HUT71923A - Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide - Google Patents
Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71923A HUT71923A HU9502571A HU9502571A HUT71923A HU T71923 A HUT71923 A HU T71923A HU 9502571 A HU9502571 A HU 9502571A HU 9502571 A HU9502571 A HU 9502571A HU T71923 A HUT71923 A HU T71923A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- oxide
- pyridyl
- tetrahydrothiopyranecarbothioamide
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgyát a magas vérnyomás-ellenes szerként és szívgyógyszerként különösen hasznos (I) képletú (1R,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid előállítása képezi.
Az EP-0 097 584 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírják a (II) általános képletű tioamid- származékokat, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Hét jelentése aromás jellegű heterociklusos csoport;
Y jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport.
Két aszimmetriacentrum jelenléte négy sztereoizomert eredményez, amelyeket két cisz-transz racém vegyületpárra választhatunk szét.
Az (1S,2S) és (1R,2R) képlettel ábrázolható transz racém elegy formájú olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése metilcsoport;
Hét jelentése 3-piridil-csoport; és
Y jelentése metiléncsoport, érdekes magas vérnyomás-ellenes szerként (lásd az EP-0 097 584 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést), (1R,2R) izomerje pedig különösen szívgyógyszerként (lásd az EP-0 429 324 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést), olyan adagokban, amelyekben a magas vérnyomás-ellenes hatás nem mutatkozik.
Az (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrofiopirán-karbotioamid-l-oxid izolálható az (1R,2R) és (1S,2S) formák keverékéből, különösen a racém-keverékből királis fázison végzett kromatográfiával (lásd az EP-0 097 584 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést), vagy előállítható sztereoszelektív eljárásokkal (lásd az EP-0 426 557 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést).
Ezek az eljárások tetemes mennyiségű oldószer felhasználását vagy jelentős számú reakciólépést igényelnek.
Most azt találtuk, és ez képezi a találmány tárgyát, hogy az (1R,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid előállítható az (1R,2R) és (1S,2S) transz izomerek sójának keverékéből, és különösen a racémek egy optikailag aktív savval képezett keverékéből.
Közelebbről meghatározva, a találmány szerinti eljárás abból áll, hogy megfelelő oldószerben szelektív módon kicsapjuk az (1R,2R) transz izomernek egy optikailag aktív savval képezett sóját, azután az (1R,2R) transz izomert felszabadítjuk sójából.
A találmány szerinti eljárás végrehajtásánál különösen előnyös a (-)-kamfánsav és a (+)-3-bróm-kámfor-10-szulfonsav közül választott valamelyik optikailag aktív savat használni.
Az (1R,2R) transz izomer optikailag aktív savval képezett sójának szelektív kristályosítására különösen alkalmas oldószereket előnyösen a víz, az 1-4 szénatomos alifás alkoholok, így a metanol, etanol és izopropil-alkohol, valamint a víz-alkohol elegyek közül választjuk.
Az (1R,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidot sójából valamilyen szervetlen vagy szerves bázissal szabadítjuk fel, vizes közegben vagy víz és vízzel nem elegyedő olyan oldószer elegyében, amelyben az (1R,2R) transz izomer oldódik. Szervetlen bázisként előnyösen alkalmazzuk az alkálifémek hidroxidjait vagy karbonátjait (így a nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot és nátrium-karbonátot). Szerves bázisként használhatunk alifás tercier aminokat (például trietil-amint) vagy piridint, amelynek a lúgossága elég erős ahhoz, hogy az optikailag aktív savat sójából felszabadítsuk. Előnyösen kálium-karbonátot használunk vizes-szerves közegben, így víz és halogénezett szénhidrogén, például víz és metilén-diklorid elegyében; ilyen módon az (1R,2R) transz izomer, képződésének ütemében, a szerves oldószerben oldatba megy, míg az optikailag aktív sav sója a vizes oldatban marad.
Az (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2 -tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidot oldatából a szokásos módszerekkel szeparáljuk, és ismert technikákkal, például kristályosítással tisztíthatjuk.
Az N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid (1R,2R) és (1S,2S) transz izomereinek keverékét, és különösen a racém elegyet előállíthatjuk az EP-0 097 584 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
Egy 2 literes reaktorba 1900 ml etanolt, 165 g transz-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid racém elegyet és 121,9 g (-)-kamfánsavat mérünk. A szuszpenziót 65 °C-ra melegítjük fel, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a teljes feloldódásig. 45 °C-ra való lehűtés után a kristályosodást megindítjuk (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid (-)-kamfánsavval képezett percig keverjük. A kristályokat szűréssel izoláljuk, majd 2x150 ml etanollal mossuk, és végül 40 °C-on, vákuumban megszárítjuk. így 95,76 g fehér színű terméket kapunk, amely
57,7 % (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidot tartalmaz.
Az enantiomer-tisztaság 100 % körüli.
Kitermelés: 33,4 %.
2. példa
Egy 2 literes reaktorba 940 ml metilén-dikloridot, az (1R,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidnak (-)-kamfánsavval képezett sójából 188 g-ot és 880 ml ionmentesített vizet mérünk be. A szuszpenzióhoz keverés közben, 10 perc alatt 68,6 g 30 tömeg%-os vizes kálium-karbonát oldatot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük. A dekantálással elválasztott szerves fázist 188 ml desztillált vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után 90,5 g tiszta (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidot kapunk.
Kitermelés: 83,7 %.
Az enantiomer-tisztaság 100 % körüli.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletú (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő oldószerben szelektív módon kicsapjuk az (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidnak egy, a (-)-kamfánsav és a (+)-3-bróm-kámfor-10-szulfonsav közül választott valamelyik optikailag aktív savval képezett sóját az N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid (1R,2R) és (1S,2S) transz izomerei elegyének az optikailag aktív savval képezett sójából, és azután sójából felszabadítjuk az (1R,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidot.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert a víz, 1-4 szénatomos alifás alkoholok és a víz-alkohol elegyek közül választjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert a metanol, etanol és izopropil-alkohol közül választjuk .
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ÍR,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxidnak az optikailag aktív savval képezett sójából való felszabadítását egy szervetlen vagy szerves bázissal hajtjuk végre.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azt vízben, vagy víz és egy vízzel nem elegyedő olyan szerves oldószer elegyében hajtjuk végre, amelyben az (ÍR,2R)-N-metil-- 7 -2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid-l-oxid oldódik.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen bázist az alkálifémek hidroxidjai és karbonátjai közül választjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen bázis a kálium-karbonát.
- 8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves bázist az alifás tercier aminok és a piridin közül választjuk.
- 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azt a víz és valamilyen halogénezett alifás szénhidrogén elegyében hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302369A FR2702213B1 (fr) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Procédé de préparation de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R). |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502571D0 HU9502571D0 (en) | 1995-10-30 |
| HUT71923A true HUT71923A (en) | 1996-02-28 |
Family
ID=9444564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502571A HUT71923A (en) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688956A (hu) |
| EP (1) | EP0687264A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08507304A (hu) |
| KR (1) | KR960701046A (hu) |
| AU (1) | AU6144594A (hu) |
| CA (1) | CA2153577A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ223895A3 (hu) |
| FI (1) | FI954110A (hu) |
| FR (1) | FR2702213B1 (hu) |
| HU (1) | HUT71923A (hu) |
| IL (1) | IL108785A0 (hu) |
| NO (1) | NO953386L (hu) |
| PL (1) | PL310440A1 (hu) |
| SK (1) | SK107195A3 (hu) |
| WO (1) | WO1994020493A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA941367B (hu) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE81170B1 (en) * | 1988-10-21 | 2000-05-31 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| FR2653770B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1992-01-03 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1993
- 1993-03-02 FR FR9302369A patent/FR2702213B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-28 SK SK1071-95A patent/SK107195A3/sk unknown
- 1994-02-28 EP EP94908384A patent/EP0687264A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-02-28 CZ CZ952238A patent/CZ223895A3/cs unknown
- 1994-02-28 PL PL94310440A patent/PL310440A1/xx unknown
- 1994-02-28 IL IL10878594A patent/IL108785A0/xx unknown
- 1994-02-28 KR KR1019950703729A patent/KR960701046A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-02-28 JP JP6519651A patent/JPH08507304A/ja active Pending
- 1994-02-28 WO PCT/FR1994/000221 patent/WO1994020493A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1994-02-28 ZA ZA941367A patent/ZA941367B/xx unknown
- 1994-02-28 CA CA002153577A patent/CA2153577A1/fr not_active Abandoned
- 1994-02-28 AU AU61445/94A patent/AU6144594A/en not_active Abandoned
- 1994-02-28 HU HU9502571A patent/HUT71923A/hu unknown
-
1995
- 1995-08-15 US US08/515,421 patent/US5688956A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 NO NO953386A patent/NO953386L/no unknown
- 1995-09-01 FI FI954110A patent/FI954110A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL108785A0 (en) | 1994-06-24 |
| FR2702213B1 (fr) | 1995-04-07 |
| CZ223895A3 (en) | 1995-12-13 |
| SK107195A3 (en) | 1995-12-06 |
| AU6144594A (en) | 1994-09-26 |
| HU9502571D0 (en) | 1995-10-30 |
| ZA941367B (en) | 1994-10-03 |
| NO953386D0 (no) | 1995-08-29 |
| KR960701046A (ko) | 1996-02-24 |
| FI954110A0 (fi) | 1995-09-01 |
| JPH08507304A (ja) | 1996-08-06 |
| EP0687264A1 (fr) | 1995-12-20 |
| CA2153577A1 (fr) | 1994-09-15 |
| WO1994020493A1 (fr) | 1994-09-15 |
| FI954110A (fi) | 1995-09-01 |
| PL310440A1 (en) | 1995-12-11 |
| NO953386L (no) | 1995-08-29 |
| FR2702213A1 (fr) | 1994-09-09 |
| US5688956A (en) | 1997-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4736060A (en) | Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl) ethylamine | |
| JP4257573B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| HUT71923A (en) | Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide | |
| PL204820B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne | |
| DK168568B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser | |
| US4985575A (en) | Process for preparing optically active tetrahydro-2-furoic acid | |
| IE840496L (en) | Resolution of trans-3-£4-methoxyphenoxy)-methyl| -1-¹methyl-4-phenylpiperidine | |
| JPH05163216A (ja) | Ｄ．ｌ．−４−ヒドロキシフェニルグリシンからｄ−（−）−４−ヒドロキシフェニルグリシン及びｌ−（＋）−４−ヒドロキシフェニルグリシンを調製する方法 | |
| WO2005077958A1 (en) | Resolution of racemates of methyl alpha-5-[4,5,6,7-tetrahydro[3,2-c]thienopyridyl]-(2-chlorophenyl)acetate | |
| KR100235375B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| KR20010079913A (ko) | (-)-α-(디플루오로메틸)오르니틴-모노히드로클로라이드일수화물의 제조 방법 | |
| NO174885B (no) | Fremgangsmåte ved syntese av optisk aktive aminosyrer. | |
| JPH0413659A (ja) | 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 | |
| KR20190128663A (ko) | 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 | |
| KR100235374B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| JPH01221345A (ja) | マンデル酸誘導体の光学分割方法 | |
| JP2616211B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製法 | |
| JPH0474165A (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法 | |
| JPH0429990A (ja) | 光学活性なシス―チアゾリジン―４―オン誘導体の製造法 | |
| JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 | |
| JPH0374347A (ja) | シス・トランス混合菊酸の光学分割法 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |