CZ235894A3 - 4-arylaminobenzopyran derivatives and related compounds - Google Patents

4-arylaminobenzopyran derivatives and related compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ235894A3
CZ235894A3 CZ942358A CZ235894A CZ235894A3 CZ 235894 A3 CZ235894 A3 CZ 235894A3 CZ 942358 A CZ942358 A CZ 942358A CZ 235894 A CZ235894 A CZ 235894A CZ 235894 A3 CZ235894 A3 CZ 235894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
dihydro
trans
dimethyl
benzopyran
Prior art date
Application number
CZ942358A
Other languages
English (en)
Inventor
George C Rovnyak
Karnail Atwal
Dinos P Santafianos
Charles Z Ding
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CZ235894A3 publication Critical patent/CZ235894A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky V mí- Ct-jOi-JCi'
Tento vynález je čá^teúhym pokračováním americké přihlášky 08/l34p34'''z 107.10.1993, na literou se zde pro úplnost oh-khzuje. z? r
FL. Cu. # cm
Dosavadní stan techniky
Extern
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky vhodné soli. Ve výše uvedeném vzorci I, jakož i nadále v textu mají uvedené symboly tyto významy:
a, b a d znamenají bud ve všech případech po atomu uhlíku, nebo jeden ze symbolů a, b či d znamená atom dusíku nebo skupinu -W(0) a ostatní pak znamenají po atomu uhlíku,
Y znamená jednoduchou vazbu, skupinu methylenovou, karbonylovou, kyslík, síru nebo -N(R )R1 znamená arylovou skupinu nebo heterocyklický zbytek,
R znamená skupinu -C00R , -CO-aminoskupinu, případn substituovanou, aminoskupinu, připadne substituovanou, -RR i aminoskupinu, připadne substituovanou, dále skupinu -NR®C0r9, -1íR8S02R9, -NR8-(C=NCN)-aminoskupinu, případně substituovanou, dále skupiny
-2/>—
-P(O-alkyl)2, -P. -R8
O O-C-)
-P..
R8 S0-alkyl
-SR8, -S0R8, -S02R8, ,8
-OR , kyanovou, heterocyklickou,
8, pyridin-N-oxodivou, -CH(OR )2,
nebo
RR8R9 0
-R^X-R8 yv ξ<8 R _/ \ kde Z znamená kyslík nebo dva atomy vodíku 1 ii 8 -ch=ch-g-rd
R8 znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo skupinu
-0C(0)-R8 r4 a R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík, alkylovou 4 5 nebo ary laiky lovou skupinu, nebo R a R spolu dohromady a s uhlíkový# atomem, na kterém jsou zázány, tvoří pěti- až sedmičlenný uhlíkatý kruh,
R8 znamená vodík, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylaikylovou,
8 cykloalkylalkylovou, nitrilovou, nitroskupinu, -COR , -COOR , -C0RHR8, -C0NR8R9, -C?3, -S-alkylovou, -SO-slkylovou, -SO^-alkylovou, -P-(0-alkyl)2-ovou , θ
-k dále halogen, aminoskupinu, případně substituovanou, -©-alkylovou skupinu, -OCFp-OCHgCFp -OCOalkylovou, -0C0RR8alkylovou -RR8-C0-alkylovou, -RR8C00alkylovou, nebo -RR8CCRR8, tetrazolylovou, imidazolovou, oxazolovou nebo triazolovou,
R znamená včbdík, skupinu alkylovou, hydroxylovou, Q-alky 8 lovou, aminoskupinu, případně substituovanou, -RHCOR , -CR nebo -R0,
2»
-38 9
R a R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, arylovou, arylalkylovou, cjkloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou,'
X znamená skupinu alkylovou, nebo X-R dohromady mohou znamenal vodík, arylovou nebo heterocyklickou skupinu, kde R^ znamená heterocykličky zbytek, a n znamená celé číslo od. 1 do 3.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu se vyznačují antiischemickou účinností a jsou proto použitelné např.jako kardiovaskulární činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, farmaceutické přípravky s obsahem těchto sloučenin a způsoby použití takových látek. Dále jsou uvedena upřesnění různých výrazů, jak jsou používány ve spojitosti se sloučeninami podle tohoto vynálezu., pokud není ve specifických případech uvedeno jinak.
Výraz ” alkylová skupina se týká přímých nebo větvených řetězců s jedním až osmi, s výhodou s jedním až pěti atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, dále různé jejich isomery s rozvětveným řetězcem, jako je skupina isopropylová, terč.-butylová, isobutylová, ixohexylová, 4,4-dimethylpentylová, 2,2,4-trimethylpentylová a podobné, jakož i skupiny podobné halogenované, jako je trich^ormethylová či trifluormethylová, skupiny s alkoxysubstituentem, arylovým substituentem, alkylarylovým substituentem, halogenarylovým substituentem, cykloalkylovým či cykloalkylaikylovým substituentem, s hydroxylovou skupinou, alkylaminoskupinou, případně substituovanou, alltanoylaminoskupinou, kyanovou, thiolovou nebo alkylthioskupinou,
Výraz alkoxylová skupina se týká kterékoli z výše uvedených alkylových skupin ve vazbě na kyslíkový atom.
Výraz alkyIthioskupina se týká kterékoli z výše uve-4dených alkylových skupin ve vazbě na atom síry.
Výraz alkenylová skupina se týká kterékoli z výše uvedených alkylových skupin, pokud obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy<>
Výraz alkinylová skupina se týká kterékoli z výše uvedených alkylových skupin, pokud obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy.
Výraz cykloolkylová skupina se týká nasycených cyklických uhlovodíkových skupin se třemi až sedmi atomy uhlíku v cyklu, přičemž za výhodné skupiny lze pokládat cyklopropylovou, cyklopentylovou a cy&lohexylovou.
Výraz halogen znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Výraz arylová skupina znamená zbytek fenylový,
1-naftylový, 2-naftylový, kterýkoli z uvdených, monosubstituovaný alkylovou skupinou či alkylthioakupinou s jedním až čtyřm atomy uhlíku, podobnou alkoxylovou skupinou, halogenem, nitroskupinou, skupinou kyanovou či hydroxylovou, aminoakupinou, alkylaminoskupinou, případně substituovanou, skupinou -NH-alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinou -N-(alkyl)2-ovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, skupinou trifluormethylovou, difluormethoxylovou, skupinou obecného vzorce
kde Z1 znamená vodík, alkylovou či alkylthioskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, halogen, hydroxylovou skupinu nebo skupinu trifluormethylovou, -OC^-cykloalky lovou nebo -S-CH2cykloalkylovou, nebo znamená skupinu fenylovou, 1- či 2-naftylovou, disubstituovanou skupinou methylovou, methoxylovou, methylthioskupinou, halogenem, skupinou tri^rluájmethylovou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou difluormethoxy lovou, karboxylovou, případně esterifikovanou0
Výraz arylová skupina zahrnuje rovněž kteroukoli z výše uvedených, která je nakondensována na pětičlenný nebo
-4šestičlenný kruh, obsahující případně v cyklu atom kyslíku, síry nebo dusíku a ten může být případně substituován skupínou R o Jako výhodné arylové skupiny lze jmenovat fenylovou a monosubstituovanou fenylovou, kdeže substituentem je alkylo^/ý zbytek s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupina methoxylová, halogen, nitroskupina či skupina kyanová nebo trifluor methylová.
Výraz heterocyklická skupina” nebo hetero se vztahuj ke zcela nasyceným nebo nenasyceným cyklům s pěti až šesti atomy, obsahujícím jeden nebo dva atomy kyslíku nebo síry a/nebo jeden až čtyři atomy dusíku, to ga předpokladu, že celkový počet heteroatomů v cyklu činí čtyři nebo méně. Heterocyklický kruh je navázán kterýmkoli způsobilým atomem. Mezi výhodné monocyklické heteroskupiny patří kruh 2- nebo 3thienylový, 2 a 3-furylový, 2-, 3- nebo 4-pyridylový a imidazolylový. Výraz hetero zahrnuje rovněž bicyklické útvary, kde pěži- nebo šestičlenný kruh, obsahující kyslík nebo síru a/nebo dusíkové atomy - jak to bylo výše definováno - je nakondensován na benzenový cyklus a bicyklický kruh je potom vázán kterýmkoli vhodným atomem uhlíku. Mezi výhodné bicyklické heteroskupiny patří skupina 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová
4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolylová, 5-., 6-, 7- nebo 8-chinolinylová, 5-, 6, 7-, nebo 8-isochinolinylová a 4-, 5, 6-, 7benzothiazolylová, 4-, 5-, 6-, 7-benzoxazolylová, 4-, 5-, 6nebo 7- benzimidazolylová, 4-, 5-, 6-, 7-benzooxadiazolylová, a 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofura^zanylová.
Výraz heterocyklo nebo hetero zahrnuje rovněž monocyklické a bicyklické útvary, kče vhodný uhlíkový atom je substituován, alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, arylovým zbytkem, alkylthioskupinou nebo alkoxylovou skupinou v obou případech s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, ketoskupinou, dále skupinou nitrilovou, hydroxylovou, azo-, thiazo či aminoskupinou, -NHalkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,
-H(alkyl^-ovou skupinou a jedním až čtyřmi atomy uhlíku v každém alkylovem zbytku, skupinou trifluormethylovou, (amino-5ester)-alkylovou, skupinou karboxylovou, i esterifikovanou, skupinou diíluormethoxylovou nebo alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku dále substituovanou karboxylovou skupinou, nebo takovými monocyklickými nebo bicyklickými kruhy, kde dva nebo tři vhodné uhlíkové atomy jsou substituovány skupinou methylovou, methoxylovou, methylthioskupinou, halogenem, skupinou trifluormethylovou, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo skupinou difluormethoxylovou.
Výraz substituovaná sminoskupina se týká skupin obecného vzorce -NZ 7c , kde Z znamená vodík, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, arylalkylovou, cykloalkylalkylovou, morfolinylalkylovou, heterocyklickou nebo heterocykloalkylo3 vou a Z znamená vodík, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, arylalkylovou, halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, thioalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo hydroxyalkylovou, případně dále substituovanou karboxylovou skuoinou či odoovídajícím esterem, to z.- omezení, že pokud
Z znamená vodík, pak Z má jiný význam než vodík, nebo 2 3 z
Z a 7J dohromady s dusíkovým atomem, na kterém jsou vázány, tvoří skupinu 1-pyrroliainylovou, 1-piperidinylovou, 1-ezepinylovou, 4-morfolinylovou, 4-thiamorfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou, 4-arylalkyl-l-piperazinylovou, 4-diarylaiky1-1-piperazinylovou, 1-pyrrolidinylovou,
1-piperidinylovou nebo l-azepinylovou, případně substituovanou skupinou alkylovou, alkoxylovou, alkylthioskupinou, halogenem, trifluormethylovou či hydroxylovou skupinou.*
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomny v přípravcích ve formě solí, zvláště farmaceuticky přijatelných. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují například nejméně jedno bázické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například se silnými anorganickými kyselinami, jako je ky.selina sírová, fosforečná nebo halogenovodíková, nebo se silnými organickými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, at nesubstituovene
-6či substituované, například hakogenem a lze uvést například kyselinu octovou, nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, jako je třeba oxalová, malonová, jantarová, maleinová, íumarová, ftalová či tereftalová, nebo některá z hydroxy karboxylových kyselin, třeba askorbová, glykolová, mléčná, vinná nebo citrónová, či z aminokyselin-třeba kyselina asparagová či glutamová, dále lysin nebo arginin, dále kyselina benzoová nebo některá z organických sulfonových kyselin, jako je alkansulfonová. kyselina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo některá z aromatických sulfonových kyselin, at již nesubstituovaná Či substituovaáá, například halogenem, a lze jmenovat kyselinu methansulfonovéu nebo p-toluensulfonovou. Odpovídající adiční soli kyselin mohou vznikat i s tím, že budou obsahovat další bázické centrum.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují nejméně jednu kyselou skupinu, třeba karboxylovou, mohou rovněž tvořit soli se zásadami, jsou to například soli kovů, alkalických nebo kovů žíravých zemin, t.-dy třeba seli sodné, draselné nebo horečnaté nebo soli amoniové či organických aminů, jako je morfolin, thiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, nižší mono-, di- nebo trialkylaminy, například ethyl-, terč.-butyl-, diethyl-, diisopropyl-, triethyl-, tributyl nebo dimethylpropylamin, nebo nižší alkylaminy s jednou, dvěma či třemi hydroxylovými skupinami, jako je mono-, di- nebo triethanalamin. Mohou vznikat i odpovídající vnitřní soli. Zahrnuty do výčtu solí jsou i ty, které jsou nevhodné pro farmaceutické použití, ale kterých lze využít například při isůlsci nebo čistění volných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Výhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují monohydrochloridy, hydrogensulfáty, methansulfonany, fosforečnany nebo dusičnany.
Zahrnuty do výčtu jsou rovněž všechny stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu, at již ve směsi či v čisté, případně v podstatě čisté formě0 Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít asymetrická centra na kterémkoli z uhlíko-7vých stomů, kam je dlužno počítat i kterýkoli z uhlíkových atomů na substituentCch R. V důsledku toho mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat v diastereoisomerních formách či jejich směsích. Popisované postupy mohou využívat racemátů, enantiomerů nebo diastereomerů ve formo výchozích látek.
Pokud se připravují jako produkty diastereoisomery, pak je lze dělit běžnými postupy, například chromátografováním, nebo frakční krystalisací. Výhodnými sloučeninami jsou látky s 3R nebo 4S stereochemií.
Je třeba ještě připojit, že 'sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují i formu výchozích forem sloučenin obecného vzorce I, jako jsou alkylestery kyselin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou možné ve formě volné nebo hydratované a lze je,získat použitím postupů, jak to bude dále popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená trans-hydroxylovou skupinu a X znamená methylenovou skupinu, lze připravit nejprve reakcí epoxidu obecného vzorce II
s aminem obecného vzorce
R1za tepla nebo s výhodou za přítomnosti nekteré z Lewis-ových kyselin, jako je chloristan hořečnatý nebo trimethylhliník; Získá se tím jako meziprodukt sloučenina obecného vzorce IV
-8(IV)
Tento meziprodukt obecného vzorce IV se převede ne další derivát redukční aminací za' použití aldehydu obecného vzorce V
HCR (V) za přítomnosti redukčního činidla, jako je natriumkyanborohydrid nebo natriumtriacetoborohydrid. Jinak lze redukční aminování provést i působením plynného vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladkum na uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit také reakcí epoxidu obecného vzorce II s aminem vzorce VI
R-L-RB-X-R2 (ví) v prostředí organického rozpouštědla, jako je přítomnosti Lewis-ovy kyseliny, jako jo chloristan hořečnatý nebo chlorid kobaltnatý.
Sloučeniny obecného icetonitril za :orce I, kde R znamená skuoinu
-CO-amino, případně substituovanou, se mohou připravit reakcí 2 * R sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená -COOR s amoniakem či vhodným aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu RRcCO-aminovou, případně substituovanou, LTR8C0R8, íTR8SO-R8,
NR (C=NCR)-aminovou, případně substituovanou, se mohou oři2 pravovaí se sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená
-9aminoskupinu, případně substituovanou, a to použitím postupů, popsaných v literatuře, jak se používají při acylování, tvorbě derivátů močoviny, sulfonylování a tvorbě kyanoguanidinových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená heterocyklický zbytek, například bensoxazolový a‘lP znamená £rans-hydroxylovou skupinu, se mohou připravovat nejprve reakcí eooxidu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce VII h2n-x-r (VII) za tepla nebo za přítomnosti Lewis-ovy kyseliny, jako je chlorečnan hořečnatý nebo trimethylhliník, to za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIII
NH-X-R
(VIII)
Na meziprodukt obecného vzorce VIII se potom působí heterocyklickou látkou, obsahující odštěpitelnou skupinu, například 2-chlorbenzoxazolem za přítomnosti báze, jako je hydrid sodíku v prostředí organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená’heterocyklický zby3 tej a R třans-hydroxylovou skupinu.
Další sloučeniny obecného vzorce I, kde R~ znamená heterocyklickou skupinu, například oxazolovou, pyrazolovou, isoxszolovou atd se mohou připravovat z meziproduktu obecného vzorce VIII použitím bažných postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^· znamená heterocyklic zbytek, například thiazolu, se také mohou připravovat alkylo
-10váním sloučeniny obecného vzorce IV alkylačním činidlem obecného vzorce IX
L-X-R2 (IX) kde L znamená odštépitelnou skupinu, jako je halogen, mesyloxy- nebo tosyloxy-skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, se mohou také připravovat ze sloučenin obecného vzorce X
i, jako je hydrid sodíku nebo uhličitan draselný^.
(X) oase.
Jinak se mohou sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, připravovat nejprve reakcí sloučeniny obecného icného vzorce III za přítomnosti čímž vznikne sloučenina obec vzorce X s aminem báze, jako je hydrid sc ného vzorce XI
,R
R' (XI)
Sloučenina obecného vzorce XI se potom převede na loučeninu obecného vzorce I, kde R^ znamena vodík, to sa oužití popsaných postupů pro převedení sloučenin obecného zorce IV na sloučeniny obecného vzorce i.
-11Sloučeniny obecného vzorce XI, kde 11 znamena vodík, ;e mohou také připravovat z ketonu obecného vzorce XII
redukční aminace.
Keton obecného vzorce XII se dá získat použitím běžných postupů, či jiných, jak jsou popsány v literatuře, viz P.Sebok a T.Timar, Ileterocycfes 27, 2595 (1988); P*· Teixidor a spol., Heterocycles 27, 2459 (1988), An3enerji a N.C.Goomer, Tetrahedron Letters 1979, 3é85 a G.Ariamala a K.K.Subramanian, Tetrahedron Letters 1988, č.28 (3487).
Bromid obecného vzorce X se dá připravit z olefinu obecného vzorce XIII
použitím (a) katalytické hydrogenace dvojné vazby s (b) následujícím radikálovým hromováním za použití běžných postupů. Olefin obecného vzorce XIII se dá připravit použitím postupů, popsaných pro přípravu sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde R znamená vodík, se mohou také připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV, a to (a) dehydratací alkoholu hydridem sodíku v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a (b)
-12katalytickou hydrogenací nebo reduktivní aminací působením natriumkyanborohydridu nebo natrium-triacetoxyborohydridu.
Pokud kterýkoli ze substituentů R, tedy skupin X a Y obsahuje reaktivní skupiny, jako jsou skupiny hydroxylové nebo aminoskupiny, které-by- mohly vadit při otevření epoxidového kruhu jakož i při jakékoli další reakci, je třeba je chránit vhodnými kdycími skupinami.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y znamená jednoduchou vazbu, lze připravit podle D.R.Buckle a spol., J.Med.Chem.
34, 919 (1991).
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y znamená skupinu methylenovou, lze připravit dle postupu, jak to popsal V.A.Aswood a spol., J.Med.Chem. 34, 326l (1991).
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y znamená kyslík, se dají připravovat použitím postupů, popsaných v literatuře, viz J.M.Evans a spol., J.Med.Chemo 26, 1582 (1983),
J.M.Evans a spol., J.Med.Chem. 29, 2194 (1986), dále R.W.
Lang a spol., Helv.Ghim.Acta 71, 596 (1988), Evr.patentový spos 0205292 A2 a PCT patent 87/07607.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y znamená E(R), se mohou připravovat podle PCT pat.spisu 85/050083.
Při přípravě enantiomerů epoxidu II se olefin obecného vzorce XIII epoxiduje oxidačním činidlem, jako je běžný peroxid vodíku za spolupoužití kovového katalyzátoru, jsko je chirální manganový katalyzátor obecnéha vzorce
-13jak to popsal N.H.Lee a spol., v Tetrahedron Letters 32, 5055 (1991), čímž se získá převážně chirální epoxid vzorce
IIA nebo
IIB
(IIA) (IIB) v závislosti na chiralitě použitého 1,2-diaminocyklohexanu při přípravě sloučeniny vzorce XIV, jak to popisuje Lee a spolo
Epoxidy vzorců IIA a IIB se mohou potom použít oři ořipravě chirálních sloučenin obecného vzorce I,
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená 0C(0)R8 se mohou připravovat se sloučenin obecného vzorce I, kde R8 znamená hydroxylovou skupinu, a to působením chloridu kyseliny obecného vzorce XV
Cl-C(0)-R8 (XV) za přítomnosti básického katalyzátoru, jako je pyridin nebo triethylamin.
Všechny další sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat úpravami zde popisovaných postupů, jak je to obeznámeným jasné. Meziprodukty, použité při přípravě sloučenin obecného vzorce I jsou zde popisovány nebo se mohou ořipravit ze známých sloučenin, jak je to odborníkům jasné, nebo jsou obchodně dostupnéo
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít asymetrická centra na uhlíkových atomech 2-4 bicyklického kruhu. Dále pak kterýkoli ze substituentů R může obsahovat asymetrický uhlíkový atom. V důsledku toho mohou slo^ >uceninv n<
-14vzorce I existovat v diastereoisomerních formách nebo jejich směsích. Výše uvedený postup může vycházet z racemátů, enantiomerů nábo diastereoisomerů. 1’okud se připravují diastereoisomerní produkty, pak se mohou dělit běžnými chromatograřickými postupy nebo frakční krystalisací.
