HUT72447A - 4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT72447A
HUT72447A HU9402884A HU9402884A HUT72447A HU T72447 A HUT72447 A HU T72447A HU 9402884 A HU9402884 A HU 9402884A HU 9402884 A HU9402884 A HU 9402884A HU T72447 A HUT72447 A HU T72447A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
dihydro
benzopyran
dimethyl
trans
Prior art date
Application number
HU9402884A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402884D0 (en
Inventor
Karnail S Atwal
Charles Z Ding
George C Rovnyak
Dinos P Santafianos
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU9402884D0 publication Critical patent/HU9402884D0/hu
Publication of HUT72447A publication Critical patent/HUT72447A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Α találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik.
A képletben a, b és d jelentése szénatom, vagy egyikük jelentése nitrogénatom vagy -N(O)- csoport, a másik kettő pedig szénatomot jelent;
Y jelentése egyes kötés, metilén-, karbonilcsoport, oxigén-, kénatom vagy -N(R8)- általános képletű csoport ;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletű csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-CO-, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amino-CO-NR8-, (szubsztituált amino)-CO-NR8-, R9-CO-NR8-, R9-SO2-NR8-, amino-(NCN=C)-NR8-, (szubsztituált amino)-(NCN=C)NR8-, (a), (b), (c), -SR8, -SOR8, -SO2R8, -0R8 általános képletű csoport, cianocsoport, heterociklusos csoport, piridin-N-oxid-csoport, -CH(OR8)2, (d), (e), (f) — amelyben Z jelentése oxigén- vagy két hidrogénatom — vagy (g) általános képletű csoport ;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy -OC(O)R8 általános képletű csoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport, vagy pedig azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt képeznek;
• · ·
- 3 r
R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitrocsoport, -COR8, -COOR8, -CONHR8, -CONR8R9 általános képletű csoport, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-csoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, halogénatom, amino-, szubsztituált amino-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, al koxi-karbonil-csoport, -OCONR8-alkil, -NR8CO-alkil, -NR8COO-alkil, -NR8CONR9 általános képletű csoport, tetrazolil-, imidazolil-, oxazolil- vagy triazolil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált aminocsoport, -NHCOR8 általános képletű csoport, ciano- vagy nitrocsoport;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoport;
X jelentése alkilcsoport, vagy ha R1 jelentése heterociklusos csoport, akkor X és R2 együttes jelentése lehet hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos csoport; és n értéke 1 és 3 közötti egész szám.
A találmány szerinti vegyületek isémia (helyi vértelenség) ellenes hatásúak, és például kardiovaszkuláris (szív-érrendszeri) gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók.
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek fel4 használására szolgáló eljárások képezik. Az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti vegyületek leírására használt kifejezések jelentéseit, amelyek az egész leírásban érvényesek, kivéve, ha egy csoportot önállóan vagy más csoport részeként adott esetben másképp definiálunk.
Az alkilcsoport 1-8, előnyösen 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent, amely lehet például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, ezek különböző elágazó láncú izomerjei, például izopropil-, terc-butil-, izobutil-, izohexil-, 4,4-dimetil-pentil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, és hasonlók, továbbá lehet szubsztituensként halogénatomot tartalmazó, például triklór-metil- vagy trifluor-metil-csoport, valamint szubsztituensként alkoxi-, aril-, aralkil-, halogénezett aril-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, hidroxi-, alkil-amino-, (szubsztituált amino)-alkil-, alkanoil-amino-, aril-karbonil-amino-, nitro-, ciano-, tio- vagy alkil-tio-csoportot tartalmazó csoport.
Az alkoxicsoport olyan csoportot jelent, amelyben a fenti alkilcsoportok bármelyike a vegyülethez egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Az alkil-tio-csoport olyan csoportot jelent, amelyben a fenti alkilcsoportok bármelyike a vegyülethez egy kénatomon keresztül kapcsolódik.
Az alkenilcsoport olyan csoportot jelent, amelyben a fenti alkilcsoportok bármelyike legalább egy szén-szén kettős kötést is tartalmaz.
Az alkinilcsoport olyan csoportot jelent, amelyben a • · · · • · ·· ···· · · · • · · · · · ·
- 5 fenti alkilcsoportok bármelyike legalább egy szén-szén hármas kötést is tartalmaz.
A cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos telített gyűrűs szénhidrogén-, előnyösen ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent.
A halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent.
Az arilcsoport fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-csoportot;
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, alkil-amino-, (szubsztituált amino)-alkil-, -NH-(1-4 szénatomos alkil)-, -N-(1-4 szénatomos dialkil)-, -trifluor-metil-, difluor-metoxi-csoporttal, (h) vagy (i) általános képletü csoporttal — amelyekben Z1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoport — -0-CH2-cikloalkil- vagy -S-CH2-cikloalkil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-csoportot; vagy metil-, metoxi-, metil-tio-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, amino-, difluor-metoxi-, karboxi- vagy észterezett karboxicsoporttal kétszeresen szubsztituált fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot jelent. Az arilcsoport kifejezés olyan csoportokat is jelenthet, amelyekben a fent felsorolt csoportok egy öt- vagy hattagú, adott esetben egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűvel vannak kondenzálva, ahol a nitrogénatom egy R7 csoporttal szubsztituált. Az arilcsoportok közül előnyös a szubsztituálatlan és az egyszeresen — éspedig « · ·· · · · · ···« * · ·· · · · · «··
1-4 szénatomos alkil-, metoxi-csoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal — szubsztituált fenilcsoport.
A heterociklusos csoport vagy heterocsoport öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen gyűrűt jelent, amely egy vagy két oxigénvagy kénatomot és/vagy
1-4 nitrogénatomot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy a gyűrűben összesen legfeljebb négy heteroatom lehet. A heterogyűrú egy szabad atomon keresztül kapcsolódik a molekulához. A monociklusos heterocsoportok közül előnyös például a 2- és 3-tienil-, 2-és
3-furil-, 2-, 3- és 4-piridil- valamint az imidazolilcsoport.
A heterocsoport kifejezés olyan biciklusos csoportokra is vonatkozik, amelyekben az oxigén- vagy kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmazó ötvagy hattagú gyűrű egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és a kondenzált gyűrű egy szabad atomon keresztül kapcsolódik a molekulához.
heterocsoportok közül előnyös például lil-, a 4-, 5-, 6- és 7-izoindolil-, lil-, az 5-, 6-, 7- és 8-izokinolil-, biciklusos
A
a 4-, 5-, 6- és 7-indo-
az 5-, 6-, 7- és 8-kino-
a 4-, 5-, 6- és 7-benz-
5-,
- és tiazolil-, a 4-, 5-, 6- és 7-benzoxazolil-, a 4-,
7-benzimidazolil-, a 4-, 5-, 6- és 7-benzoxadiazolil- valamint a 4-, 5-, 6- és 7-benzofuranazilcsoport.
A heterociklusos csoport vagy heterocsoport kifejezés vonatkozik továbbá az olyan mono- vagy biciklusos csoportokra, amelyeknek egyik szénatomja egy 1-4 szénatomos alkil-, aril-,
1-4 szénatomos alkil-tio-,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, keto-, ciano-, hidroxi-, azo-, tiazo-, amino-, -NH-(1-4 szénatomos alkil)-, -N-(1-4 szénatomos diai7 kil)-, -trifluor-metil-, (amino-észter)-alkil-, karboxi- vagy észterezett karboxi-, difluor-metoxi-csoporttal vagy olyan 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált, amely további szubsztituensként egy karboxicsoportot tartalmaz, valamint az olyan mono- vagy biciklusos csoportokra, amelyeknek két vagy három szénatomja metil-, metoxi-, metil-tio-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, hidroxi-, aminoés/vagy difluor-metoxi-csoporttal szubsztituált.
A szubsztituált aminocsoport egy -NZ2Z2 általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, morfolinil-alkil-, heterociklusos vagy alkil-heterociklusos csoport, Z2 jelentése pedig hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, halogénezett alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio- vagy olyan hidroxi-alkil-csoport, amely további szubsztituensként egy (észterezett karboxi)- vagy karboxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy ha Z2 jelentése hidrogénatom, akkor Z2 jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy Z2 és Z2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-azepinil-, 4-morfolinil-, 4-tiamorfolinil-, 1-piperazinil-, 4-alkil-l-piperazinil-, 4-aralkil-l-piperazinil-, 4-(diaril-alkil)-1-piperazinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy olyan 1-azepinil-csoportot képez, amely alkil-, alkoxi-, alkil- tio-csoporttal halogénatommal, trifluor-metil- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált.
Az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek sók, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sók alakjában. Ha a vegyület legalább egy bázisos centrumot tartalmaz, akkor savaddíciós sókat képezhet. Ilyen sók képzésére alkalmasak például az erős szervetlen savak, így az ásványi savak — mint például a kénsav, foszforsav vagy egy hidrogén-halogenid —, az erős szerves karbonsavak, így a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak — mint ecetsav —, a telített vagy telítetlen dikarbonsavak — mint oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, ftálsav, tereftálsav —, a hidroxi-karbonsavak — mint aszkorbinsav, glikolsav, tej sav, almasav, borkősav, citromsav —, az aminosavak — mint például aszparaginsav, glutaminsav, lizin vagy arginin —, a benzoesav, a szerves szulfonsavak, így a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal szubsztituált (1-4 szénatomos alkil)- vagy arilszulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy a p-toluolszulfonsav. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy savas, például karboxicsoportot tartalmaznak, bázisokkal is képezhetnek sókat. Ilyen sók például a fémsók, így az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel — mint nátrium, kálium, magnézium — képzett sók, az ammóniával és a szerves aminokkal, így morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, egy kis szénatomszámú mono-, di- vagy trialkil-aminnal — mint etil-, tercbutil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-amin — vagy egy kis szénatomszámú mono-, di- vagy tri-(hidroxi-alkil)-aminnal — mint mono-, di- vagy trietanol-amin — képzett sók. Megfelelő belső sók is képződhetnek. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak azok a sók, amelyek gyógyászati felhasználásra nem alkalmasak, de fel- «·· · használhatók például szabad formájú (I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik izolálására vagy tisztítására .
Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a monohidrokloridok, hidrogénszulfátok, metánszulfonátok, foszfátok és nitrátok.
A találmány szerinti vegyületek minden sztereoizomerje a találmány oltalmi körébe tartozik, így az izomerek keverékei és a tiszta vagy gyakorlatilag tiszta állapotban jelenlévő vegyületek is. A vegyületek bármely szénatomja aszimmetriacentrumot képezhet, az R szubsztituensek összes szénatomját is beleértve. Ily módon az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek diasztereomer formákban vagy azok keverékeiben is. Az eljárásokban kiindulási anyagként használhatunk racemátokat, enantiomereket vagy diasztereomereket. Ha termékként diasztereomereket kapunk, azok hagyományos módszerekkel, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással elválaszthatók. Előnyösek a 3R vagy 4S sztereokonfigurációjú vegyületek .
A találmány oltalmi köre az (I) általános képletű vegyületek produg formáira, például a savak alkil-észtereire is kiterjed.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad vagy hidratált alakban, és az alábbi módszerekkel állíthatók elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése transz-helyzetű hidroxicsoport és X jelentése metiléncsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű epoxidot melegen vagy előnyösen egy Lewis-sav, például »· · · ·· ···· · ·· • · · · · • · · · · « · magnézium-perklorát vagy trimetil-alumínium jelenlétében egy (III) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletü közbenső terméken egy redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében egy (V) általános képletü aldehiddel reduktív aminálást hajtunk végre. A reduktív aminálást hidrogéngázzal is végezhetjük egy katalizátor, például aktív szénen megkötött palládium jelenlétében.
Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletü epoxidot szerves oldószerben, például acetonitrilben egy Lewis-sav, például magnézium-perklorát vagy kobalt-klorid jelenlétében egy (VI) általános képletü aminnal reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 jelentése karbamoil- vagy szubsztituált aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R2 jelentése COOR8 általános képletü csoport, ammóniával vagy egy alkalmas aminnal reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 jelentése amino-CO-NR8-, (szubsztituált amino)-CO-NR8-, R^-CO-NR8-, R9-SO2-NR8-, amino-(NCN=C)-NR8- vagy (szubsztituált amino)-(NCN=C)-NR8- általános képletü csoport, R2 szubsztituensként aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő a szakirodalomból ismert módszerekkel, például acilezéssel, karbamid-képzéssel, szulfonilezéssel vagy ciano-guanidin képzésével.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben RÍ jelentése heterociklusos, például benzoxazolcsoport és R3 • «·· ··«
- 11 jelentése transz-helyzetű hidroxicsoport, szintén előállíthatjuk oly módon, hogy először egy (II) általános képletü epoxidot melegen vagy egy Lewis-sav, például magnézium-perklorát, trimetil-alumínium vagy hasonlók jelenlétében egy (VII) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az így kapott (VII) általános képletü közbenső terméket szerves oldószerben — mint például tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid — egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy lehasadó, például 2-klór-benzoxazolil-csoportot tartalmazó heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 jelentése heterociklusos, például tiazolilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet egy (IX) általános képletü alkilezőszerrel — amelyben L jelentése egy lehasadó csoport, például halogénatom, mezilát- vagy tozilátcsoport — alkilezünk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletü vegyületet egy bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében egy (VI) általános képletü aminnal reagáltatunk. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy először egy (X) általános képletü vegyületet egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy (III) általános képletü aminnal reagáltatunk, majd az így kapott (XI) általános képletü közbenső terméket a (IV) általános képletü vegyületeknek (I) általános képletü vegyületekké történő átalakítására leírt módszerekkel alakítjuk át R3 szubszti• · ·· · · ·· ··· • · · · · · « *··· ·· ·· «· ··*
- 12 tuensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté.
A (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek az R3 szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmaznak, ismert reduktív aminálási módszerekkel is előállíthatjuk a (XII) általános képletű ketonból a (III) általános képletű aminnal.
