的非限制性例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑剂、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶基；双环杂芳基的非限制性例子包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶吡唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、噁唑基[4，5-b]吡啶基，吡啶并嘧啶基和异喹啉基。
优选的杂环基团的非限制性例子是哌啶基、四氢呋喃基，四氢吡喃基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基。其他优选的杂环基团包括噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基和咪唑基。
术语“环烷基烷基”包括环烷基-烷基，其中环烷基和烷基的含义如上文所述，其通过烷基键合。
术语“杂芳氧基”包括O-杂芳基，其中杂芳基如上文所述。杂芳氧基的非限制性例子是呋喃氧基，噻吩氧基，吡啶氧基。
术语“杂环烷氧基”包括O-杂环烷基，其中杂环烷基如上文所述。杂环烷氧基的非限制性例子是哌啶氧基，四氢呋喃氧基，四氢吡喃氧基。
当化学结构中存在手性碳的时候，则该结构包括与该手性碳相关的所有立体异构体。
另外，本发明包括所有的光学异构体，即非对应异构体、非对应异构体混合物、外消旋混合物，它们所有相应的对映异构体和/或互变异构体。
实施例
以下的实施例1-96是包括在本发明范围之内的非限制性实施例。
实施例1-88：包括在式(Ib)范围之内
Figure BPA00001555332700181
Figure BPA00001555332700191
Figure BPA00001555332700201
Figure BPA00001555332700211
Figure BPA00001555332700221
实施例89-92：
落入式(I)范围之内，其中R1和R2是
Figure BPA00001555332700242
实施例93-96：落入式(I)范围之内，其中R1是
Figure BPA00001555332700244
Figure BPA00001555332700245
Figure BPA00001555332700251
以上实施例的IUPAC命名见下文：
1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例1)；
4-溴-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例2)；
4-氯-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例3)；
6-溴-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例4)；
1-羟基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5)；
6-(3-羧基苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例6)；
1-羟基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例7)；
5-氨基甲酰基-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例8)；
5-氟-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例9)；
1-羟基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例10)；
3-乙基-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例11)；
5-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例12)
6-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例13)；
6-[4-(2-羧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例14)；
6，6′-(4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1H-1，2，3-三唑e-4，1-二基))二(1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸)(实施例15)；
6-[4-(3-羧基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例16)；
6-(4-羧基苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例17)；
6-[5-(3-羧基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例18)；
1-羟基-5-[N-甲基-N-苯基氨基甲酰基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例19)；
1-羟基-6-苯基-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例20)；
1-羟基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例21)；
1-羟基-4-[4-(2-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例22)；
1-羟基-5-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例23)；
1-羟基-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例24)；
1-羟基-6-[N-甲基-N-苯基氨基甲酰基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例25)；
1-羟基-6-[N-甲基-N-苯基氨磺酰基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例26)；
6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例27)；
6-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例28)；
6-氨基甲酰基-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例29)；
1-羟基-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例30)；
1-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例31)；
1-羟基-6-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例32)；
1-羟基-1H-吲哚-2，5-di羧酸(实施例33)；
6-氟-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例34)；
5-氰基-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例35)；
6-氰基-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例36)；
4-氟-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例37)；
1-羟基-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例38)；
5-氟-1-羟基-6-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例39)；
1-羟基-4-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例40)；
4-(4-丁基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例41)；
1-羟基-6-[4-(2-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例42)；
1-羟基-5-[4-(2-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例43)；
5-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例44)；
6-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例45)；
1-羟基-6-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例46)；
5-[4-(2-羧基乙基)苯基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例47)；
4-[4-(3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例48)；
6-[4-(2-羧基乙基)苯基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例49)；
6-[4-(4-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例50)；
5-(4-氯苯氧基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例51)；
5-(4-丁基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例52)；
1-羟基-6-[4-(吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例53)；
6-[4-(羧基羰基氨基甲酰基)苯基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例54)；
1-羟基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例55)；
5-(3-羧基苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例56)；
1-羟基-5，6-二苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例57)；
1-羟基-6-(N-甲基-N-对甲苯氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例58)；
1-羟基-6-(N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例59)；
6-(N-(4-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例60)；
6-(N-(4-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例61)；
5-(4-(3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例62)；
1-羟基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例63)；
6-(4-氟苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例64)；
5-(4-氟苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例65)；
1-羟基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例66)；
6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例67)；
1-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例68)；
6-(N-(2-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例69)；
6-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例70)；
5-(4-氯苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例71)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例72)；
1-羟基-6，7-二苯基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例73)
6-(N-丁基-N-苯基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例74)；
6-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例75)；
6-(呋喃-3-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例76)；
1-羟基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例77)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例78)；
6-(联苯基-4-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例79)；
1-羟基-3-甲基-6-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例80)；
1-羟基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例81)；
1-羟基-6-(4-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例82)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例83)；
1-羟基-6-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例84)；
1-羟基-6-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例85)；
6-(2，4-di氯苯基)-1-羟基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例86)；
6-(N-(3-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例87)；
1-羟基-5-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例88)；
1-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(实施例89)；
2-羧基-3-羟基-3H-苯并[d]咪唑1-氧化物(实施例90)；
2-羧基-5-氯-3-羟基-3H-苯并[d]咪唑1-氧化物(实施例91)；
2-羧基-3-羟基-5-苯基-3H-苯并[d]咪唑1-氧化物(实施例92)；
2-(2-(苯甲酰亚胺基)-3-羟基-2，3-二氢噻唑-4-基)乙酸(实施例93)；
2-(2-(乙酰亚胺)-3-羟基-2，3-二氢噻唑-4-基)乙酸(实施例94)；
4-(4-(羧基甲基)-3-羟基噻唑-2(3H)-亚基氨基甲酰基)苯甲酸(实施例95)；
3-(4-(羧基甲基)-3-羟基噻唑-2(3H)-基亚基氨基甲酰基)苯甲酸(实施例96)；
化合物合成
以上的实施例1-96各自构成本发明的一个实施方式，这些实施例可以按照以下所述的步骤制备，有机化学领域的技术人员可以对其进行改良，以便在无需进行任何创造性劳动即可获得相同的化合物。
以下所述的温度的单位都是以℃计。
下文使用的缩写、反应物、压缩或设备如下所述：20-25℃(室温，RT)，摩尔当量(eq.)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，1，2-二甲氧基乙烷(DME)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，乙酸乙酯(EtOAc)，四氢呋喃(THF)，甲醇(MeOH)，二乙基醚(Et2O)，二甲亚砜(DMSO)，氢化钠(NaH)，草酸二甲酯(“(COOMe)2”)，二水合氯化亚锡(SnCl2·2H2O)，一水合次磷酸钠(H2PO2Na·H2O)，10％的钯碳(Pd-C)，氢氧化锂(LiOH)，盐酸(HCl)，乙酸(AcOH)，二乙基胺(Et2NH)，三乙基胺(Et3N)，碳酸氢钠(NaHCO3)，标准浓度(N)，毫摩(mmol)，水溶液(aq.)，薄层色谱(TLC)，核磁共振(NMR)，电子撞击质谱(EI/MS)。
实施例1-88按照历程图1所示的一般路径制备，如以下方法所述。
历程图1
Figure BPA00001555332700291
式中：
a：SnCl2·2H2O，分子筛
Figure BPA00001555332700292
DME，室温(RT)；
b：H2PO2Na·H2O，Pd-C，H2O/THF(1∶1)，室温(RT)
步骤1.
在氮气气氛下将氢化钠(6毫摩尔)在5毫升无水DMF中的悬浮液冷却至-15℃，用包含以下组分的溶液对该悬浮液以进行逐滴处理：所述溶液包含位于4毫升无水DMF中的合适的邻烷基-硝基芳基前体(1.5毫摩尔)和草酸二甲酯(7.5毫摩尔)。该混合物在相同温度下搅拌保持10分钟，然后缓慢冷却至室温。在一段时间之后(时间取决于底物)，可能观察到产生强烈的色彩，从樱桃红到蓝紫色。所述混合物在室温下搅拌保持2-18小时。一旦通过TLC证实前体消失，将反应混合物缓慢倒入冰水混合物中；用1N的HCl对水相进行酸化，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用6％的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用正己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到硝基芳基-酮酯衍生物，用于之后的步骤。
步骤2条件a.
然后使用经典的方法制备实施例1-88中的一部分，该经典方法使用SnCl2·2H2O对硝基芳基酮酯中间体进行还原环化[Dong W，Jimenez LS，J.Org.Chem.1999，64，2520-2523]。简单来说，在存在
Figure BPA00001555332700301
分子筛的条件下，在室温下，得自第一步的硝基芳基-酮酯前体在无水DMF中的溶液用2.2当量的SnCl2·2H2O进行处理，其中所述分子筛预先在130℃的烘箱中活化18小时，然后在装有无水氯化钙或者磷酸酐的干燥器中冷却至室温。制得的悬浮液在搅拌条件下，在黑暗中保持2-24小时。一旦通过TLC证实前体消失，用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用正己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到N-羟基吲哚酯衍生物，用于之后的步骤。
步骤2-条件b.
在一些实施例中，以上所述的条件(条件a)会由于硝基的过度还原产生大量的(甚至是高于90％的)副产物(NH-吲哚-酯衍生物)，会降低该步骤的产率，经常很难与所需的N-OH-吲哚产物分离。因此，我们开发了另一种合成方法，从而显著减少该副反应的发生。我们用H2PO2Na·H2O和Pd-C的组合代替了之前使用的还原剂(SnCl2·2H2O)。在过去，该还原体系已经被成功地用于硝基选择性还原制备羟胺[Entwistle ID等，Tetrahedron 1978，34，213-215]，但是人们并不知道可以如我们所述将其用来制备N-羟基吲哚体系。具体来说，包含1.1毫摩尔H2PO2Na·H2O的水溶液(0.6毫升)在室温下用包含硝基芳基-酮前体(0.35毫摩尔)的THF溶液的另一种溶液进行处理；向所得的混合物中加入3.5毫克Pd-C，该混合物在相同温度下保持12-20小时。一旦通过TLC证实前体消失，用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用正己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到N-羟基吲哚酯衍生物，用于之后的步骤。
下面列出与条件a相比，证明条件b能够有效地减少过度还原的副产物的情况(图1)。
图1.
-)实施例15的合成
Figure BPA00001555332700311
-)实施例47的合成
Figure BPA00001555332700321
步骤3.
在室温下，用0.8毫升2N的LiOH的水溶液，对N-羟基吲哚-酯中间体(0.25毫摩尔)在2.5毫升MeOH和THF的1∶1混合物中的溶液进行处理。反应混合物在相同温度下，在黑暗中保持搅拌12-24小时。一旦通过TLC证实前体消失，用水稀释反应混合物，用1N的HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，制得最终N-羟基吲哚-羧酸产物(实施例1-88)。
之前已经有文献报道了实施例89，用于与本发明所要求保护的目的完全不同的目的[Seng F，Ley K.Synthesis 1975，11，703]。我们按照实施例89的另外类似情况报道的步骤进行合成(历程图2)[McFarlane MD，Moody DJ，Smith DM.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1988，691-696]。
历程图2-实施例89
Figure BPA00001555332700322
步骤1.
包含溶于甲醇(8毫升)的盐酸甘氨酸甲酯(7.1毫摩)、1-氟-2-硝基苯(7.1毫摩)和碳酸氢钠(14.2毫摩)的溶液在回流条件下加热24小时。真空蒸发甲醇，制得粗产物，该粗产物用水和EtOAc带走。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用9∶1的正己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到N-芳基甘氨酸衍生物，用于之后的步骤。
步骤2.
新鲜制备的溶于甲醇(5毫升)的甲醇钠(0.90毫摩尔)溶液用之前的步骤制备的N-芳基甘氨酸衍生物(0.33毫摩)处理。所得的混合物在室温下搅拌5小时。一旦通过TLC证实甘氨酸前体消失，用水稀释反应混合物，用AcOH酸化。所得的悬浮液用Et2O萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用3∶7的正己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到N-羟基苯并咪唑-酯衍生物，用于之后的步骤。
步骤3.
在室温下，用1.2毫升2N的LiOH的水溶液，对N-羟基苯并咪唑-酯衍生物(0.41毫摩尔)在4毫升MeOH和THF的1∶1混合物中的溶液进行处理。该反应混合物在相同温度下，在黑暗中保持搅拌2小时。一旦通过TLC证实前体消失，在真空条件下蒸发除去大部分有机溶剂，用水稀释该反应混合物，用1N的HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，制得最终N-羟基苯并咪唑羧酸产物(实施例89)。
按照文献的描述合成实施例90，实施例90按照文献报导用于完全不同于本发明的目的[Claypool DP，Sidani AR，Flanagan KJ.J.Org.Chem.1972，37，2372-2376]，而其类似情况实施例91和92是新的分子，按照以前开发的用于类似化合物的步骤合成[El-Haj MJA.J.Org.Chem.1972，37，2519-2520]，其合成过程参见历程图3。
历程图3-实施例91-92
Figure BPA00001555332700341
步骤1.
在室温下，用Et2NH(2.5毫摩)对包含溶于THF(2毫升)的适当取代的苯并呋咱-氧化物前体(2.1毫摩)和硝基乙酸甲酯(2.5毫摩)的溶液进行缓慢的处理。加完之后，所得的混合物保持搅拌24小时。然后，该反应混合物用1N的HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用正己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，得到N-羟基吲哚-N-氧化物-酯衍生物，用于之后的步骤。
步骤2.
在室温下，用1.2毫升2N的LiOH的水溶液，对N-羟基吲哚-N-氧化物-酯中间体(0.40毫摩尔)在3毫升MeOH和THF的1∶1混合物中的溶液进行处理。该反应混合物在相同温度下，在黑暗中保持搅拌2小时。一旦通过TLC证实前体消失，在真空条件下蒸发除去大部分有机溶剂，用水稀释该反应混合物，用1N的HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，制得最终N-羟基苯并咪唑-N-氧化物羧酸产物(实施例91-92)。
实施例93-96均由新颖的化合物构成，其合成见历程图4。
历程图4-实施例93-96
Figure BPA00001555332700351
步骤1.
将市售2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(5.4毫摩)的DCM溶液冷却至0℃，然后用合适的酰基氯(11毫摩)和三乙胺(6.4毫摩)进行处理。然后使得该反应混合物升温至室温，保持搅拌16-18小时。一旦通过TLC证明胺前体消失，用水和NaHCO3的饱和水溶液洗涤该混合物，然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用正己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，制得N-酰化衍生物，用于以后的步骤。
步骤2.
将N-酰化的噻唑衍生物(2.2毫摩)溶解在40毫升H2O和MeOH的1∶1的混合物中；将所得的溶液冷却至0℃，用过一硫酸氢钾
Figure BPA00001555332700352
(4.6毫摩)处理，所述过一硫酸氢钾是市售的氧化剂，具有注册名称。该反应混合物在室温下、在黑暗中保持搅拌25小时，然后真空蒸发除去大部分THF。所得的粗残余物用H2O稀释，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用CHCl3/MeOH混合物作为洗脱剂，制得N-羟基化酯衍生物，用于以后的步骤。
步骤3.
