HUT68035A - Process for preparing 4-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing 4-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT68035A
HUT68035A HU9202903A HU290392A HUT68035A HU T68035 A HUT68035 A HU T68035A HU 9202903 A HU9202903 A HU 9202903A HU 290392 A HU290392 A HU 290392A HU T68035 A HUT68035 A HU T68035A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
alkyl
formula
dimethyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9202903A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202903D0 (en
Inventor
John Frederick Batchelor
Clive Leonard Yeates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU9202903D0 publication Critical patent/HU9202903D0/hu
Publication of HUT68035A publication Critical patent/HUT68035A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Eljárás parazitás-'f^Ttőzésekellen hatásos! 4-piridon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
The Wellcome Foundation Limited,
London
Nagy-Britannia
Feltalálók:
Batchelor John Frederick,
Yeates Clive Leonard,
Beckenham
Beckenham
Nagy-Britannia
A bejelentés napja: 1991. 03. 11.
Az elsőbbség napja: 1990. 03. 12.
(9005518.7)
Nagy-Britannia
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB91/00380
A nemzetközi közzététel száma: WO 91/13873
9443
A találmány tárgya eljárás parazitás, különösen bizonyos protozoás fertőzések ellen hatásos uj 4-piridon-származékok és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
*
A 3 206 358. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás anticoccidioidális (anticoccidial) hatású 3,5-dihalogén-2,6-dialkil-4-piridinol-származékokat ismertet (azaz a megfelelő tautomer formában lévő 4-piridon-származékokat ír le).
A 123 239. számú közzétett európai szabadalmi bejelentés a fent említett 4-piridinol-származékok és protozoon-ellenes naftokinonok, például antimaláriás hatású naftokinonok . potencírozó összetételű keverékeit ismerteti.
A parazita protozoonok által okozott fertőzéseknek tulajdonítható igen sokféle, gyógyászati és állatgyógyászati szempontból lényeges megbetegedés, többek között a humán malária és különféle, madarakban, halakban és emlősökben előforduló coccidioidózisok. Ezek a megbetegedések sok esetben közvetlen életveszélyt jelentenek a gazdaszervezet számára és jelentős gazdasági veszteséget okoznak az állattenyésztésben. A parazita
protozoonok közé tartozik — többek között — az Apicomplexa, így például az Eimeriam, Theileria,
Babesia,
Cryptosporidium, Toxoplasma és a Plasmodium species;
valamint a
Mastigophora, így például a Leishmania species. Egy további szaporodó, élősködő organizmus a
Pneumocystis carinii, amely gyakran végzetes hatású tüdőgyulladást okozhat az immunhiányos vagy immunveszélyeztetett, így például
HIV fertőzött gazdaszervezetben. Ennek az organizmusnak tisztázatlan, s bizonytalan, hogy a besorolása ma még a protozoonok vagy a gombák közé tartozik-e.
• ·
A 4-piridon-származékok egy olyan, új osztályára találtunk rá, amelynek tagjai protozoonellenes hatást mutatnak, különösen a Plasmodium falciparúm maláriás parazitával és az Eimeria speciessel, valamint a Pneumocystis carinii parazita organizmussal szemben.
A találmány értelmében tehát a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű uj 4-piridon-származékokat és ezek zárt, valamint fiziológiai szempontból funkcionális származékait állítjuk elő; ebben a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport;
- b~R2 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, haíogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy piridilcsoport, adott esetben halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített piridil-oxicsoport. vagy egy (a) általános képletű csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy piridilcsoport és ebben jelentése -0-, —C(0)—,
-s(0) m vagy -(CH2 p-rCYZ- csoport vagy egyszerű vegyi kötés,
Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport rG jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, halogén-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport vagy
-S(0) -(1-4 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 0 vagy egész szám 1-től 5-ig m értéke Ο, 1 vagy 2 p értéke 0, ,
az R helyen allo fenil- naftil- vagy piridilcsoport adott esetben tovább lehet helyettesítve egy vagy két szubsztituenssel éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal; vagy
R jelentése ciklohexil- vagy ciklohexil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport> amelyekben a ciklohexilcsoport adott esetben helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szintén helyettesítve lehet a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenssel, vagy
R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet a fenti meghatározásnak megfelelő fenil-, naftil- vagy piridilcsoporttal;
_ 4
R es R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogenatom, vagy adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
r5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben hidroxil-, karboxil- vagy pedig mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A fenti meghatározásokban szereplő halogénatom magában foglalja a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot. Az alkilcsoportok egyaránt lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. ^~A karbociklusos csoport példáiként meg^ említhető a fenilcsoport, naftilcsoport vagy a teftrahidronaftilcsoport. A heterociklusos csopor például furil-, tienil- vagy piridilcsopo aromás karbociklusos vagy heterociklusos csoport lehet
Egy R2 előnyös szubsztituensei magukban foglalják a következőket: fenilcsoport, piridilcsoport, halogénarom, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, mono-yvagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4
szénatomos halogén-alkil-cs, port, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, /1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatZmos alkil-tio-csoport, 1-6 szén atomos alkanoilcsoport, fenil-szulfonil-csoport, fenil
-tio-csoport benzoilcsoport, ahol a fentiekben említett szuiSsztituensekben egy fenilcsoportot vagy egy piridilcsoportot adott esetben önmagában helyettesíthet halogérratom, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, monc/- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 énatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-*~l * «I • · · · · ·· ··· · · · [^-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
1-4 sz
halogén-alkoxi-csoport szénatomos al=csőport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 27j
Az R2 szubsztituensben jelenlévő 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport előnyösen 1-3 halogénatomot, például fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot hordoz.
Meg kell jegyeznünk, hogy az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom, az (IA) általános képletű piridinol tautomer formában is létezhetnek. A tautomer formák mindegyike részét képezi a jelen találmánynak.
Az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas csoportot tartalmaznak, bázisokkal sókat képezhetnek. Hasonlóképpen azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben bázisos csoport (például egy bázisos aminocsoport) található, sókat alkothatnak savakkal. Az alkalmas bázisos sók magukban foglalják a szervetlen bázisos sókat, amilyenek például az alkálifémsók, így a nátrium- vagy káliumsők, illetve az alkáliföldfémsók, így a kalciumsók; valamint a szerves bázisos sókat, amilyenek például a fenil-etil-benzil-amin-, dibenzil-etilén-diamin-, etanol-amin- és a dietanol-amin-sók, továbbá az aminosavsók, így a lizin- és argininsók. A megfelelő savaddíciós sók magukban foglalják a következő savakkal képzett sókat: hidrogén-klorid, • · · · « « · • ·· ··« · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · · · hidrogén-bromid, salétromsav, perklőrsav, kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav, benzoesav, glutaminsav, oxálsav, aszparaginsav, piroszőlősav, ecetsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, oxálecetsav, izetionsav, sztearinsav, ftálsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, laktobionsav és glükuronsav. A legelőnyösebbek a fiziológiás szempontból elfogadható sók.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag funkcionális származékainak azokat tekintjük, amelyek a gazdaszervezet vagy a parazita által in vivő (I) általános képletű vegyületekké alakulnak át. Az ilyen származékok közé tartoznak például az (IA) általános képletű, piridinol tautomer formával képezhető éterek és észterek. Egy ilyen észter kialakítható például egy alkánsawal, így egy 1-6 szénatomos alkánsawal vagy foszforsavval. A megfelelő éterek közé tartoznak például az 1-6 szénatomos alkiléterek.
A fentieknek megfelelően tehát a találmány szerinti szerinti vegyületek fiziológiai szempontból funkcionális származékai közé tartoznak az olyan, (IB) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott; és
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; -OC(O)R8 általános képletű csoport, amelyben
R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
-OP(O)(OR9)(OR10) általános képletű csoport, amelyben
R9 és R10 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport .
Előnyösen R7, R8, R9 és R10 mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport vagy etilcsoport.
Az (I), (IA) és (IB) általános képletű vegyületek képleteiben
R1 előnyös jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, így klóratom vagy brómatom. Legelőnyösebben R1 jelentése halogénatom.
R2 előnyös jelentése adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen adott esetben helyettesített ciklohexilcsoport; vagy a fentiekben meg11 határozott, adott esetben helyettesített adott
helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklohexilesöpört előnyös helyettesítője egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, például terc-butil-csoport, vagy egy fenilcsoport, amely adott esetben a fentiekben meghatározott módon, előnyösen halogénatommal helyettesítve lehet. Legelőnyösebben az R2 ciklohexilesöpört a piridongyűrühöz képest a 4-es helyzetében helyettesített. A fenilcsoport a ciklohexilgyűrühöz viszonyítva előnyösen a 3-as vagy 4-es helyzetben, ezen belül még előnyösebben halogénatommal, így például klóratommal szubsztituált. Amennyiben R2 jelentése egy helyettesített —karbooifefcuses—csoport, példáu^ fenilcsoport, akkor ennek előnyös helyettesítői a következők lehetnek: egy vagy két halogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-
a,α-difluor-benzil-csoport zilesöpört benzoilcsoport vagy piridilcsoport, amely csoportokban a fenilcsoport vagy a piridilcsoport adott esetben önmagában egyszeresen vagy kétszeresen helyettesi tve következők közül kiválasztott tuensekkel: halogénatom, például kiőratóm vagy brőmatom; 1-4 halogén-alkil-csoport, péIdául
lehet szubsztifluoratom, szénatomos trifluor-metil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
például metoxicsoport;
i—4----&Bőnatomos.
halogén-alkoxi-esoport, rnctoxi oooportj vagy egy
-S(0)m(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben m értéke
0, 1 vagy 2, például metil-tio-csoport, metil-szulfinil-csoport vagy metil-szulfonil
-csoport.
R3 és R4 mindegyikének előnyös jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, amilyen például a metilcsoport avagy az etilcsoport.
R5 előnyös jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeken belül különösen előnyösek az (IC) általános képletű származékok és ezek fiziológiás szempontból elfogadható sói, valamint fiziológiás szempontból funkcionális származékai, amelyek általános képletében
R1 jelentése halogénatom, például klóratom vagy brómatom;
R3 és R4 jelentése azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
jelentése -O-, -(C=O)-, -S(0)m-, jrCH-gO-, -ee«2-7---- cii200(0)m ,-------6YZ(CH2Íp~| vagy -(CH2)pCYZ- képletű, illetve általános képletű csoport, vagy
X jelenthet egy a fenilcsoportokat összekapcsoló egyes kötést;
Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése halogénatom, ^iemopcopert, nitrocsoport, aminocoeport, /®θηο=—vagy di(-l-4—szén atomos—al-kiJf^-amirtgFgesopcirSL
1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil-csoport;
n értéke Ο vagy 1-től 5-ig terjedő egész szám;
m értéke Ο, 1 vagy 2; és p értéke 0,vagy^T«Az X helyettesítő bármelyik fenilcsoport bármelyik szabad helyzetében kapcsolódhat. Hasonlóképpen az R6 szubsztituens(ek) a fenilgyűrü bármely további, helyettesítetlen pozíciójában kapcsolódhat(nak). Ugyanakkor előnyösen az X helyettesítő a piridoncsoporthoz képest a 4-es helyzetben helyezkedik el, és legalább egy R6 szubsztituens az X helyettesítőhöz viszonyítva a 3-as vagy 4-es pozícióban van. Előnyösen n értéke 1 vagy 2, legelőnyösebben 1. X előnyös jelentése -0-, -S(0)m-,
-CYZ- általános képletű csoport vagy egyes kötés.
Az R6 helyettesítő legelőnyösebb jelentése halogénatom, így például klóratom, trifluor-metil-csoport vagy trifluor-metoxi-csoport, különösképpen ha az X szubsztituenshez viszonyítva a 3-as vagy 4-es pozícióban helyezkedik el.
Az (IC) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból funkcionális származékai előnyösen az 1-6 szénatomos alkiléterek, 1-6 szénatomos alkilészterek vagy a foszfátészterek, a fentiekben az (IB) általános képletű vegyületek esetére megadottaknak megfelelően.
Meg kell jegyeznünk, hogy — amennyiben másképpen nem jelöljük - a továbbiakban hivatkozott (I) általános képletű vegyületek egyaránt magukban foglalják az összes (ΙΑ), (IB) és (IC) általános képletű vegyületet is.
