HUT74293A - Process for the production of aminoalkylguanidines and products of the method - Google Patents

Process for the production of aminoalkylguanidines and products of the method Download PDF

Info

Publication number
HUT74293A
HUT74293A HU9503444A HU9503444A HUT74293A HU T74293 A HUT74293 A HU T74293A HU 9503444 A HU9503444 A HU 9503444A HU 9503444 A HU9503444 A HU 9503444A HU T74293 A HUT74293 A HU T74293A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
iii
benzyloxycarbonyl
reaction
Prior art date
Application number
HU9503444A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503444D0 (en
Inventor
Jan-Erik Nystroem
Hans Fredrik Sjoebom
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HU9503444D0 publication Critical patent/HU9503444D0/hu
Publication of HUT74293A publication Critical patent/HUT74293A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

A találmány a guanidinocsoporton védett (amino-alkil)-guanidinek, különösen alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal védett (ω-amino-alkil)-guanidinek, például N- (terc-butoxi-karbonil)-Ν'-(ω-amino-alkil)-guanidinek és N- (benzil-oxi-karbonil)-Ν’-(ω-amino-alkil)-guanidinek előállítási eljárására vonatkozik. Ennek a vegyületcsoportnak a tagjai peptidépítő egységekként az arginincsoport utánzására alkalmazhatók. Közelebbről a találmány egy olyan, egylépéses új eljárásra vonatkozik, amelynek során egy diamint az egyik aminocsoportra szelektív módon egy alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal védett elektrofil guanilezőszerrel reagáltatunk. Még részletesebben a találmány szerinti eljárás során egy szimmetrikus 1,n-diamino-alkánt egy (alkoxi-karbonil)- vagy (aralkoxi-karbonil)-izokarbamiddal vagy -izotiokarbamiddal reagáltatunk, és így egy, a guanidinocsoporton védett (ω-amino-alkil)-guanidint állítunk elő. A találmány magában foglal továbbá néhány olyan vegyületet is, amelyek per se új vegyületek. Ezeket az új vegyületeket a találmány szerinti eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Ugyancsak a találmány részét képezi néhány további olyan, ugyancsak új vegyület is, amelyek a találmány szerinti eljárásban nyernek felhasználást.
Az arginincsoportot tartalmazó peptidek szintézisében jelentős szerepet játszanak a védett guanidinek. Peptidépítő egységenként különféle vegyületeket alkalmaznak az arginin utánzására. Szintetikus és gazdaságossági megfontolások alapján argininutánzó anyagokként elsősorban olyan vegyületeket használnak, amelyek az argininéhez képest leegyszerűsített molekulaszerkezettel rendelkeznek. Például az arginin leglátványosabb szerkezeti egyszerűsítését az jelenti, ha az argininben lévő karboxicsoport helyén hidrogénatomot alkalmazunk, és így egy nemkirális molekulát kapunk. Ebben a vonatkozásban a legfontosabb argininszármazéknak a noragmatine [N- (3-amino-propil)-guanidin] és az agmatine [N-(4-amino-butil)-guanidin] tekinthető. Általánosabb megfogalmazásban peptidépítő egységekként, közelebbről egy peptidben lévő terminális arginin helyettesítésére a különböző lánchosszúságú (ω-amino-alkil)-guanidinek a legalkalmasabbak.
Az -NH-C(=NH)-NH-(CH2) n-NH- általános képletű peptidépítő egységek korábban ismert és alkalmazott képviselői közül a 4 387 049. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például az olyan származékot írja le, ahol a képletben n értéke 3 (noragmatine), illetve a 4 346 078. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás azt a származékot ismerteti, amelynek képletében n értéke 4 (agmatine).
Az -NH-C(=NH)-NH2 képletű szabad guanidinocsoport a szintézis során bonyodalmakat okoz, ezért a szintézis során jól alkalmazható építőegység egy olyan védőcsoportot (protective group, PG) igényel, amely a szintézis kívánt szakaszában eltávolítható a guanidinocsoportból. Ennek megfelelően a korábbiakban alkalmazott védett guanidinszármazékokat a következő általános képlettel jellemezhetjük:
PG-NH-C(=NH)-NH- (CH2)n-NH2
Az argininben lévő guanidinocsoport esetében leggyakrabban felhasznált védőcsoportok közé például az alkoxi-karboní1-cso-
portok [például terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc)] és az aralkoxi-karbonil-csoportok [például benzil-oxi-karbonil-csoport (Z)] tartoznak. Lásd például: Wünsch E, Methoden dér Organischen Chemie (Houben Weyl), Synthesen von Peptiden, 15/1, 506 ff. (1974); és Rzeszotarska Masiukiewicz, Prep. Proc. Int., 20, 427 ff. (1988).
A terc-butoxi-karbonil-csoport és a benzil-oxi-karbonil-csoport rövidítésére a leírás további részében — az előbbi sorrendnek megfelelően — a Boc és Z jelölést alkalmazzuk.
