CS63591A2 - Heterocyclic mixtures - Google Patents

Heterocyclic mixtures Download PDF

Info

Publication number
CS63591A2
CS63591A2 CS91635A CS63591A CS63591A2 CS 63591 A2 CS63591 A2 CS 63591A2 CS 91635 A CS91635 A CS 91635A CS 63591 A CS63591 A CS 63591A CS 63591 A2 CS63591 A2 CS 63591A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CS91635A
Other languages
English (en)
Inventor
John Frederick Batchelor
Clive Leonard Yates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CS63591A2 publication Critical patent/CS63591A2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Heterocyklické sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká heterocyklických sloučenin ajejich použití v chemoterapii. Tento vynález se zvláště týkáurčitých derivátů 4-pyridonu, způsobů jejich výroby, farma-ceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití vchemoterapii některých parazitických infekcí.
Dosavadní stav techniky
Soubor derivátů 3» 5-dihalogen-2,6-dialkyl-4-p.yri- dinolu (tautomerní formy 4-pyridonů' ječ. 3 206 35θ, jako sloučeniny, které majúčinek. psán v US patentu an'óikokcidiální
Evropská patentová přihláška č. 123 235 popisujekombinaci svrchu zmíněných derivátů 4-pyridinolu s antipro-tozoálně účinnými naftochinony, například naftochinony pů-sobícími proti malarii, v poměru zesilujícím působení.
Parazitické infekce vyvolané prvoky jsou odpovědnéza široce různorodé choroby důležité z medicinálního i vete-rinárního hlediska, včetně malarie u člověka a různých kok- z cidioz u ptáků, ryb a savců. Rada z chorob ohrožuje živothostitele a je příčinou značných hospodářských ztrát v chovudobytka. Parazitičtí prvoci zahrnují Apicomplexa, jako jsoudruhy Eimeria, Theileria, Babesia, Cryptosporidium, Toxo-plasma a Plasmodium a také Ttfastigophora, jako jsou druhyLeishmania.Jiným parazitickým organizmem zvýšeného výskytuje Pneumocystis carinii, který je příčinou často smrtícíchzápalů plic u pacientů trpících imunitní nedostatečností nebopacientů ohrožených nedostatečnou imunitou včetně těch, kte-ří, jsou infikováni HIV. Klasifikace tohoto organizmu je ne-
I jasná a stále chybí jistota, zda jde o prvoka nebo o houbu.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena nová skupina derivátů 4-pyri-donu, které projevují účinek proti prvokům, zvláště proti parazitu Plasmodium falciparum vyvolávajícímu malárii a druhuEimeria, stejně jako proti parazitickému organizmu Pneumocystis carinii.
První znak tohoto vynálezu se týká sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém R·^ představuje atom vodíku, atom halogenu nebo kya- noskupinu, o R znamená karbocyklickou skupinu se 6 až 10 atomy v kruhu a která obsahuje alespoň jeden aromatickýkruh nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomykruhu, která zahrnuje 1 až 4 heteroatomy zvolenéz atomů kyslíku, dusíku a síry a která obsahujealespoň jeden aromatický kruh, přičemž karbocyklic k - 3 - ké a heterocyklické skupiny jsou popřípadě subs-tituovány substituentem zvoleným ze souboru zahrnu-jícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu,aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v kaž-dé alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 4-atomyuhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-sulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenalkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridyloxyskupinu .popřípadě substituovanou halogenalkylovcu skuninous 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbocyklická nebo hete-rocyklická skupina R je popřípadě substituovánaskupinou vzorce
kde 0
II X oředstavuje skupinu vzorce -0-, -0-, 3(0) , ' m ’ -CH2O-, -OOH2-, -CH2S(O)m, -S(O)mCH2-, -CYZ(CH2)pnebo ~(0Η2)υ0ΥΖ nebo X představuje jednoduchou vaz-bu vázající fenylově skupiny, Y a Z představují nezávisle na sobě atom vodíku, atomhalogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh-líku , - 4 - r6 představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nit-roskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku v každé alkylové části, alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo skupinu 3(0)malkylovou s 1 až 4 atomyuhlíku, n znamená nulu nebo celé číslo od 1 do 5, m znamená nulu, 1 nebo 2 a, p znamená nulu nebo číslo 1, karbocyklická nebo heterocyklická skupina R^ jepopřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atomhalogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu,alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylovéčásti, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ha-logenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alko-xyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomyuhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové části, přičemž cykloalkylová sku-pina nebo cykloalkylová část jsou popřípadě substi-tuovány alkylovou skupinou š 1 až 6 atomy uhlíku,cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ne-bo fenylovou skupinou, která sama je popřípadě subs - 5 - tituována skupinou (R^) výše uvedeného významu, něho 2 R představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlí- ku, která je popřípadě substituována hydroxyskupi-nou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebokarbocyklickou skupinou nebo heterocyklickou sku-pinou, jak jsou definovány výše, R^ a R^, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu,která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halo-genu a která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R představuj? atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylo- vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popří-padě substituována hydroxyskupinou, karbox.yskupi-nou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 ato-my uhlíku v každé alkylové části, a její soli a též jiných fyziologicky funkčních derivátů.
Ve výše uvedeném vymezení atom halogenu zahrnujeatomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Alkylové skupiny a částiobsahují přímý nebo rozvětvený řetězec. Karbocyklickou skupi-nou může být například fenylová, naftylová nebo tetrahydro-naftylová skupina, heterocyklickou skupinou může být napřík-lad furylová, thienylová nebo pyridylová skupina. Mezi výhod-né substituenty aromatické karbocyklické nebo heterocyklickéslupiny R se zahrnuje fenylová skupina, pyridylová skupina,atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina,alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinas 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylová skupi-na s 1 az 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxy-skupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 átomy uhlíku, al-kylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylthiosku-pina a benzoylová skupina, přičemž fenylová skupina nebočást nebo pyridylová skupina ve svrchu uvedených substituentechmůže být popřípadě dále substituována atomem halogenu, kyano-skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku v každé alkylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, al-koxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinoů s1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -S(O)malkylovou s 1 až 4atomy uhlíku, kde m představuje nulu nebo číslo 1 nebo 2.Halogenalkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku nřítomný veskupině R s výhodou obsahuje od 1 do 3 atomů halogenu, na-příklad atomů fluoru, chloru nebo bromu.
Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzor-ce I, ve kterém R'> představuje atom vodíku, se mohou vysky-tovat v tautomeřní formě jako pyridinol obecného vzorce IA
OH
ve kterém R~, R^, rí^ a Fk mají významy uvedené výše, a takové tautomerní formy jsou zahrnuty do tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyseloufunkční skupinu, mohou tvořit soli s bázemi a sloučeniny obsa-hující bázickou skupinu (například bázickou aminoskupinu) mo-hou tvořit soli s kyselinami. Vhodné bázické soli zahrnuji so-li vzniklé s anorganickými látkami zásaditého charakteru, ja-ko alkalickými kovy (například soli sodné nebo draselné) akovy alkalických zemin (například vápenaté soli), soli vznik-lé s organickými bázemi, například soli fenethylbenzvlaminu,dibenzylethylendiaminu, ethanolaminu a diethanolaminu a soliaminokyselin, například lysinu a argininu. Vhodné adiční solis kyselinami zahrnuji soli vytvořené z kyseliny chlorovodíko-vé, kyseliny bromovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny chloris-té, kyseliny sírové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, ky-seliny fosforečné, kyseliny mléčné, kyseliny benzoové, kyseli-ny glutamové, kyseliny oxalové, kyseliny aspartové, kyselinypyrohroznové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyselinyfumarové, kyseliny maleinové, kyseliny oxaloctové, kyselinyisethionové, kyseliny stearové, kyseliny ftalové, kyseliny me-thansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny benzen-sulfonové, kyseliny laktobionové a kyseliny glukoronové. Nej-výhodnější soli jsou soli fyziologicky přijatelné.
Fyziologickými funkčními deriváty sloučeniny obec-ného vzorce I jsou deriváty, které se konvergují in vivo buďv pacientovi nebo parazitu na sloučeninu obecného vzorce I.mezi takové deriváty se zahrnují estery a ethery, které semohou například tvořit s tautomerní formou pyridinolu obec-ného vzorce IA. Estery mohou vznikat například zpracováním salkanovou kyselinou, například alkanovou kyselinou obsahujícíod 1 do 6 atomů uhlíku nebo kyselinou fosforečnou. Vhodnéethery zahrnují alkylethery s 1 až 6 atomy uhlíku.
Tak fyziologicky funkční deriváty podle tohoto vyná-
lezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce IB
ve kterém r\ f a g4 mají významy uvedené výše a η f R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce OC(O)R , 8 kde R° znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 'nebo R^ představuje skupinu vzorce -0P(0)(0R^)(OR^^), kde R a R , které jsou stejné nebo rozdílné, před-stavují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu ob-sahující 1 až 6 atomů uhlíku. V 8 Q "| θ
Substituenty R , R°, Ry a R1 s výhodou vždy zna-menají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například me-thylovou nebo ethylovou skupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, IA a 13 R^ s výhodou znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu, přičemž nejvýhod-ně ji Rx znamená atom halogenu, - 5 - 2 R s výhodou znamená popřípadě substituovanou cyklo- alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, zvláštěpopřípadě substituovanou cyklohexylovou skupinu, ne-bo popřípadě substituovanou aromatickou karbocyk-lickou skupinu vymezenou svrchu, zvláště popřípaděsubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substi-tuovaná cykloalkylová skupina se 3 až ó atomy uhlí-ku, jako cyklonexylová skupina, je s výhodou subs-tituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,například terč.-butylovou skupinou nebo fenylovouskupinou, která je popřípadě substituována jak jeuvedeno svrchu, s výhodou atomem halogenu; nej- p výhodněji je substituována cyklohexylová skupina Rv poloze 4 ''zhledem k pyridonovámu kruhu a fenylovýsubstituent je s výhodou substituován v poloze 3 ne-bo 4 s ohledem na cyklohexylový kruh, výhodně atomemhalogenu-; jako atomem chloru, a pokud R je subs-tituovaná aromatická karbocyklická skupina, jakofenylová skupina, tato skupina je s výhodou subs-tituována jedním nebo dvěma atomy halogenu neboalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalky-lovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou sku-pinou, fenoxyskupinou, fenylsulfonylovou skupinou,fenyjL.thioskupinou, benzylovou skupinou, cZ,v7-di-fluorbenzylovou skupinou, benzoylovou skupinou nebopyridylo xy—skupinou, kde fenylová skupina nebočást ve svrchu uvedených substituentech může býtsama popřípadě substituována jedním nebo dvěma subs-tituenty zvolenými z atomu halogenu, například ato-mu fluoru, chloru nebo bromu, halogenalkylovou sku-pin,; s 1 až 4 atomy uhlíku, například trifluormethy-lovcuskupinu,· alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,například methoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku, například trifluormethoxyskupi-nu nebo skupinu vzorce S(0) -alkylovní s 1 až 4 10 atomy uhlíku, kde m znamená nulu nebo číslo 1 nebo2, například methylthioskupinu, methylsulfinylovouskupinu nebo methylsulfonylovou skupinu, a R4 znamenají každý s výhodou alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, zvláště alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupi-na a představuje s výhodou atom vodíku.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorceI jsou sloučeniny obecného vzorce IC
(IC), představuje atom vodíku, ve kterém R^ představuje atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, R^ a r\ které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy al- kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, - 11 - ο
II X představuje skupinu vzorce -Ο-, -0-, -CH^O-, S(0)m, -OCH2-, -CH2S(0)m-, -S(0)mCH2-, -CYZ(CH2)pnebo -(CH2)pCYZ nebo X představuje jednoduchouvazbu vázající fenylové skupiny, Y a Z představují nezávisle na sobě atom vodíku,atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, znamená atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu,aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v kaž-dé alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, 'naloge?ialkylovcr· ř.kupinu s I až - atojgyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ha-logenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sku-pinu -3(0) -alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, n představuje nulu nebo číslo 1 až 5, m znamená nulu nebo číslo 1 nebo 2 a. p představuje nulu nebo číslo 1, a jejich soli přijatelné z fyziologického hlediska a jejich jinéfyziologicky funkční deriváty.
Skupina X může být vázána ke každému fenylovému kru-hu v libovolné nesubstituované poloze. Podobně substituentR° nebo substituenty mohou být v libovolné jiné nesubsti-tuované poloze fenylové poloze. Avšak X je s výhodou připo-jen v poloze 4, ve vztahu k pyridonové skupině a alespoňjeden substituent je v poloze 3 nebo 4, vzhledem k subs-tituentu X. Výhodně n představuje číslo 1 nebo 2, zvláštěvýhodně představuje číslo 1. X s výhodou znamená skupinu - 12 - i. V.' */ -O-, -S(O) , -CYZ nebo jednoduchou vazbu.
Obzvláště výhodně R^ představuje atom halogenu(například atom chloru), trifluormethylovou skupinu nebo tri-fluormethoxyskupinu v poloze 3 nebo 4 ke skupině X.
Fyziologicky funkčními deriváty sloučenin obecnéhovzorce IC jsou s výhodou alkylethery s 1 až 6 atomy uhlíku,alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku a fosfátové estery, jakjsou vymezeny u obecného vzorce 13 uvedeného výše.
Je třeba uznat, že další odkazy zde uvedené na slouceniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecných vzorcůΙΑ, IB a IC, pokud není uvedeno jinak.