Az (I) általános képlet körén belül a találmány szerinti vegyületek magukban foglalják a következő egyedi vegyületeket:
3- [ 4- (4-klór-fenoxi) -f enil ] -2,6-dimetil-piridin-4 (1.H) -on;
3-[4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-(4'-klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-(4'-klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-(4'-klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(líf) -on;
5-jőd-2,6-dimetil-3-oktil-piridin-4 (lff) -on;
5-ciano-2,6-dimetil-3-oktil-piridin-4(1H)-on;
3-(4-klór-fenil)-1,2,6-trimetil-piridin-4-on;
3-bróm-5-(4-klőr-fenil)-1,2,6-trimetil-piridin-4-on;
3-[4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-2,6-dimetil-5-[4-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-fenil]-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-2,6-dimetil-5-fenil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-2,6-dimetil-5-fenil-piridin-4(1H)-on;
2,6-dimetil-3-(4-klór-fenil)-piridin-4(1H)-on;
3-brőm-5-(4-klór-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-(4-klór-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-(4-fluor-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-(4-fluor-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-2,6-dimetil-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-4(lH)-on;
5-(3,4-diklór-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-(3,4-diklór-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-(3,4-diklőr-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-(2,4-diklór-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-(2,4-diklór-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-(4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-(4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-(4-bifenilil)-5-bróm-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-(4'-fluor-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-brőm-5-(4'-fluor-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on;
3-klór-5—(4'-fluor-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(17f)-on;
2.6- dimetil-3-(4-fenoxi-fenil)-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-(4-fenoxi-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(ltf)-on;
2.6- dimetil-3-[4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-piridin-4(1H)-on;
3- Γ4- (4-klőr-fenil-tio) -fenil J-2,6-diinetil-piridin-4 (1H)~ -on;
3-bróm-5-[4-(4-klőr-fenil-tio)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-[4-(4-klőr-fenil-szulfonil)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-brőm-5-[4-(4-klór-fenil-szulfonil)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-[4-(4-klór-fenil-szulfonil)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4-(lH)-on;
3-bróm-5-[3-klór-4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-[4-(4-klór-benzoil)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on;
3-klór-5-[4-(4-klór-benzoil)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on;
2,6-dimetil-3-oktil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-2,6-dimetil-5-oktil-piridin-4(IN)-on;
3-klór-2,6-dimetil-5-oktil-piridin-4(1H)-on;
3-ciklohexil-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-ciklohexil-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on;
3-ciklohexil-metil-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-2,6-dimetil-5-ciklohexil-metil-piridin-4(1H)-on;
transz~2,6-dimetil-3-(4-terc-butil-ciklohexil)-piridin-4-(lH)-on;
· transz-3-bróm-2,6-dimetil-5-(4-terc-butil-ciklohexil)-piridin-4(1H)-on;
3-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-2,6-dimetil-pir idin-4 (lif) -on ;
3-bróm-5-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on;
transz-3-klór-5-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil-metil]-2,6-dimetil -piridin-4(1H)-on;
3-bróm-l,2,6-trimetil-5-oktil-piridin-4-on;
3-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-1,2,6-trimetil-piridin-4-on;
3-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pir idin-4 (lif) -on;
3-bróm-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3- bróm-2,6-dimetil-4-metoxi-5-[4-(4-trifluor-metoxi-
-fenoxi)-fenil]-piridin;
4- acetoxi-3-klór-2,6-dimetil-5-[4-(4-trifluor-metoxi-
-fenoxi)-fenil]-piridin;
3-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-l-hidroxi-2,6-dimetil-piridin-4-on;
3-bróm-5-[4-(4-klőr-fenoxi)-fenil]-l-hidroxi-2,6-dimetil-piridin-4-on;
3-bróm-2,6-dimetil-5-[4-(-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-4-piridinil-dietil-foszfát.
A különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak a következő származékok:
3-bróm-5-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4-(líf)-on;
3-klór-5-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4-(líf)-on;
3-bróm-5-[4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil] -2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-bróm-5-[4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-[4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-brőm-5-[4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klőr-5-[4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3-klór-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
3- bróm-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on;
4- acetoxi-3-klór-2,6-dimetil-5-[4-(4-trifluor-metoxi-
-fenoxi)-fenil]-piridin; és
3-klór-5-[4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek kiváló hatást mutatnak in vitro a humán malária parazita Plasmodium falciparum ellenében, s ugyancsak magas aktivitás jellemezte a vegyületeket a kísérleti úton Plasmodium yoelii-vel fertőzött egerekkel végzett vizsgálatokban. A coccidioidosist okozó Eimeria tenella és Eimeria maxima mikroorganizmusokkal megfertőzött csirkékben ugyancsak jelentős in vivő aktivitást figyeltünk meg az (I) általános képletű vegyületek esetében. További aktivitást tapasztaltunk a kísérleti úton P. carinii-vel megfertőzött patkányokban is. Az előbbiek alapján a vegyületek jól alkalmazhatók emlős, köztük humán szervezetekben parazita protozoonok által okozott infekciók, így malária és coccidioidosis, valamint P. carinii által okozott parazitogén infekciók kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületeknek, ezek sóinak vagy más, fiziológiás szempontból funkcionális származékainak a parazitogén infekciók kezelésében és megelőzésében történő alkalmazás során megkövetelt mennyisége — többek között — függ a beadás módjától, a kezelendő emlős (például ember) korától és testsúlyától, valamint a kezelendő betegség jellegétől és súlyosságától. Általában a kezeléshez szükséges megfelelő naponkénti dózis ember esetében a 0,1 mg/testsúlykilogramm és 200 mg/testsúlykilogramm közötti tartományban van, például 1 mg/kg és 100 mg/kg közötti, különösen 10-40 mg/kg. Megjegyzendő, hogy az újszülöttek kezeléséhez alacsonyabb dózisokra van szükség.
Az (I) általános képletű vegyületeknek, ezek sóinak vagy más, fiziológiás szempontból funkcionális származékainak profilaktikus kezelés során történő alkalmazása ritkábban is történhet, például váltakozó napokon alkalmazott egyszeri dózis formájában, hetenként egy vagy két alkalommal, illetve havonkénti egyszeri vagy kétszeri felhasználással. A profilaktikus kezelés során alkalmazott adagolás — többek között — függ a kezelés gyakoriságától, valamint depógyógyszer vagy szabályozott hatóanyag-felszabadulású készítmény esetében a hatóanyag felszabadulásának megválasztott sebességétől. A heti egyszeri alkalmazás esetén a megfelelő profilaktikus dózis a 0,1 mg/testsúlykilogramm és 100 mg/testsúly-
kilogramm közötti tartományban van, például 0,5 mg/kg és 50 mg/kg közötti, különösen 5-50 mg/kg.
Az előbbiekkel kapcsolatban megjegyezzük, hogy az említett dózisokat az önmagukban vett (I) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva számítottuk.
Az előbbiek alapján a találmány kiterjed az emlős, köztük humán szervezetekben parazita protozoonok által okozott infekciók, így malária és coccidioidosis, valamint P. carinii által okozott parazitogén infekciók kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló eljárásra is, amelynek során az említett fertőzésben szenvedő vagy arra hajlamos emlőst egy (I) általános képletű vegyületnek vagy ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sójának, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékának hatásos mennyiségével kezelünk.
A találmány részét képezi egy (I) általános képletű vegyületnek, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sójának, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékának gyógykezelési eljárásban, így például a fentiekben meghatározott parazitogén megbetegedések kezelési és/vagy profilaktikus eljárásában történő alkalmazása is.
A találmány kiterjed egy (I) általános képletű vegyületnek, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadha1 tó sójának, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékának a fentiekben meghatározott parazitogén infekciók kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításában történő alkalmazására is.
Egy (I) általános képletű vegyületnek, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sójának, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékának a találmány szerinti alkalmazása előnyösen egy gyógyászati (például gyógyszer- vagy állatgyógyászati) készítmény formájában valósul meg.
A gyógyászati készítmények egy — az (I) általános képletű vegyületnek, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sójának, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékának megfelelő — hatóanyagot annak egy vagy több, gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozójával és adott esetben egyéb, terápiás és/vagy profilaktikus komponenssel együttesen tartalmaznak. A hordozóknak olyan értelemben kell elfogadható lenniük, hogy azok egyrészt kompatibilisek a készítmény további összetevőivel, másrészt nincsenek káros hatással a befogadó szervezetre.
A találmány ennek megfelelően magában foglal egy olyan gyógyászati készítményt is, amely egy (I) általános képletű vegyületet, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sóját, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékát és egy az előbbinek gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozóját tartalmazza.
A találmány részét képezi egy eljárás gyógyászati készítmény előállítására, amelynek során egy (I) általános képletű vegyületet, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sóját, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékát összekeverünk egy gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozóval.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület, annak sója, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származéka előnyösen egységnyi adagolási formájú gyógyászati készítményként hozható forgalomba. Egy egységnyi adagolási formájú készítmény a hatóanyagot 10 mg és 1 g közötti mennyiségben tartalmazza.
A gyógyászati készítmények felölelik valamennyi olyan formát, amelyek alkalmasak orális, topikális (köztük dermalis, buccalis [szájban történő] és sublingualis), rectalis és parenteralis (köztük subcutan, intradermalis, intramuscularis vagy intravénás) beadásra. A készítmények lehetnek diszkrét dózisegységekben is, és a gyógyszerészet területén jól ismert módszerek
bármelyikével előállíthatők. Valamennyi eljárás magában foglalja azt a lépést, amelynek során egy (I) általános képletű vegyületet, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sóját, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékát összekeverjük cseppfolyós halmazállapotú hordozóanyagokkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyagokkal, illetve mindkét típusú anyaggal, és ezt követően — szükséges esetben — a terméket a kívánt formára alakítjuk.
Az orális alkalmazásra megfelelő, szilárd hordozóanyagot tartalmazó, találmány szerinti készítmények legelőnyösebben egységnyi adagolási formában vannak, amilyenek például a kapszulák, boluszok vagy tabletták. A tablettákat elkészíthetjük - adott esetben egy vagy több kiegészítő komponenssel együttesen végzett - préseléssel vagy sajtolással. A préselt tablettákat előállíthatjuk úgy, hogy egy alkalmas berendezésben összepréseljük a por vagy granula formájában lévő, szabadon folyó, adott esetben egy kötőanyaggal, lubrikánssal, inért hígítószerrel, lubrikálőszerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekevert hatóanyagot. A sajtolt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkalmas berendezésben sajtolunk egy olyan keveréket, amely egy inért folyadék hígítószerrel megnedvesített, elporított vegyületet tartalmaz. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy — amennyiben bevonat nélküli — megkarcolhatjuk. A kapszulákat oly • · · ·· · · · • ·· ··· ««« · • · ·♦ ·· V · *·· ·· ·· ·· · · · módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot önmagában vagy egy vagy több kiegészítő komponenssel egy kapszulahéjba töltjük, majd a kapszulahéjat ismert módon lezárjuk. Hasonlóképpen állíthatjuk elő az ostyákat, amelynek során a hatóanyagot bármely kiegészítő komponenssel egy rizspapír tokba töltjük. Egy (I) általános képletű vegyületet, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sóját, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékát diszpergálható granulává is formálhatjuk, amelyet például a beadás előtt vízben szuszpendálhatunk, vagy amelyet rászórhatunk a táplálékra. A granulákat például zacskókba csomagolhatjuk. A cseppfolyós halmazállapotú hordozóanyagokat tartalmazó, orális beadásra alkalmas készítmények vizes folyadékban vagy nemvizes folyadékban lévő oldat vagy szuszpenzió formájában, illetve egy olaj-víz folyadékemulzió formájában lehetnek.
Az orális beadásra szolgáló készítmények magukban foglalják a szabályozott hatóanyag-felszabadulású dózisformákat, például tablettákat, amelyekben a hatóanyagot egy megfelelő kibocsátás-szabályozó mátrixban, vagy egy alkalmas kibocsátás-szabályozó filmmel bevont formában formáljuk. Az ilyen jellegű készítmények különösen jól használhatók a profilaktikus alkalmazás során.
A szilárd hordozóanyagot tartalmazó, rectalis beadásra alkalmas gyógyászati készítmények legelőnyösebben egységdózisú kúpok formájában vannak formálva. A megfelelő hordozóanyagok magukban foglalják a kakaóvajat és más, a szakterületen szokásosan alkalmazott anyagokat. A kúpokat általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük a meglágyított vagy megolvasztott hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal, majd ezt követően a keveréket lehűtjük és formamintákban kialakítjuk a végső alakot.
A parenteralis beadásra alkalmas gyógyászati készítmények magukban foglalják a hatóanyag vizes vagy olajos töltőanyaggal készült steril oldatait vagy szuszpenzióit. Az injektálható készítményeket alkalmazhatjuk bolus injekció vagy folyamatos infúzió formájában. Az ilyen jellegű készítmények általában egyadagos vagy többadagos tartályokban vannak jelen, amelyeket a készítmény betöltése után a felhasználásig légmentesen lezárunk. Alternatív módon a hatóanyag por formájában is lehet, amelyet az alkalmazás előtt egy megfelelő töltőanyaggal, így például steril, pirogénmentes vízzel keverünk össze.
Az (I) általános képletű vegyületet, ennek egy fiziológiás szempontból elfogadható sóját, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékát elnyújtott hatástartamú depókészítménnyé is formálhatjuk, • 9 * · · amelyet intramuscularis injekció vagy például subcutan vagy intramuscularis implantáció útján alkalmazunk. A depókészítmények magukban foglalhatnak például megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokat, illetve ioncserélő gyantákat. Az ilyen elnyújtott hatástartamú készítmények különösen jól alkalmazhatók a profilaktikus felhasználás során.
