CA2153577A1 - Procede de preparation de n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1r,2r) - Google Patents
Procede de preparation de n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1r,2r)Info
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Abstract
Procédé de préparation de N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1- (1R,2R) de formule (I) à formule (I) à partir d'un sel du mélange des isomères trans (1S,2S) et (1R,2R) avec un acide optiquement actif.
Description
wo 94/20493 2 1~ 3~ 7 7 PCT/FR94t00221 PROCEDE DE PREPARATION DE N-METHYT . (PYRIDYT.-3)-2 l~F.TRAHYDROTHIOPYRANNECARBOTHIOAMIDE-2-OXYDE-1 -(1 R.2R) La présente invention concerne un procédé de prépa,alion du N-méthyl (pyridyl-3) -2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde- 1- ( l R,2R) de formule:
S '~ (I) O ~ ~
N
qui est particulièrement utile comme anti-hypertenseur et comme protecteur cardiaque.
Dans le brevet européen EP 0 097 584 ont été décrits des dérivés du thio~mi(le de formule générale:
r Y CS-NH-R
(II) S Het dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à
4 atomes de carbone, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène.
La présence de deux centres d'asymétrie conduit à 4 stéréoisomères pouvant 15 être évçntnçllement séparés en deux couples racémiques cis et trans.
Le produit de formule générale (II) pour lequel R représente un radical méthyle, Het représente un radical pyridyl-3 et Y représente un groupement méthylène sous forme du mélange racémique trans qui peut être l~pL~senlé de la manière suivante:
/\ /\
~ CS-NH-CH3 ~ ~ CS-NH-CH3 ~,~ , S "~
(lS,2S) (lR,2R) Wo 94/20493 , pcTlFRs4loo~2
S '~ (I) O ~ ~
N
qui est particulièrement utile comme anti-hypertenseur et comme protecteur cardiaque.
Dans le brevet européen EP 0 097 584 ont été décrits des dérivés du thio~mi(le de formule générale:
r Y CS-NH-R
(II) S Het dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à
4 atomes de carbone, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène.
La présence de deux centres d'asymétrie conduit à 4 stéréoisomères pouvant 15 être évçntnçllement séparés en deux couples racémiques cis et trans.
Le produit de formule générale (II) pour lequel R représente un radical méthyle, Het représente un radical pyridyl-3 et Y représente un groupement méthylène sous forme du mélange racémique trans qui peut être l~pL~senlé de la manière suivante:
/\ /\
~ CS-NH-CH3 ~ ~ CS-NH-CH3 ~,~ , S "~
(lS,2S) (lR,2R) Wo 94/20493 , pcTlFRs4loo~2
2~i3~71 2 est intéressant comme anti-hype,Lenseur (EP-0 097 584) et, particulièrement l'isomère (lR,2R), comme protecteur cardiaque (EP-0 429 324) à des doses pour lesquelles l'effet anti-hypertenseur ne se manifeste pas.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-5 (lR,2R) peut être isolé d'un mélange des formes (lR,2R) et (lS,2S), en particulier dum~l~nge racémique, par chromatographie sur phase chirale (EP-0 097 5~4) ou peut être préparé par des méthodes stéréosélectives (EP-0 426 557). Ces procédés néce~itPnt la mise en oeuvre de qu~ ?~ importantes de solvants ou bien la ré~ tion d'un nombre important d'étapes.
Il a m~int~n~nt été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) peut être obtenu à partir d'un sel du mélange des isomères trans (lR,2R) et (1S,2S) et en particulier du mélange racémique avec un acide optiquement actif.
Plus particulièrement, le procédé selon l'invention con~i~e à précipiter sélectivement dans un solvant appr.~rié un sel de l'isomère trans (lR,2R) avec un acide optiquement actif puis à libérer l'isomère trans (lR,2R) de son sel.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est particulièrement avantageux d'utiliser un acide optiquement actif choisi parmi l'acide (-)-c~mph~nique et l'acide (+)-bromo-3 c~mphor-10 sulfonique.
Les solvants qui conviennent particulièrement bien pour la cri~t~ tion sélective du sel de l'isomère trans (lR,2R) avec un acide optiquement actif sontchoisis de préférence parmi l'eau, les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol ou l'isoprupanol, et les m.ol~nge.s hydro-alcooliques.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) est libéré de son sel au moyen d'une base minérale ou organique en opérant dans l'eau ou dans un mélange con~tit~é d'eau et d'un solvant non miscible dans lequel l'isomère trans (lR,2R) est soluble. Comme base minérale on utilise de p e~é~lce les hydroxydes ou les carbonates de métaux alcalins (soude, potasse, carbonate de sodium). Comme base organique peuvent être utilisés les amines aliphatiques tertiaires (triéthylamine) ou la pyridine dont la basicité est s ffl~mment forte pour libérer l'acide optiquement actif de son sel. De préférence, on utilise la potasse en milieu hydroorganique tel qu'un mélange eau-hydrocarbure ~liph~tique halogéné comme un mélange eau-chlorure de méthylène: de cette manière, l'isomère Wo 94/20493 2 ~ ~ 3 ~ 7 7 pcTlFRs4loo22l trans (lR,2R) passe en solution dans le solvant organique au fur et à mesure de sa formation, le sel de l'acide optiquement actif restant en solution aqueuse.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) est séparé de sa solution selon les méthodes habituelles et il peut être purifié
5 selon les techniques connues par exemple par cri~t~ tion.
Le mélange des isomères trans (lR,2R) et (lS,2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothi~y.amlecarbothioamide-2-oxyde-1, et plus particulière-ment le mélange racémique, peut être préparé dans les con(litions décrites dans le brevet européen EP-0 097 584.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
F.XEMPLE I
Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 1900 cm3 d'éthanol et 165 g du mélange racémique t~ans du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyr~nn~c~rbothio-amide-2-oxyde-1 et 121,9 g d'acide (-)-camphanique. La suspension est chauffée à65C jusqu'à dissolution totale. Après refroitli~sem~nt à 45C, la cri~t~ tion est amorcée avec 100 mg de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyr~nnec~rbo-thioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) avec l'acide (-)-c~mph~nique. La suspension est refroidie en 2 heures à une tempé-~ure voisine de 20C puis agitée pendant 30 à cette te",~-~ure. Les cristaux sont séparés par filtration puis lavés par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et enfin séchés sous pression réduite à 40C. On obtient ainsi 95,76 g d'un produit blanc conten~nt 57,7 % de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tékahydr thi~y~ nçcarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R).
L'excès énantiomérique est voisin de 100 %.
Le rendement est de 33,4 %.
Dans un réacteur de 2 litres, on inkoduit 940 cm3 de chlorure de méthylène, 188 g de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrvl}-iopy-~ lec~rbothioamide-2-oxyde-l-(lR,2S) avec l'acide (-)-c~mph~nique et 880 cm3 d'eau cléminfiralisée. A la suspension agitée, on ajoute 68,6 g d'une solution aqueuse de potasse à 30 % (p/p) en 10 minutes On agite pendant 15 mimltes La phase organique séparée par dfic~nt~tion est lavée avec 188 cm3 d'eau distillée, puis séchée. Après évaporation du solvant, on obtient, avec un r~n~em~nt de 83,7 %, 90,5 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydro-thiopyr~nnec~rbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) pur.
L'excès énantiomérique est voisin de 100 %.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-5 (lR,2R) peut être isolé d'un mélange des formes (lR,2R) et (lS,2S), en particulier dum~l~nge racémique, par chromatographie sur phase chirale (EP-0 097 5~4) ou peut être préparé par des méthodes stéréosélectives (EP-0 426 557). Ces procédés néce~itPnt la mise en oeuvre de qu~ ?~ importantes de solvants ou bien la ré~ tion d'un nombre important d'étapes.
Il a m~int~n~nt été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) peut être obtenu à partir d'un sel du mélange des isomères trans (lR,2R) et (1S,2S) et en particulier du mélange racémique avec un acide optiquement actif.
Plus particulièrement, le procédé selon l'invention con~i~e à précipiter sélectivement dans un solvant appr.~rié un sel de l'isomère trans (lR,2R) avec un acide optiquement actif puis à libérer l'isomère trans (lR,2R) de son sel.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est particulièrement avantageux d'utiliser un acide optiquement actif choisi parmi l'acide (-)-c~mph~nique et l'acide (+)-bromo-3 c~mphor-10 sulfonique.
Les solvants qui conviennent particulièrement bien pour la cri~t~ tion sélective du sel de l'isomère trans (lR,2R) avec un acide optiquement actif sontchoisis de préférence parmi l'eau, les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol ou l'isoprupanol, et les m.ol~nge.s hydro-alcooliques.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) est libéré de son sel au moyen d'une base minérale ou organique en opérant dans l'eau ou dans un mélange con~tit~é d'eau et d'un solvant non miscible dans lequel l'isomère trans (lR,2R) est soluble. Comme base minérale on utilise de p e~é~lce les hydroxydes ou les carbonates de métaux alcalins (soude, potasse, carbonate de sodium). Comme base organique peuvent être utilisés les amines aliphatiques tertiaires (triéthylamine) ou la pyridine dont la basicité est s ffl~mment forte pour libérer l'acide optiquement actif de son sel. De préférence, on utilise la potasse en milieu hydroorganique tel qu'un mélange eau-hydrocarbure ~liph~tique halogéné comme un mélange eau-chlorure de méthylène: de cette manière, l'isomère Wo 94/20493 2 ~ ~ 3 ~ 7 7 pcTlFRs4loo22l trans (lR,2R) passe en solution dans le solvant organique au fur et à mesure de sa formation, le sel de l'acide optiquement actif restant en solution aqueuse.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) est séparé de sa solution selon les méthodes habituelles et il peut être purifié
5 selon les techniques connues par exemple par cri~t~ tion.
Le mélange des isomères trans (lR,2R) et (lS,2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothi~y.amlecarbothioamide-2-oxyde-1, et plus particulière-ment le mélange racémique, peut être préparé dans les con(litions décrites dans le brevet européen EP-0 097 584.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
F.XEMPLE I
Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 1900 cm3 d'éthanol et 165 g du mélange racémique t~ans du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyr~nn~c~rbothio-amide-2-oxyde-1 et 121,9 g d'acide (-)-camphanique. La suspension est chauffée à65C jusqu'à dissolution totale. Après refroitli~sem~nt à 45C, la cri~t~ tion est amorcée avec 100 mg de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyr~nnec~rbo-thioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) avec l'acide (-)-c~mph~nique. La suspension est refroidie en 2 heures à une tempé-~ure voisine de 20C puis agitée pendant 30 à cette te",~-~ure. Les cristaux sont séparés par filtration puis lavés par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et enfin séchés sous pression réduite à 40C. On obtient ainsi 95,76 g d'un produit blanc conten~nt 57,7 % de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tékahydr thi~y~ nçcarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R).
L'excès énantiomérique est voisin de 100 %.
Le rendement est de 33,4 %.
Dans un réacteur de 2 litres, on inkoduit 940 cm3 de chlorure de méthylène, 188 g de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrvl}-iopy-~ lec~rbothioamide-2-oxyde-l-(lR,2S) avec l'acide (-)-c~mph~nique et 880 cm3 d'eau cléminfiralisée. A la suspension agitée, on ajoute 68,6 g d'une solution aqueuse de potasse à 30 % (p/p) en 10 minutes On agite pendant 15 mimltes La phase organique séparée par dfic~nt~tion est lavée avec 188 cm3 d'eau distillée, puis séchée. Après évaporation du solvant, on obtient, avec un r~n~em~nt de 83,7 %, 90,5 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydro-thiopyr~nnec~rbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) pur.
L'excès énantiomérique est voisin de 100 %.
Claims (9)
1 - Procédé de préparation du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothio-pyrannecarbothioamide-2-oxyde- 1- (1R,2R) de formule:
caractérisé en ce que l'on précipite sélectivement dans un solvant approprié un sel du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R) avec un acide optiquement actif choisi parmi l'acide (-)-camphanique et l'acide (+)-bromo-3 camphor-10 sulfonique. à partir du sel d'un mélange des isomères trans (1R,2R) et (1S,2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1 avec l'acide optiquement actif, puis libère le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothiodiamine-2-oxyde-1-(1R,2R) de son sel.
caractérisé en ce que l'on précipite sélectivement dans un solvant approprié un sel du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R) avec un acide optiquement actif choisi parmi l'acide (-)-camphanique et l'acide (+)-bromo-3 camphor-10 sulfonique. à partir du sel d'un mélange des isomères trans (1R,2R) et (1S,2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1 avec l'acide optiquement actif, puis libère le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothiodiamine-2-oxyde-1-(1R,2R) de son sel.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone et les mélanges hydro-alcooliques.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol.
4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la libération du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R) de son sel avec l'acide optiquement actif est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on opère dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique non miscible dans lequel le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R) estsoluble.
6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la base minérale est choisie parmi les hydroxydes et les carbonates de métaux alcalins.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la base minérale est la potasse.
8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la base organique est choisie parmi les amines aliphatiques tertiaires et la pyridine.
9 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on opère dans un mélange d'eau et d'un hydrocarbure aliphatique halogéné.
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| FR93/02369 | 1993-03-02 | ||
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Discontinued |