A guanidinocsoporton védett (ω-amino-alkil)-guanidinek. A PG2-NH-C(=NH)-NH-(CH2)n-NH2 általános képletű vegyületeket (3) általában úgy állítják elő, hogy kiindulási anyagként egy monovédett diamino-alkánt (1) alkalmaznak, amelynek a szabad aminocsoportját egy HN=C(L)-NH2 általános képletű elektrofil guanilezőszerrel reagáltatják, ahol az utóbbi képletben L a guanidinszintézisekben szokásosan alkalmazott távozócsoportot jelent. A reakció termékeként nyert (védett ω-amino-alkil)-guanidin (2) guanidinocsoportját ezt követően egy PG2 második védőcsoporttal védik, majd a PG]^ védőcsoport eltávolításával felszabadítják az ω-amino-alkil-csoport aminocsoportját, és így a kívánt (3) PG2 -NH-C(=NH)-NH-(CH2) n-NH2 általános képletű vegyületeket nyerik. Ebben az eljárásban a védőcsoportoknak ortogonálisaknak kell lenniük. Az eljárásban felhasználható guanilezőszerek példái közé tartoznak azok a HN=C(L)-NH2 általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése metoxi-, metil-tio-, 1-pirazolil-, 3,5-dimetil-l-pirazolil- vagy szulfocsoport. Az utóbbi időben történt fejlesztések alapján célszerű
egy második, PG2 védőcsoportot bevezetni a guanilezőszer molekulájába. Ennek alkalmazásával az eljárás leegyszerűsíthető, és az (1) --> (3) reakciósor egy lépéssel lerövidíthető (1. reak cióvázlat) .
1. reakcióvázlat
PGj-NH-(CH2)n-NH2 (1)
HN=C (L) -NH2 ▼
PG1-NH-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 (2)
PG2
HN=C(L)-NH-PG2
PGí-NH-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH-PG2
H2N-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH-PG2 (3)
Az előbbiekben javasolt, PG2-NH-C(L)=NH általános képletű guanilezőszerek egy, a guanidinszintézisekben, azaz a guanidinocsoport kialakítására felhasználható védőcsoportot hordoznak. Ilyen reagenseket ismertetnek például a következő dokumentumokban:
L jelentése 3,5-dimetil-l-pirazolil-csoport és PG2 jelentése nitro- vagy tozilcsoport; vagy L jelentése metil-tio-csoport és PG2 jelentése nitro- vagy tozilcsoport [Int. J. Peptide Rés., 3J_, 425 (1991)];
L jelentése metoxicsoport és PG2 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport (3 222 342. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés); és
L jelentése metil-tio-csoport és PG2 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport (2 085 444. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés).
A monovédett aminokat általában a 2. reakcióvázlaton bemutatott négylépéses eljárásnak megfelelően a megfelelő amino-alkoholból állítják elő [lásd például: Mattingly, Synthesis, 366 (1990)]:
2. reakcióvázlat
H2N-(CH2)n-OH
PGX-HN-(CH2)n-OH ▼
PGi-HN-(CH2)n-O-SO2-CH3
PG]-HN-(CH2)n-N3 ’r
PGj-HN-(CH2)n-NH2
Megállapítható, hogy a (3) PG2-NH-C(=NH)-NH- (CH2)n-NH2 általános képletű, a guanidinocsoporton védett (ω-amino-alkil)-guanidin-származékok előállítására a korábbiakban alkalmazott eljárások összesen hat vagy hét reakciólépést tesznek szükségessé (lásd az 1. és a 2. reakcióvázlatot). Azokat a vegyületeket, amelyekben a védőcsoport (PG) alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy ben zil-oxi-karbonii-csoport, a jelen találmány szerinti eljárás alkalmazásával lényegesen hatékonyabban, egy egylépéses szintézis útján is előállíthatjuk.
A jelen találmány egy olyan eljárásra vonatkozik, amely jobb, mint amelyek az (amino-alkil)-guanidinek előállítására a technika állása alapján ismertek. A találmány szerinti eljárás jelentősen elősegíti a szimmetrikus szubsztrátok deszimmetrizálását, közelebbről a szimmetrikus diamínok deszimmetrizálását. A találmány szerinti megoldás új és hatékony eljárást biztosít az RO-C (0)-NH-C (=NH)-NH-CnH2n-NH2 (III) általános képletü, a guanidinocsoporton védett (ω-amino-alkil)-guanidin-származékoknak vagy ezek RO-C (0)-N=C (NH2)-NH-CnH2n-NH2 általános képletű tautomerjeinek vagy ezek sóinak az előállítására, ahol a képletekben R jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, és n értéke 2-18. R jelentése előnyösen egy olyan csoport, amely elősegíti egy kristályos termék kialakulását. A találmány szerinti eljárás során egy (I) általános képletü szimmetrikus, primer l,n-diamino-alkánt egy (II) általános képletü, védőcsoportot hordozó guanilezőszerrel reagáltatunk, amelynek eredményeként egyetlen lépésben nyerjük a kívánt, (III) általános képletü, a guanidinocsoporton védett (ω-amino-alkil)-guanidin-származékot (3. reakcióvázlat).
···· ··«·
H2N-CnH2n-NH2 + L-C (=NH)-NH-C (0)-0-R
3. reakcióvázlat (I) (II)
- HL
H2N-CnH2n-NH-C (=NH) -NH-C (0) -0-R (III)
A találmány részletesebb leírását az alábbiakban, illetve egészen részletes ismertetését a melléklet előállítási példákban adjuk meg.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében az (I) általános képletű diamint az olyan, H2N-CnH2n-NH2 általános képletű 1, n-diaminok közül választjuk ki, amelyek képletében -CnH2n- jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és n értéke 2-18, előnyösen olyan, egyenes láncú alkiléncsoport, amelyben n értéke 2-12, különösen előnyösen n értéke 2-5, 8 vagy 12. A (II) általános képletű guanilezőszert az ROC(0)-N=C(L)-NH2 általános képletű vegyületek vagy ezek ROC(0)-NH-C(L)=NH általános képletű tautomerjei vagy az előbbiek sói közül választhatjuk ki, ahol a képletekben R jelentése 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, egyenes vagy elágazó láncú propil- és butilcsoport, még előnyösebben terc-butil-csoport, valamint aralkilcsoport, például adott esetben szubsztituált benzilcsoport, előnyösen benzilcso-
port. L jelentése egy guanozilezési reakciókban alkalmazható tavozócsoport, például R 0-, R S- általános képletü csoport vagy adott esetben szubsztituált pirazolilcsoport, előnyösen p
3,5-dimetil-pirazolil-csoport, ahol az általános képletekben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport, még előnyösebben metil- vagy etilcsoport.