Meg kell jegyezni, hogy a fent említett hordozókomponenseken kívül a különféle beadási módokon alkalmazható gyógyászati készítmények magukban foglalhatnak még egy vagy több további hordozókomponenst a következők közül: hígítószerek, pufferek, ízesítőanyagok, kötőanyagok, felületaktív anyagok, sűrítőszerek, lubrikánsok, tartósítószerek (köztük antioxidánsok), stb. Ebbe a csoportba tartoznak azok az anyagok is, amelyeket azzal a céllal adunk a készítményekhez, hogy azokat izotóniássá tegyük a kezelendő befogadó szervezet vérével .
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk más terápiás ágensekkel összekeverve vagy azokkal párhuzamosan is. Ilyen ágensek lehetnek például a maláriaellenes szerek, amilyen a chloroquine, mefloguine, quinine, artemesinin, halofantrine, pyrimethamine vagy a hidroxi-naftokinonok, amint az a 123 328. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetésre coccidioidosisellenes ágensek, amilyen került; a monensin halofuginone, arprinocid, amprolium, dinitolmide, robenidine vagy a salinomycin; vagy az antibiotikumok, amilyen a clindamycin, tetracycline vagy a doxycycline.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a
P.
falciparúm és a P.
carinii esetében potencírozzák a 123 238.
számú európai szabadalmi bejeientésben ismertetett hidroxi-naftokinonok, így például a 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon hatását. A jelen találmány kiterjed az olyan szinergetikus készítményekre is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és egy hidroxi-naftokinont tartalmaznak.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket egy második gyógyászati hatóanyaggal együttesen alkalmazzuk, az egyes hatóanyagok dózisa eltérhet az önmagukban történő alkalmazás során megkívánt mennyiségektől. A megfelelő dózisok meghatározása a szakterületen jártas szakember számára könnyen meghatározható.
Az állatgyógyászati alkalmazás céljára alkalmas készítmények magukban foglalják az orális, parenteralis és a bendő belsejében történő alkalmazásra megfelelő készítményformákat.
Az orális alkalmazás céljára megfelelő állatgyógyászati kézítmények közé tartoznak a folyékony orvosságok (orális folyadékadagolás), amelyek oldatok vagy szuszpenziók lehetnek; a tabletták, boluszok, paszták vagy a porok, granulák vagy pelletek formájában lévő, takarmányban alkalmazott készítmények.
Alternatív módon az állatgyógyászati készítmények alkalmassá tehetők steril oldat vagy szuszpenzió formájában subcutan, intramuscularis vagy intravénás injekció útján, implantátum formájában vagy intramammalias injekció útján történő parenteralis beadásra, amely utóbbi esetében a szuszpenzió vagy oldat a csecsbimbón keresztül a tőgybe kerül.
A bendőn belül alkalmazandó injekció számára a találmány szerinti vegyületeket oldatokká, szilárd vagy mikrokapszula szuszpenziókká formálhatjuk. Jellegzetesen ezek a készítmények hasonlóak, mint a fentiekben ismertetett orális folyadékkészítmények vagy a parenteralis készítmények. Az ilyen készítményeket közvetlenül a bendőbe injektáljuk, szokásosan az állat oldalán keresztül, például egy hypodermicus fecskendő és tű vagy egy egyszeri, illetve többszöri dózis beadására alkalmas automata injektáló berendezés segítségével.
Az állatgyógyászati felhasználás számára az (I) általános képletű vegyületet, ennek egy sóját, ·· · · * · ·· • ·· ♦·* ♦·# · • * · · ·· · · *·· ·» ·· M, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékát előnyösen egy vagy több, állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal együttesen formáljuk.
Az orális beadás számára a finom porok vagy granulák tartalmazhatnak hígítószereket, például laktózt, kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, ásványi hordozóanyagokat, stb., diszpergáló és/vagy felületaktív anyagokat, például poliszorbátokat, amilyenek a különféle Tween vagy Span adalékanyagok. Az ilyen készítmények megjelenési formája lehet vízben vagy szirupban lévő folyékony gyógyszer, bolus, paszta vagy egy takarmánykészítmény, száraz állapotú kapszula vagy zacskó, illetve nemvizes szuszpenzió vagy egy vizes, illetve szirupos szuszpenzió. Ahol kívánatos vagy szükséges, tartósító-, szuszpendáló-, sűrítő- vagy emulgeálószerek is alkalmazhatók a készítményekben. Amennyiben orális alkalmazásra szánjuk, a visszaöklendezés meggátlására a bolust ellátjuk egy visszatartó eszközzel, például megterhelhetjük egy nagy sűrűségű anyaggal, például vassal, volfrámmal vagy hasonló anyaggal, illetve a visszatartást a bolus formájának segítségével érjük el, például olyan szárnyak alkalmazásával, amelyek a beadást követően nyílnak ki. A bolusok tartalmazhatnak szétesést elősegítő szereket, például kukoricakeményítőt, kalciumvagy nátrium-metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, guargyanta alapú növényi mézgákat, nátrium·« ·
-alginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátokat; granuláló- vagy kötőszereket, például mézga formájában lévő keményítőt, keményítőszármazékokat, amilyen a Snow Flake”, cellulózszármazékokat, talkumot, kalcium-sztearátot, metil-cellulózt, zselatint vagy poli(vinil-pirrolidon)-t; és/vagy lubrikálószereket, például magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat.
A perenteralis alkalmazáshoz a vegyületek — adott esetben antioxidánsokat vagy puffereket tartalmazó — steril injekciós oldatokban, illetve injektálható szuszpenziókban lehetnek. Az alkalmas oldószerek magukban foglalják a vizet (a szuszpenziók esetében), illetve lehetnek szerves oldószerek, amilyen például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dietil-acetamid, etil-laktát, dimetil-szulfoxid, alkoholok, így etanol, glikolok, például etilénglikol, propilénglikol, butilénglikol és hexametilénglikol, 2-159 etilénglikol monomeregységet tartalmazó és körülbelül 90-7500 átlagos molekulatömeggel rendelkező polietilénglikolok, glicerin, glikofurál, izopropil-mirisztát, N-metil-pirrolidon, 2-pirrolidon, a tetrahidrofurfuril-alkohol és dietilénglikol polietilénglikol-éterei, állandó és neutrális olajok, például frakcionált kakaóolaj. A parenteralis készítmények izotóniás ágenseket is tartalmazhatnak.
·· 9· ·* · · ·
Λ „ 34 • · · ·· 9 ·· * 4 · · · 99
- Az állatgyógyászati alkalmazáshoz az (I)
általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk más, az
állategészségügy területén ismert gyógyászati ágensekkel együttesen, így például coccidioidosisellenes és/vagy thileriosisellenes hatóanyagokkal közösen.
A találmány további részét képezi az (I) általános képletű vegyületek, ezek fiziológiás szempontból elfogadható sóinak, illetve más, fiziológiás szempontból funkcionális származékainak előállítási eljárása, amelynek során (A) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy ammóniumvegyülettel reagáltatunk;
(b) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R1 jelentése halogénatom, egy R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltatunk;
(C) egy Olyan (I) általános képletű vegyület elő-
állítására, amelyben R1 jelentése cianocsoport,
í egy R1 helyén jódatomot tartalmazó (I) általános
képletű vegyületet egy fém-nitrillel
reagáltatunk;
(d) egy (IB) általános képletű vegyület előállítására egy (!) általános képletű vegyületet egy alkilezőszerrel, acilezőszerrel vagy egy foszforilezőszerrel reagáltatunk.
Az (a.) eljárást végrehajthatjuk például egy
H2NR5 általános képletű vegyülettel. így például egy olyan vegyület előállítására, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, vizes ammóniaoldatot használhatunk. Egy olyan vegyület előállítására, amelyben R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő, adott esetben helyettesített alkil-amin-származék, például metil-amin vagy hidroxil-amin alkalmazható. A reakciót szokásosan a 'C és
175 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
A reakciót egy vízben oldódó szerves oldószerben, például egy alkoholban, így etanolban hajthatjuk végre.
A (b) eljárásban alkalmazható halogénezöszerek közé tartoznak az N-halogén-szukcinimidek, például az N-klór-szukcinimid vagy az N-bróm-szukcinimid, a bróm, a foszfor-pentaklorid, a tionil-klorid vagy tionil-bromid, illetve az oxalil-klorid. Az alkalmazható oldószerek magukban foglalják az ecetsavat, vizet és a halogénezett oldószereket, például a diklór-metánt. A reakciót szokásosan a 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
A (£) eljárásban történő felhasználás számára az egyik előnyös fém-nitril a réz(I)-cianid. A reakciót egy poláros oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy egy alkoholban végezhetjük. A reakciót szokásosan a 15 °C és 200 ’C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
A (d) eljárás szerinti alkilezést a szakterületen jól ismert módszerekkel végezhetjük, alkilezőszerként például egy olyan vegyületet alkalmazva, amilyen a megfelelő alkil-halogenid vagy dialkil-szulfát, így a metil-jodid vagy a dimetil-szulfát. A szükséges piridinol-karbanion kialakítása érdekében a reakciót szokásosan egy bázis jelenlétében végezzük. Az alkalmazható bázisok lehetnek például alkálifém-karbonátok, alkáliföldfém-karbonátok, valamint -alkoxidok, amilyen a kálium-karbonát vagy a kálium-terc-butoxid. Az acilezést vagy foszforilezést a megfelelő savval vagy egy ennek megfelelő acilezőszerrel vagy foszforilezőszerrel végezhetjük. A felhasználható acilezőszerek magukban foglalják a következőket: savhalogenidek, például savkloridok, így az acetil-klorid; savanhidridek; valamint aktivált észterek. A foszforilezőszerek közé tartoznak a foszfor-oxi-halogenidek; foszforsavészterek, például egy mono-, di- vagy tri(l-6 szénatomos alkil)-foszfát, amilyen a dietil-klór-foszfát; valamint a foszforsavanhididek. Az alkilezési, acilezési és foszforilezési reakciókat szokásosan egy oldószer, például N,N-dimetil-formamid jelenlétében, nemszélsőséges hőmérsékleten, például a 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását egy (III) általános képletű vegyület és egy (IV) általános képletű vegyület reakciójával végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyület lehet például egy vegyes anhidrid, illetve — abban az esetben, ha R3 és R4 jelentése azonos - egy szimmetrikus anhidrid. Alternatív módon az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 és R4 jelentése azonos, a megfelelő savat is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen polifoszforsav jelenlétében és emelt hőmérsékleten, például az 50 °C és 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
(III) általános képletű vegyűleteket többféle, a szakterületen az analóg vegyületek előállítására szolgáló ismert eljárással előállíthatjuk, amely módszerek magukban foglalják a következőket:
(i) a megfelelő, (V) általános képletű nitro-propén-származék redukciója, például a következő szakirodalmi helyen ismertett módszer alkalmazásával: F. A. Ramirez and A. Burger, J. Am. Chem. Soc., 72, 2781 (1950);
(ii) az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése arilcsoport, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően egy R2Br általános képletű vegyületet kálium-acetil-
-acetonáttal réz(I)-jodid jelenlétében reagáltatunk, majd a képződő β-diketon terméket alkálikus körülmények között dezacetilezzük [lásd: S. Sugai et al., Chem. Letts., 597 (1982)] ;
(iii) egy R2Br általános képletű vegyület és egy — izopropenil-acetátból és tri(n-butil)-ón-metoxidből in situ előállított ón-enolát palládiumkatalizált, reakc i óvá z1atnak megfelelő reakciója [lásd: M. Kosugi et al.,
Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 242 (1984)];
(iv) a megfelelő R2CH2COOH általános képletű karbonsav lítium-hidriddel, majd azt követően metil-lítiummal végzett reakciója; és (v) egy R2CH2Br általános képletű bromid és magnézium reakciójával egy Grignard-reagenst állítunk elő, amelyet ezt követően ecetsavanhidriddel reagáltatva egy (III) általános képletű vegyületet alakítunk ki.
Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő, (VI) általános képletű aldehidek nitro-etánnal végzett reakciójával állíthatjuk elő.
A találmányt a következő, nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
DMF - N,N-dimetil-formamid;
DMSO - dimetil-szulfoxid;
DMSO-d6 - hexadeutero-dimetil-szulfoxid;
CDCI3 - deutero-kloroform;
DME - 1,2-dimetoxi-etán.
Valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg.
AZ INTERMEDIEREK ELŐÁLLÍTÁSA
1. intermedier előállítási példa
4-(4-Klór-fenoxi)-benzaldehid
Nátrium-metoxid (9,5 g) metanollal (80 ml) készült, kevertetett oldatához 4-klór-fenolt (22,6 g) adtunk. Az oldószert 30 perc elteltével vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk N,N-dimetil-formamidban (200 ml), majd 4-fluor-benzaldehidet (19,85 g) adtunk hozzá. A keveréket kevertetés közben négy órán keresztül 120 °C hőmérsékleten tartottuk, lehütöttük, vízre öntöttük, majd toluollal (2 χ 200 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat sorrendben vízzel, 2 M nátrium-hidroxid-oldattal és telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Maradékként barna olajat nyertünk. Ennek desztillációjával kaptuk a címvegyületet.
