ITMI20081720A1 - Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative - Google Patents

Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative Download PDF

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ITMI20081720A1
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Tiziano Oldoni
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Description

DESCRIZIONE “Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative Philadelphia-negativeâ€
Le sindromi mieloproliferative sono disordini di tipo neoplastico accomunati dal fatto che si originano da cellule staminali pluripotenti del midollo osseo, cioà ̈ cellule che dividendosi possono formare diversi tipi di cellule del sangue.
Le sindromi mieloproliferative sono distinte in quattro tipi: la leucemia mieloide cronica (LMC), la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (TE), e la mielofibrosi idiopatica (MI).
La base molecolare della leucemia mieloide cronica à ̈ nota da tempo e consiste nella formazione del cromosoma Philadelphia, ovvero della traslocazione 9;22, e generazione del gene di fusione BCR-ABL; in questi casi, denominati sindromi mieloproliferative Philadelphia-positive, l’uso di uno specifico inibitore della Tirosino Chinasi ABL (come Imitinib o Desatinib) consente di intervenire in maniera selettiva sulle cellule responsabili della patologia, limitando le possibili conseguenze di una citotossicità aspecifica a danno delle cellule sane.
Per le altre tre patologie, raggruppate sotto il nome di sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative, la base molecolare à ̈ di più recente identificazione [vedi p.e.: Robert Kralovics ed altri in The New England Journal of Medicine 352, 1779-1790 (2005); Chloé James ed altri in Nature 434, 1144-1148 (2005)] e sembra riguardare una mutazione genetica a carico della Tirosino Chinasi JAK2.
Per queste sindromi la terapia corrente prevede ancora l’uso di farmaci citostatici ad azione aspecifica, principalmente idrossiurea, i quali presentano il rischio di indurre, dopo un certo periodo di trattamento, l’evoluzione delle patologie verso situazioni mielodisplastiche e verso forme leucemiche.
In Europa l’incidenza delle sindromi mieloproliferative Philadelphianegative à ̈ di circa 5 casi ogni 100.000 abitanti per anno.
E’ evidente quindi la necessità di individuare nuovi farmaci, i quali, anche per le sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative (PV, TE ed MI), possano agire in maniera più selettiva ed a dosi non tossiche.
Le istone deacetilasi (HDAC) sono enzimi in grado di rimuovere il gruppo acetile legato ai residui di lisina nella porzione N-terminale degli istoni o in altre proteine.
Le HDAC possono essere suddivise in quattro classi, sulla base di omologie strutturali. Le HDAC di classe I (HDAC 1, 2, 3 e 8) sono simili alla proteina RPD3 di lievito e sono localizzate nel nucleo cellulare. Le HDAC di classe II (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 e 10) sono simili alla proteina HDA1 di lievito e sono localizzate, sia nel nucleo, che nel citoplasma. Le HDAC di classe III sono una forma strutturalmente distinta di enzimi NAD dipendenti correlate con la proteina SIR2 di lievito. La classe IV (HDAC 11) consiste, al momento, di un solo enzima con caratteristiche strutturali particolari. Le HDAC delle classi I, II e IV sono degli zinco-enzimi e possono essere inibite da diverse classi di molecole: derivati dell’acido idrossammico, tetrapeptidi ciclici, acidi grassi a catena corta, amminobenzammidi, derivati di chetoni elettrofilici ed altri. Le HDAC di classe III non sono inibite dagli acidi idrossammici ed i loro inibitori hanno caratteristiche strutturali distinte da quelli delle altre classi.
Con il termine inibitore delle istone deacetilasi, in relazione alla presente invenzione, deve intendersi una qualsiasi molecola, di origine naturale, ricombinante o sintetica, in grado di inibire l’attività di almeno uno degli enzimi classificati come istone deacetilasi di classe I, di classe II o di classe IV.
Gli inibitori delle istone deacetilasi sono una classe di molecole dotate di attività anti-neoplastica ed anti-infiammatoria.
Nelle cellule tumorali gli inibitori delle istone deacetilasi inibiscono la proliferazione cellulare ed inducono differenziazione e morte cellulare [Gaofeng Bi e Guosheng Jiang in Cellular & Molecular Immunology 3, 285-290 (2006)].