A reakciót végrehajthatjuk oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. A reakciót előnyösen oldószer nélkül végezzük. Amennyiben oldószert alkalmazunk, az oldószert a következők közül választhatjuk ki: aromás szénhidrogének, például egy alkil-benzol, közelebbről toluol vagy xilol; egyenes vagy elágazó láncú, gyűrűs vagy aciklusos szénhidrogének, például hexán, heptán vagy ciklohexán; alkil-nitrilek, például acetonitril; alkoholok, például izopropil-alkohol; vagy víz.
A diaminban két olyan aminocsoport van jelen, amely guanilezhető. Annak érdekében, hogy a mindkét aminocsoport guanileződésével járó mellékreakciót visszaszorítsuk, a guanilezőszerre vonatkoztatva legalább körülbelül sztöchiometrikus mennyiségű diamin reaktáns alkalmazásával hajtjuk végre a reakciót, előnyösen feleslegben használjuk a diamin reaktánst. A guanilezőszer mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 1-10 mólekvivalens, előnyösen 1,5-6 mólekvivalens vagy legelőnyösebben 2-4 mólekvivalens diamin reaktáns alkalmazásával hajthatjuk végre a reakciót.
A találmány szerinti eljárás során alkalmas hőmérsékleten tetszőleges sorrendben adagolhatjuk be a reaktánsokat és az ol*·· · ···· ·Φ dószert a reakcióedénybe. Előnyösen a reaktánsokat és adott esetben az oldószer(eke)t környezeti hőmérsékleten keverjük össze. A reakciót körülbelül 20-80 °C hőmérsékleten, előnyösen 40 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. A reakcióidő értéke körülbelül 1-60 óra, előnyösen 2-48 óra. Hosszabb reakcióidő esetén intramolekuláris ciklizáció útján melléktermékként öt-, hat- vagy héttagú gyűrűs guanidinek képződhetnek azokból a guanidinocsoporton védett (amino-alkil)-guanidinekből, amelyeket olyan diaminokból állítottunk elő, amelyekben n értéke 2, 3 vagy 4, azaz amelyeket diamino-etánból, diamino-propánból vagy diamino-butánból nyertünk. Ennek következtében az ilyen aminokkal végzett reakciókat le kell állítani, amikor a guanilezőszernek már körülbelül 80-98 %-a, előnyösen körülbelül 85-95 %-a vagy legelőnyösebben körülbelül 90-95 %-a felhasználódott. A reakció vékonyréteg-kromatográfia (VRK) vagy nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) alkalmazásával egyszerűen nyomon követhető (lásd az előállítási példákat) .
A találmány szerinti eljárás egyik igen lényeges előnye az, hogy a guanidinocsoporton védett (amino-alkil)-guanidin kristályosítással (kicsapással) izolálható. A kristályosodás bekövetkezhet a termék kialakulásakor, illetve kiváltható egy, a reakció teljessé válását követő lépésben, amelynek során a terméket egy alkalmas oldószerrel vagy oldószerkeverékkel, előnyösen egy szénhidrogénnel, például heptánnal eldörzsöljük (trituráljuk). Emellett a kristályosodás az elreagálatlan amin jelenlétében vagy az elreagálatlan amin eltávolítása után ♦ ·· · ···· · * történik meg. Előnyösen a kristályosodás az elreagálatlan amin jelenlétében is megindul. Az elreagálatlan amint a kristályosítás előtt vákuumdesztillációval távolíthatjuk el.
A találmánynak egy másik igen jelentős előnye az, hogy az eljárás rendkívül jó térfogati hatékonysággal képes a termék előállítására, különösen abban az esetben, ha az eljárást oldószermentes körülmények között hajtjuk végre; például egy 300 ml térfogatú reakciókeverék körülbelül 100 g terméket eredményezhet .
A guanilezőszereket 0- vagy S-alkil-izokarbamid vagy 3,5dimetil-pirazol-formamidinium-nitrát ismert eljárásokkal vagy ezek módosításainak megfelelően végzett acilezésével állítjuk elő (lásd a fenti hivatkozásokat). A találmány szerinti eljárásban alkalmazott guanilezőszerek közül néhány önmagában új vegyület.
A találmány szerinti eljárás során a guanidinocsoporton védett (amino-alkil)-guanidin a szabad bázis formájában kikristályosodik, és például szűréssel vagy centrifugálással kinyerhető a tiszta nyers termék. Kíávnt esetben a termék átkristályosítással tisztítható, amelynek során a nyers terméket feloldjuk egy poláros oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban, majd az oldathoz egy apoláros oldószert, például egy szénhidrogént vagy egy alkil-benzolt, így toluolt vagy xilolt adunk. A termék adott esetben egy alkalmas savval, például hidrogén-kloriddal reagáltatva só formájában is kicsapható és tisztítható.
A találmány illusztrálása és gyakorlati megvalósításának bemutatása céljából ismertetjük az alábbi előállítási példákat. A példák a találmány terjedelmét, illetve oltalmi körét nem korlátozzák. A reakciók nyomon követését vékonyréteg-kromatográfia (VRK) vagy nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) alkalmazásával végeztük. A VRK esetében álló fázisként szilikagélt, eluensként 85:15:4 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol/(25 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat) oldószerelegyet, előhivószerként 254 nm hullámhosszúságú UV-fényt vagy jódot alkalmaztunk. A HPLC vizsgálatokat RP select B (Merek) szilicium-dioxid kolonnákon végeztük, 30 % acetonitril és 70 % vizes ammónium-dihidrogén-foszfát-oldat (50 mM, pH = 3) összetételű oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával. Az NMR-spektrumokat egy 200 MHz-es Bruker FT-spektrométeren vettük fel, és a tetrametil-szilán (TMS) belső standardtól az alacsonyabb térerő irányába történő kémiai eltolódások (δ) értékét ppm egységekben adtuk meg.
Példák
Az N-(3-amino-propil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin [(Illa) vegyület] előállítása
1. példa
Egy 1000 ml-es gömblombikba bemértünk 150 g (0,72 mól) N-(benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamidot (II-OMe), 450 ml (0,62 ml/mmol) toluolt és 150 ml (1,8 mól) 1,3-diamino-propánt (la). A reakciókeveréket előbb 7 órán keresztül 30-40 °C hőmér- sékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Hozzáadtunk 200 ml toluolt, az igy nyert keveréket 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a kristályokat kiszűrtük. A fehér, kristályos terméket négyszer 200 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt, 30-35 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül szárítottuk. Az N- (3-amino-propil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidint [(Illa) vegyületet] 118 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük.
1H-NMR (1 M DC1/D2O) : δ 7,28 (5H, Ph) , 5,11 (2H, s,
OCH2Ph), 3,28 (2H, t, CH2N~C) , 2,92 (2H, s, CH2NH2) , 1,86 (2H, q, C-CH2-C) .
Olvadáspont: 103-105 °C.
2. példa
Egy 10 ml-es gömblombikba bemértünk 0,45 g (2,0 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot (II-SMe), 3,5 ml toluolt és 0,22 g (3,0 mmol) 1,3-diamino-propánt (la). A reakciókeveréket előbb 9 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. A fehér, kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 1 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt, 30-35 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül szárítottuk. Az N-(3-amino-propil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidint [(Illa) vegyületet] 0,37 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyertük.
3. példa
0,55 g (2,0 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-1-(3,5-dimetil-
- 14 -1-pirazolil)-formamidin (II-pir), 0,37 g (5,0 mmol) 1,3-diamino-propán (la) és 3,5 ml toluol keverékét előbb 5 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Szűrés, kétszer 1 ml toluollal végzett mosás és 35 °C hőmérsékleten, 15 mbar nyomás alatt 2 órán keresztül történő szárítás után fehér, kristályos termék formájában és 0,31 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet .
4. példa
A 2. példa szerinti eljárást alkalmaztuk, azonban ebben az esetben toluol helyett 3,5 ml xilolt, továbbá 2 mmol (II-SMe) vegyületet és 1,5 ekvivalens diamino-propánt (la) használtunk. A reakciókeveréket 8 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át 25 °C-on kevertettük. Szűrés, xilolos mosás és szárítás után 0,35 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
5. példa
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmaztuk, azonban ebben az esetben toluol helyett 3,5 ml xilolt, továbbá 2 mmol (II-OMe) vegyületet és 4 ekvivalens diamino-propánt (la) használtunk. A reakciókeveréket 12 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át 25 °C-on kevertettük. Szűrés, toluolos mosás és szárítás után 0,31 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
6. példa
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmaztuk, azonban ebben az esetben toluol helyett 3,5 ml hexánt, továbbá 2 mmol (II-OMe) vegyületet és 2,0 ekvivalens diamino-propánt (la) használtunk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 25 °C-on kevertettük. Szűrés, hexános mosás és szárítás után 0,45 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
7. példa
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmaztuk, azonban ebben az esetben toluol helyett 3,5 ml ciklohexánt, továbbá 2 mmol (II-OMe) vegyületet és 2,0 ekvivalens diamino-propánt (la) használtunk. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd 30 percen át 25 °C-on kevertettük. Szűrés, ciklohexános mosás és szárítás után 0,45 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
8. példa
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmaztuk, azonban ebben az esetben toluol helyett 3,5 ml acetonitrilt, továbbá 2 mmol (II-OMe) vegyületet és 2,0 ekvivalens diamino-propánt (la) használtunk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 25 °C-on, ezt követően pedig 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Szűrés, acetonitriles mosás és szárítás után 0,09 g mennyiségben (18 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
9. példa
0,42 g (2,00 mmol) N’ -(benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid és 0,37 g (5,0 mmol) 1,3-diamino-propán (la) 1 ml izopropil-alkohollal készített keverékét 7 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően hozzáadtunk 3,5 ml hexánt, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük és szűrtük. A kristályokat kétszer 1 ml hexánnal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 0,35 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
10. példa
10,0 g (0, 048 mól) N- (benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid és 17,8 g (0,240 mól) 1,3-diamino-propán (la) keverékét előbb 8 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten, majd 30 percen át 0 °C-on kevertettük. A kristályos terméket kiszűrtük, négyszer 15 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt 3 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér kristályok formájában és 8,2 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
11. példa
0,42 g (2,0 mmol) (II-OMe) vegyület és 0,88 g (12 mmol) (la) vegyület keverékét előbb 2,5 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 25 °C-on kevertettük. Ezt követően
3,5 ml toluolt adtunk a reakciókeverékhez, majd egy órán keresztül kevertettük. A kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 1 ·: ···· ;··· ’· : .· ··· · : :
- 17 - .......’ * ml toluollal mostuk, majd 20 mbar (15 mmHg) nyomás alatt 16 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 0,21 g mennyiségben (42 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
12. példa
0,16 g (0,7 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-O-etil-izokarbamid (II-OEt), 1,3 ml toluol és 0,13 g (1,7 mmol) 1,3-diamino-propán (la) keverékét előbb 8 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd 48 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 1 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt 2 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér kristályok formájában és 0,09 g menynyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illa) vegyületet.
Az N-(3-amino-propil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin tisztítása
13. példa
1,0 g N- (3-amino-propil)-Ν’-(benzil-oxi-karbonil) -guanidint (Illa) feloldottunk 3 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 10 ml toluolt. A keveréket vákuum alatt körülbelül féltérfogatra töményítettük, majd egy órán keresztül hűtöttük. A kristályokat kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 0,89 g mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük vissza a (Illa) vegyületet.
- 18 ........ ··.· .
14. példa
4,0 g (16,0 mmol) N- (3-amino-propil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin (Illa), 22 ml izopropil-alkohol és 9 ml metanol oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadtunk 13 ml (64 mmol) izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keverékhez hozzáadtunk hozzávetőleg 2 mg N- (3-amino-propil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin—dihidrokloridot, amelynek hatására azonnal precipitálódott a termék. A reakciókeveréket ezt követően előbb 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten, majd 90 percen át 5 °C hőmérsékleten kevertettük. A kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 10 ml 6:1 térfogatarányú izopropil-alkohol/metanol oldószereleggyel mostuk, majd vákuum alatt 2 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér kristályok formájában és 4,26 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük az N-(3-amino-propil)-Ν' —(benzil-oxi-karbonil)-guanidin—dihidrokloridot (Illa x 2HC1).
Az N-(4-amino-butil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin [(Illb) vegyület] előállítása
15. példa
0,42 g (2,0 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid (II-OMe) és 0,26 g (3,0 mmol) 1,4-diamino-bután (Ib) keverékét előbb 20 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten, majd 90 percen át 25 °C-on, végül 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten • · kevertettük. A fehér, kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 1 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt 2,5 órán keresztül 30-35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 0,36 g menynyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illb) vegyületet.
1H-NMR (1 M DC1/D2O): δ 7,28 (5H, Ph), 5,10 (0CH2Ph), 3,20 (2H, t, CH2N-C) , 2,87 (2H, s, CH2NH2) , 1,4-1,6 (4H, C-CH2CH2-C).
Olvadáspont: 110-111 °C.
16. példa
0,45 g (2,0 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid (II-SMe), 3,5 ml toluol és 0,26 g (3,0 mmol) 1,4-diamino-bután (Ib) keverékét előbb 20 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd 12 órán át 25 °C-on kevertettük. A fehér, kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 1 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt, 30-35 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül szárítottuk. Az N- (4-amino-butil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidint [(Illb) vegyületet] 0,24 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel) nyertük.
17. példa
Megismételtük a 15. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben a toluol helyett xilolt alkalmaztunk, és a reakciókeveréket 26 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd 5 órán át 25 °C-on kevertettük. Szűrés, xilolos mosás és szárítás után 0,36 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illb) vegyületet.
18. példa
Megismételtük a 15. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben a reakciót oldószer nélkül és 6 ekvivalens (Ib) diamino-bután alkalmazásával végeztük. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 0 °C-on kevertettük. Szűrés, négyszer 1 ml toluollal végzett mosás és szárítás után 0,18 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a (Illb) vegyületet.
Különféle (III) általános képletű vegyületek előállítása
19. példa
N- (2-Amino-etil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin
0,42 g (2,0 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid (II-OMe) és 0,72 g (12 mmol) 1,2-diamino-etán (Ic) keverékét előbb 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 25 °C-on kevertettük. A fehér, kristályos terméket kiszűrtük, négyszer 1 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt 2 órán keresztül 30-35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 0,28 g menynyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük az N-(2-amino-etil)-Ν’-(benzil-oxi-karbonil)-guanidint [(Illb) vegyületet] .
1H-NMR (1 M DC1/D2O) : δ 7,28 (5H, Ph) , 5,11 (2H, s, OCH2Ph), 3,54 (2H, t, CHN-C), 3,13 (2H, s, CH2NH2) .
Olvadáspont: 106-113 °C.
19. példa
N- (2-Amino-etil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin
- 21 Megismételtük a 19. példa szerinti eljárást, azonban ebben az esetben 2,5 ekvivalens diamino-etánt és 2 mmol (II-OMe) vegyületet alkalmatunk, továbbá a reakciót 3,5 ml toluolban hajtottuk végre. A reakciókeveréket előbb 23 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 25 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, a kiszűrt anyagot mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 0,32 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a (lile) vegyületet.
21. példa
N- (5-Amino-pentil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin
0,42 g (2,0 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid (II-OMe) és 0,50 g (5,0 mmol) 1,5-diamino-pentán keverékét 48 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vákuum alatt (0,3 mbar), 35 °C hőmérsékleten betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket kristályosítottuk, amelynek során a maradékot feloldottuk toluolban, majd heptánt adtunk az oldathoz. Ennek eredményeként 0,3 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük az N- (5-amino-pentil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidint [(Ilid) vegyületet].
1H-NMR (CDC13) : δ 7,3 (5H, Ph), 5,04 (2H, s, OCH2Ph) , 3,16 (2H, t, CH2N-C), 2,62 (2H, t, CH2NH2) , 1,3-1,4 (6H, m) .
22. példa
N- (8-Amino-oktil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin
0,42 g (2,0 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid (II-OMe) és 0,72 g (12 mmol) 1,8-diamino-oktán (le) keve-22
rékét előbb 24 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 6 °C-on kevertettük. A fehér, kristályos terméket kiszűrtük, háromszor 1 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt 2 órán keresztül 30-35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 0,32 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük az N- (8-amino-oktil)-Ν’-(benzil-oxi-karbonil)-guanidint [(lile) vegyületet].
1H-NMR (CDC13): δ 7,33 (5H, Ph) , 5,06 (2H, s, OCH2Ph) ,
3,03 (2H, t, CH2-N-C), 2,64 (2H, t, CH2NH2), 1,2-1,4 (12H).
Olvadáspont: 108-112 °C.
23. példa
N- (12-Amino-dodecil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin
0,42 g (2,0 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid (II-OMe), 3,5 ml toluol és 1,02 g (5,0 mmol) 1,12-diamino-dodekán (If) keverékét előbb 12 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy órán át 20 °C-on kevertettük. A kristályos terméket kiszűrtük, háromszor 1 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt 1,5 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 0,55 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük az N-(12-amino-dodecil)-N’-(benzil-oxi-karbonil)-guanidint [ (Illf) vegyületet].
J’H-NMR (CDCI3) : δ 7,36-7,28 (5H, Ph) , 5,08 (2H, s, OCH2Ph) , 3,07 (2H, t, J = 7, 0 Hz, H-1), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz, H-12), 1,42-1,26 (16H, m, CH2).
24. példa
N- (3-Amino-propil)-Ν'-(terc-butoxi-karbonil)-guanidin
- 23 0,38 g (1,5 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(3,5-dimetil-1-pirazolil)-formamidin és 0,56 g (7,5 mmol) 1,3-diamino-propán keverékét 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 0,7 ml toluollal mostuk és vákuum alatt, 35 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül szárítottuk. Ennek eredményeként fehér kristályok formájában és 0,15 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyertük az N-(3-amino-propil)-Ν'-(terc-butoxi-karbonil)-guanidint [(Illa) vegyületet] .
1H-NMR (CDC13): δ 3,33 (2H, t, J = 5,8 Hz, H-l), 2,80 (2H, t, J = 6,0 Hz, H-3), 1,63 (2H, q, J = 6,0 Hz, H-2), 1,44 (9H, s, Boc-ban lévő CH3).
A guanilezőszerek előállítása
25. példa
N- (Benzil-oxi-karbonil)-1-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-formamidin [(II-pir) vegyület]
2,5 g (62 mmol) nátrium-hidroxid és 5,0 g (24,1 mmol) (3,5-dimetil-l-pirazolil)-formamidinium-nitrát 60 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadtunk 4,35 g (23,0 mmol) benzi1-klór-forrniátot. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, majd a reakciókeveréket 4,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A kristályos terméket kiszűrtük, kétszer 20 ml hideg vízzel mostuk, majd vákuum alatt 26 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér kristályok formájában és 4,34 g mennyiség- 24 ben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a (II-pir) vegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ Ί,5-7,3 (5H, Ph) , 5,95 (1H, s, C=CH-C),
5,20 (2H, s, OCH2Ph), 2,64 (3H, s, CH3), 2,21 (3H, s, CH3).
26. példa
Λ/-(Benzil-oxi-karbonil)-O-etil-izokarbamid [(II-OEt) vegyület]
0,42 g (2,0 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-O-metil-izokarbamid (II-OMe), 10 ml etanol és 0,33 g (5,8 mmol) 95 tömeg%-os kénsav keverékét 14 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket ezt követően szűrtük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100, 1,25:98,75, 2,5:97,5, 5:95, 10:90,
20:80, 40:60, 80:20 és 100:0 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 0,49 g mennyiségben (15 %-os kitermeléssel) nyertük a (II-OEt) vegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,40-7,30 (5H, Ph) , 5,15 (2H, s,
OCH2Ph) , 4,32 (2H, kv, J = 7,2 Hz, OCH2Me) , 1,27 (3H, t, J =
7,1 Hz, CH3) .
27. példa
N- (terc-Butoxi-karbonil)-1-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-formamidin
2,5 g (62 mmol) nátrium-hidroxid és 5,0 g (24,1 mmol) (3,5-dimetil-l-pirazolil)-formamidínium-nitrát 60 ml vízzel készített oldatához keverés közben 5 °C hőmérsékleten egy perc alatt hozzáadtunk 4,78 g (21,9 mmol) di(terc-butil)-karbonátot. A reakciókeveréket előbb 4 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az etil-acetátos oldatokat egyesítettük és bepároltuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100, 1,25:98,75, 2,5:97,5, 5:95, 10:90, 20:80, 40:60, 80:20 és 100:0 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában és 3,31 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük az N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-formamidint.
1H-NMR (CDC13) : δ 2,62 (3H, s, CH3) , 2,19 (3H, s, CH3) , 1,50 (9H, s, CH3).
Jelenlegi ismereteink szerint a legjobb találmány szerinti megoldásnak a 10. példában ismertetett eljárás felel meg.
A találmány szerinti eljárás általánosan alkalmazható. Az eljárás nagy hatékonysággal hajtható végre, emellett egyetlen lépésben eredményezi a nagy tisztaságú és magas hozammal nyer hető terméket.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (III) általános képletü védett (ω-amino-alkil)-
    -guanidinek
    H2N-CnH2n-NH-C (=NH) -NH-C (0) -0-R (III) — amelyek képletében
    R jelentése 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például rövid szénláncú alkilcsoport, vagy aralkilcsoport, például adott esetben szubsztituált benzilcsoport; és n értéke 2-18 —, tautomerjeik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletü diamint
    H2N-CnH2n-NH2 (I) — amelynek képletében n értéke a tárgyi körben meghatározott — egy (II) általános képletü guanilezőszerrel
    ROC(0)-N=C(L)-NH2 (II) — amelynek képletében
    R jelentése a tárgyi körben meghatározott; és
    L egy, a következő csoportból kiválasztott távozócsoportot
  2. 2 2 jelent: R 0-f R S- általános kepletu csoport vagy adott esetben szubsztituált pirazolilcsoport, ahol
    R jelentese rövid szenlancu alkilcsoport —, tautomerjével vagy sójával reagáltatunk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    -CnH2n- jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2-12.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ~CnH2n- jelentése egyenes láncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2-5, 8 vagy 12; és
    R jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy n értéke 3, és R jelentése benzilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül hajtjuk végre, előnyösen oldószer nélkül végezzük, vagy ha oldószert alkalmazunk, az oldószert a következők közül választjuk ki: aromás szénhidrogének, például egy alkil-benzol, közelebbről toluol vagy xilol; egyenes vagy elágazó láncú, gyűrűs vagy aciklusos szénhidrogének, például hexán, heptán vagy ciklohexán; alkil-nitrilek, például acetonitril; alkoholok, például izopropil-alkohol; vagy víz.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább körülbelül sztöchiometrikus mennyiségű diamin reaktáns alkalmazásával hajtjuk végre a reakciót, előnyösen a guanilezőszer mennyiségére vonatkoztatva 1-10 mólekvi- valens diamin reaktáns alkalmazásával végezzük a reakciót.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a guanilezőszer mennyiségére vonatkoztatva 1,5-6 mólekvivalens, előnyösen 2-4 mólekvivalens diamin reaktáns alkalmazásával hajtjuk végre a reakciót.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót körülbelül 20-80 °C hőmérsékleten, előnyösen 40 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet a reakciókeverékből kicsapással, kristályos termék formájában izoláljuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet savval, előnyösen hidrogén-kloriddal csapjuk ki.
  11. 11. Egy (III) általános képletű vegyület
    H2N-CnH2n-NH-C (=NH) -NH-C (0) -0~R (III) — amelynek képletében _CnH2n- jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2-18; és
    R jelentése 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például rövid szénláncú alkilcsoport, vagy aralkilcsoport, például adott esetben szubsztituált benzilcsoport —, tautomerje vagy sói, «·4 · »·*· azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 3, akkor R jelentése benzilcsoporttól eltérő, valamint ha n értéke 4, akkor R jelentése terc-butil- és benzilcsoporttól eltérő.
  12. 12. Egy 11. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy _cnH2n“ jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2-12.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy _cnH2n_ jelentése egyenes láncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2-5, 8 vagy 12; és
    R jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport.
  14. 14. N- (3-Amino-propil)-N'~(terc-butoxi-karbonil)-guanidin;
    N-(2-amino-etil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin;
    N- (5-amino-pentil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin;
    N- (8-amino-oktil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin; és
    N- (12-amino-dodecil)-Ν'-(benzil-oxi-karbonil)-guanidin.
  15. 15. N- (Benzil-oxi-karbonil)-1-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-formamidin; és (terc-butoxi-karbonil)-1-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-formamidin .
  16. 16. Egy (III) általános képletű termék
    H2N-CnH2n-NH-C (=NH) -NH-C (0) -0-R (III) — amelynek képletében -CnH2n- jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, *«·· *···
    - 30 ahol n értéke 2-18; és
    R jelentése 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például rövid szénláncú alkilcsoport, vagy aralkilcsoport, például adott esetben szubsztituált benzilcsoport —, tautomerje vagy sói, amelyeket az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítunk elő.
HU9503444A 1993-06-03 1994-06-01 Process for the production of aminoalkylguanidines and products of the method HUT74293A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301912A SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Process for the production of aminoalkylguandines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503444D0 HU9503444D0 (en) 1996-01-29
HUT74293A true HUT74293A (en) 1996-11-28

Family

ID=20390162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503444A HUT74293A (en) 1993-06-03 1994-06-01 Process for the production of aminoalkylguanidines and products of the method

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5659071A (hu)
EP (1) EP0701550B1 (hu)
JP (1) JP3662925B2 (hu)
CN (1) CN1124956A (hu)
AT (1) ATE178316T1 (hu)
AU (1) AU674970B2 (hu)
BR (1) BR9406713A (hu)
CA (1) CA2162920C (hu)
CZ (1) CZ320095A3 (hu)
DE (1) DE69417554T2 (hu)
DK (1) DK0701550T3 (hu)
EE (1) EE9400348A (hu)
ES (1) ES2131688T3 (hu)
FI (1) FI120093B (hu)
GR (1) GR3030501T3 (hu)
HR (1) HRP940317A2 (hu)
HU (1) HUT74293A (hu)
IL (1) IL109683A0 (hu)
IS (1) IS4165A (hu)
LT (1) LT3309B (hu)
NO (1) NO305514B1 (hu)
NZ (1) NZ267192A (hu)
PL (1) PL311760A1 (hu)
SE (1) SE9301912D0 (hu)
SK (1) SK151895A3 (hu)
WO (1) WO1994029269A1 (hu)
YU (1) YU33594A (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
EP0865445B1 (en) * 1995-12-09 2003-04-02 Akzo Nobel N.V. 3-aminoethyl-n-amidino-2,5-dihydropyrrole derivatives having arginine mimetic properties
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
CA2655873C (en) * 2006-07-14 2017-10-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Adsorptive membranes for trapping viruses
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
JP6006634B2 (ja) * 2011-12-28 2016-10-12 東和薬品株式会社 イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
US10202337B2 (en) * 2014-03-28 2019-02-12 Kaneka Corporation Method for producing tri-carbobenzoxy-arginine
WO2020106454A2 (en) * 2018-11-07 2020-05-28 Regents Of The University Of Minnesota Analgesic and anti-addictive compositions for treatment of chronic pain and opioid addiction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE463576C (de) * 1924-08-06 1928-07-31 Schering Kahlbaum Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Aminoguanidinen oder deren Salzen
FR2294699A1 (fr) * 1974-12-19 1976-07-16 Bottu Nouveaux derives du pyrazole et compositions pharmaceutiques les renfermant
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4387049A (en) 1982-02-22 1983-06-07 Smithkline Beckman Corporation Adamantyl containing peptides
DE3222342A1 (de) * 1982-06-14 1983-12-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridazin-3-carbaminate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4914189A (en) * 1987-02-05 1990-04-03 The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund Synthetic GHRH analogs
ES2086127T5 (es) * 1991-07-03 1999-11-01 Du Pont Composiciones azeotropicas o semejantes a azeotropos de pentafluoroetano y propano o isobutano.
US5498724A (en) * 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1940A (en) 1994-12-27
JP3662925B2 (ja) 2005-06-22
FI955800A0 (fi) 1995-12-01
NO954835D0 (no) 1995-11-28
NO305514B1 (no) 1999-06-14
AU674970B2 (en) 1997-01-16
GR3030501T3 (en) 1999-10-29
IS4165A (is) 1994-12-04
BR9406713A (pt) 1996-03-19
FI955800A (fi) 1995-12-01
CA2162920A1 (en) 1994-12-22
HU9503444D0 (en) 1996-01-29
EP0701550A1 (en) 1996-03-20
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03
PL311760A1 (en) 1996-03-18
IL109683A0 (en) 1994-08-26
ATE178316T1 (de) 1999-04-15
JPH08511016A (ja) 1996-11-19
CA2162920C (en) 2005-08-09
US5659071A (en) 1997-08-19
DE69417554D1 (de) 1999-05-06
EP0701550B1 (en) 1999-03-31
LT3309B (en) 1995-06-26
NO954835L (no) 1995-11-28
SK151895A3 (en) 1996-04-03
CN1124956A (zh) 1996-06-19
DK0701550T3 (da) 1999-10-11
HRP940317A2 (en) 1996-10-31
ES2131688T3 (es) 1999-08-01
EE9400348A (et) 1996-04-15
NZ267192A (en) 1997-03-24
AU6940494A (en) 1995-01-03
WO1994029269A1 (en) 1994-12-22
DE69417554T2 (de) 1999-09-02
YU33594A (sh) 1997-05-28
FI120093B (fi) 2009-06-30
CZ320095A3 (en) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74293A (en) Process for the production of aminoalkylguanidines and products of the method
CZ20031715A3 (cs) Nové deriváty N- (fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použití
US6344483B1 (en) Halogenated amidino amino acid deviratives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5498724A (en) Pyrazoleamidine compounds
JP4135809B2 (ja) 薬学的に活性な化合物の中間体としてのヒダントイン誘導体
HU219483B (hu) Karbamidszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU203074B (en) Process for producing alpha-aminocarboxylic acid derivatives
US2543345A (en) Method of preparing glutamic acid amides
US6258976B1 (en) Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives
SU1709912A3 (ru) Способ получени пролинсодержащего эфира 4-фенилбутилфосфоновой кислоты
US4335247A (en) Novel nitrosourea derivatives and process for their production
US5112996A (en) Method for alkylating guanidino groups
CA1193606A (en) Substituted phenylpyrazole derivatives, process for their preparation, medicaments based therein, and their use
AU717834B2 (en) Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof
US5962722A (en) α-hydrazino acid derivatives and method for making same
Avendano et al. 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity
HU190527B (en) Process for preparing thiazole derivatives
HU221372B1 (en) Process for preparing c-substituted diethylene triamine
CA2356919A1 (en) Selective inhibitors of mmp-12
JPH04198160A (ja) 新規なカルボジイミド誘導体及びその製造方法
Koziara et al. A New Route to Monoalkylhydrazines
HUT73170A (en) Ureido-acetamide derivatives, preparation thereof and drugs containing same
MXPA00008764A (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
PL153231B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych
JPH04356451A (ja) ジエタノールアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment