HUT72447A - 4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents
4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72447A HUT72447A HU9402884A HU9402884A HUT72447A HU T72447 A HUT72447 A HU T72447A HU 9402884 A HU9402884 A HU 9402884A HU 9402884 A HU9402884 A HU 9402884A HU T72447 A HUT72447 A HU T72447A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- dihydro
- benzopyran
- dimethyl
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 193
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 173
- -1 methylene, carbonyl Chemical group 0.000 claims description 167
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound O1CC=CC2=CC(C#N)=CC=C21 WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- RCFGLKZYNMPWGQ-XZOQPEGZSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-[1h-imidazol-2-ylmethyl-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NC=CN1 RCFGLKZYNMPWGQ-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims description 2
- AEGKBWVBYVSKSM-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-4-[1,3-benzoxazol-2-yl(2,2-dimethoxyethyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(N([C@H]3C4=CC(=CC=C4OC(C)(C)[C@@H]3O)C#N)CC(OC)OC)=NC2=C1 AEGKBWVBYVSKSM-LEWJYISDSA-N 0.000 claims description 2
- JHDUIJHNFFRLDL-XZOQPEGZSA-N (3r,4s)-4-[1,3-benzoxazol-2-yl(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CC=N1 JHDUIJHNFFRLDL-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims description 2
- STBUTNTWJBBPDH-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-4-[4-fluoro-n-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC(CN([C@H]2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)[C@@H]2O)C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 STBUTNTWJBBPDH-LEWJYISDSA-N 0.000 claims description 2
- JTJXATDPMLUCAF-XZOQPEGZSA-N (3r,4s)-4-[4-fluoro-n-[[5-(hydroxymethyl)furan-2-yl]methyl]anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=C(CO)O1 JTJXATDPMLUCAF-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims description 2
- ZIIBABKVQLAUFB-ZWKOTPCHSA-N (3r,4s)-4-[furan-2-ylmethyl(1,3-oxazol-2-yl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C=COC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CO1 ZIIBABKVQLAUFB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 2
- FUBXDYMVZKOPFR-VQTJNVASSA-N (3r,4s)-4-[furan-2-ylmethyl(pyrazin-2-yl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1N=CC=NC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CO1 FUBXDYMVZKOPFR-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 2
- ALWNVLVUQLDUPQ-RBUKOAKNSA-N (3r,4s)-4-[furan-2-ylmethyl(pyrimidin-2-yl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C=CC=NC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CO1 ALWNVLVUQLDUPQ-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims description 2
- YCALZUBSBQBGQL-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-4-[n-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NCCO1 YCALZUBSBQBGQL-LEWJYISDSA-N 0.000 claims description 2
- WFJVMQWEDBJEOJ-NHCUHLMSSA-N 2-(n-[(3r,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CN([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 WFJVMQWEDBJEOJ-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 2
- JDELZHRSPINZNU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-fluoro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)CC1N(C=1C=CC(F)=CC=1)CC1=NC=CN1 JDELZHRSPINZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- TYWKBGLXKCFENE-LEWJYISDSA-N ethyl 2-[1,3-benzoxazol-2-yl-[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]amino]acetate Chemical compound C1=CC=C2OC(N([C@H]3C4=CC(=CC=C4OC(C)(C)[C@@H]3O)C#N)CC(=O)OCC)=NC2=C1 TYWKBGLXKCFENE-LEWJYISDSA-N 0.000 claims description 2
- QSVKDHHDJKJQMH-ZWKOTPCHSA-N ethyl 2-[[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=NC(C)=CS1 QSVKDHHDJKJQMH-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PPDXCJJGCZHNFV-RTWAWAEBSA-N ethyl 2-(n-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 PPDXCJJGCZHNFV-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 2
- SJJSBBBTHFPIEI-XZOQPEGZSA-N (3R,4S)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(N-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)anilino)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC(=O)N1CCOCC1 SJJSBBBTHFPIEI-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- BUFJXYQRPPVMPD-XZOQPEGZSA-N (3R,4S)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(N-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)anilino)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC(=O)N1CCCC1 BUFJXYQRPPVMPD-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- MZASQUYHZRLBKQ-XZOQPEGZSA-N (3R,4S)-4-[1,3-benzothiazol-2-yl(pyridin-3-ylmethyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxido-3,4-dihydrochromen-1-ium-6-carbonitrile Chemical compound CC1([C@@H]([C@H](C2=C([O+]1[O-])C=CC(=C2)C#N)N(CC3=CN=CC=C3)C4=NC5=CC=CC=C5S4)O)C MZASQUYHZRLBKQ-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- IGQRUKVQSFFSEM-RBUKOAKNSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)C(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 IGQRUKVQSFFSEM-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- FGPCRIJWMCKGMO-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[n-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]anilino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC(CN([C@H]2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)[C@@H]2O)C#N)C=2C=CC=CC=2)=N1 FGPCRIJWMCKGMO-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- VYHLBZUGRVMUFL-FCHUYYIVSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[n-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl]anilino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound O1C(C)=CC(CN([C@H]2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)[C@@H]2O)C#N)C=2C=CC=CC=2)=N1 VYHLBZUGRVMUFL-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- BXCSNHPJQLVPOY-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[n-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]anilino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound O1C(C)=NN=C1CN(C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O BXCSNHPJQLVPOY-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- XVZJZDQBXNQZPE-FCHUYYIVSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[n-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl]anilino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N1C(C)=CC(CN([C@H]2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)[C@@H]2O)C#N)C=2C=CC=CC=2)=N1 XVZJZDQBXNQZPE-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- ZWJLKZDCONAZNS-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[pyrazin-2-yl(pyridin-3-ylmethyl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1N=CC=NC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CN=C1 ZWJLKZDCONAZNS-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- XGZZHBLLUNHCMU-ZWKOTPCHSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-[1h-imidazol-2-ylmethyl-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CSC(N(CC=2NC=CN=2)[C@H]2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)[C@@H]2O)C#N)=N1 XGZZHBLLUNHCMU-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- QMCAMGMZXSUQIP-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NC=CN1 QMCAMGMZXSUQIP-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- KVNMMVFYGPFFPV-VQTJNVASSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-[n-(2-methoxyethyl)anilino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound COCCN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 KVNMMVFYGPFFPV-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- GFPXXEFZXCZABG-XZOQPEGZSA-N (3r,4s)-4-[1,3-benzothiazol-2-yl(pyridin-3-ylmethyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CN=C1 GFPXXEFZXCZABG-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- ILXJYMSYONEHJK-XZOQPEGZSA-N (3r,4s)-4-[1,3-benzoxazol-2-yl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CCN1CCOCC1 ILXJYMSYONEHJK-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- TYWKWIXSLFMSEV-BJKOFHAPSA-N (3r,4s)-4-[1,3-benzoxazol-2-yl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CCC1=CC=CC=N1 TYWKWIXSLFMSEV-BJKOFHAPSA-N 0.000 claims 1
- SMIKIPXIDLITMP-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NC=CN1 SMIKIPXIDLITMP-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- TZLMTXNZECPICU-JUDYQFGCSA-N (3r,4s)-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NC=CN1 TZLMTXNZECPICU-JUDYQFGCSA-N 0.000 claims 1
- ZURBDEPEBDWELH-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-4-[4-chloro-n-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC(CN([C@H]2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)[C@@H]2O)C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 ZURBDEPEBDWELH-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- PASHZPZIUAKHRB-XZOQPEGZSA-N (3r,4s)-4-[4-fluoro-n-(pyridin-2-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CC=N1 PASHZPZIUAKHRB-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- SXYFQLILUCLXBP-XZOQPEGZSA-N (3r,4s)-4-[4-fluoro-n-(pyridin-3-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CN=C1 SXYFQLILUCLXBP-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- OJHOBVBKRNSGQK-LOSJGSFVSA-N (3r,4s)-4-[n-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC=CC=C1 OJHOBVBKRNSGQK-LOSJGSFVSA-N 0.000 claims 1
- ZRVJHRJVHBZIRP-VQTJNVASSA-N (3r,4s)-4-[n-(2-cyanoethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CCCN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC=CC=C1 ZRVJHRJVHBZIRP-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- ZUURFJXDHNPYAB-RBUKOAKNSA-N (3r,4s)-4-[n-(cyanomethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CCN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC=CC=C1 ZUURFJXDHNPYAB-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- IVRCHKNLVVHHEC-FCHUYYIVSA-N (3r,4s)-4-[n-(furan-3-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC=1C=COC=1 IVRCHKNLVVHHEC-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- YKZUQQDINOJVOG-RBUKOAKNSA-N (3r,4s)-4-[n-[(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NC(N)=NO1 YKZUQQDINOJVOG-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- QMCAMGMZXSUQIP-RTWAWAEBSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NC=CN1 QMCAMGMZXSUQIP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- INOLWEXWNJMTFU-MOPGFXCFSA-N 2-(n-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC=CC=C1 INOLWEXWNJMTFU-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims 1
- WFJVMQWEDBJEOJ-SFTDATJTSA-N 2-(n-[(3s,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 WFJVMQWEDBJEOJ-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 1
- YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2CC(O)C(C)(C)OC2=C1 YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- XWQXPXFZTADIFW-LEWJYISDSA-N ethyl 2-(n-[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluoroanilino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 XWQXPXFZTADIFW-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- PPDXCJJGCZHNFV-LEWJYISDSA-N ethyl 2-(n-[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 PPDXCJJGCZHNFV-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- MCIVSGXUJYDMQK-FCHUYYIVSA-N n-[2-(n-[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)ethyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCCN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 MCIVSGXUJYDMQK-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- YZHBHLBZDNBDOM-XZOQPEGZSA-N n-[2-(n-[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)ethyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CCNC(=O)N1CCCC1 YZHBHLBZDNBDOM-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC=C1 MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDZXPOBFJMTUFP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoroanilino)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CNC1=CC=C(F)C=C1 RDZXPOBFJMTUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWALJUXKWWBNEO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloroanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(Cl)C=C1 FWALJUXKWWBNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- VGKAPAVTJJRNMM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)O)=O)C1 Chemical compound C(#N)C=1C=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)O)=O)C1 VGKAPAVTJJRNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N fumitremorgin C Chemical compound O=C1[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]2CC(C3=CC=C(C=C3N3)OC)=C3[C@H](C=C(C)C)N21 DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- YIUUMVHHRJQBRO-ZWKOTPCHSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-pyridin-2-ylethylamino)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CCC1=CC=CC=N1 YIUUMVHHRJQBRO-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- VBALMJSNAJFACN-UONOGXRCSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CSC(N[C@H]2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)[C@@H]2O)C#N)=N1 VBALMJSNAJFACN-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- AKASBNFDWBVHEC-VQTJNVASSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[pyridin-3-ylmethyl(pyrimidin-2-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N=1C=CC=NC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=CC=CN=C1 AKASBNFDWBVHEC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- ZVPVQEBOUHEBIU-LEWJYISDSA-N (3r,4s)-4-[4-fluoro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@H]1O)(C)C)C#N)CC1=NC=CN1 ZVPVQEBOUHEBIU-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- CRZDNISJUXVSKX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CN1 CRZDNISJUXVSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLPOHRMFJHKMC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethylcarbamic acid Chemical compound COC(OC)CNC(O)=O VCLPOHRMFJHKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C2C1O2 HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTOMMYUUYFVBZ-ZYJPSCNZSA-N 2-(n-[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 DXTOMMYUUYFVBZ-ZYJPSCNZSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUPSAFYAKFTLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-ethyl-2-phenylacetamide Chemical compound CCNC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKUPSAFYAKFTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXCEFLQAYFJKV-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoacetonitrile Chemical compound N#CCNC1=CC=CC=C1 KAXCEFLQAYFJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 3-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1 AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXFWSFZCBNZLK-UHFFFAOYSA-N 4-anilinobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC1=CC=CC=C1 WHXFWSFZCBNZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N R-propylene oxide Chemical compound C[C@@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- UAMZETBJZRERCQ-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopropionitrile Chemical compound CC(N)C#N UAMZETBJZRERCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJLBIMXEUBPDU-XZOQPEGZSA-N butyl 2-(n-[(3r,4s)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]anilino)acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CN([C@H]1C2=CC(=CC=C2OC(C)(C)[C@@H]1O)C#N)C1=CC=CC=C1 LUJLBIMXEUBPDU-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- BMCBGNHKUWWPKT-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O BMCBGNHKUWWPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GRCDHRQVZPLOIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluoroanilino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(F)C=C1 GRCDHRQVZPLOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSBWGSJFSEIED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC KXSBWGSJFSEIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000006542 morpholinylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTMNDFFWSZHCZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)aniline Chemical compound COCCNC1=CC=CC=C1 XTTMNDFFWSZHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYZEVXWZFESIN-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C=1C=COC=1CNC1=CC=CC=C1 HCYZEVXWZFESIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQYLYZDAGTVRH-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=COC=C1CNC1=CC=CC=C1 SLQYLYZDAGTVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010083133 potassium channel protein I(sk) Proteins 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical group CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Α találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik.
A képletben a, b és d jelentése szénatom, vagy egyikük jelentése nitrogénatom vagy -N(O)- csoport, a másik kettő pedig szénatomot jelent;
Y jelentése egyes kötés, metilén-, karbonilcsoport, oxigén-, kénatom vagy -N(R8)- általános képletű csoport ;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletű csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-CO-, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amino-CO-NR8-, (szubsztituált amino)-CO-NR8-, R9-CO-NR8-, R9-SO2-NR8-, amino-(NCN=C)-NR8-, (szubsztituált amino)-(NCN=C)NR8-, (a), (b), (c), -SR8, -SOR8, -SO2R8, -0R8 általános képletű csoport, cianocsoport, heterociklusos csoport, piridin-N-oxid-csoport, -CH(OR8)2, (d), (e), (f) — amelyben Z jelentése oxigén- vagy két hidrogénatom — vagy (g) általános képletű csoport ;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy -OC(O)R8 általános képletű csoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport, vagy pedig azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt képeznek;
• · ·
- 3 r
R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitrocsoport, -COR8, -COOR8, -CONHR8, -CONR8R9 általános képletű csoport, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-csoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, halogénatom, amino-, szubsztituált amino-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, al koxi-karbonil-csoport, -OCONR8-alkil, -NR8CO-alkil, -NR8COO-alkil, -NR8CONR9 általános képletű csoport, tetrazolil-, imidazolil-, oxazolil- vagy triazolil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált aminocsoport, -NHCOR8 általános képletű csoport, ciano- vagy nitrocsoport;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoport;
X jelentése alkilcsoport, vagy ha R1 jelentése heterociklusos csoport, akkor X és R2 együttes jelentése lehet hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos csoport; és n értéke 1 és 3 közötti egész szám.
A találmány szerinti vegyületek isémia (helyi vértelenség) ellenes hatásúak, és például kardiovaszkuláris (szív-érrendszeri) gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók.
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek fel4 használására szolgáló eljárások képezik. Az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti vegyületek leírására használt kifejezések jelentéseit, amelyek az egész leírásban érvényesek, kivéve, ha egy csoportot önállóan vagy más csoport részeként adott esetben másképp definiálunk.
Az alkilcsoport 1-8, előnyösen 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent, amely lehet például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, ezek különböző elágazó láncú izomerjei, például izopropil-, terc-butil-, izobutil-, izohexil-, 4,4-dimetil-pentil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, és hasonlók, továbbá lehet szubsztituensként halogénatomot tartalmazó, például triklór-metil- vagy trifluor-metil-csoport, valamint szubsztituensként alkoxi-, aril-, aralkil-, halogénezett aril-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, hidroxi-, alkil-amino-, (szubsztituált amino)-alkil-, alkanoil-amino-, aril-karbonil-amino-, nitro-, ciano-, tio- vagy alkil-tio-csoportot tartalmazó csoport.
Az alkoxicsoport olyan csoportot jelent, amelyben a fenti alkilcsoportok bármelyike a vegyülethez egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Az alkil-tio-csoport olyan csoportot jelent, amelyben a fenti alkilcsoportok bármelyike a vegyülethez egy kénatomon keresztül kapcsolódik.
Az alkenilcsoport olyan csoportot jelent, amelyben a fenti alkilcsoportok bármelyike legalább egy szén-szén kettős kötést is tartalmaz.
Az alkinilcsoport olyan csoportot jelent, amelyben a • · · · • · ·· ···· · · · • · · · · · ·
- 5 fenti alkilcsoportok bármelyike legalább egy szén-szén hármas kötést is tartalmaz.
A cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos telített gyűrűs szénhidrogén-, előnyösen ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent.
A halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent.
Az arilcsoport fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-csoportot;
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, alkil-amino-, (szubsztituált amino)-alkil-, -NH-(1-4 szénatomos alkil)-, -N-(1-4 szénatomos dialkil)-, -trifluor-metil-, difluor-metoxi-csoporttal, (h) vagy (i) általános képletü csoporttal — amelyekben Z1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoport — -0-CH2-cikloalkil- vagy -S-CH2-cikloalkil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-csoportot; vagy metil-, metoxi-, metil-tio-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, amino-, difluor-metoxi-, karboxi- vagy észterezett karboxicsoporttal kétszeresen szubsztituált fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot jelent. Az arilcsoport kifejezés olyan csoportokat is jelenthet, amelyekben a fent felsorolt csoportok egy öt- vagy hattagú, adott esetben egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűvel vannak kondenzálva, ahol a nitrogénatom egy R7 csoporttal szubsztituált. Az arilcsoportok közül előnyös a szubsztituálatlan és az egyszeresen — éspedig « · ·· · · · · ···« * · ·· · · · · «··
1-4 szénatomos alkil-, metoxi-csoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal — szubsztituált fenilcsoport.
A heterociklusos csoport vagy heterocsoport öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen gyűrűt jelent, amely egy vagy két oxigénvagy kénatomot és/vagy
1-4 nitrogénatomot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy a gyűrűben összesen legfeljebb négy heteroatom lehet. A heterogyűrú egy szabad atomon keresztül kapcsolódik a molekulához. A monociklusos heterocsoportok közül előnyös például a 2- és 3-tienil-, 2-és
3-furil-, 2-, 3- és 4-piridil- valamint az imidazolilcsoport.
A heterocsoport kifejezés olyan biciklusos csoportokra is vonatkozik, amelyekben az oxigén- vagy kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmazó ötvagy hattagú gyűrű egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és a kondenzált gyűrű egy szabad atomon keresztül kapcsolódik a molekulához.
heterocsoportok közül előnyös például lil-, a 4-, 5-, 6- és 7-izoindolil-, lil-, az 5-, 6-, 7- és 8-izokinolil-, biciklusos
A
a | 4-, | 5-, | 6- | és | 7-indo- |
az | 5-, | 6-, | 7- | és | 8-kino- |
a | 4-, | 5-, | 6- | és | 7-benz- |
5-,
- és tiazolil-, a 4-, 5-, 6- és 7-benzoxazolil-, a 4-,
7-benzimidazolil-, a 4-, 5-, 6- és 7-benzoxadiazolil- valamint a 4-, 5-, 6- és 7-benzofuranazilcsoport.
A heterociklusos csoport vagy heterocsoport kifejezés vonatkozik továbbá az olyan mono- vagy biciklusos csoportokra, amelyeknek egyik szénatomja egy 1-4 szénatomos alkil-, aril-,
1-4 szénatomos alkil-tio-,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, keto-, ciano-, hidroxi-, azo-, tiazo-, amino-, -NH-(1-4 szénatomos alkil)-, -N-(1-4 szénatomos diai7 kil)-, -trifluor-metil-, (amino-észter)-alkil-, karboxi- vagy észterezett karboxi-, difluor-metoxi-csoporttal vagy olyan 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált, amely további szubsztituensként egy karboxicsoportot tartalmaz, valamint az olyan mono- vagy biciklusos csoportokra, amelyeknek két vagy három szénatomja metil-, metoxi-, metil-tio-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, hidroxi-, aminoés/vagy difluor-metoxi-csoporttal szubsztituált.
A szubsztituált aminocsoport egy -NZ2Z2 általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, morfolinil-alkil-, heterociklusos vagy alkil-heterociklusos csoport, Z2 jelentése pedig hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, halogénezett alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio- vagy olyan hidroxi-alkil-csoport, amely további szubsztituensként egy (észterezett karboxi)- vagy karboxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy ha Z2 jelentése hidrogénatom, akkor Z2 jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy Z2 és Z2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-azepinil-, 4-morfolinil-, 4-tiamorfolinil-, 1-piperazinil-, 4-alkil-l-piperazinil-, 4-aralkil-l-piperazinil-, 4-(diaril-alkil)-1-piperazinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy olyan 1-azepinil-csoportot képez, amely alkil-, alkoxi-, alkil- tio-csoporttal halogénatommal, trifluor-metil- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált.
Az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek sók, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sók alakjában. Ha a vegyület legalább egy bázisos centrumot tartalmaz, akkor savaddíciós sókat képezhet. Ilyen sók képzésére alkalmasak például az erős szervetlen savak, így az ásványi savak — mint például a kénsav, foszforsav vagy egy hidrogén-halogenid —, az erős szerves karbonsavak, így a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak — mint ecetsav —, a telített vagy telítetlen dikarbonsavak — mint oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, ftálsav, tereftálsav —, a hidroxi-karbonsavak — mint aszkorbinsav, glikolsav, tej sav, almasav, borkősav, citromsav —, az aminosavak — mint például aszparaginsav, glutaminsav, lizin vagy arginin —, a benzoesav, a szerves szulfonsavak, így a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal szubsztituált (1-4 szénatomos alkil)- vagy arilszulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy a p-toluolszulfonsav. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy savas, például karboxicsoportot tartalmaznak, bázisokkal is képezhetnek sókat. Ilyen sók például a fémsók, így az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel — mint nátrium, kálium, magnézium — képzett sók, az ammóniával és a szerves aminokkal, így morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, egy kis szénatomszámú mono-, di- vagy trialkil-aminnal — mint etil-, tercbutil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-amin — vagy egy kis szénatomszámú mono-, di- vagy tri-(hidroxi-alkil)-aminnal — mint mono-, di- vagy trietanol-amin — képzett sók. Megfelelő belső sók is képződhetnek. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak azok a sók, amelyek gyógyászati felhasználásra nem alkalmasak, de fel- «·· · használhatók például szabad formájú (I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik izolálására vagy tisztítására .
Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a monohidrokloridok, hidrogénszulfátok, metánszulfonátok, foszfátok és nitrátok.
A találmány szerinti vegyületek minden sztereoizomerje a találmány oltalmi körébe tartozik, így az izomerek keverékei és a tiszta vagy gyakorlatilag tiszta állapotban jelenlévő vegyületek is. A vegyületek bármely szénatomja aszimmetriacentrumot képezhet, az R szubsztituensek összes szénatomját is beleértve. Ily módon az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek diasztereomer formákban vagy azok keverékeiben is. Az eljárásokban kiindulási anyagként használhatunk racemátokat, enantiomereket vagy diasztereomereket. Ha termékként diasztereomereket kapunk, azok hagyományos módszerekkel, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással elválaszthatók. Előnyösek a 3R vagy 4S sztereokonfigurációjú vegyületek .
A találmány oltalmi köre az (I) általános képletű vegyületek produg formáira, például a savak alkil-észtereire is kiterjed.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad vagy hidratált alakban, és az alábbi módszerekkel állíthatók elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése transz-helyzetű hidroxicsoport és X jelentése metiléncsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű epoxidot melegen vagy előnyösen egy Lewis-sav, például »· · · ·· ···· · ·· • · · · · • · · · · « · magnézium-perklorát vagy trimetil-alumínium jelenlétében egy (III) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletü közbenső terméken egy redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében egy (V) általános képletü aldehiddel reduktív aminálást hajtunk végre. A reduktív aminálást hidrogéngázzal is végezhetjük egy katalizátor, például aktív szénen megkötött palládium jelenlétében.
Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletü epoxidot szerves oldószerben, például acetonitrilben egy Lewis-sav, például magnézium-perklorát vagy kobalt-klorid jelenlétében egy (VI) általános képletü aminnal reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 jelentése karbamoil- vagy szubsztituált aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R2 jelentése COOR8 általános képletü csoport, ammóniával vagy egy alkalmas aminnal reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 jelentése amino-CO-NR8-, (szubsztituált amino)-CO-NR8-, R^-CO-NR8-, R9-SO2-NR8-, amino-(NCN=C)-NR8- vagy (szubsztituált amino)-(NCN=C)-NR8- általános képletü csoport, R2 szubsztituensként aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő a szakirodalomból ismert módszerekkel, például acilezéssel, karbamid-képzéssel, szulfonilezéssel vagy ciano-guanidin képzésével.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben RÍ jelentése heterociklusos, például benzoxazolcsoport és R3 • «·· ··«
- 11 jelentése transz-helyzetű hidroxicsoport, szintén előállíthatjuk oly módon, hogy először egy (II) általános képletü epoxidot melegen vagy egy Lewis-sav, például magnézium-perklorát, trimetil-alumínium vagy hasonlók jelenlétében egy (VII) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az így kapott (VII) általános képletü közbenső terméket szerves oldószerben — mint például tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid — egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy lehasadó, például 2-klór-benzoxazolil-csoportot tartalmazó heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 jelentése heterociklusos, például tiazolilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet egy (IX) általános képletü alkilezőszerrel — amelyben L jelentése egy lehasadó csoport, például halogénatom, mezilát- vagy tozilátcsoport — alkilezünk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletü vegyületet egy bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében egy (VI) általános képletü aminnal reagáltatunk. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy először egy (X) általános képletü vegyületet egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy (III) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az így kapott (XI) általános képletü közbenső terméket a (IV) általános képletü vegyületeknek (I) általános képletü vegyületekké történő átalakítására leírt módszerekkel alakítjuk át R3 szubszti• · ·· · · ·· ··· • · · · · · « *··· ·· ·· «· ··*
- 12 tuensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté.
A (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek az R3 szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmaznak, ismert reduktív aminálási módszerekkel is előállíthatjuk a (XII) általános képletű ketonból a (III) általános képletű aminnal.
A (XII) általános képletű ketonokat a szokásos módszerekkel vagy az alábbi szakirodalmi helyeken: P. Sebok and T. Timar [Heterocycles, 27., 2595 (1988)]; P. Teixidor és munkatársai [Heterocycles, 27., 2459 (1988)]; A. Bener j i and N.C. Goomer [Tetrahedron Letters, 3685 (1979)]; és G. Ariamala and K.K. Subramanian, [Tetrahedron Letters, 29, No.28. 3487-3488 (1988)] leírt módszerekkel állítjuk elő.
A (X) általános képletű bromidot a (XIII) általános képletű olefinből állítjuk elő, úgy, hogy a kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, majd ismert módszerekkel gyökös brómozást hajtjuk végre. A (XIII) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület előállítására leírtak szerint állítjuk elő.
(XI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy egy (IV) általános képletű , alkoholt aprótikus oldószerben, például tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel dehidratálunk, majd az így kapott vegyületen katalitikus hidrogénezést vagy nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében reduktív aminálást hajtunk végre.
Ha az R, X vagy Y szubsztituensek bármelyike egy reakcióképes, például amino- vagy hidroxicsoportot tartalmaz, • · ··· *«t • · · ♦ ·· ·· «· ·
- 13 amelyek zavarnák az epoxidgyúrű felnyitását vagy bármely más reakciót, akkor az ilyen csoportokat megfelelő védőcsoportokkal kell ellátni.
Az Y helyén kötést vegyületek előállíthatok a D. R. Buckle és munkatársai [J.
Med. Chem., által leírt módon.
Az képletű vegyületek előállíthatok a V. A. Ashwood és munkatársai [J.
Med. Chem.,
3261 (1991)] által leírt módon.
Az
Y helyén oxigénatomtot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az irodalomban több helyen például J.
M. Evans és munkatársai [J. Med. Chem.,
1582 munkatársai [J. Med. Chem., 29 2194 [Helvetica Chimica Acta, (1986)]; R. W.
596 (1988)]
Láng és által leírt valamint a 0205292 A2 számú európai és a WO számú szabadalmi leírás szerinti módon.
Az Y helyén N(R) csoportot tartalmazó (II)
87/07607 általános képletű vegyületek előállíthatok a WO 85/050083 számú szaba dalmi leírás szerinti módon.
A (II) általános képletű epoxid előállítására a (XIII) általános képletű olefint egy oxidálószerrel, például egy közönséges fehérítőszerrel, egy (XIV) általános képletű, N.H. Lee és munkatársai [Tetrahedron Letters 32., 5055-5058 (1991)] által leírt királis mangánvegyület katalizátor jelenlétében epoxidáljuk, és így a (XIV) általános képletű vegyület előállításához használt 1,2-diamino-ciklohexán kiralitásától függően egy (IIA) vagy (IIB) általános képletű királis epoxidot kapunk.
·· · · · · ·4 ···« • · · · · 4·· · ·· • · · · · · · ·♦·· ·· ·· «· ··»
A (ΙΙΑ) és (ΙΙΒ) általános képletű epoxidokból azután királis (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése OC(O)R8 általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidroxicsoport, egy bázisos katalizátor, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy (XV) általános képletű savkloriddal kezelünk.
A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a fenti módszerek változataival minden egyéb (I) általános képletű vegyület előállítható. Az eljárások közbenső termékeinek előállítását a leírásban ismertetjük, vagy ismert vegyületekből előállíhatók, vagy a kereskedelemben beszerezhetők.
A találmány szerinti vegyületek biciklikus gyűrúrend szerében a 2-4 szénatomok aszimmetriacentrumot képezhetnek, tehát minden R izomer tartalmazhat egy aszimmetriacentrumot. Ezért az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek diasztereomerek vagy azok keverékei alakjában. A fenti eljárásokban kiindulási anyagként használhatunk racemátokat, enan tiomereket vagy diasztereomereket. Ha termékként diasztereomereket kapunk, azok hagyományos módszerekkel, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással elválaszthatók.
A benzopirán alapú és hasonló káliumcsatorna-megnyitók isémia és hipertenzió ellenes hatása rendszerint sztereoszelektív: a 3S,4R enantiomer az aktívabb izomer. Most azonban meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szelektív antiisémiás szerek, és közülük a 3R,4S enantiomer az aktívabb. A szelektív antiisémiás szer kife·· « · ··· ·· ·· jezés azt jelenti, hogy ezeknek a vegyületeknek kicsi vagy egyáltalán nincs értágító hatásuk; patkány aortában mért IC5Q értékük nagyobb, mint a cromakalim nevű ismert káliumcsatorna-aktiváló szeré. Tehát az isémiás szív kezelése során a találmány szerinti vegyületek kisebb valószínűséggel okoznak steal effektust, súlyos hipotenziót és koronáriás vérellátási zavart.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben a, b és d jelentése szénatom;
X jelentése alkilcsoport;
Y jelentése egyes kötés vagy oxigénatom;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletű csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-C0-, CH3CONH-, metil-szulfamoil-, NH2CONH-, NH2-(NCN=C)-NH-, imidazolil-, furanil-, piridil-, oxazolil-, hidroxi-, (szubsztituált amino)-CONH- vagy metilszulfonil-csoport;
R3 jelentése hidroxicsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport;
R6 jelentése ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoport, halogénatom, alkil- vagy tetrazolilcsoport; és
R7 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek isémia ellenes szerként, vagyis isémiás állapotok — például miokardiális, agyi vagy alsóvégtagi isémia — kezelésére használhatók.
Tehát isémiában vagy magas vérnyomásban szenvedő emlősnek (például embernek) beadható egy olyan készítmény, amely a • n
- 16 találmány szerinti vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaz .
Az alkalmas napi dózis körülbelül 0,001 - körülbelül
100 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül mg/testtömeg-kg, naponta egyszer vagy pedig két vagy négy részre osztva. A készítményt előnyösen orálisan adjuk be, de beadható parenterálisan — például szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan — vagy bármilyen más alkalmas módon, például intranazálisan vagy transzdermálisan is.
A találmány szerinti vegyületek káliumcsatorna-aktiváló hatásuk révén felhasználhatók kardiovaszkuláris betegségek és minden olyan betegség kezelésére, amely a simaizmok összehúzódásával kapcsolatos, így például felhasználhatók a pangásos szívelégtelenség, a perifériás vérellátási rendellenességek (például Raynaud-kór), a fokozott kisvérköri nyomás kezelésére, angina és fibrilláció (izomremegés) ellenes szerként valamint a miokardiális infarktus korlátozására.
Feltételezhető továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a központi idegrendszeri betegségek — például Parkinson-kór (remegés elleni szerként), epilepszia — kezelésére, veseelégtelenség, vizeletvisszatartási zavarok, hasmenés, idő előtti vajúdás, férfiaknál az impotencia kezelésére, a hajnövekedés elősegítésére (például férfias típusú kopaszodás kezelésére) valamint asztma ellenes szerként.
A találmány szerinti vegyületek különböző más hatóanyagokkal együtt is formulálhatók. Ezek lehetnek például vizelethajtők — mint a klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, • · · · • · ·· ···· ··· • ······ • · · 4 ·· ·· ·* · ' .
- 17 hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilklórtiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid, továbbá etacrynsav-tricrynafen, klórthalidon, furosemid, musolimin, bumetadin, triamteren, amilorid, spironolakton vagy a fenti vegyületek sói —, az angiotenzint konvertáló enzimek inhibitorai — például captoil, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentpril, quinapril, ramipril, lizinopril és sóik —, trombolitikus (vérrögoldó) szerek, például szövet plazminogén aktivátor (tPA), rekmobináns tPA, sztreptokináz, urokináz, prourokináz és anizoilált plazminogén sztreptokináz aktivátor komplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories) — vagy kalciumcsatorna-blokkoló szerek, például nifedipin vagy diltiazem. Ha ezeket a kombinált készítményeket fix dózisként formulálják, akkor a találmány szerinti vegyületekből a fenti dózishatárok közötti mennyiséget, az egyéb hatóanyagokból pedig a szokásos dózisokat tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületekből és a fenti kombinációkból készíthetünk tablettákat, kapszulákat vagy elixíreket orális beadáshoz, steril oldatokat vagy szuszpenziókat parenterális beadáshoz, továbbá a vegyületeket és kombinációkat alkalmazhatjuk transzdermális tapaszok vagy inhaláló oldatok alakjában is. Egy egységdózisformában körülbelül 10 - körülbelül 500 mg (I) általános képletű vegyületet összekeverünk fiziológiailag elfogadható hordozó-, adalék-, kötőanyagokkal, tartósító, stabilizáló, ízesítő és hasonló szerekkel, amint azt az elfogadott gyógyászati gyakorlat megkívánja. Ezek a kompozíciók vagy készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy alkalmas, a fenti határok közé eső
9 • · · ·
- 18 dózisokat kapjuk.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.
1. Példa transz-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino] -ecetsav-etil-észter
400 mg (2,0 mmol), Evans és munkatársai [J. Med. Chem., 26 1582 (1983)] és [J. Med. Chem., 29 2194 (1986)] szerinti módon előállított 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzopirán-6-karbonitrilt és 700 mg (4,0 mmol) N-fenil-glicin-etil-észtert 10 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot argonatmoszférában 450 mg (2,0 mmol) magnézium-perkloráttal kezeljük. A reakcióelegyet 45°C-on két napig keverjük, azután etil-acetáttal hígítjuk, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves oldatot olajos maradékig bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott 450 mg habot hexánnal eldörzsölve 400 mg-ot (53 %) kapunk a cím szerinti vegyületből színtelen szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 140-144°C. Az elemanalízis eredményei a C22H24N2°4 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 69,46 | 6,36 | 7,36 |
mért | 69,22 | 6,37 | 7,28 |
• · • · · *
2. Példa (3S-transz)-[N~(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino] -ecetsav-etil-észter [a (2) képletü vegyület]
A. (laS-cisz)-la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno- [cl Γ11benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet a Lee és munkatársai [Tetrahedron Letters 32., 5055 (1991)] által leírt módon állítjuk elő.
B. (3S-transz)-ΓΝ-(5-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-aminol -ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A. pont szerinti vegyületből N-fenil-glicin-etil-észterrel állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott habot hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 182-183°C. Az elemanalízis eredményei a C22H24N2°4 ’ °'24 H2° összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 68,69 | 6,41 | 7,28 |
mért | 68,57 | 6,28 | 7,40 |
Forgatóképesség: [a] p = -100,3 (c = 1,08, CDCI3).
3. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter [a (3) képletü vegyület]
A. (laR-cisz)-la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[cl[1]
-benzopirán-6-karbonitril • ·
A cím szerinti vegyületet a Lee és munkatársai [Tetrahedron Letters 32, 5055 (1991)] által leírt módon állítjuk elő.
B. (3R-transz)- ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A. pont szerinti vegyületből N-fenil-glicin-etil-észterrel állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott habot hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 182-183°C. Az
elemanalízis eredményei | a c22h24n2°4 | • 0,37 Η2θ összegképlet | |
re: | |||
c % | H % | N % | |
számított | 68,26 | 6,44 | 7,24 |
mért | 67,91 | 6,04 | 7,59 |
[a]p = +97,2 | (c = 0,88, | CDC13). | |
4. Példa | |||
transz-ÍN-(6 | -Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l- | ||
-1 | benzopiran-4 | -il)-N-fenil | -aminol-ecetsav |
310 mg (0,81 mmol) transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észtert (az 1. példa szerint előállított vegyület) 7 ml víz és 5 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, az oldatot 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 1M lítium-hidroxid—oldattal kezeljük, és 3 órán át keverjük, miközben hőmérséklete eléri a szobahőfokot. Ezután a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes frakciókat • · • · • · · ·
- 21 10 %-os citromsav-oldattal pH = 3-ig megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton
szárítjuk, és | vákuumban bepároljuk. Az | így kapott | habot 1-2% | |
dietil-étert | tartalmazó | hexánnal eldörzsölve 230 < | g színtelen | |
szilárd anyag | alakj ában | megkapjuk a cím szerinti | vegyületet, | |
amelynek olvadáspontja 182-183°C. | ||||
Az elemanalízi | s eredményei a C20H20N2°4 | • 0,11 H2O | összegkép- | |
letre: | ||||
C % | H % | N % | ||
számított | 67,79 | 5,75 | 7,91 | |
mért | 67,70 | 5,66 | 8,00 |
5. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter
A. N-(4-Fluor-fenil)-qlicinl-etil-észter
2,47 g (0,024 mmol) etil-glioxilátot 30 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, és argonatmoszférában, szobahőmérsékleten először 1,80 g (0,016 mmol) 4-fluor-anilinnel, majd 5,12 g (0,024 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel, végül 1 ml ecetsavval kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, azután bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldva 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves oldatot bepároljuk, majd dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,07 g (65 %) • ·
- 22 színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 72-73°C. Az elemanalízis
eredményei | a C10H12FNO2 · | 0,07 H20 | összegképletre: | |
c % | H % | N % | F % | |
számított | 60,54 | 6,16 | 7,06 | 9,58 |
mért | 60,75 | 6,15 | 6,96 | 9,13 |
B. (3R-transz)-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A. pont szerinti vegyületből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [l]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:12 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott habot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 297 mg (37 %) színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 195-197°C. Az elemanalízis eredményei a C22H23FN2O4 összegképletre :
C % | H % | N % | F % | |
számított | 66,32 | 5,82 | 7,03 | 4,77 |
mért | 66,25 | 5,78 | 7,03 | 4,87 |
[a]D = +60,0° | (C = 0,58, | CDCI3) |
6. Példa (3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-klőr-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter • · ·
A. N-(4-klór-fenil)-glicin]-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 5. példa A. részében leírt módon állítjuk elő. A terméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 1,71 g (52 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 93-95°C. Az elemanalízis eredményei a
C10H12CINO24 összegképletre:
számított mért
c % | H % | N % | Cl % |
56,21 | 5,66 | 6,56 | 16,59 |
56,10 | 5,65 | 6,44 | 16,78 |
B. (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-klór-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter
200 mg (1,0 mmol) (laR-cisz)-la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitril (a 3A. példa sze rinti vegyület), 250 mg (1,17 mmol) N-(4-klór-fenil)-glicin]-etil-észter és 225 mg (1,0 mmol) magnézium-perklorát keverékéhez szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 0,4 ml acetonitrilt adunk, majd szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd celiten megkötve szilikagélen végzett gyorskromatográfiával, eluensként etil-acetát és hexán 1:12 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A kapott
210 mg habot hexánnal eldörzsöljük, így 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 171,5°C.
Az elemanalízis eredményei a C22H23C4N2°4 összegképletre:
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 63,69 | 5,59 | 6,75 | 8,55 |
mért | 63,52 | 5,43 | 6,43 | 8,26 |
[a]D = +105,2° (c = 0,40, CDCI3)
7. Példa (3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-aminol -acetamid
310 mg (0,81 mmol) (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter (a 3. példa szerinti vegyület) és 1 ml metanol keverékét 2 ml 9,5 M metanolos ammónia-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, azután az illő részt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékul kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük. így 286 mg (100 %) színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 236-238°C. Az elemanalízis eredményei a C20H21N3O3 · 0,22 H2O összegképletre:
számított
c % | H % | N % |
67,60 | 6,08 | 11,82 |
67,65
6,05 11,77 mért
8. Példa (3S-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-Γ(4-fenil-2-tiazolil)-aminol-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet 2-amino-4-fenil-tiazolból és (laS-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 2A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Az így kapott halványsárga habot dietil-éter és hexán elegyéből átkristá » · lyosítva halványsárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 203--204°C. Az elemanalízis eredményei a C21H19N3O2S összegképletre:
C % | H % | N % | S % | |
számított | 66,82 | 5,07 | 11,13 | 8,49 |
mért | 66,83 | 5,14 | 10,98 | 8,54 |
[a]d = -31,4° (c = 0,5, metanol).
9. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-fenil-2-tiazolil)-aminol -2H-l-benzooirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet 2-amino-4-fenil-tiazolból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. így halványsárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 200-202°C. Az elemanalízis eredményei a C21H19N3°2S összegképletre:
C % | H % | N % | S % | |
számított | 66,82 | 5,07 | 11,13 | 8,49 |
mért | 66,61 | 5,12 | 10,94 | 8,64 |
[a]£ = +31,7° (c = 0,5, metanol).
10. Példa (3R-transz)-ΓΝ-(3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-4-il1-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter
420 mg (0,81 mmol) (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3• « • ·· · ·♦· • · · · » • · · » • · · ·
- 26 -hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter (a 3. példa szerinti vegyület), 190 mg (3,0 mmol) nátrium-azid és 150 mg (3,0 mmol) ammónium-klorid keverékét 1 ml dimetil-formamidban, argonatmoszférában 85°C-os hőmérsékleten 2 napig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és háromszor 100 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot gyorskromatográfiával, metilén-dikloridban 5 % metanolt tartalmazó eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 300 mg (64 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Ugyanezen termékből egy másik adagot is készítünk, és a kettőt együtt szilikagélen megismételt kromatográfiával (metilén-dikloridban 5 % metanol eluenssel) tisztítjuk. Az így kapott terméket diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva megkapjuk a (3R-transz)-[N-(3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-ecétsav-etil-észtert, olvadáspontja 130-133°C. Az elemanalízis eredményei a 022Η25Ν5θ4 ' °<26 H2° összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 61,71 | 6,01 | 16,35 |
mért | 61,85 | 6,13 | 16,21 |
[oíd] 25 = +92,4° | (c = 0,392 | CDC13). |
11, Példa (3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-ill-N-fenil-aminol-N-etil-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-
» ···
-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) etil-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon. A terméket hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 213-215°C.
Az elemanalízis eredményei
C % számított 69,64 mért 69,31 a C22H25N3O3 összegképletre:
H % | N % |
6,64 | 11,07 |
6,33 | 10,96 |
[a] D = +76,6° (c = 0,47 CDCI3).
12. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-Γ2-(1-pirrolidinil)-2-oxo-etil]-N-fenil-amino)-2H-l-benzoDÍrán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) pirrolidinnel állítjuk elő a 7. példában leírt módon. A terméket hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 222-224°C. Az elemanalízis eredményei a C24H27N3O3 · 0,17 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 70,55 | 6,75 | 10,28 |
mért | 70,61 | 6,76 | 10,22 |
[aD] = +45,6° (c = 0,78 dimetil-szulfoxid) .
• ·· ·
13. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-ÍN-Γ2-(4-morfolinil)-2-oxo-etill-N-fenil-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) morfolinnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon. A terméket hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 229-231°C. Az elemanalízis eredményei a C24H27N3O4 · 0,07 H2O összegképletre :
C % | H % | N % | |
számított | 68,17 | 6,47 | 9,94 |
mért | 68,29 | 6,46 | 9,82 |
[aD] = +54,6° | (c = 0,71 | dimetil-szulfoxid). |
14. Példa (3R-transz)-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-aminol-N-(2-furanil-metil)-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) (2-furanil-metil)-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon, így színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 95-100°C. Az elemanalízis eredményei a C25H25N3O4 · 0,25 H2O összegképletre:
• · · · ···· ··· • · 4 · 4 · · *·«· *· ·· *« · · >
- 29 - | |||
C % | H % | N % | |
számított | 68,89 | 5,89 | 9,64 |
mért | 68,73 | 5,98 | 9,42 |
[aD] = +26,5° | (c = 0,29, | metanol). |
15. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-N-[2-(4-morfolinil)-etil)-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) (4-morfolinil)-etil)-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon, így színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 201-204°C. Az elemanalízis eredményei a C26H32N4°4 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 67,22 | 6,94 | 12,06 |
mért | 67, 09 | 6,88 | 11,88 |
[aD] = +23,7° | (c = 0,43, | metanol). |
16. Példa (3R-transz)-4-ÍN-(4-Fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (16) képletű vegyület]
A. N-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amin
1,12 g (10 mmol) 4-fluor-anilin és 0,70 g (10 mmol) izobutén-oxid keverékét leforrasztott csőben egy éjszakán át 120°C·· · · ·· · * · · · · • · · · · · · • « ·· ···« · ·· • ♦ · · · · · Μ«·« » ·· ·· ···
-οη hevítjük. A kapott olajat gyorskromatográfiával tisztítva 1,20 g (65 %) olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. B. (3R-transz)-4-[N-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil-amino]-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben megadott vegyületet az A. pont szerinti vegyületből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A termék amorf szilárd anyag, olvadáspontja. 70°C.
[ap] = -62,8° (c = 1, kloroform). Az elemanalízis eredményei a
C22H25N2°3F ‘ | 0,3 H2O · 0 | ,2 toluol öss | izegképletre |
C % | H % | N % | |
számított | 68,84 | 6,71 | 6,86 |
mért | 68,84 | 6,72 | 6,59 |
17. Példa |
Í3R-[3a, 4b (R*) ])-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-hidroxi-propil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (17) képletű vegyület]
A. N-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amin
A címben megadott vegyületet 4-fluor-anilinből és R-propilén-oxidból állítjuk elő a 15. Példa A. pontjában leírt módon. A termék színtelen szilárd anyag.
B. {3R-Í3a,4b(R*)1}-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-hidroxi-propil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben megadott vegyületet az A. pont szerinti vegyü• ♦ ·· • · « · · » · • · · · ···« · ·· • ·«·*· • · · · »« ·· *< ·· ·
- 31 létből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A termék amorf szilárd anyag, olvadáspontja 75°C. [a^] = -64,2° (c = 1, kloroform). Az elemanalízis eredményei a <-21H23N2<33F ‘ 0'7θ ^2θ összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 65,59 | 6,44 | 7,29 |
mért | 65,40 | 6,30 | 7,48 |
18. Példa |
(3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-ecetsav-etil-észter
A. (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-metil-2-tiazolil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) 2-amino-4-metil-tiazollal állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A maradékot gyors oszlopkromatográfiával tisztítva 730 mg (58 %) színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk meg a kívánt vegyületet.
B . (3R-transz) - ÍN- (6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-di.metil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-ecetsav-etil-észter
620 mg (2,0 mmol) A. pont szerinti vegyületet és 0,24 ml (2,15 mmol) etil-bróm-acetátot 4 ml dimetil-formamidban oldva 300 mg (2,17 mmol) kálium-karbonáttal kezelünk. A reakcióele·« ···* • · · · · · 1 • · · · « *·· ··· • · * · » · · ··«· V» ·· 4· ♦··
- 32 gyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldatba öntjük. A vizes oldatot kétszer 40 ml etil-acetáttal extraháljuk; az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az így kapott olaj vákuumban végzett szárítás közben megszilárdul. A szilárd anyagot pentánnal mosva 110 mg (14 %) színtelen terméket kapunk, olvadáspontja 83°C.
[ap] = +33,2° (c = 1, metanol). Az elemanalízis eredményei a
c20h23n3so4 | • 1,31 H20 összegképletre: | N % | |
C % | H % | ||
számított | 56,51 | 6,07 | 9,89 |
mért | 56,81 | 5,96 | 9,59 |
19. Példa (3R-transz)-4-[N-(2-Benzoxazolil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (3R-transz)-3,4-Dihidro-4-Γ (2,2-dimetoxi-etil)-amino]-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
750 mg (3,73 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitril (a 3A. példa szerinti vegyület) és 1,2 ml (dimetil-amino)-acetál keverékét leforrasztott csőben két napon át 75°C-on melegítjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végzett gyors oszlopkromatográfiával tisztítva 1,0 g (90 %) színtelen olajat kapunk.
B. (3R-transz)-4-ΓΝ-(2-Benzoxazolil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)- 33 -
-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
360 mg (1,18 mmol) A. pont szerinti vegyületet 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0°C-on, argonatmoszférában 100 mg (2,3 mmol) 60 %-os olajos nátrium-hidrid—szuszpenziót adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót 15 percig 0°C-on keverjük, azután injekciós fecskendővel 140 μΐ (1,18 mmol) 2-klór-benzoxazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig keverjük, majd telített ammónium-klórid—oldatba öntjük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk; az egyesített szerves extraktumokat 0,5 ml ecetsavval kezeljük, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kapott oldatot nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát
3:1 arányú elegyével végzett gyors oszlopkroma-
tográfiával | tisztítva olajat kapunk, | ebből a | vákuum-szárítás | |
közben 300 | mg (60 %) hab képződik, | amelynek | olvadáspontja | |
66°C. [aD] = | +35,8° (c = | 1, metanol). | Az elemanalízis eredmé- | |
nyei a C23H25N3O5 · 0,40 | toluol összegképletre: | |||
C % | H % | N % | ||
számított | 66,46 | 6,24 | 9,01 | |
mért | 66,47 | 6,21 | 8,81 |
20. példa (3R-transz)-4-ÍN-í(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil] -fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l
-benzopirán-6-karbonitril
A.
N-[(1,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-N-fe·· nil-amin
10,0 g (73,4 mmol) N-fenil-etilén-diamin és 11,42 g (77,1 mmol) ftálsavanhidrid keverékét toluolban 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a vizet azeotróposan eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2,5 %-os sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk. A nyers termék oldatát magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 12,03 g (61 %) sárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 100-102°C. MS: (M+NH4)+@267.
B. (3R-transz)-4-(N-Γ(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben szereplő vegyületet 6,62 g (24,85 mmol) A. pont szerinti vegyületből és 5,0 g (24,85 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonátrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A nyers terméket szilikagél oszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként hexán és aceton 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 7,87 g (67 %) sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 159-160°C.
[«£)] = -110,0° (c = 0,88 kloroform). Az elemanalízis eredményei a C28h25n3°4 ’ H2° összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 71,49 | 5,43 | 8,93 |
mért | 71,54 | 5,49 | 8,88 |
• ·
21. példa (3R-transz)-4-{N-í(2-Amino-etil)-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
4,5 g (10,69 mmol) 20. példa szerinti vegyületet 100 ml etanolban oldunk, és hozzáadjuk 50 ml metil-hidrazin és 50 ml etanol elegyét. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illő részeket vákuumbepárlással visszanyerjük, a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát— —oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így 3,57 g (100 %) szürkésfehér habot kapunk. Ezt azután diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 164-165°C. [ap] = -20,9° (c = 1,22 kloroform). Az elemanalízis
eredményei a | c20h23n3°2 ’ 1/Οθ ^2° ' | 0,42 diizopropil-éter | |
öszszegképletre | |||
C % | H % | N % | |
számított | 67,90 | 7,81 | 10,55 |
mért | 67,90 | 7,38 | 10,18 |
22. Példa |
(3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il1-N-fenil-amino]-vajsav-etil-észter
A címben szereplő vegyületet (az irodalomból ismert módszerrel előállított) 4-(N-fenil-amino)-vajsavból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1] -benzopirán-6-karbonitrilből (a 3Ά. példa szerinti vegyület) állítjuk elő • · · · az 1. példában leírt módon. A nyers terméket hexánnal eldörzsölve szürkésfehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 109-110°C. [oí£)] = +41,8° (c = 0,92, metanol). Az elemanalízis eredményei a 024Η28Ν2θ4 ' θζθ9 ^2° összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 70,28 | 6,93 | 6,83 |
mért | 70,31 | 6,81 | 6,80 |
23. Példa |
(3R-transz)-3-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-propionsav-etil-észter
A címben szereplő vegyületet (az irodalomból ismert módszerrel előállított) 3-(N-fenil-amino)-propionsavból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1] -benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A nyers terméket hexánnal eldörzsölve szürkésfehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 60-62°C. [ce] p = +30,4° (c = 0,8, metanol). Az elemanalízis eredményei a 023Η2θΝ2θ4 · 0,1 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 69,70 | 6,66 | 7,07 |
mért | 69,75 | 6,74 | 7,02 |
24. Példa |
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-(N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril A. N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metil]-N-fenil-amin
400 mg (4,16 mmol) 2-imidazol-karboxaldehidet 10 ml víz37 mentes metanolban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 380 μΐ anilint, majd 2 g vízmentes magnézium-szulfátot. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután leszűrjük, és az oldószer nagy részét elpárologtatjuk. Az oldat maradékát 50 ml etil-acetáttal felvesszük, és 5 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát—oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 370 mg (2,16 mmol 52 %) fehér szilárd anyagot kapunk. Ehhez 10 %-os, aktív szénen megkötött palládiumot adunk, és szobahőmérsékleten, ballonpalack alkalmazásával hidrogénezzük. A keveréket vékony celit ágyon leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 350 mg (93 %) világosbarna kristályos anyagot kapunk. Az elemanalízis eredményei a C1QH9N3 · 0,07 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 68,82 | 6,44 | 24,08 |
mért | 68,77 | 6,47 | 24,13 |
B. (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-{N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
792 mg (3,93 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilt (a 3A. példa szerinti vegyület) 4 ml acetonitrilben oldva 620 mg (3,62 mmol) A. pont szerinti vegyülettel, majd 46,5 mg (0,36 mmol) vízmentes foszgénnel kezelünk. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 18 órán át további foszgént adunk hozzá. Ekkor a keveréket 100 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyébe öntjük. A szerves részt 100 ml nátrium-klorid—oldat • · ·
- 38 tál mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott fehér szilárd anyagot szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens: 25 % etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk. A terméket kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 321 mg (24 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 259-260°C (140-150°C-on összeesik). [a]p = +16,5° (c = 0,31, metanol). Az elemanalízis eredményei a C22H22N4°2 ' °,94 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 67,51 | 6,15 | 14,32 |
mért | 67,75 | 5,82 | 14,08 |
25. példa |
(3R-transz)-4-( Γ(2-(Acetil-amino)-etill -fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben szereplő vegyületet a 20. példa címében megadott vegyületből a szokásos módon, piridin és metilén-diklorid elegyében acetil-klorid alkalmazásával állítjuk elő. A termék színtelen szilárd anyag, olvadáspontja 217-218°C.
[a]d = +54,6° (c = 1,15, dimetil-formamid). Az elemanalízis eredményei a C22H25N3°3 ' °z2l H2° összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 68,95 | 6,68 | 10,97 |
mért | 69,19 | 6,74 | 10,73 |
26. példa |
(3R-transz)-Í2-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il1-fenil-amino)-etil}-karbamid • · · ·
A címben szereplő vegyületet a 20. példa címében megadott vegyületből a szokásos módon, acetonitrilben (trimetil-szi lil)-izocianáttal visszafolyató hűtő alatt forralva állítjuk elő. A termék színtelen szilárd -215°C. [a]D = +59,2° (c = 1,04, analízis eredményei a C21H24N4O3
C % | H % | |
számított | 66,20 | 6,37 |
mért | 69,10 | 6,29 |
anyag, olvadáspontja 214dimetil-formamid). Az elem0,03 H2O összegképletre:
N %
14,70
14,80
27. példa (3R-transz)-N-{2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil
-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-metánszulfonamid
A címben szereplő vegyületet a 20. példa címében megadott vegyületből a szokásos módon, piridin és metilén-diklorid e.le gyében metánszulfonil-kloriddal állítjuk elő. A termék színte len szilárd anyag, olvadáspontja 143-145°C.
[a] D = +33,0° (c = 1,02, dimetil-formamid). Az elemanalízis eredményei a C21H25N3O4S · 0,67 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | S % | |
számított | 59,00 | 6,21 | 9,83 | 7,50 |
mért | 59,18 | 5,80 | 9,65 | 7,50 |
28. Példa (3R-transz)-N-Ciano-N-(2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-quanidin A. (3R-transz)-N1-Ciano-N-Í2-ÍN-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2 ,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-kar
- 40 bamidsav-fenil-észter
500 mg (1,48 mmol) (3R-transz)-4-(N-[(2-amino-etil)-fenil -amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril és 0,39 g (1,59 mmol) difenil-ciano-karbonimidát keverékét 5,0 ml acetonitrilben visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd etil-acetát és 1M sósav-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,84 g színtelen gumiszerű anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt nyers állapotban használjuk fel a következő reakcióhoz.
B. (3R-transz)-N-Ciano-N-(2-ÍN-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol-etil}-cruanidin
Az A. pont szerinti vegyületből 0,81 g-ot (1,48 mmol) 9 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 8,5 ml ammónium-hidroxidot, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens 2 % metanolt tartalmazó etil-acetát) tisztítjuk. A terméket diizopropil-éterrel eldörzsölve színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 125-130°C (összesik). [a] p = +31,8° (c = 1,12, dimetil-formamid). Az elemanalízis eredményei a c22h24n6°2 ’ °'2 H2° * °'5 diizopropil-éter összegképletre:
• · ·
C % | H % | N % | |
számított | 63,76 | 6,33 | 18,59 |
mért | 63,87 | 6,35 | 18,58 |
29. Példa |
(3R-transz)-2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület)
(2-hidroxi-etil)-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt mó- | |||
dón. A termék | fehér hab, | [a]D = +32,7° | (c = 0,62, metanol). Az |
elemanalízis | eredményei . | a c22h25n3°4 ’ | 0,17 H2O összegképlet- |
re: | C % | H % | N % |
számított | 66,31 | 6,41 | 10,55 |
mért | 66,29 | 6,42 | 10,57 |
30. Példa | |||
(3R-transz)-4 | -(4-Klór-N- | Γ(lH-imidazol- | 2-il)-metill -fenil- |
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. N-(4-klór-fenil)-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill -amin
A cím szerinti vegyületet 4-klór-anilinből és 2-imidazol-karboxaldehidből kiindulva a 24. példa A. pontjában leírt eljárással állítjuk elő. A nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,56 g (72 %) szürkésfehér szilárd anyagot kapunk.
Β. (3R-transz)-4-(4-klór-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) és az A. pont szerinti vegyületből a 24. példa címében szereplő vegyület előállítására alkalmazott eljárással állítjuk elő.
A feldolgozási műveletek után kapott | maradékot | oszlopkroma- | ||
tográfiával (eluens | : 40 % | etil-acetátot | tartalmaz | hexán) tisz- |
títva 198 mg (28 %) | fehér | szilárd anyagot kapunk, | olvadáspont- | |
ja 266-267°C (160° | C-on meglágyul). [a] | D = +40,8° | (c = 0,36, | |
metanol). Az elemanalízis | eredményei a | C22H21C1N4O2 · 0,23 H2O | ||
összegképletre: | ||||
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 63,98 | 5,24 | 13,56 | 8,58 |
mért | 64,37 | 5,29 | 13,17 | 8,24 |
31. Példa (3R-transz)-4-(4-Fluor-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-monohidroklorid
A. N-(4-Fluor-fenil)-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metil]-amin
A cím szerinti vegyületet 4-fluor-anilinből és 2-imidazol-karboxaldehidből kiindulva a 24. példa A. pontjában leírt eljárással állítjuk elő. íly módon 4,84 g (95 %) terméket kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
B. (3R-transz)-4-(4-Fluor-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil • · • * · ·
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-monohidroklorid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterból (a 3. példa szerinti vegyület) és az A. pont szerinti vegyületből a 24. példa címében szereplő vegyület előállítására alkalmazott eljárással állítjuk elő. A kapott 643 mg (41 %) színtelen terméket — amelynek olvadáspontja (bomlással) 252-253°C — metanolos közegben sósavgáz dioxános oldatával kezelve sósavas sójává alakítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk. Az oldatot Whatman 0,3 /im-es cellulóz-nitrát membránszűrőn át leszűrjük, az oldószert fagyasztásos szárítással eltávolítjuk, így fehér liofilizátumot kapunk.
[a]D = -23,3° (c = 0,61, metanol). Az elemanalízis eredményei a C22H21FN4°2 ' H(71 · 1,39 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | Cl % | F % | |
számított | 58,35 | 5,29 | 12,37 | 7,83 | 3,79 |
mért | 58,76 | 5,12 | 11,96 | 7,51 | 4,20 |
32. Példa (3R-transz)-4-ÍN-(3-Furanil-metill -fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. N-(3-furanil-metil)-N-fenil-amin
1,89 g (19,6 mmol) anilin és 2,50 g (26,8 mmol) 3-furán-karbaldehid keverékét 100 ml 1,2-diklór-etánban, argonatmoszférában 5°C-on 5,65 g (26,8 mmol) nátrium-triacetoxi-bórhidriddel és 1,5 ml ecetsavval kezeljük. A reakcióelegyet • · · · · · · * · ·· ·♦·· ··· • · · · · · ·
- 44 szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, azuán vákuumban bepároljuk,és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens: hexán és etil-acetát 20:1 arányú elegye) tisztítva 3,31 g-ot (98 %) kapunk a cím szerinti vegyületből. Az elemanalízis eredményei a összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 76,28 | 6,40 | 8,09 |
mért | 76,58 | 6,46 | 8,33 |
B. (3R-transz)-4-ΓΝ-(3-furanil-metill -fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) és az A. pont szerinti vegyületből az 1. példa szerinti módon állítjuk elő. ily módon 0,85 g (57 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 63-67°C.
[a] p = +65,2° (c = 0,71, metanol). Az elemanalízis eredményei
a c23h22n2°3 | 0,25 H2O | összegképletre: | |
C % | H % | N % | |
számított | 72,90 | 5,98 | 7,39 |
mért | 72,94 | 5,95 | 7,35 |
33. Példa |
(3R-transz)-4-[N-(2-Furanil-metil]-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril • · • « ·· ···· ··· • ♦ · · · · · • · · ♦ ·· «· · · ···
A. N-(2-Furanil-metil)-N-fenil-amin
A cím szerinti vegyületet anilinből és 2-furaldehidből állítjuk elő a 32. példa A. részében leírt módon. Termékként 3,43 g (99 %) olajat kapunk.
B. (3R-transz)-4-ΓΝ-(2-Furanil-metil]-fenil-aminol - 3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) és az A. lépésben kapott vegyületből az 1. példa szerinti módon állítjuk elő. Ily módon 1,07 g (72 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 134-135°C. [a]p = +92,9° (c = 0,78, metanol). Az elemanalízis eredményei a C23H22N2O3 ' 0,02 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 73,70 | 5,93 | 7,47 |
mért | 73,65 | 5,63 | 7,52 |
34. Példa |
(3R-transz)-4-(N-Γ(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-metill -fenil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
600 mg (1,52 mmol) (3R-transz)-2 -[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamidot (a 29. példa szerinti vegyület) 3 ml metilén-dikloridban oldva 0°C-on, argonatmoszférában, keverés közben 254 μΐ (1,82 mmol) trietil-aminnal és 130 μΐ (1,67 mmol) metánszulfonil-kloriddal kezelünk. Az oldatot 30 percig -30°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük.
• · ·
- 46 • · ·· ···· ··· • ♦ ♦···· ***· · * ·· · · ·· «
Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, nátrium-hidrogén-szulfit—oldattal, majd 100 ml nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert eltávolítjuk. Az olaj szerű maradékot 5 ml dimetil-formamidban finomra őrölt kálium-karbonáttal kezeljük, és 30 percig 150°C-on melegítjük. A reakcióelegyet további 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfit—oldattal, majd 100 ml nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens: 40 % etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítva apró, fehér, tűs kristályok alakjában 490 mg-ot (85 %) kapunk a cím szerinti vegyületből, olvadáspontja 218-220°C. [a]p = +71,8° (c = 0,4, metanol). Az elemanalízis eredményei a
C22H23N3°3 | összegképletre: | ||
C % | . H % | N % | |
számított | 70,00 | 6,14 | 11,13 |
mért | 69,96 | 6,09 | 11,17 |
35. | Példa |
(3R-transz)-[(2-Benzoxazolil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-aminol -ecetsav-etil-észter A. (3R-transz)-3,4-Dihidro-4-[(2,2-dimetoxi-etil)-aminol-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
2,5 g (12,4 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitril (a 3A. példa szerinti vegyület) tetrahidrofurános oldatához lezárható kémcső• ·♦· ben 2 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk, a kémcsőt lezárjuk, és az oldatot olaj fürdőn egy éjszakán át 75°C-on melegítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljük, így olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
B. (3R-transz)-Γ(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter
Az A. pont szerinti vegyületet 2,5 g etil-glioxiláttal 30 ml metanol és 2 ml ecetsav elegyében oldjuk, és 0°C-on, argonatmoszférában 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on keverjük, azután 150 ml telített ammónium-klorid—oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítva 1,8 g (48 %) olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.
C. (3R-transz)-[(2-Benzoxazolil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a B. lépésben kapott vegyületbői 2-klór-benzoxazollal állítjuk elő a 19. példa B. lépésében leírt módon. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye), így 320 g (46 %) amorf szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja körülbelül 90°C.
[a]D = +44,3° (c = 1, metanol). Az elemanalízis eredményei a C23H25N3O5 · 0,32 H2O összegképletre:
- 48 • · · · · · · • · · · *· ·· ♦ · ···
C % | H % | N % | |
számított | 64,66 | 5,58 | 9,83 |
mért | 64,72 | 5,45 | 9,77 |
36. Példa |
(3R-transz)-4-Γ(2-Benzoxazolil)-(2-piridil-etil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (3R-transz)-4-[(2-piridinil-etil)-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
1,0 g (5,0 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitrilt (a 3A. példa szerinti vegyület) 1,1 g (9,0 mmol) 2-(amino-etil)-piridinben oldva lezárt kémcsőben 18 órán át 75°C-on melegítünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hútjük, és gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 1,4 g (87 %) olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.
B. (3R-transz)-4-Γ(2-Benzoxazolil)-(2-piridil-etil)-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet az A. lépésben kapott vegyületből 2-klór-benzoxazollal állítjuk elő a 19. példa B. lépésében leírt módon. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye),
így 550 mg | (94 %) hab alakjában megkapjuk | a cím szerinti | |
vegyületet. | [a]D = +33,2° (c = 1, | metanol). | Az elemanalízis |
eredményei a | C26H24N4O3 · 0/93 H2O | összegképletre: | |
C % H % | N % | ||
számított | 68,29 5,70 | 12,25 |
mért
68,64
5,68
11,90 • · « · · · · • · · · »··· ··« • · · · · · · ···· ·* <· ··»
37. Példa (3R-transz)-4-[(2-Benzoxazolil)-(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (3R-transz)-4-[(2-furano-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) és 2-furfuril-aminból a 36. példa A. részében leírt módon állítjuk elő. Termékként 1,35 g (91 %) színtelen olajat kapunk.
B. (3R-transz)-4-[(2-Benzoxazolil)-(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet az A. lépésben kapott vegyületből 2-klór-benzoxazollal állítjuk elő a 19. példa B. lépésében leírt módon. A termékként kapott olaj vákuumszárítás közben habbá alakul, [a]D = +64,4° (c = 1, metanol). Az elemanalízis
eredményei | a C24H21N3O · 0,2 H2O összegképletre | |
C % H % | N % | |
számított | 69,17 5,35 | 9,53 |
mért | 69,10 5,25 | 9,43 |
38. Példa |
(3R-transz)-4-[(2-Furil-metil)-(2-oxazolil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (2,2-Dimetoxi-etil)-karbaminsav-4-(nitro-fenil)-észter
1,1 g (10 mmol) dimetil-amino-acetál és 1,4 ml trietil-amin keverékét 100 ml dietil-éter és 5 ml metilén-diklorid elegyében oldva jégfürdőben, 0°C-on 2,2 g (11 mmol) 4-nitro- 50 -
-fenil-klór-formiáttal kezeljük. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten további két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 5 %-os sósav-oldatba öntjük, a szerves réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
B. (3R-transz)-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N1-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(2-furil-metil)-karbamid
1,1 g (3,69 mmol) (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonit rilt (a 37. példa A. pontja szerinti vegyület) 5 ml acetonitrilben oldunk, és 1,3 g (4,9 mmol) A. pont szerinti vegyületet, majd 0,85 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt· forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kpott oldatot 10 %-os vizes kálium-hidroxid— —oldattal, majd telített ammónium-klorid—oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, így színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Az elemanalízis eredményei a C22H27N3°6
0,21 toluol összegképletre:
számított
62,87
6,45
N %
9,34 mért
62,86
6,58
9,56 < t ·ν « «·>· · ·· • ······ • ♦ ·· ·· ·· ·· ·♦·
C. [S-(R*R*)1-N-(2-Furil-metil)-N-(2-hidroxi-l-metil-propil)-N1-(2-oxo-etil)-karbamid
A B. pont szerinti vegyületet 5 ml acetonban oldva 1 ml 10 %-os sósav-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal semlegesítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát és hexán 3:2 arányú elegye), így 720 mg (az A. pont szerinti vegyületre számítva 51 %) olajat kapunk.
D. (3R-transz)-4 -[(2-Furil-metil)-(2-oxazolil)-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A C. pont szerinti vegyületből 700 mg-ot (1,83 mmol) ml metilén-dikloridban oldunk, és szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadunk 1,0 g (3,83 mmol) trifenil-foszfint, 1,4 ml (7,7 mmol) diizopropil-etil-amint és 1,0 g (3,85 mmol) jódot. A barna reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 25 ml telített nátrium-tioszulfát—oldatba öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítva színtelen hab alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 63°C. [oí] p = +51,7 (c = 1,0 metanol) . Az elemanalízis eredményei a C2QH19N3O4 · 0,15 dietil-éter · 0,4 H2O összegképletre:
♦ · • · • · · · · · · «·«· ·· ♦· ·· ·· ·
C % | H % | N % | |
számított | 64,42 | 5,55 | 10,94 |
mért | 64,78 | 5,36 | 11,15 |
39. Példa |
(3R-transz)-4-ΓΝ-(Ciano-metil)-fenil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet N-fenil-glicinonitrilból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilból (a 3A. példa szerinti vegyület) az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott terméket 1 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldörzsöljük, így egy színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 85-90°C.
[a]p = +120,9° (c = 0,45 CDCI3). Az elemanalízis eredményei a c20h19n3°2 ’ 0,27 H2O · 0,04 hexán összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 71,15 | 5,93 | 12,30 |
mért | 71,16 | 5,81 | 11,87 |
40. Példa |
(3R-transz)-4-ÍN-(Ciano-etil)-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet amino-propiononitrilből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott terméket 1 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldörzsöljük, így egy színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 164-166°C.
- 53 [a]D = -38,1° (c = 1,0 CDCI3). Az elemanalízis eredményei a
c21h21n3°2 ' | 0,14 H2O összegképletre: | ||
C % | H % | N % | |
számított | 72,09 | 6,13 | 12,02 |
mért | 71,91 | 5,83 | 11,92 |
41. Példa |
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-ΓΝ-(2-metoxi-etil)-fenil-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. N-(2-metoxi-etil)-anilin
A cím szerinti vegyületet anilinből és metoxi-acetaldehidből az 5. példa A. részében leírt módon állítjuk elő. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát és hexán 1:15 arányú elegye), így halványsárga olajat kapunk.
B. (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-[N-(2-metoxi-etil)-fenil-aminol -2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet az A. lépésben kapott vegyületből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno- [c] [1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott olajos maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát és hexán 1:6 arányú elegye), így 410 mg (77 %) színtelen port kapunk, olvadáspontja 119-124°C.
[a]p = +54,4° (c = 0,43 metanol). Az elemanalízis eredményei a c21h24n2°3 összegképletre:
···* • 4 · 9 9 9 9
9 9 9 9 099 ··· • ··«·»· «··· ·· ·· ·· ··*
- 54 - | |||
C % | H % | N % | |
számított | 71,57 | 6,86 | 7,95 |
mért | 71,53 | 6,94 | 7,73 |
42. Példa (3R-cisz)-[Ν-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-etil-acetamid
A. (4aR-cisz)-1,2,3,4a,5,lOb-Hexahidro-5,5-dimetil-3-oxo-1-fenilΓ1]benzopirano [3,4-b] [1,4]oxazin-9-karbonitril
900 mg (5,0 mmol) N-fenil-glicin-etil-észtert 10 ml 1,2-diklór-etánban oldva argonatmoszférában, 20°C-on 1-2 percen át 3,0 ml 2,0M toluolos (6,0 mmol) trimetil-alumínium—oldattal kezelünk. 15 perc múlva egyszerre hozzáadunk 1,0 g (5,0 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzo pirán-6-karbonitrilt (a 3A. példa szerinti vegyület), és a keverést még 1,5 órán át foytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a reakciót néhány csepp vízzel befagyasztjuk, és a reakcióelegyet a gélszerű alumínium-sók eltávolítására celiten leszűrjük. A szűrletet 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot meleg metanollal eldörzsöljük, így
392 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 241-243°C.
[a]D = -129,1° (c = 0,35 kloroform). Az elemanalízis eredményei a C2qh18fn2°3 ' θ/14 H2O összegképletre:
számított
C % | H % | N % |
71,29 | 5,47 | 8,31 |
71,05
5,30
8,55 mért • · · · • · ·
Β. (3R-cisz)-[Ν-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol-N-etil-acetamid
Az A. lépésben kapott vegyületből 150 mg-ot (0,45 mmol) 10 ml 10:1 arányú etanol/kloroform-elegyben szuszpendálva 160 mg (2,5 mmol) 70 %-os vizes etil-amin—oldattal kezelünk. A reakcióelegy 0,5 óra alatt fokozatosan homogenizálódik. Két óra elteltével az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetát és hexán 1(10 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 150 mgot (87 %) kapunk a cím szerinti vegyületből, olvadáspontja 202-204°C. [α]π = +132,3° (c = 0,52 kloroform). Az elemanalí-
zis eredményei | a C22H25N3°3 | összegképletre: | |
C % | H % | N % | |
számított | 69,64 | 6,64 | 11,07 |
mért | 69,32 | 6,39 | 10,67 |
A 43-106. | és a 112-118 | . példában | megadott vegyületeket az |
1-42. és a 107-111. példákban leírt eljárásoknak a szakember számára kézenfekvő módosításaival állíthatjuk elő.
43. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(Ν-Γ(5-metil-3izoxazolil)-metill-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Hab, olvadáspontja: 80-90°C; [ce] p = +36,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H23N3O3
0,1 H2O összegképletre:
számított
70,60
5,97 10,74 mért
70,49
5,58
10,43 • ·
- 56 44. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(5-metil-3-izoxazolil)-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Hab, olvadáspontja: 80-90°C; [a]p = +12,7° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H22FN3O3 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 67,80 | 5,44 | 10,31 |
mért | 67,84 | 5,65 | 10,00 |
45. Példa |
(3S-cisz)-2-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H
-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol-N-etil-acetamid
Oldószere: etil-acetát és hexán elegye; olvadáspontja: 204-206°C; [a] p = -132,5° (CDCI3); az elemanalízis eredményei a
C22H25N3O3 | összegképletre: | ||
C % | H % | N % | |
számított | 69,64 | 6,64 | 11,07 |
mért | 69,42 | 6,14 | 10,73 |
46 . | Példa |
(3R-transz)-{Γ Γ5-Γ ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dime til-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-amino]-metil]-2-furill-metil]-amino}-ecetsav-etil-észter-hidroqénklorid
Oldószere: etil-acetát és hexán elegye; olvadáspontja: 105-115°C; [a] p = -6'í° (CDCI3) ; az elemanalízis eredményei a c28H30FN3°5 ‘ 4'° HC4 összegképletre:
számított
C % | H % | N % | Cl % |
61,82 | 5,74 | 7,72 | 6,52 |
mért
61,72
5,70
7,47
6,09
47. Példa (3R-transz)-4-{(4-Fluor-fenil)-Γ Γ5-(hidroxi-metil)-2-furill-metill -amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Oldószere: hexán; olvadáspontja: 63-68°C; [a]p = -50,7° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H23FN2O4 összegképletre:
C % | H % | N % | F % | |
számított | 66,99 | 5,59 | 6,51 | 4,42 |
mért | 67,22 | 5,81 | 6,28 | 4,46 |
48. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-n-butil-észter
Hab; olvadáspontja: 82-85°C; [a]q = +80,3° (CDCI3); az elemanalízis eredményei a C24H28N2O4 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 70,57 | 6,91 | 6,86 |
mért | 70,50 | 7,06 | 6,84 |
49. Példa |
(3S-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidróxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -N-fenil-acetamid
Oldószere: hexán; olvadáspontja: 135-145°C;
[ce] D = -21,7° (metanol); az elemanalízis eredményei a
c26h25n3°3 ' | 0,23 H2O · 0,06 hexán összegképletre: | ||
C % | H % | N % | |
számított | 72,48 | 6,07 | 9,62 |
mért | 72,48 | 6,03 | 9,17 |
• · « ·
50. Példa (3S-transz)-4-ΓΝ-(2-Furil-metil)-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-3-ol
Oldószere: hexán; olvadáspontja: 130-135°C; [a] p = +35,9°
(metanol); az elemanalízis eredményei a C23H23N5O3 összegkép- | |||
letre: | |||
C % | H % | N % | |
számított | 66,17 | 5,55 | 16,78 |
mért | 65,87 | 5,88 | 16,81 |
51. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-ÍN-Γ(5-metil-3-izoxazolil)-metill-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 80-90°C; [a]p = +36,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H23N3O3 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 70,60 | 5,97 | 10,74 |
mért | 70,49 | 5,58 | 10,43 |
52. Példa (3S-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4- ÍN-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 264-265°C (bomlással); [a]p = -23,9° (metanol);
az elemanalízis | eredményei a |
letre: | |
C % | |
számított | 68,55 |
c22h22n4°2 * 0,61 H2O összegképH % N %
6,07 14,54 mért
68,66
5,99
14,43 • · a
53. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-(2-oxazolil)-metill -fenil-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 207-208°C; [a] p = +48,8° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H21N3°3 ' l/Οθ H2° ’ 0,14 etil-acetát összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 68,78 | 5,99 | 10,36 |
mért | 67,12 | 5,58 | 9,92 |
54. Példa |
(3R-transz)-2-{ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -metil}-4-oxazolkarbonsav-etil-észter
Olvadáspontja: 99-100°C; [a] p = +16/1° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C25H25N3O5 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 67,10 | 5,63 | 9,39 |
mért | 67,21 | 5,43 | 9,22 |
55. Példa |
A (3R-transz)-2-{[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -metil}-4-oxazolkarbonsav nátrium-sói a
Olvadáspontja: 203-204°C; [a] p = +33,3° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H2oNaN3°5 ' 0,84 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 60,50 | 4,79 | 9,20 |
mért | 60,67 | 4,42 | 9,03 |
• ·· ♦
- 60 56. Példa (S*,R*)-N-{ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-acetil)-L-szerin-metil-észter
Olvadáspontja: 105-108°C; [a] p = +75,6° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C24H27N3O5 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 63,55 | 6,00 | 9,27 |
mért | 63,25 | 6,08 | 9,15 |
57. Példa |
(3R-transz)-4-{N-í(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metil1 -fenil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 201-202°C; [a] p = +2,1° (kloroform); az elemana-
lízis eredményei | a C22H22N4°3 |
C % | |
számított | 67,28 |
mért | 67,41 |
• 0,13 H2O összegképletre
Η % N %
5,71 14,27
5,80 14,14
58. Példa (3R-transz)-4-Γ(4-Klór-fenil)-(2-oxazolil-metil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 149-150°C; [a] p = +66,1° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H20clN3°3
0,43 H2O összegképletre:
számított
63,26
5,04
10,06 mért
63,58
4,71
9,74 • ··
- 61 59. Példa (3R-transz)-4-ÍN-(lH-Benzimidazol-2-il-metil)-fenil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-6-karbonitril
Olvadáspontja: 246-247°C; [a]d = -57,7° (kloroform); az elemanalízis eredményei a 02^24^02 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 73,57 | 5,70 | 13,20 |
mért | 73,52 | 5,81 | 12,80 |
60. Példa |
(3R-transz)-4-{(2-Benzoxazolil)-Í2-(4-morfolinil)-etill-amino} -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 110-115°C; [a]d = +50,2° (metanol); az elemanalízis eredményei a C25H28N4O4 · 1,15 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 63,99 | 6,51 | 11,49 |
mért | 63,98 | 6,15 | 11,92 |
61. Példa (3R-transz)-4-[(2-Furanil-metil)-(2-pirimidinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 65-75°C; [a]q = +76,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C21H20N4O3
0,85 H2O összegképletre:
számított
C % | H % | N % |
64,39 | 5,58 | 14,30 |
mért
64,04
5,17
13,97 • · · (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-Γ(2-pirazinil)-
62. Példa
-(3-piridinil-metil)-aminol -2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 110-112°C; [a] p = -9,8° (metanol) az elemanalízis eredményei a C22H21N5O2 · 0,38 H2O
1,42 trifluorecetsav összegképletre:
C % | H % | N % | F % | |
számított | 53,64 | 4,20 | 12,59 | 14,55 |
mért | 53,45 | 3,79 | 12,23 | 14,17 |
63. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(3-piridinil-metil)-(2-pirimidinil)-aminol -2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontj a: | 102-105°C; [a] p = +6 (metanol); | az elemananalí- | ||
zis eredményei | a c22h21n5°2 ’ | 0,5 H2O | 1,65 | trifluor-ecetsav |
összegképletre | ||||
C % | H % | N % | F % | |
számított | 51,98 | 4,08 | 11,98 | 16,09 |
mért | 51,62 | 3,71 | 11,78 | 15,85 |
64 | . Példa |
(3R-transz)-4 -[(2-Benzoxazolil)-(2-piridinil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 122-124°C; [a] p = +49,6 (metanol); az elemanalízis eredményei a
C25H23N4O3 · 0,3 C4H]_qO (butanol)
0,2 H20 összegképletre:
számított
C | % | H % | N % |
69, | 51 | 5,61 | 12,38 |
mért
69,13
5,27
12,35 f · • *
- 63 65. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-Γ(2-pirimidinil)-(2-piridinil-metil)-aminol -2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 227-228°C; [a]D = -61,5° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H21N5°2 ‘ θ,35 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 67,12 | 5,55 | 17,79 |
mért | 67,19 | 5,25 | 17,72 |
66. Példa |
(3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-piridinil-metil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 182-184°C; [ce] p = -56,2° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H22N3O2F · 0,2 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | F % | |
számított | 70,82 | 5,55 | 10,32 | 4,67 |
mért | 70,73 | 5,42 | 10,32 | 4,52 |
67. Példa
4-[4-Fluor-N-(lH-imidazol-2-il-metil)-fenil-amino] -3,4-dihid- ro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 122-124°C; az elemanalízis eredményei a
C22H21N5OF · 0,1 C4H6D
0,95 H2O összegképletre:
számított
67,10
6,01 13,97
4,75 mért
67,45
6,10
13,55
4,85 • ·
68. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-pirimidinil)-amino)-3,4-
-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 182-184°C; [a]p = -37,2° (CD3OD); az elemanalízis eredményei a C22H19N4°2F ‘ θζθ5 HC1 · 0,7 H2O összegképletre :
C % | H % | N % | Cl % | F % | |
számított | 60,88 | 4,93 | 12,91 | 6,94 | 4,38 |
mért | 61, 25 | 4,82 | 12,47 | 6,75 | 3,93 |
69. Példa (3R-transz)-4-[(2-Furil-metil)-(2-pirazinil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril Olvadáspontja: 88-90°C; [a]p = +100,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C21H20N4O3 · 0,6 H2O 0,4 trifluor-ecetsav összegképletre:
C % | H % | N % | F % | |
számított | 60,49 | 5,03 | 12,94 | 5,27 |
mért | 60,51 | 4,92 | 12,75 | 5,41 |
70. Példa |
(3R-transz)-4-[(2-Benzotiazolil)-(3-piridinil-metil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 134°C; az elemanalízis eredményei a
c25h22n4°2s ' | 0,5 H2O C % | 0,25 C4H10O összegképletre: | |
H % | N % S % | ||
számított | 66,43 | 5,47 | 11,92 6,82 |
mért
66,39
5,20
11,72
6,89 • · ·· ···· ··· • · · · · · · • · · · ·· ·· · · · · «
71. Példa (3R-transz)-4-í(4-Fluor-fenil)-(3-piridinil-metil)-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril Olvadáspontja: 184-185°C; [a] p = -55,0° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H22N3O2F · 0,2 kloroform összegképletre :
C % | H % | N % | F % | |
számított | 68,02 | 5,24 | 9,82 | 4,45 |
mért | 68,12 | 5,14 | 9,48 | 4,66 |
72. Példa (3R-transz)-4-Γ(2-Benzotiazolil)-(3-piridinil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-l-oxid
Olvadáspontja: 195-202°C; az elemanalízis eredményei a
C25H22n4SO3 | • 0,76 H2O | összegképletre: | ||
C % | H % | N % | S % | |
számított | 63,59 | 5,02 | 11,87 | 6,79 |
mért | 63,89 | 4,86 | 11,57 | 6,22 |
73. Példa (3R-transz)-4-Γ(4-Klór-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 165-170°C; [a] p - -30,4° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H28N3O3CI · 0,84 C4H3QO · 1,0 HC1 öszszegképletre:
- 66 - | ||||
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 60,78 | 6,97 | 7,77 | 13,11 |
mért | 60,63 | 6,57 | 7,32 | 12,95 |
74. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 170-175°C; [a] p = -36,5° (metanol); az elemanalízis eredményei a
c24h28n3°3f ’ | 0,55 H2O · 0,15 C4H1QO · 1,1 HC1 összegképletre: | ||||
C % | H % | N % | F % | Cl % | |
számított | 60,71 | 6,57 | 8,64 | 3,90 | 8,01 |
mért | 60,75 | 6,47 | 8,47 | 3,59 | 7,94 |
75. Példa (3R-transz)-4-{(6-Klór-3-piridazinil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontj a | : >200°C; [a] p | = +9,5° | (metanol); az elemanalízis | |
eredményei a | C22H26N5O3CI · | 1,45 HC1 | • 0,29 H2O | összegképlet- |
re: | ||||
C % | H % | N % | ei % | |
számított | 52,69 | 5,54 | 13,96 | 17,32 |
mért
52,93
5,30
13,72
17,32
• * • ·
76. Példa (3R-transz)-4-[(2-Benzotiazolil)-(1H-imidazol-2-il-metil)-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: >200°C; [a]q = -1,9° | (metanol); | az elemanalízis | |||
eredményei a | c23h21n5°2s - | 1,36 HC1 | • 0,56 H2O | összegképletre: | |
C % | H % | N % | Cl % | S % | |
számított | 56,24 | 4,82 | 14,26 | 9,82 | 6,53 |
mért | 56,62 | 4,46 | 13,88 | 9,83 | 6,47 |
77. Példa |
(3R-transz)-4-{(6-Klór-3-piridazinil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontj a | : 210°C; [a]D | = -1,9° | (metanol) ; | az elemanal |
eredményei a | C20h19n6°2C1 · | HC1 · | 0,64 H2O összegképletre | |
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 52,36 | 4,67 | 18,32 | 15,46 |
mért | 52,60 | 4,39 | 18,08 | 15,60 |
78. Példa (3R-transz)-4-Γ(5-Trifluor-metil-2-piridinil) -(lH-imidazol-2-il-metil)-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 180°C; [α]o = +2,5° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H20N5°2F3 ' ^-/15 HC1 ’ °/5 c4H10° összegkép letre :
• · • · ·· ···· ··♦ • · · · · · * • * · · >4 ·· «· · · ·
C % | H % | N % | Cl % | F % | |
számított | 55,17 | 5,05 | 13,41 | 7,80 | 10,91 |
mért | 55,03 | 4,27 | 13,11 | 7,60 | 10,99 |
79. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{Γ2-(4-morfölinil)-etil]-(4-fenil-2-tiazolil)-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 170°C; [α]ρ = -22° (metanol); az elemanalízis eredményei a C27H30N4O3S · 1,35 HC1 · H2O összegképletre:
C % | H % | N % | Cl % | S % | |
számított | 55,13 | 6,03 | 10,04 | 8,58 | 5,75 |
mért | 58,38 | 5,37 | 9,60 | 8,68 | 6,19 |
80. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-fenil-2-tiazolil)-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 160-170°C; [a]p = +16° (metanol); az elemanalízis eredményei a C25H23N5O2SO2 · H2O · 0,1 C4H1QO (dioxán) összegképletre:
C % | H % | N % | S % | |
számított | 64,91 | 5,19 | 14,91 | 6,82 |
mért | 65,23 | 5,14 | 14,49 | 7,61 |
• · < · · · * • · ·· ···· · · · • · · · · · · • · ·« ·« ·· «· «·«
81. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-metil-2-tiazolil)-aminol-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 178-183°C; [cy] = +7,4° (metanol); az elemanalízis eredményei C2oH21N5°2s
0,15 H2O
0,17 C4HgO2 ÖSZszegképletre:
C % | H % | N % | S % | |
számított | 60,12 | 5,53 | 16,95 | 7,76 |
mért | 60,10 | 5,37 | 16,59 | 7,75 |
82. Példa (3R-transz)-N- (2-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil)-2,2-dimetil-propánamid Olvadáspontja: 194-195°C; oldószer: hexán; [a]d = +61,1° (dimetil -formamid) ; az elemanalízis eredményei a c25h31n3°2 ' θ/15 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 70,78 | 7,44 | 9,91 |
mért | 70,89 | 7,42 | 9,80 |
83. Példa |
(3R-transz)-N-(2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -etil)-N'-fenil-karbamid
Olvadáspontj a | : 193-195°C; | [a]D = +32,3° | (dimetil-formamid); az |
elemanalízis | eredményei a | c27h26n4°3 ‘ | 0,34 H2O összegképletre: |
C % | H % | N % | |
számított | 70,10 | 6,25 | 12,11 |
mért | 69,72 | 6,07 | 11,79 |
• · · · · · ·· ·*·· • · · · · * · • · ·« · ··· · · · • ······ ···* ·« ·· ·· «·*
- 70 84. Példa (3R-transz)-N-(2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-1-pirrolidin-karboxamid
Olvadáspontja: 125-135°C;
[a]D = +35,8° (dimetil-formamid); az
elemanalízis | eredményei a | c25h30n4°3 ' | • 0,38 H2O összegképletre: |
C % | H % | N % | |
számított | 68,03 | 7,02 | 12,69 |
mért | 68,13 | 7,05 | 12,21 |
85. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[(2-oxo-l-pirrolidinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 214-216°C; | [ce] D = +14,4° | (dimetil-formamid); az | |
elemanalízis eredményei | a c24h27n3°3 ’ | 0,18 H2O | összegkép- |
letre: | |||
C % | H % | N % | |
számított 70,53 | 6,75 | 10,28 | |
mért 70,57 | 6,57 | 10,24 | |
86. Példa |
(3R-transz)-2 - { [(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-aminol -metil}-foszfonsav
-dietil-észter
Olvadáspontja: 55-56°C; [a] D = +7,2° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H28N2FPO5 ’ °,27 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | F % | P % | |
számított | 59,12 | 6,16 | 5,99 | 4,07 | 6,63 |
mért | 59,23 | 6,15 | 5,88 | 3,86 | 6,43 |
·♦*· • *9 · ··· · ·· • · · · · « ·· ·· «· «·«
87. Példa
ÍN-(4-Klór-fenil)-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-aminol -ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 55-57°C; az elemanalízis eredményei a c22h23n2c1°3 ’ 0z02 CHCI3 összegképletre:
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 65,32 | 5,83 | 6,92 | 9,28 |
mért | 65,38 | 5,79 | 6,90 | 9,49 |
88, Példa
4-(4-Klór-fenil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: | 212-214°C; | az elemanalízis eredménye | |
C22H21N4CIO · | 0,42 H2O összegképletre: | ||
C % | H % | N % | |
számított | 66,16 | 5,26 | 14,03 |
mért | 66,42 | 5,33 | 13,77 |
89. Példa |
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-ÍN- Γ(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 148-149°C; [a]p = +60,6° (metanol); az elemanalízis eredményei a 032^22^^3 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 67,68 | 5,68 | 14,35 |
mért | 67,74 | 5,58 | 14,34 |
·« ·· ·· ···« • · · · · · · • · · · · ·«· · ·· • ♦♦···· ···· »· «· ··*
90. Példa (3R-transz)-4-((4-Klór-fenil)-Γ(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metill-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 102-105°C; oldószer: hexán; [a] p = +79° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H21N4CIO3 · 0,24 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 61,57 | 5,04 | 13,05 | 8,26 |