A (XII) általános képletű ketonokat a szokásos módszerekkel vagy az alábbi szakirodalmi helyeken: P. Sebok and T. Timar [Heterocycles, 27., 2595 (1988)]; P. Teixidor és munkatársai [Heterocycles, 27., 2459 (1988)]; A. Bener j i and N.C. Goomer [Tetrahedron Letters, 3685 (1979)]; és G. Ariamala and K.K. Subramanian, [Tetrahedron Letters, 29, No.28. 3487-3488 (1988)] leírt módszerekkel állítjuk elő.
A (X) általános képletű bromidot a (XIII) általános képletű olefinből állítjuk elő, úgy, hogy a kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, majd ismert módszerekkel gyökös brómozást hajtjuk végre. A (XIII) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület előállítására leírtak szerint állítjuk elő.
(XI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy egy (IV) általános képletű , alkoholt aprótikus oldószerben, például tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel dehidratálunk, majd az így kapott vegyületen katalitikus hidrogénezést vagy nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében reduktív aminálást hajtunk végre.
Ha az R, X vagy Y szubsztituensek bármelyike egy reakcióképes, például amino- vagy hidroxicsoportot tartalmaz, • · ··· *«t • · · ♦ ·· ·· «· ·
- 13 amelyek zavarnák az epoxidgyúrű felnyitását vagy bármely más reakciót, akkor az ilyen csoportokat megfelelő védőcsoportokkal kell ellátni.
Az Y helyén kötést vegyületek előállíthatok a D. R. Buckle és munkatársai [J.
Med. Chem., által leírt módon.
Az képletű vegyületek előállíthatok a V. A. Ashwood és munkatársai [J.
Med. Chem.,
3261 (1991)] által leírt módon.
Az
Y helyén oxigénatomtot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az irodalomban több helyen például J.
M. Evans és munkatársai [J. Med. Chem.,
1582 munkatársai [J. Med. Chem., 29 2194 [Helvetica Chimica Acta, (1986)]; R. W.
596 (1988)]
Láng és által leírt valamint a 0205292 A2 számú európai és a WO számú szabadalmi leírás szerinti módon.
Az Y helyén N(R) csoportot tartalmazó (II)
87/07607 általános képletű vegyületek előállíthatok a WO 85/050083 számú szaba dalmi leírás szerinti módon.
A (II) általános képletű epoxid előállítására a (XIII) általános képletű olefint egy oxidálószerrel, például egy közönséges fehérítőszerrel, egy (XIV) általános képletű, N.H. Lee és munkatársai [Tetrahedron Letters 32., 5055-5058 (1991)] által leírt királis mangánvegyület katalizátor jelenlétében epoxidáljuk, és így a (XIV) általános képletű vegyület előállításához használt 1,2-diamino-ciklohexán kiralitásától függően egy (IIA) vagy (IIB) általános képletű királis epoxidot kapunk.
·· · · · · ·4 ···« • · · · · 4·· · ·· • · · · · · · ·♦·· ·· ·· «· ··»
A (ΙΙΑ) és (ΙΙΒ) általános képletű epoxidokból azután királis (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése OC(O)R8 általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidroxicsoport, egy bázisos katalizátor, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy (XV) általános képletű savkloriddal kezelünk.
A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a fenti módszerek változataival minden egyéb (I) általános képletű vegyület előállítható. Az eljárások közbenső termékeinek előállítását a leírásban ismertetjük, vagy ismert vegyületekből előállíhatók, vagy a kereskedelemben beszerezhetők.
A találmány szerinti vegyületek biciklikus gyűrúrend szerében a 2-4 szénatomok aszimmetriacentrumot képezhetnek, tehát minden R izomer tartalmazhat egy aszimmetriacentrumot. Ezért az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek diasztereomerek vagy azok keverékei alakjában. A fenti eljárásokban kiindulási anyagként használhatunk racemátokat, enan tiomereket vagy diasztereomereket. Ha termékként diasztereomereket kapunk, azok hagyományos módszerekkel, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással elválaszthatók.
A benzopirán alapú és hasonló káliumcsatorna-megnyitók isémia és hipertenzió ellenes hatása rendszerint sztereoszelektív: a 3S,4R enantiomer az aktívabb izomer. Most azonban meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szelektív antiisémiás szerek, és közülük a 3R,4S enantiomer az aktívabb. A szelektív antiisémiás szer kife·· « · ··· ·· ·· jezés azt jelenti, hogy ezeknek a vegyületeknek kicsi vagy egyáltalán nincs értágító hatásuk; patkány aortában mért IC5Q értékük nagyobb, mint a cromakalim nevű ismert káliumcsatorna-aktiváló szeré. Tehát az isémiás szív kezelése során a találmány szerinti vegyületek kisebb valószínűséggel okoznak steal effektust, súlyos hipotenziót és koronáriás vérellátási zavart.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben a, b és d jelentése szénatom;
X jelentése alkilcsoport;
Y jelentése egyes kötés vagy oxigénatom;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletű csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-C0-, CH3CONH-, metil-szulfamoil-, NH2CONH-, NH2-(NCN=C)-NH-, imidazolil-, furanil-, piridil-, oxazolil-, hidroxi-, (szubsztituált amino)-CONH- vagy metilszulfonil-csoport;
R3 jelentése hidroxicsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport;
R6 jelentése ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoport, halogénatom, alkil- vagy tetrazolilcsoport; és
R7 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek isémia ellenes szerként, vagyis isémiás állapotok — például miokardiális, agyi vagy alsóvégtagi isémia — kezelésére használhatók.
Tehát isémiában vagy magas vérnyomásban szenvedő emlősnek (például embernek) beadható egy olyan készítmény, amely a • n
- 16 találmány szerinti vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaz .
Az alkalmas napi dózis körülbelül 0,001 - körülbelül
100 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül mg/testtömeg-kg, naponta egyszer vagy pedig két vagy négy részre osztva. A készítményt előnyösen orálisan adjuk be, de beadható parenterálisan — például szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan — vagy bármilyen más alkalmas módon, például intranazálisan vagy transzdermálisan is.
A találmány szerinti vegyületek káliumcsatorna-aktiváló hatásuk révén felhasználhatók kardiovaszkuláris betegségek és minden olyan betegség kezelésére, amely a simaizmok összehúzódásával kapcsolatos, így például felhasználhatók a pangásos szívelégtelenség, a perifériás vérellátási rendellenességek (például Raynaud-kór), a fokozott kisvérköri nyomás kezelésére, angina és fibrilláció (izomremegés) ellenes szerként valamint a miokardiális infarktus korlátozására.
Feltételezhető továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a központi idegrendszeri betegségek — például Parkinson-kór (remegés elleni szerként), epilepszia — kezelésére, veseelégtelenség, vizeletvisszatartási zavarok, hasmenés, idő előtti vajúdás, férfiaknál az impotencia kezelésére, a hajnövekedés elősegítésére (például férfias típusú kopaszodás kezelésére) valamint asztma ellenes szerként.
A találmány szerinti vegyületek különböző más hatóanyagokkal együtt is formulálhatók. Ezek lehetnek például vizelethajtők — mint a klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, • · · · • · ·· ···· ··· • ······ • · · 4 ·· ·· ·* · ' .
- 17 hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilklórtiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid, továbbá etacrynsav-tricrynafen, klórthalidon, furosemid, musolimin, bumetadin, triamteren, amilorid, spironolakton vagy a fenti vegyületek sói —, az angiotenzint konvertáló enzimek inhibitorai — például captoil, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentpril, quinapril, ramipril, lizinopril és sóik —, trombolitikus (vérrögoldó) szerek, például szövet plazminogén aktivátor (tPA), rekmobináns tPA, sztreptokináz, urokináz, prourokináz és anizoilált plazminogén sztreptokináz aktivátor komplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories) — vagy kalciumcsatorna-blokkoló szerek, például nifedipin vagy diltiazem. Ha ezeket a kombinált készítményeket fix dózisként formulálják, akkor a találmány szerinti vegyületekből a fenti dózishatárok közötti mennyiséget, az egyéb hatóanyagokból pedig a szokásos dózisokat tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületekből és a fenti kombinációkból készíthetünk tablettákat, kapszulákat vagy elixíreket orális beadáshoz, steril oldatokat vagy szuszpenziókat parenterális beadáshoz, továbbá a vegyületeket és kombinációkat alkalmazhatjuk transzdermális tapaszok vagy inhaláló oldatok alakjában is. Egy egységdózisformában körülbelül 10 - körülbelül 500 mg (I) általános képletű vegyületet összekeverünk fiziológiailag elfogadható hordozó-, adalék-, kötőanyagokkal, tartósító, stabilizáló, ízesítő és hasonló szerekkel, amint azt az elfogadott gyógyászati gyakorlat megkívánja. Ezek a kompozíciók vagy készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy alkalmas, a fenti határok közé eső
9 • · · ·
- 18 dózisokat kapjuk.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.
1. Példa transz-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino] -ecetsav-etil-észter
400 mg (2,0 mmol), Evans és munkatársai [J. Med. Chem., 26 1582 (1983)] és [J. Med. Chem., 29 2194 (1986)] szerinti módon előállított 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzopirán-6-karbonitrilt és 700 mg (4,0 mmol) N-fenil-glicin-etil-észtert 10 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot argonatmoszférában 450 mg (2,0 mmol) magnézium-perkloráttal kezeljük. A reakcióelegyet 45°C-on két napig keverjük, azután etil-acetáttal hígítjuk, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves oldatot olajos maradékig bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott 450 mg habot hexánnal eldörzsölve 400 mg-ot (53 %) kapunk a cím szerinti vegyületből színtelen szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 140-144°C. Az elemanalízis eredményei a C22H24N2°4 összegképletre:
C % H % N %
számított 69,46 6,36 7,36
mért 69,22 6,37 7,28
• · • · · *
2. Példa (3S-transz)-[N~(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino] -ecetsav-etil-észter [a (2) képletü vegyület]
A. (laS-cisz)-la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno- [cl Γ11benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet a Lee és munkatársai [Tetrahedron Letters 32., 5055 (1991)] által leírt módon állítjuk elő.
B. (3S-transz)-ΓΝ-(5-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-aminol -ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A. pont szerinti vegyületből N-fenil-glicin-etil-észterrel állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott habot hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 182-183°C. Az elemanalízis eredményei a C22H24N2°4 ’ °'24 H2° összegképletre:
C % H % N %
számított 68,69 6,41 7,28
mért 68,57 6,28 7,40
Forgatóképesség: [a] p = -100,3 (c = 1,08, CDCI3).
3. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter [a (3) képletü vegyület]
A. (laR-cisz)-la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[cl[1]
-benzopirán-6-karbonitril • ·
A cím szerinti vegyületet a Lee és munkatársai [Tetrahedron Letters 32, 5055 (1991)] által leírt módon állítjuk elő.
B. (3R-transz)- ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A. pont szerinti vegyületből N-fenil-glicin-etil-észterrel állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott habot hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 182-183°C. Az
elemanalízis eredményei a c22h24n2°4 • 0,37 Η2θ összegképlet
re:
c % H % N %
számított 68,26 6,44 7,24
mért 67,91 6,04 7,59
[a]p = +97,2 (c = 0,88, CDC13).
4. Példa
transz-ÍN-(6 -Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-
-1 benzopiran-4 -il)-N-fenil -aminol-ecetsav
310 mg (0,81 mmol) transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észtert (az 1. példa szerint előállított vegyület) 7 ml víz és 5 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, az oldatot 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 1M lítium-hidroxid—oldattal kezeljük, és 3 órán át keverjük, miközben hőmérséklete eléri a szobahőfokot. Ezután a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes frakciókat • · • · • · · ·
- 21 10 %-os citromsav-oldattal pH = 3-ig megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton
szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott habot 1-2%
dietil-étert tartalmazó hexánnal eldörzsölve 230 < g színtelen
szilárd anyag alakj ában megkapjuk a cím szerinti vegyületet,
amelynek olvadáspontja 182-183°C.
Az elemanalízi s eredményei a C20H20N2°4 • 0,11 H2O összegkép-
letre:
C % H % N %
számított 67,79 5,75 7,91
mért 67,70 5,66 8,00
5. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter
A. N-(4-Fluor-fenil)-qlicinl-etil-észter
2,47 g (0,024 mmol) etil-glioxilátot 30 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, és argonatmoszférában, szobahőmérsékleten először 1,80 g (0,016 mmol) 4-fluor-anilinnel, majd 5,12 g (0,024 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel, végül 1 ml ecetsavval kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, azután bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldva 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves oldatot bepároljuk, majd dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,07 g (65 %) • ·
- 22 színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 72-73°C. Az elemanalízis
eredményei a C10H12FNO2 · 0,07 H20 összegképletre:
c % H % N % F %
számított 60,54 6,16 7,06 9,58
mért 60,75 6,15 6,96 9,13
B. (3R-transz)-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A. pont szerinti vegyületből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [l]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 1:12 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott habot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 297 mg (37 %) színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 195-197°C. Az elemanalízis eredményei a C22H23FN2O4 összegképletre :
C % H % N % F %
számított 66,32 5,82 7,03 4,77
mért 66,25 5,78 7,03 4,87
[a]D = +60,0° (C = 0,58, CDCI3)
6. Példa (3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-klőr-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter • · ·
A. N-(4-klór-fenil)-glicin]-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 5. példa A. részében leírt módon állítjuk elő. A terméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 1,71 g (52 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 93-95°C. Az elemanalízis eredményei a
C10H12CINO24 összegképletre:
számított mért
c % H % N % Cl %
56,21 5,66 6,56 16,59
56,10 5,65 6,44 16,78
B. (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-klór-fenil)-aminol -ecetsav-etil-észter
200 mg (1,0 mmol) (laR-cisz)-la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitril (a 3A. példa sze rinti vegyület), 250 mg (1,17 mmol) N-(4-klór-fenil)-glicin]-etil-észter és 225 mg (1,0 mmol) magnézium-perklorát keverékéhez szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 0,4 ml acetonitrilt adunk, majd szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd celiten megkötve szilikagélen végzett gyorskromatográfiával, eluensként etil-acetát és hexán 1:12 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A kapott
210 mg habot hexánnal eldörzsöljük, így 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 171,5°C.
Az elemanalízis eredményei a C22H23C4N2°4 összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 63,69 5,59 6,75 8,55
mért 63,52 5,43 6,43 8,26
[a]D = +105,2° (c = 0,40, CDCI3)
7. Példa (3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-aminol -acetamid
310 mg (0,81 mmol) (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter (a 3. példa szerinti vegyület) és 1 ml metanol keverékét 2 ml 9,5 M metanolos ammónia-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, azután az illő részt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékul kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük. így 286 mg (100 %) színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 236-238°C. Az elemanalízis eredményei a C20H21N3O3 · 0,22 H2O összegképletre:
számított
c % H % N %
67,60 6,08 11,82
67,65
6,05 11,77 mért
8. Példa (3S-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-Γ(4-fenil-2-tiazolil)-aminol-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet 2-amino-4-fenil-tiazolból és (laS-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 2A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Az így kapott halványsárga habot dietil-éter és hexán elegyéből átkristá » · lyosítva halványsárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 203--204°C. Az elemanalízis eredményei a C21H19N3O2S összegképletre:
C % H % N % S %
számított 66,82 5,07 11,13 8,49
mért 66,83 5,14 10,98 8,54
[a]d = -31,4° (c = 0,5, metanol).
9. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-fenil-2-tiazolil)-aminol -2H-l-benzooirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet 2-amino-4-fenil-tiazolból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. így halványsárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 200-202°C. Az elemanalízis eredményei a C21H19N3°2S összegképletre:
C % H % N % S %
számított 66,82 5,07 11,13 8,49
mért 66,61 5,12 10,94 8,64
[a]£ = +31,7° (c = 0,5, metanol).
10. Példa (3R-transz)-ΓΝ-(3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-4-il1-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter
420 mg (0,81 mmol) (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3• « • ·· · ·♦· • · · · » • · · » • · · ·
- 26 -hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter (a 3. példa szerinti vegyület), 190 mg (3,0 mmol) nátrium-azid és 150 mg (3,0 mmol) ammónium-klorid keverékét 1 ml dimetil-formamidban, argonatmoszférában 85°C-os hőmérsékleten 2 napig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és háromszor 100 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot gyorskromatográfiával, metilén-dikloridban 5 % metanolt tartalmazó eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 300 mg (64 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Ugyanezen termékből egy másik adagot is készítünk, és a kettőt együtt szilikagélen megismételt kromatográfiával (metilén-dikloridban 5 % metanol eluenssel) tisztítjuk. Az így kapott terméket diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva megkapjuk a (3R-transz)-[N-(3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-ecétsav-etil-észtert, olvadáspontja 130-133°C. Az elemanalízis eredményei a 022Η25Ν5θ4 ' °<26 H2° összegképletre:
C % H % N %
számított 61,71 6,01 16,35
mért 61,85 6,13 16,21
[oíd] 25 = +92,4° (c = 0,392 CDC13).
11, Példa (3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-ill-N-fenil-aminol-N-etil-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-
» ···
-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) etil-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon. A terméket hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 213-215°C.
Az elemanalízis eredményei
C % számított 69,64 mért 69,31 a C22H25N3O3 összegképletre:
H % N %
6,64 11,07
6,33 10,96
[a] D = +76,6° (c = 0,47 CDCI3).
12. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-Γ2-(1-pirrolidinil)-2-oxo-etil]-N-fenil-amino)-2H-l-benzoDÍrán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) pirrolidinnel állítjuk elő a 7. példában leírt módon. A terméket hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 222-224°C. Az elemanalízis eredményei a C24H27N3O3 · 0,17 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 70,55 6,75 10,28
mért 70,61 6,76 10,22
[aD] = +45,6° (c = 0,78 dimetil-szulfoxid) .
• ·· ·
13. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-ÍN-Γ2-(4-morfolinil)-2-oxo-etill-N-fenil-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) morfolinnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon. A terméket hexánnal eldörzsölve színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 229-231°C. Az elemanalízis eredményei a C24H27N3O4 · 0,07 H2O összegképletre :
C % H % N %
számított 68,17 6,47 9,94
mért 68,29 6,46 9,82
[aD] = +54,6° (c = 0,71 dimetil-szulfoxid).
14. Példa (3R-transz)-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-aminol-N-(2-furanil-metil)-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) (2-furanil-metil)-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon, így színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 95-100°C. Az elemanalízis eredményei a C25H25N3O4 · 0,25 H2O összegképletre:
• · · · ···· ··· • · 4 · 4 · · *·«· *· ·· *« · · >
- 29 -
C % H % N %
számított 68,89 5,89 9,64
mért 68,73 5,98 9,42
[aD] = +26,5° (c = 0,29, metanol).
15. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-N-[2-(4-morfolinil)-etil)-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) (4-morfolinil)-etil)-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt módon, így színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 201-204°C. Az elemanalízis eredményei a C26H32N4°4 összegképletre:
C % H % N %
számított 67,22 6,94 12,06
mért 67, 09 6,88 11,88
[aD] = +23,7° (c = 0,43, metanol).
16. Példa (3R-transz)-4-ÍN-(4-Fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (16) képletű vegyület]
A. N-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amin
1,12 g (10 mmol) 4-fluor-anilin és 0,70 g (10 mmol) izobutén-oxid keverékét leforrasztott csőben egy éjszakán át 120°C·· · · ·· · * · · · · • · · · · · · • « ·· ···« · ·· • ♦ · · · · · Μ«·« » ·· ·· ···
-οη hevítjük. A kapott olajat gyorskromatográfiával tisztítva 1,20 g (65 %) olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. B. (3R-transz)-4-[N-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil-amino]-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben megadott vegyületet az A. pont szerinti vegyületből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A termék amorf szilárd anyag, olvadáspontja. 70°C.
[ap] = -62,8° (c = 1, kloroform). Az elemanalízis eredményei a
C22H25N2°3F ‘ 0,3 H2O · 0 ,2 toluol öss izegképletre
C % H % N %
számított 68,84 6,71 6,86
mért 68,84 6,72 6,59
17. Példa
Í3R-[3a, 4b (R*) ])-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-hidroxi-propil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (17) képletű vegyület]
A. N-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amin
A címben megadott vegyületet 4-fluor-anilinből és R-propilén-oxidból állítjuk elő a 15. Példa A. pontjában leírt módon. A termék színtelen szilárd anyag.
B. {3R-Í3a,4b(R*)1}-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-hidroxi-propil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben megadott vegyületet az A. pont szerinti vegyü• ♦ ·· • · « · · » · • · · · ···« · ·· • ·«·*· • · · · »« ·· *< ·· ·
- 31 létből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A termék amorf szilárd anyag, olvadáspontja 75°C. [a^] = -64,2° (c = 1, kloroform). Az elemanalízis eredményei a <-21H23N2<33F ‘ 0'7θ ^2θ összegképletre:
C % H % N %
számított 65,59 6,44 7,29
mért 65,40 6,30 7,48
18. Példa
(3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-ecetsav-etil-észter
A. (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-metil-2-tiazolil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) 2-amino-4-metil-tiazollal állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A maradékot gyors oszlopkromatográfiával tisztítva 730 mg (58 %) színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk meg a kívánt vegyületet.
B . (3R-transz) - ÍN- (6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-di.metil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-ecetsav-etil-észter
620 mg (2,0 mmol) A. pont szerinti vegyületet és 0,24 ml (2,15 mmol) etil-bróm-acetátot 4 ml dimetil-formamidban oldva 300 mg (2,17 mmol) kálium-karbonáttal kezelünk. A reakcióele·« ···* • · · · · · 1 • · · · « *·· ··· • · * · » · · ··«· V» ·· 4· ♦··
- 32 gyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldatba öntjük. A vizes oldatot kétszer 40 ml etil-acetáttal extraháljuk; az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az így kapott olaj vákuumban végzett szárítás közben megszilárdul. A szilárd anyagot pentánnal mosva 110 mg (14 %) színtelen terméket kapunk, olvadáspontja 83°C.
[ap] = +33,2° (c = 1, metanol). Az elemanalízis eredményei a
c20h23n3so4 • 1,31 H20 összegképletre: N %
C % H %
számított 56,51 6,07 9,89
mért 56,81 5,96 9,59
19. Példa (3R-transz)-4-[N-(2-Benzoxazolil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (3R-transz)-3,4-Dihidro-4-Γ (2,2-dimetoxi-etil)-amino]-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
750 mg (3,73 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitril (a 3A. példa szerinti vegyület) és 1,2 ml (dimetil-amino)-acetál keverékét leforrasztott csőben két napon át 75°C-on melegítjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végzett gyors oszlopkromatográfiával tisztítva 1,0 g (90 %) színtelen olajat kapunk.
B. (3R-transz)-4-ΓΝ-(2-Benzoxazolil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)- 33 -
-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
360 mg (1,18 mmol) A. pont szerinti vegyületet 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0°C-on, argonatmoszférában 100 mg (2,3 mmol) 60 %-os olajos nátrium-hidrid—szuszpenziót adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót 15 percig 0°C-on keverjük, azután injekciós fecskendővel 140 μΐ (1,18 mmol) 2-klór-benzoxazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig keverjük, majd telített ammónium-klórid—oldatba öntjük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk; az egyesített szerves extraktumokat 0,5 ml ecetsavval kezeljük, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kapott oldatot nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát
3:1 arányú elegyével végzett gyors oszlopkroma-
tográfiával tisztítva olajat kapunk, ebből a vákuum-szárítás
közben 300 mg (60 %) hab képződik, amelynek olvadáspontja
66°C. [aD] = +35,8° (c = 1, metanol). Az elemanalízis eredmé-
nyei a C23H25N3O5 · 0,40 toluol összegképletre:
C % H % N %
számított 66,46 6,24 9,01
mért 66,47 6,21 8,81
20. példa (3R-transz)-4-ÍN-í(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil] -fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l
-benzopirán-6-karbonitril
A.
N-[(1,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-N-fe·· nil-amin
10,0 g (73,4 mmol) N-fenil-etilén-diamin és 11,42 g (77,1 mmol) ftálsavanhidrid keverékét toluolban 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a vizet azeotróposan eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2,5 %-os sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk. A nyers termék oldatát magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 12,03 g (61 %) sárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 100-102°C. MS: (M+NH4)+@267.
B. (3R-transz)-4-(N-Γ(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben szereplő vegyületet 6,62 g (24,85 mmol) A. pont szerinti vegyületből és 5,0 g (24,85 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonátrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A nyers terméket szilikagél oszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként hexán és aceton 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 7,87 g (67 %) sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 159-160°C.
[«£)] = -110,0° (c = 0,88 kloroform). Az elemanalízis eredményei a C28h25n3°4 ’ H2° összegképletre:
C % H % N %
számított 71,49 5,43 8,93
mért 71,54 5,49 8,88
• ·
21. példa (3R-transz)-4-{N-í(2-Amino-etil)-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
4,5 g (10,69 mmol) 20. példa szerinti vegyületet 100 ml etanolban oldunk, és hozzáadjuk 50 ml metil-hidrazin és 50 ml etanol elegyét. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illő részeket vákuumbepárlással visszanyerjük, a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát— —oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így 3,57 g (100 %) szürkésfehér habot kapunk. Ezt azután diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 164-165°C. [ap] = -20,9° (c = 1,22 kloroform). Az elemanalízis
eredményei a c20h23n3°2 ’ 1/Οθ ^2° ' 0,42 diizopropil-éter
öszszegképletre
C % H % N %
számított 67,90 7,81 10,55
mért 67,90 7,38 10,18
22. Példa
(3R-transz)-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il1-N-fenil-amino]-vajsav-etil-észter
A címben szereplő vegyületet (az irodalomból ismert módszerrel előállított) 4-(N-fenil-amino)-vajsavból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1] -benzopirán-6-karbonitrilből (a 3Ά. példa szerinti vegyület) állítjuk elő • · · · az 1. példában leírt módon. A nyers terméket hexánnal eldörzsölve szürkésfehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 109-110°C. [oí£)] = +41,8° (c = 0,92, metanol). Az elemanalízis eredményei a 024Η28Ν2θ4 ' θζθ9 ^2° összegképletre:
C % H % N %
számított 70,28 6,93 6,83
mért 70,31 6,81 6,80
23. Példa
(3R-transz)-3-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-propionsav-etil-észter
A címben szereplő vegyületet (az irodalomból ismert módszerrel előállított) 3-(N-fenil-amino)-propionsavból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1] -benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) állítjuk elő az 1. példában leírt módon. A nyers terméket hexánnal eldörzsölve szürkésfehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 60-62°C. [ce] p = +30,4° (c = 0,8, metanol). Az elemanalízis eredményei a 023Η2θΝ2θ4 · 0,1 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 69,70 6,66 7,07
mért 69,75 6,74 7,02
24. Példa
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-(N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril A. N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metil]-N-fenil-amin
400 mg (4,16 mmol) 2-imidazol-karboxaldehidet 10 ml víz37 mentes metanolban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 380 μΐ anilint, majd 2 g vízmentes magnézium-szulfátot. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután leszűrjük, és az oldószer nagy részét elpárologtatjuk. Az oldat maradékát 50 ml etil-acetáttal felvesszük, és 5 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát—oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 370 mg (2,16 mmol 52 %) fehér szilárd anyagot kapunk. Ehhez 10 %-os, aktív szénen megkötött palládiumot adunk, és szobahőmérsékleten, ballonpalack alkalmazásával hidrogénezzük. A keveréket vékony celit ágyon leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 350 mg (93 %) világosbarna kristályos anyagot kapunk. Az elemanalízis eredményei a C1QH9N3 · 0,07 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 68,82 6,44 24,08
mért 68,77 6,47 24,13
B. (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-{N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
792 mg (3,93 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilt (a 3A. példa szerinti vegyület) 4 ml acetonitrilben oldva 620 mg (3,62 mmol) A. pont szerinti vegyülettel, majd 46,5 mg (0,36 mmol) vízmentes foszgénnel kezelünk. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 18 órán át további foszgént adunk hozzá. Ekkor a keveréket 100 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyébe öntjük. A szerves részt 100 ml nátrium-klorid—oldat • · ·
- 38 tál mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott fehér szilárd anyagot szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens: 25 % etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk. A terméket kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 321 mg (24 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 259-260°C (140-150°C-on összeesik). [a]p = +16,5° (c = 0,31, metanol). Az elemanalízis eredményei a C22H22N4°2 ' °,94 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 67,51 6,15 14,32
mért 67,75 5,82 14,08
25. példa
(3R-transz)-4-( Γ(2-(Acetil-amino)-etill -fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A címben szereplő vegyületet a 20. példa címében megadott vegyületből a szokásos módon, piridin és metilén-diklorid elegyében acetil-klorid alkalmazásával állítjuk elő. A termék színtelen szilárd anyag, olvadáspontja 217-218°C.
