ITMI940760A1 - Processo per la cristallizzazione dello iopamidolo - Google Patents
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Description
"Processo per la cristallizzazione dello Iopamidolor
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la cristallizzazione dello Iopamidolo e più in particolare riguarda un processo per la cristallizzazione dello Iopamidolo che impiega t.butanolo o isobutanolo.
Il termine Iopamidolo è la denominazione comune internazionale (INN) del composto bis-(1,3-diidrossiisopropilammide) dell’acido L-5-α-idrossipropionilammino-2,416-triiodo-isoftalico.
Tale composto è stato descritto per la prima volta dalla società svizzera Savac A.G. ad esempio nel brevetto inglese n° 1 .472.050.
Lo Iopamidolo trova impiego in diagnostica come mezzo di contrasto non-ionico.
Fisicamente si presenta come un solido bianco altofondente. Le sintesi dello Iopamidolo descritte in letteratura prevedono una purificazione finale del prodotto in soluzione acquosa. Per ottenere il prodotto in forma solida è quindi necessario che esso venga cristallizzato.
Nel brevetto inglese sopra citato si riporta che il prodotto viene isolato per evaporazione della soluzione acquosa che lo contiene ed il grezzo viene cristallizzato da etanolo.
Anche nella domanda di brevetto internazionale n° UO 88/09328 a nome Bracco Industria Chimica S.p.A.viene riportato che lo Iopamidolo grezzo ottenuto per evaporazione del solvente acquoso viene cristallizzato da etanolo assoluto.
Nella monografia sullo Iopamldolo pubblicata in "Analytical Profiles of Drug Sub9tances", voi. 17,pag. 115-154, Academic Press, San Diego, (1988),viene riportato che lo Iopamidolo può essere cristallizzato da acqua, con una cinetica molto lenta, fornendo un prodotto cristallino monoidrato o pentaidrato.
Desiderando preparare lo Iopamidolo in forma cristallina con caratteristiche rispondenti ai requisiti della farmacopea, ad esemplo US Pharmacopeia XXII, pag. 172, abbiamo quindi provato a cristallizzare lo Iopamidolo da etanolo o da acqua.
Il prodotto cristallizzato da etanolo contiene un quantitativo di etanolo di 4000-8000 ppm che non si riesce ad eliminare né per riscaldamento a temperature elevate né sotto vuoto. Il prodotto cosi ottenuto non risulta quindi idoneo in quanto il contenuto di etanolo è eccessivo. Infatti la farmacopea USA richiede che nessuna impurezza superi le 5000 ppm.
Analogamente, lo Iopamidolo cristallizzato da acqua non risulta idoneo a causa dell'acqua di cristallizzazione che, per essere eliminata, richiede un riscaldamento prolungato a temperature superiori ai 100°C.
La resa di cristallizzazione da acqua è inoltre molto scarsa e quindi il processo non è idoneo anche in un’ottica industriale. I dati di letteratura sulla solubilità dello Iopamidolo sono piuttosto contrastanti tra loro e non suggeriscono quindi altre soluzioni pratiche per risolvere il problema della cristallizzazione del prodotto.
Infatti, ad esemplo, nel brevetto Inglese sopra citato viene riportato che lo lopatnidolo si scioglie molto facilmente in acqua ed ha una solubilità praticamente illimitata in metanolo, anche in etanolo la solubilità è di circa il 103⁄4 a temperatura ambiente.
Uno degli Inventori di tale brevetto, in un successivo lavoro pubblicato su Bull. Chim.Farm., 120. 639, (1981), riporta che lo lopamidolo è molto solubile in acqua però è poco solubile in metanolo e praticamente insolubile in etanolo, etere dietilico, benzene e cloroformio.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato e costituisce oggetto della presente invenzione, che lo lopamidolo può essere cristallizzato da t.butanolo (2-idrossi-2-metil-propano) o isobutanolo (1-idrossi-2-metil-propano) fornendo con alte rese un prodotto avente caratteristiche idonee secondo i requisiti della farmacopea.
Abbiamo inoltre trovato che non è necessario partire da lopamidolo solido grezzo ma è possibile ottenere il prodotto desiderato trattando direttamente una soluzione acquosa del prodotto con t.butanolo o isobutanolo.
Forma pertanto un secondo oggetto della presente invenzione un processo per ottenere lopamidolo cristallino con alte rese consistente nel trattare una soluzione acquosa di lopamidolo con t.butanolo o isobutanolo.
Preferibilmente parte dell'acqua viene eliminata per distillazione fino a quando lo Iopamidolo inizia a cristallizzare.
Una quantità di acqua residua nella miscela di cristallizzazione, ad esempio anche una quantità di acqua pari in peso allo Iopamldolo,non è critica per la qualità e la resa del prodotto stesso.
La quantità di t.butanolo o isobutanolo da usare è compresa tra 3 e 20 volte (volume/peso) la quantità di Iopamidolo presente nella soluzione acquosa.
Poiché l'isobutanolo a temperatura ambiente è scarsamente miscibile con l'acqua e quindi può essere separato e riciclato durante l'esecuzione della distillazione azeotropica dell'acqua, il quantitativo di isobutanolo è preferibilmente vicino al limite inferiore dell'intervallo sopra riportato. Il t.butanolo, invece, è solubile in acqua ma non può essere distillato azeotropicernente.