Forráspont: 140-150 °C/66,66 Pa (140-150 °C/0,5 Hgmm).
A következő vegyületeket a megfelelő fenolszármazékokból az 1. előállítási példában ismertetett általános eljárással állítottuk elő:
(a) 4—(4-klór-fenoxi)-benzaldehid;
(b) 4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-benzaldehid;
(c) 4-(4—fluor—fenoxi)-benzaldehid;
olvadáspont: 74-77 °C;
(d) 4-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehid; olvadáspont: 48-50 °C;
(e) 4-(4-metil-tio-fenoxi)-benzaldehid;
(f) 4-(3,4-diklór-fenoxi)-benzaldehid;
(g) 4-(3,5-diklór-fenoxi)-benzaldehid;
(h) 4-(2,4-diklór-fenoxi)-benzaldehid;
(i) 4-(4-klór-fenil-tio)-benzaldehid; olvadáspont: 82-84 °C;
(j) 4-(4-trifluor-metoxi—fenoxi)-benzaldehid; forráspont: 130-135 °c/66,66 Pa, (130-135 °C/0,5 Hgmm);
1H-NMR δ ppm (CDC13): 9,86 (1H, s) , 8,0-7,7 (2H,
m), 7,5-6,9 (6H, m);
(k) 4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-benzaldehid;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 9,9 (1H, S), 7,95-7,75 (2H, m), 7,4-6,9 (6H, m).
2. intermedier előállítási példa
4-(4-Klőr-fenoxi)-fenil-propán-2-on
4-(4-Klór-fenoxi)-benzaldehid (256 g) és butil-amin (239 ml) toluollal (1 liter) készült oldatát refluxhőmérsékletre melegítettük, és a képződő vizet egy Dean-Stark-féle vízcsapdán keresztül eltávolítottuk. Két óra elteltével a keveréket vákuum alatt bepároltuk és a maradékot ecetsav (750 ml) és nitro-etán (118,5 ml) keverékében feloldottuk. Az így nyert oldatot 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük, lehűtöttük, majd jeges vízre öntöttük. A sárga, szilárd anyagot kiszűrtük, levegőn szárítottuk és etanolból (750 ml) átkristályosítottuk. Az így nyert 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-2-nitro-propén (254,7 g) olvadáspontja 69-71 °C volt. A 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-2-nitro-propén (28,9 g), vaspor (56 g), víz (20 ml) és metanol (150 ml) intenzíven kevertetett, refluxáló keverékéhez 30 perc alatt ecetsavat (115 ml) adagoltunk. Három óra elteltével a reakciókeveréket lehűtöttük és megosztottuk víz (500 ml) és diklór-metán (200 ml) között. A szerves fázist szűrtük, vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. Maradékként sárga olajat kaptunk. Hexánnal eldörzsölve finom, színtelen kristályok formájában nyertük a címvegyületet (14,6 g), amelynek olvadáspontja 50-52 °C volt.
A következő vegyületeket a megfelelő aldehidszármazékokból a 2. előállítási példában ismeretett általános eljárással állítottuk elő:
(a) 4-(3-klór-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
1H-NMR s ppm (CDC13): 7,45-6,6 (8H, m) , 3,6 (2H,
s), 2,1 (3H, s);
(b) 4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,4-6,7 (8H, m) , 3,6 (2H,
s), 2,1 (3H, s);
(c) 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil-propán-2-on; olvadáspont: 51-54 °C 1H-NMR <5 ppm (CDC13): 7,45-6,6 (7H, m) , 3,6 (2H,
S), 2,1 (3H, s);
(d) 4-(4-metoxi-fenoxi)-feni1-propán-2 -on;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,3-6,6 (7H, m) , 3,7 (2H,
S), 3,6 (2H, S), 2,1 (3H, s);
(e) 4—(4-metil-tio-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,4-6,7 (8H, m) , 3,64 (2H,
s), 2,45 (3H, s), 2,15 (3H, s);
(f) 4-(3,4-diklór-fenoxi)-fenil-propán-2-on; olvadáspont: 78-80 °C;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,4-6,65 (7H, m) , 3,65 (2H,
S), 2,1 (3H, S);
(g) 4-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
(h) 4-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
1H-NMR S ppm (CDC13): 7,3-6,3 (7H, m) , 3,55 (2H, s), 2,1 (3H, s);
(i) 4-(4-klőr-fenil-tio)-fenil-propán-2-on;
(j) 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil-propán-2-on; olvadáspont: 57-58 °C;
1H-NMR 8 ppm (CDC13): 7,4-6,85 (8H, m) , 3,76 (2H, S), 2,2 (3H, s);
(k) 4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
l-H-NMR S ppm (CDC13): 7,3-6,7 (8H, m) , 3,6 (2H,
s), 2,1 (3H, s).
3. intermedier előállítási példa
4-(4-Klór-fenil)-fenil-propán-2-on
4-Bróm-4’-klőr-bifenil [16 g; F. R. Shaw and E. E. Turner, J. Chem. soc., 285 (1932)], izoprenil-
-acetát (9 g) és diklór-bisz[tri(o-tolil)-foszfin]-palládium (0,47 g) száraz toluollal (30 ml) készült, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt tributil-ón-metoxidot (25,9 ml; Aldrich) adtunk. A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük és 100 °C hő-
mérsékleten melegítettük, majd lehűtöttük és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként előbb ciklohexánt, majd dietil-étert alkalmazva. Az így nyert szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítva kaptuk a címvegyületet (10 g), amelynek olvadáspontja 79-81 °C volt.
A következő vegyületeket a megfelelő brómszármazékokból a 3. előállítási példában ismeretett általános eljárással állítottuk elő:
(a) 4-bifenilil-propán-2-on;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,7-7 (9H, m) , 3,65 (2H,
s), 2,1 (3H, s);
(4-bróm-bifenilből - Aldrich);
(b) 4’-fluor-4-bifenilil-propán-2-on;
olvadáspont: 68-70 °C;
1H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,8-7,0 (8H, m), 3,76 (2H,
s), 3,76 (2H, s), 2,2 (3H, s);
[4'-fluor-bifenil brómozásából nyert 4-bróm-4’-fluor-bifenilből, F. R. Shaw és Ε. E. Turner módszerét követve: J. Chem. Soc., 285 (1932)];
(c) 3-(4-klór-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
(d) 4-(5-trifluor-metil-pirid-2-il-oxi)-fenil-propán-
-2-on;
olvadáspont: 58-61 °C;
1H-NMR δ ppm (CDC13):
[nátrium-4-bróm-fenolát és 2-klór-5-trifluor-metil-piridin reakciójával nyert 2-(4-bróm-fenoxi)-5-trifluor-metil-piridinből];
(e) 4-(4-klór-fenil-szulfonil)-fenil-propán-2-on;
1H—NMR δ pprn (CDCI3): 8,1-7,1 (8H, m) , 3,72 (2H,
s), 2,1 (3H, s);
[4-bróm-4'-klór-difenil-szulfónból; L. G. Groves and Ε. E. Turner, J. Chem. Soc., 509 (1928)];
(f) 4-(4-klór-fenacil)-fenil-propán-2-on; olvadáspont: 98-100 °C;
[4-bróm-4'-klór-benzofenonból; L. G. Groves and Ε. E. Turner, J. Chem. Soc., 509 (1928)];
(g) 4—(4-klór—benzil)-fenil-propán-2-on;
1H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,3-6,8 (8H, m) , 3,76 (2H,
s), 3,5 (2H, s), 1,98 (3H, s);
[4-bróm-4'-klór-benzofenon nátrium-bór-hidriddel végzett redukciójával előállított, 58-59 °C olvadáspontú 4-bróm-(4-klór-fenil)-metil-benzolból; a kiindulási vegyület előállítását a következő szakirodalmi helyen ismertett eljárást követve végeztük: G. W. Gribble, W. J. Kelly and
S. E. Emery, Synthesis, 763 (1978)];
• * (h) 4—(4—klór—α,α—difluor—benzil)-fenil-propán-2-on; olvadáspont: 90-93 °C;
ΧΗ—NMR 8 ppm (CDC13): 7,8-6,85 (8H, m) , 3,75 (2H, s), 2,15 (3H, s);
[55-57 °C olvadáspontú 4-bróm-(4-klór-fenil)-difluor-metil-benzolból; a kiindulási vegyületet
4-bróm-4’-klór-benzofenonból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárást követve állítottuk elő: H. Volz and W. D. Mayer, Ann. Chem., 1407 (1981)];
(i) 3-klór-4-(4-klór-fenoxi)-fenil-propán-2-on;
XH-NMR 6 ppm (CDCI3): 7,5-6,8 (7H, m) , 3,7 (2H,
s), 2,24 (3H, s);
(4-bróm-2,4'-diklór-difenil-éterből; a kiindulási anyagot 4-amino-2,4'-diklór-difenil-éterből állítottuk elő).
4. intermedier előállítási példa
4-Brőm-41-trifluor-metil-difenil-éter
4-Bróm-fenol (86,5 g) dimetil-szulfoxiddal (1,25 liter) készült oldatához hozzáadtunk kálium-terc-butoxidot (56 g) és 4-klór-benzotrifluoridot (90 g; Aldrich). A keveréket 3 napon keresztül kevertetés közben 160 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően lehütöttük, jeges vízre öntöttük és toluollal (3 χ 400 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 2 N nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként olajat nyertünk. Az olaj desztillációjával a címvegyületet kaptuk (133,6 g), amelynek forráspontja 94-96 °C/20 Pa (94-96 °C/0,15 Hgmm).
5.
intermedier előállítási
4-(4-Trifluor-metil-fenoxi)-fenil-propán-2-on
4-Bróm-4’-trifluor-metil-difenil-éter (53,9 g) Ν,Ν-dimetil-formamiddal (1 liter) készült, kevertetett oldatához réz(I)-jodidot (32,4 g) és kálium-acetil-acetonát-hemihidrátot (125 g; Aldrich) adtunk. A keveréket 24 órán keresztül kevertetés közben 100 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően lehűtöttük, 2 M nátrium-hidroxid-oldattal (250 ml) egy órán keresztül kevertettük, majd toluollal (2 χ 500 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat sorrendben mostuk vízzel, 1 M hidrogén-klorid-oldattal és -hidrogén-karbonát-oldattal, szárítottuk, majd vákuum sötétbarna olajat nyertünk. 1:1 térfogatarányú elegyével szilárd anyagot hexánból telített, vizes nátriummagnézium-szulfát felett alatt bepároltuk, s így Az olajat dietil-éter/hexán eldörzsöltük, majd a kapott átkristályosítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet színtelen kristályok formájában nyertük (32,1 g).
« «
Olvadáspont: 88-90 °C.
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,5-6,8 (7H, m) , 3,7 (2H,s), 2,24 (3H, s).
6. intermedier előállítási példa
Transz-(4-terc-butil-ciklohexil)-propán-2-on
Elporított lítium-hidrid (0,5 g) száraz 1,2-dimetoxi-etánnal (30 ml) készült, erőteljesen kevertetett szuszpenziójához 10 perc alatt hozzáadtuk transz-(4-terc-butil-ciklohexil)-ecetsav (9,96 g) száraz 1,2-dimetoxi-etánnal (30 ml) készült oldatát. A keveréket 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk, jégen lehűtöttük, majd 30 perc alatt metil-lítium dietil-éteres oldatát (63 ml; 1,6 M oldat) adtuk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd koncentrált hidrogén-klorid-oldat (13,5 ml) és víz (200 ml) elegyére öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük és a maradékot dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, sorrendben mostuk vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradék desztillációja a címvegyületet (7,7 g) eredményezte.
Forráspont: 90-100 °C/40 Pa (90-100 °C/0,3 Hgmm).
XH-NMR δ ppm (CDCI3): 2,28 (2H, d, J = 7 Hz), 2,12 (3H,
s), 1,85-1,65 (6H, m) , 1,05-0,85 (4H, m), 0,85 (9H, s).
7. intermedier előállítási példa
Transz-Γ 4-(4-klór-fenil)-ciklohexil1-propán-2-on
Transz-[4-(4-klőr-fenil)-ciklohexán]-karbonsav (47,74 g) száraz dietil-éterrel (250 ml) készült szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként borán—metil-szulfid—komplexet (8 ml; körülbelül 10 M oldat — Aldrich) adtunk. A keveréket 30 percen keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük, majd további borán— —metil-szulfid—komplexet (16 ml) adtunk hozzá. Üjabb egy óra elteltével a keveréket szobahőmérsékletre hűtöttük és metanolra (500 ml) öntöttük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk és a maradékot ismételten metanollal (100 ml) kezeltük. Ezt követően a keveréket vákuum alatt betöményítottük, s így transz-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil ] -metanolt (44 g) nyertünk, amelynek olvadáspontja 60-63 °C volt. Ennek az alkoholnak egy részét (41 g) tömeg%-os hidrogén-bromid-oldat (61 g) és tömény kénsav (20 g) e1egyéhez adtuk.
A keveréket 5,5 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertetés közben melegítettük, ezt követően lehűtöttük, majd jeges vízre öntöttük. A csapadékot kiszűrtük, feloldottuk dietil-éterben, sorrendben mostuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. Barna olajat nyertünk. A maradékot hideg hexánnal eldörzsölve termékként transz-[4-(4-klór-fenil)51
-ciklohexil]-metil-bromidot (44 g) kaptunk, amelynek olvadáspontja 36-38 °C volt. Magnéziumforgács (33,06 g) és száraz dietil-éter (70 ml) keverékéhez egy jódkristályt adtunk, majd ezt követően a transz-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-metil-bromid (19,7 g) dietil-éterrel (20 ml) készült oldatát mértük hozzá. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük, majd szobahőmérsékletre hütöttük és ezt követően — 78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk ecetsavanhidrid száraz dietil-éterrel (70 ml) készült oldatához, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -70 °C fölé. A keveréket további egy órán keresztül - 78 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk 0 °C-ra melegedni és ezt követően telített, vizes ammónium
-klorid-oldatra (200 ml) öntöttük. Az így nyert keveréket 30 percen keresztül kevertettük, a szerves fázist elválasztottuk, sorrendben mostuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékként kapott fehér, szilárd anyagot hexánból átkristályosítva a címvegyületet nyertük (9,3 g).
Olvadáspont: 58-50 °C.
ÍH-NMR δ ppm (CDC13): 7,3-7,0 (4H, m) , 2,55-2,3 (1H, m) ,
2,4-2,3 (2H, m) , 2,15 (3H, s), 2-1,75 (5H, m) , 1,6-1,45 (2H, m), 1,25-1,0 (2H, m).
• · · * · * «
8. intermedier előállítási példa
3— Γ 4—(4-Klőr-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-pirán-4-on
Polifoszforsav (200 g) és ecetsavanhidrid (100 ml) erőteljesen kevertetett keverékéhez 80 °C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtuk 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-propán-2-on (26 g) ecetsavanhidriddel (100 ml) készült oldatát. Harminc perces kevertetést követően a keveréket vízre (1 liter) öntöttük, majd toluollal (2 x 500 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat sorrendben mostuk vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékként kapott olajat dietil-éterrel eldörzsöltük, s így egy sárga, szilárd anyagot nyertünk, amelynek szén-tetrakloridből végzett átkristályosítása a címvegyületet (14,64 g) eredményezte.
Olvadáspont: 150-152 °C.
XH-NMR δ ppm (CDC13): 6,95-7,4 (8H, m) , 6,2 (1H, s), 2,3 (3H, S), 2,2 (3H, S).
A következő vegyületeket a megfelelő ketonokból a 8. előállítási példában ismeretett általános eljárással állítottuk elő:
(a) 3-oktil-2,6-dimetil-pirán-4-on;
^-H-NMR δ ppm (CDC13): 5,95 (1H, S), 2,25 (3H, s),
2,2 (3H, s), 2,4-1,9 (2H, m) , 1,6-0,8 (15H, m); (kiindulási anyag: 2-undekanon — Aldrich);
(b) 3-ciklohexil-2,6-dimetil-pirán-4-on;
^H-NMR δ ppm (CDCI3): 5,95 (1H, s) , 2,3 (3H, s),
2,15 (3H, s), 2-0,9 (11H, m);
(kiindulási anyag: ciklohexil-aceton — Lancaster Synthesis);
(c) 3-ciklohexil-metil-2,6-dimetil-pirán-4-on;
(d) 3-transz-(4-terc-butil-ciklohexil)-2,6-dimetil-pirán-4-on;
^-NMR δ ppm (CDCI3): 5,9 (1H, S), 2,28 (3H, s),
2,15 (3H, s), 0,85 (9H, s), 2.7-0,8 (10H, m);
(e) 3-transz-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-2,6-di-metil-pirán-4-on;
olvadáspont: 148-150 °C;
1H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,3-7,1 (4H, m) , 6,0 (1H, s), 2,8-2,5 (2H, m), 2,4-2,15 (2H, m) , 2,32 (3H,
S), 2,18 (3H, S), 2-1,85 (2H, m) , 1,7-1,35 (4H, m) ;
(f) 2,6-dimetil-3-fenil-pirán-4-on; olvadáspont: 70-75 °C;
[ismert vegyület: R. L. Letsinger and J. D.
Jamison, J. Org. Chem., 193 (1961)];
(g) 3-(4-klór-fenil)-2,6-dimetil-pirán-4-on;
olvadáspont: 93-95 °C;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,4-6,9 (4H, m) , 6,1 (1H,
s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(h) 3-(3,4-diklór-fenil)-2,6-dimetil-pirán-4-on; olvadáspont: 132-136 °C;
-^H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,08 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 1,5 Hz), 6,19 (1H,
S), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(i) 3-(2,4-diklór-fenil)-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,45 (1H, m) , 7,3-7,0 (2H,
m), 6,15 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, s);
(j) 3-(4-trifluor-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirán-4on;
olvadáspont: 120-123 °C l-H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,68 (2H, m) , 7,38 (2H, m) ,
6,22 (1H, s), 2,29 (3H, s), 2,18 (3H, s);
(k) 3-(4-fluor-fenil)-2,6-dimetil-pirán-4-on;
olvadáspont: 116-118 °C ^H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,3-7,0 (4H, m) , 6,2 (1H,
s), 2,28 (3H, s);
(l) 3-(4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-pirán-4-on; olvadáspont: 97-99 ’C 1H-NMR Ű ppm (CDC13): 7,05 (1H, m) , 6,18 (1H, m) , 3,78 (3H, S), 2,28 (3H, s), 2,15 (3H, s);
(m) 3-[4-(3-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR 0 ppm (CDC13): 7,35-6,75 (8H, m) , 6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(n) 3-[4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
XH-NMR Ü ppm (CDCI3): 7,45-6,85 (8H, m) , 6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s);
(o) 3-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR Ű ppm (CDCI3): 7,3-7,1 (2H, m), 7,1-6,9 (6H, m), 6,2 (1H, S), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(p) 3-[4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
XH-NMR Ü ppm (CDCI3): 7,2-6,6 (8H, m) , 6,1 (1H,
s), 3,8 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(q) 2,6-dimetil-3-[4-(4-metil-tio-fenoxi)-fenil]-pirán-4-on;
1H—NMR Ű ppm (CDCI3): 7,1-6,9 (4H, m) , 6,2 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(r) 3-[4-(3,4-diklór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
l-H-NMR Ű ppm (CDCI3): 7,55-6,8 (7H, m) , 6,25 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s) ;
(s) 3-[4-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-
-pirán-4-on;
(t) 3-[4-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-
-pirán-4-on;
1H-NMR 0 ppm (CDC13): 7,5-6,6 (7H, m) , 6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(u) 3-[4-(4-klór—fenil—tio)—fenil]—2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR G ppm (CDCI3): 7,5-7,0 (8H, m) , 6,2 (1H,
s), 2,24 (3H, s), 2,16 (3H, s);
(v) 2,6-dimetil-3-(4-bifenilil)-pirán-4-on olvadáspont: 188-190 ’C;
^-H-NMR Ü ppm (DMSO-dg): 8,1-7,3 (9H, m) , 6,4 (1H,
s), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H, s);
(w) 3-(4 *-fluor-4-bifenilil)-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR 0 ppm (DMSO-dg): 7,8-7,65 (4H, m) , 7,457
7,25 (4Η, m), 6,22 (1H, s) , 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(x) 3-[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-
-on;
olvadáspont: 114-116 ’C;
1H-NMR Ü ppm (DMSO-dg): 7,45-7,2 (3H, m) , 7,1-6,8 (5H, m), 6,2 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(Υ) 3—[4—(5-trifluor-metil-pirid-2-il-oxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR ÍJ ppm (CDC13): 8,45 (1H, s), 7,9 (1H, d,
J = 9 HZ), 7,25 (4H, m) , 7,0 (1H, d, J = 9 Hz),
6,2 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s);
(ai) 3-[4-(4-klór-fenil-szulfonil)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
olvadáspont: 183-185 “C;
1H-NMR 0 ppm (CDCI3): 8,0-7,85 (4H, m) , 7,55-7,35 (4H, m), 6,18 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,18 (3H, s);
(bi) 3-[4-(4-klór-fenacil)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR Ű ppm (CDCI3): 7,9-7,75 (4H, m) , 7,5-7,35 (4H, m), 6,25 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(ci) 3-[4-(4-klór-benzil)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR 6 ppm (CDCI3): 7,3-6,9 (8H, m) , 6,1(1H,
s), 3,9 (2H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, S);
(di) 3-[4-(4-klór-a,a-difluor-benzil)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,95-7,25 (8H, m),6,25 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s);
(ei) 3-[3-klór-4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
1H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,4-7,25 (8H, m) , 7,1 (1H, dd, J = 1 HZ, J = 7 Hz), 7,02-6,9 (3H, s),6,2 (1H, S), 2,3 (3H, S), 2,2 (3H, s);
(fi) 3-(4'-klőr-4-bifenilil)-2,6-dimetil-pirán-4-on; olvadáspont: 151-153 °C;
(gi) 3-(4-trifluor-metil-fenoxi)-2,6-dimetil-pirán-4-on;
olvadáspont: 104-105 °C;
1H-NMR <5 ppm (CDCI3): 6,95-7,8 (8H, m) , 6,2 (1H,
s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, S) ;
(hi) 3-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on;
l-H-NMR δ ppm (CDCI3): 7,3-6,7 (8H, m) , 6,2 (1H,
S), 2,3 (3H, S), 2,25 (3H, S);
(ii) 2,6-dimetil-3-(2-piridil)-pirán-4-on;
1H-NMR δ ppm (CDC13): 8,7-8,4 (1H, m) , 7,8-6,9 (3H, m), 6,1 (1H, s), 2,22 (3H, s), 2,18 (3H, s).
9. intermedier előllítási példa
3—Γ 4—(4-Trifluor-metil-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-pirán-4-on
Polifoszforsav (200 g) és ecetsavanhidrid (100 ml) erőteljesen kevertetett keverékéhez 80 C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtuk 1-(4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-propán-2-on (54,5 g) ecetsavanhidriddel (100 ml) készült oldatát. Harminc perces kevertetést követően a meleg keveréket vízre (1 liter) öntöttük. Az oldatot 30 percen keresztül kevertettük, majd toluollal (3 χ 500 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat sorrendben mostuk vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékként kapott olajat dietil-éterrel eldörzsöltük, s igy egy sárga, szilárd anyagot nyertünk (14,64 g) . Olvadáspont: 86-87 ’C.
XH-NMR δ ppm (CDCI3): 6,95-7,8 (8H, m) , 6,2 (1H, S), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s).
10. intermedier előállítási példa
3— Γ 4 — (4-Trifluor-metoxi-fenoxi ) -fenil1-2,6-dimetil-pirán-4-on
Polifoszforsav (60 g) és ecetsavanhidrid (26 ml) erőteljesen kevertetett keverékéhez 90 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadtuk 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil-propán-2-on (9,3 g) ecetsavanhidriddel (30 ml) készült oldatát. A 90 ’C hőmérsékleten végzett további harminc perces kevertetést követően a meleg keveréket vízre (1 liter) öntöttük és toluollal (2 x 500 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat sorrendben mostuk vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékként kapott narancssárga olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluálőszerként előbb diklór-metánt, majd 1:19 térfogatarányú metanol/diklőr-metán elegyet alkalmazva. A címvegyületet olaj formájában nyertük (4,1 g).
1H-NMR 6 ppm (CDC13): 6,9-7,4 (8H, m), 6,16 (1H, s), 2,24 (3H, s), 2,16 (3H, s).
11. intermedier előállítási példa
2,6-Dimetil—3-Γ4-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-fenil]-pirán-2-on
2,6-Dimetil-3-[4-(4-metil-tio-fenoxi)-fenil]-pirán-4-on (6,22 g) ecetsawal (70 ml) készült, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hidrogén-peroxidot (15 ml; 30 tömeg/térfogat%). A reakcióelegyet 36 órás kevertetést követően vízre öntöttük, majd diklórmetánnal (2 χ 100 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat sorrendben vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-szulfit-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. Fehér, szilárd maradékot nyertünk, amelyet acetonból átkristályosítva a címvegyületet nyertük (3,39 g).
Olvadáspont: 170-173 ’C.
l-H-NMR δ ppm (CDC13): 7,95-7,85 (2H, m) , 7,35-7,2 (2H, m), 7,2-7,05 (4H, m) , 3,05 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,22 (3H, s).
12. intermedier előállítási példa
3-(2-Piridil)-propán-2-on
A vegyületet 2-metil-piridinből, butil-lítiumból és Ν,Ν-dimetil-acetamidból állítottuk elő, a
következő szakirodalmi helyen ismertetett módszernek megfelelően: R. Cassity, L. T. Taylor and J. F. Wolfe, J. Org. Chem., 43 (11), 2286, (1986).
