Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines de for mule
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dans lesquelles X représente un atome de soufre ou un groupe -S0- ou -SO@-, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone,
B représente un radical hydrocarboné aliphatique de 2 à 5 atomes de car bone, à chaîne droite ou ramifiée, tel que, par exem ple, éthylène, propylène, isobutylène, triméthylène, tétraméthylène, et B' représente un radical hydro- carboné aliphatique de 2 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on alcoyle le groupe amino d'un composé de formule
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dans laquelle Yl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone,
ou au moins l'un des groupes amino d'un composé de formule
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dans laquelle les restes Yi et Yi représentent cha cun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, l'un au moins desdits res tes étant un atome d'hydrogène,
en faisant réagir ledit composé avec un aldéhyde .aliphatique saturé de 1 à 5 atomes de carbone et un agent de réduction.
Lorsque X dans. la formule du composé de départ représente un atome de soufre, on peut traiter la phénothiazine obtenue par un agent oxydant, afin de transformer l'atome de soufre en groupe -S0- ou -SO2- .
Certaines des phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention, qui possèdent des chaînes ramifiées telles que
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peuvent exister sous forme racémique ou optique- ment active. Les isomères optiquement actifs peu vent être obtenus en partant de matières premières elles-mêmes <RTI
ID="0002.0011"> optiquement actives, ou à partir des racémiques correspondants par résolution optique.
Les phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention possèdent des propriétés pharmacodyna- miques précieuses, les unes, en particulier celles dont le reste
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i sont des antihistaminiques puissants, les autres,
et en particulier celles dont le reste
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sont des potentialisateurs de narcose et des décon- necteurs du système nerveux végétatif très actifs et supérieurs aux produits du même type déjà existants. Les phénothiazines comportant deux restes
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sont plus particulièrement intéressantes comme spas molytiques et anesthésiques locaux. D'autres sont également antiémétiques, spasmolytiques ou hypo tenseurs.
Pour l'usage pharmaceutique, les phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention sont utili- sées sous forme de sels thérapeutiquement accepta- bles, tels que:
chlorhydrate, phosphate, nitrate, sul fate, maléate, fumarate, citrate, tartrate, oxalate, méthanesulfonate, éthanedisulfonate ou de composés d'ammonium quaternaire thérapeutiquement accep tables, tels que chloro-, bromo- ou iodométhylate ou -éthylate,
chloro- ou bromobenzylate ou -allylate. Dans les exemples qui suivent, les points de fusion, sauf indication contraire, ont été déterminés au banc Kofler.
Les exemples ci-après illustrent le procédé selon l'invention <I>Exemple 1</I> On dissout 0,80 g de cyano-3-(méthylamino-3'- méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine base, libérée à partir du maléate correspondant dans 30 cm3 de méthanol avec 3 em3 d'acide chlorhydrique aqueux normal,
5 cm3 d'une solution aqueuse de formol à 30 % et 0,40 g de chlorure d'aluminium cristallisé. On ajoute 0,10 g de catalyseur au platine selon Adams et agite à température ordinaire sous une faible surpression d'hydrogène.
Quand la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant, reprend par de l'eau. La solution aqueuse est ensuite alcalinisée, on extrait à l'éther et sèche la solution éthérée.
Par évaporation de l'éther, il reste 0,8 g d'un résidu huileux qui donne en solution éthanolique avec de l'acide maléi que 0,65 g d'un maléate présentant les caractéristi- ques suivantes<B>:
</B> P.F. = 200-204 . La base cyano-3- (diméthylamino - 3' - méthyl - 2'- propyl - l')-10-phéno- thiazine libérée à partir de ce maléate est résineuse ;
elle présente le pouvoir rotatoire suivant: [a] D = + 16 (c = 41%, chloroforme).
Le maléate de la phénothiazine de départ peut être préparé comme suit On dissout 41 g de cyano-3-(N-formyl-N-méthyl- amino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine opti- quement active dans 410cm3 de méthanol. On ajoute 82 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N et chauffe pendant 5 heures à reflux. On évapore ensuite le méthanol et dilue avec 200 cm3 d'eau.
On extrait à l'éther puis alcalinise la solution aqueuse restante avec un excès de carbonate de potassium. Il se sépare une huile qu'on extrait à l'éther.