Antiischemické a antihypertensní účinky látek, založených na benzopyranu a otevírajících draslíkovou cestu jsou obvykle stereoselektivní s tím, že 33,4R-enentiomer je obvykle z isomerů aktívnějšío Avšak bylo také neočekávaně nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou selektivními antiischemickými činidly” s tím, že 3R,4S-enantiomer je účinnějším isomerem. Výraz selektivní antiischemické činidlo” znamená, že takové sloučeniny se vyznačují malou vasodilatační účinností, pokud vůbec, to znamená, že tyto sloučeniny mají hodnotu (aorta krys) vyšší, než je tomu v případě známého aktivátoru draslíkového průchodu, cromakalim. Takže při léčbě ischemických srdcí je méně pravděpodobné, že by tyto sloučeniny mohly zavinit koronární selhání, hlubokou hypotensi a sníženou koronárnr oefusi.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde a, b ad znamenají po atomu uhlíku,
X v
,3 znamená alkylovou skupinu, znamená jednoduchou vazbu nebo kyslík znamená arylovou nebo hettfrocyklickou skupinu, z 3 , * znamená -COOR , -CO-aminoskupinu, případně substituovanou, skupinu -NHCOCHj, -XKSOgMe, -NHCONHg, -NH(C=NCH)HH2, imidazolovou, furanovou, pyridinovou, oxazolovou, hydroxylovou skupinu, -XHCO-substituovanou aminoskupinu nebo -SOgMe, znamená hydroxylovou skuoinu, a R znamenají oo methylové skuoině,
-15R znamená skupinu nitrilovou, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, halogen, alkylovou nebo tetražolovou, a
R znamená vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít jako antiischemická činidla, tedy při léčbě ischemických stavů, jako je myokardiální ischemie, cerebrální ischemie, ischemie nižších končetin a podo
Takže přípravek, obsahující jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo jejich kombinaci se může podávat živočichům, třeba i lidem, trpícím ischemií nebo hypertensí.
Jediná dávka, nebo dvě až čtyři rozdělené denní dávky jsou vhodné za předpokladu asi 0,001 až nsi 100 mg na kg hmat nosti těla denně, s výhodou pak asi 0,1 až asi 25 mg na kg hmotnosti těla za den. Obvykle se účinná látka podává orálně, ale parenterální dávky, jako je sub^utánní, intramuskulární, intravenosní nebo intraperitoneální cesty jsou rovněž vhodné, právě tak jako intranasální nebo transaermální podávání.
Se zřetelem na to, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyznačují aktivováním účinnosti draslíkové cesty, mohou být tyto sloučeniny rovněž ppuzitelné při léčbě kardiovaskulárních nesnází, jakož i jakýkoli nesnází ve spojitosti s kontrakcí hladkého svalstva. Tak jsou .například tyto sloučeniny použitelné při léčbě náhlých srdečních selhání, periferálních vaskulárních nesnází (Raymaud-ova nemoc), plicní hypertense, dále jako antianginální a antifibrilatorní činidlao Rovněž omezují infarkt myokardu.
Dále lze očekávat, že tyto sloučeniny budou použitelné při léčbě nesnází centrálního nervového systému, tedy Parkinsonismu, epilepsii, jako Činidla proti třesavce, dále při léčbě ledvinových selhání, potíží cest močových, jako protiprůjmová činidla, při léčbě pre-e^lampsie,·dysmenorrheý i předčasného porodu, při léčbě mužské impotence,, jakož i ' mohou oodoorovat růst vlasů, tedy oři léčbě mužské plešatosti
-16jakož i mohou být použitelná jako antiasthmatická činidla.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze upravovat do formy přípravků v kombinaci s diuretiky, jako je chlorodiazid, feydrochlorodiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid , bendroflumethiazid, methylchlothiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benzthiazid, jakož i lze přidávat ethakrynovou kyselinu, tricrynafen, chlorthaliaon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid a spironolakton i soli těchto sloučenin, inhibitory enzymu měnícího angiotensin, jako je captopril, zofenopril, fosinopril,enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, tamipril, lisinopril a soli těchto látek, thrombolytická činidla, jako je aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA), rekombinantní tPA, streptokinasa, urokinasa, prourokinasa a anispylovaný streptokinasový aktivátorovy komplex plasminogenu (APSAC, Sminase, Seecham Laboratories), nebo činidla, blokující půůchod výpníku, jako je nifedipin nebo diltiazen. Takové kombinované produkty se upravují do formy použitelné dávky, kde je sloučenina podle tohoto vynálezu v dávkování, jak to zde již bylo uvedeno a další farmaceuticky účinná látka v odpovídajícím dávkování.
Sloučeniny obecného vzorce I i jejich kombinace lze upravovat, jak to bylo zmíněno zde výše, v přípravcích do formy tablet, kapslí nebo elixírů pro orální podávání, ve sterilních roztocích či suspensích pro parentjrální podávání a také se mohou podávat transdermálně nebo formou nasálních inhalačních roztoků,, asi 10 až asi 500 mg sloučeniny obecného vzorce I se zpracuje za použití fysiologicky přijatelného vehikula, nosiče, excipiens, vazné látky, konservačního činidla, staYizátoru, příchutě atd do dávkovači formy, jak je vhodná pro přijatou farmaceutickou praxi. Množství účinné látky v takovém přípravku je tak velké, že se tím dosáhne požadované dávkovači formy.
Příklady provodění vynálezu
Další příklady a přípravy popisují blíže způsob provádění a použití vynálezu; příklady jsou ilustrativní, nikoli jakko li omezující. Je samozřejmé, že další možná provedení a odchylky snadají do rozsahu tohoto vynálezu ve smyslu připojených ootentových nárokůo
Příklad 1
Ethylester kyseliny trans- [(6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoJ-octové
Roztok 400 mg (2,0 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4epoxy-2H-benzopyran-6^karbonitrilu (příprava viz Evans a spol., J.Med.Chem. 26, 1582 (1983) a J.Med.Chem. 29, 2194 (1986) a 700 mg (4,0 mmol) ethylesteru Ií-fenylglycinu v 10 ml acetonitrilu se pod argonem a sa teploty místnosti smíchá s 450 mg (2,0 mmol) chloristanu hořečnatého, směs se pak míchá po 2 dny za teploty 45°C, zředí se|ethylesterem kyseliny octové a roztok se promyje 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Po vysušení bezvodýn síranem horečnatým se filtrát zahustí na olejovitý zbytek a další bleskovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny, octové a hexanů (1 : 10) se získá 450 mg pánovitého podílu.
Jeho triturováním s hexanem se dále získá 400 mg (53%) sloučeni-18ny, jak je uvedená v nadpise, t.t. 140-144°C.
Analýza:
pro C22H24N2°4 vypočteno: 69,46 % C, 6,36 fí H, 7,36 % N nalezeno: 69,22 % C, 6,37 % H, 7,28 % N
Příklad 2
Sthylester kyseliny (3S-trans)-j_(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dime thy l-2H-l-benzopyr an-4-yl)-feny lamino^ -octové
A · (laS-cis)-la,7b-Lihydro-2f-2-dimethyl-2H-oxireno }c J (l)-benzopyran-6-karbonitril
Tato sloučenina byla připravena postupem, který popsal Lee a spol., Tetrahedron Letters 32., 5o55 (1991)«,
3.
Pthylester· kyseliny (3S-trans)- jT(6-kyano-3,4-dihydro-3-hyároxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoj -octové
Tato látka byla připravena za sloučeniny z odstavce A i ethylesteru IT-fenylglyčinu týmž postupem, jak to bylo popsá:o v příkladu 1. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii
-19na silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanů (1 : 10), vznikla tak pěna a z té triturováním s hexanem bezbarvá pevná látka, t.t. 182-183°C složení, jak je uvedeno v nadpise.
Analýza:
pro C22H24N2°4·0’24 Í^O vypočteno: 68,69 % 0, 6,41 % H, 7,28 % Ií nalezeno: 68,57 % C, 6,28 % H, 7,40 % li £xJd= -100,3° (c = 1,08, CDC1-).
Příklad 3 'Ethylester kyseliny (3R-trans)- |_(6-k?ano-3,4-dihydro-3hydroxy-2,2-dimethy1-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoJoctové.
A.
(laR-cis)-la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno-£oJ(y-benzo pyran-6-karbonitrii
Sloučenina byla připravena postupem, který popsal Lee a spol.,·Tetrahedron Letters 32, 5055 (1991).
B.
Ethylester kyseliny (3R-trans)- (ý6-kyano-3,4-óihydro-3hydroxy-2,3-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminojoctové
Tato sloučenina byla připravena z látky A a ethylesteru N-fenylglycinu stejným postupem, jak byl popsán v
-20příkladu 1. Produkt byl získán ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 182-183°C.
Analýza:
pro C22H2^W2D^.0,37 HgO vypočteno: 68,26 % C, 6,44 % H, 7,24 % K nalezeno: 67,91 % C, 6,04 % H, 7,59 % K = +97,2° (c = 0,88, CDC13).
Příklad 4
Kyselina trans- J\6-kyan-3,4-dihydro-3_hydroxy-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminojoctová
Roztok 310 mg.. (0,81 mmol) ethylesteru kyseliny trans- Q(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2K-l-benzopyran-4-yl)-fenylamino^-octové, tj.titulární látka z příkladu 1, ve směsi 7ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se ochladí na 0-5°G a po přidání 1 ml 1 M roztoku hydroxidu lithného se reakční smgdf míchá 3 hodiny za vystoupení teploty na obvyklou. Po zředění ethylesterem kyseliny octové se roztok extrahuje dvakrát vodiu, spojené vodné podíly se okyselí 10%ním roztokem kyseliny citrónové na pH 3, okyselený roztok se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje vodou a solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí, ve vakuu; zbylý produkt se získá ve formě pěny; triturováním
-21s hexanem s obsahem 1-2% etheru se získá 230 mg produktu, jak je uveden v nadpise, to ve formě pevná bílé látky, t.t. 163-165°C.
Anály za:
pgo 020Η20Ν204.0,11 H20 vypočteno: 67,79 % C, 5,75 % H, 7,91 % lí nalezeno: 67,70 % C, 5,66 % H, 8,00 % U
Příklad 5
Ethylester kyseliny (3R-tran^-p6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroXy_2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-(4-fluorfenyl)-amino|octové ' _COOEt
A.
Ethylester lí-(4-fluorfenyl)-glyčinu
Roztok 2,47 g (0,024 mol) ethylesteru kyseliny glyoxylové v 30 ml 1,2-dichlorethanu se míchá pod argonem za teploty místnosti za postupného přidávání 1,80 g (0,016 mol) 4-fluoranilinu, 5,12 g (0,024 mol) natriumtriacetoxyborohydridu a 1 ml kyseliny octové. Po dvou hodinách míchání se reakční směs zahustí, zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Po vysušení bpzvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí a krystalováním zbytku ze směsi etheru a hexanů se isoluje 2,07 g (65%) produktu, jak je uveden v nadpise, ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 72-73°C.
-22Analyza:
pro Cl0Hl2FN02.0,07 P-20 vypočteno: 60,54 % C, 6,l6 % H, 7,06 % N, 9,58 % F nalezeno: .60,75 % C, 6,15 % H, 6,96 % N, 9,13 % F
B.
Ethylester kyseliny (3R-trans)- [_(6-kyano-3, 4-dihydro-3hydroxy-2,2_dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-(4-fluorfenyl)aminoj-octové
Tato látka se připraví z lýtky odstavce A a nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxirenc£c'J (Tj-benzopyran-6-kar boxy lové (látka A z příkladu 3) stejným postupem, jak je to popsáno v příkladu 1. Produkt se čistí bleskovou chromátografií na silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanů (1 :12) za vzniku pěny a jejím krystalováním ze směsi ethylesteru kyseliny octo vé a hexanů se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, výtěžek 297 mg (37%), bezbarvá pevná látky, t.t. 195-197°C. Analýza:
pro C^H^Fl^O^ vypočteno: 66,32 % C, 5,82 % H, 7,03 % N, 4,77 % F napezeno: 66,25 % C, 5,78 % H, 7,03 % N, 4,87 % F
U/D = +60,0° (c = 0,58, CDC13).
Příklad 6
Ethylester kyseliny (3R-trans)- L(6-kyano-3,4-dihydro-3hyaroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzcpyran-4-y1)-(4-chlorfenyl)amino^-octové
Cl-
-23A.
Ethylester N-(6-chlorfenyl)-glycinu
etheru a hexanů, a získá se tím 1,71 g·(52%) bezbarvé pevné látky, t.t. 93 95°C.
Anaůy za:
Pr0 CI0%t2C1Ii02 vypočteno: 56,2 nalezeno: 56,1
Ethylester kyseliny (3R-trans)- |J6-kyan-3,4-dihydro—3hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-(4-chlorfenyl)amino l-octové
Do směsi 200 mg (1,0 mmol) nitrilu kyseliny (leR-cis)la,7 b-dihydro-2,2-dim£thyl-2H-oxireno(3^ benzopyran-6-karboxylové, tedy sloučeniny A z příkladu 3, 250 mg (1,17 mmol) ethylesteru N-(4-chlorfenyl)-glycínu, tedy sloučeniny A tohoto příkladu a 225 mg chloristanu hořečnatého (1,0 mmol) se přidá pod argonem a za teploty místnosti 0,4 ml acetonitrilu, reakční směs se míchá 3 dny za teploty místnosti, dále se podíl z roztoku po zředění ethylesterem kyseliny octové adsorbuje na celitu s následující bleskovou chromatografií na silikagelu za <tluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanů (1 : 12) a získá se tak 210 mg produktu ve formě pěny. friturováním s hexanem se získá 195 mg (47%) látky, jak je uvedena v nadpise, t.t. 171,5°C.
Analýza:
pro vypočteno: 63,69 % C, 5,59 %. H, 6,75 % h, 8,55 % Cl
-24Příklad 7 (3R-trans)- [_(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl2Ií-l-bcnzopyran-4-yl)-fenylaminoj-acetamid /-C0HH2 '
Směs 310 mg (0,81 mmol) ethylesteru kyseliny (3P-trans) Q(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2_dimeth^l-2E-l~benzopyran-4-yl)-fenylamino^-octové, tedy titulární látky z příkladu 3, a 1 ml methanolu se smíchá s 2 ml 9,5 M methanolického roztoku amoniaku, po míchání 48 hodin za teploty místnosti se ze směsi vydestilují ve vakuu tekavé podíly o získaný pevný zbytéJk se trituruje s hexanem, líská se tím 286 mg (100%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě bezbarvé pevné látky o t.t. 236-238°C.
Analýza:
pro θ20?*2Ί^Τ3θ3·θ»22 kLO vypočteno: 67,6^»% C, 6,08 % H, 11,82 % N nalezeno: 67,65 % C, 6,05 % H, 11,77 % N jj^D = +90,2° (c = 1,14, CDC13/CH3CIÍ, 10 : 1.
Příklad 8
Nitril kyseliny (3S-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl· 4- C( 4~feny1-2-thiazoly1)-aminoJ-2H-1-benzopyran-6-karboxylov
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise se připraví z 2-amino-4-fenylthiazolu a nitridu kyseliny (laS_cis)-la,7b-
v příkladu 1. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (25% ethylesteru kyseliny octové v hexanu). Získá se tím lehce nažloutlá pěna ? krystalováním se smčsi etheru a hexanu dále pak látka, jak je uvedena v nadpise, ve formě lehce nažloutlé pevné látlsy, t.t„ 203-204°C.
Anály ta:
Příklad 9
Nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hyaroxy-2,2-dimethyl 4- £(4-fenyl-2-thiazolyl)-aminoJ -2H-l-benzopyran-6-karboxylově
OH
NO
-26Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví z nitrilu kyseliny (laR-co's)-la,7b — dihydro-2,2-dimethyl-2H oxireno- benzopyran-6-karboxylové (sloučenina A z příkladu 3) a 2-amino-4-fenylthiazolu použitím postupu, popsaného v příkladu 1 s získá se ve formě lehce nažloutlé pevné látky. T.t. 200-202°C.
Analýza:
pro C2^H^N^0S vypočteno: 66,82 % C, 5,07 % H, 11,13 % N, 8,49 % S nalezeno: 66,6l % C, 5,12 % H, 10,94 % N, 8,64 % S
C>JD = + 31,7° (c = 0,5, methanol).
Příklad 10
Ethylester kyseliny (3R-trans)- }K-[3,4-dihydro-3·
2,2-dimethyl-6-(lE-tetrazol-5-yl)-2H-l-benzopyran·
Oxy-ifenylaminoj-octové
Směs 420 mg (1,1 mmol) ethylesteru kyseliny (3R-trans)[_(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylamino]~octové (tj.titulární látka z příkladu 3), 190 mg (3,0 mmol) azidu sodného <7. 150 mg (3,0 mmol) chloridu amonného se v prostředí 1 ml dimethylformamidu pod argonem vyhřeje na 85°C a zahřívá takto po dva dny.
Dále se reakční směs vlije do 50 ml vody, vodný podíl se extrahuje třikrát vždy do 100 ml ethylesteru kyseliny octové, získaný organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se rozpouštědlo vydestiluje a zbytek
-27se čistí bleskovou chromatografii (5% methanolu v dichlormethanu) za vzniku 300 mg (64%) produktu, jak je uveden v nadpise. Tento podíl se spojí s dalším z jiné dávky téhož produktu a provede se rechromatografování na silikagelu (5% methanolu v dichlormethanu). Krystalováním produktu ze směsi isopropyletheru a hexanu se získá ethylester kyseliny (3R^trans)-^N- £3,4-dihydro-3~hydroxy-2,2-dimethyl-6-(lHtetrazol-5-yl)-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylamino-octové, t.t.
130-133
Analýza:
pro C22H25N5O4.O,26 H20 vypočteno: 6l,7l % C, 6,01 % H, 15,35 % N nalezeno: 61,85 % C, 6,13 % H,l6,21 % N 25 = + 92,4° ( c = 0,392, CDC^)Příklad 11 (3R-trans)-2-ÍN-6-Kyano-3,4-dihydro~3-hydroxy-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoI -N-ethylacetamid
Tato látka se připraví z ethylesteru kyseliny (3Rtr a ns)- j\.6-kyano-3,4-dihy dro-3-hycroxy-2,2-dimethy 1-2 H-lbenzopyran-4-yl)-fenylaminoJ-octové (titulární sloučenina z příkladu 3) a ethylaminu stejným způsobem, jak je to popisováno pro odpovídající sloučeninu v příkladu 7. Triturováním získané látky s hexanem byla připravena sloučenina, jak je uvedena v nadpise, jako bezbarvá pevná látka, t.t. 213-215 C.
-28Analyza:
pr o C^ 2 ^2 5 ^3 °3 vypočteno: 69,64 % C, 6,64 % H, 11,07 % N nalezeno: 69,31 % 0, 6,33 % H, 10,96 % N = + 76,6° (c = 0,47, CDC13).
Příklad 12
Nitril kyseliny (3H-trans)-3,4-dihydro—3-hydtoxy-2,2-dimethyl4- H-{2-(l-pyrrolidinyl)-2-oxoethylj-fenylaminoj>-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru kyseliny (3R-trans)- C( 6-kyano-3,4-dihydro-3-hy c'roxy-2,2-dimethyl2H-l-benzopytan-4-yl)-fenylanino^-octové (titulární sloučeniny příkladu 3) a pyrrolidinu stejným způsobem, jak to bylo popsáno pro titulární sloučeninu příkladu 7. Triturováním reakčního produktu s hexanem byla získána bebarvá pevná látka, t.t. 222-224°C.
Analýza:
pro Cg ^ligy^-jO^ .0,17 í^O vypočteno: 70,55 % C, 6,75 % H, 10,28 % N nalezeno: 70...,61 % C, 6,76 % H, 10,22 % N = + 45,6° (o = 0,78, DMSO).
-29Příklad 13 hitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl· 4- ^'í-[2-(4-rnorfolinyl)-2-oxoethylj fenylaminoj-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Výše uvedená sloučenina se připraví z ethylesteru kyseliny (3R-reans)- C(ú-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl 2H-l-benzopyran-4-yl)-ienylamino]-octové (titulární sloučenina příkladu 3) a morfolinu stejným způsobem, jak je to popsáno pro titulární sloučeninu příkladu 7. Triturováním produktu s hexanem se získá očekávaná sloučenina jako bezbarvá pevná látka, t.t. 229-231°C.
Anály za:
pro C2^H27^3°4·0»H2° vypočteno: 68,17 % C, 6,47 % H, 9,94 % N nalezeno: 68,29 % C, 6,46 % H, 9,32 ‘/ί> N Q]d . + 54.6° (c = 0,71, DMSO).
Příklad 14 (3R-trans)-N-jč-Kyano~3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimet3$l2K-l-benzopyran-4-yl)-fenylamino^-N-C2-!uranyImethy1)acetamid
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru kyseliny (3R-trans)- £(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylamino^-octové (titulární sloučenina z příkladu 3) a 2-furanyImethylaminu týmž postupem, jak to bylo popsáno pro titulární sloučeninu příkladu 7. Produkt byl získán ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 95-100°C.
Anályža:
pro C25H25N3S4.O,25 vypočteno: 68,89 % C, 5,θ9 % H, 9,64 % R nalezeno: 68,73 % C, 5,98 % H, 9,42 % R = + 26,5° (c = 0,29, methanol).
Příklad 15 (3R-trans)-[%-(6-Kyano-3,4-dihy dro-3-hydr oxy-2,2-dime thy 1-2H-1 benzopyr an-4-yl)-feny lamino^-R-j~2-( 4-morfolinyl)-e thy lj-acet-
Výše uvedená sloučenina se připraví z ethylesteru kyše
-31liny (3R-trans)- [^(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoTj-octové (titulární látka z příkladu 3) a 4-morfolinylethylaminu týmž způsobem, jak to bylo popsáno pro titulární sloučeninu příkladu 7. Produkt byl získán ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 20l-204°C.
Analýza:
pro C26H32N4O4 vypočteno: 67,22 % C, 6,94 % H, 12,06 % R nalezeno 67,09 % C, 6,88 % H, 11,88 % R (jtjp = +23,7° (c = 0,43, methanol).
Příklad 16
Hitril kyseliny (3R-trans)-4-tý4-fluorfenyl)-(2-hydroxy-2-met hylpropyl)-amin£[-3,4-dihydro-3_hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l~ benzopyran-6-karboxylové
R_(4_Pluorfenyl)-R-(^-hydroxy-2-methylpropyl)-amin g (10 mmol) 4-fluoranilinu a 0,70 g (10 mmol) se zahřívá v zatavené trubici před noc na olej se čistí bleskovou'chromatografií a v se získá očekávaná látka ve výtěžku 1,20 g (65%).
Směs 1,12 isobutenoxidu 12O°C. Vzniklý olejové formě
-32B. Nitril kyseliny (3R-trans)-4- [£4-fluorfenyl)-(2-hydroxy2-methylpropyl)-aminoj-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Tato sloučenina se připraví z výše uvedené látky A a nitriiu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2_dimethyl-2Hoxireno-(cj£l] bonzopyran-6-karboxylové (látka A z příkladu 3) použitím postupu z příkladu 1. Produkt byl získán v pevné, amorfní formě, t.t.7O°C.
Analýza:
pro C22H25N203P.0,3 H20 .0,2 toluen vypočteno: 68,84 % C, 6,71 % H, 6,86 % N nalezeno: 68,86 % C, 6,72 % H, 6,59 % N £/]d = -62,8° (c = 1, CHC13).
Příklad 17
Ritril kyseliny^3R-j3s,4b(R*)}J -4-J_( 4-f luor feny 1)-(2-hy o r oxy propyl)-amino] -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2~dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
A.
N-(4-Bluorfeny1)-N-(2-hydroxypropyl)-amin
Sloučenina byla připravena z 4-fluoranilinu a R-propylenoxidu stejným postupem, jak to bylo popsáno pro sloučeninu A z příkladu 15. Produktem je bezbarvá pevná látka.
-33B. Nitril kyseliny ^3R-[3 a, 4b(R+jjj -4- [(4-fluorfenyl)-(2hydroxypropyl)-aminoj —3,4-dihy dro— 3-hydroxy—, 2 - o ime thyl— 2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Tato sloučenina byla připravena z látky A a nitrilu kyseliny (laR—cis)—la, 7b—dihydro—2,2—dimethyl—2H—oxire no— —£c]£1Jbenzopyran-6-karboxylové (látka A z příkladu 3) postuoem, jak byl popsán v pnklaou lo Produkt byl isolova.n v amorfním pevném stavu, t.t. 75°C.
Analýza:
pro 02ιΗ231Ι203Ρ.0,78 P^O vypočteno: 65,59 % 6, 6,44 H, 7,29 R nalezeno: 65,40 % C, 6,30 % H, 7,43 % N W-g = “54,2 .
Příklad
Bthylester kyseliny (3R-trans)-£(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydro~ xy_2,2-dimethyl-2II-l-benzopyran-4-yl)-(4-methyl-2.thiazolyl)-
A. Nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimethyl-4- Q4-methyl-2-thiazolyl)-aminoJ-21I-l-benzopyran6-karboxylové
Tato sloučeniny byla připravena z nitrilu kyyeliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno- Lc]l?ř| ~ benzopyran-6-karboxylové (látka A z příkladu 3) a 2-ymino4-methylthiazolu použitím postupu, popsaného pro titulární sloučeninu příkladu 1. Čistěním látky bleskovou chromatogra·
-34fií na koloně byla získána bezbarvá pevná látkg ve výtěžku 730 mg (58%).
B. Ethylester kyseliny (3R-trans)- £(6-kyano-3,4-dihydro3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-(4-methyl2-thiazolyl)-amino^-octové
Roztok 620 mg (2,0 mmol) látkv A, připravené výše, a 0,24 ml (2,15 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové v 4 ml dimethylformamidu se smíchá s 300 mg (2,17 mmol) uhličitanu draselného, reakční směs se pak míchá přes noc zs teploty místnosti a vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Vodný podíl se extrahuje dvakrát do 40 ml ethylesteru kyseliny octové, organický spojený roztok se po vysušení síranem sodným o filtraci zahustí ve vakuu. Čistěním zbytku bleskovou chromatografií se získá olej, který tuhne během sušení ve vakuu. Promytím pevného produktu taném se získá 110 mg (14%č bezbarvá látky, t.t. 83°0. Anály za:
pro C20H2^N^S04 . 1,31 vypočteno: 56,51 % C, 6,07 % K, 9,89 % K nalezeno: 56,81 % C,
5,96 % H, 9,59 = + 33,2° (c = 1, methanol).
Příklad 19
Nitril kyseliny (3R-trans)-4-{H-(2-benzoxazolyl)-N-(2,3-dime t ho xy e thy1)- aminc~J -3,4- d ihy dr o -3 -hy dr oxy-2,2 - d ime t hy 1-2 H-l-benzopyrank6-karboxylové
OKI e
OKIe
-35τ
A. Nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-4-L(2,2-dimethoxye thyl)-amino!-3-hydroxy-2,2-dime thyl-2 H-l-benzopyr a n-6karboxylové
Směs 750 mg (3,73 mmol) nitrilu kyseliny (laR-cis)la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-SH-oxireno[c][ij benzopyran-6karboxylové (látka A z příkladu S), a 1,2 ml dimethylaminoacetalu se zahřívá v zatavené trubice dny na 75 C. Čistěním reakční směsi bleskovou chromatografií za použití ethylesteru kyseliny octové a hexanu (1 : Ί) se isoluje 1,0 g (90%) bezbarvého olejeo
B. Nitril kyseliny (3R-trans)-4- N-(2-benzoxazolyl)-N-(2,2 dimethoxyethyl)-aminoj-3,4-dihydro-3-hyaroxy-2,2_dimethyl2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Bo roztoku 360 mg (1,18 mmol) sloučeniny A v 10 ml dimethylformamidu se pod argonem a za vychlazení na 0°C přidá 100 mg (2,3 mmol) hydridu sodíku (60% v ol^ji).
Suspense se míchá 15 minut za 0°C, načež se jemnou tryskou připustí 1,40 pl (1,18 mmol) 2-chlorbenzoxazolu.
Znovu se za chlazení na 0°C míchá reakční směs 30 minut, vlije se do nasyceného roztoku chloridu amonného, vodný podíl se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, ke spojenému organickému extraktu se přidá 0,5 ml octové kyseliny a reakční směs se míchá po dobu noci za teploty místnosti. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranem sodným a filtraci se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (3 ; 1) a získá se tak olej, ze kterého vzniká sušením ve vakuu pánovitý podíl, t.t. 66°C, výtěžek 300 mg (60%).
Anály za;
pro C23H25N3O5 .0,33 HgO.O, tO’^1 uen
-36vypočteno: 66,46 % C, 6,24 % H, 9,01 % H nalezeno: 66,47 % C, 6,21 % H, 8,81 % II = + 35,8° (c 4 1, methanol).
Příklad 20 ilitril kyseliny (3R-trans)-4-h'I-£l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2«yl)-ethyíj -fenylaminoj-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyk-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
A . N-( 1,3-lihydro-l,3-dioxo-2H-isoindo 1-2-yl-ethyl)-liře ny lamin o
Roztok 10,0 g (73,4 mmol) ϊΐ-f enylethylendiaminu a 11,42 g (77,1 mmol) anhydridu kyseliny Italové v toluenu se zahřívá 18 hodin- do varu pod zpětným chladičem za neustálého odstraňování(azeotrópicky) vzniklé vody. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se tato promyje 2,5%ním roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, roztok surového produktu se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci a oddestilování rozpouštědla ve vakuu se získá 12,03 g (6l%) očekávaného produktu v,e formě žluté pevné látky, t.t. 100-102 °C. ··'-·.
hmotnostní spektrum (KI+HH^)'’’ 267.
B. Kitril kyseliny (3R-trans)-4-^U-£l,3-dihyáro-l,3-dioxo 2K-isoindol-2-yl)-ethyl3 fenylaminoý-3,4-dihydro-3-hyaroxy2,2-dimethy1-2H-l-benzopyran-6-kar boxylové
-37Tato sloučenina se připraví z 6,62 g (24,85 mmol) látky A a 5,0 g (24,85 mmol) nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno-£cj£l^ -benzopyran-6-karboxylové (látka A z příkladu 3). Použije se postupu, popsaný v příkladu 1. Surový reakční produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu (3:1) a získá se tak 7,87 g (67%) pevné žluté látky, t.t. 159-l60°Co
Analysa:
pro 022^^1^0^.0,16 HgO vypočteno: 71,49 % C, 5,43 % H, 8,93 % N nalezeno: 71,54 % C, 5,49 % H, 8,88 % N = -110,0° ( c = 0,88, CHC13).
Příklad 21
Nitril kyseliny (3R-trans)-4-&-(2-aminoethyl)-fenylsminoJ3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-karboxy lové
K roztoku 4,5 g (10,69 mmol) titulární sloučeniny z příkladu 20 v 100 ml ethanolu se přidává za teploty místnosti směs 50 ml methylhydrazinu a 50 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 1,5 hodin za teploty místnosti, potom se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, tekavé podíly se vydestilují ve vakuu a zbytek se rozděluje mezi ethyl ester kyseliny octové a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se takto
-38získá 3,57 g (100%) skoro bílé pánovité hmoty a dalším krystalováním ze směsi isopropyletheru o ethylesteru kyseliny octové se získá bezbarvá pevná látka, t.t. l64-l65°C. Analýza:
pro .1,0 Kg0 · °>42 isopropylether vypočteno: 67,90'% C, 7,81 % H, 10,55 %' N nalezeno: 67,90 % C, 7,38 % H, 10,13 % N = -20,9° ( c = 1,22, CHC13).
Příklad 22
Ethylester kyseliny (3R-trans)- [6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoJ-máselné
Pato sloučenina se připrací z kyseliny 4-(E-fenylamino) máselné (připravené podle popsaných postupů) a nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethy:l-2H-oxireno-£cJ£l}benzopyran-6-karboxylcvé (látka A z příkladu 3) a to za použití postupu, popsaného pro přípravu zitulární sloučeniny z příkladu 1. Triturováním produktu s hexanem se získá takřka bílá látka, t.t. 109-110°C.
Analysa:
pro C2^H2qH2°4·0»0^ K2° vypočteno: 70,28 % C, 6,93 % H, 6,83 % N nalezeno: 70,31 % C, 6,81 % H, 6,80 % II £X)_j = +41,8° ( c = 0,92, methanol).
-39Příklaa 23
Ethylester kyseliny (3R-trans)-3-lN-(6-kyano-3,4 dihydro-3hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-f eny lamino]- pro· panové
OH
Tato sloučenina se připraví z kyseliny 3-(N-fenylamino)propanové (připravené podle literárních postupů) a z nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihyóro-2,2-dimethyl-2H-oxireno_ [c]PJ-benzopyran-6-karboxylové (titulární látka A z příkladu 3), to za použití postupu, popsaného pro titulární látku v příkladu lo Triturováním produktu s hexanem byla získána takřka bílá pevná látka, t.t. 60-62°C.
Analysa:
pro ^23^6¾θ4’ θ' ^2^ vypočteno: 69,70 % C, 6,66 H, 7,07 % N nalezeno: 69,75 % C, 6,74 % H, 7,02 % N = + 30,4° (c = 0,8, methanol).
Příklad 24
Nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-jj'I-(lH-imidazo1-2-yl)-methyIfenylaminql -2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranx ... H
6-karboxylové
-40A. R- [(lH-Imidazol-2_yl)-methyJ-R-fenylamin
Do míchaného roztoku 400 mg (4,16 mmol) 2-amidazolkarboxaldehydu v 10 ml suchého methanolu se přidá 380 pL (4,16 mmol) anilinu a potom 2 g bezvodého síranu hořečnatého. Směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti, poto& se filtruje a většina rozpouštědel se vydestiluje. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylesteru kyseliny octové, tento roztok se promyje za použití 50 ml 5%ního vodného roztoku hydrogensíranu draselného, dále za použití 50 ml solanky. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem horečnatým, po filtraci se zahuštěním ve vakuu získá 370 mg (52%) bílé pevné látky. K tomuto podílu 370 mg (2,l6 mmol) získané látky se v prostředí 10 ml methsnolu přidá 10%ní palladium na uhlí s následující hydrogenací za teploty místnosti. Dále se reakční směs filtruje nízkou vrstvou celitu a snížením objemu roztoku zahuštěním ve vakuu se získá nahnědlá krystalická látka (350 mg, 93%).
Analýza:
pro C1OH9R3.O,O7 HgO vypočteno: 68,82 % C, 6,44 % H, nalezeno: 68,77 \ q σ’ t.t = C, 6.47 % H, 24,13
Eo Ritril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4--{fÍΓ( IH-imica zo1-2-y1)-methy ij -fenylaminoj-2,2-dimethyl-2B-lbenzopyran-6-karboxylové
Do míchaného roztoku 792 mg (3,93 mmol) nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno- £cjZJJ -benzopyran-6-karboxylové, tedy titulární látky z příkladu 3, v 4 ml acetonitrilu se přidá 620 mg (2,63 mmol) sloučeniny A tohoto příkladu, potom 46,5 mg (0,36 mmol bezvodého fosgenu a reakční směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Během oněch 18ti hodin se přidává další fosgen, reakční směs se zředí přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 100 ml vody, oddělený organický podíl se po promytí použitím 100 ml ?n],?nky a vysušení bezvodým síranem hořeěnatým filtruje a
-41zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá jako zbytek pevná bílá látka, která se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití 25% ethylesteru kyseliny octové v hexanu» Překrystalováním produktu ze směsi chloroformu a hexanu se isoluje 311 mg (24%) bezbarvé pevné látky se smrštěním při zahřívání na 140 - 15®0Ce
Analýza:
pro 022Η22Ν4°2,O,94 H2° vypočteno: 67,51 % C, 6,15 % H,. 14,32 % ΙΊ nalezeno: 67,75 % C, 5,82 % H, 14,03 % Ií ~ +36,5° ( c = 0,31, methanol)
Příklad 25 líitril kyseliny (3R-tr ans)-4-^(2-(ace ty lamino )-e thy íj -fenylamino }-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy l-2H-i-benzopyran6-karboxylové
Tato sloučenina se připraví z titulární sloučeniny z příkladu 20 běžným postupem za použití acetyůchloridu v pyridinu a dichlormethanu. Produktem je bezbarvá pevná látka, t.t. 217-3.18°C.
oro 0 H Ií 0 .0,21 H?0 22 25 3 3 vypočteno: 68,95 % 0, 6.68 % H. 10,97 % Ií nalezeno: 69,19 % 6, 6,74 % H, 10,73 % Ií = +54,6° ( c = 1,15, dimethylformamid)
-42Příklad 26 (3R-trans )-2-£N-[”(6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2 dimethyl2K-l-benzopyran-4-yl)-feny lamino] -ethyl( -močovina
Ok
CN z titulární sloučeniny použití trimethylsilylilu. Produktem je bezbarvá
Tato sloučenina se připraví z příkladu 20 běžným postupem za isokyanatanu ve vroucím acetonitr pevná látka, t.t. 214-215°C.
Analýza:
Pro ^212 4'4^3 * θ’ θ3 2 θ vypočteno: 66,20 % C, 6,37 % H, 14,70 F N nalezeno: 66,10 % C, 6,29 6, 14,80 N
Příklad 27
3R- tr a ns) — N— ^2 — Ql— (6—kysno—3,4—cihy d r o—3—hy dr oxy 2,2 — dime uy 1-2 H-l-benzopyr an~4-yl)-ieny lamino J e t hy limet ha nsulfonamid --< Η O 1 i>
‘S-Lle
Ό
-43Uvedená sloučenina se připraví z titulářní látky z příkladu 20 běžným postupem za použití methansulfonylchloridu v pyridinu a dichlormethanu. Produktem je bezbarvá pevná látka, t.t. 143-145°O.
Analýza:
pro C21H25IÍ3O4S.O,67 1^0 vypočteno: 59,00 % C, 6,21 % H, 9,83 % N, 7,50 % S nalezeno: 59,18 % C, 5,80 % H, 9,65 % N, 7,50 % S - +33,0° (c = 1,02, dimethylformamid).
Příklad 28 (3R-trans)~Nz'-Kyano~N-£2- (jí-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyrab-4-yl)-fenylaminoJ-ethylΓguanidin J
KC
H
Me
Me
A.
Penylester kyseliny (3R=trans)-N -kyano-N-^2-£N-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-aimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)fenylaminoj-ethylů-karbamidové
Roztok 500 mg (47 mmol) nitrilu kyseliny (3R-trans)4-(N-(2-aminoethyl)-fenylaminoJ-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dinethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové (titulární sloučenina z příkladu 20) a 0,39 g (1,59 mmol) difenylkyanokarbonimidatu se v prostředí 5,0 ml acetonitrilu zahřívá 2 hodiny do varu nod zoětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se
-44reakční směs rozděluje mezi ethylester kyseliny octové a 1 N roztok chlorovodíkové kyseliny. Organické podíly se oddělí, vodná frakce se ještě extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí do sucha. Tím .se získá'očekávaná látka ve formě bezbarvé gumy (0,84 g). Tento surový produkt se použije pro další reakci.
B. (3R-trans)-II zz-Kyano-N-^2- ζN-(6-kyano-3,4-dihyóro 3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminuj ethyhguanidin n roztoku 0,81 g (48 mmol) sloučeniny A v 9 ml ethanolu se přidá 8,5 ml roztoku amoniaku a reakční směs se míchá 48 hodin za teploty místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým.
Zbytek po oddestilování rozpouštědla se čistí bleskovou chromátografií na silikagelu za použití 2% methanolu v ethylesteru kyseliny octové. Triturováním produktu s diisopropyletherem se získá amorfní bezbarvá látka, t.t. 123130 °C (za smrštění)o
Analýza:
pro ^22*^4^6θ2’^isopropylether vypočteno: 63,76 % C, 6,33 % H, 18,59 % N nalezeno: 63,87 % C, 6,35 % H, 18,58 % N = +31,8° (c = 1,12, dimethylformamid).
Příklad 29 (3R-trans)-2-£lI— (6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-f enylaminoj -N-(2-hydroxyethyl)acetamid
—OH
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru kyseliny (3R-trans)-[(6-kyano-3,4-áihydro-3-hydroxy-2,2-áimethyl2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoJoctové (Jitulární sloučen na z příkladu 3) a 2-hydroxyethylaminu týmž postupem, jak to bylo popsáno pro titulární sloučeninu příkladu 7. Produkt byl získán ve formě bílé pěny.
Analýza:
pro C22H25IÍ304.0,17 H20 vypočteno: 66,31 % C,6,41 % H, 1θ,55 % N nalezeno: 66,29 % C, 6,42 % H, 10,57 % H = + 32,7° ( c = 0,62, methanol).
Příklad 30
Nitril kyseliny (3R-trans)-4p-4-chlor-N-£(lE-imidazol-2-yl methyl]fenylarainoý-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl~2E-l benzopyran-6-karboxylové p i
-46Ao II-(4-Chlo±fenyl)-N- £(lH-imidazol-2-yl)mcthyJamin
Tato sloučenina se připraví z 4-chloranilinu a 2-imidazolkarboxaldehydu podobným postupem, jak to bylo popsáno v příkladu 24, část Ao Krystalováním reakčního zbytku z ethylesteru kyseliny octové se získá 1,56 g (72%) očekávané sloučeniny ve formě takřka bílé pevné látky.
B. Nitril kyseliny (3R-trans)-4-£4-chlor-R-f(lH-imidazol-2-yl)-methyÍJ-fenylamino 1-3', 4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Uvedená sloučenina se připraví z nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno-(cj Q.J benzopyran-6-karboxylové (sloučeěnina A z příkladu 3) a výše uvedené sloučeniny A stejným postupem, jak to bylo popsáno pro titulární sloučeninu příkladu 24. Zbytek po obvyklém zpracování se čistí sloupcovou chromatografii (40% ethylesteru kyseliny octové v hexanu) a získá se tak 98 mg (28%) sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky, t.t. 266-267°C, jihne od l60°C.