Mezi zvláštní sloučeniny, které se zahrnují do roz-sahu sloučenin obecného vzorce I, spadají: 3~[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-2,6-dimethylpyridin- -4(lH)-on, 3-chlor-5-[4-(4-chlorfenoxy)f enyl]-2,6-dimetnylpy-ridin-4(lH)-on, 3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-2,6-dimethy1-pyridin-4(lH)-on, 3~(4 -chlor-4-bifenylyl)-2,ó-dimethylpyridin-4(1H)- on, 3-brom-5-(4 -cklor-4-bifenylyl)-2,6-dimethylpyri-din-4(lK)-on, 3-chlor-5-(4 -chlor-4-bifenylyl)-2,6-dimethylpyrί-α in-4 (1H)-on, 5-jod-2,6-dimethyl-3-oktylpyriain-4(1K)-on, 5-kyan-2,6-d imethyl-3-oktyIpyridin-4(1H)-on, 3~ (4-chlorfenyl)-1,2?6-trimethyIpyridin-4 -on, 3-brom-5-(4-chlorfenyl)-1,2,6-trimethylpyridin- -4 -on, -.Ti.; 13 - 3- [4-(4-triíluorraethoxyfenoxy)fenyl]-2,6-d imethyl-pyridin-4(lH)-on, 3-brom-2,6-dimethy1-5-[4-(4-methylsulf inylfenoxy)-f enyl]pyridin-4(1H)-on, 3-brom-2,ó-dimethyl-5-fenylpyridin-4(1H)-on, 3-chlor-2,6-dimethy1-5-fenylpyridin-4(1H)-on, 2,6-dimethy 1-3-( 4-chlorfenyl)pyridin-4(1H)-on, 3-brom-5-( 4-chlorf enyl) -2,6-dimethylpyridin-4(1H) - -on. -on. 3-chlor-5-( 4-clilorf enyl) - 2,6-dimethylpyridin-4 (1H) - 3-brom-5-(4-fluorfenyl)-2,o-dimethylpyridin-4(1H)- 3~chlor-5-( 4-fluorfenyl)-2,6~dimet?r.n ryridin-4(1τ-' - -on, 3-brora-2,6-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)f enyl]py-ridin-4(1H)-on, 5-(3 > 4-dichlorfenyl)-2,6-d imethylpyridin-4(1H)-on, 3-brom-5-( 3,4.’-dichlorf enyl) - 2,6-d ime thylpyrid in- -4(lH)-on, 3-chlor-5-(3,4-dichlorfenyl)-2,6-dimethylpyridin- -4(lH)-on, 3“( 2, 4-dú.chlorf enyl) -2,6-d imethylpyridin-4 (1H) -on,3-brom-5-(2,4-dichlorfenyl)-2,6-d imethylpyrid in- -4(1H)-on, 3-brom-5-(4-methoxyfenyl)-2,6-d ime thylpyrid in-4(1H)- -on, 3-(4-bifenylyl)-2,6-dimethylpyridin-4(lH)-on, 3-(4-bifenylyl)-5-brom-2,6-dimethylpyridin-4(1H)-on,3-(4 -fluor-4-bifenylyl)-2,6-dimethylpyridin- ,-4 (1H) - on, 3-brom-5-(4 -fluor-4-bifenylyl)-2,6-dimethylpyri-din-4 ( 1H)-on, , ty 3-chlor-5-(4 -ffyor-4-bif enylyl)-2,6-dimethylpyri-din-4(ln)-on,
14 2.6- d ime thy1-3-(4-fenoxyf enyl)pyridin-4(1H)-on,3-brom-5-(4-f enoxyf enyl)-2,6-d imethylpyridin- -4(lH)-on, 3-brom-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2,6-dimethylpyri-din-4(lH)-on, 2.6- dimethyl-3-[4-(3-lnifluormethyIfenoxy)fenyl]-pyridin-4(1H)-on, 3-[4-(4-chlorfenylthio)fenyl]-2,6-dimethylpyri-din-4 ( lH)-on, -brom ;hlorf enyl tli 10 .v J-. 6-dimethvl- pyridin-4(1H)-on, 3-[4-(4-chlorf enylsulfonyl)fenyl]-2,ó-dimethylpyri-din-4 (1K)-on, 3-brom-5-[4-(4-chlorfenylsulfonyl)feny1]-2,6-dime-thylpyridin-4(1H)-on, 3-chlor-5- [4-(4-chlorfenylsulfonyl)fenyl]-2,6-di-methylpyridin-4(lK)-on, 3~[3-(4-chlorfenoxy)f enyl]-2,6-dimethylpyridin- -4(lH)-on, 3-brom-5- [3-(4-chlorfenoxy)f enyl]-2,6-diraethylpyri-din-4(lH)-on, 3-brom-5- [3-chlor-4-(4-chlorfenoxy)feny1]-2,6-di-methylpyrid-4(1H)-on, 3-brom-5- [4-( 4-c'nlorbenzoyl) f enyl] -2,6-dimethyl-pyridin-4(1H)-on, 3-chlor-5- [4-( 4-chlorbenzoyl) f enyl]-2,6-dimethyl-pyridin-4(lH)-on, 2,6-dimethyl-3-oktylpyridin-4(1H)-on, 3-brom-2,6-dimethyl-5-oktylpyridin-4(1K)-on,3-chlor-2,ó-d imethy1-5-oktylpyridin-4(1H)-on,3-cyklohexyl-2,ó-dimethylpyridin-4(1H)-on,3-brom-5-cyklohexyl-2,o-dimethylpyridin-4(1H)-on,3-cyklohexyl-2,ó-dimethylpyridin-4(1H)-on, 3-brom-2,6-dimethyl-5-cyklohexylmethylpyridin-4(1H) 15 - trans-2,6-d imethyl-3-(4-terc.-butylcyklohexyl)-pyridin-4(1H)-on, trans-3-brom-2,6-dimethy1-5-(4-terc.-butylcyklohe-xyl )pyridin-4(1H)-on, 3-[trans-4-(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-2,6-dimethyl-pyridin-4(lH)-on, 3-brom-5-[trans-4-(4-chlorf enyl)cyklohexyl]-2,6-di-methylpyridin-4(1H)-on, trans-3-chlor-5- [4-(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-2,6-d imethylpyridin-4(1H)-on, 3-[trans-4-(4-chlorf enyl)cyklohexylmethyl]-2,6-di-methylpyridin-4(1H)-on, 3-brom-l,2,6-trimethyl-5-oktyIpyridin-4(1H)-on, 3- [trans-4- (4-chlorf enyl) cyklohexyl] -1,2, o- trime- thyIpyrid in-4(1H)-on, 3-[4-$-trifluormethoxyf enoxy) f enyl] -2,6-dimethyl-pyridin-4(1H)-on, 3-brom-5~C4-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]-2,6--dimethylpyridin-4(1H)-on, 3-chlor-5-[4-(3-trifluormethoxyfenoxy)f enyl]-2,6--dimethylpyridin~4(lH)-on, 3- brom-2,6-dimethyl-4-methoxy-5-[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)feny1]pyridin, 4- acetoxy-3-chlor-2,6-dimethyl-5-[4-(4-trifluor-methoxyf enoxy)fenyl]pyridin, 3- [4-( 4-chlorf enoxy) fenyl]-l-hydro xy-2, ó-dimethyl-pyridin-4 -on, 3-brom-5- [4-(4-chlorf enoxy)fenyl]-l-hydroxy-2,6-dimethylpyriain-4 -on, 3-brom-2,6-dimethyl-5-[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)-f enyl]-4-pyridýl-diethylfosfát.
Mezi zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce 1se zahrnují tyto sloučeniny: 16 3-chlor-5-[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-2,o-dimethyl-pyridin-4(lH)-on, 3-chlor-5- [4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-2,6-di-methylpyridin-4(lH)-on, 3-brom-5-[4-(4-chlorfenoxy)feny1]-2,6-dimethylpyri-din-4(1H)-on, 3-brom-5-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-2,6-di-methylpyridin-4(1H)-on, 3-brom-5- [4-( 4-tri f luorme+' '»xyfenoxy) f enyl] -2,6---dimethylpyridin-i (Ih)-on, 3-chlor-5-£4-(4-trifluormexhoxyfenoxy)fenyl]-2,6-d imethylpyridin-4(1H)-on, 3-brom-2,6-dimethyl-5- [4-(3-trifluormethylfenoxy)-fenyl]pyridin-4(lH)-on, 3-chlor-2,6-dimethyl-5- [4-(3-trifluormethylf enoxy)-fenyl]pyridin-4(lH)-on, 3-chlor-2,6-dimethyl-5- [4-(3-trifluormethoxyf enoxy)-f enyl]pyridin-4(1H)-on, 3- brom-2,ó-dimethyl-5-[4-(3-trifluormethoxyfenoxy)-fenyl]pyridin-4(lH)-on a 4- acetoxy-3-chlor-2,6-dimethyl-5-[4-( 4-trif luor-methoxyfenoxy)fenyl]pyridin-4(1H)-on.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce Ivykazují dobrý účinek proti parazitu malarie člověka Plasmodiumfalciparum a také se ukázal dobrý účinek při pokusných in-fekcích způsobených Plasmodium voelii u myší. Bylo také nale-zeno, že sloučeniny obecného vzorce I projevují dobrý účinekin vivo u kuřat infikovaných Eimeria tenella a Eimeria maxima,které způsobují kokcidiozu organizmu. Další účinek byl před-veden na krysách pokusně infikovaných Plasmodium carinii.Sloučeniny jsou vhodné pro ošetřování a/nebo profylaxi infek-cí způsobených parazity, jako infekcí, jejichž příčinou jsouparazitičtí prvoci, například prvok způsobující malarii aP. carinii u savců včetně člověka.
Bude zapotřebí uznat, že množství sloučeniny obec- - 17 ného vzorce I nebo její soli nebo jiného fyziologicky funk-čního derivátu vyžadované při použití k ošetřování nebo pro-fylaxi infekcí způsobených parazáty bude záviset mimo jinéna cestě podání, stáří a hmotnosti savce (například člověka)určeného k ošetření a na povaze a obtížnosti stavu, který seošetřuje. Obecně je vhodná dávka pro podání člověku v rozmezíod 0,1 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den, napří-klad od 1 do 100 mg/kg, zvláště od 10 do 40 mg/kg. Předpoklá-dá se, že při podávání novorozencům budou vyžadovány menšídávky. K profylaktickému ošetřování se sloučenina obecnéhovzorce I nebo její sůl nebo fyziologicky funkční derivát můžetaké podávat méně často, například jako jediná dávka obden,jednou nebo dvakrát za týden nebo jednou nebo dvakrát za mě-síc. Dávka pro profylaktické ošetřování bude záviset minojiné na četnosti podávání a zda se použije depotního prostřed-ku nebo prostředku s řízeným uvolňováním účinné dávky aktivnísložky. Tak pro podávání jednou za týden je vhodná profylak-tická dávka v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg, například od 0,5do 50 mg/kg, zvláště od 5 do 50 mg/kg.
Je třeba vzít v úvahu, že dávky uváděné svrchu jsouvypočítány pro sloučeninu obecného vzorce I jako takovou.
Tento vynález se dále týká způsobu ošetřování a/ne-bo profylaxe infekcí způsobených parazity, například parazi-tickými prvoky vyvolávajícími infekce, jako malarii nebo kok-cidiozu nebo infekcí způsobených Plasmodium carinii u sav-ců, například u člověka, který spočívá v tom, že se savcitrpícímu infekcí nebo savci náchylnému k takové infekci podáúčinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její solipřijatelné z fyziologického hlediska nebo jejího jiného fyzio-logicky funkčního derivátu.
Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, přijatelné z fyziologického hlediska, ne- 18 - bo jiného jejího fyziologicky funkčního derivátu v terapii,například při ošetřování a/nebo profylaxi chorob způsobenýchparazity, jak jsou zde uvedeny výše.
Tento vynález se také týká použití sloučeniny obec-ného vzorce I nebo její soli přijatelné z fyziologickéhohlediska nebo jejího jinéhQÝyziologicky funkčního derivátuk výrobě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi infekcí způ-sobených parazity, jak ^ou zde uvedeny výše.
Pro použití podle tohoto vynálezu se sloučeniny obec-ného vzorce I nebo jejich soli přijatelné z fyziologickéhohlediska nebo jejich jiné fyziologicky funkční deriváty s vý-hodou předkládají jako terapeutické (například farmaceutickénebo veterinární) prostředky.
Terapeutické prostředky obsahují účinnou látku (toznamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl přijatelnouz fyziologiského hlediska nebo její jiný fyziologicky funkčníderivát) společně s jedním nebo větším počtem farmaceutickynebo veterinárně přijatelných nosných látek pro tuto účinnoulátku a popřípadě jiných terapeutických a/nebo profylaktickýchsložek. Nosná látka nebo nosné látky musí být přijatelné vtom smyslu, že jsou snášenlivé s jinými složkami prostředkua nemají zhoubné následky pro příjemce.
Tento vynález proto dále poskytuje terapeutickýprostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebojejí sůl přijatelnou z fyziologického hlediska nebo její fy-ziologicky funkční derivát dohromady s farmaceuticky neboveterinárně přijatelnou nosnou látkou pro uvedenou sloučeninunebo její sůl nebo derivát.
Vynález se také týká způsobu výroby terapeutickéhoprostředku, který spočívá v tom, že se uvede do styku slou- 15 cenina obecného vzorce I nebo její sůl přijatelná z fyziolo-gického hlediska nebo její fyziologicky funkční derivát afarmaceuticky nebo veterinárně přijatelná nosná látka protuto sloučeninu nebo její sůl nebo její derivát.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo její sůl nebo ji-ný fyziologicky funkční derivát se obvykle předkládají jakoterapeutický prostředek ve formě jednotkové dávky. Běžný pro-středek tvořený jednotkovou dávkou obsahuje účinnou látku vmnožství od 10 mg do 1 g.
Terapeutické prostředky zahrnují prostředky, kteréjsou vhodné pro perorální, lokální (včetně dermálního, bukál-ního a sublinguáiníLo'podání), rektální a parenterální podání(včetně subkutánního, intradermálního, intramuskulárního aintravenózního podání). Pokud je to vhodné, prostředek se mů-že obvykle předkládat v oddělených jednotkových dávkách amůže se vyrábět libovolnou z metod, které jsou dobře známév oblast farmacie. Všechny výrobní metody zahrnují stupeň,ve kterém se uvede do styku sloučenina obecného vzorce I ne-bo její sůl přijatelná z fyziologického hlediska nebo jejíjiný fyziologicky funkční derivát s kapalnou nosnou látkounebo jemně rozmělněnou pevnou nosnou látkou nebo oběma těmi-to typy nosných látek a potom, pokud je zapotřebí, provedese tvarování produktu na požadovaný prostředek.
Terapeutické prostředky vhodné k perorálnímu podáníve kterých nosnou látkou je pevná látka, se nejčastěji před-kládají jako prostředky ve formě jednotkových dávek, jakoje například sousto, kapsle nebo tableta, z nichž každá obsa-huje předem stanovené množství účinné látky. Tablety se mohouvyrábět lisováním nebo odléváním, popřípadě s jednou nebovětším počtem pomocných látek. Lisované tablety se mohou vy-rábět· lisováním ve vhodném stroji z účinné látky ve volně te-koucí formě, jako prásku nebo granulích, popřípadě smísené s - 20 - pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, mazivem, povr-chově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Odlévanétablety se mohou zhotovovat odléváním účinné látky s inert-ním tekutým ředidlem. Tablety se mohou podle potřeby povlé-kat a pokud jsou nepovlečené, mohou se popřípadě opatřit zá-řezem. Kapsle se mohu vyrábět tím, že se účinná látka, buďsamotná nebo ve směsi s alespoň jednou pomocnou látkou, na-plní do obalu kapsle a potom se obvyklým způsobem uzavře.Kasety, které jsou obdobné jako kapsle, a je v nich uzavřenáúčinná látka dohromady s pomocnou látkou nebo látkami v obalu z areilového papíru. Sloučenina obecného vzorce I nebo je-jí sůl přijatelná z fyziologického hlediska nebo její jinýfyziologicky funkční derivát se může také formulovat na dis-pergovatelné granule, které se mohou suspendovat ve vodě předpodáním nebo rozprášit na potraviny. Granule mohou být zaba-leny například do váčků. Prostředky vhodné pro perorální podání, ve kterých nosnou látkou je kapalina, se mohou předkládatjako roztok nebo suspenze ve vodné kapalině, v nevodné ka-palině nebo jako kapalná emulze oleje ve vodě.