Par évaporation de l'éther, il reste 11,5 g d'une huile foncée qu'on purifie par pas sage sur colonne d'alumine en solution benzénique puis cristallisation du maléate dans l'acétate d'éthyle on obtient ainsi le maléate de cyano-3-(méthylamino- 3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine qui présente les caractéristiques suivantes: P.F. =l70 [10]D = -12,70 (c = 1,2 0/0 ; chloroforme).
La cyano-3-(N-formyl-N-méthylamino-3'-méthyl- 2'-propyl-l')-10-phénothiazine optiquement active est obtenue par condensation sur la cyano-3-phénothi- azine sodée dans le xylène à reflux du N-formyl-N- méthylamino-3-méthyl-2-chloro-l-propane de P.E.23 = 141-143.
Cet amide halogéné est obtenu par action du chlorure de thionyle, au sein du chloro forme, en présence de pyridine anhydre, sur le N- formyl-N-méthylamino-3-méthyl-2-propanol-1 de P.E.o,O = 124-127 . L'amide-alcool est obtenu par action du formamide à reflux sur le méthyl- amino-3-méthyl-2-propanol de P.E.1g = 80-890 [10]D =-3,50 (substance pure).
Cet amino-alcool enfin est obtenu par réduction à l'hydrure de lithium- aluminium du monométhylamino-3-méthyl-2 pro pianate de benzyle qui présente un pouvoir rotatoire [a]20 = + 18,40 (c = 5 0/0, CHC13). L'es ter optiquement actif est obtenu par résolution du produit racémique à l'aide d'acide camphosulfo- nique (acide de Reyçhler)
. Le produit racémique est obtenu par transestérification die l'ester méthylique connu.
<I>Exemple 2</I> En opérant comme dans l'exemple précédent, mais au départ de maléate de cyano-3-(méthylamino- 3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine, on obtient la cyano- 3 - (diméthylamino - 3'-méthyl-2'-propyl-l')- 10-phénothiazine base lévogyre de pouvoir rotatoire suivant [U] <B>D</B> =-160 (c=4%; chloroforme).
Le maléate de départ peut être obtenu de la même façon que le maléate de cyano-3-(méthyl- amino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine dé crit à l'exemple précédent, mais au départ de méthyl- amino-3-méthyl-2-propionate de benzyle lévogyre, dans le chloroforme.
Les caractéristiques de ce maléate de cyano-3 (méthylamino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothi- azine de départ sont les suivantes: P.F.: 1701, [a]1 = + 12 (c = 1 % ; chloroforme).
On montre dans (exemple suivant comment les phénothiazines obtenues par mise en oeuvre du pro cédé selon (invention peuvent être oxydées sur l'atome de soufre.
<I>Exemple 3</I> On chauffe à 60o, jusqu'à dissolution complète, 5 g de cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)- 10-phénothiazine, obtenue de manière analogue aux exemples précédents, dans 25 cml d'acide acétique glacial;
après refroidissement à 20o, on coule en 15 minutes une solution de 2,16 g d'acide sulfurique pur (d =1,83) dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, puis une solution de 3,
9 cm3 d'eau oxygénée à 34 % dans 6,5 cm3 d'acide acétique glacial, en maintenant la température vers 200 ; on chauffe ensuite à 600 pendant 16 heures.
Après refroidissement, le liquide réactionnel est versé sur 200 g de glace et la solution obtenue est alcalinisée avec 12.0 cm-' de lessive de soude (d = 1,33) ; la base qui précipite est extraite avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle, la base organique est séchée sur carbonate de potassium et concentrée à sec; le résidu solide, qui pèse 4,5 g, est finalement recristallisé dans l'éthanol.
On obtient ainsi la cyano- 3 -dioxo-9,9-(diméthylamino-3'-m6thyl-2'-propyl)-10- phénothiazine, poudre cristalline blanc crème, fon dant à 166o.
A une solution refroidie à 101, de<B>10 g</B> de la même cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)- 10-phénothiazine dans 100 cm3 d'acide acétique, on verse goutte à goutte une solution de 3,1 cm3 d'eau oxygénée à 34 % et 1,
1 cm3 d'acide sulfurique dans 31 cm3 d'acide acétique. Après une nuit d'agitation, on ajoute 154 cm3 d'eau et 225 em3 de soude 10 N. On extrait par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la solution obtenue sur carbonate de potassium et éva pore le solvant au bain-marie.
On recueille 12 g de cyano-3-oxo-9-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)= 10 ghénothiazine brute que l'on peut purifier par chromatographie sur alumine. Le produit obtenu fond vers 135,1.