Analýza:
pro 022^011^02.0,23 H^O vypočteno: 63,98 % C, 5,24 % H, 13,56 % R, 8,58 % Cl nalezeno: 64,37 % C, 5,29 % H, 13,17 % R, 8,24 % Cl = +48,0° (c = 0,36, methanol)o
Příklad 31
Monohydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-£4-fluor-RQIH-imidazol^-ylJ-methyl^fenylaminoJ-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzop^ran-6-karboxylové
-47A. N-(4-Pluorfeny 1)-N-£(IH-imida zol-2-y1)me thy1 j-amin
Tato sloučenina se připraví z 4-fluoranilinu a 2-imidazol-2-karboxaldejydu stejným postupem, jak se to popisuje v části A příkladu 24. Produkt ve výtěžku 4,84 g (95%) se získá jako lehce žlutá pevná látka.
B. Monohydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-^4fluor-N~£(lH-imidazol-2-yl)-methyl]fenylaminoJ-3,4-dihydro3-hydroxy-2,2,dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Uvedená sloučenina se připraví z nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno-[c]£ljbenzopyran-6-karboxylové (titulární sloučenina A z příkladu 3) a výše uvedené sloučeniny A stejným postupem, jak je to popisováno pro titulární sloučeninu z příkladu 24. Získá se 643 mg (41%) bezbarvého produktu, t.t. 252-253°C (za rozkl.) a ten se převede v methandlu na hydrochlorid působením roztoku plynného chlorovodíku v dioxanu. Po odaestilování rozpouštědla se zbytek rozpustí v 20 ml vody, roztok se filtruje membránovým filtrem Whatman 0,3 um (nitrát celulosy), rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se lyofilizuje. Získá se bílá látka.
Analýza:
pro C22H21PN4O2.HC1.1,39 í^O vypočteno: 58,35 % C, 5,29 % H, 12,37 % N, 7,83 % Cl, 3,79 % P nalezeno: 58,76 % C, 5,12 % H, 11,96 % IT, 7,51 % Cl, 4,20 % P
Příklad 32
Ritril kyseliny (3R-trans)-4-[lT-(3-furanylmethyl)-fenylamino^3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran~6-karboxylové
Ao N-(3-Furanylmethyl)~N-fenylamin
Směs 1,89 g anilinu (19,6 mmol) a 2,50 g (26,8 mmol)
3-furaldehydu v 100 ml 1,2-dichlorethanu se vychladí pod argonem na 5°, načež se přidá 5,65 g (26,8 mmol) natriumtriacetoxyborohydridu a 1,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá za teploty|nístnosti po dobu noci, zahustí se ve vakuu a zbytek se zř^dí ethylesterem kyseliny octové. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (20 : 1), takže se získá 3,31 g (98%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.
Anályta:
pi-o C11H11H0 vypočteno: 76,28 % C, 6,40 % H, 8,09 % R nalezeno: 76,58 % C, 6,46 % H, 8,33 % N
B. Tíitril kyseliny (3R-trans)-4-pí-(3-furanylmethyl)-fenylaminoJ-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl_2H-l-benzopyran6-karboxylové
Tato sloučenina se připraví z nitrilu kyseliny (laR-cis) la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno-£cjpJ -benzopyran-6karboxylové (sloučenina A z příkladu 3) a výše uvedené sloučeniny A stejným postupem, jak je to popsáno pro titulární sloučeninu příkladu 1„
Produkt byl získán ve formě bezbarvé pevné látky, výtěžek 0,85 g (57%), t.t. 63-67 0.
Analýza:
pro C23H22N203.0,25 vypočteno: 72,90 % C, 5,9S % H, 7,39 c N nalezeno: 72,94 % C, 5,95 % H, 7,35 % N WD = + 65,2° (c = 0,71, methanol).
Příklad 33
Nitril kyseliny (3R-trans)-4 N-(2-furenylmethyl)-fenylamino
3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-Jfrí-l-benzopyran-6-ksrboxylové
A o N-(2-FuranyImethyl)-R-fenylamin
Tato látka se připraví z anilinu a 2-furaldehydu stejným postupem, jak to bylo popsáno v Části A příkladu 32. Produkt byl získán v olejovité formě ve výtěžku 3,43 g (99%)o
3«, ilitril kyseliny (3R-trans)-4 -jlJ -(2-furanylmethyl)fenylaminoJ-3,4-dihydro-3—hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr a η-6τ kar boxylové
Tato sloučenina se připraví z nitrilu kyseliny (laR-cis)
-50-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxirenobenzopyran-6karboxylové (produkt A z příkladu 3) a sloučeniny A zde výše stejným postupem, jak je to popsáno v příkladě 1. Produkt ve formě bezbarvé látky v pevném stqvu byl získán ve výtěžku 1,07 g (72%), t.t. 134-135°C.
A na ly za:
pro θ23¾2¾θ3^2θ vypočteno:73,70 % C, 5,93 % Η, 7-,47 % N nalezeno: 73,66 % C, 5,63 % K, 7,52 % H £á]d = + 92,9° ( c = 0,78, methanol)»
Příklad 34
Nitril kyseliny (3R-trans)-4- £(4,5-óihydro-2-oxazolyl)me t hy lj fe nylaminoj-3,4-d ihy dr o-3-hy d r o xy-2,2-d ime t hy1-2H-lbenzopyran-6-karboxylové
X o
IÍC
K míchanému roztoku 600 mg (1,52 mmol) (3R-trans)-2Qí-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)fenylaminoJ-n-(2-hydroxyethyl)-acetamidu (titulární sloučenině z příkladu 29) ve 3 ml dichlormethanu se za chlazení na 0°C a pod argonem přidá 254 ul (1,82 mmol) triethylaminu a 130 ul (1,67 mmol) methansulfonylchloridu. Roztok
-51se míchá za chlazení na -30°C 30 minut, nechá se vyffemperovat na teplotu místnosti, zředí se ethylesterem kyseliny octové a celek se promyje vodou, hydrogensiřičitanem sodnýma a použitím 100 ml solanky. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se filtrát zahustí a k roztoku olejovitého zbytku v 5 ml dimethylformamidu se přidá jemně třený uhličitan draselný a vše se potom zahřívá 30 minut na 150°C.
^eakční směs se dále míchá 2 dny za teploty místnosti, zředí se ethylesterem kyseliny octové, organický roztok se promyje vodou, 5%ním roztokem hydrogensiřičitanu sodného a použitím 100 ml solanky,, Po vysušení bávudým síranem hořečnatým se z filtrátu vydestiluje rozpouštědlo a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití 40% ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Vzniklá pevná látka se překrystaluje ze směsi chloroformu a hexanu a ve výtěžku 490 mg (65%) se získá produkt, uvedený v nadpise, ve formě jemných bílých jehliček, t.t. 2l8-220°C„
Analyža:
pro ^22^23^3^3 vypočteno: 70,00 % C, 6,14 % H, 11,13 % R nalezeno: 69,96 % C, 6,09 % H, 11,17 % R (2¾ + 71,8° ( c = 0,4, methanol).
Příklad 35
Ethylester kyseliny (3R-trans)-Jj-benzoxazolyl)-(6-kyano3,4-dihydro-3-hydroxy-2 ,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)aminoT octové
A. Ritril kyseliny (3R-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-d ime thy 1-2 H-l-benzopyran-6-kar boxylové
-52Do roztoku 2,5 g (12,4 mmol) nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dime t hy 1-2 H-oxireno [^cjjljbenzopyran-6-karboxylové (titulární látka z příkladu 3) v tetrahydrofuranu se přidají ve skleněné trubici k možnému zatavení 2 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, trubice se zataví a zahřívá po dobu noci v olejové lázni na 75°C.
Po ochlazení na teplotu místnosti a otevření trubice se získaný roztok zahustí, zbytek se extrahuje do ethylesteru kys eliny octové, spojený organický extrakt se vysuší bezvodým. síranem sodným a zahuštěním po- filtraci se získá očekávaná sloučenina jako olej.
Bo Ethylester kyseliny (3R-trans)- £(6-kyano-3,4-dihydro3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-aminoJoctové
Do roztoku nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-amino3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2H-l-benzopyran-6karboxylové (tj.sloučenina A) a 2,5 g ethylesteru kyseliny glyoxylové ve směsi 30 ml methanolu a 2 ml kyseliny octové se pod argonem a za chlazení na 0°G přidá 1,5 fe natriumkyanborohydridu, reakční směs se míchá při 0°C po 30 minut, vlije se potom do 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce do ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným filtrát se zahustí a chromatografováním zbylého podílu se získá olej, který stáním tuhne, výtěžek 1,8 g (48%.
Co Ethylester kyseliny (3R-trans)- Q2-benzoxazolyl)-(6 kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2 ^-dimethyl-^H-l-benzopyraná-yl) aminoJoctové
Tato sloučenina se připraví z předchozí látky B a 2-chlorbenzoxazolu stejným postupem, jak to bylo popsáno v příkladu 19, část 3O Produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan a ethylester
-53kyseliny octové (4 : 1); získá se tím očekávaný produkt ve formě amorfní pevné látky, výtěžek 32G) mg (46%), t.t. asi 90°Go
Analýza:
pro C23H25N3O5 .0,32 1^0 vypočteno:64,66 % C, 5,53 % H, 9,83 % N nalezeno: 64,72 % C, 5,45 % H, 9,77 % N CMq = + 44,3° ( c = 1, methanol).
Příklad 36
Nitril kyseliny (3R-trans)-4-Q2-benzo:^(_zolyl)-(2-pyridinylethyl)-amino] -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-6-karboxylové
A. Nitril kyseliny (3R-trans)-4- £(2-pyridinylethyl)smino)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran6-karboxylové
Roztok 1,0 g (5,0 mmol) nitrilu kyseliny (laR-cis)-la, 7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxirenoQc]£ll benzopyran-6karboxylové (titulpfní látka z příkladu S; a 1,1 g (9,0 mmol) 2-aminoethylpyridinu se zahřívá v zatavené trubici 18 hodin na 75°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a po otevření trubice se čistí bleskovou chromato-54grafií; výsledkem je olej, tuhnoucí stáním, 1,4 g (87%).
3. iíitril kyseliny (3R-trans)-4- J_(2-benzoxazolyl)(2-pyridinylethyl)-aminoJ-3,4-dihydro_3-hydroxy-2,2-dime thy l-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Tato látka se' připraví ze sloučeniny z odstavce A a 2»chlcrbenzoxazolu postupem, jak byl popsán v příkladu 19, ,,z 3O Produkt se Čistí bleskovou chromatografií na s.. „ikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (4:1) a získá se tím 550 mg (94%) produktu ve formě pěny«,
Analýza:
pro ^2^1^2411403.0,93 H20 vypočteno: 68,29 % C, 5.70 % H, 12,25 % H nalezeno: 68,64 % C, 5,68 % H, 11,90 % N = + 33,2° ( c = 1, methanol).
Příklad 37 hitril kyseliny (3R-trans)-4- Q2-benzoxa methyl)-aminoj -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2benzopyran-6-karboxylové sóly 1)-(2-furanod ime t hy 1-2 Η- Ι-
Α. Nitril kyseliny (3R-trans)-4- [(2-furanomethyl)-amino^3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
-55Tato sloučenina se připraví z nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro_2,2-dimethyl-2H-oxireno-£l£l]benzopyran-6-karboxylové (látka A z příkladu 3) a 2-furfurylaminu stejným postupem, jak to bylo popsáno v příkladu 36, část A. Produkt byl získán ve výtěžku 1,35 g (91%) ve formě bezbarvého oleje0
B. Nitril kyseliny (3R-trans)-4- [_(2-benzoxazolyl)(2-furanomethyl)-aminoJ-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl_2H-l-benzopyran-6-karboxylové
Tato sloučenina byla připravena z látky postupu A a
2-chlorbenzoxazolu týmž postupem, jak to bylo popsáno v příkladu 19, část B. Olejovitý produkt sušením ve vakuu přesel do formy pěny.
Anglyza:
pro C24H21N3O .0,40 H20 vypočteno: 69,17 % C, 5,35 % K, 9,53 % N nalezeno: 69,10 % C, 5,25 % K, 9,43 % N Wl = + 64,4° (c = 1, methanol)
Příklad, 38
Nitril kyseliny (3R-trans)-4- j_(2_furanylmethyl)-(2-oxazolyl)-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran 6-karboxylové ,—N
0-56A. 4-Ritrofenylester kyseliny (2,2-dimethoxyethyl)-karbamové
Do roztoku 1,1 g (10 mmol) dimethylsminoacetalu v 1,4 ml (11 mmol) triethylaminu ve směsi 100 ml etheru a 5 ml methylenchloridu se za chlazení na 0°0 v ledové lázni přidává
2,2 g (11 mmol) 4-nitrofenylesteru kyseliny chloromravenčí. Teplota roztoku se nechá pomalu vystoupit na teplotu místnosti, za této se směs míchá 2 hodiny, potom se vlije do 20 ml 5%ního roztoku chlorovodíkové kyseliny, organická vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se oddestilováním rozpouštědla získá produkt, jak je jeho složení uvedenov nadpise, ve formě pevné látky, jež se použije v dalším stupni bez jakéhokoli čistění.
B. (3R-trans)-R-(6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy l-2H-l-benzopyran-4-yl)-N (2,2-dimethoxyethyl)-R(2 -fur a nylme thyl)-mo čovina 0
Do roztoku 1,1 g (3,69 mmol) nitrilu kyseliny (3R-trans
4-jT(2-furanomethyl)-aminoJ-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl· 2K-l-benzopyran-6-karboxylove (titulární A sloučenina z příkladu 37) v 5 ml acetonitrilu se přidá 1,3 g (4,9 mmol) výše uvedené látky A a hned 0,85 ml diisopropylethylaminu. Reakční směs se zahřívá do varu pod noci, zahustí se ve vakuu a zbytek ethylesteru kyseliny octovéo Takto připravený roztok se promyje 10%ním vodným roztokem hydroxidu draselného, nasyceným roztokem chloridu amonného a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se čistí bleskovou chromatografii. Získá se tím látka složení, jak je uvedeno v nadpise, jako bezbarvý pevný podíl. Analýza:
pro °6‘O»2·1· toluenu vypočteno: 62,87 % C, 6,45 % K, 9,34 % R nalezeno: 62,88 % C, 6,58 R H, 9,56 % R zpětným chladičem po dobu e zředí nřidáním ICO ml
-57C. (S-(R+,R+)J -N-(2-f urany Ime thy 1)-11-(2 _hydroxy-l-me thy 1 propyl)-N '-(2-oxoethyl)-močovina
Do roztoku sloučeniny B v 5 ml acetonu se přidá 1 ml 10% chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, načež se neutralisuje přidáním 3 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se extrahuje dvakrát vždy do 100 ml ethyleste ru kyseliny octové, organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci zahustí, Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (ethylester kyseliny octové a hexan, 3 : 2) a získá se tím 720 mg olejovité látky,
51% přepočteno na látku A.
D. Nitril kyseliny (3R-trans)-4- [(2-furanylmethyl)-(2oxa zoly1)-amino]-3,4-dihytíro-3-hydroxy-2,2-dime thyl-2H-lbenzopyran-6-karboxylové
Do roztoku 700 mg (1,83 mmol) látky C v 50 ml methylen· chloridu se přidává pod argonem za teploty místnosti 1,0 S (3,83 mmol) trifenylfosfinu, 1,4 ml (7,7 mmol) ciisopropylethylaminu a 1,0 g (3,85 mmol) jo<íu. Hne-dá reakční směs se míchá za teploty místnosti hodinu, vlije se potom do 25 ml nasyceného roztoku thiosíranu sodného, organický podíl se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se rozpouštědlo vydestiluje. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za vzniku sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, 260 mg (39%) bezbarvé pěny, t.t. 63°C. Analýza:
pro Cppi,0^. .0,15 etheru + 0,4 ΐ^Ο cypočteno: 64,42 % C, 5,55 % H, 10,94 % N nalezeno: 64,73 % C, 5,36 % H, 11,15 % N
D ~ +51,7° ( c = 1,0, methanol)
-58Příklad 39
Ritril kyseliny (3H-trans)-4-jR-(kyanomethyl)-fenylaminoy-3,4dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové / \
Tato sloučenina se připraví z nitrilu R-fenylglycinu a nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl2K-oxireno-£l^ bensopyran-6-karboxylcvé (látka A z příkladu 3) postupem, jak byl popsán pro titulární látku příkladu I. Produkt se trituruje s hexanem (obsahujícím 1% ethylesteru kyseliny octové) za vzniku bezbarvé pevné látky, t.t. 85-9O°C.
Analýza:
pro C2oHl^3°2 *H2° · hexanu vypočteno: 71,15 % C, 5,93 % H, 12,30 % R nalezeno: 71,16 % 0, 5,81 % H, 11,87 % R Ci] d = +120,9° (o = 0,45, CDC13).
Příklad 40
Ritril kyseliny (3R-trans)-4-[R-(kyanoethyl)-fenylaminoJ-3,4dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2H-1-benzopyran-6-karboxylové L· — N
-59Tato sloučenina se připraví z anilinopropionitrilu a (laR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2IÍ-oxireno-(cJ£]Jbenzopyran-6-karbonitrilu (látka A z příkladu 3) postupem, jak byl popsán pro přípravu titulární látky příkladu 1. Triturováním produktu s hexanem (obsahujícím 1 % ethylesteru kyseliny octovéý se získá bezbarvá pevná látka, t.t. l64-l66°C.
Analýza:
pro ^21¾ 1^3 θ2 ^2θ vypočteno: 72,09 % C, 6,13 % H, -12,02 % N nalezeno: 71,91 % C, 5,33 % H, 11,92 % N = -38,1° (c = 1,0, CDC13).
Příklad 41
Nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-{N-(2methoxyethyl)-fenylamino]-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6karboxylové
OMe
Me
A. N-(2-Methoxyethyl)-anilin
Tato látka se připraví z anilinu a methoxyacetaldehydu postupem, jak se to popisuje v části A příkladu 5. Zby-
-60Β. ilitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4Qtf-(2-methoxyethyl)-f eny laminoj -2,2-dimethy l-2H-l-be nzopyr an-6-karboxylové
Tato sloučenina se připraví z výše uvedené látky A a nitrilu kyseliny (!AR-cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimethy1-2Hoxireno-fcjf-íj- benzopyran-6-karboxylové (titulární sloučenina z příkladu 3) použitím postupu, popsaného pro titulární sloučeninu příkladu 1. Olejovitý zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylester kyseliny octové a hexan, 1:6), čímž se získá 410 mg (77%) bezbarvého prášku o t.t. 119-124°C.
Analýza:
pro vypočteno: 71,57 % C, 6,86 % H, 7,95 % N nalezeno: 71,53 % 6,94 % H, 7,73 % N D = + 54,4° ( c = 0,43, methanol).
Příklad 42 (3R-cis-)-pT-(6-Kyano-3,4-aihydro-3-hydroxy-2,2Tdimethyl 2H-l-benzopyran-4-yl)-f eny lamino] -R-ethylacetamid
A. Ritril kyseliny (3aR-cis)-l,2,3,4a,5,10b-hexahydro, 5-dimethy1-3-oxo-l-fenyl jYjbenzopyrano Q, 4-bj[í, -β oxazin-karboxylové
K roztoku 900 mg (5,0 mmol) ethylesteru R-fenylglycinu v 10 ml 1,2-dichlorethanu se pod argonem při 20°C přidává
-61během 1 až 2 minut trimethylaluminum, a to 3,0 ml 2,0 M roztoku v toluenu (6,0 mmol). Po 15ti minutách se přidá najednou 1,0 g (5y0 mmol)nitrilu kyseliny (laR-cis)-la,7bdihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno Qc]£l] benzopyran-6-karboxylové, tedy látky A z příkladu 3 a reakční směs se míchá 1,5 hodin. Po zředění ethylesterem kyseliny octové se roztok rozhasí několika kapkami vody a filtrací celitem se odstraní želatinosní hliníkové solio Filtrát se promyje 5%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustío Zbytek se trituruje s teplsým methanolem a získá se tak 392 mg produktu, jehož složení je uvedeno v nadpise, t.t. 241~243°C.
Analyza:
pro ^20^18^2^3‘θ’HgO vypočteno: 71,29 % C, 5,47 % H, 8,31 % R nalezeno: 71,05 % C, 5,30 % H, 8,55 % R W 3 = -12%1° < c = °>35> OHC13).
3. (3R-cis)-2-[R-6-Kyano-3,4-dohydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)fenylaminoj-R-ethylácetamid
K suspensi 150 mg (1,45 mmol) sloučeniny z části A v 10 ml směsi ethanolu a chloroformu (10 : 1) se přidá l60 mg (2,5 mmol) 70%ního vodného roztoku ethylaminu, a během 30 minut postupné se získá homogenní roztok. Po 2 hodinách se tento roztok zahustí a zbytek se krystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (l ' 10) za vzniku 150mg (87%) produktu, uvedeného v nadpise, t.t. 202-204°C,
Analýza:
pro ^22^25^3θ3 vypočteno: 69,64 % C, nalezeno: 69,32 % C, CX1D = + 132,3°
6,6§- % H, 11,07 % R 6,39 % H, 10,67 % R ( c = 0,52, CHC13)
-62Sloučeniny z příkladů 43 až 106 a 112 až 118 lze připravit modifikováním postupů, popsaných v příkladech 1 až 42 a 107 až 111, jak je to odborníkům zcela zřejmé.
Příklad 43
Nitril kyseliny .(3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl4-^N-jT(5-methyl-3-isoxazol)-methyl]-fenylaminoj2H-l-benzopyran-6-karboxylové
17—0
me
T.t.°C Rotace L-\)
80-90 (pěna) + 36,9° (methanol)
Analýza, pro Cg^Hp^NAO^ .0,1 rL^O vyp.: 70,80 % C, 5,97 % H, 10,74% nal.: 70,49 % 0, 5,53 % H, 10,43% 1
Příklad 44
Nitril kyseliny (3R-trans)-4- ^(4-fluorfenyl)-£(5-me thyl-3i s oxyz oly1)-met hy11-smi noJ-3,4-d ihyd ro-3- hy dr o xy-2,2-d íme t hy12K-l-benzopyran-6-karboxylové
-63T.to°C -.Notace 14^
80-90 (pěna) + l2,7°(MeOH)
Analýza: pro C^y [í22 pn3 °3
vypočteno : 67,80 u> c, 5, 44 0’ H
10,31 N, 4, 66 P
nalezeno: 67,84 % A 5 5, 65 % TT IX
10,00 % N, 4, 57 % P
Příklad 45 (3 S - c i s) -2 - N - (6 -Ky a no-3,4- d ihy d r o -3 - hy d r oxy -2,2 - d ime t hy 12H-l-be n zo py r a n-4-y 1) - f enylaminoj -N-e thy 1 ace tamid
T.t.°C 2 04-2 06 (kryst. z RtAc/hexan)
Rotace -, η, (CDCl^
Anaxyza: oro -^0vypočteno: 69,64 % 0, 6,64 % H, 11,0 σ' ΤΪ /f 4» nalezeno: 69,42 % C, 6,14 % H, 10,73 % M
Příklad 46
Monohydrochlorid ethylesteru kyseliny (3R-trans)- Í5-1(3,4dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-(4-fluoríenylamino) —methyl] -2-furanylmethylyaminooctové
T.t.°c Rotace
105-115 -6,1° (Et20/hexan) (CDCl^)
Analysa: pro Ο^Η^θΡΝ^Ο;-.1,0 HCl vyp: 61,82 % 0, 5,74 % Ií, 7,72 % N 6,52 % Cl naH 61,72 % C, 5,70 % H, 7,47 % N 6,09 % Cl
Příklad 47
Nitril kyseliny (3R-trans)-4- ](4-í>luorí‘cnyl)- J5-(hydroxymethy 3i) -2 -1 ur a n y l] -m e t hy 1 a mi no J -3,4 - d i hy ú r o - 3 - hy d r o xy -2,2 - d im e t hy1-2 H-l-b e n z o py r a n-6-kar boxylové
T.t.°C
63-68 (hexan)
Rotace Γλίρ + 50,7° (methanol)
Analýza: pro C^H^FI^O^
vy p0 66,99 ~/v C, 5,59 % z, 6,51 % N
4,42 % ?
nal. : 67,22 % c, 5,81 % H, 6,28 % H
4,46 % P
-65Příklad 48 n-3utylester kyyeliny (3R-trans)- Q6-kyano-3,4-dihydro-3hy dr oxy-2,2-dime t hy1-2 K-l-be n so py r an-4-y1)-fe ny lamino~JOCtOVG
$3 u n
KG
Rotace o
T.t.°G Rotace
82-35 (pěna) + qq,3 (CDC1
Analýza: pro C24H28N2°4 vyp.: 70,57 % C, 6,91 % H, 6,86 % nal.: 70,50 % 0, 7,06 % H, 6,84 %
Příklad 49 (3R-1r a ns)-[k-(6-Ky ano-3,4-d ihy dr o-3-hy dr oxy-2,2-d ime thy12 K-1-b e n z o py r a n-4-y1)-fe ny1ami noj-K-ie ny1a c e t amid
KG
T. t.°C 135-145 (h e xan)
Rotace -21,7° net ha no 1
Analýza: pro ^6^25^3°3'·°>23 H20 .0,06 hexan vyp.: 72,48 % C, 6,07 % H, 9,62 % K nal.: 72,48 % C, 6,03 R
--1, “ ,17 R ·»»
-66Příklad 50 (3R-trans)-4- jN-(2-PuranyImethy 1)-fenylamino]-3,4-dihydr o2,2-dimc thy 1-6- (lll-t
T.t.°C Rotace m D Analyso: pro
130-135 + 35,9 vyo.: 66,17 1
(hexan) (methanol) nal.: 65,87
Pří klad 51
}23K23N5°3
C, 5,55 % H, 16,78 % -« C, 5,88 % H, 16,81 % P
Pitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimet_2II-l-ben,τι j- θ π i · L· · O
80-90
...e
Rotace 81 + 36,9° (methanol)
Analysa: oro CooIL,0P 0Ώ J - 23 L3 z 3 vyp.: 70,60 % C, 5,97 % H, 10,74 na i .: 70,49 Z C, 5 , >S
P
10,43
-67Příklad 52
Ritril kyseliny (3S-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-^-^_lHimidazo1-2-yl)-methylj -fenylamino(-2,2-dimethyl-2II-l-benzopyran-6-karboxylové ' '
<ťo4-2 o? (rozkl)o
Rotace ω Analýza, pro ^22^22^4^2‘θ’^2θ 23>9° vyp.:68,55 % C, 6,07 % H, 14,54 % R (methanol) nQl> 6Q,66 e c> 5>99 % H> i4>43 % R
Příklad 53
Ritril kyseliny (3R-tra 4- Qj-(2-oxazolylmethyl) x-.>lové n s) - 3,4- d ihy d r o -3 - hy dr o xy - 3,2 - d ime t hy 1- f e ny lamino] -2 Η-1- bc n zo py r a n- 6-kar bo-
RC
φ ,u Op — · υ o
207-208 o táce ,o
Analýza: pro ^22¾ 1^3^3 * R?0
Ϊ8,8ι chloroform) η i / o, vyp„: 68,78 % C, 5,9 nal: 67,12 % G, 5,58%
10,36 9.92 %
Cf TT /3 c'.
-68Příklad 54
Ethylester kyseliny (3R-trans)-2-g-(6-kyano-3,4-dihydro3-hydroxy-2,2-dimethy1-2H-1-benzopyran-4-yl-fenylaminojmethyl! -4-oxazolkarboxylové
T.to°C Rotace Analýza: pro ^25H25*‘3°5
95-100 +16,1° vyp.: 67,10 % C, 5,63 % H, 9,39 % N
(chloroform) nal.: 67,21 % 0, 5,43 % H, 9,22 % N
Λ, , / bocna 3-hydroxy karboxylové _Ů1 ky
-2H-1seliny (3R-trans)-2-^N-(6-ky; b e η z o p y r a n - 4 - y 1) - f c n y 1 a m i n oj ·
COCNa
T.t.°C r P Rotace Analýza: pro C23K2O'í3°5'ívTa*
203-204 + 33,3° vyp.: 60,50 % C, 4,79 % H, 9,20 % N
(methanol) nal.: 60,67 % C, 4,42 % H, 9,03 % N
-69Příklad 56
Ιΰο t hy le s t er (S^R^)—R—^jR—(6—ky ano—3,4—d ihy dr o—3 hydroxy 2,^. dime thyl-2Ii-l-benzopyran-4-yl)-f onylamino]-oce tyli-L-ser inu
T.t.°C Rotace 105-108 + 75,6° (CHC1-J
Analýza: pr 0 c P4 TJ JJ Π ii<\ r-r 4» -X v /* 27 3 0
vyp0: 63,55 % c, 6,00 % H, 9,27 % R
nal.: 63,25 % c, 6,08 % u 9,15 % R
Příklad 57
Ritril kyseliny (3R-trans)-4-jR-Qo-methy1-1,3,4-oxadiozol2 _ y 1) _;n e t hy 1 ] f G ny 1 ami no*| -3,4 - d i hy dr o -3 - hy dr o xy -2,2 - d ime t hy 12 Η -1 - h e n z c o y r a n - 6 - k a r b o'xy 1 o v é
O ΩΊ 4.
o^ v
202
Rotace [.Q) Analýza: pro C22H22H403.0,13 H20 + 2,1° vy?.: 67,28 % C, 5,71 % H, 14,27 % R (CHCI.) n3i.; 67,41 % C. 5,80 % II, 14,14 % R
-70Příklad 58
Nitril kyseliny (3R-trans)-4- £(4-chlorfenyl)-(2-oxazolylm ethyl)-amino] -3,4-dihy dr o-3-hydr oxy-2,2-d ime thy1-2H-lb e n zo py r a n-6 - kar bo xy 1 o vé
RC
m 4- Op Rotace L-ójp Analýza: pro r> V Q Q . V3V1· 0,43 -¾0
ί / Ο-Ί ςη ->r > — s V +66,i° vyp.: 63,26 % 0, 5,04 % H, 10,06 % R
(methanol) nal.: 63,53% C, 4,71 % H, 9,74 % R
Příklad 59 + ·νι c, h o ] — Λ — ί i;
LI’ dro-3-hydro
Ritrii kyseliny (3Ríenylaminol -3,4-dihy r a n-6 — ka r b o xy 1 o v é
-(IR-be n zimid a zo1-2-ylme t hy1) xy-2,2-dime thy l-2II-l-benzopy-
-71Příklsd 60
Nitril kyseliny (3R-trans)-4-jji2-benzoxyzolyl)-(2-(4-morfolinylethyl)-amino] -3,4-dihy dro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H1-benzopyran-6-karboxylove m .u On j. . b · o
110-115
Rotace ca + 50,2 (methanol)
Analýza: pro C vyp0 63,99 % 0,
II N 0 .1,15 Ií20 6,51 % H, 11,94 % R nal. 63,98 % C, 6,15 % H, 11,92 % R
Příklad 6l
Ritril kys celiny (3R-trans)-4- (_£2-furanylmethyl)-(2-pyrimidiny 1) - amino] -3,4- d ihy d r o-3 -hy d r oxy-2,2 - d ime t hy 1-2 Η-1- b e n z o py -
Rotace rn 4. č O 4. · ύ ·
65-75 ,o + 76,8 (methanol)
Analýza: pro 82ΐ*^0'4θ3 *θ’88 HqO vyp.: 64,39 % C, 5,58 % H, 14,30 % R n3l.: 64,04 % C, 5,17 Z H, 13,97 % R
-72PKklad 62 iny (3R-trans)-3,4-dihycro-3-hydroxy-2,2-di-py ra ziny1)-(3-?yr id inyIme t hy1)-a mi no”! -2 Η-1Nitrii kysel — v methyl-4-[(2
110-112 benzopyr
Rotace ,0 lalyza: pro θ>38 ^0.1,42
-9,8V (methanol) vyp.: 53,64 /5 0, 4,20 nal.:
53,45 % C, 3,79 %
12,59 % R,
Ί A F ~ Z, p
12,23 lí
14,17 % P
Příkl
Ritril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihycro-3-hydroxy-2,2-dimethy1r. fz □ z - ίΤ’-ό4-’’''! > _ (o-n' <1 -í rvί ) -nminol -2H-l-benzoov—
-r— ----- ------------- “ * \ u r a n - o - k orbo: :v lové
1C2-103
Analysa: aro G<, 0?L-? I'L· Ος, . 0,5 tRO .
1,65 TRA vyp.: 51,98 % C, 4,08 % H, '11,98 % R 16,09 % P » Π, 11,78 % R
-Ί3~
Příklad 64
Nitri! kyseliny (3R-trans)-4-[(2-bcnzoxazolyl)-(2-pyridinylmcthyl)-aminoJ-3,4-dihydro-3-hydroxy-2_,2-dimethyl-2H-l-bensopyran-6-karboxylové
4. Op • u · · .22-124
ri3
Rotace L··^ 4- 49,6° (methanol)
0,3 o4h10o . o,
Analysa: pro C25*I2V1Í4°3
I-I20 vyp.: 69,51 % 0, 5,6l % H, 12, p 8 % N nal.: 69,13 % C, 5,27 % II, 12,35 % M
Prikrae ob
N i t r i 1 ky s e 1 i ny (3 R -1 r a n s) -3,4- d i hy dr o -3 - hy d r o xy -2,2 - d ime t hy 1
4-Q(2- pyrimidinyl)-(2-pyridinylmethyl)-aminoj-2H-l-bcnzopyr a n-6-ka r b o xylove
m 4- O/ι -l · υ ·
NC
Rotace b·) Analýza: pro .θ,35 H2° '7-22S -61,5 u vyp.: 67,12 % 0, 5,55 % H, 17,79 ·>·/ tt h
(CHC13) nal.: 67,19 % C, 5,25 % II, 17,72 % N
-74Příklad 66
Nitril kyseliny (3R-trans)-4-/_( hy 1) - amino!-3,4-d ihydro-3- h.y dr o
4-íluo r f e ny 1) - (2 - p yr id i ny lme txy-2,3-dimo thyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
T.t. C Rotace 182-184 -56,2°
Ol (methanol)
Příklad 67
V cminoJ-3,4-d ihy í /analýza: pro C Η N 0 P.0,2 IL->0
vyp.: 70, 82 % 0, 5,55 1-7 9 10,32 % N
4,67 % P
nalo: 70, 73 % 0, 5,42 σζ /<? ▼ T 10,32 % N,
4,52 % P
uor-N -(IR -i: r -i ' :azol-2- v Iit .G t hyl)-íe-
,2-ci 'Ti 4 o V “ -2H-l-benz C OV V» p n— 6—ka r b o xy
ve rp 4— · υ /=!
N NH
r.o uace
122-124
Analýza: pro 0 Η N OP. o/- c4h .0,95 :
vyp. : 67,10 % C, 6,01 % H, 13,97 %
4.75 % :
nal.: 67,45 % C, 6,10 % H, 13,55 %
4,S5 % '
-75Příklad68
Honohydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4- [?4í'e ny 1)-(2-pyrimidiny 1) -amino| -3,4-dihydro-3-hydr oxy d im e t hy 1—2 Ií—1— b v; n z o py r a n—6—ku r bo xy love fluorT.t. C Rotace
Analýza: pro 6ρ219^4θ8· ,-,o
182-18/; -37,2(CD^OD) vyp.: 60,88 % C.
n a 1. : 81,25 i C ,
4,9 6,94 % Cl 4,82 % H
0,85 HCl.0,7 , 12,91 % N,
4.38 % ? 12,47 % N,
Příklad 69
R -1 r a n s) - 4- & 2 - f ur a ny ime t hy 1) - (2 - py r e z i ny 1) Nitril kyseliny (3H-tiu.wy amino} -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2N-l-bcnzopyran-6-> >
karboxylové
N10' ce i-90 \ΊΊ 'N
NC
Ul
-r 100,8U (methanol) k na ly za . or o C rh ,-,N. Cy . 0, o IN, 0 .0,4 i - A vyp.: 60,49 % C} 5,03 % : nsl.: 60,51 % C, 4,92 % :
12,94 N N 5,27 % P 12,75 % N
-ΚPříklad 70
Nitri! kyseliny (3R-trans)-4- (2-bcnzothiazolyl)-(3-pyridi· nylmcthy1)-amino -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2II-1benzopyran-6-karboxylové
T.t. C Ro· 134
/0 , vyp.: 66,43 nal.: 66,39 % C, 5,20 % θ,25 C/I O .7 /17 υ·' t-i -‘-pj <?’ γ,τ > , ‘r I /J -i, _r, ><- /u -i < Ωr: C7 Q U J UJh. /O η ί IQ l' y
- — J ί , v 6,19 % 3
Příklad 71
Ritril kyseliny (3R-trans)-4-L(4-fl' methyl)-aminoj-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2R-l-bc zoovran-6-kar boxvlové o r 7 c n y 1 $- (3 - p y r i d i n y 1 -
T.t.°C
Rotace
134-185 -55,0 uri
D
Analýza: pro ?. 0,2 CHCK (me thanol) v yp.: 68,02 % C, 5,24 % H, nal.: 68,12 p o pa o-, v \T •i-·) , _v
-πPříklad 72
1-Oxid nitriiu kyseliny (3R-trans)-4-Lí.2-benzothiazolyl)(3-pyridinylmethyD-amino] -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dime t hy 1-2 Η-1- b e n z o py r an-6 - kar bo xy lové
Příklad 73
Monohydrochlorid nitriiu kyseliny (3R-trans)-4-β4-chlorfe1)- 2-(4-morfolinylethyl)-aminoJ -3,4-dihyúro-3-hydroxy-2,2ny i ime thy1—2H—1—benzooyran—6—karboxvlové
1,0 hCl 7,77 Ú v i a ' 9 pí nal.: 60,63 k C, 6,57 k H, 7,32 k
-78Příklad 74
Honohydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-(4-fluorfenyl ^2-( 4-morí‘olinyle thyl)-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dim e t hy 1 -21! -1 - b e n z o py r a n- 6 - k a r b o xy 1 o v é
Rotace CO
T . t. C Rot a c e 170-175 -36,5°
Analýza: pro C^E^qN-^O^P.O, 55 HpO.
0,15 C4Hl00.1,l HC1
(me thanol) vyp.: 60,71 % c, 6,57 % H, Q, 64 c' F-j
3,90 % 1? 9 Q, 01 y
nal.: 60,75 1 0, 6,47 o·' /7 A * J θ, 47 c\
3,59 7? “ 9 • 9 94 c';
Hydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-iJ6-chlor.nyl)— 2-(4-mo:
se
n Rotace }_Όρ Analýza: pro C H N 0 Cl. 1,45 R
00 +9,5° (me t ha no 1) vyp.: 52,69 % 0, 0,29 5,54 % II, Ho0 13,96
17,32
nal.: 52,93 % 0, a, n v ,j λ, 13,72
17,32 % Cl
-79Príklad 76
Monohydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trano)-4-[1.2-bcnzothioz o ly 1) - (IH-imi . a s o1-2 - y Ira ethyl)-aminoj-3,4-dihydro-3- hydroxy -2,2 -d ime thy 1-2Ií-1- be nšopyr a n-6-kar boxylové
D
T.t.°C Rotace nad 200 -17,5°
Analysa: pro C^H^ I^OgS. 1,36 HC1.
0,56 I-I20 (methanol) o λ c o a po c tj ί / on c/ t.t v y Ό · . >0,24 /3 0 , 4, O í- /0 ll, l^r , u O /3 π
9,82 % Cl, 6,53 % /u O nal.: 56,62 % C, 4,48 % H, 13,88 % P 9,83 % Cl, 6,47 % S
Příklad 77
Monohydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-(J6-chlor-3o y r i d a z i ny 1) - (1H- imi d a z o 1 -2 -y Ím e t hy 1) - am i n oj -3,4 - d i hy d r o -3 -
-1,9, ( -r< o — .0 r· r\ Ί ] sos v r a n-6-karboxylové '19
Cl. HCl.0,64 h9o
67 % H, 13,32 %
15,46 % Cl
39 H, 18,08 % P
15,60 % Cl
Příklad 78
Iřonohydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-j(5-triíluormet hy1-2-py rid iny1)-(lK-imida z o1-2-yimet hylaminoj3,4-di hydro-3-hy dr o xy-2,2 -d imet hy1-2 H-l-benzopyran-6karboxylové
OH
T.t.°C Rotace [_kj o
Analýza: pro C^^QW^OgPn. 1,15 HCl. θ’ 2 Czj.ri10° vyp.: 55,17 % C, 5,05 % H, 13,41 % H 7,80 % Cl, 10,91 % nal.: 55,03 % C, 4,27 % H, 13,11 % M 7,60 % Cl, 10,39 %
Příklad 79 lonohydroehlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-32 — o 3''ř —— í 2 — (--—oť?cLž_ny 1g ΐ -(4-^0 3-3/22-thiazolyl)-amine]-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
180 h2,5 (methanol)
Ό Rotace 0 (me thanol)
8,58 % Cl, 5,75 S nal.: 58,38 % 0, 5,37 % II, 9,60 % H
8,68 % Cl, 6,19 % 8
-ΰΐPříklad 80.....
líitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4- (j 111-imid a z o 1-2 -ylmcthy 1)-(4-fc>ny 1-2-thia zoly1) -aninoj -2,2 - dimethy 12Ií-l-benzopyran-b-kar boxy lové
L· ·
Rotace
23 5
100-170 -i- 16,0° (methanol) θ·1 C4H8°2 vyp.: 64,91 % C, 7,79 % H, 14,91 % N 6,82 % S nal.: 05,23 % 0, 5,14 % H, 14,49 % N 7,61 % S
Příklad 81
Nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4- [(lll-imica*ol-2-vl-methyl)-(4-rnethyl-2-thiazolyl)-aninoJ -2,2-dimethy 1 2 H—'· — b e s so d '! r a n— 6—k a r b o xy lové
Anály
o.
T . t o ''O R o t a c e íJJ
17S-1S3 +7,4° (methanol) : pro 0^:^^0^3.0,15 H20.
>V-7 ?4H8°2 ' ··' π - η q cT_ v ίΛγοζ? í~ '-'j -/ f > -- 9 — J ,·7,76 % S nal.: 60,10 % C, 5,37 % H, 16,59 7,75 %
J ! I
-''', -
-83Příklad 84 (3H-trans)-!'!- ^2-Jíj-(6-Kyano-3,4-úihydro-3-hydroxy-2,3-dimeth v l-2H-l__bcnzopyra n - 4 - y 1) - f a n y 1 a m i π o) - e t h y 1 v -1 - p y r r o 1 i d i n karboxamid J 0 Γ —N /
/
ΤΓ
NC x OH
Rotace 4d Λ π Ί v o · C Τ’ κ' 0 ?_O
-< - n 0 j , o vyp. : uo,03 ‘4 0, 7,02 53
(DMF) nol.: 68,13 % 0, 7,05 %
Příklad 89
H itrii ky šaliny (3H-trans)-3,4-cihydro-3-hydroxy-2,2-dime thy 1- 4 - jř! - (2 - o x o -1 - p y r r o 1 i d i n y 1) o t! :y 1) i e n y 1) - a m i n o J - 2 H - J - h e n z o ovran-6-karboxylové \\
T.t.°C Rotace Uí Analysa: pro .0,18 HgO
-i i />. < . n ,i O
14-^ib -r!4,4 (PIH?) vyp.: 70, z.
’0,57 i C, 6,57 o, /0 i n, l0,4o
r- ί
-85Příklad 88 r—
Pitril kyseliny 4- [(4~chlorfenyl)-(lH-imidazol-2-yláethyl) amino!-3,4-d ihydr o-i, 2-dime thyl~2H-l-benzopyran-6-kar boxy-1 / .—-3 love
WMh~ um
T.t.°C Rotace 212-214°
Analysa: pro C^H^IÍ^CIO . 0,42 H20 vyp.: 66,16 % C, 5,26 % H, 14,03 % Ií nal.: 66,42 % C, 5,33 % H, 13,77 % Ií
Příklad 89 mot
R i tr il ky s e líny (3 R-1 r a n s) -3,4- d ihy d r o -3 - hy d r oxy -2,2 - d ihyl-4- N- j_(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methy 1 —
hle
NG__ ^OH
ívie
'.t.°C Rotace Analýza: pro cg2H22N4°3
148-149 + 60,6° vyp.: 67,68 % 0, 5,68 % H, 14,35 (methanol) nal cý, v .: 67,74 % C, 5,58 % H, 14,34 % I
-86Příklad 90
Nitril kyseliny (3R-trans)-4-í(4-chlorí'enyl)-j_(3 1,2,4 - o x a d i a z o 1 - 5 - y 1) - m e t h y l \ - a m i n o j - 3,4 - d i h y d r o
2,2-dimethyl-2H-l-nenzopyran-6-karboxylové methyl3-hydroxy-
T.t.°C Rotace 102-105 + 79® (hexany) (methanol)
Analýza: pro 022¾ 1^4^θ3 vyp.: 61,57 % C, 5,04 % H nal.: 62,00 % G, 5,09 % H, .0,24 H20
13,05 % N 8,26 % Cl 12,62 % N 8,64 % Cl
Příklad 91
Nitril kyseliny (3R-trans)-4- ^(4-fluorfenyl)- £ 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl}-aminoij -3,4-dihydro 2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové
-methyl•3-hydroxy116-118 (hexany)
nal.: 64,65 % G, 5,19 % .0,02 H20
H, 13,71 % N
4,65 % P
H, 13,71 % N
4,65 % P
-87Příklad 52 xtnylester kyseliny (3R-trans)-jN-p3,4-dihydro—3-hyd±oxy—
2,2-dimethyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-4-ylJ-fenylaminol-octové
T.t.°C
100-103
OK
Me
Me
Rotace Lijp
-102° (CKC13)
Analýza: nro COOH~ ,ΙΙΡ^Ο .
r r r 4 j 4 vyp.: 62,15 % C, 5,73 ΐ H, nal.: 62,33 % C, 5,54 % H,
3,30 % II 3,16 % II
Příklad 93
Nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-jíl- [}( hydroxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methylJ-fenylamino^2 »2-d iraethy 1-2 H-l-benzopyr a n-6-kar boxylové * r\ — N
OH
T.to°C Rotace 95-98 + 69,8° (hexany) (methanol)
Analýza: pro ^22^22^4°4 vyp.: 65,01 % C, 5,46 % H, 13,78 % II nal.: 64,77 % G, 5,46 % H, 13,46 % II
-88Příklad 94
Sthylester kyseliny (3R-trans)-^N-(3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimethy1-8-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylamino i -octové
T.t.°C
45-48
F
Rotace +82° (CHCip
Analýza: pro 0^¾ 4.-^3 0^.0,17 HgO vyp.: 61,96 % C, 5,75 % H, 3,23 % N nal.: 62,34 % C, 5,52 % H, 2,90 % N
Příklad 95
Ritril kyseliny (3R-trans)-4—-(4-chlorfenyl)-^j3-(hydroxymethy1)-1,2,4-oxadia zol-5 -y 1) _me thyl1^ - amino j--3,4-*ďihy dro-3-hydroxy-2,2_dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylove
RC
OH
OH
Me
Me
T.to°C Rotace ΣΧΙρ Analýza: pro 0 22H2lV1O4 -°’19 H2°
101-103 + 83° vyp.: 59,46 R C,·4,85 % H, 12,61 % R
(hexany) (methanol) 7,98 % Cl
na1.: 59,82 % 0, 4,77 % H, 12,25 % R
7,58 % Cl
Ritril ky methyl)-! 3-hydroxy
T.t.°C
115-113
-89seliny (3R-trans)-4- (4-f luorfenyl)- jb-(hydroxy-
oxc d i a z o1-5-y1)-me ů hy 1 j - a min o Jd imo t hy 1-2H-l- b c n šopy r a n-6 - ka'r
-3,4-dihydrο’οο xy lová
Rotace UL Analýza: pro C22H2l?N4°4’ 0,75 H2° + 40,3° (methanol)
J r\ r* r- η o {>/ τ; η O *7 Q <?Γ ΤΓ bO,;? b % p,lo n, χ--, i 5 X / i- / *n . i L * naI.: 60,73 R 0, 4,35
ΩΓ i''. Ί-Ϊ ii ,
12,41 R R 4,09 % P
Příklad 97
Ritril kyseliny (3R-trans)-4-JŘ- J (3-amino-l,2,4-oxadiazol>_,„ri_f e>r-'laT',ino -3 4-^dihvdro 3-hydroxy-2,2-dimetJ~' .....J ' j ’ h v 1 - 2 Η -1 - b e n z o o y r a n - 6 - k a r b o x y 1 o \r 6
Příklad 100
Kyselina (3R-trans)- ^5- £(ó-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy2 2-dime thy l-2I-í-l-bensopyran-4-yl)-( 4-f luor fenyl)-amino POklovil -1,2,4-o::adiazol-3-yl{'-metho::y -octová «> í > / J 0-H
COOH •Ή
Rotace + 30° (methanol)
Analvsa: nro Cl, .HC7FIi,O< . 1,47 11,0 v * r. 4 n J a b ’ , .
vy?.: 58,72 % O, 4,91 % II, 11,41 % K 3,87 % F nal.: 59,15 % C, 4,22 % II, 1ΰ,<8 % K 3,55 % F
Příklad 101 o-scyar.o-j, e-enny
Kyselina (3R-trans)L :- J ( 4-chlori'eny 1) - (6-k ro-3-hydroxy-2,2-dimothyl-2K-i-ben2opyran-4-y1)-amino
n 4- · υ o korace
L-On Analysa: pro C,-, ,,Hoo01K^0
145-148 r- -i *7
4- T ,7 (methanol)
Γ r7 7 O «· vyp.: e /
L. H- i- >
C, 4,65 % K, 11
7,
O 7 C ' 77 n. > /u -'J ί r·;; η ί /·'
Příklad 102
Ethylester kyseliny (3R-tr ans )-£( 3vkarbox.y-4-í'luorfenyl)(6 - k y a n o - 3,4 - d i h y d r o - 3 - h y ά r o x y - 2,2 - d i m o t h y 1 - 211 -1 - b c n z o p y r a n 4-yl)-aminoj-octové
Άna oy za iío za ce
0«. oro 3r, ,jL)OFKo0z·. O 35 HqO
C. O L·. j í- O
195-197 •i- 51,4 (methanol) vyp.: 59,40 % C, 5, c Τ-Ϊ /J i - .
nal»: 59,70 % C, 4,76 /103 (2-msthyl-2EO
Ritril kyselinyi(3R-trans)-4-Li4-flucríenyl) t a t r a z o1-5-y1)-me t hy l} - an i no -3,4 - u i hy d r o -3 - hy c r o xy-á , i - c in o t hy 1 - 2 K -1 - b e n z o py r a n - 6 - ka r b o xy lové
EC lotace
1R5-14S
Analýza: pro vyp.: 6l,7b t nal.: 6l,Q7 :
Me
- η p r-' μ 0 , ίο ,j n, /! on o' π
-93’říklnd 104
Ritril kyseliny (3R-trans)-4-j~(4-fluorfenyl)- (1-methyl-lIItetruzol-5-yl) jnethylj -amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dim c t h y 1 - 2 Η -1 - b e η z o p y r a n - 6 - k a r b o x y 1 o v é o,
-L · b o
130-135
Rotace Analyso: pro ^21^21^^6^2
61 .,76 % C, 5,13 Ř TT 20,58
R
*
C. 5,23 % H, 19, r\ r OJ <*. W / J
Příklad 105
Ritril kyseliny (3R-trans)-3,4-dohydro-3-hydroxy-2,2-dimethy 14- ! R-(2-mothy1sulfonyl)-ethylj-feny lamino -2lI-l-benzopyran-6karooxv:ove
75-85 smrštění)
64,26 ! Ώ O Λ/ ' ' u,;tí R :i,
6,40 % R, 7,13 % R (chci3)
7,83 % S
Příklad 106
-2ZZ-l-bensoovNitrii kyseliny (35-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimotky1 -4-/ N ~[2-(mc by 1 s u 1 f o ny 1) - e t ký. lj - f e n y 1 a m i n o •vi r? |<·- v* vy Γ’*\Γ4
n
Č t τ Λ kJ-i.iG
T. t. °C Rot oce L
Π ř- /-1 r13-o?
-76, ,o (smrštění) (CHCl-J
Analýza: pro C,> k^O^S .0,; vyp.: 61,37 k 0, 6,1?
'w -· 1
7,30
C! c* ;J O nol»: 61,76 k 0
Λ Ό r: ·*Τ
O , -!? k X :říklnd 10'
Monohydrocklorid nitriiu kyseliny ,or· j (IK-imidazoI-yl)-metkylj-íenylamino:-3,4-eihydrc-3-kyš: v-v— 2 2 - d'i me thv' -2II-1- b·..·nzoovr o n-6-koř boxv lové
7-7Ί • li''-' X , — ‘1
A o R-(4-Cklorfenyl)-R-[(lH-imidazol-2-yi-motkylJ-amin
Směs 66,65 g (522,43 mmol) 4-ckloranilinu s 50,2 g (522,43 mmol) 2-imidazolkarboxaldekydu se v prostředí 1C00 mZ methanolu míchá po dobu noci sa teploty 5?-6O°C^
-95roakení saěs se vychladí v ledové lázni a v malých dávkách ce potom vnáší 21,74 g (574,67 mmol) hydridu boritosodného. Teolota reakční smčsi se nechá vystoupit na teplotu norm-lní, za té ne reakční směs míchá 2 hodiny, zahustí sc a rozděluje m^si 500 ml vody a 1200 ml ethylesteru kyseliny octové/ výsledkem je bílá vodná vrstva s pevnými podíly a hnědá organická vrstva. Ta sc oddělí a vodný podíl se znoVu extrahuje týmž rozpouštědlem (třikrát po 200 mi)Qrganické podíly se spojí, vše sc promyje solankou a po vysušení síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí. Ke zbytku se přidá hexan a vše se ponechá 2 hodiny v mrazáku. Vyloučený pevný podíl se odsaje, promyje se vychlazenou směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu (2:1) a získá se tím 83,36 g (77%) látky, jal: je uveden.· ve formě bílé pevné látky, t.t0 l63-l65°C.
V Ω 3 (.1 Ό X C ‘3 pro C10H1001K3
84 % c, 4, 85 cí » T 20, o ·? c’ }7 /0 -· 9 17,07 % Cl
82 % c, 4, 85 í ' /V TT *- 9 20, 04 % N, 16,77 % Cl
H ! __3 17_ 3 „ γ·\ p v? rr ρ τ' V '3 ’’** Q 'Ί’ ! ^'' T Q
3. ITitril kyseliny (3R-trans)-4-<'4-chlor-N-/ (iH-imidazol2 -y 1) -methyl^ - feny lamino í—3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimc t! — V? rr r\ -r-\ 5 ? ύί · — j <
Orněs 41,3 g (198,79 mmol) látky A, 40,0 g (198,79 mmol) látky A z příkladu 3 a 25po g (198,79 mmol) bezvodého chloridu kobaltnatého sc vyhřeje v prostředí l60 ml acetonitrilu pod argonem na 60°C (teplota olejové lázně) a takto se zahřívá 28 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 600 mi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dále loOO ml ethylesteru kyseliny octové, po dobrém protřepání se reakční směs filtruje nízkou vrstvou célitu, žlutá organická vrstva se oddělí a promyje solankou. Po vysušení bezvedým síranem sodným se filtrát zahustí, ke zbytku se přidá 1000 ml hexanu a 100 mi ethvlest mu kyseliny octové. Směs se zahřívá na oarni lázni 10-20 minut, ochladí se na teolotn místnosti a a pevný bílý podíl ne odfiltruje. Takto získaná látka se zahřmťvá v prostředí 2000 ml methanolu 15 minut, načeš se ochlazením na teplotu místnosti a filtrací isoluje 44,71 g (55%) látky složení, jak je svedeno v nadpise k části 3, bezbarvá pevná látka, t.t. 266-267°0, 03 p ~ +46,9° ( o = 1,15, aceton).
C.
rochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4—/á-chlor-N· mononyoroc
QlH-imidazcl-2-yl)-methyl] -fenylaminoJ-3,4-dihydro-3-hydr oxy-2,2-dime thv 1-2 H-l-benzo o vra n-6-kar b oxvlové
K roztoku 50,0 g (122,29 mmol) sloučeniny 3 v 800 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení na 0°C přidává čerstvě připravený 4,0 H roztok plynného chlorovodíku v die etheru (36,6 ml, 178,61 mmol). Roztok se míchá 10 minut za cniazenr na
0 a oddestilcvsnrm rozpouštědla se
Zj — Cl ty 0-.03 a ne 3 'idáním diethyletheru 55,07 g jak je uveeena v snos:
.89-190 C.
nnaiyzs:
mo C^H^CURO^ .HCl.0, 40 21,0.0,20 TK?
vyp.: h s, a,27 h H, 12,00 % H, 15,10 % 01
22*421 '*4 2
8,64 % C nalezeno: 50,72 % C, 5,39 % H, 11,72 % H, 15,46 % Cl ),5° ( c = 1,00, methanol).
η cg.
Hydrogensíran nitrilu kyseliny (3R-trans)-4—^4-chlor-H-/_(1Him i d a z o 1 - 2 - y 1) -m e t hy l] - f e n y 1 a mi n o | -3,4 - d i hy d r o - 3 - hy dro:: y 2,2 - d im e t hy 1 -2 K -1 - b e n z o p y r a n - 6 - k a r b o xy 1 c v é
97Tato látka se připraví ze sloučeniny B příkladu 107 koncentrovanou kyselinou sírovou v tetrahydrofuranu. ?o oddestilování rozpouštědla se zbytek trituruje s etherem, získá se tak bezbarvá pevná látka, t.t. 154- 156°C
QV = + 6,8° ( c = 1,12, methanol)o Analýza pro C22H2 C1N4O2.H^SO4. 0,9 1^0 . 0,30 vyp.: 51,09 % C, 5,14 % H, 10,27 % R, 8,50 % Cl, 5,88 % S nal.: 50,89 % 0, 4,83
Příklad 109 /W ii ,
10,01 % N, 6,67 % Cl, 6,17
0/ O methansulfonát (3R-trans)-4-jý-chlor-R-ÚlH-imidazol-2-yl)kig t hy ll - f e ny 1 amino č -3,4- d ihy dro-3- hy d r oxy-2,2-d ime t hy 1-2 li-1benzcpyran-6-karboxylová kys eliny
.MeSO.H ř
lato látka se připraví ze sloučeniny 3 příkladu 107 reakcí s kyselinou methansulfoncvou v tetrahydrofuranu.
Po oddestilování rozpouštědla se zbytek trituruje s etherem a získá se tak bezbarvá pevná látka, t.t. 155-156°C.
Γι'! = + 3,0° ( c = 1,31, methanol)
Í_-JD t
Λ ΓΛ <-> J «γ Γ7 O · pro C^K^ClR^OpoReSOyi . 1,0 H20 . C,Q6 Bt20 vyPo: 52,92 % 0, 5,27 % H, 10,^ c 5,17 í ,72 % Cl, 6,08 % S % 01, 6,57 0 S
Ul
R O · r-2 02 R C
Ií, 10,23
Příklad 112 _oo_
J J
Nitril kyseliny hR-flM ,4^(R+)jj -3,4-dihydro-3-hycroxy-2,2
2imethyl-4- )N-T p-oxo-l-(fenylmethyl)_2-pyrrolidinyl -mett ί v i J - ί o n y 1 a mi n o j -211 -1 - b o n s o p y r a n - 6 - k
O \
-6-karboxylove
rp i · b ·
161-163
Rota co UÁ(
-102° (CHC13)
Analysa· Ω 73,36
V Ό v υ r' nal : pro C3OH31N3O3.O,53 H?0 ,36 % 0, 6,58 T H. S,55 6 G , 6,49 ,55 \Í’J v, ) />
r, t_t p qp c /·- Μ, o , > t- / llí ll^cl 113 kyoeliny [3R- f_3 Á , 4-(3 (3 +jjy -3,4-d ihy dro-3'-hydroxyno *-2 H-1-b enz o py r a n-6-korboxy1ov ó í
i·.,-, ηγη
2,2-d ime thy 1-4-·} íT- Γ5-οχο-2-pyrroíidiny1)-methy1^-fenylami~w'
krO
NC_
D
T.t.
Op
Rotace
ÍOO-λΟ'
-116° (CHCI
•\.Q \ Me
Anály na: pro 23 H23N303. 0,50 HpO
vy p. : < c 0 o ou, 5o 6 C, 6,54 % H, 10,42 Ř
nal. : 69,16 A C, 6,49 % H, 10,31 %
H
-100Příklad 114
Hitril kyseliny£3 Λ 4fj5(R )J’r -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2d im c t hy 1 - 4 - jíl - ]j5 - ο x o - 2 - p y r r o 1 id i ny 1) -m e t hy Ij - f e n y 1 a m inoj211 -1 - b ο η z o p y r s n - 6 - k a r b oxylove
T > °c amonní
(CHCip
0,25 C(SHUO vyp: 68,04 % C, 7,04 % II, 9, nal. 68,03 M C, 6,68 % II, 9,63
Příklad 115
194-190
-hydroxy-2,2-dimothy1Rotace /_lV +27,1° (methanol)
Analysa: pro 0, Ι’ΙΊ 0o .0,23 IR-,0 zr — O 4 X O
-] Ί ·Ί f' -í-> , / O n 4 o í mvyp.: 70,90 % C, 6,56 % ?I, 13,78 0 ml γη o o x, r
-101Přxklad 116
Ritrml kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy 1-4-jlí [_(5-methy 1-lH-pyrasol-3-y 1)-methyij -fenylaminoj·2Η -1 - b ο η z o p y ran-6-korbo xy 1 o v é rn
RC
me
C Rotace >0,3c
110-120 -1- ° υ·' (methanol) úklad 117
Analýza-· pro ^23^24^4^2 'θ’^2θ vys.: 68,63 % C, 6,40 % R, 13,92 % R nal.: 69,06 % C, 6,46 % H, 13,50 % R
Ri trii kyseliny (3R-,t;rans)-4-bí- H1,3-dimethyl-lR-pyra yl)-me thvlj-fenyll-amino-3,^-dihydro-3-hyeroxv-2,2-di ,, ) . ,
-I Ω ι, I. Ί ~ .. Z
P r/Ql' me thy 1R-l - bo n z o p y r a n- 6 - ί: a r b o xy lové
RC
Rotace D'j
Analýza: pro C9z,Ho0^ .0,50 n90 .
108-115 +7,9
0,30 Czlr-Q02 (me t ha no 1) vyp.: 69,11 % C, nal.: 69,20 rf.· C,
-| O 7 0 rf H , i > /+ -ί ,77
-102
Příklad 118 il kyseliny jjR £3 Λ , 4(£e (Z)JC entenyl)-í'enylaminoj-8,4-dihyero-k ‘j ~J tij --> ,
2H-l-bonsopyran-6-knrboxylové [£-(2-omino-4-oxo-2Iq τ * <1 “ν' Λ’’*’ > , „ O ?../ )*’ 'Ή 'D w τ ”) a*j ' u. U-.J/ £. j t. O — .n8 X*“
π .u θ Γ' -i « L· · -/ Pí0táce t-Gp _Λ »? φ Ί v 992 ; pro c < ry n > ΙοςΝ.;0^
188-130 -52,ου
(me thanol) vyp.: 70, a 7 v > ί / '· n 6,44 % H, 10,75 % 1
nal.: 70, a 4 m .s t ' C, 6,52 % II, 10;47' /6.2'
71/
-103' .;7 Ί ___· 3 τ
Ρ Α Τ Ε II Τ ον li

Claims (4)

  1. NÁROKY
    10 4-Arylaminobenzopyranové deriváty obecného vzorce '-l 5 po v
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, kd c a, b a d znamenají všechny atom uhlíku nebo jeden ze symbolů b a d znamená atom dusíku nebo skupinu -P(0) a další dva atomu uhlíku, namená jednoduchou vazbu, methylenovou nebo ketonickou o
    skuoinu, kyslík/síru nebo skupinu -N(R Ί * '
    R~ znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu,
    8
    R' znamená skupinu -COOR , -UO-aminozkupinu, případní zubry stituovanou, aminoskuoinu, oříoadně substituovanou, -PR^-COo Q aminoskuoinu, případně substituovanou, skupinu -PR CCIL,
    Q Ó Q z
    -PR^SOqR·', -PR (C=PCP)-aminoskupinu, připadne substituovanou dále skupinu Q θ v d Z° 0 os i\/í[ v
    — ir
    -P(C-alkyl)o,
    Ό-alkyl
    -SP , -30R , -S0oR , -CR , kyanovou, heterocyklickou, pyriθ din-P-oxidovou, -CH(0R )? 0 c i/ ,·
    L o PR° RO λ' r,8 ; Z znamená kyslík nebo Ho) nebo skuoinu -C=CH-C-R znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo skupinu -OC(O)p°
    G ?· ,5 znamenají vzájemně nezávisle vodík, alkylové u ei i
    I
    -104 uhlíkovým sedmičlenný
    5 aralkylovou skupinu, nebo R a R dohromady a : atomem, na kterém jsou navázány, tvoří pěti- a: ka r b o cy kl ic ký kr uh
    R^1 znamená vodík, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alke^nylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylalkylovou, (cykleaIkyl)-alkylovou, nitrilovou, nitroskupinu, skupinu -COR , -COCR°, -CONHRG, -CONRÚR·', trifiuormethylovou, -3-alkylovou,
    -SO-alkylovou, -SOQ-alkylovou, 0
    -P-(-alkylovou)9 -P
    ΌpO dále halogen, aminoskupinu, případně substituovanou, skupinu -Oalkylovou, -00?^, -OCH0CíN, -OCOalkylovou, -OCCNR°alkylovou, -NR^CO-alkylovou, -NR°C00-alkylovou nebo
    -NR CO.ÍPÚ, tetrasolylovou, imidazolovou, oxazolovou nebo tri3ZOiOVOU.
    znamená vodík, skupinu alkylovou, hydroxylovou, -0-alkylovou, aminoskupinu, připadne substituovanou, -NHCOR*-', nitrilovou či nicroskupinu,
    R^ vzájemně nezávisle znamenají vodík, :kum:
    .ky r ovou, narnen r, rt p — kup mu, kec x halogenalkylovců, arylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou nebo (cykloalkvl)-alkylovou,
    X znamená alkylovou skupinu, nebo X-R“ nat vodík, arylovou či hoterocyklickou mená heterocyklický zbytek, a n znamená celé kladné číslo cd 1 do 3.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde a, b a d znamenají po atoomu uhlíku,
    X znamená alkylovou skupinu,
    Y znamená jednoduchou vazbu nebo kyslík,
    R~ znamená aivlovou nebo hetc-rocy kličkou skupinu,
    R“ znamená skupinu -COOR , -COaminoskupinu, případně substituovanou, -NHCOCN^, -NHS0oNe, -NHCONHq, -NN(C=NCN)-NN,-,, imidazolovou, furanovou, pyridinovou, oxazolovou, hydroxylovou, ammoskuoinu, substituovanou zbytkem -CNCO nebo skupinu -509Me, éú znamená hydroxylovou skuoinu,
    Rr a R^ znamenají po methylové skupině,
    -105znamená skupinu kyanovou, nitroskupinu, trifluormethylovou, halogen, alkylovou či tetrazolovou skupinu, a r,7 •nomoná vodík.
  3. 3-hydroxy-2,2-dim^thyl-2II-l-benzopyran-4-yl)-amino j-methyl 1,2,4-(pxadiazol-3-yljnicthoxyoctová, ethylester (b-kyano-3, kyseliny (3R-trans)- £(3-karboxy-4-fluorfenyl)4-á'ihydro-3-hyúroxy-2,2_dimethyl-2ll-l-benzopyran4-y l)-aminč|octové, nitril kyseliny (3R-trans)-4-[(>4-fluorfenyl)-(2-methyl-2Ht e tr a zol-5-yl)-methyl!-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dirne thyl-2 H-1-benšopy r a n-6-karboxy lové, ni/ril kyseliny (3R-trans)-4-^(4-fluorfenyl)— (1-methyl-Hlte trasoi-5-yl)-mothylj-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2H-l-benzopyran-6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2_dimethy1 (methylsulfinyl)-ethylj-fenylsmino /-2H-l-benzopyran-6~ karboxylové, J nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-h.ydroxy-2,2-dimethyl 4- )N-^2-(me thylsulf onyl)vi&thylj -f eny lamino Á-2H-l-bon zopyr a n6-karboxylové, nitrilu 7 mono hydro chlorid Vxy seliny (3R-trans)-4-24-chlor-N-/^( IH-imidaz o 1-2 -y 1) -me t hy l] - f c ny lami no £ -3,4-d i hy dr o -3 -hy d r oxy -2,2 - d ime t hy 1-2 H-1- ben šopyra n-6- ka imooxy lové (
    hvdrcscnsulfát nitrilu kvseliny (3R-trans)-4-’l4-chlor-N- C (1H· v 7 kz Uimivia zol-2 -y 1-me thy ij -fe nylamino^-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2 ů im e t hy 1 -2 Η-1- b o n z o p y r a n - 6 - ka r b o xy lové, mothansulfonát nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-44-chlor-NI (111-imid a z·.. 1-2 -y 1) -methy 1 J-f eny lamino | -3,4-d ihy dro-3-hy droxy -2,2 - d ime t hy1_2 Η-1-b c n zo p y r a n - 6 - k ar b o xy 1 o v é,
    Fosforečnan nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-^4-chlor-K-^(lH-imidasol-2-yl)-methy ij-f enylaminoj· -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2—di methy1-2H-l-benzopyran-6-karbéxylové,
    Dusičnan nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-^4-chlor-N-^(lřI-imin-2-yl)-methy1^-fenylaminoj-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2aazo.
    n v a. - 2. : -1 - o e n z o o v ran , , % Ί , ,6-xar sexy love
    --114nitril kyseliny pR- ,4jp (R+)Jj ^^-dihydro^-hydroxy^^dimethyl-4- flí- j5-oxo-l-( feny lme thyl)-2-pyrrolidinylj -methy]Jfenylamino-2H-l-benzopy tan-6-karboxylčvé, nitril kyseliny ^3r[3Á ,4/jb (5 + )jj-3,4-dihydro-3 -hydroxy-2,2dimethyl-4- k'T-g5-oxo-2-pyrr old inyl)-methyl^-feny lamino j-211l-benzopyran-6-karboxylové, nitril kyseliny pR . 4.^-(R+)^-3,4-dihydro-3-hyclroXy-2,2dimethyl-4- -oxo-2-pyrrolidinyl)-methyl^—fenylamino)-2Hl-benzopyran-6-karboxylové, J nitril kyseliny (3R-trans)-4-^K-[(l,5-dimethyl-lH-pyrazol3-yl)-methyl]-fenylamino^-3y4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2H-l-benzopyran-6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy 1- 4 - j N- {_(5 -m e t hy 1- 1H- py r a zo 1-3 -y 1) -me t hy l') - f e ny 1 a mi no P-2 Hl-benzopyran-6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-4-|N-[_Cl,3-dimethyl-lH-pyrazol~5yl)-methylj -fenylaminor-3,4_dihydro-3-hydroxy-2,2~dimethyl2H-l-bensopyran-6-kcarooxylové, nitril kyseliny ^3R-f3 σ\, 4^>-(Z) J-4- N-(2-amino-4-oxo-2-penteny1)-f e ny 1 aminoj-. 3,4-d ihy dr o -3 -hy droxy-2,2-d ime t hyl-2 Η-1- b e nzopyran-6-karboxylové, jakož i jejich odpovídající farnaceuticky vhodné soli.
    (3 R-1 r a n s) 4 - Ql - (2 - í ur a ny Im e t hy 1) - f e n y i a m i n o] - 3,4- d i hy d r c - 2,2 d ime t hy 1-6-( III-1 e tr a z o 1-5 -y 1)—2II-1- be n zo pyr a n-3-ol, nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl4 -tJI “ 5 -me t hy 1-3 - i s o xa z o ly 1) -me t hy í] - f e ny lamino · -2 Η-1- bonzepyran-6-karboxylové nitril kyseliny (3S-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-^H-AílHimidazol-2-yl)-me thyl]-fenylaminoj-2,2-dimethy1-ÍII-l-bonzocyran 6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2-2-dimethy1- [11 - (2 - o x a z o 1 y Im e t hy 1) - f e n y 1 a m i n ojj - 2 li -l-benzooyran-6- k a r b o y -109ethylcstcr kyseliny (3R-trans)-2-|[R-(6-kyano-3,4-dihydro3-hydroxy-2,2-dimethyl-2II-l-bcnzopyran~4-yl)-fenylamino']~ m e t hy 1 - 4 - o x a z o 1 k a r b o xy 1 o v é, monosoum ;ůl kyseliny (3R-transj-2|£l-I-(6-kyano-3,4-dihydro-3hy d r o xy -2,2 - d im e t hy 1 -2II-1- b o n z o py r a n- 4 -y 1) - f o n y 1 a mi n o ] me t hy ll· 4-oxasolkarboxylové methylester (3Ί,Η r) -R- j[N- (6-kyano-3,4-dihydřo-3-hydroxy-2,2d imo t hy 1-2 H-l- b o n zo py r a n-4-y 1) - f e ny lamin o] -a c e t y lj -L- s er i nu, nitril kyseliny (3R-trans)-4-^N-[(5-methyl-l,3,4-oxadiazol2-yl)-mothylj-fenylaminoj-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimcthyl2 Η -1 - b ο η z o p y r a n - 6 - k a r b o x y 1 o v é, nitril kyseliny (3R-trans)-4-L£4-chlorfenyl)-(2-oxazolylmethyl)-amino] -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1—211—1—benzopyran6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-4- ]R-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)f e n v 1 a m i n oj - 3,4 - d i h y d r o - 3 - h y d r o x y - 2,2 - d irn o t h y 1 - 211 -1 - b o η n o py r a .n6 - ka r b o .xy lové, nitril kyseliny (3R-trans)-4-^_2-benzoxazolyl)- 2-(4-morfolinyl)-ethyl aminoJi-3,4-uihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2II-lb o n z o ρ y r a n-6 - k ar b o xy 1 o v é, nitril kyseliny (3R-trans)-4- [£2-furanylmethyl)-(2-pyrimidi.nyl)-amino1-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2H-l-benzopyran6-ka rb c xylové, nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimcthyl4 - 2 - py r a z i ny 1) - (3 - ρy r id i ny lme t hy 1) - ami no J-2II-1 - be n z o py r a n6-ka r b oxylové, nitril kyseliny (3R-tr-ans)-3,4-óihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl4- [_(3-pyridinylmethyl)-(2-pyrimidinyl)-amino 3-2H-l-benzopyran6-karboxylové, nitril kyselin?/ (3R-trans-4-[(2-bonzoxazolyl)-(2-pyridinylmethy 1) -amino] -3,4-dihy dro-3-hydr oxy-2,2 -dimethy 1-2 H-l-benzopyr a bó-ka r b o xylové
    -110n i t r i 1 ky celiny (3 R -1 r a n s) -3,4 - d i hy d r o -3 - hy. d r o xy -2,2 - d im ethyl4-(2 - pyrimidinyl) - (2-pyr id iny Ime thyl) -aniaoj -2H-l-ben šopy ranθ' - k a r b o xy 1 o vé, ni trii kyseliny (3R-trnns)-4-[( 4-fluorfenyl)-(2-pyridinyImethy 1) - orai no J -3,4 - d ihy dr o -3 - hy d :c o xy -2 2 - d i rn e t hy 1 -2 Ií-1 - b e n z o py r a 6-karboxylová, nitril kyseliny 4-[4-fluor-R-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-fenyl- * amino] -3,4-dihydro-2,2-dimothyl-2H-l-bensopyran-6-karboxylová, monohydroehlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-L>(4-fluorfenyl)(2 - pyr imid i ny 1) -aminoj -3,4- d ihy dr o -3 - hydroxy -2,2 - d ime thy 1-2II- . b o nz o py ran-6-ka r bo xylové, nitril ky a e1i ny (3 R-t r a n s)-4-Π 2-fur ah ylm ethy1)-(2-py rozinyl)amino^-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2Ií-l-benzopyran-6ksrboxylová, nitril kyseliny (3R-tr ar.s )-4-^2-benzo thia sóly 1)-(3-pyr idi.nylmo thy1)-amino1-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dime thy1-2Η-1-benzopy r a n-ó-karboxylové, nitril· kyseliny (3R-trans)-4- j£4-fluorfenyl)-(3-?yT,idinylme thy 1) -amino-)-3,4-d ihy dro-3-hydr oxy-2,2-dime thy 1-2II-1-benzon;; r a η - β - k a r b o x.y lové, nitril kyseliny (3R-trans)-4- |T2-benzcthiotolyl)-r(3-pyř2.dinylmethyl)-amino]-3,4-dihydrc-3-hydroxy-2,2-dimethy1-2H-l-benncnyran-6-karboxylové, 1-oxid, monchydroehlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-£(4-chlorfenyl)| 8-( 4-morfoliny1)-ethyl]-aminoJ-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dime thy 1-2 H-l-benzo pyr a n-6-kar bo.xy lové, monohydroehlorid nitrilu kyseliny (3R-trans )-4- 4-fluorfenyl)-_>
    Ql - (4 -nor f o 1 iny 1) e t hy l\ amino -3,4 - d ihy dr o-3 - hy dr oxy -2,2 - d ime t hy1—2 H-l-benzooyrar—6—kar boxylove, hydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4- ) (é-chler-3-eyrida n i ny1)- Qi -(4-mor foli ny1)-e thyllami η o V-3,4-dihydro-3-hy d r o xy2.2- dimethyl-2H-I-benscpyran-6-karboxylová, monohydroehlorid nitrilu kyseliny (3---orans)-4-/-42-bennothiazolyl)-(fiH-imidazc1-2-ylmethyl)amino‘-3,4-dihydro-3-hydroxy2.2- dime thy1-2H-l-benzenyran-6-karboxylove, monohydroehlorid nitrilu kyseliny (3R-trnnc)-4-tC6-chlor-3oyrida zinvl)- (lH-imidazol-2-y ime thy 1) -aminol -3 A-y -i
    -1113 - hy d r o xy -2,2 - d ime t hy 1 -2II-1 - b e n z o py r a n-6 - ka r boxylo vé, monohydrociilorid nitrilu kyseliny (3R-trans)-4-£(5-trifluormethy 1-2-pyridiny 1)-(ΙΠ-imidaso 1-2-ylmc thy 1 ý]-amino -3,4d ihy dr o-3- hy d r o xy -2,2 - d im e t hy 1-2II-1- b e n z o py r a n- 6 - ka r b oxylove mcnchydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-tra-ns)-3,4-dihydro-3hy droxy.-2,2-dimethyl-4-[2-(morfolinyl)-ethylJ|-(4-fenyl-2t h i a z o 1 y 1) - o m i n o j - 2I I -1 - b e n z o p y r a n - 6 - k a r b o xy 1 o v é, nitril kyseliny (3K-trans)-3,4-uihydro-3-hyuroxy-4-£( lll-irnid a so1-2 -y Ime t hy 1) - (4-f o ny 1-2 - thin zoly l^.-amino] -2,2 - d ime t hy 1•J
    2H-1-benzonyran-6-kar boxylove, nitril. kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(£lH-imi. d a so 1-2 -y l-}me thy 1) - ( 4-me t hy 1-2 - thia zoly 1) - amino] -2,2 -d ime thy I 2H-1-benzopyran-6-kar boxylové, (3R -1 r a n s)-R-|2- - (6 - ky ano 3,4- d i hy d r o-3 - hy d r o xy -2,2 - d i me t h y 1 - 2II -1 - b e n z o p y r a n - 4 - y 1) - f e n y 1 a m i n o j - e t h y 1J - 2,2 - d im e t hy 1 nrewansmid, (3R-trans)-R-6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dime th y 1 -2II -1 - b c n z o p y r a n - 4 - y 1) - f e n y 3. a m i n θ'] - e t hy 1 j - R ' - f e n y 1 m o č o v i na, amid kyseliny (3R-trans)~R-^2-/R-(6-kyano-3,4-dihydro-3h y d r o xy - 2,2 - d i m e i h y 1 - 211 -1 - b e n z op y r a n - 4 - y 1) - f e n y 1 a m i n oj - e t h y 1f 1 - p y i'· r o 1 i d i n ka r bo xy 1 o v é, niiřil kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl 4 - ] R - £( 2 - o xo -1 - py r r o i i d i ny 1) - o t h y 1) - f e n y ij - a m i n o j8- 2II -1 - b e n s ου vran-6-karboxylové, diethylester kyseliny (3R-trans)- £f(6-kyano-3,4-dihydro-3hy d r o xy -2,2 - d ime t hy 1-2 Η-1- b e n z o py r a n-4 - y 1) - (4- c hlor f o ny 1) rmi no j-ne t hy ij - f o s f o n kvé,
    2r kyseliny Ql-(4-chlorfenyl)-R-(6-kyano-3,4-dihydrothy1-2H-l-benso pyran-4-yl)-amino]-octové, ( c. -<j ;r?.G nitril. kyseliny 4-/_(4-chlorf enyl)— (lII-imidazol-2-ylmethyl)· aminol-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2II-l-benzopyran-6-karboxylone
    112 n iIr i1 kyseliny (3R-tr a ns)-3,4-d i hy dr o-3-hy d ro xy-2,2-d imetn·· hy 1 - 4 - |R- (3 -m e t h y 1 -1,2,4 - o xa d ia z o 1 -5 - y 1) -m e t hy Ij - x e ny la m i no 2H-l-benzopyran-6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-šrans)-4-£(4-chlorí'enyl)-(3-methyl-l,2,4oxauiazol-5-y1)-methyi] -aminoj -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dim e t hy 1—2 Η-1- b e n z o py r a n- 6 - ka r b qxy 1 o v é, nitril kyseliny (3R-trans)-4-£(4-fluorfenyl)-£0-methyl-l,2,4- * oxadiazol-5-y lme thy l]-amino ^-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karboxylové, ethylester kyseliny (3R-trans)-£1-/3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2d im e t hy 1-7 - (t r i f luo rm e t hy 1) -211-1 - b e n z o py r a n- 4 - y ij - f e ny 1 am i n oj~ octové, nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-jR- /~3(hydroxymethy1)-1,2,4-oxa d ia zo 1-5-yl) -methyl Jfenylaminoý2,2 - d i m o t h y 1 - 2 H - i - b e n z o p y r a n -6 -karboxylové, ethylester kyseliny (3R-trans)-£í-/_3,4-dihydro-3-hydroxy2,2-d ime t hy1-8-(t rif 1 u ormethyl)-2H-l-benz o py r a n-4-yl] -fe ny1a mi n o <
    octové, nitril kyseliny (3R-trans)-4-(4-chlorí‘enyl)- I3-(hydroxymethyl)-y J-1,2,4-oxadiazoi-5-ylvmethylamino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dií hy 1 - 2 Η -1 - b e n z o p y r a n - 6 - k a r b o xy 1 o v é, .'-„-•-I 7? _ C- > _ -I bul -‘J -1 — *'Q ? - - o .i -J 1 J _ I J / ,1 , r ·! -v* r\ ·* — 4___ -----J - J Lp k i./, „ )-1,2,i-oxadiazol-5-yl)-methylj-aminoj-3,4-dihydró-3-hydroxy -2,2 - d im e t hy 1 - 2ΙΊ-1- b e n z o py r a n - 6 - ka r b o Fy lové, nitril ky ssliny (322-trans)-4- (J 3-amino-l, 2,4-cxadiazol-5-y 1)me thyi]-íenylaminej -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2=dimethy1-2H-1benzopyran-6-karboxylové, ethylester kyseliny (3R-trans)-£H-(6-’oenzoyl-3,4-dihydro-3h y c. r o x y - 2,2 - d i m e t h y 1 - 2 27 -1 - b e n z o p y r a n - 4 - y 1) - χ e n y 1 a m i n o J - o c t o vé, ethylester kyseliny (3R-trsns)- 1(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy2,2 _ d imethy 1-2 H-l- b e n zo pyr εη-4-y 1) - £-- iluor-3 - (ie ny lme t hoxy) k a r b o n yi^-ienylj-aminoocto v é kyselina (3R-trans— -Í5 / (6-kyano-3,4-dihycro-3-hycroxy-2,2dimethy1-2H-l-benzónyran-4-yl)-(4-cluorfeny1)-aminoj-methyl 1,2,4-oxadiazol-3-yl(-methoxyoctové,
    -113 kyselina (3R-trans)-|5- [_(4-chlorfenyl)-(6-kyano-3,4-dihydro
    3. Sloučenina podle nároku 1, totiž konkrétně ethylester kyseliny t r o n s - Q 6 - k y a n o - 3,4 - d i h v d r o - 3 - h y d r o x y 2,2 -d ime thy1-2 Ií-1- b e nz opy ran- 4- y 1) - f e ny 1a mi no]-o c t o vé, ethylester kyseliny (3S-trans)-[£6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy2,2 - d ime t hy 1-2 Ií-1 - b e n z o py r a n- 4 - y 1) - f e ny la mi no] - o c t o vé, ethylester kyseliny (3R-trans)-](6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy -2,2 - d ime t hy 1-2 ί I-1- be n z o py r a n - 4 - y 1) - f e ny 1 a m i no~j - o o t o v é, kyselina t r a n s - (j 6 - ky a no -3,4 - d i hy d r o -3 - hy d r o xy - 2 ζ 2 7 d ime t hy 12H-l-benzopyran-4-y1)-fcnylamino] -octová, e t hy les t e r ky s e 1 i ny (3 R -1 r a n s(- [(6 - ky a no - 3,4 - d i hy d r o - 3 - hy d r o xy 2,2 - d im e t h y 1 - 2 Η -1 - b e n z o p y r a n - 4 - y 1) - (4 - f 1 u o r i e n y 1) - a m i n o] - c o t o v á, ethylester kyseliny (3R-trans)-jý6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy -2,2 _ d ime t hy 1-2 Η-1- b e n zo py r a n-4 - y 1) - (4- c hl o r fe n y 1) - am i no ] octové, amid kyseliny (3R-trans)-J(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2di m e t hy1_ 2Η-1-be n z o py r a n-4-y1)-fen y 1amin o] -o ctov é, ni trii kyseliny (33-trans)-3,4-dih.ydro-3-hydroxy-2,2-dime thyl4- β 4 - f e ny 1-2 -1 h ia z o ly 1) -amino]-2 Η-1-bcnzo py ran-6-ka r bo xylově.
    o o *- > Lan-6-kar;
    ;ril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,s-oimethy oensosy |(4-fenyl-2-thiazolyl)-aminoJ-2H-l-Í ethylester kyseliny (3R-trans)-hí-jb, 4-dihydro-3-hydroxy-2,2dime thy 1-6-( IH-te tra zol-5-yl)-2 H-l-bensopyran-4-yl]-feny laminol-octové, ethylamid kyseliny (3R-trans)-2-(N-(6-kyano-3,4-dihydro>2-hydroxy2,2-dime thyl-2H-l-be nzopyran-4-y1)-fe nylaminoj-octové nitril kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl4 _ ji; _ [2 - (1 - py r r o 1 i d i ny 1) -2 - o x o e t hy β - f e n y 1 a mi n o j -2 H- 1-benzopyran-6-karboxylove, nitril kyseliny (3 R-1r a n s)-3,4-d ihy dr o _ 3-hy d r o xy-2,2-d im ethyl4 - ] R - i 2 - (4 -mo r f o 1 i ny 1) -2 - o x o e t hy 1 ] - f e n y 1 a m i n o - 2II-1 - b e a z o py raη-S-karboxylové
    R-'(2-furanylmethyl)-amid kyseliny (3R-trans)- [ií-(6-kynno3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-y1)ienvlamino · -octové í 3 *3 /-(2-(4-morfo1inyl)-ethyl]_amid ky (3R-trans)-106
    Q’- (6 -ky o no-3,4- d ihy dr o-3-hv 5 r oxy -2,2 - i! ime t hy 1-2 K-1- b e nzopyr a n-4-yl)-fenyls m incQ-octové nitril kyseliny (3R-trans)-4-p4— frluorfenyl)-(2-hydroxy-2me thyl pro pyl) -amino] -3,4-dihydro-3-hydrox.y-8,2-dimethyl2 Η -1 - b ο η z o p y r a n - 6 - k a r b o xy 1 o v é , nitril kyseliny ^3H-[3a, 4b(:4)3} -4-P4-fIuorfenyl)-(2-hydoxy propy lorninoj -3,4-dihydro_3-hydroxy-2·, 2-dime thyl-2II-lb e n so py r a n-6 - kar boxylové, ethylester kyseliny (3R-trans)-£( 6-I:yano-3,4-dihyoro-3-hydroxy-2 , 2-dimethy1-2H-l-benzopyran-4-yl)-(4-m-; thy1-2-thiazolyl)-aniino -octové, nitril kyseliny (3R-trans)-4- LH-(2-brnzoxazolyl)-R-(2,2-dime 11: o xy ethyl)- a min oj -3,4 - d ihy dr o -3 -hy d r o xy -2,2 - d ime t hy 12H-l-be nzopyran-6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-4-p-(l,3-dihydro-l,3 dioxo-2Hi s c i n d o 1 - 2 - y 1) - e t hy 1 - f o ny 1 a mi no ! - 3,4— d i hy d r o - 3 - hy d r o xy - 2,2 d i m o 111 y 1 - 2 Π -1 - b ο η z o p y r a n - 6 - k a r b o xy 1 o v é, nitril kyseliny (3?--trans)-4- Qj-(2-aminoethyl)-fenylamino 13,4 - d i h y d r o - 3 - h ?/ d r o x y - 2,2 - d im. o t hy 1 - 211 -1 - b e n zopyran-6-karbo xy lové, ethylester kyselin?/ (3R-trans)-f(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydrox y - 2,2 - d i m e t hy 1 - 2 Η -1 - b e η z o p y r a n - 4 - y 1) - f o n y 1 a m i n oj - m é s e 1 n é c thyloster kyseliny (3m-srans )-3-[H-( 6-kyano-3,4-d ihydro-3hy dr oxy-2,2-dime thy1-2H-l-be nzopyra n-4-y1)-fenylaminc^-propanové nitril kyseliny (3R-tra.ns)-3, 4-dihydr c-3-h?/droxy )l-2-yl)-methyl] -fen?/lamino / -2,2-dime thy l-2H-l-be;
    ;ormie a so1-2-y1;-me thy í j -i e n?/ lamino j p?/r a n-6-kar boxy lové, nitril kyseliny (3H-trans)-4-(L2-(ac;tylamino)-ethylj-fenyla m i n o ý - 3,4 - d i h y d r o - 3 - h y d r o xy - 2,2 - d i m e t h y 1 - 2II— 1 - b e n z o p y r a n 6 - k a r 'o o xy lové, (3R-trans)-^2-[h-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-cimethyl2 Π -1 - b o n z o p y r a n - 4 - y 1) - f e n y ija mino/ - e t i: ylmočovina
    ,. -η s l — _1 id kyseliny (3R-trans)-Ií- ]2-Q:-(6-kyano-3,4-dihydro-3—hyuro2,2 - d ime t hy 1 -2 Η -1 - b e n z o py r a n - 4 -y 1) - f e ny 1 am i n o^ - e t hy 1 r-m sulfonové
    -107(3R-trans )-11 ' '-kyano-11-^2- Ql-(6-kyano-3,4-dih,ydro-3-hyóroxy2,2 - d i m e t h y 1 _211 -1 - b e η z o p y r a n - 4 - y 1) - f e n y 1 a m i n o j - e t h y 1 v - g u a n i din, J amid kyseliny (3R-trans)-2-^Il-(6-kyanc-3,4-dihydro-3-hydroxy2, 2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-fenylaminoj-ll-(2-hydroxyet hyl)-octové·, nitril kyseliny (3R-trans)-4-/4-chlor-N-/_(lII-imidazol-2-yl)me thy11-fenylamíno t-3,4-d ihy d ro-3-hy d r oxy-2,2-d imethy1-2 I-I-ίο e n z o p'y r a n - 6 - k a r b o !<y 1 o v é, monoh.ydrochlorid nitrilu kyseliny (3R-trans)~4--^4-fluor-N](1H- im i d a z o 1-2 -y 1) -m e t hy íj - f e n y 1 a mi n o -3,4 - d i hy d r o -3 - hy d r o xy 2,2 -d ime t hy 1—211—1— benzo pyr a n-6- kar boxylové nitril kyseliny (3R-trans)-4- (11-(2-.7 urany Ime thy)-feny lamino^3,4-d ihy d r o-3-h. / d r o xy-2,2 -d im e t hv1-211 -1-b e n z o py r a n-6-kar boxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-4-^jl-(2-furanylmethy1)-fenylaminoJ, 4-dihydro-3-hydroxy-2,2-d irne t hy 1-2H-1-benzo pyr an-6-kar boxylove z
    nitril kyseliny (3R-trans)-4-^11- £j(4, 5-dihydro-2-oxazolyl)m e t hy - f e n y 1 a m i n o j - 3,4 - d i h y d r o -3 - hy d r o xy - 2,2 - d i m e t hy 1—21-I — i— b o n ze py r a n-6 - kar boxy lo vé, ethylester kyseliny (3R-trans)- /(2-benzoxazolyl)-(6-kyano-3yi.4d i h y d r o - 3 - h y d r o xy - 2,2 - d im e t h y 1 - 2 Η -1 - b e n z o p y r a n - 4 - y 1) - a m i n o J octové, nitril kyseliny (3R-trans)-4- £(2-bensoxazolyl)-(2-pyridinyle thyl) - amino*] -3,4-dihydro-3-hy droxy-2, 2-dime thy 1-2H-1-benzopyr a n-6-kar boxylové nitril kyseliny (3R-trans)-4-£(2-benzoxazolyl)-(2-furanomethy 1) -aminoj -3,4-dihydro-3 -hy droxy-2,2-d ime thy 1—2II— 1—be nzopyr a n.ove, el ji trii
    NI liny (3R-trans)-4- Cí.2-fůranylmethy 1)-(2-oxazolyl)ami noj -3,3-dihy dr o-3-hy d r oxy-2,2-dime t hy1-2Η-1-be nzo ny ran-6karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-4-JN“(kyanomethy1)-fenydaminoj]-3m4dihydroxy-3-hydroxy-2,2,dimethy1-2II-1-bonzopyran-6-karboxylové, nitril kyseliny (3R-trans)-4- /Ň-(kyanoethyl)-fenylaminol-3,4q -v»; Γ*
    - 4- j : y - 2,2d im e t hy 1 - 211 -1 - b e n z o o y r a n - 6 ·
    -103 nitrii kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy~4- Li-(2-metho xy ethyl) -feny lamino]-2,2-diinethyl -2II-1-ben z opyran-6- karboxy lové,
    N-ethylamin kyseliny (3H-cis)-[N-(6-kyáno-3,4-dihydro-3-hydroxy -2,2- d im e t hy 1 _2 II- /- b · ? n z o py r a n-4 - y 1) - f e ny la mi no.J- o e t o v é, nitrii kyseliny (3R-trans)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl4- ju - R 5 -m e t hy 1-3 - i s o xa z o 1 y 1) -me t hy IjJ - f e n y lami no / - 2II -1- b e n z o pyran-š-karboxylové, 4 nitril kyseliny (3R-trans)-4-^4-fluorfenyl)— ^£5-mc-thy 1-3isoxazolyl)-methylj -aminoj -3,4-dihyuro-3-hydroxy-2,2-dimethyl21 í -1 - b e n z o p y r a n - 6 - k a r b o xy 1 o v é,
    ΙΊ-ethylamid kyseliny (3S-cis)-2-{!!-(6-kyano-3,4-dihydro-3hy dr oxy-2,2 - dime thy l-2H-l-be nzopyran-4-y 1) -ie ny lamino! -octové monohydrochlorid ethylesteru kyseliny (3?--trans)- /5- Z_(3,4dihydro-3-hydroxy-2,2-d ime t hy 1-2 Η-1- b e n z o py r a n - 4 - y 1) - (4 - f 1 u o r fenyl)-amino -methyij-2-furanyl methyij-amino -octové, nitril kyseliny (3R’-tra ns)-4-£( 4-f luorfenyl)-/_ (5-hydroxyme thyi)-2-furanyl -me thyij-umxho j-3,4-dihy dro-3-hydroxy-2,2dime thy1-2K-1-bonšopyran-6-karboxylové, n-butylester kyseliny (3h-trans- [£6-kyano-3,4-dihydro-3-hyd :r ox y - 2,2 -di! n e i hy1-2 Η-1-b e n z o py r a n-4-y1)-f o nylamino]-octové,
    M-fenylamid kyseliny (3R-trans)-]N-( 6-kyar.o-3,4-dihydro-3hydr o?:y-2,2 - dine thy 1-2 li-i- benzopyr an-l-y 1) -f e ny lamino j-oc t o, * é >
  4. 4. Farmaceutický přípravek, obsahující 4-arylaminobenzopyranový. derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
    -115
    L| 6j Ί (e/j jakož i odpovídající farmaceuticky vhodná sůl, kde a, b a c znamenají ve všech případech atom uhlíku, nebo jeden ze symbolů a, b či d znamená dusík či skupinu -H(0) a další dva po atomu uhlíku,
    Y znamená jednoduchou vazbu, methylenovou či ketonickou skupinu, kyslík, síru nebo skupinu -TI(R), 'kde znamená vodík, skupinu alkylovou, Iialogenalkylovou, arylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou nebo (cykloalkyl)-alkylovou,
    R1 znamená arylovou či heterocyklicklu skupinu^
    R znamená -COOR, skupinu -CO-amino, případně substituovanou, aminoskupinu, případně substituovanou, skupinu -NRCO-amino, případně substituovanou, -NRCORyi -URSC^R, -NR(C=NCN)-amino, případně; substituovanou dále skupiny
    0 'i, κ
    -P(0-alkyl)o -Px
    ΌT '0—)
    R
    0-alkyl
    SR, -SOft,
    -S0oR, -OR, kyanoí^u, heterocyklickou, -CH(OR), «I
    WR =0 n
    -a kde S znamená kyslík nebo IM znamená vodík, skupinu hydroxylovou nebo -0C(0)R a lomem, na a K2 znamenají vzájemné nezávisle vodík, alkylovou nebo Λ 5 rylalkylovou skupinu nebo R a R dohromady s uhlíkovým kterém jsou vázány, tvoří peti· až sedmičlenný kar bo cy kli cký kruh,
    R^ znamená vodík, skupinu alkylčhvou, halogenalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylalkylovou, (cyklo-116 alkyl)alkylovou, nitrilovou,
    -COOR, -CONHR, -COP(R)2, -C?3
    -SCL-alkylovou, -P( C-r-alkyl) 4 ii
    nitroskupinu, s ; kupinu -COR, , -3-alkylovou, -3 0- a 1 ky love u. O-OVOU Q 0 « u/ ] -i-L 1 R o-{-U
    halogen, aminoskupinu, případně substituovanou, -O-alkylovou, -0C?3, -OCH2CP3, -OCO-alkylovou, -OCOKR-alkylovou, -PRCO-alkylovo -NRCOOalkylovou nebo NRCORR, dálo tetrasolylovou, imidazolo- > vou, oxazolovou nebo triasolovou,
    Π
    R znamená vodík, skupinu alkylovou, hydroxylovou, -O-alkylovou, aminockupinu, případně substituovanou, -NHCOR, -CM nebo P0Q o
    X znamená alkylovou skupinu nebo X-R“ znamenají dohromady vodík, arylovou nebo heterocyklickou skupinu, kde R“ znamená heterocyklickou skuoinu a n je celé kladné'.číslo od 1 do 3
    JdDr. Pr.'
    SPOLEČNÁ ADVÓtÍTM KaNCELAR vSETEČfóŤA PARTNEŘI íálkova 120 00 Praha
CZ942358A 1993-10-07 1994-09-27 4-arylaminobenzopyran derivatives and related compounds CZ235894A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13403493A 1993-10-07 1993-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ235894A3 true CZ235894A3 (en) 1995-04-12

Family

ID=22461465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942358A CZ235894A3 (en) 1993-10-07 1994-09-27 4-arylaminobenzopyran derivatives and related compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5837702A (cs)
EP (1) EP0648758A1 (cs)
JP (1) JPH07242650A (cs)
KR (1) KR950011433A (cs)
CN (1) CN1107473A (cs)
AU (1) AU7446194A (cs)
CA (1) CA2132766A1 (cs)
CZ (1) CZ235894A3 (cs)
FI (1) FI944624A (cs)
HU (1) HUT72447A (cs)
IL (1) IL110988A0 (cs)
NO (1) NO943763L (cs)
PL (1) PL305355A1 (cs)
RU (1) RU94035686A (cs)
ZA (1) ZA947833B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
EP1054882A1 (fr) * 1998-02-13 2000-11-29 Aventis Pharma S.A. Derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2774987B1 (fr) * 1998-02-13 2000-03-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
FR2796947A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2796948A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromannes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2001151767A (ja) * 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体
CZ20021554A3 (cs) * 1999-11-05 2002-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Deriváty fenoxykarboxylové sloučeniny a prostředky pro dodávání aktivní sloľky
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
KR100389127B1 (ko) * 2000-10-09 2003-06-25 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
MXPA04008068A (es) 2002-02-20 2004-11-26 Lilly Co Eli Metodo para administrar moleculas de glp-1.
MXPA04009747A (es) * 2002-04-10 2004-12-13 Dongbu Hannong Chemical Co Ltd Derivados de benzopirano sustituidos con aminas secundarias que incluyen tetrazol, metodo para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR100492252B1 (ko) * 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR100687522B1 (ko) * 2005-05-28 2007-02-27 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제
EP1937669B9 (en) * 2005-09-01 2012-07-18 Janssen Pharmaceutica NV Novel benzopyran derivatives as potassium channel openers
CA2640608A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
EP1996198A1 (en) * 2006-03-17 2008-12-03 Kalypsys, Inc. Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
CA2969926C (en) 2009-02-20 2018-05-15 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US20140018402A1 (en) * 2011-03-30 2014-01-16 Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration
KR102484846B1 (ko) * 2015-11-27 2023-01-05 한림제약(주) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1004468A (en) * 1963-08-21 1965-09-15 Pfizer Ltd Chroman derivatives
US3812157A (en) * 1972-03-31 1974-05-21 Ncr Benzopyran compounds
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
US4391815A (en) * 1976-04-02 1983-07-05 Beecham Group Limited Cyanobenzano[b]pyrans
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
DE3064285D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3064286D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
EP0046652B1 (en) * 1980-08-21 1985-05-22 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0095316B1 (en) * 1982-05-21 1986-12-03 Beecham Group Plc Pharmaceutically active aminobenzopyrans
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
EP0126311B1 (en) * 1983-05-18 1989-09-13 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
EP0126367B1 (en) * 1983-05-18 1994-10-12 Beecham Group Plc Chroman and chromene derivatives
DE3475786D1 (de) * 1983-09-01 1989-02-02 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
DE3411993A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3682331D1 (de) * 1985-06-08 1991-12-12 Beecham Group Plc Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
US5210234A (en) * 1986-05-03 1993-05-11 Beecham Group P.L.C. Benzopyran intermediates
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
GB8613786D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Beecham Group Plc Active compounds
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
US4734421A (en) * 1986-10-29 1988-03-29 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory substituted 2-benzyl-mercapto-imidazole and pyrimidine derivatives compositions and method of use therefor
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CH674984A5 (cs) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5310750A (en) * 1987-10-19 1994-05-10 Beecham Group P.L.C. Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists
CA1308108C (en) * 1987-10-27 1992-09-29 Dominick A. Quagliato Antihypertensive benzopyran derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
ATE139775T1 (de) * 1988-09-16 1996-07-15 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden wirkung
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
HU207861B (en) * 1989-07-21 1993-06-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5095016A (en) * 1989-08-11 1992-03-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
GB8924376D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5254555A (en) * 1989-10-30 1993-10-19 Beecham Group P.L.C. Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension
US5061813A (en) * 1990-04-02 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted cyanoimino benzopyranes
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CA2074864A1 (en) * 1991-07-30 1993-01-31 Carmen Almansa Tetralones with pharmacological activity
JP3502403B2 (ja) * 1991-12-16 2004-03-02 アベンティス ファーマ株式会社 骨吸収抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72447A (en) 1996-04-29
RU94035686A (ru) 1996-09-10
FI944624A0 (fi) 1994-10-04
KR950011433A (ko) 1995-05-15
EP0648758A1 (en) 1995-04-19
CN1107473A (zh) 1995-08-30
AU7446194A (en) 1995-04-27
US5837702A (en) 1998-11-17
NO943763L (no) 1995-04-10
PL305355A1 (en) 1995-04-18
FI944624A (fi) 1995-04-08
HU9402884D0 (en) 1995-01-30
IL110988A0 (en) 1994-11-28
ZA947833B (en) 1995-04-13
JPH07242650A (ja) 1995-09-19
NO943763D0 (no) 1994-10-06
CA2132766A1 (en) 1995-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ235894A3 (en) 4-arylaminobenzopyran derivatives and related compounds
US5374643A (en) Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) Indane and quinoline derivatives
US5140031A (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5869478A (en) Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5760038A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CA2015296C (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
NZ336380A (en) Endothelin antagonists: N-[[2&#39;-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[[1,1&#39;-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2&#39;-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4&#39;-(2-oxazolyl)[1,1&#39;-biphenyl]-2-sulfonamide and salts thereof
AU651105B2 (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
EP0725067A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
JPH0717966A (ja) ４−置換ベンゾピランおよび関連化合物
US5453421A (en) Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
US5612323A (en) Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5070088A (en) Pyranyl quinoline calcium channel blockers
EP1180029A1 (en) Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL
NO900131L (no) Aromatiske carboxamider.
NO900130L (no) Aromatiske carboxylsyrederivater.