mért | 62,00 | 5,09 | 12,62 | 8,64 |
91. Példa (3R-transz)-4-{ (4-Fluor-feni!)-Γ(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metill-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 116-118°C; oldószer: hexán; [a]p = +37,6°(metanol) ; az elemanalízis eredményei a C22H21N4FQ3C1 ' °>02 H2° összegképletre:
C % | H % | N % | F % | |
számított | 64,65 | 5,19 | 13,71 | 4,65 |
mért | 64,65 | 5,19 | 13,71 | 4,65 |
92. Példa (3R-transz)- (N- Γ3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-ill-N-fenil-amino)-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 100-103°C; [a]p = -102° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H24NF3°4 összegképletre:
- 73 - | ||||
* | C % | H % | N % | |
számított | 62,19 | 5,73 | 3,30 | |
mért | 62,33 | 5,54 | 3,16 |
93. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-{N-[3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}-fenil-aminol -2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 95-98°C; oldószer: hexán; [a] p = +69,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H22N4°4 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 65,01 | 5,46 | 13,78 |
mért | 64,77 | 5,46 | 13,46 |
94. Példa (3R-transz)- ÍN-Γ3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-8-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-il1-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 45-48°C; [a] p = +82° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H24NF3°4F3 ’ °<17 H2° összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 61,96 | 5,75 | 3,28 |
mért | 62,34 | 5,52 | 2,90 |
95. Példa (3R-transz)-4- {(4-Klór-fenil)-[(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-ill-metil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 101-103°C; oldószer: hexán; [a] p = +83° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H21N4CIO4 · 0,19 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 59,46 | 4,85 | 12,61 | 7,98 |
mért | 59,82 | 4,77 | 12,25 | 7,58 |
96. Példa (3R-transz)-4-{(4-Fluor-fenil)-Γ(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 115-118°C; [a] p = +40,3° (metanol); az elemana-
lízis eredményei | a 02οΗι9Ν60201 · | 0,64 H2O N % | összegképletre F % | |
C % | H % | |||
számított | 52,36 | 4,67 | 18,32 | 15,46 |
mért | 52,60 | 4,39 | 18,08 | 15,60 |
97. Példa (3R-transz)-4-{N-Γ(3-Amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 203-205°C; [a]p = +51,4° (metanol); az elemanalízis eredményei a C21H21N5O3
0,5 H2O összegképletre:
számított
C % | H % | N % |
62,99 | 5,41 | 17,49 |
62,43
5,18
17,05 mért
98. Példa (3R-transz) -ÍN- (6-Benzoil-3.4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-ill-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 144-145°C; [a] p = +58,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C28H29NO5 ' H2° összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 72,65 | 6,40 | 3,03 |
mért | 72,72 | 6,70 | 2,96 |
99. Példa (3R-transz)-Γ(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l
-benzopiran-4-il)-[4-fluor-3-(fenil-metoxi)-karbonill -N-fenil
-amino)-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 61°C; [a] p = +31,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C30H29FN2O5
C % számított 64,93 mért 65,24
1,24 H2O összegképletre
H % | N % |
5,72 | 5,05 |
5,33 | 4,74 |
100. Példa (3R-transz)-{ [5 - [ (6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-amino]-metill-1,2,4-oxadiazol-3-ill -metoxi}-ecetsav
Olvadáspontja: 125-128°C; [a]p = +30° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H23FN40g · 1,47 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | F % | |
számított | 58,72 | 4,91 | 11,41 | 3,87 |
mért | 59,15 | 4,22 | 10,98 | 3,55 |
101. Példa (3R-transz)- { Γ5- [(4-Klór-fenil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-aminol -metil] -1,2,4-oxadiazol-3-il] -metoxi}-ecetsav
Olvadáspontj a | : 125-128°C; | [a]p = +30° | (metanol); | az elemanalízis |
eredményei a | C24H23C1N4O6 | összegképletre: | ||
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 57, 78 | 4,65 | 11,23 | 7,11 |
mért | 57,45 | 4,74 | 10,98 | 7,07 |
102. Példa (3R-transz)- Γ (3-Karboxi-4-fluor-fenil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dÍTnetil-2H-l-benzopiran-4-il) -amino] -ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 195-197°C; [a] p = +51,4° (metanol); az elemH2O összegképletre':
analízis eredményei a C23H23FN2O5 ·
0,35
C % | H % | N % | |
számított | 59,40 | 5,06 | 5,93 |
mért | 59,70 | 4,76 | 5,60 |
103. Példa (3R-transz)-4-í(4-Fluor-fenil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metil] -amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 145-148°C; az elemanalízis eredményei a (221H21FN6°2 összegképletre:
számított
C % | H % | N % |
61,76 | 5,18 | 20,58 |
61,87
4,96
20,74 mért • · ·
104. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-metil] -amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontj a: | 130-135°C; az | elemanalízis | eredményei a |
c21h21fn6°2 összegképletre: C % | H % | N % | |
számított | 61,76 | 5,18 | 20,58 |
mért | 61,62 | 5,23 | 19,85 |
105. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[2-metil - szulfinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontj a | : 75-85°C (összeesik); [a] | D = -122° | (kloroform); |
elemanalízis | eredmények a C21H24N2O3S · | 0,46 H2O | összegképletre: |
C % H % | N % | S % | |
számított | 64,21 6,40 | 7,13 | 8,16 |
mért | 64,26 6,38 | 7,08 | 7,88 |
106. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-[2-metil- szulfonil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 75-85°C (összeesik); [a] p = -76,9° (kloroform); az elemanalízis eredményei a ^21^24^2^4^ · 0,58 H2O összegképletre :
C % | H % | N % | S % | |
számított | 61,37 | 6,17 | 6,82 | 7,80 |
mért | 61,76 | 6,15 | 6,43 | 7,53 |
107. Példa (3R-transz)-4-(4-Klőr-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill -fenil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
A. N-(4-klór-fenil)-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-amin
66,65 g (522,43 mmol) 4-klór-anilin és 50,2 g (522,43 mmol) 2-imidazol-karboxaldehid keverékét 1000 ml metanolban 55-60°C-on egy éjszakán át keverjük. A világosbarna reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, és kis részletekben 21,74 g (574,67 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 2 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, majd körülbelül 500 ml víz és 1200 ml etil-acetát között megosztjuk, így egy fehér szilárd anyagot tartalmazó vizes réteget és egy barna szerves réteget kapunk. A szerves réteget eltávolítjuk, a vizes keveréket háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-klorid—oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott keveréket hexánnal kezeljük, és 2 órán át fagyasztóban tároljuk. A fehér szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével mossuk, így
83,3 g (77 %) fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 163-165°C. Az elemanalízis e-
redményei a | c10h10c1n3 C % | összegképletre: H % | N % | Cl % |
számított | 57,84 | 4,85 | 20,23 | 17,07 |
mért | 57,82 | 4,85 | 20,04 | 16,77 |
• · · · • · • · • · • ·
Β. (3R-transz)-4-(4-Klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill -fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
41,3 g (198,79 mmol) A. pont szerinti vegyület, 40,0 g (198,79 mmol) 3A. példa szerinti vegyület és 25,8 g (198,79 mmol) vízmentes kobalt-klorid keverékét 160 ml vízmentes acetonitrilben, argonatmoszférában 28 órán át 60°C-on melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 600 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldatot, majd
1600 ml etil-acetátot adunk hozzá. A keveréket jól felrázzuk, azután vékony celit betéten leszűrjük. A sárga szerves réteget elválasztjuk, nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1000 ml hexánnal és 100 ml etil-acetáttal kezeljük. A keveréket 10-20 percig vízfürdőn melegítjük, azután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és leszűrjük. Az így kapott fehér szilárd anyagot 2000 ml metanollal 15 percig melegítjük, azután szobahőmérsékletre hűtve leszűrjük, így 44,72 g (55 %) (3R-transz)-4-(4-Klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk színtelen szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 266-267°C. [a] = +46,9° (c = 1,15, aceton).
C. (3R-transz)-4-(4-Klőr-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil -amino) -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
50,0 g (122,29 mmol) B. pont szerinti vegyületet 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0°C-on 36,6 ml (178,61 mmol) frissen készített 4,0M dietil-éteres sósav-oldattal kezelünk.
Az oldatot 0°C-on 10 percig keverjük, azután az oldószert eltávolítjuk, így sárga olajat kapunk. Ezt dietil-éterrel kezelve 55,87 g (98 %) fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 189-190°C. Az elemanalízis eredményei a 022^21^^^4^2 ' HC1 · 0,40 H2O · 0,20 THF összegképletre:
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 58,64 | 5,27 | 12,00 | 15,18 |
mért | 58,72 | 5,39 | 11,72 | 15,46 |
[a]p = +9,5° (c = 1,00, metanol).
108. Példa (3R-transz)-4-(4-Klór-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroqénszulfát
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B.
pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban tömény kénsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel (Et2O) eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 154-156°C.
C22H21C1N4O2 | • h2so4 · | 0,9 H20 · |
c % | H % | |
számított | 51,09 | 5,14 |
mért | 50,89 | 4,83 |
[a]D = +6,8° | (c = 1,12, | metanol) |
Az elemanalízis eredményei a
0,30 Et2O összegképletre:
N % | Cl % | S % |
10,27 | 6,50 | 5,88 |
10,01 | 6,67 | 6,17 |
• · · • ··
- 81 ·· ·· • · · • · • · • ·· · · ·
109. Példa (3R-transz)-4-(4-Klőr-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-metánszulfonát
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B. pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban metánszulfönsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 155-156°C. Az elemanalízis eredményei a
C22H21C1N4O2 | • MeSO3H · | 1,0 h2o · | 0,06 Et2O összegképletre: | ||
C % | H % | N % | Cl % | S % | |
számított | 52,92 | 5,27 | 10,62 | 6,72 | 6,08 |
mért | 52,92 | 5,17 | 10,23 | 6,50 | 6,57 |
[cdD = +8,0° | (c = 1,31, | metanol). | |||
110. Példa |
(3R-transz)-4-(4-Klór-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-főszfát
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B. pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban foszforsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 160-161°C. Az elemanalízis eredményei a
C22H21CIN4O2 | H3PO4 · | 3,4 H2O · | 0,35 Et2O | összegképletre |
C % | H % | N % | Cl % | |
számított | 47,31 | 5,82 | 9,43 | 5,87 |
mért | 47,34 | 5,06 | 9,07 | 5,92 |
[a]p = +18,8° (c = 1,18, metanol).
• ·
111. Példa (3R-transz)-4-(4-Klór-N-[(1H-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-nitrát [a (111) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B. pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban salétromsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja (bomlással) 141-142°C. Az elemanalízis eredményei
a C22H21C1N4O2 · | HN03 · | 0,48 H20 | 0,20 | Et2O | összegképletre: |
C % | H % | N | % | Cl % | |
számított | 55,28 | 5,08 | 14, | 14 | 7,16 |
mért | 55,29 | 5,11 | 13, | 82 | 7,05 |
[a]D = +8,3° (c | = 0,99, | metanol). |
112. Példa (3R- [3o?,4B(R*)] }-3,4-Dihidro-3 - hidroxi-2,2-dimetil-4- (N- Γ Γ5-oxo-1-(fenil-metil)-2-pirrolidinil]-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (112) képletű vegyület]
Olvadáspontj a: | 161-163°C; [a] D = -102° | (kloroform); az e |
analízis eredményei a C30H31N3O3 · 0,53 | H2O összegképletre | |
C % H % | N % | |
számított | 73,36 6,58 | 8,55 |
mért | 73,59 6,49 | 8,32 |
• · »
113. Példa {3R-[3α, 4β (S*) 1} - 3 ,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[(5-oxo-2-pirrolidinil)-metill -fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (113 képletü vegyület]
Olvadáspontja: 186-189°C; [a]p = -116° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C23H25N3O3 · 0,50 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 68,98 | 6,54 | 10,49 |
mért | 69,16 | 6,49 | 10,31 |
114. Példa |
(3R- Í3O!,4B(R*)1 } - 3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4 - ÍN- [ (5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (114) képletü vegyület]
Amorf szilárd anyag; [a]p = -34° (kloroform); az elemanalízis | |||
eredményei a | c23h25n3°3 ' | 0,86 H20 · | 0,25 C6H4O4Q összegkép- |
letre: | |||
C % | H % | N % | |
számított | 68,04 | 7,04 | 9,72 |
mért | 68,03 | 6,68 | 9,68 |
115. Példa (3R-transz)-4-(N-(1,5-Dimetil-Γ(lH-pirazol-3-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 194-199°C; [a]p = +27,1° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H26N4°2 · 0,23 H2O összegképletre:
• Q · · • 4
- 84 • ··
C % | H % | N % | |
számított | 70,90 | 6,56 | 13,78 |
mért | 70,99 | 6,55 | 13,69 |
116. Példa |
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-Γ(5-metil-lH-pirazol-3-il)-metil]-feni1-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 110-120°C; [a] p = +30,8° (metanol); az elem analízis eredményei a C23H24N4O2 · 0,78 H2O összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 68,63 | 6,40 | 13,92 |
mért | 69,06 | 6,46 | 13,50 |
117. Példa
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6
-karbonitril
Olvadáspontja: 108-115°C; [a]p = +7,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H26N4O2 • 0,50
H20 összegképletre:
számított
69,11
6,77
12,97 mért
69,20
6,63
12,74
118. Példa {3R- [3α, 4S (Z) ] }-4 - [N- (2 -Amino-4 -oxo-2-pentenil) - feni 1-amino]
-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbo nitril
- 85 Olvadáspontja: 188-190°C; [a]D = -52,0° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H25N3O3 összegképletre:
C % | H % | N % | |
számított | 70,57 | 6,44 | 10,73 |
mért | 70,34 | 6,52 | 10,47 |
• »
Claims (6)
1. Az (I) általános képletú vegyületek — amelyek képletében a, b és d jelentése szénatom, vagy egyikük jelentése nitrogénatom vagy -N(0)- csoport, a másik kettő pedig szénatomot jelent;
Y jelentése egyes kötés, metilén-, karbonilcsoport, oxigén-, kénatom vagy -N(R8)- általános képletú csoport ;
RÍ jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletú csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-CO-, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amino-CO-NR8-, (szubsztituált amino)-CO-NR8-, R9-CO-NR8-, R9-SO2-NR8-, amino-(NCN=C)-NR8-, (szubsztituált amino)-(NCN=C)-NR8-, (a), (b), (c),
-SR8, -SOR8, -SO2R8, -0R8 általános képletú csoport, cianocsoport, heterociklusos csoport, piridin-N-oxid-csoport, -CH(OR8)2/ (d), (e), (f) — amelyben Z jelentése oxigén- vagy két hidrogénatom — vagy (g) általános képletú csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy -OC(O)R8 általános képletú csoport;
r4 és r5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport, vagy pedig azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt képeznek;
• · · ·
- 87 R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitrocsoport, -COR8, -COOR8, -CONHR8, -CONR8R8 általános képletü csoport, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-csoport, (a) vagy (b) általános képletü csoport, halogénatom, amino-, szubsztituált amino-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, alkoxi-karbonil-csoport, -OCONR8-alkil, -NR8CO-al.kil, -NR8COO-alkil, -NR8CONR8 általános képletü csoport, tetrazolil-, imidazolil-, oxazolil- vagy triazolilcsöpört;
r7 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált aminocsoport, -NHCOR8 általános képletü csoport, ciano- vagy nitrocsoport;
R8 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoport;
X jelentése alkilcsoport, vagy ha R1 jelentése heterociklusos csoport, akkor X és R^ együttes jelentése lehet hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos csoport; és n értéke 1 és 3 közötti egész szám — és gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Olyan 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képle a, b és d jelentése szénatom;
X jelentése alkilcsoport;
tében
Y jelentése kötés vagy oxigénatom;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletü csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-C0-, acetil-amino-, metil-szulfamoil-, NH2CONH-, NH2-(NCN=C)-NH-, imidazolil-, furil-, piridil-, oxazolil-, hidroxi-, (szubsztituált amino)-CONH- vagy metil-szulfonil-csoport;
R3 jelentése hidroxicsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport;
R8 jelentése ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoport, halogénatom, alkil- vagy tetrazolilcsoport; és
R7 jelentése hidrogénatom.
3. A következő 1. igénypont szerinti vegyületek:
transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, (3S-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimétil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-amino] -ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-klór-fenil)-amino]-ecetsav-etil-észter, ♦ · ·
- 89 transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-acetamid, (3S-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-fenil-2-tiazolil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-feni1-2-tiazolil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(1H-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-N-etil-acetamid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxo-etil]-N-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N- [2- (4-morfolinil)-2-oxo-etil]-N-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-N-(2-furil-metil)-acetamid, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-N-[2-(4-morfolinil)-etil)]-acetamid, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(2-hidroxi-2-metil-propil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-ecetsav-etil-észter,
- 90 (3R-transz)-4-[N-(2-benzoxazolil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(2-amino-etil)-fenil-amino]-3,4-dihidro-3 -hidroxi-2 ,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-vajsav-etil-észter, (3R-transz)-3 -[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-propánsav-etil-észter, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-{N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{[(2-(acetil-amino)-etil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-karbamid, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-metánszulfonamid, (3R-transz)-N-ciano-N-{2 -[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hid-roxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-guanidin, (3R-transz)-2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-(2-hidroxi-etil)acetamid, • · • · (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril, (3R-transz)-4-{4-fluor-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz) -4- [N- (3-furil-metil) -fenil-amino] -3,4-dihi.dro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(2-furil-metil]-fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[(2-benzoxazolil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) -amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-4-[(2-benzoxazolil)-(2-piridil-etil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-benzoxazolil)-(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-(2-oxazolil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(ciano-metil)-fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(ciano-etil)-fenil-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • ·· · • ··· (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[N-(2-metoxi-etil)-fenil-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-cisz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-etil-acetamid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-metil-3izoxazolil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(5-metil-3-izoxazolil)-metil] -amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3S-cisz)-2- [N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-etil-acetamid, (3R-transz)-{ [ [5-[[3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-amino]-metil]-2-furanil]-metil]-amino}-ecetsav-etil-észter-hidrogénklorid, (3R-transz)-4-{(4-fluor-fenil)-[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil] -metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-n-butil-észter, (3S-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-fenil-acetamid, (3S-transz) -4- [N- (2-furanil-metü) - fenil-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-3-ol, • ·
- 93 (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[(5-metil-3-izoxazolil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3S-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-{N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril , (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-(2-oxazolil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-2-{[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-metil}-4-oxazolkarbonsav-etil-észter, a (3R-transz)-2-{[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-metil}-4-oxazolkarbonsav nátrium-sója, (S*,R*)-N-{[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-acetil}-L-szerin-metil-észter, (3R-transz)-4-{N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-klór-fenil)-(2-oxazolil-metil)-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(lH-benzimidazol-2-il-metil)-fenil-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-karbonitril, • · ·· • · • · · · • · · · «··« ·· ·· ·· ···
- 94 (3R-transz)-4-{(2-benzoxazolil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-(2-pirimidinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-pirazinil)-(3-piridil-metil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(3-piridil-metil)-(2-pirimidinil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-benzoxazolil)-(2-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-pirimidinil) -(2-piridil-metil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(2-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril,
4. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
4-(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-
-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • «
- 97 (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metill-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{(4-klór-fenil)-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4 -{(4-fluor-fenil)-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-{N-[3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-{N-[3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}-fenil-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-{N-[3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-8-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-4-{(4-klór-fenil)-[(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{(4-fluor-fenil)-[(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-benzoil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-di- 98 metil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-[4-fluor-3-(fenil-metoxi)-karbonil]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-{[5-[(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-amino]-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-metoxi}-ecetsav, (3R-transz)-{[5-[(4-klór-feni1)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-metoxi}-ecetsav, (3R-transz)-[(3-karboxi-4-fluor-fenil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metil]-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-metil]-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[2-metil-szulfinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[2-metil-szulfonil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-(4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, • · « *« · • . : : : :··. ···ι
- 99 - ΐ (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-j
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidrogénszulfát, (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-metánszulfonát, (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-foszfát, (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-nitrát, {3R-[3α, 4β (R*) ]}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N- [ [5-oxo-l-(fenil-metil)-2-pirrolidinil]-metil] -fenil-amino}-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, {3R- [3α, 4β (S*)]}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, {3R-[3a,4S(R*)]}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-(1,5-dimetil-[(lH-pirazol-3-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • · · · ···· ··· • ····*· ···· ·· ·· ·· ·« *
- 100 (3R-transz)-4 -{N-(1,3-dimetil-[(lH-pirazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril vagy {3R-[3α, 4β(Ζ) ]}-4-[N-(2-Amino-4-oxo-2-pentenil)-fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril.
4-[4-fluor-N-(lH-imidazol-2-il-metil)-fenil-amino]-3,4-
-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(2-pirimidinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-(2-pirazinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • ♦
- 95 (3R-transz)-4-[(2-benzotiazolil)-(3-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(3-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-benzotiazolil)-(3-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-l-oxid, (3R-transz)-4-{(4-klór-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-{(4-fluor-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-{(6-klór-3-piridazinil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6 -karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-[(2-benzotiazolil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-[(6-klór-3-piridazinil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-{[5-(trifluor-metil)-2-piridil]-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, • «
- 96 (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{[2-(4-morfolinil)-etil]-(4-fenil-2-tiazolil)-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-fenil-2-tiazolil)-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-2,2-dimetil -propánamid, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-Ν'-fenil-karbamid, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-1-pirrolidin-karboxamid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(2-oxo-l-pirrolidinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-2-{[(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-amino]-metil}-foszfonsav-dietil-észter, [N-(4-klór-fenil)-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter,
5. Eljárás isémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló emlősnek egy 4. igénypont szerinti készítmény terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
6. Egy (la) általános képletü vegyület — amely képletben a, b és d jelentése szénatom, vagy egyikük jelentése nitrogénatom vagy -N(0)- csoport, a másik kettő pedig szénatomot jelent;
Y jelentése egyes kötés, metilén-, karbonilcsoport, oxigén-, kénatom vagy -N(R)- általános képletü csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR általános képletü csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-CO-, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amino-CO-NR-, (szubsztituált amino)-C0-NR-, RCONR-, RSO2NR-, amino-(NCN=C)-NR-, (szubsztituált amino)-(NCN=C)-NR-, • · · · · · «· • · · · · · ·· ··· • ·«*··· ··· · ·· · * · · ·· »
101 (a), (b'), (c'), -SR, -SOR, -SO2R, -OR általános képletű csoport, cianocsoport, heterociklusos csoport, -CH(OR)2/ (d1), (e1) vagy (f) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigén- vagy két hidrogénatom;
r3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy -OC(O)R általános képletű csoport;
R^ és r5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport, vagy pedig azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt képeznek;
R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitrocsoport, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR(R)2 általános képletű csoport, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-csoport, (a) vagy (b1) általános képletű csoport, halogénatom, amino-, szubsztituált amino-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, alkoxi-karbonil-csoport, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil, -NRCONR általános képletű csoport, tetrazolil-, imidazolil-, oxazolil- vagy triazolilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált aminocsoport, -NHCOR általános képletű csoport, ciano- vagy nitrocsoport;
X jelentése alkilcsoport, vagy ha R1 jelentése heterociklusos csoport, akkor X és R^ együttes jelentése ·· ·· • · · · » * • · * ♦ · * · 9 · 9 ···· ·» *·« ···
9 » ·« ·* *
102 hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos port; és n értéke 1 és 3 közötti egész szám — és gyógyászatilag elfogadható sói.
csőA meghatalmazott:
ászló
H’OótfBuíi ieíeioJ.
^Aertviitközi gja issy út 113. #x. 34-24-323 • *« · ···. ··.· :,J ·’··· — ?9.613TBE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 6/1
72447 (I) (II) (Ha) (llb)
BeHrzaníhL.áa'íló szabadaiMi/i ügyvivő ez S.2.G. 8c K. WWejwstf Nemzetközi SzabadaSWwÁcu Ujja H-1061 Budaj>(sOaib;q$t»u. 10. Telefon: 153 3/11 Fftk; 153-3664
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ,·· ···· ··· ··· ··' ’··’ ...
59.613/BE
6/2
HCR2 (V)
R1-NH—X—R2 (VI)
HN—X—R2
H2N-X-R2 (VII) (Vili)
L—X—r2 (IX)
BeliczaRnLászló szabadalmi ügyvivő zz S.S.G. & K. BÍíjapestl Nemzetközi SíaöftduJfuIroda tagja H-1061 PHspcM/fifilsrfnházu. 10. Telefon: 153-3/í JOdFax: 153-3664
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY > . .·· ···. ··-. * ·
59.613’7 BE
GI3 (XIII) (XIV)
Cl—C(O)R8 (XV)
II — P (0— alk i l)£ (b)
László fi·. '-C.I sí/u. *-:;·/ i ügyvivő s V.’/A/.apert!Nemzetközi •j tagja bzírház u. 10.
ar. 153-3664 ···· : :·· ···
59.613* '/‘BE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Eesiczw László szabadulni Ügyvivő L2 S.B.G. & K. Wd^«l Nemzetközi
Szabad-.:ín/ír«riu ’sjya 11-1061 BudaJ&í Dctzírház u. 10. Telefon: 153-ΤΦ3, Fax; 153-3664
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 6/5 ··· •59.613/BE
Me
06) (47)
ΗΊ062 H Telefon; 34 az ászló yvívő mzetközi slagja (Irinyiit 113. •ta. 34-24-323
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • ♦ · · * · · · ·♦ ··
59.613/BE
6/6
Belic
H-1062 B
Telefon; 34-24ivó mzetközi a tagja úrássy út 113. ax. 34-24-323
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13403493A | 1993-10-07 | 1993-10-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9402884D0 HU9402884D0 (en) | 1995-01-30 |
HUT72447A true HUT72447A (en) | 1996-04-29 |
Family
ID=22461465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9402884A HUT72447A (en) | 1993-10-07 | 1994-10-06 | 4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5837702A (hu) |
EP (1) | EP0648758A1 (hu) |
JP (1) | JPH07242650A (hu) |
KR (1) | KR950011433A (hu) |
CN (1) | CN1107473A (hu) |
AU (1) | AU7446194A (hu) |
CA (1) | CA2132766A1 (hu) |
CZ (1) | CZ235894A3 (hu) |
FI (1) | FI944624A (hu) |
HU (1) | HUT72447A (hu) |
IL (1) | IL110988A0 (hu) |
NO (1) | NO943763L (hu) |
PL (1) | PL305355A1 (hu) |
RU (1) | RU94035686A (hu) |
ZA (1) | ZA947833B (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
FR2774987B1 (fr) * | 1998-02-13 | 2000-03-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
AU2428799A (en) * | 1998-02-13 | 1999-08-30 | Aventis Pharma S.A. | Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them |
AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
FR2796947A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
FR2796948A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives 8-carbonyl chromannes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
JP2001151767A (ja) * | 1999-09-17 | 2001-06-05 | Nissan Chem Ind Ltd | ベンゾピラン誘導体 |
US7129274B1 (en) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US7279597B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
CA2388240C (en) * | 1999-11-05 | 2010-04-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
KR100389127B1 (ko) * | 2000-10-09 | 2003-06-25 | 동부한농화학 주식회사 | 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
BR0307727A (pt) * | 2002-02-20 | 2005-01-25 | Lilly Co Eli | Fomulação |
JP4237639B2 (ja) * | 2002-04-10 | 2009-03-11 | ドンブ ハンノン ケミカル カンパニー リミテッド | テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 |
KR100492252B1 (ko) * | 2002-08-09 | 2005-05-30 | 한국화학연구원 | 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법 |
US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
KR100687522B1 (ko) * | 2005-05-28 | 2007-02-27 | 한국화학연구원 | 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 |
CA2620894A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzopyran derivatives as potassium channel openers |
JP5180843B2 (ja) * | 2006-02-01 | 2013-04-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カリウムチャネル阻害剤 |
WO2007109577A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Kalypsys, Inc. | Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar |
KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(rap)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
FR2914920B1 (fr) | 2007-04-11 | 2011-09-09 | Clariant Specialty Fine Chem F | Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals. |
PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑-磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
US20140018402A1 (en) * | 2011-03-30 | 2014-01-16 | Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration |
KR102484846B1 (ko) * | 2015-11-27 | 2023-01-05 | 한림제약(주) | 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1004468A (en) * | 1963-08-21 | 1965-09-15 | Pfizer Ltd | Chroman derivatives |
US3812157A (en) * | 1972-03-31 | 1974-05-21 | Ncr | Benzopyran compounds |
NZ183551A (en) * | 1976-04-02 | 1978-09-20 | Beecham Group Ltd | Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem |
US4391815A (en) * | 1976-04-02 | 1983-07-05 | Beecham Group Limited | Cyanobenzano[b]pyrans |
DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
EP0028449B1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-07-20 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
DE3170604D1 (en) * | 1980-08-21 | 1985-06-27 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3368057D1 (en) * | 1982-05-21 | 1987-01-15 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active aminobenzopyrans |
ES523609A0 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
DE3486354T2 (de) * | 1983-05-18 | 1995-03-30 | Beecham Group Plc | Chroman- und Chromenderivate. |
EP0126311B1 (en) * | 1983-05-18 | 1989-09-13 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
DE3475786D1 (de) * | 1983-09-01 | 1989-02-02 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives |
DE3411993A1 (de) * | 1984-03-31 | 1985-10-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel |
GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
DE3682331D1 (de) * | 1985-06-08 | 1991-12-12 | Beecham Group Plc | Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
PT84806B (pt) * | 1986-05-03 | 1989-12-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de benzopiranos |
US5210234A (en) * | 1986-05-03 | 1993-05-11 | Beecham Group P.L.C. | Benzopyran intermediates |
GB8613786D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
GB8625185D0 (en) * | 1986-10-21 | 1986-11-26 | Beecham Group Plc | Active compounds |
US4734421A (en) * | 1986-10-29 | 1988-03-29 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory substituted 2-benzyl-mercapto-imidazole and pyrimidine derivatives compositions and method of use therefor |
DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
US5310750A (en) * | 1987-10-19 | 1994-05-10 | Beecham Group P.L.C. | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists |
CA1308108C (en) * | 1987-10-27 | 1992-09-29 | Dominick A. Quagliato | Antihypertensive benzopyran derivatives |
US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
US5011837A (en) * | 1988-08-09 | 1991-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same |
EP0359537B1 (en) * | 1988-09-16 | 1996-06-26 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives with antihypertensive activity |
FR2639349B1 (fr) * | 1988-11-23 | 1991-02-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
HU207861B (en) * | 1989-07-21 | 1993-06-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity |
DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
US5095016A (en) * | 1989-08-11 | 1992-03-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
US5006523A (en) * | 1989-10-26 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers |
GB8924376D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5254555A (en) * | 1989-10-30 | 1993-10-19 | Beecham Group P.L.C. | Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension |
US5061813A (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted cyanoimino benzopyranes |
US5276168A (en) * | 1990-06-18 | 1994-01-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
DE69124868T2 (de) * | 1990-08-15 | 1997-07-10 | Lilly Co Eli | Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane |
DE4038752A1 (de) * | 1990-12-05 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
CA2074864A1 (en) * | 1991-07-30 | 1993-01-31 | Carmen Almansa | Tetralones with pharmacological activity |
JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
-
1994
- 1994-08-30 US US08/296,341 patent/US5837702A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 EP EP94306814A patent/EP0648758A1/en not_active Withdrawn
- 1994-09-18 IL IL11098894A patent/IL110988A0/xx unknown
- 1994-09-23 CA CA002132766A patent/CA2132766A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-27 CZ CZ942358A patent/CZ235894A3/cs unknown
- 1994-10-04 FI FI944624A patent/FI944624A/fi unknown
- 1994-10-06 NO NO943763A patent/NO943763L/no unknown
- 1994-10-06 RU RU94035686/04A patent/RU94035686A/ru unknown
- 1994-10-06 HU HU9402884A patent/HUT72447A/hu unknown
- 1994-10-06 ZA ZA947833A patent/ZA947833B/xx unknown
- 1994-10-06 AU AU74461/94A patent/AU7446194A/en not_active Abandoned
- 1994-10-06 KR KR1019940025525A patent/KR950011433A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-07 PL PL94305355A patent/PL305355A1/xx unknown
- 1994-10-07 JP JP6244216A patent/JPH07242650A/ja active Pending
- 1994-10-07 CN CN94116854A patent/CN1107473A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR950011433A (ko) | 1995-05-15 |
CN1107473A (zh) | 1995-08-30 |
US5837702A (en) | 1998-11-17 |
FI944624A0 (fi) | 1994-10-04 |
NO943763D0 (no) | 1994-10-06 |
PL305355A1 (en) | 1995-04-18 |
CZ235894A3 (en) | 1995-04-12 |
NO943763L (no) | 1995-04-10 |
JPH07242650A (ja) | 1995-09-19 |
FI944624A (fi) | 1995-04-08 |
IL110988A0 (en) | 1994-11-28 |
EP0648758A1 (en) | 1995-04-19 |
AU7446194A (en) | 1995-04-27 |
CA2132766A1 (en) | 1995-04-08 |
RU94035686A (ru) | 1996-09-10 |
HU9402884D0 (en) | 1995-01-30 |
ZA947833B (en) | 1995-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT72447A (en) | 4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
US5374643A (en) | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives | |
EP3601216B1 (en) | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same for the treatment of hepatitis b virus infection | |
IE920346A1 (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
JPH04352753A (ja) | インダンおよびキノリン誘導体 | |
AU651105B2 (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
NZ233845A (en) | 4-cyanoguanidine benzopyran derivatives, analogues, and medicaments | |
US5276168A (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
JPH0566953B2 (hu) | ||
JPH0717966A (ja) | 4−置換ベンゾピランおよび関連化合物 | |
US5453421A (en) | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives | |
EP3619200B1 (en) | Heterocyclic p2x7 antagonists | |
JPH04290876A (ja) | ベンゾジアゾロ類似体 | |
EP0375449B1 (en) | Benzopyran-type compounds | |
DD294715A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyranylcyanoguanidin-derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |