PL153231B1 - Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowychInfo
- Publication number
- PL153231B1 PL153231B1 PL26801487A PL26801487A PL153231B1 PL 153231 B1 PL153231 B1 PL 153231B1 PL 26801487 A PL26801487 A PL 26801487A PL 26801487 A PL26801487 A PL 26801487A PL 153231 B1 PL153231 B1 PL 153231B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- moles
- formula
- substrate
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- MHJLXHJZQCHSIT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C)C1=CC=CC=C1 MHJLXHJZQCHSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 231 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 10 01 (P. 268014)
Pierwszeństwo--Int. Cl.5 C07D 207/08
URZĄD
PATENTOWY
RP tirnint
OttLH
Zgłoszenie ogłoszono: 89 04 03
Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Twórcy wynalazku: Ewa Bobrowska, Elżbieta Kalbarczyk, Antoni Dutkiewicz, Andrzej Milczarek
Uprawniony z patentu: Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne “Polfa. Warszawa (Polska)
Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową lub grupę metoksylową, a R2 oznacza grupę alkilową. Pochodne te są stosowane w syntezie organicznej zwłaszcza do produkcji środków leczniczych.
Dotychczas związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem podanym w brytyjskim opisie patentowym nr 942 152 przez reakcję pochodnej dwufenylometanu o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę metylową lub metoksylową, R2 oznacza grupę alkilową, a X oznacza atom chlorowca z pochodną pirolidyny o wzorze 3, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, przy czym reakcję związków o wzorze 2 i 3 prowadzono w obecności węglanu sodowego, albo w reakcji związku o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, a X oznacza grupę hydroksylową, ze związkiem o wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, w obecności amidku sodowego, przy użyciu benzenu jako rozpuszczalnika.
Prowadzenie reakcji wobec węglanu sodu wymaga użycia jako substratu związku o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 i 2 mają wyżej podane znaczenie. Substratu tego nie udaje się otrzymać ze względu na dużą łatwość dehydratacji podczas wymiany grupy hydroksylowej na chlorowiec i powstawanie nienasyconego produktu ubocznego.
Prowadzenie reakcji wobec amidku sodowego eliminuje wprawdzie powyższe trudności, ponieważ substratem o wzorze 2 jest związek, w którym X oznacza grupę hydroksylową, ale jest bardzo niebezpieczne ze względu na piroforyczność amidku sodowego. Dodatkową trudność w prowadzeniu reakcji tym sposobem stanowi konieczność stosowania świeżego amidku, ewentualnie przechowywania go w sposób specjalny. Niewłaściwie przechowywany może wybuchnąć już podczas otwierania opakowania, a poza tym łatwo ulega on dezaktywacji, co pociąga za sobą nieprzereagowanie substratów, lub przereagowanie ich w nieznacznym procencie.
Ostatnio opracowano prostą metodę otrzymywania pochodnych pirolidynowych w układzie dwufazowym, przy czym fazę nieorganiczną stanowi stężony roztwór wodny wodorotlenku sodu
153 231 lub potasu, a fazę organiczną mieszanina substratów, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen, w obecności odpowiednich katalizatorów (polski opis patentowy nr 100 410). Wadą tej metody jest konieczność intensywnego mieszania obu faz w celu uzyskania wysokich wydajności.
Obecnie stwierdzono, że prowadzenie reakcji w rozpuszczalniku organicznym wobec stałego wodorotlenku sodu lub potasu daje nieoczekiwanie korzystne efekty.
Według wynalazku, sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę metylową lub metoksylową, a R2 oznacza grupę alkilową, polega na reakcji związku o wzorze 2, w którym X oznacza grupę hydroksylową a R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie ze związkiem o wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie cykloheksanie, wobec stałego wodorotlenku sodu lub potasu. Reakcję prowadzi się w temp. 50-120°C korzystnie w 95°C, stosując od 2,5 do 5 moli stałego wodorotlenku sodu lub potasu na 1 mol substratu, korzystnie 5 moli na 1 mol substratu oraz od 0,2 do 0,5 1 rozpuszczalnika organicznego, korzystnie 0,21 cykloheksanu na 1 mol substratu. Czas reakcji wynosi 4-18 godzin w zależności od zastosowanej proporcji cykloheksanu i wodorotlenku do substratu. Stosując sposób według wynalazku unika się konieczności użycia wybuchowego amidku sodu, konieczności pochłaniania wydzielającego się podczas reakcji amoniaku, przy jednoczesnym zwiększeniu wydajności reakcji z 33% do 44,7%. Użycie stałego wodorotlenku sodu lub potasu zapewnia znacznie większą powierzchnię zetknięcia reagentów, a tym samym unika się konieczności intensywnego mieszania.
Sposób według wynalazku nie wymaga też użycia katalizatorów, co obniża koszt wytwarzania produktu.
Przykład I. Do mieszaniny zawierającej 8 moli p-chlorofenylo-fenylo-metylokarbinolu w 0,8 1 suchego cykloheksanu, 40 moli stałego wodorotlenku sodu dodaje się we wrzeniu 8 moli 2(2-chloroetylo)-N-metylopirolidyny w 0,81 suchego cykloheksanu. Po wkropleniu mieszaninę utrzymuje się jeszcze we wrzeniu 4 godziny. Natępnie ochładza się mieszaninę poreakcyjną do temperatury pokojowej i dodaje 31 cykloheksanu i 41 wody. Mieszaninę przenosi się do odstojnika i po rozdzieleniu warstw, warstwę organiczną przemywa wysoloną wodą, następnie 2X41 0,1 N CH3COOH i wysoloną wodą. Warstwy wodne odrzuca się, a produkt kondensacji otrzymuje się po oddestylowaniu cykloheksanu z warstwy organicznej. Produkt oczyszcza się przez destylację próżniową lub przez tworzenie soli z kwasem fumarowym w środowisku izopropanolu. Powstały kwaśny fumaran l-metylo-2[2’-(cr-metylo-p-chlorobenzhydryloksy) etyloj-pirolidyny oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny metanol-izopropanol (1:1) i rozkłada 2N roztworem wodorotlenku sodu otrzymując wolną zasadę. Wydajność 44,7% w przeliczeniu na karbinol.
Przykład II. Do mieszaniny zawierającej 8 moli p-chlorofenylo-fenylo-metylokarbinolu w 1,61 suchego cykloheksanu, 40 moli stałego wodorotlenku sodu wkrapla się we wrzeniu 8 moli 2-(2-chloroetylo)-N-metylopirolidyny w 1,61 suchego cykloheksanu. Po wkropleniu mieszaninę utrzymuje się jeszcze we wrzeniu przez 18 godzin do całkowitego zakończenia reakcji. Natępnie ochładza się do temperatury pokojowej, dodaje 1,51 cykloheksanu i 41 wody. Sposób oczyszczania produktu kondensacji jest identyczny jak w przykładzie I. Czystą zasadę otrzymuje się z wydajnością 40%.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę metylową lub metoksylową, a R2 oznacza grupę alkilową przez reakcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupę hydroksylową, a R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wobec stałego wodorotlenku sodu lub potasu w temperaturze 50-120°C, korzystnie 95°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się cykloheksan w ilości 0,2-0,51 na 1 mol substratu, korzystnie 0,21.
153 231 3
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 2,5-5 moli wodorotlenku sodu na 1 mol substratu, korzystnie 5 moli.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 2,5-5 moli wodorotlenku potasu na 1 mol substratu, korzystnie 5 moli.
R, och2chł wzór 4 wzór Z
Y-CHtCH .-U
CH,
WJÓR 3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26801487A PL153231B1 (pl) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26801487A PL153231B1 (pl) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL268014A1 PL268014A1 (en) | 1989-04-03 |
| PL153231B1 true PL153231B1 (pl) | 1991-03-29 |
Family
ID=20038314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26801487A PL153231B1 (pl) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL153231B1 (pl) |
-
1987
- 1987-10-01 PL PL26801487A patent/PL153231B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL268014A1 (en) | 1989-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1005655A3 (ru) | Способ получени 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| JP3662925B2 (ja) | アミノアルキルグアニジンの製造法 | |
| US5239077A (en) | Highly pure amidoximes | |
| JP2547638B2 (ja) | スルホアルキル置換ヒドロキシルアミン類の製造方法 | |
| US4093667A (en) | Preparation of 4-n-hexylresorcinol | |
| PL153231B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych pirolidynowych | |
| US4620015A (en) | Synthesis of β-((2-methylpropoxy)methyl)-N-phenyl-N-(phenylmethyl)-1-pyrrolidineethanamine | |
| KR820002345B1 (ko) | 에탐부톨술폰산 유도체의 제조방법 | |
| KR19990014130A (ko) | 1-아미노피롤리딘의 제조방법 및 이로부터 제조한 1-아미노피롤리딘 | |
| GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| EP0781272B1 (en) | Synthesis of penta-substituted guanidines | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| Gajda et al. | A convergent one-pot synthesis of secondary amines via aza-Wittig reaction | |
| US4188343A (en) | Process for preparing anthranylaldehyde derivatives | |
| JPS6178760A (ja) | α，β‐ジアミノアクリルニトリルの製法 | |
| GB2111044A (en) | Process for the production of cimetidine | |
| CZ77597A3 (cs) | Způsob výroby selegilinu | |
| KR800000717B1 (ko) | N”-시아노-n-메틸-n′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘의 제조방법 | |
| SU554811A3 (ru) | Способ получени метилсульфонильных производных | |
| KR890002163B1 (ko) | 1-p-카르바모일메틸페녹시-3-이소프로필아미노-2-프로판올의 제조방법 | |
| JPS6343382B2 (pl) | ||
| CA1042463A (en) | Tertiary-alkylamino-lower acyl-xylidides | |
| CA1308732C (en) | Preparation of amine derivatives |