Alternativamente, è anche possibile aggiungere alla miscela acqua, Iopamidolo e t.butanolo o isobutanolo, una quantità ridotta di un terzo solvente adatto a formare un azeotropo ternario con l'acqua ad esempio toluene.
Dal punto di vista pratico è preferito l'impiego diretto di una soluzione acquosa di Iopamidolo, sia perché è più conveniente dal punto di vista pratico ed economico non eliminare tutta l'acqua, sia perché il prodotto che si ottiene ha caratteristiche migliori avendo un contenuto molto basso di solvente residuo.
In una forma pratica di realizzazione che risulta particolarmente vantaggiosa dal punto di vista industriale, una soluzione acquosa di Iopamidolo viene addizionata con t.butanolo o isobutanolo in quantità comprese tra 3 e 20 volte (volume/peso) quelle dello Iopamidolo. Si scalda la miscela di reazione alla temperatura di ebollizione per eliminare azeotropicamente parte dell'acqua. Si osserva precipitazione dello Iopamidolo.
La distillazione viene continuata fino ad aver ridotto l'acqua ad un quantitativo in peso uguale o inferiore a quello dello Iopamidolo.
Si interrompe poi il riscaldamento e si porta la temperatura a 10-30°C, preferibilmente attorno ai 25°C,quindi lo Iopamidolo viene separato per filtrazione.
In un'altra forma pratica di realizzazione la miscela iniziale acqua, Iopamidolo e t.butanolo o isobutanolo viene addizionata di un terzo solvente adatto alla formazione di un azeotropo con l'acqua, ad esempio toluene.
Anche in questo caso durante la fase di distillazione inizia a formarsi il precipitato di Iopamidolo.
Le caratteristiche del prodotto ottenuto con il processo oggetto dell'invenzione rispondono ai requisiti di farmacopea in quanto il contenuto di t.butanolo o isobutanolo rimasto nel prodotto è decisamente inferiore ai limiti richiesti dalla farmacopea e, quando ottenuto direttamente dalla soluzione acquosa, il solvente residuo è addirittura uguale o inferiore a 200 ppm.
Il prodotto che si ottiene ha una purezza cromatografica molto elevata e superiore a quella del prodotto iniziale in fase acquosa.
Inoltre, le rese di cristallizzazione sono molto elevate, superiori all’80%.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Il contenuto di acqua nell’azeotropo e nel prodotto finale è stato determinato con il metodo di Karl-Fisher,mentre il contenuto di t.butanolo o isobutanolo nel prodotto finito è stato determinato per via gas-cromatografica.
Esempio 1
Una miscela di Iopamidolo (20 g; 0,0257 moli), acqua (20 ml) e isobutanolo (150 ml) è stata scaldata a riflusso, distillando l'acqua (9 ml).
Durante la distillazione inizia a precipitare lo lopamidolo. Si distillano in tutto 47 g di miscela isobutanolo/acqua (acquarle,3%).
Si raffredda la sospensione a 25°C e si filtra il precipitato che viene lavato con isobutanolo (2 x 10 ml).
Dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante si ottiene lo lopamidolo (19,7 g; 0,0254 moli; resa 98,5%); contenuto in acqua=0,l7% e solvente residuo isobutanolo 100 ppm.
Esempio 2
Ad una soluzione di Iopamidolo (20 g; 0,0257 moli) in acqua (20 ml) si aggiunge sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 70°C t.butanolo (150 ml).
La sospensione viene scaldata alla temperature di riflusso,distillando a pressione ordinaria 57 g di miscela t.butanolo/acqua (acqua=l3.3%).Durante la distillazione inizia a precipitare lo Iopamidolo.
Si raffredda la sospensione a 25°C e si filtra il precipitato che viene lavato con t.butanolo (2 x 10 ml).
Si ottiene, dopo essiccamento sotto vuoto a 60°C fino a peso costante, lo Iopamidolo (16 g; 0,0206 moli; resa 80%); contenuto in acqua=0,25%, solvente residuo t.butanolo 150 ppm.
Claims (9)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la cristallizzazione dello Iopamidolo che impiega t.butanolo o isobutanolo.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende la cristallizzazione di Iopamidolo solido grezzo da t.butanolo o isobutanolo.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende il trattare con t.butanolo o isobutanolo una soluzione acquosa di Iopamidolo.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui la soluzione acquosa di Iopamidolo deriva direttamente da stadi precedenti della sintesi e della purificazione del prodotto.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui la quantità di t.butanolo o isobutanolo è compresa tra 3 e 20 volte (volume/peso) quella dello Iopamidolo presente nella soluzione acquosa.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui la miscela acqua, Iopamidolo e t.butanolo o isobutanolo viene scaldata all’ebollizione per eliminare in parte o tutta l'acqua presente.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui alla miscela acqua, Iopamidolo e t.butanolo o isobutanolo viene aggiunto un solvente atto a dare un azeotropo ternario.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente atto a formare un azeotropo ternario è il toluene.
- 9) Uso del t.butanolo o isobutanolo per cristallizzare lo Iopamidolo. 10) uso del t.butanolo o isobutanolo per ottenere lo lopatnldolo avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea. 11) lopamidolo cristallino avente caratteristiche rispondenti a quelle richieste dalla farmacopea,quando ottenuto impiegando t.butanolo o isobutanolo.
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Effective date: 19970522 |