CZ320095A3 - Process for preparing aminoalkyl guanidines - Google Patents

Process for preparing aminoalkyl guanidines Download PDF

Info

Publication number
CZ320095A3
CZ320095A3 CZ953200A CZ320095A CZ320095A3 CZ 320095 A3 CZ320095 A3 CZ 320095A3 CZ 953200 A CZ953200 A CZ 953200A CZ 320095 A CZ320095 A CZ 320095A CZ 320095 A3 CZ320095 A3 CZ 320095A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
benzyl
linear
alkyl group
branched
Prior art date
Application number
CZ953200A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan-Erik Nystrom
Hans Fredrik Sjobom
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ320095A3 publication Critical patent/CZ320095A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby aminoalkylguanidinů
Oblast, techniky
Vynález se týká způsobu výroby guanidino-chráněných aminoalkylaguanidinů, zejména alkoxykarbony1- nebo aralkoxykarbonyl-chráněných «η-aminoalky lguanidinů, jako jsou N-terc.butoxykarbony1-N'-(m-aminoalky1jguanidinů a N-benzyloxykarbony1-N'-Cm-arninoalky1jguanidinů. Představitelé této skupiny sloučenin jsou vhodní nebo potenciálně vhodní jako stavební bloky peptidů jako mimik k argininavému zbytku. Zejména se vynález týká nového jednostupňového způsobu, zahrnujícího selektivní reakci diaminu na jedné aminoskupině s alkoxykarbony1- nebo aralkoxykarbony1-chráněným elektrofilním guanylačním činidlem. Konkrétně se vynález týká způsobu reakce symetrického 1,n-diaminoalkánu s alkoxykarbony1- nebo aralkoxykarbony1isomočovinou nebo -isothiomočovinou za vzniku chráněného oo-aminoalkylguanidinu. Dále se vynález týká některých sloučenin, které jsou jako takové nové- Tyto nové sloučeniny byly vyrobeny způsobem podle vynálezu. Dále se vynález týká některých nových sloučenin, použitelných při způsobu podle vynálezu.
w
Dosavadní stav techniky
Chráněné guanidiny mají důležitou roli při syntéze peptidů s argininovými zbytky. Jako stavební bloky peptidů byla použita různá mimika argininu. Ze syntetického a komerčního hlediska jsou zvlášt zajímavá mimika argininu mající v porovnání s argininem zjednodušenou strukturu. Patrně nejatraktivnějším strukturním zjednodušením argininu je náhrada karboxylové skupiny argininu vodíkem za vzniku nechirální molekuly. Nejvýznamnějšími deriváty argininu v této souvislosti jsou noragmatin (N-(3-aminopropy1jguanidin) a agmatin (N-(4-amlnobuty1)guanidin)- Obecně jsou jako stavební bloky peptidů zajímavé o-aminoalkylguanidiny s různou délkou řetězce, zejména jako náhrada za terminální arginin v peptidu.
Dříve známé příklady použití stavebních bloků peptidů obecného typu -NH-CC=NH)-NH-[CH21n-NH- lze nalézt například v US-A-4,387.049, zahrnujícím příklad, kde n = 3 (noragmatin) a US-A-4,346.078, zahrnujícím příklad, kde n = 4 Cagmatin).
Volná guanidinoskupina vyvolává syntetické komplikace a k syntetické úspěšnosti vyžaduje stavební blok chránící skupinu CPG), která může být z guanidinoskupiny sejmuta v požadovaném stupni syntézy.
PG-NH-C(=NH)-NH-[CH21n-NH2
Často používanými chránícími skupinami pro guanidinoskupinu v argininu jsou například alkoxykarbonyly, jako je terč. butoxykarbony1 (Boc) a aralkoxykarbonyly, jako je benzyloxykarbonyl CZ) , viz například Viinsch E., Methoden der Organ!schen Chemie CHouben Weyl), Synthese von Peptiden, 1974,
15/1, 506 ff., a Rzeszotarska Masiukiewicz Org. Prep. Proč. Int. 1988, 20, 427 ff. Termíny Boc a Z se v dalším textu používají jako zkratky pro terč.butoxykarbony1, resp. benzyloxykarbony1.
Guanldino-chráněné m-aminoalkylguanidiny,
PG2-NH-CC=NH)-NH-[CH2Jn-NH2 C3), se obecně připravují z mono-chráněného diaminoalkanu Cl), jehož volná aminoskupina se nechá reagovat s elektrofilním guanylačním činidlem
HN=CCL)-NH2, kde L je snadno odštěpitelná skupina, běžně používaná při guanidinových syntézách. Reakcí vzniká amino-chráněný ro-aminoalkylguanidin C2), který po zablokování guanidi3 noskupiny druhou chránící skupinou (PG2) a sejmutí araino-chránlcí skupiny (PGi ) poskytne požadovaný
PG2-NH-CC=NH)-[CHž1n-NH2 (3). Chránící skupiny při této metodě musejí být pravoúhlé. Příklady vhodných guanylačních činidel jsou L = OMe. SMe, pyrazol-l-y1, 3,5-dimethylpyrazol-1-y1 a SO3H. Nedávný vývoj nabízí zavedení druhé chránící skupiny, PG2, v guanylačním činidle. Tato metoda zjednodušuje lineární syntézu a zkracuje ji o jeden stupen (1 => 3), viz schéma 1.
Schema 1
PGi-NH-(CH2)n-NH2
HN=C(L)-NH2
V
PG1-NH-CCH2)n-NH-C(=NH)-NH2 (2)
PG2 I
HN=CCL)NH-PG2
V V
PG1-NH-CCH2)n-NH-CC=NH)-NH-PG2
Cl)
H2N-CCH2)n-NH-CC=NH)-NH-PG2 (3)
Dříve navržená guanylační činidla [PG2-NH-C(L)=NH], nesoucí chránící skupinu, použitelnou v guanidinových syntézách, tj. používanou k vytvoření guanidinoskupiny, jsou uvedena v tomto seznamu pro L/PG2:
3,5-dimethylpyrazo-1-y1/NO2 a 3,5-dimethylpyrazo-1-y1/tosyl, MeS/N02, MeS/tosyl Cviz například Int. J. Peptide Res. 1991, 37, 425), MeO/benzyloxykarbony1 (viz například DE 3222342 Al), MeS/benzyloxykarbony1 (viz například GB 2085444 A).
Mono-chráněný diamin se obvykle připravuje z odpovídajícího aminoalkoholu podle čtyřstupňového protokolu, znázorněného schématem 2 (viz například Mattingly Synthesis 1990, 366) .
Schéma 2
H2N-(CH2 )n-0H
I
V
PGi-HN-(CH2)n-OH i
V
PGi-NH-(CH2)n-0Ms
I
V
PGi-HN-CCH2 >n-N3 «
I v
PGi-HN-(CH2 >n-NH2
V důsledku toho vyžadují dříve známé metody k přípravě guan idi no-chráněného ro-am i noa1ky1guan idi nu
PG2-NH-C(=NH)-NH-[CH2]n-NH2 (3) celkem 6 až 7 syntetických stupňů, viz schéma 1 v kombinaci se schématem 2. Takové slou ceniny, kde chránící skupinou (PG) je alkoxykarbony 1 nebo aralkoxykarbonyl, jako je například terč.butoxykarbony1 nebo benzyloxykarbonyl, je nyní možno způsobem podle vynálezu vyrábět efektivněji jednostupňovou syntézou.
Podstata vynálezu
Vynález je možno považovat za zlepšení známých postupů přípravy aminoalkylguanidinů. Dále způsob podle vynálezu přispívá k problému desymetrizace symetrických substrátů, konkrétně oblasti desymetrizace symetrických diaminů. Předmě tem vynálezu je nový a účinný způsob výroby guanidino-chráně ného ro-aminoalky 1 guan idi nu obecného vzorce
R0-C(0)-NH-C(=NH)-NH-CnH2n-NH2 (III) nebo jeho tautomeru
R-0-C(0)-N=C(NH2)-NH-CnH2n-NH2 nebo soli jednoho z nich, kde R je alkylová nebo aralkylová skupina a n je celé číslo 2 až 18. R je výhodně zbytek podporující krystalický produkt. Konkrétně způsob zahrnuje reakci symetrického primárního l,n-diaminoalkanu (I) a guanylačního činidla (II), nesoucího chránící skupinu, za vzniku chráněného m-aminoalkylguanidinu (III) v jednom stupni, viz schéma 3.
Schéma 3
H2N-CnH2n-NH2 (I) + L-C-(=NH)-NH-C(O)-O-R (II)
-HL V
H2N-CnH2n-NH-C(=NH)-NH-C(0)-0-R (III)
Vynález je dále podrobně osvětlen, zejména v souvislosti s uvedenými příklady. Ve výhodném provedení vynálezu může být diamin (I) vybrán z l,n-diaminů obecného vzorce
NH2-CnH2n-NH2, kde -CnH2n- je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina a n je celé číslo 2 až 18, přednostně lineární alkylová skupina, kde n je 2 až 12, a zvláště kde n je 2 až 5, 8 nebo 12. Guanylační činidlo může být vybráno ze skupiny sloučenin obecného vzorce R0C(0)-N=C(L)-NH2 (II) nebo jejich tautomerfi ROC(O)-NH-C(L)=NH nebo solí obou těchto typů. R je vybráno ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou Ci-Ci2-alkylovou skupinu, přednostně alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíky, jako je methyl, ethyl, lineární nebo rozvětvený propyl a butyl, přednostně terč.butyl, a aralkýlovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, přednostně benzyl.
L je snadno odštěpitelná skupina, která je použitelná při guanylační reakci, jako je R20, R2S, pyrazolyl a substituovaný pyrazolyl, přednostně 3,5-dimethylpyrazoly1, kde R2 je nižší alkyl, přednostně lineární alkylový řetězec s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methyl a ethyl.
Reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla; přednostně se reakce provádí v nepřítomnosti rozpouštědla. Používá-li se rozpouštědlo, může jím být: aromatický uhlovodík, jako je alkylbenzen, konkrétněji toluen nebo xylen; lineární nebo rozvětvený, cyklický nebo acyklický uhlovodík, jako je hexan, heptan nebo cyklohexan; alkylnitril, jako je acetonitril; alkohol, jako je ispropylalkohol; nebo voda.