A TERMÉKEK ELŐÁLLÍTÁSA
1. példa
3-Γ 4-(4-klór-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on
Rozsdamentes acél autoklávban 150 C hőmérsékleten 18 órán keresztül 3-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-ont (10 g) 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldattal melegítettünk. Lehűtést követően a csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, levegőn szárítottuk, majd átkristályosítottuk N,N-dimetil-formamidból, s így a címvegyületet (6,6 g) nyertük. Olvadáspont: 271-273 °C.
XH-NMR 6 ppm (DMSO-d6): 7,42 (2H, m), 7,18 (2H, m) ,
6,95-7,1 (4H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s).
2. példa
3-Brőm-5-Γ 4- (4-klór-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on
3-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on (6,5 g) ecetsawal (50 ml) készült, kevertetett oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk bróm (1,2 ml) ecetsawal (10 ml) készült oldatát. Három óra elteltével a keveréket 1 tömeg%-os vizes nátrium-szulfit-oldatra (250 ml) öntöttük. A fehér csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, levegőn szárítottuk. Az anyagot N,N-dimetil-formamidból (125 ml) átkristályosítva a címvegyületet (6,6 g) nyertük.
Olvadáspont: 306-308 °C.
XH-NMR δ ppm (DMSO-dg): 11,3 (1H, széles s) , 7,42 (2H,
m), 7,2 (2H, m), 6,95-7,12 (4H, m) , 2,42 (3H, s), 2,1 (3H, s).
3. példa
3-Klór-5-r 4-(4-klór-fenoxi)-fenill-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on
3-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(l#)-on (0,8 g) ecetsawal (10 ml) készült, kevertetett oldatához N-klór-szukcinimidet (0,39 g) adtunk. A keveréket 30 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten ♦ · ♦ · * · • * 9·· · ·· · ·· ·· ·· ·«· melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kivált csapadékot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk, s így a címvegyületet (0,33 g) nyertük.
Olvadáspont: 340-343 C.
1H-NMR 8 ppm (DMSO-d6): 11,3 (1H, széles s), 7,42 (2H,
m), 7,2 (2H, m), 6,95-7,12 (4H, m), 2,4 (3H, S), 2,1 (3H, s) .
4. példa
3-Γ 4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on
Rozsdamentes acél autoklávban 150 ’C hőmérsékleten 18 órán keresztül 3-[4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-ont (2,4 g) 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldattal melegítettünk. Lehűtést követően a csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, levegőn szárítottuk, majd átkristályosítottuk N,N-dimetil-formamidból, s így a címvegyületet (6,6 g) tiszta, színtelen kristályok formájában nyertük.
Olvadáspont: 258-260 ’C.
-’-H-NMR 8 ppm (DMSO-dg): 7,70 (2H, dd, J = 5 Hz, J = 0,5 HZ), 7,0-7,3 (6H, m), 5,97 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s) .
5. példa
3-Bróm-5-Γ 4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on
3-(4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on (4,12 g) kloroformmal (50 ml) készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten N-bróm-szukcinimidet (2,25 g) adtunk. Két óra elteltével a keveréket szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot klroformmal mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ezt követően a szilárd anyagot Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítva a címvegyületet (2,18 g) nyertük.
Olvadáspont: 304-305 °C.
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6): 7,70 (2H, dd, J = 5 Hz, J = 0,5 Hz), 7,0-7,3 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,1 (3H, s).
6. példa
3—(41-Klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on
A címvegyületet az 1. példában leírt eljárásnak megfelelően állítottuk elő 3-(4'-klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-pirán-4-onból.
Olvadáspont: > 350 ’C (bomlás).
1H-NMR δ ppm (DMSO-dg): 7,75-7,55 (4H, m), 7,55-7,45 (2H, «
« « • ·4 ·· · « · · · • ·· « · *· 66
m), 7,3-7,2 (2Η, m), 5.95 (1H, s), 2,2 (3H, S), 2,1 (3H, s) .
7. példa
3-Bróm-5-(41-klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(lg)-on
A címvegyületet a 2. példában leírt eljárásnak megfelelően állítottuk elő 3-(4’-klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-ónból.
Olvadáspont: 300 ’C (bomlás).
1H-NMR δ ppm (DMSO-dg): 7,6-7,8 (4H, m) , 7,45-7,55 (2H,
m), 7,22-7,35 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,15 (3H, s).
8. példa
3-Klór-5-(41-klőr-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(lg)-on
A címvegyületet a 3. példában leírt eljárásnak megfelelően állítottuk elő 3-(4'-klór-4-bifenilil)-2,6-dimetil-piridin-4(lg)-ónból.
Olvadáspont: > 300 C (bomlás).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6): 7,6-7,8 (4H, m) , 7,45-7,55 (2H,
m), 7,22-7,35 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,15 (3H, s).
• « «
9. példa
5-Jőd-2,6-dimetil-3-oktil-piridin-4(1H)-on
2,6-Dimetil-3-oktil-piridin-4(lH)-on (1,17 g) és jód (0,63 g) etanollal (15 ml) készült, kevertetett oldatához 70 °C hőmérsékleten cseppenként jódsav (HI03; 0,22 g) vízzel (1 ml) készült oldatát adtuk. Harminc perc elteltével a keveréket hagytuk lehűlni, majd a jód feleslegének eltávolítása céljából néhány csepp vizes nátrium-szulfit-oldatot adtunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrtük és etanollal mostuk. A szilárd anyag N,N-dimetil-formamidból végzett átkristályosításával a címvegyületet (0,93 g) nyertük.
Olvadáspont: 224-226 °C.
XH-NMR δ ppm (DMSO-dg): 2,42 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m) ,
2,2 (3H, S), 1,1-1,45 (12H, m), 0,85 (3H, t).
10. példa
5-Ciano-2,6-dimetil-3-oktil-piridin-4(lff)-on
5-Jód-2,6-dimetil-3-oktil-piridin-4(1H)-on (0,54 g) és réz(I)-cianid (0,4 g) pentán-l-ollal készült keverékét 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk. Lehűtés után az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként 1:19 térfogatarányú metanol/diklór• · · · « « · • ·· ·♦♦ ··· • « · « · « * •·4 ·· «« »· *
-metán elegyet alkalmazva. A címvegyületet 0,11 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 205-206 ’C.
1H-NMR δ ppm (DMSO-dg): 11,7 (1H, széles s), 2,38 (3H,
S), 2,2-2,5 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,1-1,45 (12H, m) ,
0,85 (3H, t).
11. példa
3-(4-Klőr-fenil)-1,2,6-trimetil-piridin-4-on
3-(4-Klór-fenil)-2,6-dimetil-pirán-4-ont (2,27 g) etanollal készült metil-amin-oldattal (35 ml;
tömeg%) 12 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítettünk autoklávban. A keveréket vákuum alatt bepároltuk, dietil-éterrel eldörzsöltük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. Ily módon a címvegyületet (1,2 g) nyertük.
Olvadáspont: 221-222 C.
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6): 7,42 (2H, d, J = 5 Hz), 7,1 (2H, d, J = 5 Hz), 6,1 (1H, s), 3,5 (3H, s), 2,32 (3H, s),
2,15 (3H, s).
·· · * · « · * 99 999··· • · * 99 » V •«7 ·· ·» ···
3-Bróm-5-(4-klór-fenil)-1,2,6-trimetil-piridin-4-on
3-(4-Klór-fenil)-1,2,6-trimetil-piridin-4-on (0,5 g) ecetsawal (5 ml) készült, kevertetett oldatához cseppenként bróm (0,1 ml) ecetsavas (1 ml) oldatát adtuk. Öt perc elteltével a keveréket vízre öntöttük. A szilárd anyagot kiszűrtük, mostuk vízzel, majd etanolból végzett átkristályosítást követően 0,25 g mennyiségben nyertük a kívánt vegyületet.
Olvadáspont: 264-266 ’C.
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,3-7,4 (2H, m) , 7,05-7,2 (2H, m), 6,95-7,12 (4H, m), 3,65 (3H,s), 2,7 (3H, s), 2,2 (3H,
s) .
3-Γ 4-(4-Trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on
3-[4-(4-Trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-ont (4,1 g) feloldottunk etanolban (10 ml), majd rozsdamentes acél autoklávban 24 órán keresztül 150 ’C hőmérsékleten 0,880 g/cm3 sűrűségű, vizes ammónium-hidroxid-oldattal együtt melegítettük az előbbi oldatot. Lehűlés után a kristályos precipitátumot kiszűrtük, etil-acetáttal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ily módon a címvegyületet 2,78 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 244-248 °C.
XH-NMR 6 ppm (DMSO-d6): 11,1 (1H, széles s), 7,4 (2H, m),
7,1-7,3 (4H, m), 7,02 (2H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,08 (3H, s).
14. példa
3-Brőm-5-r 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-piridin-4(lff)-on
A címvegyületet 3-[4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi) -fenil]—2,6-dimetil-piridin-4(1H)-ónból az 5. példában ismertetett módszernek megfelelően állítottuk elő. Olvadáspont: 284-286 °C.
XH-NMR 8 ppm (DMSO-d6): 7,3-7,45 (2H, m) , 7,1-7,3 (4H,
m), 7-7,1 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,12 (3H, s).
15. példa
3-Klór-5-r 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-piridin-4(lff)-on
3-[4-(4-Trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on (0,37 g) és N-klór-szukcinimid (0,16 g) kloroformos keverékét szobahőmérsékleten három napon keresztül kevertettük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, majd Ν,Ν-dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után a címvegyületet (0,1 g) nyertük. Olvadáspont: 298-302 °C.
1H-NMR S ppm (DMSO-d6): 7,35-7,5 (2H, m), 7,1-7,3 (4H,
m), 7-7,1 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,1 (3H, s).
3-Bróm-2,6-dimetil-5-r 4-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-fenil1-piridin-4-on
2,6-Dimetil-3-[4-(4-metil-tio-fenoxi)-fenil]-
-piridin-4-on (1 g) ecetsavval (10 ml) készült, kevertetett oldatához bróm (0,34 ml) ecetsawal (5 ml) készült oldatát csepegtettük. A bróm feleslegének eltávolítása céljából egy óra elteltével néhány csepp vizes nátrium-szulfit-oldatot adtunk a reakcióelegyhez. A keveréket ezt követően vízre öntöttük, a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, szárítottuk, majd N,N-dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után a kívánt címvegyületet 0,57 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 262-263 ’C.
1H-NMR δ ppm (DMSO-dg): 7,8-7,65 (2H, m) , 7,3-7,15 (4H, m), 7,15-7,05 (2H, m) , 2,75 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,1 (3H, s).
te
A következőkben az I. táblázatban felsorolt azon vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 mindegyikének jelentése metilcsoport, valamint R5 jelentése hidrogénatom az 1. példa szerinti, míg a többi vegyületet a 2. és 3. példa szerinti eljárással analóg módon állítottuk elő.
I. táblázat
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
17 Br fenil- 280-285
18 Cl fenil- 338-340
19 H 4-klór-fenil- 316-319
20 Br 4-klór-fenil- 320-321
21 Cl 4-klór-fenil- >330 (borai.)
22 Br 4-fluor-fenil- 276-278
23 Cl 4-fluor-fenil- 361-364
24 Br 4-trifluor-metil-fenil- 315-317
25 H 3,4-diklór-fenil- 310-313
26 Br 3,4-diklór-fenil- 301-303
27 Cl 3,4-diklór-fenil- 325-328
28 H 2,4-diklór-fenil- 246-248
I. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
29 Br 2,4-diklór-fenil- 246-248
30 Br 4-metoxi-fenil- 296-298
31 H 4-metoxi-fenil- 246-248
32 H 4-bifenilil- >340 (boml.)
33 Br 4-bifenilil- 308-311
34 H 4'-fluor-4-bifenilil- >340 (boml.)
35 Br 4'-fluor-4-bifenilil- >330 (boml.)
36 Cl 4'-fluor-4-bifenilil- >330 (boml.)
37 H 4-fenoxi-fenil- 293-296
38 Br 4-fenoxi-fenil- 291-293
39 Br 4—(4-fluor-fenoxi)-fenil- 319-321
40 H 4-(4-fluor-fenoxi)-fenil- 275-277
I. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
41 H 4-(4-trifluor-metil- -fenoxi)-fenil- 261-263
42 Br 4-(4-trifluor-metil- -fenoxi)-fenil- 299-300
42a Cl 4-(4-trifluor-metil- -fenoxi)-fenil- 265-268
43 H 4-(4-klór-fenil-tio)- -fenil- 272-276
44 Br 4-(4-klór-fenil-tio)- -fenil- 292-294
45 H 4-(4-klór-fenil- -szulfonil)-fenil- >325 (boml.)
46 Br 4-(4-klór-fenil- -szulfonil)-fenil- >330 (boml.)
47 Cl 4-(4-klór-fenil- -szulfonil)-fenil- >345 (boml.)
I. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
48 H 3-(4-klór-fenoxi)-fenil- 247-250
49 Br 3-(4-klór-fenoxi)-fenil- 260-263
50 H 3-klór-4-(4-klór- -fenoxi)-fenil- 268-270 (boml.)
51 Br 3-klőr-4-(4-klór- -fenoxi)-fenil- 256-260
52 Br 4—(4-klór-benzoil)- -fenil- >300 (boml.)
53 Cl 4-(4-klór-benzoil)- -fenil- >320 (boml.)
54 Br 4-(5-trifluor-metil- -pirid-2-il-oxi)-fenil- 326-327
55 H 4-(5-trifluor-metil- -pirid-2-il-oxi)-fenil-
56 H oktil- 130-132
I. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
57 Br oktil- 250-255
58 Cl oktil- 222-224
59 H ciklohexil- 314-316
60 Br ciklohexil- 278-281
61 H ciklohexil-metil- 249-250
62 Br ciklohexil-metil- 310-312
63 H transz-(4-terc-butil- -ciklohexil)- 342-344
64 Br transz-(4-terc-butil-ciklohexil)- 289-290
65 H transz-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]- 334-339
66 Br transz-[4-(4-klór-fenil)- -ciklohexil]- 323-326
I. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
67 Cl transz-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]- 358-360
68 H 4-(4-metoxi-fenoxi)- -fenil- 278-280
69 Br 4-(4-metoxi-fenoxi)- -fenil- 300-303
70 H 4-(4-metil-tio- -fenoxi)-fenil- 253-255
71 Br 4-(4-metil-szulfinil- -fenoxi)-fenil- 262-263
72 H 4—(4-metil-szulfonil- -fenoxi)-fenil- 303-305
73 Br 4-(4-metil-szulfonil- -fenoxi)-fenil- 308-310
74 H 4-(3-klór-fenoxi)- -fenil- 232-234
·· ·· ·
I. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
75 Br 4-(3-klór-fenoxi)- -fenil- 286-290
76 Cl 4-(3-klór-fenoxi)- -fenil- 268-272
77 H 4-(3,4-diklór- -fenoxi)-fenil- 288-291 (boml.)
78 Br 4-(3,4-diklór- -fenoxi)-fenil- 313-315
79 Cl 4-(3,4-diklór- -fenoxi)-fenil- 333-335
80 H 4-(3,5-diklór- -fenoxi)-fenil- 299-301 (boml.)
81 Br 4-(3,5-diklór- -fenoxi)-fenil- 305-308
• · ♦
I. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 R2 Olvadáspont ; ° C
81a Cl 4-(3,5-diklór- -fenoxi)-fenil- 340-344 (boml.)
82 H 4-(2,4-diklór- -fenoxi)-fenil- 294-298
83 Br 4-(2,4-diklór- -fenoxi)-fenil- 323-324 (boml.)
84 Cl 4-(2,4-diklór- -fenoxi)-fenil- 317-319 (boml.)
85 Br 4-(4-klőr-benzil)- -fenil- 314-315
86 Br 4-[(4-klór-fenil)- -difluor-metil]-fenil- 287-289
87 H 2-piridil- 252-253
88. példa
3— Γ 4—(3-Trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil1-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on
A címvegyületet 3-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi) -fenil ] -2, 6-dimetil-pirán-2-onből a 13. példában ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő. Olvadáspont: 244-246 °C.
1H-NMR δ ppm (DMSO-dg): 11,1 (1H, széles s), 7,5 (2H, m), 7,25-7,0 (7H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,08 (3H,
s) .
89. példa
3-Bróm-5-r 4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)—fenil—
-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on
A címvegyületet 3-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-ónból az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő.
Olvadáspont: 274-277 °C.
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6): 7,6-7,45 (1H, m) , 7,3-7,0 (7H,
m), 2,45 (3H, s), 2,1 (3H, s).
90. példa
3—Klór—5-Γ 4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on
3-[4-(3-Trifluor-metoxi—fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on (lg) és N-klór-szukcinimid (0,43 g) kloroformmal (30 ml) készült keverékét kevertettük és 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk. Szobahőmérsékletre történt lehűlés után a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, majd N,N-dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után a címvegyületet (0,23 g) nyertük.
Olvadáspont: 249-253 ’C.
l-H-NMR 8 ppm (DMSO-d6): 11,6 (1H, széles s), 7,6-7,5 (1H, m), 7,3-7,05 (7H, m), 2,4 (3H, s), 2,1 (3H, s).
91. példa
3-Bróm-2,6-dimetil-4-metoxi~5-Γ 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil1-piridin
3-Bróm-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on (1,5 g), kálium-karbonát (0,33 g) és metil-jodid (2 ml) száraz N,N-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 24 órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk vízzel, majd kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist «
vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A visszamaradt anyagot szilikagélen, eluensként 99:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet alkalmazva kormatografáltuk, s így a címvegyületet nyertük (0,4 g).
Olvadáspont: 39-41 °C.
XH-NMR 8 ppm (CDCI3): 7,3-7,0 (8H, m) , 3,7 (3H, s), 2,7 (3H, s), 2,3 (3H, S).
92. példa
4-Acetoxi-3-klór-2,6-dimetil-5-r 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-piridin
3-Klór-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil-2,6-dimetil-piridin-4(lH)-on (0,41 g) száraz N,N-dimetil-formamiddal készült, kevertetett szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt egy részletben nátrium-hidridet (0,05 g; ásványi olajjal készült 60 tömeg%-os diszperzió) adtunk. Miután a szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át kevertettük, acetil-kloridot (0,14 ml) adtunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten további két órán keresztül kevertettük, majd jeges vízre öntöttük, dietil—éterrel extraháltuk, a szerves fázist sorrendben mostuk vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk. Bepárlást követően olajat nyertünk, amelyet hexánnal eldörzsölve a címvegyületet (0,2 g) kaptuk.
Olvadáspont: 78-80 °C.
1H-NMR δ ppm (CDC13): 7,3-7,0 (8H, m) , 2,68 (3H, s), 2,35 (3H, S), 2,05 (3H, s).
93. példa
3-Γ 4-(4-Klőr-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-2,6-dimetil-piridin-4-on
3-(4-(4-KIór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-pirán-4-on (1,0 g), hidroxil-amin-hidroklorid (1,06 g), nátrium-acetát (1,25 g), víz (5 ml) és etanol (10 ml) keverékét 3 melegítettük.
napon keresztül refluxhőmérsékleten
Miután szobahőmérsékletre hűtőttűk a reakciókeveréket, meghígítottuk vízzel (20 ml), majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük és etil-acetáttal mostuk. Ν,Ν-Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után a címvegyületet (0,2 g) nyertük.
Olvadáspont: 232-236 C.
1H-NMR δ ppm (DMSO-dg): 7,5-7,4 (2H, d, J = 8 Hz), 7,3-
7,2 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,0 (4H, m) , 6,75 (1H, s)
2,35 (3H, s), 2,15 (3H, s).
3-Bróm-5-r4-(4-klór-fenoxi)-fenil1-1-hidroxi-2,6-dimetil-piridin-4-on
3-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil]-l-hidroxi-2,6-dimetil-piridin-4-on (0,5 g) ecetsawal (10 ml) készült, kevertetett oldatához bróm (0,08 ml) ecetsawal (1 ml) készült oldatát csepegtettük. A bróm feleslegének eltávolítására 1,5 óra elteltével néhány csepp vizes nátrium-szulfit-oldatot adtunk a reakcióélégyhez. A keveréket meghígítottuk vízzel, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük. Az így nyert anyagot vízzel mostuk, szárítottuk és Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítottuk. A címben megadott vegyületet 0,32 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 246-250 °C (bomlás).
XH-NMR 5 ppm (DMS0-d6): 7,5-7,4 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25-
7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,0 (4H, m) , 2,6 (3H, s) ,
2,1 (3H, s).
ν.
95. példa
3-Brőm-2,6-dimetil-5-Γ 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil1-4-piridinil-dietil-foszfát
3-Brőm-5-[4-(3-tri fluor-metoxi-fenoxi)-feni1száraz
—2,6—dimetil—piridin—4(1H)-on (4,44 g)
génatmos z f éra
(0,05 g; ásványi olajjal készült 60 tömeg%-os diszperzió) adtunk. Miután a szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át kevertettük, cseppenként dietil-klór-foszfátot (2,1 ml) adtunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten további 48 órán keresztül kevertettük, majd szűrtük. A szűrletet meghígítottuk toluollal (200 ml), mostuk 2 M nátrium-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként 1:4 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegyet alkalmazva. így a címvegyületet 1,22 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 80-81 °C.
1H-NMR <5 ppm (CDC13): 7,35-7,0 (8H, m), 4-3,8 (4H, m) ,
2,7 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,25-1,15 (6H, 2 x t).
A következő példák a találmány szerinti gyógyászati készítmények illusztratív jellegű bemutatását szolgálják.
A. Injektálható oldat
Intramuscularis oldatot készíthetünk a következő komponensek összekeverésével:
G YŐG YS Z ERKÉS Z í TMÉNYEK
(I) általános képletű vegyület 9,5 tömegrész
dimetil-szulfoxid 19,0 tömegrész
szorbitán-monooleát 4,5 tömegrész
kukoricaolaj 67,0 tömegrész
100,0 tömegrész
B. Injektálható oldat
(I) általános képletű vegyület 5,0 tömegrész
N-metil-pirrolidon 48,3 tömegrész
Tween 80 2,0 tömegrész
Span 80 4,7 tömegrész
Miglyol 812 40,0 tömegrész
100,0 tömegrész
C. Tabletta
(I) általános képletű vegyület 25,0 mg
laktóz BP 48,5 mg
mikrokristályos cellulóz BP 10,0 mg
(Avicel pH 101)
alacsony fokban szubsztituált 10,0 mg
cellulóz BP (LHPC LH-11)
nátrium-keményítő-glikolát 3,0 mg
(Explotab)
povidon BP (K30) 3,0 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
100,0 mg
D. Orális szuszpenzió
(I) általános képletű vegyület 50,0 mg
Avicel RC 591 75,0 mg
szacharóz szirup 3,5 ml
metil-hidroxi-benzoát 5,0 mg
színezőanyag 0,01 vegyes%
cseresznye aromaanyag 0,1 vegyes%
Tween 80 0,2 vegyes%
víz 5,0 ml-re
E. Injektálható szuszpenzió
(I) általános képletű vegyület 100,0 mg
poli(vinil-pirrolidon) (PVP) 170,0 mg
Tween 80 0,2 vegyes%
metil-hidroxi-benzoát 0,1 vegyes%
injekciós víz 3,0 ml-re
F. Kapszula
(I) általános képletű vegyület 100,0 mg
keményítő 1500 150,0 mg
magnézium-sztearát 2,5 mg
kemény zselatin kapszulába töltve
A BIOLÓGIAI TESZTEK EREDMÉNYEI
1- In vitro aktivitás Plasmodium falcioarum-mal szemben
A tesztvegyületek in vitro aktivitását a Desjardins et al. (1979) által kidolgozott félautomatizált mikrohígításos módszer módosításával határoztuk meg.
A kezdeti hígításokat az etanolban oldott vegyületek 1/100 molekulatömegnyi (mg) mennyiségéből készítettük; az első 1:100 hígítást etanolban, majd az ezt követő hígításokat 10 térfogat% humán plazmával i
kiegészített RPMI 1640 tápfolyadékban végeztük. Először 1:2 arányú hatóanyag-hígításokat végeztünk mikrotiter lemezeken, mikrohígító alkalmazásával; valamennyi hígítás három mintával történt. Ezt követően a mintákhoz 10 térfogat% humán plazmát tartalmazó RPMI 1640 tápfolyadékot, valamint friss és fertőzött A típusú Rhesus pozitív humán erythrocytákat adtunk, s így 3 % haematocrit értéket és 0,25-0,5 %-os parasitaemiát nyertünk. A következő lépésben [3H]-hipoxantint adtunk a mintákhoz, a tenyészetre nézve 12,5-16 pCi/ml végső koncentrációban. A lemezeket lezártuk és termosztátban 37 ”C hőmérsékleten, 5 térfogat% 02 + 3 térfogat% C02 + 92 térfogat% N2 összetételű gázkeverékben inkubáltuk. A vizsgálatokat a Desjardins et al. (1979) által leírt módon hajtottuk végre. A mért adatokból kiszámítottuk az IC50 értékeket. Az eredményeket a
II. táblázatban mutatjuk be.
II. táblázat
In vitro aktivitás Plasmodium falciparum-nal szemben
Példa IC50 Vizsgálatok
száma (SM) száma
1 2,5 (4)
2 0,2 (17)
3 1,4 (2)
4 1,1 (1)
5 0,22 (9)
6 8,4 (4)
7 2,0 (2)
8 0,5 (9)
10 2,3 (1)
12 23,5 (1)
II. táblázat (folytatás)
Példa IC50 Vizsgálatok
száma (SM) száma
14 0,023 (6)
15 0,02 (5)
16 1,6 (1)
2. In vivő aktivitás P. yoelii-vel szemben egérben
Az in vivő aktivitást a négynapos szupresszív teszt segítségével határoztuk meg, amelynek során 3 χ 106 parazitafertőzött erythrocyta/ml koncentrációban a P. yoelii YM törzsével végeztük a fertőzést, és 7 orális dózist adtunk 4 nap alatt CDI egereknek. A hatóanyagokat rozsdamentes acél golyókkal 0,25 % celacollal golyósmalomban egy éjszakán át őröltük, s így finomszemcsés szuszpenziót állítottunk elő. A teljes szükséges mennyiséget megformáltuk a vizsgálatok kezdetén, majd ezt követően 4 °C hőmérsékleten tároltuk. Reggelenként valamennyi egér farkokból vett vérmintájával 5 kenetet készítettünk, a parasitaemiát megszámoltuk, és kiszámítottuk a kontroll állatokhoz viszonyított gátlást. Az adatokat ED50 értékként fejeztük ki. A kapott eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze.
III. táblázat
Egér négynapos szupresszív teszt P. yoelii-vel szemben
Példa ED50 Vizsgálatok
száma (mg/kg) száma
1 2,5 (1)
2 0,7 (2)
3 1,6 (1)
4 1,25 (1)
5 0,26 (2)
6 1,6 (1)
7 1,4 (1)
8 0,6 (4)
12 16,4 (1)
14 0,34 (1)
15 0,19 (1)
i •u
3.5Szabadalmi igénypontok

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek
    - ebben a képletben r^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport;
    r2 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, haíogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, ,1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy piridilcsoport, adott esetben halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített piridil-oxicsoport. vagy egy (a) általános képletű csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy piridilcsoport és ebben
    X jelentése -0-, -C(0)-, -S(0) - vagy —(CH_) rCYZ- csoport m 2 p vagy egyszerű vegyi kötés,
    Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport r6 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogén-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport vagy -S(0) -(1-4 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 0 vagy egész szám 1-től 5-ig m értéke Ο, 1 vagy 2 p értéke 0,
  2. 2 _ az R helyen allo fenil- naftil- vagy piridilcsoport adott esetben tovább lehet helyettesítve egy vagy két szubsztituenssel éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal; vagy jelentése ciklohexil- vagy ciklohexil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport·, amelyekben a ciklohexilcsoport adott esetben helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szintén helyetg tesitve lehet a fenti meghatározásnak megfelelő R szubsztituenssel, vagy
    R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet a fenti meghatározásnak megfelelő fenil-, naftil- vagy piridilcsoporttal;
  3. 3 _ 4
    R es R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogenatom, vagy adott esetben 1-3 halogénatommal . helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R jelentese hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben hidroxil-, karboxil- vagy pedig mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és sóik valamint egyéb fiziológiásán funkcionális származékaik, különösen az (IB) általános képletnek megfelelő vegyületek ahol
    Rz jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -O-C(O)-R vagy • 910
    -OP(O)(OR )(0R ) általános képletű csoport, es ez utóbbiban g
    R ·' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    9 ,10
    R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport alőállitására, azzal jellemezve, hogy
    a) az r! helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű
    2 3 4 5 vegyületek - ahol R , R , R es R jelentese egyezik a tárgyi
    U
    - 99 körben megadottal - előállítására valamely (II) általános , „ 2 3-4.kepletű vegyületet - ahol R , R es R jelentese egyezik a fent megadottal - ammóniával vagy annak valamely származékával reagáltatunk, vagy
    b) az r! helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű
    2 3 4 -5 vegyületek - ahol R , R , R es R jelentese egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására a megfelelő, de R^ helyén hidrogén atomot tartalmazó vegyületet halogénezőszerrel reagáltatjuk; vagy
    c) az r! helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű
    2 3 4 - 5 - - .
    vegyületek - ahol R , R , R es R jelentese egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására a megfelelő, de helyén jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely fém-nitrillel reagáltatjuk; vagy
    - - - .ζ 12
    d) az (IB) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol R , R ,
    3 4-7
    R , R es R jelentese egyezik a tárgyi körben megadottal előállítására valamely (I) általános képletű vegyületet - ehol
    R1, R2, R2, R3 4 és R5 * jelentése egyezik a fent megadottal - az
    7 . - zz
    R szubsztituens bevitelére alkalmas alkilező, acilező illetőleg foszforilező szerrel reagáltatunk;
    és kívánt esetben egy kapott (I) vagy (IB) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R^ helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó (I) vagy (IB) általános képletű vegyületek - ahol R2, R2, R4, R2 és R7 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    p ··· ···· ·· ··* ·· *
    -- 2
    3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az R helyen egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal - mely utóbbi maga is lehet helyettesítve halogénatommal - helyettesített ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az
    R helyen olyan, adott esetben helyettesített feml- vagy naftilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű 'vegyületek előállítására, amelyekben a fenil- vagy naftilcsoport egy vagy két halogénagtommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, fenil-, fenoxi-, fenil-szulfonil-, fenil-tio-, benzil-, -difluor-benzil-, benzoil- vagy piridil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve, mimellett az említett szubsztituensekben a fenil- vagy piridil-csoportok maguk is helyettesítve lehetnek egy vagy két szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogén-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy S(0) —(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal (ez utóbbiban m = 0, 1 vagy 2), azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    •
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R helyén olyan, adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoposrtot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a fenil- vagy naftilcsoport fenilvagy piridilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fen- oxi(l-4 szénatomos alkil)~szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-1-6 szénatomos alkanoil-, fenil-szulfonil-, fenil-tio-, vagy benzilcsoporttal lehet helyettesítve, mimellett az említett szubsztituensekben a fenil- vagy piridilcsoportok maguk is helyettesítve lehetnek halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogén-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -S(0) -(1-4 szénatomos alkil). m
    -csoporttal (ahol m - Ο, 1 vagy 2), azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti eljárás és R4 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) 12-5 általános kepletű vegyületek - ahol R , R es R jelentese egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az
    R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű
    12 3 4 vegyületek - ahol R , R , R es R jelentese egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási . vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a szűkebbkörű (IC) általános képletű vegyületek - ebben a képletben r! jelentése halogénatom.,
    3 4 R es R jelentese egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom,
    X jelentése -Ο-, -C(O)-, -SÍO)^- vagy - (CH^) -CY.Z-, ahol
    Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogén-(1-4 szénatomos alkoxi)- vagy -S(0) -(1-4 szénatomos alkálin csoport, n értéke 0, vagy egész szám 1-től 5-ig, m értéke Ο, 1 vagy 2 és p értéke 0 és gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy más fiziológiásán funkcionális származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    3-bróm-5-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4-(líf)-on;
    3-bróm-5-[4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(ltf)-on;
    3-bróm-5-[4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on ;
    3-klór-5-[4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenilJ—2,6—
    -dimetil-piridin-4(1H)-on ;
    3-klór-5-[4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2,6-dinétil-piridin-4(1H)-on;
    Λ©’A
    3-klór-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4 (lH)-on;
    3-bróm-5-[4-(3-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-4 (1H) -on;
    4-acetoxi-3-klór-2,6-dimetil-5-[ 4-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-fenil ]-piridin; vagy
    3-bróm-5-[4-(3-trifluor-metil-fenoxi)-fenil] -2,6-dimetil-piridin-4(1H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-9. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet 1 2 3 4 ,5 ahol R , R , R , R es R jelentese egyezik az 1. igénypontban megadottal - humán vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédaanyaggal és kívánt esetben valamely más gyógyhatású anyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy más gyógyhatású anyagként egy hidroxi-naftokinon vegyületet alkalmazunk.
  12. 12. A 10 vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt adagolási egységekben állítjuk elő.
HU9202903A 1990-03-12 1991-03-11 Process for preparing 4-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT68035A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909005518A GB9005518D0 (en) 1990-03-12 1990-03-12 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202903D0 HU9202903D0 (en) 1993-04-28
HUT68035A true HUT68035A (en) 1995-05-29

Family

ID=10672464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202903A HUT68035A (en) 1990-03-12 1991-03-11 Process for preparing 4-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0447164A1 (hu)
JP (1) JPH05504961A (hu)
AP (1) AP271A (hu)
CA (1) CA2078147A1 (hu)
CS (1) CS63591A2 (hu)
FI (1) FI924071A0 (hu)
GB (1) GB9005518D0 (hu)
HU (1) HUT68035A (hu)
IE (1) IE910790A1 (hu)
IL (1) IL97501A (hu)
MY (1) MY106873A (hu)
NZ (1) NZ237377A (hu)
OA (1) OA09684A (hu)
PT (1) PT97002A (hu)
TW (1) TW201734B (hu)
WO (1) WO1991013873A1 (hu)
ZA (1) ZA911791B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE69735049T2 (de) * 1996-02-02 2006-07-20 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyridin derivate und herbizide
US7579353B2 (en) 2005-03-04 2009-08-25 Glaxo Group Limited Pyridinone derivatives against malaria
BRPI0711783A2 (pt) 2006-05-31 2011-11-29 Glaxo Group Ltd compostos heterocìclicos inéditos
EP1967515A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-10 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds
EP1862459A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Glaxo Group Limited Novel heterocyclic compounds
CA2705318C (en) 2007-11-15 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
CN101932561A (zh) * 2007-11-30 2010-12-29 葛兰素集团有限公司 抗疟疾化合物的晶型
WO2010081904A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Glaxo Group Limited 4 ( 1h) -pyridinone derivatives and their use as antimalaria agents
EP2246329A1 (en) 2009-01-19 2010-11-03 Glaxo Group Limited 4(1H)-pyridinone derivatives and their use as antimalaria agents
TW201039834A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Glaxo Group Ltd Novel heterocyclic compounds
CN113943294A (zh) * 2020-07-15 2022-01-18 成都海博为药业有限公司 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124395C (hu) * 1963-09-25
FR1451373A (fr) * 1965-07-06 1966-01-07 Nouveaux dérivés de la pyridine utilisables notamment comme parasiticides, et procédé pour leur préparation
JPS448514Y1 (hu) * 1966-09-10 1969-04-04
GB1291571A (en) * 1969-03-29 1972-10-04 Fisons Pharmaceuticals Ltd Aza chromone-2-carboxylic acids
DE2162238C3 (de) * 1971-12-15 1981-07-02 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-Methyl-3,5-dijod-4-hydroxy-6-chlorpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende herbizide Mittel
AT362613B (de) * 1975-08-27 1981-06-10 Lilly Co Eli Herbizides mittel
JPS6032631B2 (ja) * 1976-01-17 1985-07-29 日清製粉株式会社 ｒ−ピリドン系化合物、その製造方法およびそれらの化合物からなる農業用薬剤
US4235619A (en) * 1977-06-27 1980-11-25 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds and algae
JPS6059236B2 (ja) * 1977-07-06 1985-12-24 日清製粉株式会社 γ−ピロン誘導体、その製造方法およびそれらの化合物からなる農業用薬剤
GB8310140D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
DE3889167T2 (de) * 1987-08-18 1994-09-08 Ihara Chemical Ind Co Pyridinon-Derivate und diese enthaltende fungizide Zusammenstellungen für die Landwirtschaft und Gartenbau.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA911791B (en) 1992-11-25
EP0447164A1 (en) 1991-09-18
OA09684A (en) 1993-05-15
WO1991013873A1 (en) 1991-09-19
MY106873A (en) 1995-08-30
TW201734B (hu) 1993-03-11
AP271A (en) 1993-06-24
AP9100243A0 (en) 1991-04-30
CA2078147A1 (en) 1991-09-13
NZ237377A (en) 1993-10-26
FI924071A (fi) 1992-09-11
HU9202903D0 (en) 1993-04-28
IL97501A0 (en) 1992-06-21
IE910790A1 (en) 1991-09-25
FI924071A0 (fi) 1992-09-11
CS63591A2 (en) 1991-12-17
GB9005518D0 (en) 1990-05-09
IL97501A (en) 1995-03-15
PT97002A (pt) 1991-11-29
JPH05504961A (ja) 1993-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT68035A (en) Process for preparing 4-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR102018409B1 (ko) 부분적으로 포화된 질소 함유 복소환 화합물
DE69919156T2 (de) Oxyiminoalkansäure derivate mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung
EP2917181B1 (en) Heteroaryl derivatives and uses thereof
OA12876A (en) Use of CEPT inhibitors and optionally HMG COA reductable inhibitors and/or antihypertensive agnets.
JPH11514008A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質となる置換ピリジン
HU198020B (en) Process for producing 1-hydroxy-2-pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US9101632B2 (en) Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
JPH0597765A (ja) ナフトキノン化合物
EP0072529B1 (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
US20090170886A1 (en) Androgen modulators
US5403934A (en) Heterocyclic compounds
US4430339A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
KR20130041872A (ko) 잠재성 튜버큐로시스의 치료법
AU644425B2 (en) Heterocyclic compounds
CZ20033204A3 (en) Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors
US20150080324A1 (en) Aryl Derivatives And Uses Thereof
JP2003534340A (ja) 脂肪酸シンターゼ阻害剤
JP2002506851A (ja) カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法
KR102301217B1 (ko) Vegfr2 억제제를 유효성분으로 포함하는 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP0178633B1 (en) 2-phenylpyrano[2,3-b]pyridines
US20080090875A1 (en) Thione Derivative, Method For The Preparation Thereof, And Pharmaceutical Composition Containing The Same
JPH03864B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee