EP0687264A1 - Procede de preparation de n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1r,2r) - Google Patents

Procede de preparation de n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1r,2r)

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Publication number
EP0687264A1
EP0687264A1 EP94908384A EP94908384A EP0687264A1 EP 0687264 A1 EP0687264 A1 EP 0687264A1 EP 94908384 A EP94908384 A EP 94908384A EP 94908384 A EP94908384 A EP 94908384A EP 0687264 A1 EP0687264 A1 EP 0687264A1
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EP
European Patent Office
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pyridyl
methyl
oxide
process according
salt
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP94908384A
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German (de)
English (en)
Inventor
Marie-Thérèse David-Comte
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-METHYL PYRIDYL-3.-2 T ⁇ TRAHYDROTHIOPYRANNECARBOTHIOAMIDE-2-OXIDE- 1 -O R.2R
  • the present invention relates to a process for the preparation of N-methyl (3-pyridyl) -2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxide-1- (1R, 2R) of formula:
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms
  • Het represents a heterocyclic radical of aromatic character
  • Y represents a valence bond or a methylene radical.
  • (1S.2S) UR, 2R) is useful as an antihypertensive agent (EP-0 097 584) and, particularly the isomer (1R, 2R), as a cardiac protector (EP-0 429 324) at doses for which the antihypertensive effect does not manifest itself .
  • N-methyl (pyridyl-3) -2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxide-1- (1R . 2R) can be isolated from a mixture of the forms (1R.2R) and (1S.2S), in particular from the racemic mixture , by chiral phase chromatography (EP-0 097 584) or can be prepared by stereoselective methods (EP-0 426 557). These methods require the use of large quantities of solvents or else the carrying out of a large number of steps.
  • N-methyl (3-pyridyl) -2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxide-1- (1R.2R) can be obtained at starting from a salt of the mixture of trans isomers (1R, 2R) and (1S.2S) and in particular of the racemic mixture with an optically active acid.
  • the method according to the invention consists in selectively precipitating in a suitable solvent a salt of the trans isomer (1R.2R) with an optically active acid and then in liberating the trans isomer (1R.2R) from its salt.
  • an optically active acid chosen from (-) - camphanic acid and (+) - 3-bromo-10 camphor-10 sulfonic acid.
  • the solvents which are particularly suitable for the selective crystallization of the salt of the trans isomer (1R.2R) with an optically active acid are preferably chosen from water, aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms such as methanol , ethanol or isopropanol, and hydro-alcoholic mixtures.
  • (1R.2R) is released from its salt by means of an inorganic or organic base, operating in water or in a mixture consisting of water and an immiscible solvent in which the trans isomer (1R, 2R ) is soluble.
  • mineral base hydroxides or carbonates of alkali metals (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate) are preferably used.
  • organic base tertiary aliphatic amines (triethylamine) or pyridine can be used, the basicity of which is strong enough to release the optically active acid from its salt.
  • potash is used in a hydroorganic medium such as a water-halogenated aliphatic hydrocarbon mixture such as a water-methylene chloride mixture: in this way, the isomer trans (1R, 2R) passes into solution in the organic solvent as it is formed, the salt of the optically active acid remaining in aqueous solution.
  • a hydroorganic medium such as a water-halogenated aliphatic hydrocarbon mixture such as a water-methylene chloride mixture
  • N-methyl (3-pyridyl) -2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxide-1- (1R.2R) is separated from its solution according to the usual methods and it can be purified according to known techniques, for example by crystallization.
  • the mixture of trans isomers (1R.2R) and (1S.2S) of N-methyl (pyridyl-3) -2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxide-1, and more particularly the racemic mixture, can be prepared under the conditions described in European patent EP-0 097 584.
  • the following examples illustrate the present invention.
  • the enantiomeric excess is close to 100%.
  • the yield is 33.4%.

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Abstract

Procédé de préparation de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R) de formule (I) à partir d'un sel du mélange des isomères trans (1S,2S) et (1R,2R) avec un acide optiquement actif .

Description

PROCEDE DE PREPARAΗON DE N-METHYL (PYRIDYL-3.-2 TΕTRAHYDROTHIOPYRANNECARBOTHIOAMIDE-2-OXYDE- 1 -O R.2R)
La présente invention concerne un procédé de préparation du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l-(lR,2R) de formule :
qui est particulièrement utile comme anti-hypertenseur et comme protecteur cardiaque.
Dans le brevet européen EP 0 097 584 ont été décrits des dérivés du thioamide de formule générale :
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène.
La présence de deux centres d'asymétrie conduit à 4 stéréoisomères pouvant être éventuellement séparés en deux couples racémiques cis et trans.
Le produit de formule générale (II) pour lequel R représente un radical méthyle, Het représente un radical pyridyl-3 et Y représente un groupement méthylène sous forme du mélange racémique trans qui peut être représenté de la manière suivante :
(1S.2S) UR,2R) est intéressant comme anti-hypertenseur (EP-0 097 584) et, particulièrement l'isomère (1R,2R), comme protecteur cardiaque (EP-0 429 324) à des doses pour lesquelles l'effet anti-hypertenseur ne se manifeste pas.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l- (1R.2R) peut être isolé d'un mélange des formes (1R.2R) et (1S.2S), en particulier du mélange racémique, par chromatographie sur phase chirale (EP-0 097 584) ou peut être préparé par des méthodes stéréosélectives (EP-0 426 557). Ces procédés nécessitent la mise en oeuvre de quantités importantes de solvants ou bien la réalisation d'un nombre important d'étapes. II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l- (1R.2R) peut être obtenu à partir d'un sel du mélange des isomères trans (1R,2R) et (1S.2S) et en particulier du mélange racémique avec un acide optiquement actif.
Plus particulièrement, le procédé selon l'invention consiste à précipiter sélectivement dans un solvant approprié un sel de l'isomère trans (1R.2R) avec un acide optiquement actif puis à libérer l'isomère trans (1R.2R) de son sel.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est particulièrement avantageux d'utiliser un acide optiquement actif choisi parmi l'acide (-)-camphanique et l'acide (+)-bromo-3 camphor-10 sulfonique. Les solvants qui conviennent particulièrement bien pour la cristallisation sélective du sel de l'isomère trans (1R.2R) avec un acide optiquement actif sont choisis de préférence parmi l'eau, les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et les mélanges hydro¬ alcooliques. Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l-
(1R.2R) est libéré de son sel au moyen d'une base minérale ou organique en opérant dans l'eau ou dans un mélange constitué d'eau et d'un solvant non miscible dans lequel l'isomère trans (1R,2R) est soluble. Comme base minérale on utilise de préférence les hydroxydes ou les carbonates de métaux alcalins (soude, potasse, carbonate de sodium). Comme base organique peuvent être utilisés les aminés aliphatiques tertiaires (triéthylamine) ou la pyridine dont la basicité est suffisamment forte pour libérer l'acide optiquement actif de son sel. De préférence, on utilise la potasse en milieu hydroorganique tel qu'un mélange eau-hydrocarbure aliphatique halogène comme un mélange eau-chlorure de méthylène : de cette manière, l'isomère trans (1R,2R) passe en solution dans le solvant organique au fur et à mesure de sa formation, le sel de l'acide optiquement actif restant en solution aqueuse.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l- (1R.2R) est séparé de sa solution selon les méthodes habituelles et il peut être purifié selon les techniques connues par exemple par cristallisation.
Le mélange des isomères trans (1R.2R) et (1S.2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l, et plus particulière¬ ment le mélange racémique, peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP-0 097 584. Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 1900 cm3 d'éthanol et 165 g du mélange racémique trans du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothio- amide-2-oxyde-l et 121,9 g d'acide (-)-camphanique. La suspension est chauffée à 65°C jusqu'à dissolution totale. Après refroidissement à 45°C, la cristallisation est amorcée avec 100 mg de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbo- thioamide-2-oxyde-l-(lR,2R) avec l'acide (-)-camphanique. La suspension est refroidie en 2 heures à une température voisine de 20°C puis agitée pendant 30 minutes à cette température. Les cristaux sont séparés par filtration puis lavés par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et enfin séchés sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi 95,76 g d'un produit blanc contenant 57,7 % de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydro- thiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l-(lR,2R).
L'excès énantiomérique est voisin de 100 %.
Le rendement est de 33,4 %.
EXEMPLE 2
Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 940 cm3 de chlorure de méthylène, 188 g de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2- oxyde-l-(lR,2S) avec l'acide (-)-camphanique et 880 cm3 d'eau déminéralisée. A la suspension agitée, on ajoute 68,6 g d'une solution aqueuse de potasse à 30 % (p/p) en 10 minutes. On agite pendant 15 minutes. La phase organique séparée par décantation est lavée avec 188 cm3 d'eau distillée, puis séchée. Après évaporation du solvant, on obtient, avec un rendement de 83,7 %, 90,5 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydro- thiopyrannecarbothioamide-2-oxyde- 1 - (1 R,2R) pur. L'excès énantiomérique est voisin de 100 %.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothio- pyrannecarbothioamide-2-oxyde-l-(lR,2R) de formule :
caractérisé en ce que l'on précipite sélectivement dans un solvant approprié un sel du N-méthyl (pyridyl-3) -2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde- 1 - ( 1R.2R) avec un acide optiquement actif choisi parmi l'acide (-)-camphanique et l'acide (+)- bromo-3 camphor-10 sulfonique. à partir du sel d'un mélange des isomères trans (1R.2R) et (1S.2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide- 2-oxyde-l avec l'acide optiquement actif, puis libère le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothiodiamine-2-oxyde-l-(lR,2R) de son sel.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone et les mélanges hydro-alcooliques.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol.
4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la libération du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l-(lR,2R) de son sel avec l'acide optiquement actif est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on opère dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique non miscible dans lequel le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l-(lR,2R) est soluble.
6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la base minérale est choisie parmi les hydroxydes et les carbonates de métaux alcalins. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la base minérale est la potasse.
8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la base organique est choisie parmi les aminés aliphatiques tertiaires et la pyridine.
9 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on opère dans un mélange d'eau et d'un hydrocarbure aliphatique halogène.
EP94908384A 1993-03-02 1994-02-28 Procede de preparation de n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1r,2r) Withdrawn EP0687264A1 (fr)

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