V diaminu jsou dvě aminoskupiny, které mohou být guanylovány. K potlačení vedlejších reakcí v případě guanylace obou aminoskupin se proces provádí s alespoň stěchiometrickým množstvím diaminu vůči guanylačnímu činidlu, přednostně s použitím přebytku diaminu. Reakci je možno provádět s asi 1 až 10 molekvivalenty, přednostně 1,5 až 6 ekvivalenty nebo zvláště 2 až 4 ekvivalenty diaminu, vztaženo na guanylační činidlo.
V procesu podle vynálezu mohou být reagující látky a rozpouštědlo přidávány do reakční nádoby v libovolném pořadí při vhodné teplotě; přednostně se reakční složky a popřípadě rozpouštědlo (rozpouštědla) mísí při teplotě místnosti. Reakci je možno provádět při asi 20 až 80 °C, přednostně při 40 až 60 C. Doba reakce je asi 1 až 60 h, přednostně 2 až 48 hPři prodloužené reakční době může u guanidino-chráněného aminoalkylguanidinu, vyráběného z diaminů, kde n je 2, 3 nebo 4, tj. z diaminoethanu, diaminopropanu nebo diaminobutanu, docházet k intramolekulární cyklizaci za vzniku 5-, 6- a 7členného cyklického guanidinu jako vedlejšího produktu. Proto by měly být reakce s těmito aminy zastavovány, jakmile je spotřebováno asi 80 až 98, přednostně asi 85 až 95 a zvláště asi 90 až 95 % guanylačního činidla. Reakce se snadno monitoruje pomocí TLC nebo HPLC, viz příklady provedení.
Významnou výhodou způsobu podle vynálezu je izolace guanidino-chráněného aminoalkylguanidinu krystalizací (srážením). Podle vynálezu může ke krystallzaci docházet při tvorbě produktu nebo při následném kroku po dokončení reakce triturací s vhodným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, přednostně s uhlovodíkem, jako je heptan. Krystalizace může probíhat v přítomnosti nebo v nepřítomnosti nezreagovaného aminu, zejména v přítomnosti nezreagovaného diaminu. Nezreagovaný amin je možno před krystalizací odstranit vakuovou destilac í .
Další významnou výhodou vynálezu je vysoká objemová účinnost, s níž je možno v procesu získávat produkt, zejména při bezrozpouštědlovém postupu, kdy se z 300 ml reakční směsi získá asi 100 g produktu.
Guanylační činidla je možno připravovat acylací 0- nebo S-alky1isomočoviny nebo 3,5-dimethylpyrazolformamidiniumnitrátu dříve známými metodami nebo jejich modifikacemi, viz výše uvedené citace. Některá z guanylačních činidel, používaných v procesu podle vynálezu, jsou jako taková novými sloučeninami .
Způsobem podle vynálezu se guanidino-chráněný guanidin vykrystaluje jako volná báze a čistý surový produkt se získá například filtrací nebo odstředěním. Je-li to nutné, produkt se přečistí rekrystalizací nebo rozpuštěním v polárním rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, načež se trituruje s nepolárním rozpouštědlem, jako je uhlovodík nebo alkylbenzen, například toluen nebo xylen. Popřípadě je možno produkt vysrážet a přečistit jako sůl s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková.
K osvětlení, avšak nikoli omezení charakteru vynálezu a způsobu jeho provádění jsou uvedeny následující příklady. Reakce byly monitorovány pomocí TLC tsilika, methylenchlorid/ethanol/hydroxid amonný (vod. 25%) 85=15=4] s visualizací buď pomocí UV (254 nm) nebo jodu, nebo pomocí HPLC (UV, 210 nm) s použitím sloupce silikagelu (Merck, RP select B) s elucí 30% aceton!tri lem, 70% vodným NH4H2PQ4 (50 nM, pH — 3). NMR spektra byla zaznamenána na spektrometru Bruker FT 200 MHz a posuny jsou uvedeny v ppm ve směru klesajícího pole tetramethylsilanu (TMS).
Příklady provedená vynálezu
Příprava N-(3-aminnpropy1)-N'-benzy1oxykarbony1guanidinu (lila)
Příklad 1
Do baňky o objemu 1000 ml s kulatým dnem byla přidána N-benzyloxykarbony1-0-methylisomočovina (II-OMe) (150 g, 0,72 mol), toluen (450 ml, 0,62 ml/mmol) a 1,3-diaminopropan (Ia) (150 ml, 1,8 mol). Reakční směs byla zahřáta na 30 až 40 C a míchána 7 h, načež byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl přidán toluen (200 ml) a po 20 min míchání při teplotě místnosti byly krystaly odfiltrovány. Bílý krystalický produkt byl promyt toluenem (4 x 200 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 8 h). Výtěžek N-(3-aminopropy)-N'-benzyloxykarbony 1guanidinu (lila) byl 118 g (65 % teorie).
JH NMR (ÍM DCI/D2O): 7,28 (5H, Ph), 5,11 (2H, s, 0CH2Ph), 3,28 (2H, t, CH2N-C), 2,92 (2H, s, CH2NH2). 1,86 (2H, g, C-CH2-C).