在室温下，用1.6毫升2N的LiOH的水溶液，对N-羟基噻唑-酯中间体(0.52毫摩尔)在5毫升MeOH和THF的1∶1混合物中的溶液进行处理。反应混合物在相同温度下，在黑暗中保持搅拌16-24小时。一旦通过TLC证实酯前体消失，在真空条件下蒸发除去大部分有机溶剂，用水稀释该反应混合物，用1N的HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，制得最终N-羟基噻唑-羧酸产物(实施例93-96)。
表征数据：
下文报道了实施例1-96所述的化合物的表征数据。
NMR谱使用Varian Gemini 200MHz核磁谱仪获得。化学位移(δ)单位为相对于四甲基硅烷低磁场方向的ppm，以溶剂参比物作为参照。电子撞击(EI，70eV)质谱是使用Thermo Quest Finningan(TRACE GCQ plusMARCA)质谱仪获得的。纯度是通过HPLC常规测得的，使用Waters SunFireRP 18(3.0×150毫米，5微米)柱(Waters，Milford，MA，www.waters.com)，Beckmann SystemGold设备，其中使用色谱125溶剂模块(Solvent Module)和166UV检测器。流动相：位于微孔纯化水(A)和HPLC级乙腈(B)中的10mM的乙酸铵。在10分钟内形成从5％的80％的B的梯度，在80％保持10分钟；流速为0.7毫升/分钟，注射体积为30微升；在一些实施例中，保留时间(HPLC，tR)的单位为分钟。
实施例1.1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ7.00(d，1H，J＝0.9Hz)，7.08(ddd，1H，J＝8.1，6.8，1.1Hz)，7.31(ddd，1H，J＝8.4，6.8，1.1Hz)，7.43(dq，1H，J＝8.4，1.1Hz)，7.63(dt，1H，J＝8.1，1.0Hz)，11.73(bs，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ106.17，110.38，121.52，122.96，123.14，126.03，126.38，136.92，162.25。MSm/z177(M+，100％)，161159(M+-O，28％)，159(M+-H2O，13％)，133(M+-CO2，5％)，115(M+-H2O-CO2，44％)。HPLC，tR 7.1分钟。
实施例2.1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ6.88(d，1H，J＝0.9Hz)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(dd，1H，J＝7.4，1.0Hz)，7.48(dt，1H，J＝8.1，1.0Hz)。13C NMR(丙酮-d6)δ105.06，110.13，116.53，122.72，124.29，126.82，127.38，136.87，161.61。MSm/z257(81Br：M+，91％)，255(79Br：M+，100％)，241(81Br：M+-O，5％)，239(79Br：M+-O，8％)，114(M+-H2O-CO2-Br，66％)。HPLC，tR 8.5分钟。
实施例3.1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ6.97(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝7.3，0.9Hz)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，1H，J＝8.2Hz)。13C NMR(丙酮-d6)δ103.64，109.57，121.14，123.80，126.67，127.22，127.82，137.29，161.65。MSm/z211(M+，100％)，195(M+-O，10％)，149(M+-H2O-CO2，13％)，114(M+-H2O-CO2-Cl，34％)。HPLC，tR7.9分钟。
实施例4.1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ7.03(d，1H，J＝0.7Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.0，1.7Hz)，7.59-7.63(m，2H)。13C NMR(丙酮-d6)δ106.35，113.07，119.37，121.32，124.83，124.92，127.42，137.38，161.67。MSm/z257(81Br：M+，93％)，255(79Br：M+，100％)，241(81Br：M+-O，4％)，239(79Br：M+-O，7％)，114(M+-H2O-CO2-Br，39％)。HPLC，tR8.3分钟。
实施例5.1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，6.88(d，1H，J＝6.4Hz)，7.02(s，1H)，7.15-7.27(m，2H)，11.37(bs，1H)。13C NMR(CD3OD)δ18.14，105.06，108.14，121.51，122.83，126.37，126.55，132.72，137.66，163.86。MSm/z191(M+，100％)，175(M+-O，6％)，146(M+-CO2-H，5％)，129(M+-H2O-CO2，19％)。HPLC，tR 7.9分钟。
实施例6.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.06(d，1H，J＝0.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.4，1.0Hz)，7.62(t，1H，J＝7.7Hz)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92-8.02(m，3H)，8.24(t，1H，J＝3.0Hz)。
实施例7.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.26(s，3H)，7.06(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝8.2，1.4Hz)，7.76-7.80(m，2H)，8.01(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ43.65，104.40，107.95，119.89，121.15，122.95，127.65(2C)，127.78(2C)，131.42，134.89，136.17，139.21，145.49，161.06。
实施例8.1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ7.11(d，1H，J＝0.5Hz)，7.23(bs，1H)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，7.93(bs，1H)，8.24(s，1H)。
实施例9.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.98(s，1H)，7.18(td，1H，J＝9.2，2.4)，7.39-7.48(m，2H)。EI/MS(70eV)m/z195(M+，100％)，133(M+-CO2-H2O，28％)。
实施例10.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.48(s，3H)，7.01(td，1H，J＝7.3，1.5Hz)，7.30(td，1H，J＝7.4，1.1Hz)，7.35-7.40(m，1H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，11.03(bs，1H)。
实施例11.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，3H，J＝7.3Hz)，2.99(q，2H，J＝7.4Hz)，7.07(td，1H，J＝7.3，0.9Hz)，7.26-7.40(m，2H)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，12.00(bs，1H)。
实施例12.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.14(s，1H)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz)，7.87(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，8.23(d，1H，J＝2.0Hz)，9.32(s，1H)，12.13(bs，1H)。
实施例13.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.13(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04(d，1H，J＝1.4Hz)，9.48(s，1H)。
实施例14.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.69(t，2H，J＝7.4Hz)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)，7.10(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝8.5，1.9Hz)，7.52(d，1H，J＝9.0Hz)，7.9(d，1H，J＝2.3Hz)，8.70(s，1H)，12.10(bs，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ20.98，33.17，98.22，101.03，115.86，115.96(2C)，120.95，124.24，134.26，135.84，149.81，161.08，173.93。
实施例15.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.13(t，2H，J＝7.4Hz)，2.85(t，4H，J＝7.1Hz)，7.11(s，2H)，7.67(dd，2H，J＝8.8，1.6Hz)，7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.93(d，2H)，8.77(s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ24.64(2C)，28.45(1C)，100.52(2C)，104.87(2C)，113.17(2C)，120.49(4C)，123.68(2C)，128.39(2C)，134.00(2C)，135.53(2C)，147.64(2C)，160.80(2C)。MSm/z546(M+NH4 +，5％)，256((M+NH4 +)/2-OH，40％)，256((M+NH4 +)/2-2OH，100％)。
实施例16.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.84-1.99(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，7.10(d，1H，J＝0.9Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.83(d，1H，J＝8.6Hz)，7.91-7.93(m，1H)，8.74(s，1H)，12.12(bs，1H)。
实施例17.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.04(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.4，1.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.83(d，1H，J＝1.2Hz)，7.88-7.92(m，2H)，8.13-8.17(m，2H)。
实施例18.1H NMR(丙酮-d6)：δ1.34-1.38(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，7.20(d，1H，J＝0.9Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，8.02-8.03(m，1H)，8.48(s，1H)，11.24(bs，1H)。
实施例19.1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ1.91(s，3H)，6.94(s，1H)，7.10-7.27(m，6H)，7.60-7.64(m，2H)，11.85(bs，1H)。
实施例20.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.20(qd，1H，J＝1.8，0.7Hz)，7.43-7.58(m，3H)，7.80-7.85(m，3H)，8.04-8.06(m，1H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ103.43，112.32，117.22，119.01(q，J＝4.8Hz)，123.81(q，J＝33.0Hz)，125.47(q，J＝262.8Hz)，128.07(2C)，128.71，129.89(2C)，133.64，137.54，138.52，140.71，161.45。MSm/z321(M+，100％)，305(M+-O，10％)，259(M+-H2O-CO2，41％)，190(M+-H2O-CO2-CF3，38％)。HPLC，tR＝10.5分钟。
实施例21.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.53-3.59(m，8H)，7.08(d，1H，J＝0.7Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.6Hz)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz)。
实施例22.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(t，2H，J＝7.0Hz)，3.74(t，2H，J＝6.9Hz)，7.32(d，1H，J＝0.7Hz)，7.46-7.52(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，8.60(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ29.18，60.22，103.39，110.13，112.54，113.34，121.95，124.88，127.70，129.94，137.04，145.05，160.70。MSm/z287(M+-H)。
实施例23.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.16(s，1H)，7.34-7.54(m，3H)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.95-7.99(m，2H)，8.20(d，1H，J＝1.8Hz)，9.29(s，1H)。MSm/z321(M+H+，10％)，287(M+-O-OH，100％)。
实施例24.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.35-7.44(m，2H)，7.48-7.56(m，3H)，7.59-7.65(m，2H)，8.00-8.05(m，2H)，9.35(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ103.25，110.51，112.86，113.41，120.82，124.84，125.44(2C)，127.88，128.21，128.92(2C)，129.78，130.20，136.99，146.77，160.77。MSm/z321(M+H+)。
实施例25.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.40(s，3H)，6.91(d，1H，J＝0.7Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.2，1.5Hz)，7.12-7.28(m，5H)，7.36-7.37(m，1H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)。
实施例26.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.15(s，3H)；7.08-7.15(m，4H)；7.27-7.34(m，3H)；7.56-7.57(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8.2Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ30.69，104.21，109.97，118.31，122.89，123.53，126.12(2C)，127.08，128.78(2C)，130.01，131.67，133.87，141.14，160.62。MSm/z346(M+，17％)，330(M+-O，14％)，240(M+-PhNMe，10％)，224(M+-O-PhNMe，18％)，177(M+-PhNMe-SO2+H，51％)，106(PhNMe+，100％)。
实施例27.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.97(s，6H)，7.04-7.13(m，2H)，7.43-7.44(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz)，11.94(s，1H)。
实施例28.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.62(s，6H)，7.15(d，1H，J＝0.7Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.77(d，1H，J＝1.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.6Hz)。MSm/z284(M+，34％)，282(M+-H2，100％)。
实施例29.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.02(d，1H，J＝0.7Hz)，7.32(bs，2H)，7.61(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)。
实施例30.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.04(d，1H，J＝0.9Hz)，7.32-7.36(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.60-7.60(m，4H)，7.90(t，1H，J＝0.9Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ104.51，110.10，119.85，119.93，121.46，124.10，126.66(2C)，127.34，128.85(2C)，132.67，135.00，140.94，161.39。MSm/z253(M+，100％)，237(M+-O，40％)，190(M+-H2O-CO2-H，62％)，165(M+-H2O-CO2-C2H2，12％)。HPLC，tR 9.4分钟。
实施例31.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.81(s，3H)，7.02-7.06(m，3H)，7.38(dd，1H，J＝8.3，1.6Hz)，7.57(d，1H，J＝1.4Hz)，7.64-7.70(m，3H)。13CNMR(DMSO-d6)：δ55.18，104.61，106.34，114.36，119.71，119.91，122.53，127.03，127.88，132.93，136.73，141.67，158.71，161.03。MSm/z283(M+，21％)，267(M+-O，100％)。
实施例32.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.03(s，1H)，7.36-7.52(m，4H)，7.62-7.64(m，1H)，7.70-7.75(m，3H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ106.08，108.19，121.37，121.83，123.63，127.05，127.96(2C)，128.06，129.68(2C)，137.49，139.25，142.18，162.05。MSm/z253(M+，100％)，191(M+-H2O-CO2，65％)，190(M+-H2O-CO2-H，86％)，165(M+-H2O-CO2-C2H2，32％)。HPLC，tR9.2分钟。
实施例33.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.29(d，1H，J＝0.7Hz)，7.61(dt，1H，J＝8.8，0.7Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，8.47(dd，1H，J＝1.5，0.7Hz)。MSm/z221(M+，78％)，205(M+-O，100％)，133(M+-2CO2，57％)。
实施例34.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.97(ddd，1H，J＝9.7，8.8，2.4Hz)，7.04(d，1H，J＝0.7)，7.18(ddd，1H，J＝9.9，1.8，0.9Hz)，7.67(ddd，1H，J＝8.6，5.3，0.4Hz)。MSm/z195(M+，100％)，177(M+-H2O，43％)，133(M+-CO2-H2O，72％)。
实施例35.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.15(s，1H)，7.57-7.61(m，2H)，8.24(s，1H)。
实施例36.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.12(d，1H，J＝0.9Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.2，1.5Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.2，0.7Hz)，7.97(dt，1H，J＝1.5，0.7Hz)。
实施例37.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.88(ddd，1H，J＝10.6，5.1，3.3Hz)，7.01(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)。MSm/z195(M+，100％)，133(M+-OH-COOH，21％)。
实施例38.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.99(qd，1H，J＝1.7，0.8Hz)，7.43-7.53(m，2H)，7.75-7.80(m，1H)。13C NMR(丙酮-d6)δ103.60，114.89，117.91(q，J＝3.0Hz)，119.40(q，J＝5.2Hz)，123.27(q，J＝34.8Hz)，125.16，125.51(q，J＝260.9Hz)，128.31，136.96，161.39。MSm/z245(M+，100％)，229(M+-O，9％)，183(M+-H2O-CO2，33％)。HPLC，tR8.8分钟。
实施例39.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.01(s，1H)，7.41-7.61(m，7H)。
实施例40.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.03(d，1H，J＝0.7Hz)，7.19(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.37-7.57(m，5H)，7.64-7.69(m，2H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ105.31，109.61，120.50，121.17，126.43，126.73，128.29，129.37(2C)，129.55(2C)，136.65，137.43，140.67，162.01。MSm/z253(M+，100％)，237(M+-O，8％)，191(M+-H2O-CO2，25％)，190(M+-H2O-CO2-H，62％)，165(M+-H2O-CO2-C2H2，62％)。HPLC，tR 8.9分钟。
实施例41.1H NMR(DMSO-d6)：δ0.93(t，3H，J＝7.2Hz)，1.39(六重峰(sext.)，2H，J＝7.3Hz)，1.69(五重峰(quint.)，2H，J＝7.5Hz)，2.75(t，2H，J＝7.6Hz)，7.32(d，1H，J＝0.7Hz)，7.42-7.53(m，2H)，7.57(ddd，1H，J＝7.1，2.2，0.6Hz)，8.62(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ13.76，21.77，24.68，31.00，103.41，110.08，112.48，113.30，121.29，124.86，127.68，129.96，137.01，147.53，160.73。MSm/z301(M+H+)，285(M+H+-O)。
实施例42.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.87(t，2H，J＝6.4Hz)，3.72(t，2H，J＝6.9Hz)，7.11(d，1H，J＝0.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.89(m，1H)，8.69(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ29.27，60.20，100.48，104.87，110.77，113.15，120.49，120.89，123.70，128.85，135.53，145.53，160.80。MSm/z288(M+)。
实施例43.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，3.71(t，2H，J＝6.9Hz)，7.12(s，1H)，7.61(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(dd，1H，J＝9.0，1.9Hz)，8.10(d，1H，J＝1.7Hz)，8.52(s，1H)。MSm/z288(M+47％)，272(M+-O，50％)，226(M+-C2H5O，-OH 52％)，181(M+-OH，-COOH，-C2H5O，100％)。
实施例44.1H NMR(CD3OD)：δ1.12-1.33(m，4H)，3.11-3.24(m，1H)，7.23(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝8.8，0.7Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.8，1.2Hz)，8.28(dd，1H，J＝1.4，0.7Hz)。13C NMR(CD3OD)：δ6.38(2C)，32.09，107.83，110.80(2C)，122.12，125.38，125.60(2C)，139.31，163.15，168.90。MSm/z324(M+5％)，322(M+-H2，100％)，279(M+-COOH，18％)。
实施例45.1H NMR(CD3OD)：δ1.12-1.19(m，2H)；1.29-1.34(m，2H)；3.14-3.25(m，1H)；7.12(t，1H，J＝0.7Hz)；7.62(ddd，1H，J＝8.4，1.6，0.7Hz)；7.74(d，1H，J＝8.4Hz)；8.13(dd，1H，J＝1.6，0.8Hz)。13C NMR(CD3OD)：δ6.36(2C)，32.03，105.94，111.93(2C)，120.80，123.51(2C)，129.33，136.58，163.20，168.83。
实施例46.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(d，1H，J＝0.9Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，8.17-8.19(m，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ104.63，108.58，118.82，122.66，123.28，128.85，135.40，160.84。HPLC，tR 1.4分钟。
实施例47.1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：2.67(t，2H，J＝7.8Hz)，2.97(t，2H，J＝7.6Hz)，7.17(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58-7.69(m，4H)，7.91-7.92(m，1H)，10.85(bs，1H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ31.15，35.85，106.57，110.81，120.97，122.83，125.80，127.78(2C)，129.64(2C)，134.77，140.27，140.46，161.85，173.78。MSm/z325(M+，12％)；255(M+-C3H2O2，100％)；175(M+-C9H10O2，18％)；149(M+-C9H6O3N，31％)。
实施例48.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.41(s，1H)，7.48-7.69(m，4H)，7.96(dt，1H，J＝8.0，1.4Hz)，8.27(dt，1H，J＝7.6，1.5Hz)，8.61(t，1H，J＝1.6Hz)，9.50(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ103.27，110.53，112.86，113.35，121.33，124.81，126.14，127.88，128.89，129.27，129.60，129.69，130.60，131.51，136.97，145.95，160.73，167.00。MSm/z365(M+H+)。
实施例49.1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，2.99(t，2H，J＝7.5Hz)，7.13(d，1H，J＝0.9Hz)，7.39(AA’/XX’，2H，JAX＝8.1Hz，JAA’/XX’＝2.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，7.68(AA’/XX’，2H，JAX＝8.2Hz，JAA’/XX’＝1.9Hz)，7.71-7.77(m，2H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ32.44，35.81，106.13，107.99，121.34，123.59，127.64，127.96(2C)，129.75(2C)，131.61，131.90，139.16，140.04，141.17，160.83，173.76。MSm/z325(M+，14％)；255(M+-C3H2O2，32％)；175(M+-C9H10O2，16％)；149(M+-C9H6O3N，100％)。
实施例50.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.89(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02-8.10(m，5H)，9.60(s，1H)。
实施例51.1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：6.98(AA’/XX’，2H，JAX＝9.1Hz，JAA’/XX’＝2.8Hz)，7.10(d，1H，J＝0.9Hz)，7.14(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.36(AA’/XX’，2H，JAX＝9.0Hz，JAA’/XX’＝2.8Hz)，7.59(dt，1H，J＝9.0，0.8Hz)。
实施例52.1H NMR(DMSO-d6)：δ0.93(t，3H，J＝7.3Hz)，1.38(sest.，2H，J＝7.5Hz)，1.66(五重峰(quint.)，2H，J＝7.5Hz)，2.70(t，2H，J＝7.6Hz)，7.12(s，1H)，7.61(d，1H，J＝9.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝9.1，1.9Hz)，8.11(d，1H，J＝1.6Hz)，8.53(s，1H)。
实施例53.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.20(d，1H，J＝1.8Hz)，7.38-7.43(m，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz)，7.96(t，1H，J＝8.1Hz)，8.02(s，1H)，8.11-8.16(m，1H)，8.63-8.69(m，1H)，9.31(s，1H)，12.17(bs，1H)。MSm/z322(M+H+100％)，295(M+-HCN，60％)。
实施例54.1H NMR(CD3OD)：δ7.10(d，1H，J＝0.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76-7.78(m，1H)，7.81(AA’/XX’，2H，JAX＝8.4Hz，JAA’/XX’＝2.2Hz)，8.11(AA’/XX’，2H，JAX＝8.6Hz，JAA’/XX’＝2.4Hz)。
实施例55.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.22(d，1H，J＝0.9Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ106.15，109.19，118.55，120.84，124.29，124.69，129.13，131.70，158.50，160.20，161.59.实施例56.1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：7.18(d，1H，J＝0.9Hz)，7.58(td，1H，J＝7.5，0.4Hz)，7.62(dt，1H，J＝8.8，0.7Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.91(dd，1H，J＝2.0，1.3Hz)，7.94-8.00(m，2H)，8.31(t，1H，J＝1.6Hz)。
实施例57.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.06-7.28(m，11H)，7.54(s，1H)，7.70(s，1H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ106.28，111.80，121.88，124.85，126.80，127.18，127.51，128.49，128.56，130.73，130.84，135.32，136.47，139.65，142.93，143.02，162.01.
实施例58.1H NMR(CDCl3)：δ2.31(s，3H)，3.21(s，3H)，7.02(AA′XX′，2H，JAX＝8.6Hz，JAA′/XX′＝2.1Hz)，7.08-7.18(m，2H)，7.23(d，1H，J＝1Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.4Hz，1.6Hz)，7.78(dt，1H，J＝1.8Hz，0.8Hz)，7.83(dd，1H，8.4Hz，0.8Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ20.97，38.67，105.88，111.21，120.01，123.648，124.91，127.22，130.06，134.06，135.25，137.67，140.14，161.27。MSm/z359(M+-H)。
实施例59.1H NMR(丙酮-d6)：δ3.29(s，3H)，7.20(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.21(d，1H，J＝1.8Hz)，7.40-7.50(m，2H)，7.65-7.74(m，2H)，7.78-7.86(m，2H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ38.12，105.71，111.18，119.61，123.96，125.16，126.62(q，2C，J＝3.7Hz)，127.13(2C)，127.75，128.66(q，J＝33.0Hz)，130.20，132.38(q，J＝269.8Hz)，133.39，146.30，161.38。MSm/z415(M+H+，5％)，239(CF3PhN(Me)SO2+H+，20％)，177(M+H+-CF3PhN(Me)SO2，100％)。
实施例60.1H NMR(丙酮-d6)：δ3.22(s，3H)，7.04-7.19(m，4H)，7.22(d，1H，J＝0.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.73-7.76(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝8.6，0.8Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：δ38.71，105.95，111.25，116.19(d，2C，J＝22.9Hz)，119.95，123.78，125.05，129.48(d，2C，J＝9.2Hz)，130.08，133.55，135.32，138.89(d，J＝3.7Hz)，161.16，162.13(d，J＝244.4Hz)。
实施例61.1H NMR(丙酮-d6)：δ3.22(s，3H)，7.14-7.25(m，4H)，7.36(AA′XX′，2H，JAX＝9.0Hz，JAA′/XX′＝2.4Hz)，7.77(伪(pseudo)-t，1H，J＝0.8Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.4，0.4Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：38.69，105.99，111.49，120.08，124.09，125.16，129.09，129.82，132.55，133.17，133.66，135.41，141.86，161.56。MSm/z403(M+Na+，9％)，370(M+Na+-O-OH，100％)。
实施例62.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.13(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.87(d，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dt，1H，J＝8.2，1.4Hz)，8.18-8.23(m，2H)，8.55(t，1H，J＝1.6Hz)，9.45(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：104.83，110.73，113.59，117.82，120.22，120.60，125.84，128.58，129.07，129.21(2C)，130.31，130.69，131.45，134.91，146.11，160.62，166.80。
实施例63.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.17(d，1H，J＝0.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.4，0.7Hz)，7.82-7.90(m，3H)，7.96-8.03(m，2H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ106.00，108.83，121.23，122.45，123.94，125.48(q，J＝269.7Hz)，126.54(q，2C，J＝3.7Hz)，127.60，128.62(2C)，129.35(q，J＝34.8Hz)，137.36，137.38，146.10，161.99。MSm/z321(M+，100％)，305(M+-O，18％)。
实施例64.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.15(d，1H，J＝0.6Hz)，7.18-7.32(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.67-7.86(m，4H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ106.19，108.17，116.32(d，2C，J＝21.0Hz)，121.26，121.77，123.68，127.13，129.79(d，2C，J＝8.2Hz)，137.50，138.14，138.52(d，J＝3.7Hz)，161.90，163.15(d，J＝244.5Hz)。MSm/z271(M+，100％)，255(M+-O，33％)，208(M+-CO2-F，55％)。
实施例65.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.17(d，1H，J＝0.7Hz)，7.18-7.28(m，2H)，7.56-7.63(m，4H)，7.91(dd，1H，J＝1.5，0.9Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ101.65，109.80，115.48(d，2C，J＝21.1Hz)，119.71，121.26，122.95，127.41，128.39(d，2C，J＝7.3Hz)，130.96，133.06，137.65(d，J＝2.7Hz)，161.21(d，J＝242.6Hz)，162.50。MSm/z271(M+，60％)，255(M+-O，100％)，208(M+-CO2-F，88％)。
实施例66.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.10(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.6Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.92(d，2H，J＝8.2Hz)，8.02(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ105.11，110.31，120.67，121.42，124.10，124.41(q，J＝271.0Hz)，125.61(q，2C，J＝3.6Hz)，126.93(q，J＝30.7Hz)，127.25(2C)，127.59，131.02，135.62，144.84，161.00。
实施例67.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.07(s，2H)，7.01(d，1H J＝8.1Hz)，7.02(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.29(d，1H，J＝1.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.55(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ101.14，104.65，106.78，107.29，108.69，119.98，120.11，120.46，122.53，127.16，134.97，136.50，136.86，146.69，147.95，161.13。
实施例68.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.79(s，3H)，6.96-7.08(m，3H)，7.47(d，1H，J＝8.6Hz)，7.52-7.66(m，3H)，7.83(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ55.16，104.90，110，06，114.28，119.20，121.53，124.10，127.19，127.70，132.58，133.31，135.11，158.27，161.20。MSm/z284(M+H+，20％)，283(M+，100％)，267(M+-O，99％)，252(M+-CH3O，19％)。
实施例69.1H NMR(丙酮-d6)：δ3.24(s，3H)，7.11-7.16(m，1H)，7.26(d，1H，J＝0.9Hz)，7.31(td，1H，J＝7.41.8Hz)，7.39(td，1H，J＝7.3，1.8Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.51-7.55(m，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.6，0.7Hz)，7.95(dt，1H，J＝1.6，0.8Hz)，10.80(bs，1H)。13C NMR(丙酮-d6)：38.78，105.99，111.16，119.95，124.05，125.01，128.56，130.55，131.33(2C)，135.10，135.43，136.16，138.21，139.74，161.19。MSm/z380(M+，20％)，268(M+-C6H5Cl)，240(M+-oClPhNMe)。HPLC，tR＝9.4分钟。
实施例70.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.04(d，1H，J＝0.7Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.3，1.0Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.4，1.1Hz)，7.66(d，1H，J＝0.9Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，1H，J＝1.6Hz)。13CNMR(DMSO-d6)：104.58，107.53，108.89，110.35，120.04，120.56，122.73，123.11，127.54，131.23(t，J＝262Hz)，135.66，136.33，137.81，142.05，143.43，161.06。MSm/z333(M+，26％)，317(M+-O，12％)，289(M+-CO2，5％)，271(M+-CO2-H2O，7％)，245(M+-CO2-H2O-C2H2，14％)，177(M+-C7H3F2O2+H，100％)。HPLC，tR＝10.5分钟。
实施例71.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.07(s，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.6Hz)，7.71(AA’/XX’，2H，JAX＝8.6Hz，JAA’/XX’＝1.5Hz)，7.93(d，1H，J＝0.8Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ105.11，110.24，120.07，121.44，124.08，127.43，128.38(2C)，128.78(2C)，131.42，135.46，139.70，161.10。MSm/z289(37Cl：M+，40％)，287(35Cl：M+，100％)，271(35Cl：M+-O，85％)。HPLC，tR＝9.9分钟。
实施例72.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.04(d，1H，J＝0.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.4，1.4Hz)，7.52(AA′XX′，2H，JAX＝8.4Hz，JAA′/XX′＝2.0Hz)，7.65(s，1H)，7.68-7.82(m，3H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ104.49，107.16，119.71，120.58，122.77，127.52，128.58(2C)，128.85(2C)，132.04，135.53，136.31，139.39，161.08。MSm/z289(37Cl：M+，15％)，287(35Cl：M+，30％)，271(35Cl：M+-O，55％)，190(35Cl：M+-Cl-H2O-CO2，100％)。HPLC，tR＝10.2分钟。
实施例73.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.02-7.22(m，11H)，7.41(d，1H，J＝0.8Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ101.08，116.65，119.73，120.40(q，J＝4.0Hz)，123.92(q，J＝32.3Hz)，124.09(q，J＝269.3Hz)，126.48，126.70(2C)，127.59(2C)，128.67，129.36，129.87(2C)，130.85(2C)，133.20，135.62，137.12，140.06，160.60。HPLC，tR＝11.2分钟。
实施例74.1H NMR(丙酮-d6)：δ0.86(t，3H，J＝7.0Hz)，1.35-1.42(m，4H)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)，7.08-7.13(m，2H)，7.22(d，1H，J＝0.7Hz)，7.28-7.37(m，4H)，7.77(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.6Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：δ13.84，20.15，50.71，105.91，110.99，119.82，123.74，124.80，128.44，129.62，129.86，135.30，135.78，140.24，161.28。HPLC，tR＝10.1分钟。
实施例75.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.66(s，6H)，7.06(d，1H，J＝1.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.76-7.85(m，4H)，8.02(AA′XX′，2H，JAX＝8.8Hz，JAA′/XX′＝1.4Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ37.64(2C)，104.40，107.87，119.84，121.11，122.95，127.58(2C)，127.90，128.21(2C)，133.09，134.88，136.21，144.87，161.04。HPLC，tR＝8.5分钟。
实施例76.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.01(dd，1H，J＝1.8，0.9Hz)，7.10(d，1H，J＝0.9Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.65-7.72(m，3H)，8.13(dd，1H，J＝1.5，0.9Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：δ106.24，106.75，109.61，120.33，121.52，123.59，127.75，129.64，130.64，137.34，140.02，144.86，162.14。MSm/z243(M+，56％)，227(M+-O，100％)，180(M+-CO2-H2O，26％)。HPLC，tR＝8.6分钟。
实施例77.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.16(d，1H，J＝0.7Hz)，7.31-7.38(m，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.63(t，1H，J＝7.9Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.77-7.83(m，3H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ105.95，108.72，120.34，120.55，121.23，121.62(q，J＝253.4Hz)，122.41，123.94，126.94，127.53，131.48，137.31，137.49，144.81，150.62，162.27。MSm/z337(M+，56％)，321(M+-O，63％)，293(M+-CO2，5％)，275(M+-CO2-H2O，8％)，249(M+-CO2-H2O-C2H2，13％)，190(M+-C6H4F3O+H，100％)，177(M+-C7H4F3O+H，20％)。HPLC，tR＝10.4分钟。
实施例78.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.00(qd，1H，J＝1.8，0.7Hz)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.98(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ101.19，111.55，115.81，115.83，117.43(q，J＝5.5Hz)，121.93(q，J＝33.0Hz)，124.38(q，J＝271.9Hz)，128.87(2C)，128.98(2C)，132.73，134.82，136.11，137.92，160.68。HPLC，tR＝11.0分钟。
实施例79.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.16(d，1H，J＝0.7Hz)，7.34-7.56(m，3H)，7.72-7.90(m，9H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ106.10，108.23，121.37，122.12，123.78，126.29，127.65(2C)，128.18，128.26(2C)，128.51(2C)，129.77(2C)，137.54，138.85，140.84，141.33，141.44，162.40。HPLC，tR＝10.4分钟。
实施例80.1H NMR(丙酮-d6)：δ2.67(q，3H，J＝1.8Hz)，7.38-7.58(m，3H)，7.78-7.84(m，3H)，8.03(dq，1H，J＝1.5，0.7Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ10.63(q，J＝5.2Hz)，111.43，111.63，116.18，117.76(q，J＝4.6Hz)，121.60(q，J＝32.0Hz)，124.37(q，J＝269.9Hz)，126.96(2C)，127.67，127.88，129.16(2C)，135.50，136.50，139.08，162.02。MSm/z335(M+，18％)，320(M+-CH3，18％)，319(M+-O，100％)，318(M+-OH，6％)，291(M+-CO2，5％)，275(M+-CO2-H2O，46％)。
实施例81.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.16(d，1H，J＝0.9Hz)，7.42-7.50(m，3H)，7.75-7.80(m，2H)，7.88(AA′XX′，2H，JAX＝8.9Hz，JAA′/XX′＝2.6Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：δ106.02，108.48，121.23，121.43(q，J＝256.5Hz)，122.06，122.23(2C)，123.81，127.34，129.66(2C)，137.36，137.60，141.42，149.21，161.98。
实施例82.1H NMR(丙酮-d6)：δ3.25(s，3H)，7.16-7.22(m，3H)，7.30-7.39(m，3H)，7.52(dd，1H，J＝8.3，1.6Hz)，7.64(AA′XX′，2H，JAX＝8.4Hz，JAA′/XX′＝1.9Hz)，7.81(d，1H，J＝8.6Hz)，7.85-7.87(m，1H)，7.95(AA′XX′，2H，JAX＝8.4Hz，JAA′/XX′＝1.8Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：δ38.67，106.02，109.04，121.28，122.72，124.01，127.42(2C)，127.98，128.35(2C)，129.26(2C)，129.68(2C)，136.67，137.23，137.25，142.89，146.68，162.21。
实施例83.1H NMR(丙酮-d6)：δ2.67(q，3H，J＝1.6Hz)，7.55(AA′XX′，2H，JAX＝8.6Hz，JAA′/XX′＝2.4Hz)，7.81(s，1H)，7.85(AA′XX′，2H，JAX＝8.8Hz，JAA′/XX′＝2.2Hz)，
8.04(s，1H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ11.24(q，J＝5.5Hz)，112.62，114.86，117.81，119.04(q，J＝6.4Hz)，123.63(q，J＝33.6Hz)，125.35(q，J＝271.0Hz)，127.12，129.63(2C)，129.89(2C)，134.27，136.37，137.61，139.39，163.04。HPLC，tR 11.6分钟。
实施例84.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(d，1H，J＝0.9Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.2，1.6Hz)，7.45-7.64(m，5H)，7.77(dd，1H，J＝8.2，0.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)，8.02(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)。13CNMR(DMSO-d6)：δ104.65，110.28，120.26，121.97，122.84，125.30，125.50，125.83，126.24，126.99，127.34，127.48，128.28，130.94，133.38，135.99，136.66，139.86，161.06。HPLC，tR 10.3分钟。
实施例85.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.17(d，1H，J＝0.9Hz)，7.51-7.57(m，2H)，7.63(dd，1H，J＝8.5，1.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.92-7.97(m，3H)，7.99-8.06(m，2H)，8.29(d，1H，J＝1.5Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ104.52，107.40，120.09，120.40，120.49，122.68，125.23(2C)，125.95，126.30，127.37，128.14，128.39，132.09，133.35，136.50，136.68，137.86，161.08。HPLC，tR＝10.1分钟。
实施例86.1H NMR(丙酮-d6)：δ7.20(qd，1H，J＝1.6，0.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.58-7.63(m，2H)，7.68(d，1H，J＝1.8Hz)，7.89(s，1H)。13C NMR(丙酮-d6)：δ103.06，115.42，117.49，120.90(q，J＝4.8Hz)，123.10(q，J＝32.5Hz)，125.41(q，J＝272.9Hz)，128.47，129.17，130.31，133.79，133.92，134.79，135.05，136.45，139.07，161.70。HPLC，tR＝11.9分钟。
实施例87.1H NMR(丙酮-d6)：δ3.26(s，3H)，7.10-7.16(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，7.23(d，1H，J＝0.9Hz)，7.25-7.28(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝8.9，0.6Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：δ38.34，105.20，111.25，119.61，123.76，125.10，125.34，127.27，127.74，130.22，130.88，133.24，134.37，134.74，144.17，161.85。
实施例88.1H NMR(丙酮-d6)：δ3.20(s，3H)，7.10-7.15(m，2H)，7.26-7.33(m，4H)，7.42(dd，1H，J＝8.9，1.7Hz)，7.63(dt，1H，J＝9.0，0.8Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.6-0.7Hz)。13C NMR(丙酮-d6)：δ38.47，107.39，110.63，121.26，124.52，124.74，127.25(2C)，127.73，128.64，129.46(2C)，129.93，137.65，142.91，161.54。HPLC，tR＝8.9分钟。
实施例89.1H NMR(CD3OD)：δ7.36-7.49(m，2H)，7.67-7.70(m，2H)，8.65(bs，1H)。
实施例90.1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：6.60-6.90(bm，3H)，7.26(bs，1H)，11.64(bs，1H)。
实施例91.1H NMR(CD3OD)；互变异构体A：δ7.35(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，8.33(d，1H，J＝2.4Hz)；互变异构体B：δ7.28(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.61(d，1H，J＝8.9Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)。
实施例92.1H NMR(CD3OD)：δ7.40-7.53(m，3H)，7.66-7.75(m，2H)，7.85-8.02(m，3H)，9.20(bs，1H)。
实施例93.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.73(s，2H)，6.89(s，1H)，7.45-7.54(m，3H)，8.18-8.22(m，2H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ32.42，104.12，128.08(2C)，128.72(2C)，131.42，132.38，136.37，160.44，169.78，171.84。
实施例94.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，3.74(s，2H)，7.27(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ22.46，32.87，108.06，136.42，141.85，169.02，169.51。
实施例95.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.74(s，2H)，6.93(s，1H)，8.04(d，2H，J＝8.3Hz)，8.30(d，2H，J＝8.4Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ32.33，104.41，128.79(2C)，129.14(2C)，132.36，132.96，140.36，161.40，166.92，169.73，171.29。MSm/z322(M+10％)，230(M+-CO2，-CH2，-OH，-OH 38％)，215(M+-COOH，-COOH，-OH 100％)。
实施例96.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.74(s，2H)，6.92(s，1H)，7.62(t，1H，J＝7.7Hz)，8.08(dt，1H，J＝7.8，1.6Hz)，8.40(dt，1H，J＝7.7，1.5Hz)，8.81(t，1H，J＝1.6Hz)。13C NMR(DMSO-d6)：δ32.29，104.32，129.10，129.63，129.89，130.72，131.12，132.34，133.33，136.95，166.48，166.98，169.71。
生物实验：测定对人乳酸水解酶的亚型5(LDH5，LDH-A)和亚型1(LDH1，LDH-B)的酶抑制。
通过酶动力学实验对实施例1-96所述的化合物进行评价，以测定其对于乳酸脱氢酶(LDH)的两种人亚型的抑制性质：hLDH5，其排它性地包含LDH-A亚单元(李生物解决有限公司(Lee Biosolution Inc.)，美国)；hLDH1，其仅含LDH-B亚单元(希格玛-艾尔德里奇公司(SigmaAldrich)，美国)，目的是验证这些化合物的亚型选择性。
按照以下“前向”方向进行LDH反应(丙酮酸盐/酯→乳酸盐/酯)。使用分光光度计在340纳米的波长下进行测量，计算底物(丙酮酸盐/酯)和辅因子(NADH)的动力学参数，从而监控NADH在37℃转化为NAD+的速率，由此监控“前向”反应的发展速率。这些实验在小孔/试管内进行，所述小孔/试管中容纳着1毫升溶液，该溶液是由全部试剂溶解在pH值为7.4的磷酸盐缓冲液(NaH2PO4/Na2HPO4)中而形成的。
通过以下方式计算亚型hLDH1相对于丙酮酸盐/酯的动力学参数：使用25-1000μM的丙酮酸盐/酯浓度和固定的浓度为200μM的NADH测量反应的初始速率。另一方面，通过以下方式计算相同的亚型相对于NADH的动力学参数：使用12.5-200μM的NADH浓度以及固定浓度的1000μM的丙酮酸盐/酯，测量反应初始速率。所有这些实验都使用0.005U/mL二hLDH1来进行。
通过以下方式计算亚型hLDH5相对于丙酮酸盐/酯的动力学参数：使用25-1000μM的丙酮酸盐/酯浓度和固定的浓度为200μM的NADH测量反应的初始速率。另一方面，通过以下方式计算相同的亚型相对于NADH的动力学参数：使用12.5-200μM的NADH浓度以及固定浓度的200μM的丙酮酸盐/酯，测量反应初始速率。所有这些实验都使用0.005U/mL二hLDH5来进行。
通过非线性回归分析来测定动力学数据(Michaelis-Menten常数)。在初步筛选中，在抑制剂的单一最大浓度之下测定hLDH1或hLDH5潜在的抑制性能，即使用所述化合物在包含0.5％的DMSO、pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中的100μM的溶液进行测定。然后对表现出活性的化合物进行进一步的筛选，以评价其Ki值。具体来说，在抑制剂的存在下(浓度范围1-100μM)评价表观Km’值。由获得的Km’值，使用双倒数曲线(Lineweaver-Burk)确定每一种抑制剂的Ki值。
实施例1-96所述的化合物表现出以下一种或多种特征：
(i)对亚型hLDH5的抑制活性，与辅因子NADH竞争，Ki值为1-10000μM；
(ii)对亚型hLDH5的抑制活性，与底物丙酮酸盐/酯竞争，Ki值为1-10000μM；
(iii)对亚型hLDH1的抑制活性，与辅因子NADH竞争，Ki值为90-10000μM。

Claims (15)

1.通式(I)所示的化合物抑制剂，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其生理功能衍生物，其为LDH酶的LDH-A亚单元、特别是LDH5的抑制剂：
Figure FPA00001555332600011
式中：
n选自：0，1；
X选自：N，N+-O-，C-Z；
Y选自：S，O，C＝R2；
Z选自：氢，ORA，NRARB，卤素，氰基，硝基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S-C1-6-烷基，-S-苯基，-S-苄基，-S-C5-6-杂环，-S(O)C1-6-烷基，-S(O)苯基，-S(O)苄基，-S(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，-S(O)2NRARB，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基和C5-6-杂环；
R1选自：
R2和R1一起选自：
R3选自：氢，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，C2-6-烯基，C2-4-炔基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，苯基，苄基和C5-6-杂环，
R4，R5，R6，R7独立地选自：氢，ORA，NRARB，-C(O)RA，-C(O)ORA-C(O)NRARB  卤素，氰基，硝基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S-C1-6-烷基，-S-苯基，-S-苄基，-S-C5-6-杂环，-S(O)C1-6-烷基，-S(O)苯基，-S(O)苄基，-S(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，-S(O)2NRARB，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基，萘基和C5-6-杂环；
其中R3，R4，R5，R6，R7，RA或RB的苯基，苄基，萘基和C5-6杂环可以任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代：ORC，其中两个同时存在的ORC基团可以形成一个环，NRCRD，-C(O)Rc，-C(O)ORc，C1-4-烷基-ORc，C1-4-烷基-C(O)ORc，-C(O)NRCRD，-S(O)2NRCRD，-S(O)2C1-6-烷基，卤素，氰基，硝基，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，芳基或杂芳基，这些基团任选被C(O)ORC取代；其中R3，R4，R5，R6和R7基团的C5-C6杂环的任意原子可以与氧结合，从而形成氧代或者磺氧代部分；所述RA，RB，R4，R5，R6或R7的任意烷基、烯基和炔基可以任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代：ORC，NRCRD，卤素，氰基和硝基；其中任何与碳键合的氢原子可以被氟原子取代；
RA，RB，RC和RD独立地选自：氢，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基和C5-6-杂环。
2.式(Ia)的化合物，该化合物用作药物：
Figure FPA00001555332600031
式中Z，R4，R5，R6和R7的定义如权利要求1所述。
3.式(Ib)的化合物：
Figure FPA00001555332600032
式中Z是H或C1-6烷基；R4，R5，R6和R7如权利要求1所述；R4，R5，R6和R7中的至少一种选自：三卤代-C1-4-烷基，-S(O)2NRARB，苯基，萘基或C5-6杂环，这些基团任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：ORC，NRCRD，-C(O)Rc，-C(O)ORc，C1-4-烷基-ORc，C1-4-烷基-C(O)ORc，-C(O)NRCRD，-S(O)2NRCRD，-S(O)2C1-6-烷基，卤素，氰基，硝基，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，芳基或杂芳基，这些基团任选地被C(O)ORC取代，其中RA，RB，RC和RD如权利要求1所述。
4.如权利要求3所述的化合物，该化合物用作药物。
5.如权利要求2或4所述的化合物，该化合物选自：
6-(3-羧基苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例6)；
5-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例12)；
6-[4-(2-羧基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例14)；
1-羟基-6-苯基-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例20)；
1-羟基-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例24)；
1-羟基-6-[N-甲基-N-苯基氨磺酰基]-1H-吲哚-2-羧酸(实施例26)；
1-羟基-5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例30)；
1-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例31)；
1-羟基-6-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例32)；
1-羟基-6-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例46)；
5-[4-(2-羧基乙基)苯基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例47)；
4-[4-(3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例48)；
6-[4-(2-羧基乙基)苯基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例49)；
6-[4-(4-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例50)；
5-(3-羧基苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例56)；
1-羟基-5，6-二苯基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例57)；
1-羟基-6-(N-甲基-N-对甲苯氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例58)；
1-羟基-6-(N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例59)；
6-(N-(4-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例60)；
6-(N-(4-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例61)；
5-(4-(3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例62)；
1-羟基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例63)；
6-(4-氟苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例64)；
5-(4-氟苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例65)；
1-羟基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例66)；
6-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例67)；
1-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例68)；
6-(N-(2-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例69)；
6-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例70)；
5-(4-氯苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例71)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例72)；
1-羟基-6，7-二苯基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例73)
6-(N-丁基-N-苯基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例74)；
6-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例75)；
6-(呋喃-3-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例76)；
1-羟基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例77)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例78)；
6-(联苯基-4-基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例79)；
1-羟基-3-甲基-6-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例80)；
1-羟基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例81)；
1-羟基-6-(4-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例82)；
6-(4-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例83)；
1-羟基-6-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例84)；
1-羟基-6-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例85)；
6-(2，4-di氯苯基)-1-羟基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例86)；
6-(N-(3-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羟基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例87)；
1-羟基-5-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例88)；
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其生理功能衍生物。
6.权利要求1的式(I)的化合物的前药、或者权利要求2的式(Ia)的化合物的前药，或者权利要求3的式(Ib)的化合物的前药，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其生理功能衍生物，这些前药用作药物，所述前药如式(II)或(III)所示：
Figure FPA00001555332600051
式中Q是ORE，SRE或NRERF，其中RE和RF独立地选自：氢，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，-S(O)2C1-6-烷基，-S(O)2苯基，-S(O)2苄基，-S(O)2C5-6-杂环，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，二卤代-C1-6-烷基，三卤代-C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，苯基，苄基，C5-6-杂环，L-糖或者D-糖，脱氧糖，二脱氧糖，葡萄糖差向异构体，(未)取代的糖，糖醛酸或低聚糖；R8是氢，-C(O)C1-6-烷基，-C(O)苯基，-C(O)苄基，-C(O)C5-6-杂环，三烷基-甲硅烷基，二烷基芳基-甲硅烷基，C1-4-烷基，卤代-C1-4-烷基，二卤代-C1-4-烷基，三卤代-C1-4-烷基，C2-6-烯基，C2-4-烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，苯基，苄基，C5-6-杂环，L-糖或D-糖，脱氧糖，二脱氧糖，葡萄糖差向异构体，(未)取代的糖，糖醛酸或低聚糖；R1，n，Y和X如权利要求1、2或3所述。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，该化合物用来制备治疗癌症的药物，所述癌症具体选自：
淋巴癌；
肝细胞癌；
胰腺癌；
脑癌；
乳腺癌；
肺癌；
结肠癌；
子宫颈癌；
前列腺癌；
肾癌；
骨肉瘤；
鼻咽癌；
口腔癌；
黑素瘤；
卵巢癌。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，该化合物用来制备治疗疟疾的药物。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，该化合物用来制备治疗特发性关节纤维化的药物。
10.一种对哺乳动物体内的LDH酶的LDH-A亚单元进行抑制的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗活性量的选自下组的化合物：
式(I)的化合物；
式(Ia)的化合物；
式(Ib)的化合物；
式(II)的化合物；
式(III)的化合物；
及其组合。
11.一种对哺乳动物体内的LDH5酶进行抑制的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗活性量的选自下组的化合物：
式的化合物(I)；
式的化合物(Ia)；
式的化合物(Ib)；
式的化合物(II)；
式的化合物(III)；
及其组合。
12.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)或(III)的任意化合物用来治疗与LDH酶的LDH-A亚单元的抑制相关的疾病的应用。
13.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)或(III)的任意化合物用来治疗与LDH5的抑制相关的疾病的应用。
14.如权利要求13所述的如权利要求1-6中任一项所述的式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)或(III)的化合物用来制备治疗癌症的药物的应用，具体来说，所述癌症包括淋巴癌，肝细胞癌，胰腺癌，脑癌，乳腺癌，肺癌，结肠癌，子宫颈癌，前列腺癌，肾癌，骨肉瘤，鼻咽癌，口腔癌，黑素瘤，卵巢癌；疟疾；特发性关节纤维化。
15.如本文所述的本发明。
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