Gli inibitori delle istone deacetilasi sono inoltre in grado di modulare la produzione di citochine ed altri fattori pro-infiammatori da parte di cellule immuno competenti e hanno mostrato, in vivo, proprietà anti-infiammatorie [Frédéric Blanchard e Céline Chipoy in Drug Discovery Today 10, 197-204 (2005); IM Adcock in British Journal of Pharmacology 150, 829– 831(2007)].
Numerosi studi clinici, sia per patologie tumorali, che per patologie infiammatorie, sono attualmente in corso, in varie fasi di avanzamento, per diversi inibitori [Marielle Paris ed altri in Journal of Medicinal Chemistry 51, 1505-1529 (2008)]
Recentemente un inibitore delle istone deacetilasi (Zolinza, Vorinostat) Ã ̈ stato approvato per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T.
Alcuni degli inibitori delle istone deacetilasi attualmente in fase di studio clinico sono descritti, con altri loro analoghi, nei seguenti brevetti: WO 2004/092115, WO 2005/019174, WO 2003/076422, WO 1997/043251, WO 2006/010750, WO 2006/003068, WO 2002/030879, WO 2002/022577, WO 1993/007148, WO 2008/033747, WO 2004/069823, EP 0847992 e WO 2004/071400, il contenuto dei quali à ̈ qui incorporato per riferimento, nella sua interezza.
Recentemente à ̈ stato riportato che alcuni inibitori delle istone deacetilasi, quali ITF2357 e Vorinostat, a concentrazioni sub-micromolari, sono in grado di inibire l’attività clonogenica di cellule staminali ottenute da pazienti affetti da PV o TE [V. Guerini ed altri Leukemia 22, 740 – 747 (2008)]. Tuttavia, le concentrazioni alle quali si à ̈ ottenuta l’inibizione dell’attività clonogenica sono molto inferiori a quelle necessarie per ottenere una modifica dei marcatori molecolari (JAK2<V617F>e proteine STAT) o un effetto citotossico; l’ambiguità di questi risultati rende difficile prevedere la trasferibilità di questi effetti, ottenuti in vitro, a situazioni di trattamento in vivo, specialmente per eventuali trattamenti terapeutici nell’uomo.
Descrizione dell’invenzione
Abbiamo ora trovato, e questo costituisce un aspetto della presente invenzione, che la somministrazione di un inibitore delle istone deacetilasi in pazienti affetti da Policitemia Vera, Trombocitemia Essenziale o Mielofibrosi causa un responso completo o parziale; inoltre, nei pazienti che mostravano inizialmente una situazione di splenomegalia, si osserva una significativa riduzione del volume della milza.
Abbiamo inoltre trovato, e questo costituisce un secondo aspetto dell’invenzione, che la dose terapeutica dell’inibitore, per il trattamento di sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative nell’uomo, à ̈ significativamente inferiore a quella normalmente usata per la cura di altre sindromi tumorali e può essere compresa tra 10 e 150 mg/giorno/paziente, preferibilmente tra 30 e 120 mg/giorno/paziente, ancora più preferibilmente tra 50 e 100 mg/giorno/paziente.
A solo titolo di esempio, la dose di Zolinza â„¢ (Vorinostat) indicata per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T Ã ̈ di 400 mg/giorno.
Oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso di sostanze capaci di inibire uno o più enzimi della famiglia delle istone deacetilasi (inibitori delle istone deacetilasi) per il trattamento terapeutico delle sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative (Policitemia Vera, Trombocitemia Essenziale o Mielofibrosi Idiopatica). L’inibitore delle istone deacetilasi può essere utilizzato da solo oppure in combinazione con altri principi attivi citostatici quali, a solo titolo di esempio, Idrossiurea o Pipobromato.
Altro oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso terapeutico di un inibitore delle istone deacetilasi, per il trattamento delle sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative, a dosi giornaliere più basse di quelle usate per il trattamento di altre patologie tumorali (p.e.: linfoma cutaneo a cellule T), tali dosi essendo comprese tra 10 e 150 mg/giorno/paziente, preferibilmente tra 30 e 120 mg/giorno/paziente, ancora più preferibilmente tra 50 e 100 mg/giorno/paziente.
Con “trattamento†, in relazione alla presente invenzione, si deve intendere l’azione di curare, alleviare, attenuare, minimizzare, sopprimere o bloccare gli effetti deleteri derivanti dallo stato patologico o dalla progressione della malattia.