Frostředky pro perorální podání zahrnují dávkovéformy, například tablety, s řízeným uvolňováním, ve kterýchje účinná látka zpracována do vhodné základní hmoty řídícíuvolňování nebo povlečena vhodným filmem řídícím uvolňování.Takové prostředky mohou být obzvláště vhodné k profylaktické-mu ppužití.
Terapeutické prostředky vhodné k rektálnímu podání,ve kterých nosičem je pevná látka, se s výhodou předkládajíjako čípky tvořené jednotkovou dávkou. Mezi vhodné nosné lát-ky se zahrnuje kakaové máslo a ostatní materiály používanév oboru. Cípky se mohou obvykle připravovat smícháním účin-né látky se změkčenou nebo roztavenou nosnou látkou nebo nos-nými látkami a potom ochlazením a tvarováním ve formě. 21
Terapeutické prostředky vhodné k paranterálnímupodání zahrnují sterilní roztoky nebo suspenze účinné látkyve vodných nebo olejovitých nosičích. Prostředky pro injekcemohou být upraveny jako injekční dávka nebo kontinuální in*-fuze. Takové prostředky jsou obvykle přítomny v zásobnícíchs jednotkovou dávkou nebo větším počtem dávek, přičemž zá-sobníky jsou po vnesení prostředku uzavřeny až do požadova-ného použití. Jinak také účinná látka může být v práš- kové formě a před použitím se uvede do styku s vhodným nosi-čem, jako je sterilní voda zbavená pyrogenních látek.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl přijatelná z fyziologického hlediska nebo jiný její fyziologicky funkční derivát se může také zpracovat na prostředek s dlouho-dobým uvolňováním a tento prostředek se může podávat intra-muskulární injekcí nebo implantovat, například subkutánněnebo intrarauskulárně. Depotní prostředky mohou obsahovat na-příklad vhodné polymerní nebo hydrofobní materiály nebo ion-toměničové pryskyřice. Takové prostředky s dlouhodobým uvol-ňováním jsou zvláště běžné k profylaktickému použití. Má se vzít v úvahu, že kromě svrchu zmíněných nos-ných látek mohou terapeutické prostředky pro různé cesty po-dání popsané svrchu zahrnovat alespoň jednu dodatečnou nos-nou složku, jako jsou ředidla, pufry, ochucovadla, pojivá,povrchově aktivní látky, zahuštovadla, kluzné látky, ochrannéprostředky (včetně antioxidačních prostředků) a podobně ataké látky zahrnuté za účelem dosažení isotonického prostřed-ku s krví zamýšleného příjemce.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat v kombinaci nebo souběžně s jinými terapeutickými prostředky, například jinými látkami působícími proti malárii, jako je chlorochin, meflochin, chinin, arternesinin, halofantrin, py- rimethamin nebo hydroxynaftochinony, jako jsou popsány v ev- - 22 - ropské patentové přihlášce č. 123 23θ» látkami působícími pro-ti kokcidióze, jako je monensin, halofuginon, arprinocid,amprolium, dinitolmid, robenidin nebo salinomycin, nebo an-tibiotiky, jako je clindamycin, tetracyklin nebo doxycyklin.Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I zvláště ze- silují účinek hyoroxynaftochinonů, napříklac te ;h, které jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 123 238, jakoje 2-[4-(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-3-hydroxy-l,4-naftochinon,proti Plasmodium falciparum a Plasmodium carinii. Z dalšíhohlediska se tento vynálezu proto týká . vnergických směsí, kt,ré obsahují sloučeninu obecného vzorce I a hyoroxynaftochi-non.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce I použijí vkombinaci s druhým terapeutickým prostředkem, dávka každésloučeniny se bude měnit podle požadavků na dávku, kdy by sesloučenina použila samotná. Vhodnou dávku může fcnadno stanovitodborník v oboru.
Prostředky vhodné pro veterinární použití zahrnujíprostředky, které jsou upravené pro perorální, parenterálnía intrarumenální podání.
Veterinární prostředky vhodné pro perorální podánízahrnují dávky léku pro zvíře (perorální kapalné dávkování),což mohou být roztoky nebo suspenze, tablety, sousta, pas-tilky nebo prostředky ve formě prášků, granulí, nebo peletvpravené do žrádla.
Podle jiného provedení veterinární prostředky mohou být uzpůsobeny pro parenterální podání subkutánní, intramusku- lární nebo intravenózní injekcí sterilního roztoku nebo susr penze, implantací nebo jako injekce do prsní žlázy, přičemž suspenze nebo roztok se zavádí do struku hřeš bradavku. - 23 -
Pro intrarumenální injekce se sloučeniny podle to-hoto vynálezu mohou zpracovat na roztoky, pevné prostředkynebo mikokapsulované suspenze. Obvykle jsou tyto prostředkypodobné jako kapalné prostředky pro perorální podání, nebo ja-ko parenterální prostředky popsané svrchu. Takové prostředkyse přímo zavádějí injekcí do bachoru, obvykle přes stěnu zví-řete, například stříkačkou nebo jehlou pro podkožní injekcenebo automatickým injekčním zařízením schopným podávat jednunebo větší počet dávek.
Pro veterinární podání se sloučenina obecného vzor-ce I, její sůl nebo její jiný fyziologicky funkční derivát svýhodou zpracuje s jedním nebo větším počtem veterinárně při-jatelných nosných látek. K perorálnímu podání jemný prášek nebo granulemohou obsahovat ředící prostředek, například laktózu, uhliči-tan vápenatý, fosforečnan vápenatý, minerální nosné látky apodobně, dispergační prostředky a/nebo povrchově aktivní lát-ky, například polysorbáty, jako je Tween nebo Spán, a mohoubýt přítomny jako dávka léku pro zvíře ve vodě nebo v sirupu,v soustu, pastě nebo jako prostředek vpravený do žrádla, vkapsli nebo v kasetě v suchém stavu nebo v nevodné suspenzinebo v suspenzi ve vodě nebo sirupu. Takové prostředky pokudje zapotřebí nebo nezbytné, mohou zahrnovat ochranné prostředky, suspendační prostředky, zahuštovadla nebo emulgační pros-tředky. Pokud je prostředek zamýšlen k perorálnímu použití,sousto se opatří retenčním prostředkem, aby se zabránilo vy-vrhnutí, například se může zatížit materiálem o vysoké spe-cifické hmotnosti, jako železem, wolframem nebo podobně, nebose může uchovat pomocí svého tvaru, například upraveného jakokřídla, která se roztáhnou po podání. Sousto může obsahovatlátku napomáhající rozpadu, jako je kukuřičný škrob, kalcium-methylceluloza, natriummethylcelulóza, hydroxypropylmethyl-celulóza, hmota na bázi rostlinné gumovité hmoty (guar),algináty sodné nebo natriumglykoláty škrobu, granulační nebo pojivové prostředky, jako je škrob ve formě rostlinného le-pidla, škrobové deriváty, jako je "Snow Flake", deriváty ce-lulózy, stejně jako mastek, stearát vápenatý, methylcelulozu,želatinu nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo látky napomáhajícíklouzání, jako je stearát horečnatý nebo kyselina stearová.
Pro parenterální podání mohou být sloučeniny pří-tomny ve sterilních injekčních roztocích, které obsahují an-tioxidační prostředky nebo pufry, nebo jako suspenze vhodnápro injekce. Rozpouštědla zahrnují vodu, v případ- suspen-zí, a organická rozpouštědla, jako je dimethylformamid,dimethylacetamid, diethylacetamid , ethyl-iaktát, ethyl-akát,dimethylsulfoxid, alkoholy, například ethanol, glykoly, na-příklad ethylenglykol, propylenglykol, butylenglykol a hexa-methylenglykol, polyethylenglykoly obsahující 2 až 159 ethy- lenglykolových monomerních skupin o průměrné molekulové hmot- v c nosti asi 90 az 7500, formal glycerinu, glukofural, glyerol,isopropylmyristát N-methylpyrrolidonu, 2-pyrrolidon polyethy-lenglykolethery tetrahydrofurfurylalkoholu a diethylenglyko-lu a vázané a. neutrální oleje, například frakcionovaný koko-sový olej. Parenterální prostředky mohou také obsahovat iso-tonické přísady.
Pro veterinární použití mohou sloučeniny obecnéhovzorce I být používány dohromady s jinými terapeutickýmiprostředky, které se užívají v oblasti zdraví zvířat, napří-klad s antikokcidiálními a/nebo antitheilerními přípravky.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výrobysloučenin obecného vzorce I, jejich sólí přijatelných z fy-ziologického hlediska a jejich jiných fyziologicky funkčníchderivátů, který spočívá v tom, že A) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^· představuje atom vodíku, nechá se reagovat sloučenina 25
obecného vzorce II
ve kterém R^, íP a mají významy ..r, zč.^-í výše, s amoniakem nebo jeho derivátem; B) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémR^- představuje atom halogenu, nechá se reagovat sloučeninaobecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom vodíku, s ha-logenačním činidlem; C) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém„1 R představuje kyanoskupinu, nechá se reagovat sloučeninaobecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom jodu, s nit-rilem kovu; R) k výrobě sloučeniny obecného vzorce IB, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce I s alkylačním, acylačnímnebo fosforylačním činidlem.
Způsob A) se může provádět za použití sloučeniny5 obecného vzorce H?NR . Tak například pro výrobu sloučeniny, kde R znamená atom vodíku, se může použít vodný amoniak.
Pro výrobu sloučeniny, kde R ma jiný význam než je atom vo- díku, se může použít vhodný, popřípadě substituovaný derivátalkylaminu, jako například methylamin nebo hydroxylamin. Reak-ce se může obvykle provádět za teploty v rozmezí od 20 do175 °C. Reakce se může provést v rozpouštědle mísitelném svodou, jako například v alkoholu, jako je ethanol.
Halogenacním činidlem, které se může použít přizpůsobu B), je N-haígensukcinimid, například N-chlorsukcin-imid nebo N-bromsukcinimid, brom, chlorid fosforečný, thio-nylchlorid, thionylbromid nebo oxalylchlcrid. -'ezi rozpouštěd-la, která se mohou použít, se zahrnuje kyselina octová, vodaa halogenovaná rozpouštědla, například dichlormethan. Reakcese obvykle provádí za teploty v rozmezí od O do 100 °C. Výhodný nitril kovu, pro použití při způsobu Oj, jekyanid měďný. Reakce se může provádět v polárním rozpouštědle,jako je N,Mrdimethylformamid nebo alkohol. Obvykle je reakčníteplota v rozmezí od 15 do 200 °C.
Alkylace podle způsobu D) se může provádět způsobydobře známými v oboru, za použití například alkylačního či-nidla, jako je odpovídající alkylhal.ogenid nebo dialkylsulfát,jako je například methyljodid nebo dimethylsulfát. Alkylacese obvykle provádí v přítomnosti báze za vzniku požadovanéhopyridinolového karbanionu. Báze, které se mohou používat, za-hrnují uhličitany a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalic-kých zemin, jako je uhličitan draselný nebo terč.-butoxiddraselný. Ac.ylace nebo fosforylace se může provádět za použi-tí příslušné kyseliny nebo odpovídajícího acylačního nebofosforylačnít.o činidla. ů'ezi použitelná acylační činidla sezahrnují halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, jakoje ace-tylchlorid, anhydridy kyselin a aktivované estery.Fosforylační činidla zahrnují oxyhalogenidy fosforu, esterykyseliny fosforečné, například monoalkylfosfáty, dialkylfos-fáty nebo trialkylfosfáty, které obsahují vždy 1 až 6 atomů 27 uhlíku, jako je diethylchlorfosfát, a anhydridy kyseliny fosforečné. Alkylace, acylace a fosforylace se mohou obvyle provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako je dimethylformamid,za teploty mimo nezvyklé rozmezí, například za teploty od 0do 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábětreakcí sloučeniny obecného vzorce III rkC-O-OríJ?3 έ ve kterém 2 , , R má význam uvedený výše,
a anhydridem kyseliny obecného vzorce IV 0 0 J I . R^_C_O-C-R4 (IV), ve kterém RJ a H4 mají významy uvedené výše.
Sloučenina obecného vzorce IV může být smíšený an-hydrid nebo symetrický anhydrid, pokud R^ a R^ mají stejnývýznam. Alternativně se pro výrobu sloučenin, kde R"5 a R4 mají stejný význam, může použít odpovídající kyseliny. Reakcese s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny polyfosforečnéza zvýšené teploty, například teploty v rozmezí od 50 do120 °C. - 28 -
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrábětrůznými způsoby známými v oboru pro přípravu analogickýchsloučenin. Mezi tyto způsoby se zahrnuje: i) redukce odpovídajícího derivátu nitropropenu obec-
ného vzorce V (V), ve kterém má význam uvedený výše, za použití metody, kterou popsal P. A. Ramirez a A. Burger(J. Arn. Chem. Soc. 72, 27θ1 /1950/); ii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce III, ve kterém p R představuje arylovou skupinu, reakce s acetylacetonatemdraselným v přítomnosti jodidu mědného, s následující deace-tylací původního /3-diketonového produktu za alkalických pod-mínek, podle tohoto reakčního schématu: R2Br rKCH( COCH ·>) [R^CH/COCH.)^ Rř
C/^TT
W1 -O :n)
Cul OH dimethylformamid
v kterýchžto vzorcích má význam uvedený výše 29 (viz S. Sugai a kol., Chem. Letts., 597 /1982/); iii) palladiem katalyzovaná kopulace enolátu cínu, vzni-kajícího in šitu z isopropenylacetátu a tri-n-butylcínmetho-xidu, jak je znározněno tímto reakcním vztahem: OCOCÍI, 0
I 3 II R2Br + h’ C=C-CH, -* R2CHOCH, (III) n-C^HgSnOCH^
Pd[o-tolyl)^Pj2C12toluen, 100 °0 (viz M. Kosugi a kol., Bull. Chem. Soc. Japan 57, 242 /1984/); iv) reakce odpovídající kyseliny obecného vzorce R2CH2OOOK , ve kterém R ma význam uvedený výše, s lithiumhydridem a poté methyllithiem a v) reakce bromidu obecného vzorce R^Ch^Br ve kterém 2 R má význam uvedený výše, s hořčíkem za vznikli Grignardova činidla, které se potom necháreagovat s anhydridem kyseliny octové za vzniku sloučeniny 30 - obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce V se samy mohou vyrobitreakcí odpovídajícího aldehydu oebcného vzorce VI R2CHO (VI), ve kterém 2 z , R raa význam uvedený yyse, s nitroethanem. Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován příklady, které tentovynález žádným způsobem neomezují. V přípravách a příkladech se v některých případechpoužívá těchto zkratek: DM? = N,N-dimethylformamid ΌΜ50 - dimethylsulfoxid DME = 1,2-dimethoxyethan
Veškeré teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Způsob výroby meziproduktů Τ', v f < rriprava 1
Způsob výroby 4-(4-chlorfenoxy)benzaldehydu 22,6 g 4-chlorfenolu se přidá k míchanému roztoku 31 - 9»5 g methoxidu sodného v 80 ml methanolu. Po 30 minutách serozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbývající stopy me-t^^olu se odstraní po přidání toluenu opětovným odpařením zasníženého tlaku. Odparek se výjme 200 ml dimeth.ylformamidu ak roztoku se přidá 19,85 g 4-fluorbenzaldehydu. Směs se mícháza teploty 120 °C po dobu 4 hodin, ochladí, vylije do vody advakrát extrahuje vždy 200 ml toluenu. Spojené extrakty sepromyjí vodou, 2-molárním roztokem hydroxidu sodného a nasy-ceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým s od-paří na hnědý olej. Jeho destilací se dostane 26,03 g slou-čeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu varu 140 až150 °C za tlaku 67 Pa.
Podle obecně popsaného způsobu z přípravy 1 sez příslušných fenolů vyrobí tyto sloučeniny: a) 4-( 3-chlorfenoxy) benzaldehyd, b) 4-( 3-trifluormethylfenoxy)benzaldehyd, c) 4-(4-fluorfenoxy)benzaldehyd, teplota tání 74 až77 °0, d) 4-(4-methoxyfenoxy)benzaldehyd, teplota tání 48až 50 °0, e) 4-(4-methylthiofenoxy)benzaldehyd, f) 4-(3,4-dichlorfenoxy)benzaldehyd, g) 4-(3,5-dichlorfenoxy)benzaldehyd, h) 4-(2,4-d ichlořfenoxy)benzaldehyd, i) 4-(4-chlorfenvlthio)benzaldehyd, teplota tání 82až 84 °C,
j) 4-(4-trifluormethoxyfenoxy)benzaldehyd, teplota va-ru 130 až 135 °C/67 Pa, KMR spektrum 4h (CDOl.):9,86 (1H, s), 8,0-7,7 (2H, m), 7,5-6,9 (6H, m) ppm, k) 4-( 3-t rif luormethoxyfenoxy)benzaldehyd, TIMR spekt-rum (07)01^) : 9»9 (1H, s) , 7,95-7,75 (2H, m) , 7,4-6,9 (6H, m) ppm. Příprava 2
Způsob výroby 4-(4-chlorfenoxy)fehylpropan-2-onu
Směs 256 g 4-(4-chlorfenoxy)benzaldehydu a 239 mlbutylaminu v 1000 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičema vznikající voda se odstraňuje pomocí Dean-Starkova nástavce.Po 2 hodinách se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek serozpustí v 750 ml kyseliny octové a 118,5 ml nitroethanu,poté zahřívá na teplotu 100 °0 po dobu 2 hodin, ochladí a vy-lije na ledovou vodu. Žlutá pevná látka se odfiltruje, vy-suší na vzduchu a rekrystaluje z 750 ml ethanolu. Dostane se 254,7 g 4-(4-chlorfenoxy)fenyl-2-nitropropenu, který má tep-lotu tágí 69 až 71 °C.115 ml kyseliny octové za, intenzivníhomícháníVpřidá během 30 minut k směsi 28,9 g 4-(4-chlorfenoxy)-fenyl-2-nitroprOpenu, 56 g práškového železa, 20 ml vody 3150 ml methanolu, která je udržována za varu pod zpětnýmchladičem. Po 3 hodinách se směs ochladí a rozdělí mezi 500ml vody a 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se filtruje,promyje vodou a. nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženéhotlaku na žlutý olej. Tento olej se trituruje hexanem. Dos-tane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako jemné bezbarvékrystaly, které mají hmotnost 14,6 g. Teplota tání činí 50 až52 °C.‘
Podle obecně popsaného způsobu z přípravy 2 se zpříslušných aldehydů vyrobí tyto sloučeniny: 33 - a) b) c) a) e) f) g) h) i) j) , N’#'R spektrum3,6 ( 2H, s) , 2,1 4-(3-chlorfenoxy)fenylpropan-2-onďH (COO13) : 7,45-6,6 (8H, m) , (JH, s) ppm, 4-( 3-trifluormethylfenox,y)fenylpropan-2-on, NMRspektrum cfH (CDCl^): 7,4-6,7 (8H, m) , 3,6 (2H,s), 2,1 (3H, s) ppm, 4-(4-fluorfenoxy)fenylprcpan-2-on, teplota tání51 až 54 °C, NMR spektrum ·ο*Η (CDCl^): 7,3-6,7(7H, m) , 3,64 (2H, s) , 2,15 (3-H, s) ppm, 4-(4-methoxyfenoxy)fenylpropan-2-on, *-”4R spektrumďH (CDClj): 7,3-6,6 (7H, m), 3,7 (3H, s), 3,6(2K, s), 2,15 (3H, s) ppm, 4-(4-methyibhiofenoxy)fenylpropan-2-on, NMR spektrum/ H (CDC13): 7,4-6,7 (SK, m), 3,64 (2H, s), 2,45(3H, s), 2,15 (3H, s) ppm, 4-(3,4-dichlorfenoxy)fenylpropan-2-on, teplota tá-ní 78 až 80 °C, NMR spektrum /H (CDCl.): 7,4-6,65(7H, m), 3,65 (2H, s), 2,1 (3H, s) ppm, 4-(3,5-ůichlorfenoxy)fenylpropan-2-on, 4-(2,4-dichlorfenoxy)fenylpropan-2-on, NTřR spektrum
Xh (CBC13): 7,3-6,3 (7K, m), 3,55 (2H, s), 2,1(3K, s) ppm, 4-(4-chlorfenylthio)fenylpropan-2-on, 4-( 4-trifluormethoxyfenoxy)f enylpropa.n-2-on , teplo-ta tání 57 až 58 °C, Nt'R spektrum J’ H (CPCl^): 7,4-6,85 (8η, m), 3,7 (2H, s), 2,2 (3H, s) ppm, k)
4-( 3-tnifluorrr.ethoxyf enoxy) f eny lpropan-2-on , NMR 34 - spektrum ďH (01301^) : 7,3-6,7 (θΗ, m), 3,6 (2H,s), 2,1 (3H, s) ppm. Příprava 3
Způsob výroby 4-(4-chlorfenvl)fenylpropan-2-onu K míchanému roztoku 16 g 4-brom-4 -chlorbifenylu (?. R. Shaw a E. S. Turner, J. Ohem. Soc. 285 /1932/), 9 gisopropenylacetátu a 0,47 g dichloro·-bis(tri-o-tclylfosfin)-palladia ve 30 ml suchého toluenu se pod dusíkovou atmosfé-rou přidá 25,9 ml tirbutylcínmethoxidu (Aldrich). Směs se mí-chá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 hodin, poté seochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparekse chromatografuje na silikagelu, přičemž k eluci se použijecyklohexan a potom ether. Výsledná pevná látka se rekrysia-luje z cyklohexanu. Získá se 10 g sloučeniny pojmenované vnadpise, která má teplotu tán í 79 až 81 °C.
Podle obecně popsaného způsovu výroby, uvedeného vpřípravě 3, se z příslušných brom-derivátů vyrobí tyto slou-čeniny : a) 4-bifenylylpropan-2-on, NMR spektrum H (CBCl^): 7,7-7 (9H, m), 3,65 (2H, s), 2,1 (3U, s) ppm (vyroben z 4-brombifenylu - Aldrich), b) 4 -fluor-4-bifenylylpropan-2-on, teplota tání 68až 70 °C, NiíR spektrum A’ (CDClJ : 7,8- 7,0 (8H, m), 3,76 (2H, s), 2,2 (3H, s) ppm (vyroben z 4--brom-4 -fluorbifenylu, vyrobeného bromací 4'--fluorbifenylu podle způsobu, který popsal P. R.Shaw a E. E. Turner v J. Ohem. Soc. 285 /1932/), c) 3~(4-chlorf enoxy)f enylpropan-2-on, 4~( 9-trif luormethvipýrid-2-.yloxy) f enylprcpan- 35 -P-on, teplota tání 58 až 61 °C, NMR spektrum jfH(CDC13), (vyroben z 2-(4-bromfenoxy)-5-trifluormethylpyridi-nu, který byl vyroben reakcí sodné soli 4-bromfeno-lu s 2-chlor-5-trifluormethylpyridinem), e) 4-(4-chlorfenýlsulfonyl)fenylpropan-2-on, NMR spek-trum H (CDClj): 8,1-7,1 (8H, m) , 3,72 (2H, s), 2,1 (3H, s) ppm (vyroben z 4-brom-4 -chlordifenyl-sulfonu [L. G. Groves a Ξ. Ξ. Turner, J. Chem. Soc.509 /1928/]), f) 4-(4-chlorfenacyl)fenylpropan-2-on, teplota tání 98 až 100 °C (vyroben z 4-brom-4 -chlorbenzofenonu[L· G. Grove-.> a ts. iurner, o. .'&amp;c, /1928/]), g) 4-(4-chlorbenzyl)fenylpropan-2-on, NMR spektrum H (ODC13): 7,3-6,8 (8h, m) , 3,76 (2H, s), 3,5(2H, s), 1,98 (3H, s);ppm (vyroben z 4-brom-(4- -chlorfenyl)methylbenzenu [teplota tání 58 až 59°C], který byl vyroben redukcí 4-brom-4"-chlor-benzofenonu natriumborhydridem v kyselině triflour-octové podle způsobu, který popsali G. W. Gribble,W. J. Kelly a S. E. Emery v Synthesis 763 /1978/]), n) 4-(4-chlordifluorbenzyl)fenylpropan-2-on, teplota tání 90 až 93 °0, NMR spektrum H (C"DC13): 7,8--6,85 (8í-I, m) , 3,75 (2H, s) , 2,15 (3H> s ) ppm(vyroben z 4-brom-( 4-chlorf enýl) difluorrnethy lbenze-nu [teplota tání 55 až 57 °0], který byl vyroben z 4-brom-4 -chlorbenzofenonu podle způsobu, kterýpopsal H. Volz a W. 0. Mayer v Ann. Chem. 1407/1981/), - 36 - i) 3-chlor-4-(4-chlorfenoxy)fenylpropan-2-on, ΝΓ’Η spektrum <$ K (CDCl^): 7,5t-6,8 (7H, m), 3»7 (2K, s),2,24 (3K, s) ppm (vyroben z 4-brom-2,4 -dichlor-difenyletheru, který byl vyroben z 4-amino-2,4 -dicblordifenyletberu). Příprava. 4
Způsob výroby 4-brom-4'-trifluormethyldifenyletberu K roztoku 86,5 g 4-bromfenolu v 1250 ml dimethyl-sulfoxidu (DM30) se přidá 56 g tera-butoxidu draselného a20 g 4-chlorbenzotrifluoridu (Aldrich). Směs se míchá a zahří·vá na:, teplotu 160 °C po dobu 3 dnů, poté se ochladí, vylijena ledovou vodu a extrahuje třikrát vždy 400 ml toluenu. Spo-jené extrakty se promyjí 2-normálním roztokem hydroxidu sod-ného a. vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej.Destilací se dostane 133»6 g sloučeniny pojmenované v nadpisekterá má teplotu varu 94 až 96 °0/ 20 Pa. Příprava 5
Způsob výroby 4-(4»-trifluormethyl.fenoxy)fenylnrapan-2-onu K míchanému roztoku 53,9 g 4-brom-4 '-trifluormeth.yldifenyletberu v 1000 ml dimethylformamidu se přidá 32,4 gjodidu mědného a 125 g hemihydrátu acetyiacetonátu draselného(Aldrich).Směs se míchá a zahřívá na teplotu 100 °0 po dobu24 hodin, poté se smíchá s 250 ml 2-molární.ho roztoku hydro-xidu sodného a dále míchá po dobu 1 hodiny a potom se extra-huje dvakrát vždy 500 ml toluenu. Spojené extrakty se promy-jí vodou, 1-molární kyselinou chlorovodíkovou a nasycenýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem horečna-tým a odpaří za sníženého tlaku na tmavo hnědý olej. Tri-turací směsí etheru a hexanu v poměru 1:1 a poté rekrys-talizací z hexanu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise•kte.mii tvoří bezbarvé krystaly o hmotnosti 32,1 g. Látka má 37 - teplotu tání 88 až 90 °0. NMR spektrum ofH (CDC17): 6,5-7,8 (8K, m) , 3,62(2H, s), 2,18 (3H, s) ppm. Příprava 6
Způsob výroby trans-(4-terc. -butylcyklohexyl) propan-2-onu
Roztok 9,96 g trans-(4-terc.-butylcyklohexyl)octovékyseliny v 30 ml suchého 1,3-dimethoxyethanu se přidá během10 minut k intenzivně míchané suspenzi 0,5 g práškového li-thiumhydridu ve 30 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. směs sevaří pod zpětných, chladičem no dobu 2,5 hodiny, ochladí no ledové Lázni , c-rnc xči i n: roztoku methyllithia v etheru. Směs se potom míchá za teplotymístnosti po dobu 2 hodin a poté vylije na směs 13,5 ml kon-centrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml vody. Organickáfáze se oddělí a extrahuje etherem. Extrakty se spojí, promy-ji vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roz-tokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří zasníženého tlaku. Destilací se dostane 7,7 g sloučeniny poj-menované v nadpise, která má teplotu varu 90 až 100 °C/40Pa. 2,12 (31-s) ppm. NMR spektrum cTri (CPCl^): 2,28 (2H, d, J - Ί Hz),s), 1,85-1,65 (oH, m) , 1,05-0,85 (4H, m), 0,85 (9H, Příprava 7
Způsob vyroby trans- [4-( 4-chlorf enyl) cyklohex.ylj propan-2-onu K míchané suspenzi 47,74 g kyseliny trans-[4-(4--chlorfenyl)cyklohexan]karboxylové ve 250 ml absolutníhoetheru se pod dusíkovou atmosférou přikape 8 ml boran-methyl - 38 - sulfidového komplexu (přibližně 10-molární roztok, výrobekfirmy Aldrich). Po 30 minutách se směs zahřeje na teplotuzpětného toku a přidá dalších 16 ml boran-methylsulfidovehokomplexu. Po jedné hodině se směs ochládí na teplotu místnos-ti a vylije do 500 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří zasníženého tlaku,odparek se zpracuje s 100 ml methanolu a potéodpaří za sníženého tlaku. Dostane se 44 g trans-[4-(4-chlor-fenyl)cyklohexyl]methanolu, který má teplotu tání 60 až 63°C. Část (41 g) tohoto alkoholu se vnese do směsi 61 g 48*kyseliny bromovodík"vé a '0 g koncentrované kyseliny sírové.
Reakční směs se míchá a zahřívá ng/fceplotu 140 "Ό po dobu >,5hodiny, poté se ochladí a vylije na ledovou vodu. Sraženinase odfiltruje, rozpustí v etheru, promyje nasyceným vodnýmroztokem hydrogenubličitanu sodného a roztokem chloridu sodné-ho, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří zasníženého tlaku na hnědý olej. Získaný olej se trituruje : ;studeným hexanem. Dostane se 44 g trans-[4-(4-chlorfenyl)cyk-lohexyl] methylbromidu , který má teplotu tání 36 a.ž 38 °C. X 33»06 g hořčíkových třísek v 70 ml absolutního etheru sepod dusíkovou atmosférou přidá krystal jodu a poté roztok 19,7g bromu ve 20 ml etheru. Směs se zahřívá na teplotu zpětnéhotoku po dobu 30 minut, potom ochládí na teplotu místnostia z roztoku se za intenzivního míchání přikape anhydrid kyser-liny octové v 70 ml absolutního etheru o teplotě -78 °C ta-kovým způsobem, že teplota reakční směsi nepřekročí -70 °0.Směs se míchá za teploty -78 °C další hodinu, potom se necháohřáfna teplotu 0 °C a vylije do 200 ml nasyceného vodnéhoroztoku chloridu amonného. Směs se míchá po dobu 30 minut*potom se organická fáze oddělí a promyje nasyceným vodným roz-tokem hydrogenubličitanu sodného a roztokem chloridu sodného,vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dos-tane se bílá pevná látka, která se rekrystaluje z hexanu nasloučeninu pojmenovanou v nadpise, o hmotnosti 9,3 g. Slou-čenina má teplotu tání 5θ až 60 °C. - 39 - NMR spektrum c/h (CDCl^): 7,3-ϊ,Ο (4K, m), 2,55--2,3 (1H, m) , 2,4-2,3 (2H, rn) , 2^15 ( 3H, s) , 2-1,75 (5H, m) , 1,6-1,45 (2H, m) , 1,25-1,0 (2H, m) ppm. Příprava. 8
Způsob výroby 3-[4-( 4-chlor.f enoxy) f enyl]-2,6-dimethylpyran--4-onu
Roz- in lort enoxy; i en.y ipropan-2-onu ve 100 ml anhydridu kyseliny octové se během 5 minut přidá k in-tenzivně míchané směsi 200 g kyseliny polyfosforečné a 100 mlanhydridu kyseliny octové za teploty 80 °C. Po třicetiminu-tovém míchání se reakční směs vylije na 1000 ml vo^· extrahuje vždy 500 ml toluenu. Op; extrakty se promyj i vo- dou a potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej. Získanýolej se trituruje . etherem. Dostane se žlutá pevná látka, která se rekrystaluje z chloridu uhličitého. Tak se dostane14,64 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotutání 150 až 152 °0. NMR spektrum βΗ (0001^):6,95-7,4 (8K, m), 6,2(IR; s), 2,3 (3K, s), 2,2 (3H, s) ppm.
Podle obecně popsaného způsobu z přípravy 3 sez příslušně substituovaných ketonů vyrobí tyto sloučeniny: a) b) 3-oktyl-2,6-dimeth.ylpyran-4-on, NťíR spektrum cTh(0D013): 5,95 (1H, s), 2,25 (3«, s), 2,2 (3H, s),2,4-1,9 (2H, m) , 1,6-0,8 (15K, m) ppm- (vyroben z 2- undeka.nonu - Aldrich), 3- c,yklohexyl-2,6-dimethylpyran~4-on, N’"R spektrum /-4 ΐ_τ f \ t- ζλ r- / τ ιύ \ - - - \ _ , /___ )·. 5,95 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,15 (jn, ?), 2-0,9 (11H, m) porn (vyroben z cyklohexylacetonu 40 -
Lancaster Synthesis), c) 3-c,yklohexylmethyl-2, o-d ime thylpyran-4-on, d) 3-trans-(4-terc.-butylcyklohexyl)-2,6-dimethylpyran--4-on, TVfNR spektrum JH (ODCl^): 5,9 (1H, s), 2,28(3H, s), 2,15 (3H, s), 0,85 (9H, s), 2,7-0,8 (10H,m) ppm, e) 3-trans- L4-( 4-chlorfenyl)cyklohex.yl]-2,6-dimethyl-pyran-4-on, teplota tání 148 až 150 °0, NT4R spekt-rum ďn (CDC13): 7,3-7,1 (4H, m), 6,0 (1H, s) , 2,8-2,5 (2H, m), 2,4-2,15 (2H, m), 2,32 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 2-1,85 (2H, m) , 1,7-1,35 (4H, m) ppm, f) 2,6-dimethyl-3-fenylpyran-4-on, teplota tání 70 až75 °C (tuto sloučeninu dříve uvedl R. L. Letsingera J. I). Jamison v J. Org. Chem. 193 /1961/), g) 3-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyipyran-4-on, teplotatání 93 až 95 °0, NMR spektrum H (CDClý): 7,4--6,9 (4H, m), 6,1 (1H, s), 2,3 (3H, s) , 2>2 (3H,s) ppm, h) 3-(3,4-dichlorfenyl)-2,6-dimethylpyran-4-on, tep-lota tání 132 až 136 °C, NMR spektrum o* H (CDCl-^):7,48 (1H, d J = 9 Hz), 7,33 (1H, d J = 1,5 Hz), 7,08 (lH,dd, J = 9, 1,5 Hz), 6,9 (1H, s), 2,28 (3’H,s), 2,2 (3K, s) ppm, i) 3-(2,4-dichlorfenyl)-2,6-dimethylpyran-4-on, NMRspektrum H (CDOl^): 7,45 (1H, m),7,3-7,0 (2H,m) , 6,15 (ΓΗ, s), 2,3 (3H, s) , 2,1 (3H, s) ppm, j ) 3-( 4-tr if luormethylf enyl) - 2,6-dimethylpyran-4-on , 41 k) teplota tání 120 až 123 °C, NMR spektrum ifH(CDO13): 7,68 (2H, m) , 7,38 (2H, m) , 6,22 (1H, s), 2,29 (3H, s), 2,18 (3H, s) ppm, 3-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethylpyran-4-on, teplotatání 116 až 118 °C, ’OT spektrum <ínT (CDCl^): 7,3-7,0 (4H, m), 6,2 (1H, s), 2,28 (3H, s) ppm, 1) 3-(4-methoxyfenyl)-2,ó-dimethylpyran-4-on, teplo-ta. tání 97 99 ^0, ??VR s; (4H, m), 6,18 (1H, s), 3, 7« r-.- •\trum nr. (3H, s), 2,28 (3H, m) 2,15 (3H, s) ppm, 3- [4-(3-chlorfenoxy)f enyl]-2,6-dimethylpvran-4-onNMR spektrum *7’ Hí (GDCl^): 7,35-6,75 (8H, m) ,.6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,2 (3H, s) ppm, n) ^)3^C4-( 3- trif luormeth.y lf enoxy )f enyl] -2,6-dimethyl-pyran-4-on, NMR spektrum (OBCI.): 7,45-6,85(8H, m), 6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s)pnm. o) P> q) r) 3_ [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2,6-dimethylpyran-4-on,NMR spektrum /h (CDCl^: 7,3-7,1 (2H, m) , 7,1-6,9(6H, m), 6,2 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s) ppm, 3-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-2,6-dimethylpyran-4--on, NMR spektrum «7H (CDClj): 7,2-66 (8H, m),.ó,l(1H, s), 3,8 (3H, s), 2,3 (3~H, s), 2;2 (3TK, s) ppm, 3- [4-(4-methylthiofenoxy)fenyl]-2,6-dimethylpyran--4-cn, NMR spektrum ν/’κ (CD01.): 7,35-7,1 (4H, m) ,7,1-6,9 (4H, m), 6,2 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,28( 3H , s) , 2,2 (3H, s) ppm, 3- [4-( 3,4-dichlorf enoxy) fenyl] -2,6-dimetiiylpyran- 42 s) -4-on, NMR spektrum Jk (CDCl^): 7,55-6,δ (7N, m),6,25 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s) ppm, 3- [4-( 3 , 4-dichlorfenoxy)fenyl] -2,6-d imethylpyran--4-on, t) u) V) w) 3— £4—( 2,4-dichlorfenoxy)fenyl] -2,6-dimeth.ylpyran--4-on, NMR spektrum </*H (CDCl^): 7,5-6.,.6 (7H, m) ,6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,2 (3K, s) ppm, 3-[4-(4-chlorfenylthio)f enyl] -2,6-dimeťnylpyran--4-on, NMR spektrum dn (CTJClj): 7,5-7,0 (8H, m),6,2 (1H, s), 2,24 (3«, s), 2,16 (3H, s) ppm, 2,6-dimethyl-3-(4-bifenylyl)pyran~4-on, teplota tá-ní 188 až 190 °C, NMR spektrum (dg-PMSO): 8,1--7,3 (9H, m) , 6,4 (1K, s), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H,s) ppm,. 3-( 4'-fluor-4-bifenylyl)-2,6-dimethylp,yran-4-on, NMR spektrum /K (dg-DMSO): 7,8-7,65 (4H, m), 7,4--7,25 (4H, m), 6,22 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3K,s) ppm, x)
3-l3-(4-chlorf enoxy)f enyl]-2,6-dimethylpyran-4-on,teplota tání 114 až 116 °0, NMR spektrum JH (d6-W>0) : (1H , s), 2 7,45-7,2 (3N, m), 7,1-6,8 (5H28 (3H, s), 2,2 (3H, s) ppm, m) y) ai) 3— E4—( 5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)fenyl]-2,6-di-methylpyran-4-on, NMR spektrum H (COCI3): 8,45(1H, s), 7,9 (1H, d J = 9 Hz), 7,25 (4H, m), 7,0(1H, d J = 9 Hz), 6,2 (lri, sO , 2,28 (3H, s) , 2,24(3’H, s) ppm, 3-[4-(4-chlorf enylsulfonyl)0 enyl]-2,6-dimethyipyran-4-on, teplota tání 183 až 185 0, NMR spektrum - 43 - bi) ci) dí) ei) fi) gi) hi) 11 (CB013): 8,0-7,85 (4H, m), 7,55-7,35 (4H, m) , 6,18 (1H, s)., 2,3 (3H, s) , 2,18 (jH, s) ppm, 3-[4-(4-chlorfenacyl)fenyl]-2,6-dimethylpyra.n-4--pn, MR spektrum «ΖH (CDC13): 7,9-7,75 (4K, m), 7,5-7,35 (4H, m), 6,25 {1H, s) , 2,3 (3H, s), 2,2(3K, s) ppm, 3-[4-(4-chlprbenzyl)f enyl]-2,6-dimethylpyran-4-on,NMR spektr klk) ΟΡΟΙ: 7,3-6,9 (8H, m) , 6,1 ' 11’, s), 3,9 (2H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s) ppm, 3- [4-(4-chlordifluorbenzyl)fenyl]-2,6-dimethylpy-ran-4-on, NI,IR spektrum d Fi (OPCI-.): 7,95-7,25 (8H, 3- [3-chlor-4-(4-chlorfenoxy)f enyl]-2,6-dimethylpy-ran-4-on, NMR spektrum H (0D01,): 7,4-7,25 (3H,m), 7,1 (1H, dd J = 1, 7 Hz), 7,02-6,9 (3H, s), 6,2(1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s) ppm, 3-(4 -chlor-4-bdfenylyl)-2,6-dimethylpyran-4-on,teplota tání 151 až 153 °C, 3-(4-trifluormethylfenoxy)-2,6-dimethylpyran-4-on,teplota tání 104 až 105 °C, WR spektrum <) H(OPC13): 6,95-7,8 (8H, m), 6,2 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s) ppm, 3_[4_(3-trifluormethoxyf enoxy)f enyl]-2,6-dimethyl-pyran-4-on, NMR spektrum (CB013): 7,3-6,7 (8H,m), 6,2 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,25 (3H, s) ppm, 2,6-dimethyl-3-(2-pyridyl)pyran-4-on, NMR spektrům '-'Z'-··'*''; Λ Λ-t <Γ Η (01)01^): 8,7-8,4 (1Η, m) , 7,8-6,9 (3Η, τη), 6,1(1Η, s), 2,22 (3Η, s), 2,18 (3Η, s) ppm. Příprava 9
Způsob výroby 3-[4-(4-trifluormethoxy)fenyl]-2,6-dimethylpy-ran-4-onu
Roztok 54,5 g 1- [4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-propan-2-onu ve 107 Til anhydridu kyseliny o.Á.ové se během '5minut přidá k intenzivně míchané směsi 200 g kyseliny poly-fosforečné a 100 ml anhydridu kyseliny octové za teploty 80°C. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut a potom se horkásměs vyleje na 1000 ml vody. Vzniklý roztok se míchá během 30minut a potom třikrát extrahuje vždy 500 ml toluenu. Spoje-né extrakty se proreyjí vodou, potom nasyceným vodným roztokemhydrogenuhliňitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a od-paří za sníženého tlaku na olej. Tento olej triturací s ethe-rem poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise, jako žlutoupevnou látku o hmotnosti 18,20 g, která má teplotu tání 86až 87 °C. NMR spektrum <ÍH (CDCl·^): 6,95-7,8 (8H, m) , 6,2 (1H,s), 2,3(3H, s), 2,2 (3H, s) ppm. Příprava 10
Způsob výroby 3- [4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]-2,6-dime-thylpyran-4-onu K intenzivně míchané směsi 60 g kyseliny polyfos-forečné a 26 ml anhydridu kyseliny octové se za teploty 90°C během 15 minut přidá roztok 9,3 g 4-(4-trifluormethoxy-fenoxy)fenylpropan-2-onu ve 30 ml anhydridu kyseliny octové,omes se mícha dalších 30 minut za teploty 90 0, potom se vy- lije na 1000 ml vody a extrahuje se dvakrát toluenem, vždy - 45 o objemu 500 ml. Spojené extrakty se promyjí vodou a poté na.syceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušísíranem horečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se dojde koranžovému oleji, který se chromatografuje na silikagelu přieluování směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 1:19. Zís-ká se 4,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoříolej. s; NMR spektrum2,24,(3H, s; , ó,9-7,4 (8H, m), 6,16ppm. Příprava 11
Způsob výroby 2 , fc-dimeth? nyl].pyran-4-onu e xl· K míchanému roztoku 6,22 g 2,6-dimethyl-3-[4-(4-me-thylthiořenoxy)fenyl ] pyran-4-onu v 70 ml kyseliny octové seza teploty místnosti přidá 15 ml 30/ (hmotnost ,/ob jem) peroxi-du vodíku. Po 36 hodinách se směs vylije do vody a extrahu-je dvakrát dichlormethanem, vždy o objemu 100 ml. Spogené.extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného a roztokem siřičitanu sodného, vysušísíranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane sebílá pevná látka, která se rekrystaluje z acetonu. Získá se3,39 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která raá teplotu tá-ní 170 až 173 °0.
NtíR spěktrum /H (dg-DM30): 7,95-7,85 (2H, m) , 7,35 -7,2 2,22 Příprava 12
Způsob výroby 3-(2-pyridyl)prcpan-2-onu m? , 7,2-7,05 (4'H, m), 3,05 (3H, s) , 2,3 (3n, (3-6, s) ppm.
Vyráběná pIou enma se vyrobí met h y1ρyr i d inu, - 46 butyllithia a N,N-dimethylacetamidu způsobem, který popsaliR. Cassity, L. T. Taylor a J. F. Wolfe v J. Org. Chem. 43 (H)2286 /1586/. Příklad 1
Způsob výroby 3-[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-2,6-dimethylpyridin--4(lH)-onu 10 g 3-[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-2,ó-dimethylpyran--4-onu se zahřívá s 200 ml vodného amoniaku o specifické hmot-nosti 0,880.g/cmP na teplotu 150 °0 po dobu 18 hodin v auto-klávu z nerezavějící oceli. Po ochlazení se sraženina odfilt-ruje, promyje vodou , suší na vzduchu a rekrystaluje z di-ipethylf ormamidu. Získá se 6,6 g sloučeniny pojmenované v nad-pise, která ma teplotu tání 271 až 273 °0. NMR spektrum οΓη (d^-OMSO): 7,42 (28, m) , 7,18 (2H,m), 6,95-7,1 (4H, m) , 5,95 (1H, s), 2,2 (38, s), 2,1 (3-8, a)nnm. Přiklad 2
Způsob výroby 3-brom-5-[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-2,6-dimethyl-pyridin-4(18)-onu K míchanému roztoku 6,5 g 3-[4-(4-chlorfenoxy)fe-nyl]-2,6-dimethylpvridin-4(18)-onu v 50 ml kyseliny octové seběhem 30 minut přikape roztok 1,2 ml bromu v 10 ml kyselinyoctové. Po 3 hodinách se směs vylije do 250 ml 1/ vodnéhoroztoku siřičitanu sodného. Bílá sraženina se odfiltruje,promyje vodou, vysuší na vzduchu a rekrystaluje z 125 mldimethylformamidu. Získá se 6,6 g sloučeniny pojmenované vnadpise, která má.teplotu tání 306 až 308 UC. 47 WR spektrum J H (dg-PMSO): 11,3 (1K, široký s), 7,42(2K, τη), 7,2 (2H, m) , 6,55-7,12 (4H, m), 2,42 (jH, s) , 2,1(3H,.s) ppm. Příklad 3
Způsob výroby 3-chlor-5-[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-2,6-dimethyl-pyridin-4( 1H) -onu. X míchanému roztoku 0,8 g 3-[4nyl]-2,6-dimethylpyridin-4(lH)-onu v 10přidá 0,39 g N-chlorsukcinimidu. Směs se100 °C po dobu 30 minut, poté se ochladíti a sraženina se odfiltruje a vysuší, za 4-chlorfenoxy)íe~ml kyseliny octové sezahřívá na teplotuna teplotu místnos-snízeného tlaku. ?-ís~ ká se 0,33 g slouicniny po jmenované v nalotu tání 340 až 343 °0. NMR spektrum /'H (dg-LMSO): 11,3 (1H, široký s), 7,42 (2H, m), 7,2 (2H, m), 6,95-7,12 (4H, m), 2,4 (3H, s), 2,1(3H, s) ppm. Příklad 4
Způsob výroby 3- [4-(ú4-trifluormethylfenoxy) fenyl]-2,6-d ime-thylpyrid in-4(IP)-onu 2,4 g 3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-2,6-di- methylpyran-4-onu se zahřívá s 30 ml vodného amoniaku o spe-cifické hmotnosti 0,880 .g/cm'5 po dobu l8 hodin v aut ok lávu na 150 0
Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje vodou, vysušína vzduchu a rekrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 1,4g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě jemných bezbarvýchkrystalů, které mají teplotu tání 258 až 260 °0. spekturm (d6-0kS0) : 7,70 (2H, dd J = 5, 0,5 - 48 -
Hz), 7,0-7,3 (6H, τη) , 5,37 (1H, s) , 2,-2 (3H, s), 2,1 (3H, s ppm. Příklad 5
Způsob výroby 3-brom-5-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-2,6-d imethylpyrid in-4(1H)-onu K míchané suspenzi 4,12 g 3- [4-(4-trifluormethylfeno;··;,-; r'enyl]-2,6-dimethylpyridir.-4 (3 ·'^-or..i v 53 - chloro: or.? se za teploty místnosti přidá 2,25 g K-bromsukcinimidu. Po 2hodinách se směs filtruje a pevná látka se promyje chloroformem a vysuší za sníženého tlaku. Rekrystalizací z dimethyl-formamidu se dostane 2,18 g sloučeniny pojmenované v nadpisekterá má teplotu tání 3θ4 až 305 °0. NT4R spektrum SH (dg-BMSO) : 7,70 (2H, dd, J = 5,0,5 Hz), 7,0-7,3 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,1 (3H, s) ppm. Příklad 6
Způsob výroby 3-( 4 z-chlor-4-bif enylyl)-2,6-dimeth.ylpyridin--4(1H)-onu
Sloučenina se vyrobí z 3—(4 -chlor-4-bifenylyl)--2,6-dimethylpyran-4-onu podobným způsobem, jako v příkladě 1. Vyrobená sloučenina má teplotu tání vyšší, než 350 °0 (zarozkladu). KMR spektrum /H (dg-BMSO): 7,55-7,75 (4H, m),7,45-7,55 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 ( 3H,s), 2,1 (3H, s) ppm. i f pnvl u-Ί ' -2,6-d im Příklad 7
Způsob výroby 3~brom-5-(4 -chlor-4-bifenyl; pyridin-4(1H)-onu - *+v
Sloučenina se vyrobí z 3-(4z-chlor-4-bifenylyl)--2,6-dimethylpyridin-4(lK)-onu podobným způsobem jako v pří-kladě 2. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 3θ0 °C (za roz-kladu) . W spekturm ď H (dg-WSO) : 7,6-7,8 (4H, m) , 7,45--7,55 ( 2H, m), 7,22-7,35 (2K, m), 2,4 (3H, s), 2,15 ( 3H, s)ppm.
Způsob výroby 3-chlor-5-(4 -cblor-4-bifenyl.yl)-2,6-dimeťnyl-pyridin-4(1H)-onu 6-dimethylpyridin-4(lH)-onu podobným způsobem jako v příkla-de 3· Vyrobená sloučenina má teplotu tání vyšší než 350 °C(za rozkladu). NPÍR spektrum ín (d<-DMSO) _7 » f > > (2H, m), 7,22-7,35 (2H, m. 7,6-7,8 (4H, m), 7,45-(3H, s), 2,15 (3H, s) ppm. Příklad 9
Způsob výroby 5-jod-2,6-dimetbyl-3-oktylpyridin-4(1H)-onu K míchanému roztoku 1,17 g 2,6-dimethyl-3-okt.yl-pyridin-4(1H)-onu a 0,63 g jodu v 15 ml ethanolu se za teploty 70 °0 přikape roztok 0,22 g kyseliny jodičné a. 1 ml vody.Po 30 minutách se směs nechá ochladit a přidá se několikkapek vodného roztoku siřičitanu sodného, aby se odstranilpřebytek jodu. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem arekrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 0,93 g sloučeninypojmenované v nadpise, která má teplotu tání 224 až 226 °0.
Příklad 10
Způsob výroby 5-kyan'=-2,6-dimethyl-3-oktylpyridin-4(lH)-onu
Směs 0,54 g 5-jod-2,6-dimethyl-3-oktylp.yridin--4(lH)-onu a 0,4 g kyanidu měďného v 1-pentanolu se míchá avaří nod zpětným chladičem po dobu 1? hodin, fo ochlazení serozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se chroma-tografuje na silikagelu za eluování směsí methanolu a di-chlormethanu v poměru 1:19· Získá se 0,11 g sloučeniny pojme-nované v nadpise, která má teplotu tání 205 až 206 °0. NMR spektrum cTh (dg-PMSO): 11,7 (1H, široký s) ,2,38 (3hT, s), 2,2-2,5 (2H, m) , 2,25 (3H, s) , 1,1-1,45 (12H,m), 0,85 (3H, t) ppm. Příklad 11/.
Způsob výroby 3-( 4-chlorf enyl) -1,2·, 6-trimethylpyridin-4-onu 2,27 g 3-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethylpyran_4_onuse zahřívá na teplotu 150 °G s roztokem 35 ml 33$ hmotnostní-ho methylaminu v ethanolu v autoklávu po dobu 12 hodin. Směsse odpaří za sníženého tlaku, trituruje etherem a filtruje.Dostane se 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která máteplotu 221 až 222 °C. NMR spektrum J H (dg-DT,'3O): 7,42 (2H, d 7,1 (211, o J = 5 Hz), 6,1 (1H, s) , 3,5 (3H, s) , 2 2,15 (3H, s) ppm. J = 5 Hz), 2 (3H, s), Příklad 1 λ ;-Λ i i..rÁ..— 51 -
Způsob výroby 3-brom-5-(4-chlorfenyl)-l, 2,6-trimethylpyri-din-4-onu K míchanému roztoku 0,5 g 3-(4-chlorfenyl)-l,2,6--trimethylpyridin-4-onu v 5 ml kyseliny octové se přikaperoztok 0,1 ml bromu v 1 ml kyseliny octové. Po 5 minutách sesměs vylije do vody. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodoua rekrystaluje z 10 ml ethanolu. Získá se 0,25 g požadovanésloučeniny, která má teplotu tání 264 až 266 °C. \'ΥΌ ςν·ιΛν-!-'η·-Λ -f 1' > * '7 0 *7 * < 7 m> '7 " 7 -ii w L' V- > V j. VÁÍU - i \ -i. ·; » i , I | 't \ d.· · f Hl ) , i ý V „ ; i (2H, m) , 6,95-7,12 (4H, m), 3,65 (3H, s), 2,7 (3-d, s), 2,2( 3H, s) ppm. Příklad 13
Způsob výroby 3-[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]-2,6-di-methylpyridin-4(1H)-onu 4,1 g 3-E4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenylj-2,6-dimethylpyran-4-onu se rozpustí v 10 ml ethanolu a zahřívá s35 ml amoniaku o specifické hmotnosti 0,880 g/crn" na teplotu150 °C po dobu 24 hodin v autoklávu z nerezavějící oeeli. Poochlazení se krystalická sraženina odfiltruje, pionyje ethyl-acetátem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,78 g slou-čeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 244 až248 °0. 7,4 2,2 2H, 4n NMR spektrum 7h (d^-DMSO): 11,1 (1H, široký s),m), 7,1-7,3 (4H, m), 7,02 (2K, m), 5,55 (1H, s),s), 2,08 (3?:, s) ppm. úklad L·'
Způsob výroby 3-b>rorrt-5- [4-( 4-trif luormethoxyf enoxy) fenyl] --2,6-dimethylpyridin-4(1H)-onu
Sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v pří- -po- kladě 5 z 3-[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]-2,6-dimethyl-pyridin-4(1H)-onu. Vyrobená sloučenina má teplotu taní 284až 286 °C. NMR spektrum £b (dg-DT/ÍSO) : 7,3-7,45 (21’, m) , 7,1--7,3 (4H, m), 7-7,1 (2H, m) , 2,45 (3H, s), 2,12 (3H, s) ppm. Příklad 15
Způsob výroby 3-cblor-5_'U-(4-tr^ fiuc· · ethoxyfenoxy)fenyl.-2,6-dimeth.ylpyrid in-4 (1H) -onu
Směs 0,37 g 3-[4-(4-trifluormethoxyfenox.y)fenyl]-•2,6-dimethylpyridin-4(1K)-onu a 0,16 g N-chlorsukcinimidu v chloroformu se míchá 2a teplot?/ místnosti poPoté se sraženina odfiltruje a rekrystaluje zamidu. Získá se 0,1 g sloučeniny pojmenované vmá teplotu tání 258 až 3θ2 °0. NMR spektrum cÍH (dg-BMSO): 7,35-7,5-7,3 (4H, m), 7-7,1 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,1 dobu 3 dnů.dimethylform-nadpise, která (2H, ní), 7,1-(3H, s) ppm. Příklad 16
Způsob výroby 3-brom-2,6-dimethyl-5-t4^-( 4-methylsulf inylf e-noxy)fenyl]pyridin-4-onu K míchanému roztoku 1 g 2,ó-dimethyl-3-l4-(4-methylthiofenoxy)fenyl]pyridin-4-onu v 10 ml kyseliny octové sepřidá několik kapek roztoku 0,34 ml bromu v 5 ml kyseliny oc-tové. Po jedné hodině se přidá k roztoku několik kapek vodné-ho roztoku siřicitanu sodného, aby se rozložil přebytek bromuSměs se potom vylije do vody, sraženina se odfiltruje, vy-suší a rekrystaluje z dimethylformamidu. Získá se tak 0,57 gsloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 262až 263 °0. - 53 NMR spektrum J'H (dg-RMSO): 7,8-7,65 (2K, m) , 7,3- 7,15 (4H, m), 7,15-7,05 (2H, m), 2,75 (3N, s), 2,4 (3H, s), 2,1 (3H, s) ppm.
Sloučeniny uvedené dále, ve kterých R^ znamená atomvodíku, jak.R , £&amp;k R znamenají methylové skupiny a R před-stavuje atom vodíku, se vyrobí analogickým způsobem jako vpřikládá 1. Zbývající sloučeniny se vyrobí obdobně jako vpříkladech 2 a 3· rříklad δ. rt r*
Teplota tání °C 17 18
Br
Cl
280 - 285338 - 340 19 2021
316 - 319320 - 321> 33Ο (rozklad) 22 23
24
‘15 17 25 H Cl t_/ 310 - 313 26 Br -/V Cl 301 - 303 27 Cl \=/ 325 - 328 28 H 246 - 248 29 Br Cl 320 - 321 30 Br 296 - 298 31 H —</ y-OMe 246 - 248 Příklad c. R£
Teplota tání °G 32 33
H
Br > 340 (rpzklad)
34 H 35 Br 36 Cl 37 H 38 Br
> 340 (rozklad)•^ 330 (rozklad) > 330 (rozklad) 293 - 296291 - 293 39 40
Br H ......
319 275 321 277
43 44
H
Br
276 294 45 H _ ^325 (rozklad) 46 Br —y y-SO—^\-CI 2*330 (rozklad) 47 Cl 2 \=/ 7*345 (rozklad) 48 49
H
Br
26 3 - 56 -
Příklad č.R^R2__Teplota tání °G 50 51
H
Br 52 53
Br
Cl
>300 (rozklad)>320 (rozklad) 268 - 270 (rozklad)256 - 260 54 55
Br
H
N 326 - 327 3
56 H 57 Br 58 Cl C8H17 130 - 132205 - 255222 - 224
59 H 60 Br 314 - 316278 - 281 61 62
H
Br ch2 249 - 250310 - 312
63 H 64 Br
Bu 289 - 290 342 - 344 Příklad č. R- 5Ί -
Tenlota tání °O 65 6667
H
Br
Cl 334- 339323 - 326358 - 360 68 69
H
Br 278 - 280 70 71
Br 72 73
H
Br
300 - 303
29?
SOgMe 303 - 30?308 - 310 74 75 76 77 78 79 808181a
H
Br
Cl
Cl 299 - 301 (rozklad)305 - 308 340 - 344 (rozklad) - 58 -
Příklad č._R^_R^__Teplota tání °C 82 83 84
H
Br
Cl
298 324 (rozklad)319 (rozklad) 85
Br CH2\ / Cl^14 ~ 85 87
Br
H
ci 287 - 289
252 - 253
Vysvětlivky
Me methyl terč.-butyl .{WttřnW. - 59 - Příklad 88
Způsob výroby 3~ [4-( 3-trifluormethoxyfenox.y)fenyl]-2,6-d i-methylpyridin-4(lH)-onu
Sloučenina se vyrobí z 3-[4-(3~trifluormethoxyfe-noxy) f enyl]-2,6-dimethylp.yran-4-onu podobným způsobem jakov příkladě 13. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 244 až246 °C. NMR spektrum / H (dg 7,5 (2H, m) , 7,25-7,0 (7H, m),(3H, s) ppm. ΌΡΙΟ): 11,1 (1H, široký s), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,08 Příklad 89
Způsob výroby 3-’orom-5-[4-( 3-triflaormethoxyfenoxy) fenyl]--2,ó-dimethylpyridin-4(1H)-onu
Sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v pří-kladu 5 z 3-E4-( 3-trifluormethoxyfenox.y)fenyl]-2,6-dimethyl-p.yridin-4( lH)-onu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 274až 277 °C. KMR spektrum H (dg-PMSO) : 7,6-7,45 (IP, m) , 7,3—-7,0 (7H, m), 2,45 (3H, s), 2,1 (3H, s) ppm. Příklad 90
Způsob výroby 3~chlor-5-[4-( 3-trif luormethoxyf enox.y) f enyl] --2,6-dimethylpyridin-4(1H)-onu
Směs 1 g 3-[4-(3-trifluormethoxyfenox.y)fenyl]-2,ó--dimethylpyridin-4(1H)-onu a 0,43 g N-chlorsukcinimidu ve 30ml chloroformu se míchá a vaří pod zpětným chladičem no dobu2 hodin, ro ozmlszeni na teplotu místnosti, se sraženina od-filtruje a· rekrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 0,23 g 60 sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 249až 253 °C. WR spektrum (fH (dg-DMSO): 11,6 (1H, široký s) , 7,6-7,5 (1H, m), 7,3-7,05 (7H, m), 2,4 (3R, s), 2,1 (3H, s) DDffi. ?říklad 91
Způsob výroby 3~brom-2,6-dimethymethoxyfenoxy)f enyl]pyridinu í-metnox1 [4 or- ume; 7,5 g 3-brom-5-E4-(3-7rifluormethoxyfenoxy)-fenyl]-2,6-dimethylpyridin-4(1H)-onu, 0,33 g uhličitanu dra-selného a 2 ml methyljodidu ve 25 ml dimethylformamiau semíchá za. teploty místnosti po dobu 24 hodin. Směs se zředívodou a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odpa-rek se chromatografuje na. silikagelu za použití směsi di-chlormethanu a methanolu v poměru 99-1 jako elučního činidlaZíská se 0,4 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která máteplotu tání 39 až 41 °0. NííR spektrum <f H (ODOlJ: 7,3-7,0 (8H, m) , 3,7(3H, s) , 2,7 (31-, s), 2,3 (3B, s) ppm. Příklad 92
Způsob výroby 4~acetoxy-3-chlor-2 , ó-d imethyl-5-[4-( 4-t-r i-fluormethoxyfenoxy)fenyl]pyridinu K míchané suspenzi 0,41 g 3-chlor-5-[4-(4-tri-fluormethoxyf enoxy)fenyl]-2,6-d imethylpyridin-4(1H)-onu vabsolutním dimethylfOHmamidu se pod dusíkovou atmosférou na-jednou přidá 0,05 g natr iumhydridu (60ýó disperze v oleji),Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté se 61 přidá 0,14 ml acetylchloridu. Směs se dále míchá zs teplotymístnosti po dobu 2 hodin, vylije na ledovou vodu, extrahujeetherem, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhlicitanu sodného a vysuší síranem horečnatým. Odpařenímse dostane olej, který se trituruje hexanem. Získá se 0,2g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 78až 80 °C. Jí NMRs), 2,35 Λ spektrum J H (CuCl-,) 7,3-7,0 (8H, m) ,ocra. 2,68 Příklad 93
Způsob výroby 3~[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-1methylpyridin-4-onu ydroxy-2 6-di-
Směs 1,0 g 3-[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]-2,6-dimethyl-pyran-4-onu, 1,06 g hydrochloridu hydroxylaminu, 1*25 g oc-tanu sodného a 5 ml vody v 10 ml ethanolu se vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 3 dnů. Po ochlazení na teplotu místnostise reakční směs zředí 20 ml vody, sraženina se odfiltruje apromyje ethylacetátem. Rekr.ystalizací z dimethylformamidu sedostane 0,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má tep-lotu tání 232 až 236 °C. NMR spektrum ίΓH (d^DMOO): 7,5-7,4 (2H, d J = 8Ήζ), 7,3-7,2 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,0 (4H, m) , 6,75 (1H,s), 2,35 (3H, s), 2,15 (3H, s) ppm. Příklad 94
Způsob vyroby 3-brom-5- [4-(4-chlorfenoxy)f enyl]-l-hydroxy-2,6-dímethylpyrid in-4-onu K míchanému roztoku 0,5 g 3-[4-(4-chlorfenoxy)fe- n.ylj -l-hydroxy-2,6-d imethylpyrid in-4-onu v 10 ml kyseliny oc- 62 tové se přikape roztok 0,08 ml bromu v 1 ml kyseliny octové.?o 1,5 hodiny se k roztoku přidá několik kapek vodného roz-toku siřičitanu sodného, aby se dostranil přebytek bromu.
Směs se zředí vodou a sraženina se odfiltruje, promyje vodou,vysuší a rekrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 0,32 gsloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 246až 250 °0 (za rozkladu). NMR spektrum íf H (dg-DMSO): 7,5-7,4 (2H, d, J= 8Kz) , 7,25-735 d, J ='8, Hz), 7,15-7,' (4H,.m), 2,6 (31 2,1 (3H, s) ppm. Příklad 95
Způsob výroby 3-brom-2,6-dimethyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-fenoxy)feny1]-4-pyridyl-diethylfosfátu K roztoku 4,44 g 3-brom-5-[4-(4-trifluormethoxy-fenoxy)fenyl]-2,6-dimethylpyridin-l(1H)-onu ve 30 ml dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,39 g natrium-hydridu (60/í disperze v minerálním oleji). Po třicetiminuto-vém míchání za teploty místnosti se k reakční směsi přikape 2,1 ml diethylchlorfosfátu. Směs se míchá za teploty míst-mosti po dobu 48 hodin a potom se filtruje. Filtrát se zředí200 ml toluenu, promyje 2-molárním roztokem uhličitanu sodné-ho, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.Odparek se chromatografuje na silikagelu se směsí ethylacetá-tu a dichlormethanu v poměru 1:4 jako elučním činidlem. Získá se 1,22 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má tep-lotu tání 80 až 8l °0. NI/ÍIl spekturm cín (CDC13): 7,35-7,0 (8H, m) , 4-3,8(4H, m), 2,7 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,25-1,15 (6H, 2 x t)ppm. 63
Farmaceutické prostředky Dále uvedené příklady ilustrují farmaceuticképrostředky, které se mohou používat podle tohoto vynálezu. A. Injekční roztok
Roztok pro intramuskulární injekce se může při-pravit smísením těchto složek: sloučenina obecného vzorce I 3 > o 0. X XU hmotnostní c’n dimethylsulf oxid 19,0 airu hmotnostních sorbitan-monooleát 4,5 < n o aixu hmotnostních kukuřičný olej 67,0 dílů hmotnostích celkem 100,0 dílů hmotnostních 3, Injekční roztok Sloučenina obecného vzorce I 5 dílů hmotnostních N-methylpyrollidon 48,3 dílů hmotnostních Tween 80 2 díly hmotnostní Spán 80 4,7 dílů hmotnostních Miglyol 812 40 dílů hmotnostních celkem 100,0 dílů hmotnostních 0. Tablety sloučenina obecného vzorcelaktóza BP I 25,0 48,5 ΓΠ£ rop- mikrokrystalická celulóza BP(Avicel pH 101) 10,0 mg nízko substituovaná hydroxy - 10,0 mg propylcelulóza BP ("LHPC LH-11") natriumglykolát škrobu BF(Fxplotab) 3,0 mg povidon BP (KjO) 3,0 mg stearát hořečnatý B? mg; e -‘-«'ern lc-o, 0 64 B. Perorální suspenze sloučenina obecného vzorce IAvicel RO 591sacharóza, sirupmethylhydroxybenzoátbarvivo třešňová příchut
Tween 80 v o i a E. Injekční suspenze
Sloučenina obecného vzorcepolyvinylp.yrrolidon (PVP)Tween 80 methylhydroxybenzoátvoda pro injekce
Kansle 50 mg75 mg 3,5 ml 5 mg 0,01 / hmotnostně objemových0,1 / objemových 0,2 / objemových 5 ml I 100 mg170 mg 0,2 / objemových0,1 a hmotnostně objemovýchdo 3 ml sloučenina obecného vzorce I 100 mg škrob 1500 150 mg stearát horečnatý 2,5 mg
Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí. Výsledky biologických testů 1. Účinek in vitro na Plasmodium falciparum Účinek in vitro se u testovaných sloučenin stáno-' vuje za použití upraveného poloautomatizovaného mikroředíčího technického způsobu, který popsal Desjardins a kol. /1979/.
Počáteční naředění se provede ze sloučenin rozpuštěných v csrr· absolutním ethanolu (1/100 molární hmotnosti, vyjádřeno vmg) nejprve s ředěním v poměru 1:100 prováděným ethanolem anásledujícím ředěním prostředím RPMI 1640 s 10 % objemovýmilidské plasmy. Za použití mikroředíčího technického postupuse v mikrotitračních jamkách připraví serie roztoků s obsa-hem léčiva v poměru 1:2, přičemž každé ředění se provádí tři-krát. Do každé jamky se přidá prostředí RPMI 1640 doplněné10 objemovými lidské plasmy, zápary (fresh) a infikovanýchRheus pozitivních lidských erytrocytů typu A, které poskytu-jí hematocrit z 3 ý parasitemii z 0,25 až 0,5 ý. Poté seJ>řidá [-Ή]-hypoxanthin na konečnou koncentraci s aktivitou 462, 592.10- 'Vna. mililitr kultury. Desky se uzavřou a inkubují v modulárníminkubátoru v plynné směsi 5 1° kyslíku, 3 1° oxidu uhličitéhoa 92 '$> dusíku, uvedeno ve všech případech objemově, za. tep-loty 37 °C. Test se ukončí, jak popsal Desjardins se svýmispolupracovníky v roce 1979. Údaje se vyhodnotí a obsáhnese hodnot IC^q , nejlépe za použití křivky dávka-odezva,které mají esovitý charakter. Výsledky jsou uvedeny v ta-bulce 1 dále. 5 až - 66 - ^XňSSSSíS3S-áA!-.X,'^::.:. '/:
Tabulka 1 Účinek in vitro na Plasmodium falciparum
Sloučenina, z pří- Hodnota ΙΟ^θ Počet testů kladu č. (,umol) 1 2,5 (4) 2 0, ? (17) _5 - ; Z r. \ 4 1,1 (1) 5 0,22 (9) 6 8,4 (4) 7 2,0 (2) 8 0,5 (9) 10 2,3 (1) 12 23,5 (1) 14 0,023 (δ) 15 0,02 (5) 16 1,6 (1) - 67 2. Účinek jn vivo proti Plasmodium yoelii na myši Účinek in vivo se stanovuje za použití upravenéhočtyřdenního supresivního testu, zahrnujícího infikaci erythrocyty nakaženými YM kmenem Plasmodium yoelii v množství3x10° na mililitr a 7 perorálních dávek podaných ve 4 dnechmyším kmene CDl. Léčivo se zpracuje na formu suspenze obsa-hující jemné částice tím, že se mele v 0,25ý celacolu pomocíkoulí z nerezavějící oceli. Celkově potřebné množství sepřipraví na začátku testu a ;'tom se skladuje za teploty 4°C. Ráno pátého dne se připraví vzorky krve z ocasu každémyši a stanoví se napadení parazitem, potlačení tohoto napa-dení se vypočítá z porovnání s kontrolními zvířaty. Údaje sevyhodnotí a stanoví se hodnoty EEYq, nejlépe za použitíkřivky dávka-odezva, které mají esovitý charakter. Výsledkyjsou uvedeny v tabulce 2. - 68 -
Tabulka 2 >o tyřdenní supresivní test proti Plasmodiura yoelii provedenýna myši v
Sloučenina z pří- Hodnota SD^q Počet test kladu č. (rag/kg) 1 2,5 (1) z Z-. \ f_ o, , 2; J 1,6 (i) či 1,25 (1) r“ 9 0, zo (2) Z- o 1,6 (1) "» ,4 Z T \ • /1 -u f Zt o t · \ u V, 6 u-u 12 16,4 m li 0,34 (i) 15 0,15 (1) 3. Toxikologické studie
Sloučeniny z příkladů č. 14 a 15 se perorálně po-dávaly myším v 0,25'/° celacolu jednou denně po dobu 14 dnův dávkách 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den a2000 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den u obou slou-čenin. Přitom se nezjistil žádný účinek, který by měl toxi-kologický význam.

Claims (19)

  1. - 70 PATENTOVÉ
    f/gýg r <3 gyfc Zt* ck-^ ^Sloučenin» obecného vzorce I
    ve které»*' R1 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo kya- noskupinu, R znamená karbocyklickou skupinu se 6 až 10 atomy v kruhu, která obsahuje alespoň jeden aromati-cký kruh nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10atomy kruhu, která zahrnuje 1 až 4 heteroatomyzvolené z atomů kyslíku, dusíku a síry, kteráobsahuje alespoň jeden aromatický kruh, přičemžkarboxyklické a heterocyklické skupiny jsou po-případě substituovány substituentem zvoleným zesouboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu,nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 - 71 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku nebo pyridylovou skupinu popřípaděsubstituovanou halogenalkylovou skupinou s 1 až4 atomy uhlíku, pyridyloxyskupinu popřípadě substi-tuovanou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku nebo karboxyklická nebo heterocyklická sku-pina R je popřípadě substituována skupinou vzorce
    kde 0 'i X představuje skupinu vzorce -0-, S(0)m, -CH20-, -OCH2-, -CH2S(0)m, -S(0)mCH2-, -CYZ(GH2)pnebo -(CHp) CYZ nebo X představuje jednoduchouvazbu vázající fenylové skupiny, Y a Z představují nezávisle na sobě atom vodíku,atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, R představuje atom halogenu, kyanoskupi- nu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku nebo skupinu S(CO^alkylovous 1 až 4 atomy uhlíku, - 72 n znamená nulu nebo celé číslo od. 1 do 5» m znamená nulu, 1 nebo 2 a p znamená nulu nebo číslo 1, karboxyklická nebo heterocyklická skupina R jepopřípadě dále substituována jedním nebo dvěmasubstituenty zvolenými ze souboru zahrnujícíhoatom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uin ku,dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každéalkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 ato my uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6atomy uhlíku v alkylové části, přičemž cykloalkylvá skupina nebo cykloalkylová část jsou popřípaděsubstituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomyuhlíku nebo fenylovou skupinou, která sama je popřípadě substituována skupinou (R^)n výše uvede-ného významu, nebo 2 R představuje alkylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxy-skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyklickou skupinou nebo heterocykli-ckou skupinou, jak jsou definovány výše, a R^, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají každýatom vodíku, atom halogenu nebo .alkylovou skupinu 73 - s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substi- tuována 1 až 3 atomy halogenu a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alky-lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je po-případě substituována hydroxyskupinou, karboxysku-pinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4atomy uhlíku v každé alkylové části, a její soli a její jiné fyziologicky funkční deriváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IB
    (IB), ve kterém R3 a mají významy uvedené výše a 7 R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce 0C(0)R8, kde R86 atomů znamená alkylovou skupinu obsahující 1 ažuhlíku, 7 nebo R představuje skupinu vzorce -OP(O)(OR9)(OR10), 9 10 kde R a R , ktere jsou stejné nebo rozdílné, před- - 74 - stavují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 znamenáatom vodíku nebo atom halogenu.
  4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kdeznamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která sama je po-případě substituována atomem halogenu nebo R znamená arematickou karbocyklickou skupinu, která je popřípadě substi-tuována jednou nebo dvěma atomy halogenu, alkoxyskupinamis 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovými skupinami s 1 až 4atomy uhlíku, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami, fenyl-sulfonylovými skupinami, fenylthioskupinami, benzylovýmiskupinami, <^,°^-difenylbenzylovými skupinami, benzaylový-mi skupinami nebo pyridyloxyskupinarai, kde fenylová nebopyridylová skupina nebo část ve svrchu uvedených substituen·těch je sama popřípadě substituována jedním nebo dvěma ato-my halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxy-skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku n©teo skupinami 3(0) -alky-lovými s 1 až 4 atomy uhlíku, kde m znamená nula nebo číslo1 nebo 2.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kdeo R znamená aromatickou karbocyklickou skupinu, která jepopřípadě substituována fenylovou skupinou, pyridylovouskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nit/roskupinou,aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíkudialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, f enoxyskupinou, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy - 75 - uhlíku., alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl-sulfonylovou skupinou, fenylthioskupinou nebo benzylovouskupinou, kde fenylová skupina nebo část nebo pyridylováskupina ve svrchu uvedených substituentech je popřípaděsama dále substituována atomem halogenu, kyanoskupinou,nitroskupinou, aminoskupinou , monoalkylaminoskupinou s 1až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku v každé alkylové části, alkylovou skupinou s 1 až4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalko-xyskupinu a 1 až <. atomy uhlíku nebo skupinou S(o) “al'1 y-lovou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde m znamená nulu nebo číslo1 nebo 2.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde fP a znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 6 arornyuhlíku,
  7. 7· Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde představuje atom vodíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IC
    - 76 - Λ ' Jdi: ii.', XY,. ‘ ve kterém r! představuje atom halogenu, a R^, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R5 představuje atom vodíku, 0 představuje skupinu vzorce -0-, -C-, S(0)m, -CH20-, ~OCH2~, -CH2S(0). ·', -S(0)mCH2-, -CYZu7,)onebo -(CH2)pCYZ nebo X představuje jednoduchouvazbu vázající fenylové skupiny, Y a Z představují nezávisle na sobě atom vodíku,atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, 6 R znamená atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv každé alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboskupinu —S(O)^-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, n představuje nulu nebo číslo 1 až 5, m znamená nulu nebo číslo 1 nebo 2 a p představuje nulu nebo číslo 1, a její soli přijatelné z fyziologického hlediska nebo její fyziologicky funkční deriváty. - 77 -
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolenaze souboru zahrnujícího 3-brom-5-[4-(4-chlorfenoxy) fenyl]-2,6-dimethylpyridin-4(1H)- -on, 3-brom-5-E4-(4-trifluormethylf enoxy)f enyl]-2,6-dimethyl-pyridin-4-(lH)-on, 3-brom-5-[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)f enyl]-2,6-dime thyl-pyridin-4('lH)-on, 3-chlor-5-Γ4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]-2,6-dimethyl-pyr idin-4 (1H) -o?: , 3-brom-2,6-dimethyl-5- [4t(3-trifluormethylfenoxy)fenyl]--4(1H)-pyridon, 3-chlor-2,6-dimethyl-5-[4-(3-trifluormethylfenoxy)f enyl]--4(lH)-pyridon, 3-chlor-2,6-dimethyl-5- [4-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]--4(lH)-pyridon, 3- brom-2,6-dimethyl-5- [4-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]--4(lH)-pyridon a 4- acetoxy-3-chlor-2,6-dimethyl-5- [4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]pyridin.
  10. 10. Terapeutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z ná-roků 1 až 9 dohromady s nosnou látkou, která je přijatelnáz farmaceutického nebo veterinárního hlediska.
  11. 11. Terapeutický prostředek podle nároku 10, vy-značující se tím, že obsahuje další tera-peutickou látku.
  12. 12. Terapeutický prostředek podle nároku 11, vy-značující se tím, že další terapeutickoulátkou je hydroxynaftochinon.
  13. 13. Terapeutický prostředek podle některého z náro-ků 10 až 12, vyznačující se tím, že - 78 - jeve formě jednotkové dávky.
  14. 14. Způsob výroby terapeutického prostředku podle některého z nároků 10 až 13, vyznačující setím, že se uvede do styku sloučenina podle některéhoz nároků 1 až 9, nosná látka, která je přijatelná z farma-ceutického nebo veterinárního hlediska a popřípadě dalšíterapeutická látka.
  15. 15· Způsob ošetřování a/nebo profylaxe infekcí vyvo- laných parazitem, vyznačující se tím,že se savci trpícímu takovou infekcí nebo citlivému k takové infekci podá účinné množství sloučeniny podle některéhoz nároků 1 až 9·
  16. 16. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9 propoužití k terapeutickému účelu.
  17. 17. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až9 k výrobě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi infekcívyvolaných parazitem.
  18. 18. Způsob výroby sloučeniny podle některého z náro-ků 1 až 9, vyznačující se tím , že A) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje atom vodíku, nechá se reagovat sloučeninaobecného vzorce II
    R4 (II),
    - 79 - ve kterém R2, a R^ mají významy uvedené výše, s amoniakem nebo jeho derivátem; B) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémR·^ představuje atom halogenu, nechá se reagovat sloučeninaobecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom vodíku, s halogenačním činidlem; C) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémR^· představuje kyanoskupinu, nechá se reagovat sloučeninaobecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom jodu, s nitrilem kovu; D) k výrobě sloučeniny obecného vzorce IB, nechá sereagovat sloučenina obecného vzorce I s alkylačním, acylačnímnebo fosforylačním činidlem a potom, pokud je to nutné nebo žádoucí, získaná sloučeninase převede na sůl.
  19. 19. Nový meziprodukt obecného vzorce II
CS91635A 1990-03-12 1991-03-11 Heterocyclic mixtures CS63591A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909005518A GB9005518D0 (en) 1990-03-12 1990-03-12 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS63591A2 true CS63591A2 (en) 1991-12-17

Family

ID=10672464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91635A CS63591A2 (en) 1990-03-12 1991-03-11 Heterocyclic mixtures

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0447164A1 (cs)
JP (1) JPH05504961A (cs)
AP (1) AP271A (cs)
CA (1) CA2078147A1 (cs)
CS (1) CS63591A2 (cs)
FI (1) FI924071A0 (cs)
GB (1) GB9005518D0 (cs)
HU (1) HUT68035A (cs)
IE (1) IE910790A1 (cs)
IL (1) IL97501A (cs)
MY (1) MY106873A (cs)
NZ (1) NZ237377A (cs)
OA (1) OA09684A (cs)
PT (1) PT97002A (cs)
TW (1) TW201734B (cs)
WO (1) WO1991013873A1 (cs)
ZA (1) ZA911791B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2244054B (en) * 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1997028127A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyridone derivatives and herbicides
WO2006094799A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Glaxo Group Limited Pyridinone derivatives against malaria
EP1967515A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-10 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds
EP1862459A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Glaxo Group Limited Novel heterocyclic compounds
EP2024332A1 (en) * 2006-05-31 2009-02-18 Glaxo Group Limited Novel heterocyclic compounds
SI2220076T1 (sl) 2007-11-15 2012-05-31 Gilead Sciences Inc Inhibitorji replikacije virusa humane imunske pomankljivosti
NZ585226A (en) 2007-11-16 2012-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20100256199A1 (en) * 2007-11-30 2010-10-07 Glaxo Group Limited Crystalline form of an Antimalarial Compound
WO2010081904A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Glaxo Group Limited 4 ( 1h) -pyridinone derivatives and their use as antimalaria agents
EP2246329A1 (en) 2009-01-19 2010-11-03 Glaxo Group Limited 4(1H)-pyridinone derivatives and their use as antimalaria agents
TW201039834A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Glaxo Group Ltd Novel heterocyclic compounds
CN113943294A (zh) * 2020-07-15 2022-01-18 成都海博为药业有限公司 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124395C (cs) * 1963-09-25
FR1451373A (fr) * 1965-07-06 1966-01-07 Nouveaux dérivés de la pyridine utilisables notamment comme parasiticides, et procédé pour leur préparation
JPS448514Y1 (cs) * 1966-09-10 1969-04-04
GB1291571A (en) * 1969-03-29 1972-10-04 Fisons Pharmaceuticals Ltd Aza chromone-2-carboxylic acids
DE2162238C3 (de) * 1971-12-15 1981-07-02 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-Methyl-3,5-dijod-4-hydroxy-6-chlorpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende herbizide Mittel
AT362613B (de) * 1975-08-27 1981-06-10 Lilly Co Eli Herbizides mittel
JPS6032631B2 (ja) * 1976-01-17 1985-07-29 日清製粉株式会社 ｒ−ピリドン系化合物、その製造方法およびそれらの化合物からなる農業用薬剤
US4235619A (en) * 1977-06-27 1980-11-25 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds and algae
JPS6059236B2 (ja) * 1977-07-06 1985-12-24 日清製粉株式会社 γ−ピロン誘導体、その製造方法およびそれらの化合物からなる農業用薬剤
GB8310140D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
DE3889167T2 (de) * 1987-08-18 1994-09-08 Ihara Chemical Ind Co Pyridinon-Derivate und diese enthaltende fungizide Zusammenstellungen für die Landwirtschaft und Gartenbau.

Also Published As

Publication number Publication date
IL97501A (en) 1995-03-15
IE910790A1 (en) 1991-09-25
MY106873A (en) 1995-08-30
NZ237377A (en) 1993-10-26
AP271A (en) 1993-06-24
HU9202903D0 (en) 1993-04-28
EP0447164A1 (en) 1991-09-18
OA09684A (en) 1993-05-15
GB9005518D0 (en) 1990-05-09
AP9100243A0 (en) 1991-04-30
HUT68035A (en) 1995-05-29
PT97002A (pt) 1991-11-29
ZA911791B (en) 1992-11-25
JPH05504961A (ja) 1993-07-29
FI924071A7 (fi) 1992-09-11
WO1991013873A1 (en) 1991-09-19
TW201734B (cs) 1993-03-11
IL97501A0 (en) 1992-06-21
FI924071A0 (fi) 1992-09-11
CA2078147A1 (en) 1991-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS63591A2 (en) Heterocyclic mixtures
AU599313B2 (en) Acyl ureas for controlling endoparasites and ectoparasites
JPH0316344B2 (cs)
EP0186190B1 (en) Benzimidazole derivatives, and their production and use
KR890000991B1 (ko) 심장병 치료제의 제조방법
HU198020B (en) Process for producing 1-hydroxy-2-pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4371537A (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
KR100859295B1 (ko) 동물에서의 절지동물의 억제
AU2007214826A1 (en) Insecticidal substituted amino heterocyclic and heteroaryl derivatives
US4430339A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
US5403934A (en) Heterocyclic compounds
US4282242A (en) Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids
US20090170886A1 (en) Androgen modulators
JPH07116183B2 (ja) チアジアゾ−ル誘導体及びこれを有効成分とする殺虫殺ダニ剤
AU644425B2 (en) Heterocyclic compounds
US6486192B1 (en) Indole compounds useful for treating bacterial infections
KR101301573B1 (ko) 잠재성 튜버큐로시스의 치료법
US4351843A (en) Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids
US4511576A (en) Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids
EP0178633B1 (en) 2-phenylpyrano[2,3-b]pyridines
JPS61271244A (ja) 外部寄生生物の制御
US4511575A (en) Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids
KR100381716B1 (ko) 항암활성을 가지는 아크리딘 유도체