T.t. 103-105 °C.
Příklad 2
Do baňky o objemu 10 ml s kulatým dnem byla přidána N-benzyloxykarbonyl-S-methy1isothiomočovina <II-SMe) ¢0,45 g, 2,0 mmol), toluen ¢3,5 ml) a 1,3-diaminopropan ¢13) ¢0,22 g„ 3,0 mmol). Reakční směs byla zahřáta na 40 °C a míchána 9 h, načež byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Bílý krystalický produkt byl odfiltrován, promyt toluenem ¢2 x 1 ml) a vysušen ívakuum, 30 až 35 °C, 4 h). Výtěžek N-<3-aminopropy1) -N'-benzyloxykarbonylguanidinu <IIIa) byl 0,37 g ¢74 % teorie) .
Příklad 3
N-Benzyloxykarbony1-1-[3,5-dimethy1pyrazoly1]formamidin ÍII-pyr) ¢0,55 g, 2,0 mmol) a 1,3-diaminopropan ¢13) ¢0,37 g, 5,0 mmol) byl míchán v toluenu ¢3,5 ml) 5 h při 40 °C a pak 1 h při teplotě místnosti. Filtrací, promytím toluenem ¢2 x i ml) a vysušením ¢35 °C, 15 mbar, 2 h) bylo získáno 0,31 g <62 %) lila jako bílého krystalického produktu.
Příklad 4
Byla použita metoda podle příkladu 2, avšak toluen byl nahrazen xylenem ¢3,5 ml/2 mmol II-SMe) a bylo použito 1,5 ekvivalentu diaminopropanu <Ia). Reakční směs byla míchána 8 h při 60 °C a přes noc při 25 °C. Filtrací, promytím <xylen) a vysušením se získalo 0,35 g <70 lila.
Příklad 5
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen xylenem (3,5 ml/2 mmol II-OMe) a bylo použito 4 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchána 12 h při 40 °C a 3 h při 25 °C. Filtrací, promytím (toluen) a vysušením se získalo 0,31 g (62 %) lila.
Příklad 6
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen n-hexanem (3,5 ml/2 mmol II-OMe) a bylo použito 2,0 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchána 2 h při 40 °C a 1 h při 25 °C. Filtrací, promytím (hexan) a vy sušením se získalo 0,45 g (85 %) Illa.
Příklad 7
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen cyklohexanem (3,5 ml/2 mmol II-0Me) a bylo použito 2,0 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchá na 3 h při 40 °C a 0,5 h při 25 °C. Filtrací, promytím (cyklohexan) a vysušením se získalo 0,45 g (85 %) lila.
Příklad 8
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen acetonitrilem (3,5 ml/2 mmol II-0Me) a bylo použito 2,0 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchá na 2 h při 40 °C, 1 h při 25 °C a 0,5 h při 0 °C. Filtrací, promytím (acetonitril) a vysušením se získalo 0,09 g (18 ^) lila.
Příklad 9
N' -Benzyl oxy karbony 1-0-methyl i somočov i na (0,42 g, 2,0 Einiol) a 1,3-diaminopropan (Ia) (0,37 g, 5,0 mmol) byly ponechány reagovat v isopropylalkoholu (1 ml) při 40 °C. Po 7 h míchání byl přidán n-hexan (3,5 ml) a reakční směs byla míchána 0,5 h při 25 °C, načež byla přefiltrována. Krystaly byly promyty hexanem (2 x 1 ml) a vysušením poskytly 0,35 g (70 %) lila.
Příklad 10
Směs N-benzyloxykarbonyl-O-methy1isomočoviny (II-OMe) (10,0 g, 0,048 mol) a 1,3-diaminopropanu (Ia) (17,8 g, 0,240 mol) byla míchána 18 h při 20 °C a 0,5 h při 0 °C. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (4 x 15 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 3 h) poskytl 8,2 g (68 %) bílých krystalů (lila).
Příklad 11
Směs II-OMe (0,42 g, 2,0 mmol) a Ia (0,88 g, 12 mmol) byla míchána 2,5 h při 40 °C a 1 h při 25 °C, načež byl přidán toluen (3,5 ml). Po 1 h míchání reakční směsi byly krystaly shromážděny filtrací, promyty toluenem (2x1 ml) a vysušeny (35 °C, 15 mm Hg, 16 h). Výtěžek činil 0,21 g (42 %) lila.
Příklad 12
Směs N-benzyloxykarbony1-0-ethylisomočoviny (II-OEt) (0,16 g, 0,7 mmol), toluenu (1,3 ml) a 1,3-diaminopropanu (Ia) (0,13 g, 1,7 mmol) byla míchána 8 h při 40 °C a 48 h při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (2 x 1 ml) a vakuovým vysušením (35 °C,
h) poskytl 0,09 g (51 bílých krystalů lila.
Čištění N-(3-aminopropy1)-Ν'-benzy1oxykarbonylguanidinu
Příklad 13
N-(3-Aminopropy1)-N'-benzyloxykarbonylguanidln (lila) (1,0 g) byl rozpuštěn v MeOH (3 ml) a byl přidán toluen (10 ml). Reakční směs byla vakuově zahuštěna (na přibližně 50 %) a 1 h chlazena. Krystaly byly shromážděny filtrací a vysušeny ve vakuu. Výtěžek lila byl 0,89 g (89 %) .
Příklad 14
K míchanému roztoku N-3-amlnopropy1)-N’-benzyloxykarbonylguanidinu (lila) (4,0 g, 16,0 mmol), 2-propanolu (22 ml) a methanolu (9 ml) o teplotě místnosti byla během 30 min přidána směs HCl/2-propanol, 5 M (13 ml, 64 mmol). Reakční směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti- Byl přidán N-(3~aminopropy1)-N'-benzyloxykarbonylguanidindihydrochlorid (přibližně 2 mg), načež došlo okamžitě ke srážení. Reakční směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a pak 1,5 h při 5 °C. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt směsí 2-propanol/methanol 6=1 (2 x 10 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 2 h) poskytl 4,26 g (82 %) bílých krystalů N-(3-aminopropyl)-N'-benzyloxykarbonylguanldindihydrochloridu (lila.2HC1).
Příprava N-(4-aminobutyl )-H’ -benzy loxykarbonylguanidiHtu (Illb)
Příklad 15
Směs N-benzyloxykarbony1-O-methy1isomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,4-diaminobutanu CIfo) (0,26 g, 3,0 mmol) byla míchána 20 h při 60 °C, 1,5 h při 25 °C a 2 h při 0 °C. Bílý krystalický produkt byl odfiltrován, promyt toluenem (2x1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C,
2,5 h). Výtěžek N-(4-aminobuty1)-N'-benzyloxykarbonylguanidinu (Illb) činil 0,36 g (68 % teorie).
4Η NMR (IM DC1/D2O): 7,28 (5H, Ph), 5,10 (0CH2Ph), 3,20 (2H, t, CH2N-C), 2,87 (2H, t, CH2-NH2), 1,4-1,6 (4H, C-CH2CH2-C). T.t. 110-111 °C.
Příklad 16
Směs N-benzyloxykarbony1-S-methylisothiomočoviny (II-SMe) (0,45 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,4-diaminobutanu (Ib) (0,26 g, 3,0 mmol) byla míchána 20 h při 40 °C a 12 h při 25 °C. Bílý krystalický produkt byl odfiltrován, promyt toluenem (2 x 1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 2 h). Výtěžek N-(4-aminobuty1)-N”-benzyloxykarbonylguanidinu (Illb) činil 0,24 g (45 % teorie).
Příklad 17
Byl použit postup podle příkladu 15, avšak toluen byl nahrazen xylenem a reakční směs byla míchána 26 h při 40 °C a h při 25 °C. Filtrací, promytím (xylen) a vysušením se získalo 0,36 g (68 %) Illb.
Příklad 18
Byl použit postup podle příkladu 15, avšak reakce byla prováděna bezrozpouštědlově a bylo použito 6 ekvivalentů diaminobutanu db). Reakční směs byla míchána 2 h při 40 °C a 1 h při 0 °C. Filtrací, promytím (4 x 1 ml toluenu) a vysušením se získalo 0,18 g (68 %) Illb.
Příprava různých sloučenin vzorce III
Příklad 19
N-(2-flminoethy1)-N*-benzyloxykarbonylguanidin
Směs N-benzyloxykarbony1-0-methylisomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol) a 1,2-diaminoethanu (Ic) (0,72 g, 12 mmol) byla míchána 3 h při 40 °C a 1 h při 25 °C. Krystaly byly odděleny filtrací- Bílý krystalický produkt byl promyt toluenem (4 x 1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 2 h). Výtěžek N-(2-aminoethy1)-N'-benzyloxykarbonylguanidinu IIIc činil 0,28 g (60 % teorie).
*H NMR (ÍM DCl/DzO): 7,28 <5H, Ph), 5,11 <2H, s, 0CH2Ph),
3,54 (2H, t, CHN-C), 3,13 (2H, t, CH2NH2)- T.t. 106-113 °C.
Příklad 20
N-(2-flminoethy1)-N*-benzyloxykarbonylguanidin
Byl použit postup podle příkladu 19, avšak bylo použito 2,5 ekvivalentu diaminoethanu a reakce byla prováděna v toluenu (3,5 ml/2 mmol II-0Me). Reakční směs byla míchána 23 h při 40 °C a 1 h při 25 °C a pak zfiltrována. Promytím a vysušením se získalo 0,32 g (68 %) IIIc.
Příklad 21
N-(5-ňminopenty1)-N‘-benzyloxykarbonylguanidin Směs N-benzyloxykarbonyl-O-methylisomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,5-diaminopentanu (0,50 g, 5,0 mmol) byla míchána 48 h při 40 °C. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu (35 °C, 0,3 mbar) za vzniku surového produktu, který byl překrysta1ován přídavkem toluenu a pak přídavkem heptanu. Výtěžek N-(5-aminopentyl)-N*-benzyloxykarbonylguanidinů (Illd) byl 0,3 g (60 % teorie).
1H NMR (CDC13): 7,3 (5H, Ph). 5,04 (2H, s, 0CH2Ph), 3,16 (2H, t, CH2N-C), 2,62 (2H, t, CH2NH2), 1,3-1,4 (6H, m).
Příklad 22
N-(8-ftminoethy1)-N*-benzyloxykarbonylguanidin Směs N-Benzyloxykarbonyl-O-methylisomočoviny (II-0Me) (0,42, 2,0 mmol) a 1,8-diaminooktanu (Ie) (0,72 g, 12 mmol) v toluenu (3,5 ml) byla míchána 24 h při 40 °C a 1 h při 6 °C- Krystaly byly shromážděny filtrací. Bílý krystalický produkt byl promyt toluenem (3 χ 1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 2 h). Výtěžek N-(8-aminookty1)-N'-benzy1oxykarbony 1guanidinu (Hle) byl 0,32 g (50 % teorie).
1H NMR (CDC13): 7,33 (5H, Ph), 5,06 (2H, s, 0CH2Ph), 3,03 (2H, t, CH2N-C), 2,64 (2H, t, CH2-NH2), 1,2-1,4 (12H). T.t. 108-112 °C.
Příklad 23
N- C12-ftminododecy1) - N'-benzyloxykarbonylguanidin
Směs N-benzyloxykarbony1-O-methy1 isomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,12-diaminododekanu (If) (1,02 g, 5,0 mmol) byla míchána 12 h při 40 °C a 1 h při 20 °C. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (3x1 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 1,5 h) poskytl 0,55 g (73 %) bílých krystalů N-(12-aminododecy1)-N’-benzyloxykarbonylguanidinu (Illf).
1H NMR CCDCI3): 7,36-7,28 (5H, Ph), 5,08 C2H, s, DCH2Ph),
3,07 (2H, t, J=7,0, H-l), 2,66 (2H, t, J=7,0, H-12),
1,42-1,26 (16H. m, CH2 ) .
Příklad 24
N-(3-Aminopropy1)-N'-terč.butoxykarbonylguanidin Směs terč.butoxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1)-formamidinu (0,38 g, 1,5 mmol) a 1,3-diaminopropanu (0,56 g, 7,5 mmol) byla míchána 17 h při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (2 x 0,7 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 1,5 h) poskytl 0,15 g (47 %) bílých krystalů N-(3-aminopropy1)-N‘-terč.butoxykarbonylguanidinu (Illg).
’Η NMR (CDCI3): 3,33 (2H, t, J=5,8, H-l), 2,80 (2H, t,
J=6,0, H-3), 1,63 (2H, q, J=6,0, H-2), 1,44 (9H, s, CH3 v Boc).
Příprava guanylačních činidel
Příklad 25
N-Benzyloxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1)formamidin (Il-pyr)
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (2,5 g, 62 mol) a 3,5-dimethylpyrazoly1-1-formamidiniumnitrátu (5,0 g, 24,1 mmol) ve vodě (60 ml) o teplotě 0 °C byl během 10 min přidán benzylehlorformiát (4,35 g, 23,0 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 4,5 h při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt studenou vodou (2 x 20 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C,
h) poskytl 4,34 g (69 %) bílých krystalů Il-pyr.
NMR (CDC13): 7,4-7,3 (5H, Ph), 5,95 (1H, s, C=CH-C), 5,20 (2H, s, 0CH2Ph), 2,64 (3H, s, CH3 ) , 2,21 (3H, s, CH3).
Příklad 26
N-Benzyloxykarbony1-0-ethy1isomočovina (II-OEt)
Směs N-benzyloxykarbony1-0-methylisomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), ethanolu (10 ml) a 95% kyseliny sírové (0,33 g, 5,8 mmol) byla míchána 14 h při 40 °C. Reakční směs byla zfiltrována, odpařena a elucí 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 80 a 100% ethylacetátem/n-hexanem ze sloupce silikagelu bylo získáno 0,49 g (15 %) čirého oleje II-OEt.
1H NMR (CDC13): 7,40-7,30 (5H, Ph), 5,15 (2H, s, 0CH2Ph), 4,32 (2H, kv, J=7,2, 0CH2Me), 1,27 (3H, tr, J=7,1. CH3).
Příklad 27
Terč . butoxykarbony 1-1-(3,5-dlmethylpyrazoly1 )formamldin
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (2,5 g, 62 mmol) a 3,5-dimethylpyrazoly1-1-formamidiniumnitrátu (5,0 g, 24,1 mmol) ve vodě (60 ml) o teplotě 5 °C byl během 1 min přidán diterc.butylkarbonát (4,78 g, 21,9 mmol). Reakční směs byla míchána 4 h při 5 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml), odpařena a elucí 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 80 a 100% ethylacetátem/n-hexanem ze sloupce silikagelu bylo získáno 3,31 g (62 %) čirého oleje terč.butoxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1)-formamidinu.
!H NMR (CDC13) = 2,62 (3H, s, CHa), 2,19 (3H, s, CH3 ) , 1,50 (9H, s, CH3).
Nej lepším v současnosti známým způsobem provádění vynálezu je postup popsaný v příkladu 10.
Způsob podle vynálezu je obecný a může být účinně prováděn v jednom stupni se získáváním produktu ve vysoké čistotě a s přijatelným výtěžkem.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby chráněných m-aminoalky1guanidinů obecného vzorce III
    H2N-CnH2n-NH-CC=NH)-NH-CC0)-0-R Clil) a jejich tautomerů nebo solí, vyznačující se tím, že se diamin obecného vzorce I
    NH2-CnH2n-NH2 Cl) nechá reagovat s guanylačním činidlem obecného vzorce II
    R0CC0)-N=CCL)-NH2 Cli), jeho tautomerem nebo solí, přičemž v uvedených vzorcích -CnH2n- je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, n je celé číslo 2 až 18,
    R skupina vybraná ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvenou Ci-Ci2alkylovou skupinu, jako je nižší alkylová skupina, a aralkylovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, a
    L je snadno odštěpitelná skupina vybraná ze souboru zahrnujícího sloučeniny obecného vzorce R20, R2 , py razolyl a substituovaný pyrazolyl, kde R2 je nižší alkylová skupina.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že -CnH2nje lineární alkylová skupina, kde n je 2 až 12.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že -Cnten- je lineární alkylová skupina, kde n je 2 až 5, 8 nebo 12 a R je terč.butylová nebo benzylová skupina.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že n je 3 a R je benzylová skupina.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená reakce se provádí v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, přednostně v jeho nepřítomnosti nebo v případě, že je rozpouštědlo použito, přednostně v aromatickém uhlovodíku, jako je alkylbenzen, zejména toluen nebo xylen, v uhlovodíku, který je lineární nebo rozvětvený, cyklický nebo acyklický, jako je hexan, heptan nebo cyklohexan, v alkylnitrilu, jako je acetonitril, v alkoholu, jako je isopropylalkohol, nebo ve vodě.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí s alespoň asi stechiometrickým množstvím diaminu, přednostně s 1 až 10 molekvivalenty diaminu vůči guanylačnímu činidlu.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že diamin se použije v množství 1,5 až 6 molekvivalentů, přednostně v množství 2 až 4 molekvivalentů. vůči guanylačnímu činidlu.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí při reakční teplotě přibližně 20 až 80 °C, přednostně při přibližně 40 až 60 °C.
  9. 9- Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se izoluje srážením z reakční směsi ve formě krystalického produktu.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se sráží kyselinou, přednostně kyselinou chlorovodikovou.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce III
    H2N-CnH2n-NH-CC=NH)-NH-C(0)-0-R (III5 f kde -CnH2n- je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, n je celé číslo 2 až 18 a R je skupina vybraná ze souboru zahr nujícího lineární nebo rozvětvenou Ci-Ci2alkylovou skupinu, jako je nižší alkylová skupina, a aralkylovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, s podmínkou, že je-li n = 3, neznamená R benzyl a je-li n = 4, neznamená R terč.bu tyl nebo benzyl, její tautomer nebo sůl.
  12. 12.
    alkylová
    Sloučenina podle nároku 11, skupina, kde n je 2 až 12.
    kde -CnH2n- je
    1ineární
  13. 13. Sloučenina podle nároku 11, alkylová skupina, kde n je 2 až 5, 8 tylová nebo benzylová skupina.
    kde -CnH2nnebo 12 a R je lineární je terc.bu
  14. 14. N-(3-Aminopropy1)-Ν'-terč.butyloxykarbonylguanidin, N-(2-aminoethy1)-N’-benzyloxykarbonylguanidin, N-(5-aminopen tyl)-N’-benzyloxykarbonylguanidin, N-(8-aminookty1)-N'-benzy loxykarbony 1 guanidin a N-(12-aminododecy1)-N'-benzyloxykar bony1guan idin.
  15. 15. N-Benzyloxykarbony1-1-[3,5-dimethylpyrazoly1]formamidin a terč.butoxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1jformam idin.
  16. 16. Produkt obecného vzorce III
    H2N-CnH2n-NH-CC=NH)-NH-C(O)-0-R (III) f kde -CnH2n~ je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, n je celé číslo 2 až 18 a R je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvenou Ci-C12alkylovou skupinu, jako je nižší alkyl, a aralkylovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, jeho tautomer nebo sfll, vyrobený způsobem podle nároku 1 až
    9.
CZ953200A 1993-06-03 1994-06-01 Process for preparing aminoalkyl guanidines CZ320095A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301912A SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Process for the production of aminoalkylguandines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ320095A3 true CZ320095A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=20390162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953200A CZ320095A3 (en) 1993-06-03 1994-06-01 Process for preparing aminoalkyl guanidines

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5659071A (cs)
EP (1) EP0701550B1 (cs)
JP (1) JP3662925B2 (cs)
CN (1) CN1124956A (cs)
AT (1) ATE178316T1 (cs)
AU (1) AU674970B2 (cs)
BR (1) BR9406713A (cs)
CA (1) CA2162920C (cs)
CZ (1) CZ320095A3 (cs)
DE (1) DE69417554T2 (cs)
DK (1) DK0701550T3 (cs)
EE (1) EE9400348A (cs)
ES (1) ES2131688T3 (cs)
FI (1) FI120093B (cs)
GR (1) GR3030501T3 (cs)
HR (1) HRP940317A2 (cs)
HU (1) HUT74293A (cs)
IL (1) IL109683A0 (cs)
IS (1) IS4165A (cs)
LT (1) LT3309B (cs)
NO (1) NO305514B1 (cs)
NZ (1) NZ267192A (cs)
PL (1) PL311760A1 (cs)
SE (1) SE9301912D0 (cs)
SK (1) SK151895A3 (cs)
WO (1) WO1994029269A1 (cs)
YU (1) YU33594A (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
EP0865445B1 (en) * 1995-12-09 2003-04-02 Akzo Nobel N.V. 3-aminoethyl-n-amidino-2,5-dihydropyrrole derivatives having arginine mimetic properties
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
US9375499B2 (en) * 2006-07-14 2016-06-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Adsorptive membranes for trapping viruses
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
JP6006634B2 (ja) * 2011-12-28 2016-10-12 東和薬品株式会社 イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
CN106132926B (zh) * 2014-03-28 2019-05-21 株式会社钟化 三苄氧羰基精氨酸的制造方法
WO2020106454A2 (en) * 2018-11-07 2020-05-28 Regents Of The University Of Minnesota Analgesic and anti-addictive compositions for treatment of chronic pain and opioid addiction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE463576C (de) * 1924-08-06 1928-07-31 Schering Kahlbaum Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Aminoguanidinen oder deren Salzen
FR2294699A1 (fr) * 1974-12-19 1976-07-16 Bottu Nouveaux derives du pyrazole et compositions pharmaceutiques les renfermant
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4387049A (en) 1982-02-22 1983-06-07 Smithkline Beckman Corporation Adamantyl containing peptides
DE3222342A1 (de) * 1982-06-14 1983-12-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridazin-3-carbaminate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4914189A (en) * 1987-02-05 1990-04-03 The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund Synthetic GHRH analogs
ES2086127T5 (es) * 1991-07-03 1999-11-01 Du Pont Composiciones azeotropicas o semejantes a azeotropos de pentafluoroetano y propano o isobutano.
US5498724A (en) * 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU6940494A (en) 1995-01-03
FI955800A0 (fi) 1995-12-01
DK0701550T3 (da) 1999-10-11
BR9406713A (pt) 1996-03-19
GR3030501T3 (en) 1999-10-29
CA2162920C (en) 2005-08-09
CN1124956A (zh) 1996-06-19
IL109683A0 (en) 1994-08-26
FI955800A (fi) 1995-12-01
HU9503444D0 (en) 1996-01-29
WO1994029269A1 (en) 1994-12-22
LTIP1940A (en) 1994-12-27
NO954835L (no) 1995-11-28
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03
IS4165A (is) 1994-12-04
US5659071A (en) 1997-08-19
HUT74293A (en) 1996-11-28
JPH08511016A (ja) 1996-11-19
AU674970B2 (en) 1997-01-16
SK151895A3 (en) 1996-04-03
FI120093B (fi) 2009-06-30
ES2131688T3 (es) 1999-08-01
NO954835D0 (no) 1995-11-28
NO305514B1 (no) 1999-06-14
EE9400348A (et) 1996-04-15
YU33594A (sh) 1997-05-28
ATE178316T1 (de) 1999-04-15
JP3662925B2 (ja) 2005-06-22
EP0701550A1 (en) 1996-03-20
LT3309B (en) 1995-06-26
CA2162920A1 (en) 1994-12-22
DE69417554D1 (de) 1999-05-06
NZ267192A (en) 1997-03-24
PL311760A1 (en) 1996-03-18
HRP940317A2 (en) 1996-10-31
DE69417554T2 (de) 1999-09-02
EP0701550B1 (en) 1999-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ320095A3 (en) Process for preparing aminoalkyl guanidines
FI91397C (fi) Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi
CZ20031715A3 (cs) Nové deriváty N- (fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použití
US5498724A (en) Pyrazoleamidine compounds
EP0602028B1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CS235341B2 (en) Method of 1,5,10-triazadecanes production substituted in 1%position by means of (omega-quanidinelakanoyl) amino acid&#39;s residue
EP0536853B1 (en) Process for the preparation of N1,N4-diethylspermine
US4535167A (en) Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids
HU219483B (hu) Karbamidszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4150146A (en) Process for the preparation of unsymmetrically 1,3-disubstituted nitroso ureas
US6258976B1 (en) Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives
JPH07300450A (ja) グアニジンの製造方法
US4335247A (en) Novel nitrosourea derivatives and process for their production
ES2207325T3 (es) ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas.
AU2010305397A1 (en) Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like
JPH01308268A (ja) ベンゾトリアゾール誘導体およびそれを含有するカルボン酸類分析用試薬
GB2230526A (en) Preparation of substituted ethenes
US5962722A (en) α-hydrazino acid derivatives and method for making same
US5010196A (en) Acylated hexahydropyrimidines
AU717834B2 (en) Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof
Chatterjee et al. Reaction of enaminones with thiacumulenes
CH515257A (fr) Procédé de préparation de benzo(b)thiophène substitué
IE62606B1 (en) Process for preparing pyrimidinetrione derivatives
CZ393797A3 (cs) Aminofenylketonové deriváty a způsob jejich přípravy
MXPA99007673A (en) Process for substitute hydrazides used carboxylium