L’attività inibitoria di un particolare composto, nei confronti delle istone deacetilasi, può essere misurata in vitro usando, per esempio, un test enzimatico che mostri l’inibizione di almeno uno di tali enzimi. Test di questo tipo sono noti in letteratura: vedi, per esempio, P.A. Marks ed altri in J. Natl. Cancer Inst. 921210-1215 (2000); L.M. Butler ed altri in Cancer Res. 60 5165-5170 (2000); V.M. Richon ed altri in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 3003-3007 (1998); M. Yoshida ed altri in J. Biol. Chem. 265 17174-17179 (1990).
Alcuni esempi di inibitori delle istone deacetilasi, non limitanti lo scopo dell’invenzione, sono:
- Dietil-[6-(4-idrossicarbammoil-fenilcarbammoilossimetil)-naftalen-2-il metil]-ammonio , preferibilmente in forma di cloruro monoidrato (ITF2357);
- Vorinostat (SAHA);
- Belinostat (PXD-101);
- Pabinostat (LBH-589);
- Entinostat (MS-275);
- Romidepsin (FK-228).
Alcune strutture di inibitori delle istone deacetilasi sono riportate, a solo titolo di esempio, nella seguente tabella n.1.
Tabella 1
NOME STRUTTURA
O
NH
CRA-026440 N NH
O
O
NH
1OH
O
OH
N N
H
R-306465 N N
N
S
O O 2
O
OH
N N
JNJ-26481585 H
N N
H
N N
3
O
N NH
CRA-024781 O O
O
H N
4OH
Cl-N<+>H
H
ITF2357 O N
O H H
N 2O
OH
5 O
O O O
Belinostat S OH
N N
H H
6
N
H H
N
Pabinostat OH
N O
H
7
O
H
Vorinostat N OH
N
H
O
8
O
N NH
H H2
Chidamide N
N
O
9 F
O
O N NH
Entinostat H H 2
N
N
O
10
N
N N NH
MGCD0103 H H2
N
N
O
11
O
H N
ONH O
Romidepsin S
S O
H N
O NH
1 O2 Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, detto inibitore delle istone deacetilasi ha formula generale
R1 Q1O
X Y
R2 Q2N OH
H
dove Q1e Q2sono indipendentemente CH oppure N;
Y à ̈ un radicale bivalente, che può essere scelta tra le strutture a, b, c, d e f:
H N N<O N>H NHN<N>N
H
a b c d f X può essere –CO-, -O-CO-, -SO2- oppure à ̈ assente;
R1 ed R2, assieme, rappresentano una struttura policiclica aromatica o eteroaromatica scelta tra naftalene, indolo o benzofurano, eventualmente sostituita con un gruppo dimetilammino-alchile oppure dimetilamminoalchilossi;
oppure R1 Ã ̈ una struttura policiclica aromatica o eteroaromatica, quale naftalene o indolo, eventualmente sostituita con un gruppo dialchilamminometile o metile ed R2 Ã ̈ assente;
oppure R1 Ã ̈ una struttura di formula Z-CO-NH- e R2 Ã ̈ assente oppure rappresenta una struttura di formula W-(CH2)n- con n= 0, 1 o 2;
Z à ̈ alchile C1-C4, lineare o ramificato, arile, arilalchile oppure un residuo carbociclico mono-, bi- o triciclico, saturo, insaturo o parzialmente insaturo, oppure un residuo eterociclico mono-, bi- o triciclico, saturo, insaturo o parzialmente insaturo comprendente uno o più eteroatomi scelti tra N, S o O; essendo detti alchile C1-C4, arile, arilalchile, residuo carbociclico o eterociclico eventualmente sostituiti con uno o più residui, uguali o diversi tra loro, scelti fra: alogeno, alchile inferiore, alcossile inferiore, aloalchile inferiore, alchilsolfonile, cicloalchile, (cicloalchil)alchile, alcanoile, ammino eventualmente mono- o disostituito con alchile C1-C4, amminoalchile(C1-C4), eventualmente mono- o disostituito con alchile C1-C4, carbossi, alcossicarbonile C1-C4, mercaptoalcossi, mercaptofenossi, nitro, ciano, osso, perfluoroalcossi, perfluoroalchile, fenile, fenossi, fenilalcossi, benzoilossi, fenilalchile, benzoile, fenilsolfonile e idrossi; W à ̈ arile, arilalchile oppure un residuo carbociclico mono-, bi- o triciclico, saturo, insaturo o parzialmente insaturo, oppure un residuo eterociclico mono-, bi- o triciclico, saturo, insaturo o parzialmente insaturo comprendente uno o più eteroatomi scelti nel gruppo formato da N, S o O; essendo detti arile, arilalchile, residuo carbociclico o eterociclico eventualmente sostituiti con uno o più residui, uguali o diversi tra loro, scelti fra: alogeno, alchile inferiore, alcossile inferiore, aloalchile inferiore, alchilsolfonile, cicloalchile, (cicloalchil)alchile, alcanoile, ammino eventualmente mono- o disostituito con alchile C1-C4, amminoalchile(C1-C4), eventualmente mono- o disostituito con alchile C1-C4, carbossi, alcossicarbonile C1-C4, mercaptoalcossi, mercaptofenossi, nitro, ciano, osso, perfluoroalcossi, perfluoroalchile, fenile, fenossi, fenilalcossi, benzoilossi, fenilalchile, benzoile, fenilsolfonile e idrossi.
Esempio 1
Studio clinico di ITF2357 in pazienti affetti da sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative. Disegno: studio in aperto, non randomizzato, di fase II.
Popolazione in studio: 27 pazienti con mutazione JAK2<V617F>affetti da sindromi mieloproliferative non adeguatamente controllate con il trattamento farmacologico standard (idrossiurea).
Farmaco in studio: ITF2357 alla dose di 50 mg due volte al giorno.
Durata del trattamento: fino a un massimo di 24 settimane di somministrazione continuativa.
Obiettivo primario: valutare l’efficacia e la tollerabilità i ITF2357 nel trattamento dei pazienti con malattie mieloproliferative JAK2 V617F positive (PV, TE, MI)
Obiettivo secondario: valutare l’effetto del trattamento sul carico dell’allele JAK2 mutato mediante PCR quantitativa.
Dall’esame dei dati preliminari (durata del trattamento da 4 a 12 settimane) risulta che la somministrazione di ITF2357, in pazienti affetti da Policitemia Vera, Trombocitemia Essenziale o Mielofibrosi induce, in circa il 60% dei casi una risposta completa o parziale; inoltre, nei pazienti che mostravano inizialmente una situazione di splenomegalia, si à ̈ osservata una significativa riduzione del volume della milza.

Claims (10)

  1. Rivendicazioni 1. Uso di almeno un inibitore delle istone deacetilasi e/o suoi sali e/o esteri farmaceuticamente accettabili per la preparazione di una formulazione farmaceutica per il trattamento di sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il dosaggio giornaliero di detto inibitore delle istone deacetilasi à ̈ compreso tra 10 e 150 mg per paziente.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il dosaggio giornaliero di detto inibitore delle istone deacetilasi à ̈ compreso tra 30 e 120 mg per paziente.
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che il dosaggio giornaliero di detto inibitore delle istone deacetilasi à ̈ compreso tra 50 e 100 mg per paziente.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sindrome mieloproliferativa Philadelphia-negativa à ̈ la Policitemia Vera.
  6. 6. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sindrome mieloproliferativa Philadelphia-negativa à ̈ la Trombocitemia essenziale.
  7. 7. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sindrome mieloproliferativa Philadelphia-negativa à ̈ la Mielofibrosi primaria.
  8. 8. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sindrome mieloproliferativa Philadelphia-negativa à ̈ la Mielofibrosi secondaria.
  9. 9. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto inibitore delle istone deacetilasi e somministrato in combinazione con almeno un altro principio attivo citostatico.
  10. 10. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto inibitore delle istone deacetilasi à ̈ selezionato tra: · Dietil-[6-(4-idrossicarbammoil-fenilcarbammoilossimetil)-naftalen-2-il metil]-ammonio, preferibilmente cloruro di Dietil-[6-(4-idrossicarbammoil-fenilcarbammoilossimetil)-naftalen-2-il metil]-ammonio, monoidrato (ITF2357); · Vorinostat (SAHA); · Belinostat (PXD-101); · Pabinostat (LBH-589); · Entinostat (MS-275); · Romidepsin (FK-228).
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