[a]d = +54,6° (c = 1,15, dimetil-formamid). Az elemanalízis eredményei a C22H25N3°3 ' °z2l H2° összegképletre:
C % H % N %
számított 68,95 6,68 10,97
mért 69,19 6,74 10,73
26. példa
(3R-transz)-Í2-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il1-fenil-amino)-etil}-karbamid • · · ·
A címben szereplő vegyületet a 20. példa címében megadott vegyületből a szokásos módon, acetonitrilben (trimetil-szi lil)-izocianáttal visszafolyató hűtő alatt forralva állítjuk elő. A termék színtelen szilárd -215°C. [a]D = +59,2° (c = 1,04, analízis eredményei a C21H24N4O3
C % H %
számított 66,20 6,37
mért 69,10 6,29
anyag, olvadáspontja 214dimetil-formamid). Az elem0,03 H2O összegképletre:
N %
14,70
14,80
27. példa (3R-transz)-N-{2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil
-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-metánszulfonamid
A címben szereplő vegyületet a 20. példa címében megadott vegyületből a szokásos módon, piridin és metilén-diklorid e.le gyében metánszulfonil-kloriddal állítjuk elő. A termék színte len szilárd anyag, olvadáspontja 143-145°C.
[a] D = +33,0° (c = 1,02, dimetil-formamid). Az elemanalízis eredményei a C21H25N3O4S · 0,67 H2O összegképletre:
C % H % N % S %
számított 59,00 6,21 9,83 7,50
mért 59,18 5,80 9,65 7,50
28. Példa (3R-transz)-N-Ciano-N-(2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-quanidin A. (3R-transz)-N1-Ciano-N-Í2-ÍN-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2 ,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-kar
- 40 bamidsav-fenil-észter
500 mg (1,48 mmol) (3R-transz)-4-(N-[(2-amino-etil)-fenil -amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril és 0,39 g (1,59 mmol) difenil-ciano-karbonimidát keverékét 5,0 ml acetonitrilben visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd etil-acetát és 1M sósav-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,84 g színtelen gumiszerű anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt nyers állapotban használjuk fel a következő reakcióhoz.
B. (3R-transz)-N-Ciano-N-(2-ÍN-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol-etil}-cruanidin
Az A. pont szerinti vegyületből 0,81 g-ot (1,48 mmol) 9 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 8,5 ml ammónium-hidroxidot, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens 2 % metanolt tartalmazó etil-acetát) tisztítjuk. A terméket diizopropil-éterrel eldörzsölve színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 125-130°C (összesik). [a] p = +31,8° (c = 1,12, dimetil-formamid). Az elemanalízis eredményei a c22h24n6°2 ’ °'2 H2° * °'5 diizopropil-éter összegképletre:
• · ·
C % H % N %
számított 63,76 6,33 18,59
mért 63,87 6,35 18,58
29. Példa
(3R-transz)-2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület)
(2-hidroxi-etil)-aminnal állítjuk elő a 7. példában leírt mó-
dón. A termék fehér hab, [a]D = +32,7° (c = 0,62, metanol). Az
elemanalízis eredményei . a c22h25n3°4 ’ 0,17 H2O összegképlet-
re: C % H % N %
számított 66,31 6,41 10,55
mért 66,29 6,42 10,57
30. Példa
(3R-transz)-4 -(4-Klór-N- Γ(lH-imidazol- 2-il)-metill -fenil-
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. N-(4-klór-fenil)-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill -amin
A cím szerinti vegyületet 4-klór-anilinből és 2-imidazol-karboxaldehidből kiindulva a 24. példa A. pontjában leírt eljárással állítjuk elő. A nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,56 g (72 %) szürkésfehér szilárd anyagot kapunk.
Β. (3R-transz)-4-(4-klór-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) és az A. pont szerinti vegyületből a 24. példa címében szereplő vegyület előállítására alkalmazott eljárással állítjuk elő.
A feldolgozási műveletek után kapott maradékot oszlopkroma-
tográfiával (eluens : 40 % etil-acetátot tartalmaz hexán) tisz-
títva 198 mg (28 %) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont-
ja 266-267°C (160° C-on meglágyul). [a] D = +40,8° (c = 0,36,
metanol). Az elemanalízis eredményei a C22H21C1N4O2 · 0,23 H2O
összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 63,98 5,24 13,56 8,58
mért 64,37 5,29 13,17 8,24
31. Példa (3R-transz)-4-(4-Fluor-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-monohidroklorid
A. N-(4-Fluor-fenil)-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metil]-amin
A cím szerinti vegyületet 4-fluor-anilinből és 2-imidazol-karboxaldehidből kiindulva a 24. példa A. pontjában leírt eljárással állítjuk elő. íly módon 4,84 g (95 %) terméket kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
B. (3R-transz)-4-(4-Fluor-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil • · • * · ·
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-monohidroklorid
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterból (a 3. példa szerinti vegyület) és az A. pont szerinti vegyületből a 24. példa címében szereplő vegyület előállítására alkalmazott eljárással állítjuk elő. A kapott 643 mg (41 %) színtelen terméket — amelynek olvadáspontja (bomlással) 252-253°C — metanolos közegben sósavgáz dioxános oldatával kezelve sósavas sójává alakítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk. Az oldatot Whatman 0,3 /im-es cellulóz-nitrát membránszűrőn át leszűrjük, az oldószert fagyasztásos szárítással eltávolítjuk, így fehér liofilizátumot kapunk.
[a]D = -23,3° (c = 0,61, metanol). Az elemanalízis eredményei a C22H21FN4°2 ' H(71 · 1,39 H2O összegképletre:
C % H % N % Cl % F %
számított 58,35 5,29 12,37 7,83 3,79
mért 58,76 5,12 11,96 7,51 4,20
32. Példa (3R-transz)-4-ÍN-(3-Furanil-metill -fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. N-(3-furanil-metil)-N-fenil-amin
1,89 g (19,6 mmol) anilin és 2,50 g (26,8 mmol) 3-furán-karbaldehid keverékét 100 ml 1,2-diklór-etánban, argonatmoszférában 5°C-on 5,65 g (26,8 mmol) nátrium-triacetoxi-bórhidriddel és 1,5 ml ecetsavval kezeljük. A reakcióelegyet • · · · · · · * · ·· ·♦·· ··· • · · · · · ·
- 44 szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, azuán vákuumban bepároljuk,és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens: hexán és etil-acetát 20:1 arányú elegye) tisztítva 3,31 g-ot (98 %) kapunk a cím szerinti vegyületből. Az elemanalízis eredményei a összegképletre:
C % H % N %
számított 76,28 6,40 8,09
mért 76,58 6,46 8,33
B. (3R-transz)-4-ΓΝ-(3-furanil-metill -fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észterből (a 3. példa szerinti vegyület) és az A. pont szerinti vegyületből az 1. példa szerinti módon állítjuk elő. ily módon 0,85 g (57 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 63-67°C.
[a] p = +65,2° (c = 0,71, metanol). Az elemanalízis eredményei
a c23h22n2°3 0,25 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 72,90 5,98 7,39
mért 72,94 5,95 7,35
33. Példa
(3R-transz)-4-[N-(2-Furanil-metil]-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril • · • « ·· ···· ··· • ♦ · · · · · • · · ♦ ·· «· · · ···
A. N-(2-Furanil-metil)-N-fenil-amin
A cím szerinti vegyületet anilinből és 2-furaldehidből állítjuk elő a 32. példa A. részében leírt módon. Termékként 3,43 g (99 %) olajat kapunk.
B. (3R-transz)-4-ΓΝ-(2-Furanil-metil]-fenil-aminol - 3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) és az A. lépésben kapott vegyületből az 1. példa szerinti módon állítjuk elő. Ily módon 1,07 g (72 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 134-135°C. [a]p = +92,9° (c = 0,78, metanol). Az elemanalízis eredményei a C23H22N2O3 ' 0,02 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 73,70 5,93 7,47
mért 73,65 5,63 7,52
34. Példa
(3R-transz)-4-(N-Γ(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-metill -fenil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
600 mg (1,52 mmol) (3R-transz)-2 -[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamidot (a 29. példa szerinti vegyület) 3 ml metilén-dikloridban oldva 0°C-on, argonatmoszférában, keverés közben 254 μΐ (1,82 mmol) trietil-aminnal és 130 μΐ (1,67 mmol) metánszulfonil-kloriddal kezelünk. Az oldatot 30 percig -30°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük.
• · ·
- 46 • · ·· ···· ··· • ♦ ♦···· ***· · * ·· · · ·· «
Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, nátrium-hidrogén-szulfit—oldattal, majd 100 ml nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert eltávolítjuk. Az olaj szerű maradékot 5 ml dimetil-formamidban finomra őrölt kálium-karbonáttal kezeljük, és 30 percig 150°C-on melegítjük. A reakcióelegyet további 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfit—oldattal, majd 100 ml nátrium-klorid—oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával (eluens: 40 % etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítva apró, fehér, tűs kristályok alakjában 490 mg-ot (85 %) kapunk a cím szerinti vegyületből, olvadáspontja 218-220°C. [a]p = +71,8° (c = 0,4, metanol). Az elemanalízis eredményei a
C22H23N3°3 összegképletre:
C % . H % N %
számított 70,00 6,14 11,13
mért 69,96 6,09 11,17
35. Példa
(3R-transz)-[(2-Benzoxazolil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-aminol -ecetsav-etil-észter A. (3R-transz)-3,4-Dihidro-4-[(2,2-dimetoxi-etil)-aminol-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
2,5 g (12,4 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitril (a 3A. példa szerinti vegyület) tetrahidrofurános oldatához lezárható kémcső• ·♦· ben 2 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk, a kémcsőt lezárjuk, és az oldatot olaj fürdőn egy éjszakán át 75°C-on melegítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljük, így olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
B. (3R-transz)-Γ(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter
Az A. pont szerinti vegyületet 2,5 g etil-glioxiláttal 30 ml metanol és 2 ml ecetsav elegyében oldjuk, és 0°C-on, argonatmoszférában 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on keverjük, azután 150 ml telített ammónium-klorid—oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítva 1,8 g (48 %) olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.
C. (3R-transz)-[(2-Benzoxazolil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a B. lépésben kapott vegyületbői 2-klór-benzoxazollal állítjuk elő a 19. példa B. lépésében leírt módon. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye), így 320 g (46 %) amorf szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja körülbelül 90°C.
[a]D = +44,3° (c = 1, metanol). Az elemanalízis eredményei a C23H25N3O5 · 0,32 H2O összegképletre:
- 48 • · · · · · · • · · · *· ·· ♦ · ···
C % H % N %
számított 64,66 5,58 9,83
mért 64,72 5,45 9,77
36. Példa
(3R-transz)-4-Γ(2-Benzoxazolil)-(2-piridil-etil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (3R-transz)-4-[(2-piridinil-etil)-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
1,0 g (5,0 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitrilt (a 3A. példa szerinti vegyület) 1,1 g (9,0 mmol) 2-(amino-etil)-piridinben oldva lezárt kémcsőben 18 órán át 75°C-on melegítünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hútjük, és gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 1,4 g (87 %) olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.
B. (3R-transz)-4-Γ(2-Benzoxazolil)-(2-piridil-etil)-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet az A. lépésben kapott vegyületből 2-klór-benzoxazollal állítjuk elő a 19. példa B. lépésében leírt módon. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye),
így 550 mg (94 %) hab alakjában megkapjuk a cím szerinti
vegyületet. [a]D = +33,2° (c = 1, metanol). Az elemanalízis
eredményei a C26H24N4O3 · 0/93 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 68,29 5,70 12,25
mért
68,64
5,68
11,90 • · « · · · · • · · · »··· ··« • · · · · · · ···· ·* <· ··»
37. Példa (3R-transz)-4-[(2-Benzoxazolil)-(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (3R-transz)-4-[(2-furano-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) és 2-furfuril-aminból a 36. példa A. részében leírt módon állítjuk elő. Termékként 1,35 g (91 %) színtelen olajat kapunk.
B. (3R-transz)-4-[(2-Benzoxazolil)-(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet az A. lépésben kapott vegyületből 2-klór-benzoxazollal állítjuk elő a 19. példa B. lépésében leírt módon. A termékként kapott olaj vákuumszárítás közben habbá alakul, [a]D = +64,4° (c = 1, metanol). Az elemanalízis
eredményei a C24H21N3O · 0,2 H2O összegképletre
C % H % N %
számított 69,17 5,35 9,53
mért 69,10 5,25 9,43
38. Példa
(3R-transz)-4-[(2-Furil-metil)-(2-oxazolil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. (2,2-Dimetoxi-etil)-karbaminsav-4-(nitro-fenil)-észter
1,1 g (10 mmol) dimetil-amino-acetál és 1,4 ml trietil-amin keverékét 100 ml dietil-éter és 5 ml metilén-diklorid elegyében oldva jégfürdőben, 0°C-on 2,2 g (11 mmol) 4-nitro- 50 -
-fenil-klór-formiáttal kezeljük. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten további két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 5 %-os sósav-oldatba öntjük, a szerves réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
B. (3R-transz)-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N1-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(2-furil-metil)-karbamid
1,1 g (3,69 mmol) (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonit rilt (a 37. példa A. pontja szerinti vegyület) 5 ml acetonitrilben oldunk, és 1,3 g (4,9 mmol) A. pont szerinti vegyületet, majd 0,85 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt· forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kpott oldatot 10 %-os vizes kálium-hidroxid— —oldattal, majd telített ammónium-klorid—oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, így színtelen szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Az elemanalízis eredményei a C22H27N3°6
0,21 toluol összegképletre:
számított
62,87
6,45
N %
9,34 mért
62,86
6,58
9,56 < t ·ν « «·>· · ·· • ······ • ♦ ·· ·· ·· ·· ·♦·
C. [S-(R*R*)1-N-(2-Furil-metil)-N-(2-hidroxi-l-metil-propil)-N1-(2-oxo-etil)-karbamid
A B. pont szerinti vegyületet 5 ml acetonban oldva 1 ml 10 %-os sósav-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal semlegesítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát és hexán 3:2 arányú elegye), így 720 mg (az A. pont szerinti vegyületre számítva 51 %) olajat kapunk.
D. (3R-transz)-4 -[(2-Furil-metil)-(2-oxazolil)-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A C. pont szerinti vegyületből 700 mg-ot (1,83 mmol) ml metilén-dikloridban oldunk, és szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadunk 1,0 g (3,83 mmol) trifenil-foszfint, 1,4 ml (7,7 mmol) diizopropil-etil-amint és 1,0 g (3,85 mmol) jódot. A barna reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 25 ml telített nátrium-tioszulfát—oldatba öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítva színtelen hab alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 63°C. [oí] p = +51,7 (c = 1,0 metanol) . Az elemanalízis eredményei a C2QH19N3O4 · 0,15 dietil-éter · 0,4 H2O összegképletre:
♦ · • · • · · · · · · «·«· ·· ♦· ·· ·· ·
C % H % N %
számított 64,42 5,55 10,94
mért 64,78 5,36 11,15
39. Példa
(3R-transz)-4-ΓΝ-(Ciano-metil)-fenil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet N-fenil-glicinonitrilból és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzopirán-6-karbonitrilból (a 3A. példa szerinti vegyület) az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott terméket 1 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldörzsöljük, így egy színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 85-90°C.
[a]p = +120,9° (c = 0,45 CDCI3). Az elemanalízis eredményei a c20h19n3°2 ’ 0,27 H2O · 0,04 hexán összegképletre:
C % H % N %
számított 71,15 5,93 12,30
mért 71,16 5,81 11,87
40. Példa
(3R-transz)-4-ÍN-(Ciano-etil)-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet amino-propiononitrilből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c] [1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott terméket 1 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldörzsöljük, így egy színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 164-166°C.
- 53 [a]D = -38,1° (c = 1,0 CDCI3). Az elemanalízis eredményei a
c21h21n3°2 ' 0,14 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 72,09 6,13 12,02
mért 71,91 5,83 11,92
41. Példa
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-ΓΝ-(2-metoxi-etil)-fenil-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A. N-(2-metoxi-etil)-anilin
A cím szerinti vegyületet anilinből és metoxi-acetaldehidből az 5. példa A. részében leírt módon állítjuk elő. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát és hexán 1:15 arányú elegye), így halványsárga olajat kapunk.
B. (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-[N-(2-metoxi-etil)-fenil-aminol -2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet az A. lépésben kapott vegyületből és (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno- [c] [1]-benzopirán-6-karbonitrilből (a 3A. példa szerinti vegyület) az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott olajos maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát és hexán 1:6 arányú elegye), így 410 mg (77 %) színtelen port kapunk, olvadáspontja 119-124°C.
[a]p = +54,4° (c = 0,43 metanol). Az elemanalízis eredményei a c21h24n2°3 összegképletre:
···* • 4 · 9 9 9 9
9 9 9 9 099 ··· • ··«·»· «··· ·· ·· ·· ··*
- 54 -
C % H % N %
számított 71,57 6,86 7,95
mért 71,53 6,94 7,73
42. Példa (3R-cisz)-[Ν-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-etil-acetamid
A. (4aR-cisz)-1,2,3,4a,5,lOb-Hexahidro-5,5-dimetil-3-oxo-1-fenilΓ1]benzopirano [3,4-b] [1,4]oxazin-9-karbonitril
900 mg (5,0 mmol) N-fenil-glicin-etil-észtert 10 ml 1,2-diklór-etánban oldva argonatmoszférában, 20°C-on 1-2 percen át 3,0 ml 2,0M toluolos (6,0 mmol) trimetil-alumínium—oldattal kezelünk. 15 perc múlva egyszerre hozzáadunk 1,0 g (5,0 mmol) (laR-cisz)-la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][1]-benzo pirán-6-karbonitrilt (a 3A. példa szerinti vegyület), és a keverést még 1,5 órán át foytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a reakciót néhány csepp vízzel befagyasztjuk, és a reakcióelegyet a gélszerű alumínium-sók eltávolítására celiten leszűrjük. A szűrletet 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot meleg metanollal eldörzsöljük, így
392 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 241-243°C.
[a]D = -129,1° (c = 0,35 kloroform). Az elemanalízis eredményei a C2qh18fn2°3 ' θ/14 H2O összegképletre:
számított
C % H % N %
71,29 5,47 8,31
71,05
5,30
8,55 mért • · · · • · ·
Β. (3R-cisz)-[Ν-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol-N-etil-acetamid
Az A. lépésben kapott vegyületből 150 mg-ot (0,45 mmol) 10 ml 10:1 arányú etanol/kloroform-elegyben szuszpendálva 160 mg (2,5 mmol) 70 %-os vizes etil-amin—oldattal kezelünk. A reakcióelegy 0,5 óra alatt fokozatosan homogenizálódik. Két óra elteltével az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetát és hexán 1(10 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 150 mgot (87 %) kapunk a cím szerinti vegyületből, olvadáspontja 202-204°C. [α]π = +132,3° (c = 0,52 kloroform). Az elemanalí-
zis eredményei a C22H25N3°3 összegképletre:
C % H % N %
számított 69,64 6,64 11,07
mért 69,32 6,39 10,67
A 43-106. és a 112-118 . példában megadott vegyületeket az
1-42. és a 107-111. példákban leírt eljárásoknak a szakember számára kézenfekvő módosításaival állíthatjuk elő.
43. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(Ν-Γ(5-metil-3izoxazolil)-metill-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Hab, olvadáspontja: 80-90°C; [ce] p = +36,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H23N3O3
0,1 H2O összegképletre:
számított
70,60
5,97 10,74 mért
70,49
5,58
10,43 • ·
- 56 44. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(5-metil-3-izoxazolil)-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Hab, olvadáspontja: 80-90°C; [a]p = +12,7° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H22FN3O3 összegképletre:
C % H % N %
számított 67,80 5,44 10,31
mért 67,84 5,65 10,00
45. Példa
(3S-cisz)-2-ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H
-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol-N-etil-acetamid
Oldószere: etil-acetát és hexán elegye; olvadáspontja: 204-206°C; [a] p = -132,5° (CDCI3); az elemanalízis eredményei a
C22H25N3O3 összegképletre:
C % H % N %
számított 69,64 6,64 11,07
mért 69,42 6,14 10,73
46 . Példa
(3R-transz)-{Γ Γ5-Γ ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dime til-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-amino]-metil]-2-furill-metil]-amino}-ecetsav-etil-észter-hidroqénklorid
Oldószere: etil-acetát és hexán elegye; olvadáspontja: 105-115°C; [a] p = -6'í° (CDCI3) ; az elemanalízis eredményei a c28H30FN3°5 ‘ 4'° HC4 összegképletre:
számított
C % H % N % Cl %
61,82 5,74 7,72 6,52
mért
61,72
5,70
7,47
6,09
47. Példa (3R-transz)-4-{(4-Fluor-fenil)-Γ Γ5-(hidroxi-metil)-2-furill-metill -amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Oldószere: hexán; olvadáspontja: 63-68°C; [a]p = -50,7° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H23FN2O4 összegképletre:
C % H % N % F %
számított 66,99 5,59 6,51 4,42
mért 67,22 5,81 6,28 4,46
48. Példa (3R-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-n-butil-észter
Hab; olvadáspontja: 82-85°C; [a]q = +80,3° (CDCI3); az elemanalízis eredményei a C24H28N2O4 összegképletre:
C % H % N %
számított 70,57 6,91 6,86
mért 70,50 7,06 6,84
49. Példa
(3S-transz)-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidróxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -N-fenil-acetamid
Oldószere: hexán; olvadáspontja: 135-145°C;
[ce] D = -21,7° (metanol); az elemanalízis eredményei a
c26h25n3°3 ' 0,23 H2O · 0,06 hexán összegképletre:
C % H % N %
számított 72,48 6,07 9,62
mért 72,48 6,03 9,17
• · « ·
50. Példa (3S-transz)-4-ΓΝ-(2-Furil-metil)-fenil-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-3-ol
Oldószere: hexán; olvadáspontja: 130-135°C; [a] p = +35,9°
(metanol); az elemanalízis eredményei a C23H23N5O3 összegkép-
letre:
C % H % N %
számított 66,17 5,55 16,78
mért 65,87 5,88 16,81
51. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-ÍN-Γ(5-metil-3-izoxazolil)-metill-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 80-90°C; [a]p = +36,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H23N3O3 összegképletre:
C % H % N %
számított 70,60 5,97 10,74
mért 70,49 5,58 10,43
52. Példa (3S-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4- ÍN-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 264-265°C (bomlással); [a]p = -23,9° (metanol);
az elemanalízis eredményei a
letre:
C %
számított 68,55
c22h22n4°2 * 0,61 H2O összegképH % N %
6,07 14,54 mért
68,66
5,99
14,43 • · a
53. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-(2-oxazolil)-metill -fenil-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 207-208°C; [a] p = +48,8° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H21N3°3 ' l/Οθ H2° ’ 0,14 etil-acetát összegképletre:
C % H % N %
számított 68,78 5,99 10,36
mért 67,12 5,58 9,92
54. Példa
(3R-transz)-2-{ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -metil}-4-oxazolkarbonsav-etil-észter
Olvadáspontja: 99-100°C; [a] p = +16/1° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C25H25N3O5 összegképletre:
C % H % N %
számított 67,10 5,63 9,39
mért 67,21 5,43 9,22
55. Példa
A (3R-transz)-2-{[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -metil}-4-oxazolkarbonsav nátrium-sói a
Olvadáspontja: 203-204°C; [a] p = +33,3° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H2oNaN3°5 ' 0,84 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 60,50 4,79 9,20
mért 60,67 4,42 9,03
• ·· ♦
- 60 56. Példa (S*,R*)-N-{ÍN-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-acetil)-L-szerin-metil-észter
Olvadáspontja: 105-108°C; [a] p = +75,6° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C24H27N3O5 összegképletre:
C % H % N %
számított 63,55 6,00 9,27
mért 63,25 6,08 9,15
57. Példa
(3R-transz)-4-{N-í(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metil1 -fenil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 201-202°C; [a] p = +2,1° (kloroform); az elemana-
lízis eredményei a C22H22N4°3
C %
számított 67,28
mért 67,41
• 0,13 H2O összegképletre
Η % N %
5,71 14,27
5,80 14,14
58. Példa (3R-transz)-4-Γ(4-Klór-fenil)-(2-oxazolil-metil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 149-150°C; [a] p = +66,1° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H20clN3°3
0,43 H2O összegképletre:
számított
63,26
5,04
10,06 mért
63,58
4,71
9,74 • ··
- 61 59. Példa (3R-transz)-4-ÍN-(lH-Benzimidazol-2-il-metil)-fenil-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-6-karbonitril
Olvadáspontja: 246-247°C; [a]d = -57,7° (kloroform); az elemanalízis eredményei a 02^24^02 összegképletre:
C % H % N %
számított 73,57 5,70 13,20
mért 73,52 5,81 12,80
60. Példa
(3R-transz)-4-{(2-Benzoxazolil)-Í2-(4-morfolinil)-etill-amino} -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 110-115°C; [a]d = +50,2° (metanol); az elemanalízis eredményei a C25H28N4O4 · 1,15 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 63,99 6,51 11,49
mért 63,98 6,15 11,92
61. Példa (3R-transz)-4-[(2-Furanil-metil)-(2-pirimidinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 65-75°C; [a]q = +76,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C21H20N4O3
0,85 H2O összegképletre:
számított
C % H % N %
64,39 5,58 14,30
mért
64,04
5,17
13,97 • · · (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-Γ(2-pirazinil)-
62. Példa
-(3-piridinil-metil)-aminol -2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 110-112°C; [a] p = -9,8° (metanol) az elemanalízis eredményei a C22H21N5O2 · 0,38 H2O
1,42 trifluorecetsav összegképletre:
C % H % N % F %
számított 53,64 4,20 12,59 14,55
mért 53,45 3,79 12,23 14,17
63. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(3-piridinil-metil)-(2-pirimidinil)-aminol -2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontj a: 102-105°C; [a] p = +6 (metanol); az elemananalí-
zis eredményei a c22h21n5°2 ’ 0,5 H2O 1,65 trifluor-ecetsav
összegképletre
C % H % N % F %
számított 51,98 4,08 11,98 16,09
mért 51,62 3,71 11,78 15,85
64 . Példa
(3R-transz)-4 -[(2-Benzoxazolil)-(2-piridinil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 122-124°C; [a] p = +49,6 (metanol); az elemanalízis eredményei a
C25H23N4O3 · 0,3 C4H]_qO (butanol)
0,2 H20 összegképletre:
számított
C % H % N %
69, 51 5,61 12,38
mért
69,13
5,27
12,35 f · • *
- 63 65. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-Γ(2-pirimidinil)-(2-piridinil-metil)-aminol -2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 227-228°C; [a]D = -61,5° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H21N5°2 ‘ θ,35 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 67,12 5,55 17,79
mért 67,19 5,25 17,72
66. Példa
(3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-piridinil-metil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 182-184°C; [ce] p = -56,2° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H22N3O2F · 0,2 H2O összegképletre:
C % H % N % F %
számított 70,82 5,55 10,32 4,67
mért 70,73 5,42 10,32 4,52
67. Példa
4-[4-Fluor-N-(lH-imidazol-2-il-metil)-fenil-amino] -3,4-dihid- ro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 122-124°C; az elemanalízis eredményei a
C22H21N5OF · 0,1 C4H6D
0,95 H2O összegképletre:
számított
67,10
6,01 13,97
4,75 mért
67,45
6,10
13,55
4,85 • ·
68. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-pirimidinil)-amino)-3,4-
-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 182-184°C; [a]p = -37,2° (CD3OD); az elemanalízis eredményei a C22H19N4°2F ‘ θζθ5 HC1 · 0,7 H2O összegképletre :
C % H % N % Cl % F %
számított 60,88 4,93 12,91 6,94 4,38
mért 61, 25 4,82 12,47 6,75 3,93
69. Példa (3R-transz)-4-[(2-Furil-metil)-(2-pirazinil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril Olvadáspontja: 88-90°C; [a]p = +100,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C21H20N4O3 · 0,6 H2O 0,4 trifluor-ecetsav összegképletre:
C % H % N % F %
számított 60,49 5,03 12,94 5,27
mért 60,51 4,92 12,75 5,41
70. Példa
(3R-transz)-4-[(2-Benzotiazolil)-(3-piridinil-metil)-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 134°C; az elemanalízis eredményei a
c25h22n4°2s ' 0,5 H2O C % 0,25 C4H10O összegképletre:
H % N % S %
számított 66,43 5,47 11,92 6,82
mért
66,39
5,20
11,72
6,89 • · ·· ···· ··· • · · · · · · • · · · ·· ·· · · · · «
71. Példa (3R-transz)-4-í(4-Fluor-fenil)-(3-piridinil-metil)-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril Olvadáspontja: 184-185°C; [a] p = -55,0° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H22N3O2F · 0,2 kloroform összegképletre :
C % H % N % F %
számított 68,02 5,24 9,82 4,45
mért 68,12 5,14 9,48 4,66
72. Példa (3R-transz)-4-Γ(2-Benzotiazolil)-(3-piridinil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-l-oxid
Olvadáspontja: 195-202°C; az elemanalízis eredményei a
C25H22n4SO3 • 0,76 H2O összegképletre:
C % H % N % S %
számított 63,59 5,02 11,87 6,79
mért 63,89 4,86 11,57 6,22
73. Példa (3R-transz)-4-Γ(4-Klór-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 165-170°C; [a] p - -30,4° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H28N3O3CI · 0,84 C4H3QO · 1,0 HC1 öszszegképletre:
- 66 -
C % H % N % Cl %
számított 60,78 6,97 7,77 13,11
mért 60,63 6,57 7,32 12,95
74. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 170-175°C; [a] p = -36,5° (metanol); az elemanalízis eredményei a
c24h28n3°3f ’ 0,55 H2O · 0,15 C4H1QO · 1,1 HC1 összegképletre:
C % H % N % F % Cl %
számított 60,71 6,57 8,64 3,90 8,01
mért 60,75 6,47 8,47 3,59 7,94
75. Példa (3R-transz)-4-{(6-Klór-3-piridazinil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontj a : >200°C; [a] p = +9,5° (metanol); az elemanalízis
eredményei a C22H26N5O3CI · 1,45 HC1 • 0,29 H2O összegképlet-
re:
C % H % N % ei %
számított 52,69 5,54 13,96 17,32
mért
52,93
5,30
13,72
17,32
• * • ·
76. Példa (3R-transz)-4-[(2-Benzotiazolil)-(1H-imidazol-2-il-metil)-aminol -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: >200°C; [a]q = -1,9° (metanol); az elemanalízis
eredményei a c23h21n5°2s - 1,36 HC1 • 0,56 H2O összegképletre:
C % H % N % Cl % S %
számított 56,24 4,82 14,26 9,82 6,53
mért 56,62 4,46 13,88 9,83 6,47
77. Példa
(3R-transz)-4-{(6-Klór-3-piridazinil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontj a : 210°C; [a]D = -1,9° (metanol) ; az elemanal
eredményei a C20h19n6°2C1 · HC1 · 0,64 H2O összegképletre
C % H % N % Cl %
számított 52,36 4,67 18,32 15,46
mért 52,60 4,39 18,08 15,60
78. Példa (3R-transz)-4-Γ(5-Trifluor-metil-2-piridinil) -(lH-imidazol-2-il-metil)-aminol-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 180°C; [α]o = +2,5° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H20N5°2F3 ' ^-/15 HC1 ’ °/5 c4H10° összegkép letre :
• · • · ·· ···· ··♦ • · · · · · * • * · · >4 ·· «· · · ·
C % H % N % Cl % F %
számított 55,17 5,05 13,41 7,80 10,91
mért 55,03 4,27 13,11 7,60 10,99
79. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{Γ2-(4-morfölinil)-etil]-(4-fenil-2-tiazolil)-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
Olvadáspontja: 170°C; [α]ρ = -22° (metanol); az elemanalízis eredményei a C27H30N4O3S · 1,35 HC1 · H2O összegképletre:
C % H % N % Cl % S %
számított 55,13 6,03 10,04 8,58 5,75
mért 58,38 5,37 9,60 8,68 6,19
80. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-fenil-2-tiazolil)-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 160-170°C; [a]p = +16° (metanol); az elemanalízis eredményei a C25H23N5O2SO2 · H2O · 0,1 C4H1QO (dioxán) összegképletre:
C % H % N % S %
számított 64,91 5,19 14,91 6,82
mért 65,23 5,14 14,49 7,61
• · < · · · * • · ·· ···· · · · • · · · · · · • · ·« ·« ·· «· «·«
81. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-metil-2-tiazolil)-aminol-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 178-183°C; [cy] = +7,4° (metanol); az elemanalízis eredményei C2oH21N5°2s
0,15 H2O
0,17 C4HgO2 ÖSZszegképletre:
C % H % N % S %
számított 60,12 5,53 16,95 7,76
mért 60,10 5,37 16,59 7,75
82. Példa (3R-transz)-N- (2-ΓΝ-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil)-2,2-dimetil-propánamid Olvadáspontja: 194-195°C; oldószer: hexán; [a]d = +61,1° (dimetil -formamid) ; az elemanalízis eredményei a c25h31n3°2 ' θ/15 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 70,78 7,44 9,91
mért 70,89 7,42 9,80
83. Példa
(3R-transz)-N-(2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-aminol -etil)-N'-fenil-karbamid
Olvadáspontj a : 193-195°C; [a]D = +32,3° (dimetil-formamid); az
elemanalízis eredményei a c27h26n4°3 ‘ 0,34 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 70,10 6,25 12,11
mért 69,72 6,07 11,79
• · · · · · ·· ·*·· • · · · · * · • · ·« · ··· · · · • ······ ···* ·« ·· ·· «·*
- 70 84. Példa (3R-transz)-N-(2-[N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-1-pirrolidin-karboxamid
Olvadáspontja: 125-135°C;
[a]D = +35,8° (dimetil-formamid); az
elemanalízis eredményei a c25h30n4°3 ' • 0,38 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 68,03 7,02 12,69
mért 68,13 7,05 12,21
85. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[(2-oxo-l-pirrolidinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 214-216°C; [ce] D = +14,4° (dimetil-formamid); az
elemanalízis eredményei a c24h27n3°3 ’ 0,18 H2O összegkép-
letre:
C % H % N %
számított 70,53 6,75 10,28
mért 70,57 6,57 10,24
86. Példa
(3R-transz)-2 - { [(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-aminol -metil}-foszfonsav
-dietil-észter
Olvadáspontja: 55-56°C; [a] D = +7,2° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H28N2FPO5 ’ °,27 H2O összegképletre:
C % H % N % F % P %
számított 59,12 6,16 5,99 4,07 6,63
mért 59,23 6,15 5,88 3,86 6,43
·♦*· • *9 · ··· · ·· • · · · · « ·· ·· «· «·«
87. Példa
ÍN-(4-Klór-fenil)-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-aminol -ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 55-57°C; az elemanalízis eredményei a c22h23n2c1°3 ’ 0z02 CHCI3 összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 65,32 5,83 6,92 9,28
mért 65,38 5,79 6,90 9,49
88, Példa
4-(4-Klór-fenil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 212-214°C; az elemanalízis eredménye
C22H21N4CIO · 0,42 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 66,16 5,26 14,03
mért 66,42 5,33 13,77
89. Példa
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-ÍN- Γ(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 148-149°C; [a]p = +60,6° (metanol); az elemanalízis eredményei a 032^22^^3 összegképletre:
C % H % N %
számított 67,68 5,68 14,35
mért 67,74 5,58 14,34
·« ·· ·· ···« • · · · · · · • · · · · ·«· · ·· • ♦♦···· ···· »· «· ··*
90. Példa (3R-transz)-4-((4-Klór-fenil)-Γ(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metill-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 102-105°C; oldószer: hexán; [a] p = +79° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H21N4CIO3 · 0,24 H2O összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 61,57 5,04 13,05 8,26
mért 62,00 5,09 12,62 8,64
91. Példa (3R-transz)-4-{ (4-Fluor-feni!)-Γ(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metill-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 116-118°C; oldószer: hexán; [a]p = +37,6°(metanol) ; az elemanalízis eredményei a C22H21N4FQ3C1 ' °>02 H2° összegképletre:
C % H % N % F %
számított 64,65 5,19 13,71 4,65
mért 64,65 5,19 13,71 4,65
92. Példa (3R-transz)- (N- Γ3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-ill-N-fenil-amino)-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 100-103°C; [a]p = -102° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H24NF3°4 összegképletre:
- 73 -
* C % H % N %
számított 62,19 5,73 3,30
mért 62,33 5,54 3,16
93. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-{N-[3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}-fenil-aminol -2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 95-98°C; oldószer: hexán; [a] p = +69,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H22N4°4 összegképletre:
C % H % N %
számított 65,01 5,46 13,78
mért 64,77 5,46 13,46
94. Példa (3R-transz)- ÍN-Γ3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-8-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-il1-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 45-48°C; [a] p = +82° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C22H24NF3°4F3 ’ °<17 H2° összegképletre:
C % H % N %
számított 61,96 5,75 3,28
mért 62,34 5,52 2,90
95. Példa (3R-transz)-4- {(4-Klór-fenil)-[(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-ill-metil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 101-103°C; oldószer: hexán; [a] p = +83° (metanol); az elemanalízis eredményei a C22H21N4CIO4 · 0,19 H2O összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 59,46 4,85 12,61 7,98
mért 59,82 4,77 12,25 7,58
96. Példa (3R-transz)-4-{(4-Fluor-fenil)-Γ(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 115-118°C; [a] p = +40,3° (metanol); az elemana-
lízis eredményei a 02οΗι9Ν60201 · 0,64 H2O N % összegképletre F %
C % H %
számított 52,36 4,67 18,32 15,46
mért 52,60 4,39 18,08 15,60
97. Példa (3R-transz)-4-{N-Γ(3-Amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 203-205°C; [a]p = +51,4° (metanol); az elemanalízis eredményei a C21H21N5O3
0,5 H2O összegképletre:
számított
C % H % N %
62,99 5,41 17,49
62,43
5,18
17,05 mért
98. Példa (3R-transz) -ÍN- (6-Benzoil-3.4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-ill-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 144-145°C; [a] p = +58,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C28H29NO5 ' H2° összegképletre:
C % H % N %
számított 72,65 6,40 3,03
mért 72,72 6,70 2,96
99. Példa (3R-transz)-Γ(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l
-benzopiran-4-il)-[4-fluor-3-(fenil-metoxi)-karbonill -N-fenil
-amino)-ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 61°C; [a] p = +31,8° (metanol); az elemanalízis eredményei a C30H29FN2O5
C % számított 64,93 mért 65,24
1,24 H2O összegképletre
H % N %
5,72 5,05
5,33 4,74
100. Példa (3R-transz)-{ [5 - [ (6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-amino]-metill-1,2,4-oxadiazol-3-ill -metoxi}-ecetsav
Olvadáspontja: 125-128°C; [a]p = +30° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H23FN40g · 1,47 H2O összegképletre:
C % H % N % F %
számított 58,72 4,91 11,41 3,87
mért 59,15 4,22 10,98 3,55
101. Példa (3R-transz)- { Γ5- [(4-Klór-fenil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-aminol -metil] -1,2,4-oxadiazol-3-il] -metoxi}-ecetsav
Olvadáspontj a : 125-128°C; [a]p = +30° (metanol); az elemanalízis
eredményei a C24H23C1N4O6 összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 57, 78 4,65 11,23 7,11
mért 57,45 4,74 10,98 7,07
102. Példa (3R-transz)- Γ (3-Karboxi-4-fluor-fenil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dÍTnetil-2H-l-benzopiran-4-il) -amino] -ecetsav-etil-észter
Olvadáspontja: 195-197°C; [a] p = +51,4° (metanol); az elemH2O összegképletre':
analízis eredményei a C23H23FN2O5 ·
0,35
C % H % N %
számított 59,40 5,06 5,93
mért 59,70 4,76 5,60
103. Példa (3R-transz)-4-í(4-Fluor-fenil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metil] -amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 145-148°C; az elemanalízis eredményei a (221H21FN6°2 összegképletre:
számított
C % H % N %
61,76 5,18 20,58
61,87
4,96
20,74 mért • · ·
104. Példa (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-metil] -amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontj a: 130-135°C; az elemanalízis eredményei a
c21h21fn6°2 összegképletre: C % H % N %
számított 61,76 5,18 20,58
mért 61,62 5,23 19,85
105. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[2-metil - szulfinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontj a : 75-85°C (összeesik); [a] D = -122° (kloroform);
elemanalízis eredmények a C21H24N2O3S · 0,46 H2O összegképletre:
C % H % N % S %
számított 64,21 6,40 7,13 8,16
mért 64,26 6,38 7,08 7,88
106. Példa (3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-[2-metil- szulfonil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 75-85°C (összeesik); [a] p = -76,9° (kloroform); az elemanalízis eredményei a ^21^24^2^4^ · 0,58 H2O összegképletre :
C % H % N % S %
számított 61,37 6,17 6,82 7,80
mért 61,76 6,15 6,43 7,53
107. Példa (3R-transz)-4-(4-Klőr-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill -fenil-amino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
A. N-(4-klór-fenil)-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-amin
66,65 g (522,43 mmol) 4-klór-anilin és 50,2 g (522,43 mmol) 2-imidazol-karboxaldehid keverékét 1000 ml metanolban 55-60°C-on egy éjszakán át keverjük. A világosbarna reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, és kis részletekben 21,74 g (574,67 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 2 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, majd körülbelül 500 ml víz és 1200 ml etil-acetát között megosztjuk, így egy fehér szilárd anyagot tartalmazó vizes réteget és egy barna szerves réteget kapunk. A szerves réteget eltávolítjuk, a vizes keveréket háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-klorid—oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott keveréket hexánnal kezeljük, és 2 órán át fagyasztóban tároljuk. A fehér szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével mossuk, így
83,3 g (77 %) fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 163-165°C. Az elemanalízis e-
redményei a c10h10c1n3 C % összegképletre: H % N % Cl %
számított 57,84 4,85 20,23 17,07
mért 57,82 4,85 20,04 16,77
• · · · • · • · • · • ·
Β. (3R-transz)-4-(4-Klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill -fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
41,3 g (198,79 mmol) A. pont szerinti vegyület, 40,0 g (198,79 mmol) 3A. példa szerinti vegyület és 25,8 g (198,79 mmol) vízmentes kobalt-klorid keverékét 160 ml vízmentes acetonitrilben, argonatmoszférában 28 órán át 60°C-on melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 600 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldatot, majd
1600 ml etil-acetátot adunk hozzá. A keveréket jól felrázzuk, azután vékony celit betéten leszűrjük. A sárga szerves réteget elválasztjuk, nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1000 ml hexánnal és 100 ml etil-acetáttal kezeljük. A keveréket 10-20 percig vízfürdőn melegítjük, azután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és leszűrjük. Az így kapott fehér szilárd anyagot 2000 ml metanollal 15 percig melegítjük, azután szobahőmérsékletre hűtve leszűrjük, így 44,72 g (55 %) (3R-transz)-4-(4-Klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk színtelen szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 266-267°C. [a] = +46,9° (c = 1,15, aceton).
C. (3R-transz)-4-(4-Klőr-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil -amino) -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid
50,0 g (122,29 mmol) B. pont szerinti vegyületet 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0°C-on 36,6 ml (178,61 mmol) frissen készített 4,0M dietil-éteres sósav-oldattal kezelünk.
Az oldatot 0°C-on 10 percig keverjük, azután az oldószert eltávolítjuk, így sárga olajat kapunk. Ezt dietil-éterrel kezelve 55,87 g (98 %) fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 189-190°C. Az elemanalízis eredményei a 022^21^^^4^2 ' HC1 · 0,40 H2O · 0,20 THF összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 58,64 5,27 12,00 15,18
mért 58,72 5,39 11,72 15,46
[a]p = +9,5° (c = 1,00, metanol).
108. Példa (3R-transz)-4-(4-Klór-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroqénszulfát
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B.
pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban tömény kénsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel (Et2O) eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 154-156°C.
C22H21C1N4O2 • h2so4 · 0,9 H20 ·
c % H %
számított 51,09 5,14
mért 50,89 4,83
[a]D = +6,8° (c = 1,12, metanol)
Az elemanalízis eredményei a
0,30 Et2O összegképletre:
N % Cl % S %
10,27 6,50 5,88
10,01 6,67 6,17
• · · • ··
- 81 ·· ·· • · · • · • · • ·· · · ·
109. Példa (3R-transz)-4-(4-Klőr-N-[(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-metánszulfonát
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B. pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban metánszulfönsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 155-156°C. Az elemanalízis eredményei a
C22H21C1N4O2 • MeSO3H · 1,0 h2o · 0,06 Et2O összegképletre:
C % H % N % Cl % S %
számított 52,92 5,27 10,62 6,72 6,08
mért 52,92 5,17 10,23 6,50 6,57
[cdD = +8,0° (c = 1,31, metanol).
110. Példa
(3R-transz)-4-(4-Klór-N-Γ(lH-imidazol-2-il)-metill-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-főszfát
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B. pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban foszforsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 160-161°C. Az elemanalízis eredményei a
C22H21CIN4O2 H3PO4 · 3,4 H2O · 0,35 Et2O összegképletre
C % H % N % Cl %
számított 47,31 5,82 9,43 5,87
mért 47,34 5,06 9,07 5,92
[a]p = +18,8° (c = 1,18, metanol).
• ·
111. Példa (3R-transz)-4-(4-Klór-N-[(1H-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-nitrát [a (111) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyület előállítására a 107. példa B. pontjában kapott vegyületet tetrahidrofuránban salétromsavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja (bomlással) 141-142°C. Az elemanalízis eredményei
a C22H21C1N4O2 · HN03 · 0,48 H20 0,20 Et2O összegképletre:
C % H % N % Cl %
számított 55,28 5,08 14, 14 7,16
mért 55,29 5,11 13, 82 7,05
[a]D = +8,3° (c = 0,99, metanol).
112. Példa (3R- [3o?,4B(R*)] }-3,4-Dihidro-3 - hidroxi-2,2-dimetil-4- (N- Γ Γ5-oxo-1-(fenil-metil)-2-pirrolidinil]-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (112) képletű vegyület]
Olvadáspontj a: 161-163°C; [a] D = -102° (kloroform); az e
analízis eredményei a C30H31N3O3 · 0,53 H2O összegképletre
C % H % N %
számított 73,36 6,58 8,55
mért 73,59 6,49 8,32
• · »
113. Példa {3R-[3α, 4β (S*) 1} - 3 ,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[(5-oxo-2-pirrolidinil)-metill -fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (113 képletü vegyület]
Olvadáspontja: 186-189°C; [a]p = -116° (kloroform); az elemanalízis eredményei a C23H25N3O3 · 0,50 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 68,98 6,54 10,49
mért 69,16 6,49 10,31
114. Példa
(3R- Í3O!,4B(R*)1 } - 3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4 - ÍN- [ (5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril [a (114) képletü vegyület]
Amorf szilárd anyag; [a]p = -34° (kloroform); az elemanalízis
eredményei a c23h25n3°3 ' 0,86 H20 · 0,25 C6H4O4Q összegkép-
letre:
C % H % N %
számított 68,04 7,04 9,72
mért 68,03 6,68 9,68
115. Példa (3R-transz)-4-(N-(1,5-Dimetil-Γ(lH-pirazol-3-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 194-199°C; [a]p = +27,1° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H26N4°2 · 0,23 H2O összegképletre:
• Q · · • 4
- 84 • ··
C % H % N %
számított 70,90 6,56 13,78
mért 70,99 6,55 13,69
116. Példa
(3R-transz)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-Γ(5-metil-lH-pirazol-3-il)-metil]-feni1-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Olvadáspontja: 110-120°C; [a] p = +30,8° (metanol); az elem analízis eredményei a C23H24N4O2 · 0,78 H2O összegképletre:
C % H % N %
számított 68,63 6,40 13,92
mért 69,06 6,46 13,50
117. Példa
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6
-karbonitril
Olvadáspontja: 108-115°C; [a]p = +7,9° (metanol); az elemanalízis eredményei a C24H26N4O2 • 0,50
H20 összegképletre:
számított
69,11
6,77
12,97 mért
69,20
6,63
12,74
118. Példa {3R- [3α, 4S (Z) ] }-4 - [N- (2 -Amino-4 -oxo-2-pentenil) - feni 1-amino]
-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbo nitril
- 85 Olvadáspontja: 188-190°C; [a]D = -52,0° (metanol); az elemanalízis eredményei a C23H25N3O3 összegképletre:
C % H % N %
számított 70,57 6,44 10,73
mért 70,34 6,52 10,47
• »

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Az (I) általános képletú vegyületek — amelyek képletében a, b és d jelentése szénatom, vagy egyikük jelentése nitrogénatom vagy -N(0)- csoport, a másik kettő pedig szénatomot jelent;
Y jelentése egyes kötés, metilén-, karbonilcsoport, oxigén-, kénatom vagy -N(R8)- általános képletú csoport ;
RÍ jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletú csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-CO-, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amino-CO-NR8-, (szubsztituált amino)-CO-NR8-, R9-CO-NR8-, R9-SO2-NR8-, amino-(NCN=C)-NR8-, (szubsztituált amino)-(NCN=C)-NR8-, (a), (b), (c),
-SR8, -SOR8, -SO2R8, -0R8 általános képletú csoport, cianocsoport, heterociklusos csoport, piridin-N-oxid-csoport, -CH(OR8)2/ (d), (e), (f) — amelyben Z jelentése oxigén- vagy két hidrogénatom — vagy (g) általános képletú csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy -OC(O)R8 általános képletú csoport;
r4 és r5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport, vagy pedig azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt képeznek;
• · · ·
- 87 R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitrocsoport, -COR8, -COOR8, -CONHR8, -CONR8R8 általános képletü csoport, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-csoport, (a) vagy (b) általános képletü csoport, halogénatom, amino-, szubsztituált amino-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, alkoxi-karbonil-csoport, -OCONR8-alkil, -NR8CO-al.kil, -NR8COO-alkil, -NR8CONR8 általános képletü csoport, tetrazolil-, imidazolil-, oxazolil- vagy triazolilcsöpört;
r7 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált aminocsoport, -NHCOR8 általános képletü csoport, ciano- vagy nitrocsoport;
R8 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoport;
X jelentése alkilcsoport, vagy ha R1 jelentése heterociklusos csoport, akkor X és R^ együttes jelentése lehet hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos csoport; és n értéke 1 és 3 közötti egész szám — és gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Olyan 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képle a, b és d jelentése szénatom;
X jelentése alkilcsoport;
tében
Y jelentése kötés vagy oxigénatom;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR8 általános képletü csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-C0-, acetil-amino-, metil-szulfamoil-, NH2CONH-, NH2-(NCN=C)-NH-, imidazolil-, furil-, piridil-, oxazolil-, hidroxi-, (szubsztituált amino)-CONH- vagy metil-szulfonil-csoport;
R3 jelentése hidroxicsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport;
R8 jelentése ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoport, halogénatom, alkil- vagy tetrazolilcsoport; és
R7 jelentése hidrogénatom.
3. A következő 1. igénypont szerinti vegyületek:
transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, (3S-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimétil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-amino] -ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-klór-fenil)-amino]-ecetsav-etil-észter, ♦ · ·
- 89 transz-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-acetamid, (3S-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-fenil-2-tiazolil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-feni1-2-tiazolil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(1H-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-N-etil-acetamid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[2-(1-pirrolidinil)-2-oxo-etil]-N-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N- [2- (4-morfolinil)-2-oxo-etil]-N-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino]-N-(2-furil-metil)-acetamid, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-N-[2-(4-morfolinil)-etil)]-acetamid, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(2-hidroxi-2-metil-propil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-ecetsav-etil-észter,
- 90 (3R-transz)-4-[N-(2-benzoxazolil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(2-amino-etil)-fenil-amino]-3,4-dihidro-3 -hidroxi-2 ,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-vajsav-etil-észter, (3R-transz)-3 -[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-propánsav-etil-észter, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-{N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{[(2-(acetil-amino)-etil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-karbamid, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-metánszulfonamid, (3R-transz)-N-ciano-N-{2 -[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hid-roxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il]-fenil-amino]-etil}-guanidin, (3R-transz)-2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-(2-hidroxi-etil)acetamid, • · • · (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril, (3R-transz)-4-{4-fluor-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz) -4- [N- (3-furil-metil) -fenil-amino] -3,4-dihi.dro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(2-furil-metil]-fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[(2-benzoxazolil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) -amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-4-[(2-benzoxazolil)-(2-piridil-etil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-benzoxazolil)-(2-furil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-(2-oxazolil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(ciano-metil)-fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(ciano-etil)-fenil-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • ·· · • ··· (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[N-(2-metoxi-etil)-fenil-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-cisz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-etil-acetamid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-metil-3izoxazolil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(5-metil-3-izoxazolil)-metil] -amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3S-cisz)-2- [N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-etil-acetamid, (3R-transz)-{ [ [5-[[3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-amino]-metil]-2-furanil]-metil]-amino}-ecetsav-etil-észter-hidrogénklorid, (3R-transz)-4-{(4-fluor-fenil)-[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil] -metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N-fenil-amino]-ecetsav-n-butil-észter, (3S-transz)-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-N-fenil-acetamid, (3S-transz) -4- [N- (2-furanil-metü) - fenil-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(lH-tetrazol-5-il)-2H-l-benzopiran-3-ol, • ·
- 93 (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-[(5-metil-3-izoxazolil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3S-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-{N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril , (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-(2-oxazolil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-2-{[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-metil}-4-oxazolkarbonsav-etil-észter, a (3R-transz)-2-{[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-metil}-4-oxazolkarbonsav nátrium-sója, (S*,R*)-N-{[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-acetil}-L-szerin-metil-észter, (3R-transz)-4-{N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-klór-fenil)-(2-oxazolil-metil)-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[N-(lH-benzimidazol-2-il-metil)-fenil-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-karbonitril, • · ·· • · • · · · • · · · «··« ·· ·· ·· ···
- 94 (3R-transz)-4-{(2-benzoxazolil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-(2-pirimidinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-pirazinil)-(3-piridil-metil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(3-piridil-metil)-(2-pirimidinil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-benzoxazolil)-(2-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-pirimidinil) -(2-piridil-metil)-amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(2-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril,
4. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
4-(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-
-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • «
- 97 (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metill-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{(4-klór-fenil)-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4 -{(4-fluor-fenil)-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-{N-[3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-{N-[3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil}-fenil-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-{N-[3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-8-(trifluor-metil)-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-4-{(4-klór-fenil)-[(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{(4-fluor-fenil)-[(3-hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-metil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-[(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-[N-(6-benzoil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-di- 98 metil-2H-l-benzopiran-4-il]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-[(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-[4-fluor-3-(fenil-metoxi)-karbonil]-N-fenil-amino}-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-{[5-[(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-amino]-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-metoxi}-ecetsav, (3R-transz)-{[5-[(4-klór-feni1)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-metoxi}-ecetsav, (3R-transz)-[(3-karboxi-4-fluor-fenil)-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter, (3R-transz)-4-[(4-Fluor-fenil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-metil]-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-metil]-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[2-metil-szulfinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[2-metil-szulfonil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-(4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, • · « *« · • . : : : :··. ···ι
- 99 - ΐ (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-j
-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidrogénszulfát, (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-metánszulfonát, (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-foszfát, (3R-transz)-4-{4-klór-N-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-nitrát, {3R-[3α, 4β (R*) ]}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N- [ [5-oxo-l-(fenil-metil)-2-pirrolidinil]-metil] -fenil-amino}-2H-1-benzopirán-6-karbonitril, {3R- [3α, 4β (S*)]}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, {3R-[3a,4S(R*)]}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-{N-(1,5-dimetil-[(lH-pirazol-3-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)-metil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • · · · ···· ··· • ····*· ···· ·· ·· ·· ·« *
- 100 (3R-transz)-4 -{N-(1,3-dimetil-[(lH-pirazol-5-il)-metil]-fenil-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril vagy {3R-[3α, 4β(Ζ) ]}-4-[N-(2-Amino-4-oxo-2-pentenil)-fenil-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6karbonitril.
4-[4-fluor-N-(lH-imidazol-2-il-metil)-fenil-amino]-3,4-
-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(2-pirimidinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-[(2-furil-metil)-(2-pirazinil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, • ♦
- 95 (3R-transz)-4-[(2-benzotiazolil)-(3-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(4-fluor-fenil)-(3-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-4-[(2-benzotiazolil)-(3-piridil-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-l-oxid, (3R-transz)-4-{(4-klór-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-{(4-fluor-fenil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-{(6-klór-3-piridazinil)-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6 -karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-[(2-benzotiazolil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-[(6-klór-3-piridazinil)-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-4-{[5-(trifluor-metil)-2-piridil]-(lH-imidazol-2-il-metil)-amino}-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, • «
- 96 (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{[2-(4-morfolinil)-etil]-(4-fenil-2-tiazolil)-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril-hidroklorid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-fenil-2-tiazolil)-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-2-il-metil)-(4-metil-2-tiazolil)-amino]-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-2,2-dimetil -propánamid, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-Ν'-fenil-karbamid, (3R-transz)-N-{2-[N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-fenil-amino]-etil}-1-pirrolidin-karboxamid, (3R-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-[(2-oxo-l-pirrolidinil)-etil]-fenil-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, (3R-transz)-2-{[(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(4-fluor-fenil)-amino]-metil}-foszfonsav-dietil-észter, [N-(4-klór-fenil)-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észter,
5. Eljárás isémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló emlősnek egy 4. igénypont szerinti készítmény terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
6. Egy (la) általános képletü vegyület — amely képletben a, b és d jelentése szénatom, vagy egyikük jelentése nitrogénatom vagy -N(0)- csoport, a másik kettő pedig szénatomot jelent;
Y jelentése egyes kötés, metilén-, karbonilcsoport, oxigén-, kénatom vagy -N(R)- általános képletü csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
R1 jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése -COOR általános képletü csoport, karbamoil-, (szubsztituált amino)-CO-, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amino-CO-NR-, (szubsztituált amino)-C0-NR-, RCONR-, RSO2NR-, amino-(NCN=C)-NR-, (szubsztituált amino)-(NCN=C)-NR-, • · · · · · «· • · · · · · ·· ··· • ·«*··· ··· · ·· · * · · ·· »
101 (a), (b'), (c'), -SR, -SOR, -SO2R, -OR általános képletű csoport, cianocsoport, heterociklusos csoport, -CH(OR)2/ (d1), (e1) vagy (f) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigén- vagy két hidrogénatom;
r3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy -OC(O)R általános képletű csoport;
R^ és r5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport, vagy pedig azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt képeznek;
R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénezett alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitrocsoport, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR(R)2 általános képletű csoport, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-csoport, (a) vagy (b1) általános képletű csoport, halogénatom, amino-, szubsztituált amino-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, alkoxi-karbonil-csoport, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil, -NRCONR általános képletű csoport, tetrazolil-, imidazolil-, oxazolil- vagy triazolilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált aminocsoport, -NHCOR általános képletű csoport, ciano- vagy nitrocsoport;
X jelentése alkilcsoport, vagy ha R1 jelentése heterociklusos csoport, akkor X és R^ együttes jelentése ·· ·· • · · · » * • · * ♦ · * · 9 · 9 ···· ·» *·« ···
9 » ·« ·* *
102 hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos port; és n értéke 1 és 3 közötti egész szám — és gyógyászatilag elfogadható sói.
csőA meghatalmazott:
ászló
H’OótfBuíi ieíeioJ.
^Aertviitközi gja issy út 113. #x. 34-24-323 • *« · ···. ··.· :,J ·’··· — ?9.613TBE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 6/1
72447 (I) (II) (Ha) (llb)
BeHrzaníhL.áa'íló szabadaiMi/i ügyvivő ez S.2.G. 8c K. WWejwstf Nemzetközi SzabadaSWwÁcu Ujja H-1061 Budaj>(sOaib;q$t»u. 10. Telefon: 153 3/11 Fftk; 153-3664
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ,·· ···· ··· ··· ··' ’··’ ...
59.613/BE
6/2
HCR2 (V)
R1-NH—X—R2 (VI)
HN—X—R2
H2N-X-R2 (VII) (Vili)
L—X—r2 (IX)
BeliczaRnLászló szabadalmi ügyvivő zz S.S.G. & K. BÍíjapestl Nemzetközi SíaöftduJfuIroda tagja H-1061 PHspcM/fifilsrfnházu. 10. Telefon: 153-3/í JOdFax: 153-3664
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY > . .·· ···. ··-. * ·
59.613’7 BE
GI3 (XIII) (XIV)
Cl—C(O)R8 (XV)
II — P (0— alk i l)£ (b)
László fi·. '-C.I sí/u. *-:;·/ i ügyvivő s V.’/A/.apert!Nemzetközi •j tagja bzírház u. 10.
ar. 153-3664 ···· : :·· ···
59.613* '/‘BE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Eesiczw László szabadulni Ügyvivő L2 S.B.G. & K. Wd^«l Nemzetközi
Szabad-.:ín/ír«riu ’sjya 11-1061 BudaJ&í Dctzírház u. 10. Telefon: 153-ΤΦ3, Fax; 153-3664
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 6/5 ··· •59.613/BE
Me
06) (47)
ΗΊ062 H Telefon; 34 az ászló yvívő mzetközi slagja (Irinyiit 113. •ta. 34-24-323
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • ♦ · · * · · · ·♦ ··
59.613/BE
6/6
Belic
H-1062 B
Telefon; 34-24ivó mzetközi a tagja úrássy út 113. ax. 34-24-323
HU9402884A 1993-10-07 1994-10-06 4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation HUT72447A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13403493A 1993-10-07 1993-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402884D0 HU9402884D0 (en) 1995-01-30
HUT72447A true HUT72447A (en) 1996-04-29

Family

ID=22461465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402884A HUT72447A (en) 1993-10-07 1994-10-06 4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5837702A (hu)
EP (1) EP0648758A1 (hu)
JP (1) JPH07242650A (hu)
KR (1) KR950011433A (hu)
CN (1) CN1107473A (hu)
AU (1) AU7446194A (hu)
CA (1) CA2132766A1 (hu)
CZ (1) CZ235894A3 (hu)
FI (1) FI944624A (hu)
HU (1) HUT72447A (hu)
IL (1) IL110988A0 (hu)
NO (1) NO943763L (hu)
PL (1) PL305355A1 (hu)
RU (1) RU94035686A (hu)
ZA (1) ZA947833B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
FR2774987B1 (fr) * 1998-02-13 2000-03-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
AU2428799A (en) * 1998-02-13 1999-08-30 Aventis Pharma S.A. Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
FR2796948A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromannes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2796947A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2001151767A (ja) * 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
CZ20021554A3 (cs) * 1999-11-05 2002-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Deriváty fenoxykarboxylové sloučeniny a prostředky pro dodávání aktivní sloľky
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
KR100389127B1 (ko) * 2000-10-09 2003-06-25 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
EP1478233B1 (en) 2002-02-20 2016-11-09 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering glp-1 molecules
CA2481707C (en) * 2002-04-10 2010-09-28 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd. Benzopyran derivatives substituted with secondary amines having tetrazole, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR100492252B1 (ko) * 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
KR100687522B1 (ko) * 2005-05-28 2007-02-27 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제
JP2009509928A (ja) * 2005-09-01 2009-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ カリウムチャンネル開口剤としての新規ベンゾピラン誘導体
EP1993551A4 (en) * 2006-02-01 2011-10-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF THE POTASSIUM CANAL
US20070219193A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-20 Kalypsys, Inc Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
HUE059078T2 (hu) 2009-02-20 2022-10-28 Enhanx Biopharm Inc Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US20140018402A1 (en) * 2011-03-30 2014-01-16 Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration
KR102484846B1 (ko) * 2015-11-27 2023-01-05 한림제약(주) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1004468A (en) * 1963-08-21 1965-09-15 Pfizer Ltd Chroman derivatives
US3812157A (en) * 1972-03-31 1974-05-21 Ncr Benzopyran compounds
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
US4391815A (en) * 1976-04-02 1983-07-05 Beecham Group Limited Cyanobenzano[b]pyrans
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3064286D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3170604D1 (en) * 1980-08-21 1985-06-27 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0095316B1 (en) * 1982-05-21 1986-12-03 Beecham Group Plc Pharmaceutically active aminobenzopyrans
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
DE3486354T2 (de) * 1983-05-18 1995-03-30 Beecham Group Plc Chroman- und Chromenderivate.
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
EP0139992B1 (en) * 1983-09-01 1988-12-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
DE3411993A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3682331D1 (de) * 1985-06-08 1991-12-12 Beecham Group Plc Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
US5210234A (en) * 1986-05-03 1993-05-11 Beecham Group P.L.C. Benzopyran intermediates
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
GB8613786D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Beecham Group Plc Active compounds
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
US4734421A (en) * 1986-10-29 1988-03-29 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory substituted 2-benzyl-mercapto-imidazole and pyrimidine derivatives compositions and method of use therefor
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CH674984A5 (hu) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5310750A (en) * 1987-10-19 1994-05-10 Beecham Group P.L.C. Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists
CA1308108C (en) * 1987-10-27 1992-09-29 Dominick A. Quagliato Antihypertensive benzopyran derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
DE68926729T2 (de) * 1988-09-16 1997-02-13 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden Wirkung
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
HU207861B (en) * 1989-07-21 1993-06-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5095016A (en) * 1989-08-11 1992-03-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
GB8924376D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5254555A (en) * 1989-10-30 1993-10-19 Beecham Group P.L.C. Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension
US5061813A (en) * 1990-04-02 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted cyanoimino benzopyranes
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CA2074864A1 (en) * 1991-07-30 1993-01-31 Carmen Almansa Tetralones with pharmacological activity
JP3502403B2 (ja) * 1991-12-16 2004-03-02 アベンティス ファーマ株式会社 骨吸収抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2132766A1 (en) 1995-04-08
HU9402884D0 (en) 1995-01-30
ZA947833B (en) 1995-04-13
AU7446194A (en) 1995-04-27
IL110988A0 (en) 1994-11-28
KR950011433A (ko) 1995-05-15
NO943763L (no) 1995-04-10
RU94035686A (ru) 1996-09-10
EP0648758A1 (en) 1995-04-19
JPH07242650A (ja) 1995-09-19
FI944624A0 (fi) 1994-10-04
PL305355A1 (en) 1995-04-18
CZ235894A3 (en) 1995-04-12
CN1107473A (zh) 1995-08-30
NO943763D0 (no) 1994-10-06
US5837702A (en) 1998-11-17
FI944624A (fi) 1995-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72447A (en) 4-arylamino-benzopyran and related compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US5374643A (en) Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
EP3601216B1 (en) Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same for the treatment of hepatitis b virus infection
IE920346A1 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
JPH04352753A (ja) インダンおよびキノリン誘導体
AU651105B2 (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
NZ233845A (en) 4-cyanoguanidine benzopyran derivatives, analogues, and medicaments
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JPH0566953B2 (hu)
JPH0717966A (ja) ４−置換ベンゾピランおよび関連化合物
US5453421A (en) Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
EP3619200B1 (en) Heterocyclic p2x7 antagonists
JPH04290876A (ja) ベンゾジアゾロ類似体
EP0375449B1 (en) Benzopyran-type compounds
DD294715A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyranylcyanoguanidin-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment