HUT66371A - Controlled-release pharmaceutical compositions containing nicergoline - Google Patents

Controlled-release pharmaceutical compositions containing nicergoline Download PDF

Info

Publication number
HUT66371A
HUT66371A HU9303633A HU9303633A HUT66371A HU T66371 A HUT66371 A HU T66371A HU 9303633 A HU9303633 A HU 9303633A HU 9303633 A HU9303633 A HU 9303633A HU T66371 A HUT66371 A HU T66371A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nicergoline
microgranules
composition
film
composition according
Prior art date
Application number
HU9303633A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303633D0 (en
Inventor
Roberto Seghizzi
Romano Vitali
Luigi Zini
Giorgio Pifferi
Original Assignee
Inverni Della Beffa Farma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inverni Della Beffa Farma filed Critical Inverni Della Beffa Farma
Publication of HU9303633D0 publication Critical patent/HU9303633D0/hu
Publication of HUT66371A publication Critical patent/HUT66371A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

NIKERGOLINT TARTALMAZÓ, SZABÁLYOZOTT HATÓANYAGLEADÁSÚ
GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
’.VW'C l >.·, > 'J..· h' - ' -- *· ' ' ·ϋ·· *' ’
IdB Holding S.p.A., Milánó, Olaszország
Feltalálók:
SEGHIZZI Roberto, Milánó, VITALI Romano, Milánó, ZINI Luigi, Milánó, PIFFERI Giorgio, Milánó,
Olaszország
A bejelentés napja: 1993. 12.
.
Elsőbbsége:
1992. 12. 18. (MI92 A 002885)
Olaszország
78585-4023 Sí
A találmány szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító, orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként nikergolint tartalmaznak. A nikergolin vagy 8-E-l,6-dimetil-[(5-bróm-izonikotinoil-oxi)-metil]-ΙΟα-metoxi-ergolin egy félszintetikus ergo1in-származék.
A nikergolin és aktív metabolitjai kedvezően befolyásolják az agy hemodinamikáját és métábólizmusát. Ezek az aktivitások az α-litikus és miolitikus aktivitásoknak és a glukóz és oxigén fogyasztás növekedésének tulajdoníthatók. A fenti hatóanyag vérlemezke aggregációt gátló aktivitással is rendelkezik .
A nikergolin és bélrendszerből abszorbeálódik és hidrolízis által, vagy részleges demetilezéssel és/vagy glükuronsawal való konjugációval gyorsan metabolizálódik. Főleg a vesén keresztül választódik ki, minden vizsgált állatfaj, azaz patkány, kutya, majom, ember esetén nagyon hasonló módon.
Emberből a beadott gyógyszer metabolizált formában, főleg a vizelettel ürül ki, és egy kis mennyiség (10%) a széklettel, 3-4 nap alatt. A nikergolint érelmeszesedés, agyi embólia és átmeneti agyi ischemia következtében fellépő akut és krónikus agyi-érrendszeri metabolikus rendellenességek klinikai kezelésére alkalmazzák.
A hagyományos orális készítményeket naponta kétszer vagy többször kell adni a betegnek. A naponta egy alkalommal adandó, lassú hatóanyagfelszabadulást biztosító orális készítmény lényegesen előnyösebb lenne a betegnek, mind kényelmi szempontból, mind a beteggel való jobb együttműködés érdeké- 3 -
• · ben. Ezenkívül ismeretes, hogy a szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító készítmények gyógyászati szempontból előnyösebbek, mivel lehetővé teszik a konstans vérbeli koncentrációk tartását, és csökkentik a lehetséges mellékhatásokat.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy a nikergolin vagy gyógyászatilag elfogadható sói hatékony, lassú felszabadulása olyan gyógyászati készítményekből biztosítható, amelyek nikergolint vagy sóját hordozó mikrogranulátumok elegyeit tartalmazzák, amelyek egy alábbi összetételű filmmel vannak bevonva:
- 100-97% etil-akrilátból és metil-metakrilátból álló semleges kopolimer, amelynek átlagos molekula tömege 800 000,-
- 0-3% vízben oldható anyag.
A találmány szerinti szemcsés, szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító készítmények lehetővé teszik a nikergolin orális adagolását napi egyetlen dózisban 20-100 mg, előnyösen 40-80 mg mennyiségben.
A mikrogranulátumokra a nikergolint előnyösen só formájában, megfelelő gyógyászatilag elfogadható szerves savval, például borkősavval vagy borostyánkősavval alkotott sója formájában visszük fel. A nikergolin és a szerves sav 1:0,5 - 1:3 mól/mól arányban, előnyösen sztöchiometrikus arányban van jelen .
A felvivő közeg előnyösen vizes közeg, és kötőanyagot, nedvesítőszert, adhéziógátló szert és habzásgáltó szert is tartalmazhat. A felvivő szuszpenziót keményítőből és szacharózból álló inért mikrogranulátumokra visszük fel, amelyek részecskemérete 0,4-1,4 mm, előnyösen 0,6-0,9 mm.
- 4 A nikergolin felszabadulását a mikrogranulátumokból kereskedelmi forgalomban Eudragit Ne néven kapható, akril-típusú kopolimer filmmel való bevonással szabályozzuk.
A fenti polimerből előállított filmek vízben és gasztrointesztinális folyadékokban oldhatatlanok, vizes közeg számára átjárhatók és duzzadni képesek. Ezek a különleges tulajdonságok alkalmassá teszik ezt a polimert a nikergolint hordozó mikrogranulátumok előállítására, amelyek a hatóanyag felszabadulását a bevonó membránon keresztüli diffúzióval képesek szabályozni. A nikergolin szabaddá válása a polimer filmen keresztül csökken, amint annak vastagsága növekszik, és ezért növekvő vastagságú rétegek felvitelével a felszabadulás sebessége csökkenthető.
A polimer bevonatot a nikergolint hordozó mikrogranulátumokra 4-20 tömeg%, előnyösen 6-16 tömeg% mennyiségben visszük fel. A bevonó polimer vizes szuszpenziója adhéziót csökkentő és habzásgátló szereket is tartalmazhat.
Ezenkívül a hatóanyag felszabadulásának sebessége úgy is csökkenthető, hogy a 0,4-1,4 mm tartományon belül az inért mikrogranulátumok méretét növeljük.
A találmány értelmében a nikergolin felszabadulását szabályozó bevonó film etil-akrilát és metil-metakrilát kopolimer megfelelő vízben oldható anyagokkal való elegyéből állhat, amelyekkel mikropórusos bevonó film állítható elő. Az ilyen rendszerben a hatóanyag főleg a pórusokon keresztül szabadul fel, amelyek a filmben az oldható anyag gasztrointesztinális folyadékokkal való érintkezése során történő oldódásával jönnek létre. A film porozitását a vízoldható
- 5 anyag/kopolimer arány szabja meg: minél nagyobb az arány, annál gyorsabb a nikergolin felszabadulása azonos filmvastagságok mellett.
A vízoldható anyagokra példaként említjük a poli(vinil—pirrolidőn)-okát, polietilénglikolokat, hidroxi-propil-metil-cellulózt, laktózt, szacharózt vagy ezek elegyeit, előnyös a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a polimerhez viszonyítva 1-3 tömeg% mennyiségben.
Abban az esetben, ha a film vízben oldható anyagokból és kopolimerekből áll, a filmet a nikergolint hordozó mikrogranulátumokra 10-30 tömeg% mennyiségben visszük fel. A bevonó szuszpenzióhoz rugalmasító, adhéziót gátló és habzásgátló szereket is adhatunk.
A találmány értelmében a nikergolin felszabadulása tovább szabályozható, hogyha a különböző hatóanyagfelszabadulási sebességet biztosító különböző mikrogranulátumokat különböző arányokban keverjük. Ez lehetővé teszi, hogy a szemcsés készítményekkel igen rugalmasan a legmegfelelőbb felszabadulási profilt biztosítsuk.
így például egy bevonat nélküli, 5-25 mg nikergolint hordozó, gyors felszabadulást biztosító mikrogranulátumot elegyíthetünk a találmány szerinti 15-75 mg nikergolint hordozó, szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító mikrogranulátumokkal.
A nikergolin mikrogranulátumokra való felvitelét, a granulátumok bevonását polimer filmmel és a szárítást fluid—ágyas vagy forgő-üstös berendezésben hajthatjuk végre.
A kapott mikrogranulátumokat ezután kapszulákba tölt6
hetjük, vagy tablettává formálhatjuk.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa mg nikergolint tartalmazó zselatin kapszulák
Az egyes kapszulák tartalma:
nikergolin 60 mg
szacharóz 130,1 mg
talkum 58,4 mg
kukorica keményítő 21,1 mg
etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer 26 mg
borkősav 18,6 mg
kolloidális szilícium-dioxid 8,5 mg
poli(vinil-pirrolidon) 3,75 mg
poliszorbát 80 1,25 mg
szimetikon emulzió 0,20 mg
600 g nikergolint és 186 g borkősavat 1700 g tisztított vízben oldunk 70 °C-on.
37,5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 12,5 g poliszorbát
80-at adunk az oldathoz, és addig keverjük, amíg homogén oldatot kapunk. Hozzáadunk 6,25 g 16%-os szimetikon emulziót, 225 g talkumot és 25 g kolloidális szilícium-dioxidot, és tubina típusú keverővei homogén diszperziót állítunk elő.
A kapott szuszpenziót fluid-ágyas berendezésben
0,6-0,85 mm részecskeméretű inért keményítő és szacharóz mikrogranulátumokra permetezzük, majd a mikrogranulátumokat szárítószekrényben, 40 ’C-on 1 éjszakán keresztül szárítjuk.
··· ·
A mikrogranulátumok bevonására 339 g talkumot, 6,25 g
16%-os szimetikon emulziót és 40 g kolloidális szilícium-di oxidot 1900 g tisztított vízben diszpergálunk turbina típusú rés közben hozzáadunk 867 g 30%-os etil-akrilát/metil-metak rilát kopolimer szuszpenziót. A kapott szuszpenziót a niker golint hordozó mikrogranulátumokra permetezzük fluid-ágyas be rendezésben.
A bevont mikrogranulátumokat szárítószekrényben °C—on 1 éjszakán keresztül szárítjuk.
A bevont mikrogranulátumokat 20 g kolloidális szilícium—dioxiddal és 20 g talkummal összekeverjük, és kapszulákba töltjük, 328 mg/kapszula dózisban.
2. példa mg nikergolint tartalmazó zselatin kapszulák
Az egyes kapszulák tartalma:
nikergolin 60 mg
szacharóz 115,1 mg
talkum 58,4 mg
kukorica keményítő 36,2 mg
etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer 26 mg
borkősav 18,6 mg
kolloidális szilícium-dioxid 8,5 mg
poli(vinil-pirrolidon) 3,75 mg
poliszorbát 80 1,25 mg
szimetikon emulzió 0,20 mg
A készítmény előállítását az 1. példában leírtak sze- 8 rint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy inért mikrogranulátumként az 1. példában ismertetettnél nagyobb méretű, 0,95-1,2 mm részecskeméretű mikrogranulátumokat alkalmazunk.
A mikrogranulátumokat 328 mg/kapszula mennyiségben osztjuk szét a kapszulákba.
3. példa mg nikergolint tartalmazó zselatin kapszulák
Az egyes kapszulák tartalma:
nikergolin 60 mg
szacharóz 115,1 mg
talkum 38,46 mg
kukorica keményítő 36,2 mg
borkősav 18,6 mg
etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer 10,4 mg
kolloidális szilícium-dioxid 6,1 mg
poli(vinil-pirrolidon) 3,75 mg
poliszorbát 80 1,25 mg
szímetikon emulzió 0,14 mg
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a polimer filmből vékonyabb bevonatot készítünk. A mikrogranulátumokat 290 mg/kapszula mennyiségben osztjuk szét a kapszulákba.
4. példa mg nikergolint tartalmazó zselatin kapszulák
Az egyes kapszulák tartalma:
nikergolin 60 mg szacharóz
130,1 mg • · · · « *
talkum 90,32 mg
etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer 52 mg
kukorica keményítő 21,2 mg
borkősav 18,6 mg
kolloidális szilícium-dioxid 12,2 mg
poli(vinil-pirrolidon) 3,75 mg
poliszorbát 80 1,25 mg
hidroxi-propil-metil-cellulóz 1,07 mg
szimetikon emulzió 0,3 mg
polietilénglikol 6000 0,21 mg
A nikergolint az 1. példában ismertetett módon visszük fel a mikrogranulátumokra.
A mikrogranulátumok mikroporózus polimer filmmel való bevonására 2,1 g polietilénglikol 6000-et és 10,7 g hidroxi—propil-metil-cellulózt 3760 g tisztított vízben oldunk 90 °C—on, erőteljes keverés közben. A kapott oldathoz 12,5 g 16%—os szimetikon emulziót, 82 g kolloidális szilícium-dioxidot és 663 g talkumot adunk, és turbina típusú keverővei homogén diszperziót készítünk. Az elegyet lehűtjük, és 1733 g 30%-os etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer szuszpenziót adunk hozzá állandó keverés közben.
A kapott oldatot fluid-ágyas készülékben porlasztjuk a nikergolint tartalmazó mikrogranulátumokra.
Az így kapott mikrogranulátumokat 15 g kolloidális szilícium-dioxiddal és 15 g talkummal elegyítjük, majd kapszulákba töltjük, 391 mg/kapszula dózisban.
- 10 ·· · « ···« · · * · · · ··· ·«· · ··«
5. példa mg nikergolint tartalmazó zselatin kapszulák
Az egyes kapszulák tartalma:
nikergolin 60 mg
szacharóz 130,1 mg
talkum 49,42 mg
kukorica keményítő 21,2 mg
etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer 19,5 mg
borkősav 18,6 mg
kolloidális szilícium-dioxid 7 mg
poli(vinil-pirrolidon) 3,75 mg
poliszorbát 80 1,25 mg
szimetikon emulzió 0,18 mg
A nikergolint az 1. példában ismertetett módon visszük fel a mikrokapszulákra.
A mikrokapszulák bevonására 254,2 g talkumot, 5 g 16%—os szimetikon emulziót és 30 g kolloidális szilícum-dioxidot 1420 g tisztított vízben diszpergálunk turina típusú keverő alkalmazásával. A szuszpenziót levegőmentesítjük és 650 g 30%-os etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer szuszpenziót adunk hozzá folyamatos keverés mellett. A kapott szuszpenziót 1950 g, nikergolint tartalmazó mikrogranulátumra porlasztjuk fluid-ágyas berendezésben. A bevont mikrogranulátumokat szárítószekrényben egy éjszakán keresztül 40 °C-on szárítjuk.
650 g bevonat nélküli mikrogranulátumot (150 g nikergolinnak felel meg) 2430 g bevonatos mikrogranulátummal (450 g nikergolinnak felel meg) elegyítünk, és 15 g kolloidális sziliéi11
um-dioxidot és 15 g talkumot adunk hozzá. A mikrogranulátum elegyet kapszulákba töltjük, 311 mg/kapszula dózisban.
6. példa mg nikergolint tartalmazó zselatin kapszulák (összahasonlító preparátum)
Az egyes kapszulák tartalma:
nikergolin 60 mg
szacharóz 128 mg
talkum 36,44 mg
kukorica keményítő 20,9 mg
borkősav 18,6 mg
ammónium-metakrilát kopolimer, B típus 18 mg
kolloidális szilícium-dioxid 4 mg
trietil-citrát 4 mg
poli(vinil-pirrolidon) 3,75 mg
ammónium-metakrilát kopolimer, A típus 2 mg
poliszorbát 80 1,25 mg
szimetikon emulzió 0,06 mg
600 g nikergolin és 186 g borkősav 1490 g tisztított vízzel készült oldatához 70 °C-on 37,5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 12,5 g poliszorbát 80-at adunk, és az elegyben 150 g talkumot és 25 g kolloidális szilícium-dioxidot diszpergálunk. A kapott szuszpenziót 1490 g inért keményítő és szacharóz mikrogranulátumra (részecskemérete 0,6-0,85 mm) porlasztjuk fluid-ágyas berendezésben, majd 40 °C-on, egy éjszakán keresztül szárítószekrényben szárítjuk.
Elkülönítve 40 g trietil-citrátot 1300 g tisztított
- 12 vízben oldunk 70 °C-on, majd az oldatban 4 g 16%-os szimetikon emulziót és 199,4 g talkumot diszpergálunk. Az elegyet lehűtjük, és állandó keverés közben hozzáadunk 66,8 g 30%-os A típusú ammónium-metakrilát kopolimer szuszpenziót és 600 g 30%—os B típusú ammónium-metakrilát kopolimer szuszpenziót. A kapott oldatot nikergolint tartalmazó mikrogranulátumokra permetezzük fluid-ágyas berendezésben. A bevonatos mikrogranulátumokat szárítószekrényben, 40 °C-on egy éjszakán keresztül szárítjuk, majd 15 g kolloidális szilícium-dioxiddal és 15 g talkummal elegyítjük, és kapszulákba töltjük 297 mg/kapszuladózisban.
Az így kapott kapszula készítmények olyan mikrogranulátumokat tartalmaznak, amelyek kationos kopolimerek elegyével vannak bevonva semleges kopolimerek helyett. Az így kapott kapszulákat alkalmazzuk összehasonlítás céljára az oldódási vizsgálatokban.
Az 1-6. példa szerinti készítményekből a hatóanyag felszabadulását lapátos keverővei ellátott készülékben (Ph. Eur. II) végzett kioldódási vizsgálattal határozzuk meg. Oldó közegként mesterséges gyomornedvet (pH 1,2) alkalmazunk az első két órában, majd a pH-t 6,5-re emeljük foszfát pufferrel.
A kioldódási vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban ismertetjük, ahol megadjuk a felszabaduló nikergolin mennyiségét a kapszula névleges nikergolin tartalmához viszonyított százalékban. Az eredmények azt mutatják, hogy
- a hatóanyag felszabadulása időben elnyújtható az 1-4. példák szerinti semleges, akril-típusú kopolimerek, mint bevonó filmek alkalmazásával, de nem nyújtható el a 6. példa szerinti • ’·«* · · «·«» ·· • · * · a <
• ··· μ«· · ··· • · · · · · · ··♦··· ·* · ·
- 13 kationos akril-típusú kopolimerekkel;
- a hatóanyag felszabadulását módosíthatjuk a polimer film vastagságának változtatásával (2. és 3. példa) vagy eltérő méretű inért mikrogranulátumok alkalmazásával (1. és 2. példa);
- a hatóanyag felszabadulása gyorsabbá tehető, ha a bevonó filmet mikroporózussá tesszük megfelelő, vízben oldódó anyagok beépítésével (lásd 4. példát az 1. példával szemben) ;
- végül a hatóanyag felszabadulása megfelelő módon programmozható és elnyújtható különböző hatóanyagfelszabadulási sebességű, különböző mikrogranulátumok elegyítésével (lásd 5. példát az 1. példával szemben).
• ···· «* «·«· ·· • · e · * · • · · · 4·· >«4 • · · · · » * ···«·· «· 4· táblázat
kű co in o cn
o 00 o rH M*
> 00 00 00
cn ro r- Ol
* «* ·>»
m r- co rH 00 kű
Ol m m Γ** r· 00
m o o o rH
o Ol in r-1
ro kD r- 00 00
04 rH o kű σι
rH o t CO ro
ro in kD t 00
kű m CN O ro
cn kO m kű Ol
Ol m t-
rH O~ t~ rHH
O rH ΟΊ kO rfLf)
Ol sT kű r-CO (Ö
Ό
IO Ό in o oi v kű co kű rH •· * 4 * «
V ·«· 4··· «Ο • · 4 * · >
··♦ ··· · ·· · «
Az 1-5. példák szerinti készítmények kioldódási vizsgálatának eredményei megerősítik azt a feltételezést, hogy a nikergolin felszabadulása meghosszabbítható és/vagy időben elnyújtható semleges akril-típusú kopolimerekből álló megfelelő bevonatokkal.
A farmakokinetikai kiértékelés céljából az 5. példa szerinti készítményt cross-over módon adagoljuk 3 egészséges 26-35 éves önkéntesnek, kontrollként kereskedelmi forgalomban lévő hagyományos 30 mg nikergolint tartalmazó tablettákat adagolunk. Először az éheztetett kísérleti alanyoknak naponta két alkalommal egy hagyományos tabletta készítményt adunk reggel 9 órakor és délután 4 órakor, majd egyhetes kiürülés után egy
5. példa szerinti kapszulát adunk az alanynak délelőtt 9 órakor. A vérmintákat a gyógyszer beadása előtti 0 időpontban és a beadás után 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 13 és 24 óra elteltével vesszük, és nátrium-heparint tartalmazó kémcsövekbe helyezzük. A mintákat 4 °C-on, 3500 fordulat/perccel 10 percen keresztül azonnal centrifugáljuk, és a kapott plazmát aceton/jég elegyben lefagyasztjuk, és -20 °C-on tároljuk az analízis elvégzéséig. Mivel a nikergolin fél-élettartama igen rövid, annak fő metabolitját, a 10a-metoxi-dihidrolizergolt (M2) határozzuk meg HPLC módszerrel, fordított fázisú oszlopot alkalmazva, Extrelut tölteten extrahálással, majd ezt követően oldószeres extrakcióval végzett tisztítás után.
···< ·· <·«· *· • f· · • * · *«· * * 9« • · 9 * ·· ··· «« · «
2. táblázat
M2 metabolit koncentrációja egészséges önkéntesek plazmájában, nikergolin orális adagolása után
Idő (óra) M2 metabolit (na/ml)
30 mg-os tabletta (2/nap) 60 mg-os kapszula (1/nap)
0 0 0
0,5 4,94 3,00
1 35,75 4,72
2 25,79 14,85
3 27,05 21,31
5 16,92 24,43
8 10,03 13,48
9 16,65 12,96
10 33,17 21,11
11 38,56 19,84
13 21,28 17,54
24 13.83 14,82
A 2. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az 5. példa szerinti készítmény naponta egyszer adagolva 24 órán keresztül olyan plazma koncentrációt biztosít az M2 aktív metabolitból, amely a hagyományos, naponta kétszer adagolt készítményével összehasonlítható. Azonkívül, hogy a betegek együttműködése jobb az egyetlen napi beadagolás miatt, a ta- • ···< ·· «V·· *· ·♦ · « I · • · · · ··< * φ *· • « » · * · · «·· ··« ·· · ·
- 17 lálmány szerinti készítmény lehetővé teszi a csúcskoncentrációk csökkentését és ezáltal csökkentik a nikergolin mellékhatásait, mint például a hipotenziót és szédülést, gyomorpanaszokat, hőhullámokat és a bőr kivörösödését.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Szabályozott hatóanyagleadást biztosító orális gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként nikergolint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, azzal jellemezve, hogy a nikergolint vagy annak sóját hordozó mikrogranulátumok elegyét tartalmazzák és az alábbi összetételű filmmel vannak bevonva:
    - 100-97% 800 000 átlagos molekulatömegű, semleges etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer és
    - 0-3% vízoldható anyag.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve , hogy a nikergolint vagy annak sóját hordozó mikrogranulátumok keményítő és szacharóz mikrogranulátumok, amelyek részecskemérete 0,4-1,4 mm.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve , hogy a mikrogranulátumok részecskemérete 0,6-0,9 mm.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag szabályozott felszabadulási sebességének biztosítására különböző méretű és bevonatú mikrogranulátumokat tartalmaz.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a film 100%-ban 800 000 átlagos molekulatömegu semleges etil-akrilát/metil-metakilát kopolimerből áll.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve , hogy a film mennyisége 4-20 tömeg%, • ♦ • ··· ·· • · • ··* a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
  7. 7. Az 1-4. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve , hogy a film 97-99% semleges etilakrilát/metil-metakrilát kopolimerből, és 1-3% vízoldható anyagból áll.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve , hogy a vízoldható anyag poli(vinil—pirrolidon), polietilénglikol, hidroxi-propil-metil-cellulóz, laktóz, szacharóz vagy ezek elegye.
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti készítmény, a z zal jellemezve, hogy a film a készítmény össztömegének 10-30 tömeg%-át teszi ki.
  10. 10. Készítmények, amelyek az 1-9. igénypontok bármelyi- ke szerinti bevonatos mikrogranulátumok és nikergolint vagy annak sóját hordozó, bevonat nélküli mikrogranulátumok elegyei.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, amelyek 20-100 mg nikergolint tartalmaznak.
  12. 12. Kapszulák vagy tabletták, amelyek az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti mikrogranulátumokat tartalmaznak.
HU9303633A 1992-12-18 1993-12-17 Controlled-release pharmaceutical compositions containing nicergoline HUT66371A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI922885A IT1256743B (it) 1992-12-18 1992-12-18 Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato contenenti nicergolina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303633D0 HU9303633D0 (en) 1994-04-28
HUT66371A true HUT66371A (en) 1994-11-28

Family

ID=11364487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303633A HUT66371A (en) 1992-12-18 1993-12-17 Controlled-release pharmaceutical compositions containing nicergoline

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0602619A1 (hu)
JP (1) JPH0748256A (hu)
KR (1) KR950016748A (hu)
CN (1) CN1093254A (hu)
CZ (1) CZ277593A3 (hu)
HU (1) HUT66371A (hu)
IT (1) IT1256743B (hu)
PL (1) PL301513A1 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786100B1 (fr) * 1998-11-24 2002-03-01 Aventis Laboratoire Nouvelle application therapeutique de la nicergoline
FR2786101B1 (fr) 1998-11-24 2002-07-05 Aventis Laboratoire Utilisation de la nicergoline dans le traitement de la spasticite
JP3718398B2 (ja) * 2000-01-11 2005-11-24 信越化学工業株式会社 フィルムコーティング剤及び経口固形製剤
JP5228359B2 (ja) * 2007-04-12 2013-07-03 ニプロ株式会社 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠
CN102228450B (zh) * 2011-06-28 2012-10-31 重庆市庆余堂制药有限公司 尼麦角林胶囊及其生产方法
CN106333927A (zh) 2015-07-08 2017-01-18 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 修饰释放的尼麦角林组合物
CN111904938A (zh) * 2020-05-15 2020-11-10 山东方明药业集团股份有限公司 一种尼麦角林片剂的制备方法
CN113081993A (zh) * 2021-04-15 2021-07-09 海南通用三洋药业有限公司 一种尼麦角林片剂的制备方法
CN113398089A (zh) * 2021-06-29 2021-09-17 海南通用三洋药业有限公司 一种尼麦角林胶囊的制备方法和尼麦角林胶囊

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015480A (en) * 1987-11-25 1991-05-14 Eli Lilly And Company Film coating formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CZ277593A3 (en) 1994-07-13
KR950016748A (ko) 1995-07-20
PL301513A1 (en) 1994-06-27
CN1093254A (zh) 1994-10-12
JPH0748256A (ja) 1995-02-21
ITMI922885A0 (it) 1992-12-18
HU9303633D0 (en) 1994-04-28
EP0602619A1 (en) 1994-06-22
ITMI922885A1 (it) 1994-06-18
IT1256743B (it) 1995-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2068402C (en) Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5520931A (en) Controlled release morphine preparation
HU229044B1 (hu) Fenofibrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás elõállításukra
US5028664A (en) Drug-release controlling coating material for long acting formulations
EP1830820A1 (en) Controlled release complex formulation for oral administration of medicine for diabetes and method for the preparation thereof
HU227971B1 (en) Tramadol multiple unit formulations and process for producing them
JPH0122245B2 (hu)
BRPI0621397A2 (pt) tabletes de liberação prolongada de metoprolol succinato e seus processos de preparação
PT1928431E (pt) Composição farmacêutica de libertação controlada que contém carvedilol
JPS6354319A (ja) 放出制御カルビド−パ／レボド−パ配合剤
EA001760B1 (ru) Микрокапсулы, содержащие цис-платину
WO2007086694A1 (en) Zaltoprofen-containing sustained release tablet and process for the preparation thereof
HUT66371A (en) Controlled-release pharmaceutical compositions containing nicergoline
EP0264989A1 (en) Galenic formulations for oral use of rhein derivatives with delayed release for therapeutical use
US20200078377A1 (en) Pharmaceutical composition containing celecoxib
US9180198B2 (en) Slow-release cilostazol tablet having an improved elution rate and minimal side effects
JPS63101332A (ja) 経口投与用徐放性製剤
ES2321908T3 (es) Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.
JPH09188617A (ja) 徐放性医薬組成物
AU742535B2 (en) Solubilized sertraline compositions
JPH0688901B2 (ja) イオン性薬剤を含有する液状の長期放出型製薬組成物
KR20180120268A (ko) 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물
US20070298102A1 (en) Extended Release Pharmaceutical Composition of Celecoxib
JP3992764B2 (ja) イブジラスト含有持続性製剤およびその製法
BR112021012259A2 (pt) Composição farmacêutica contendo hidrocloreto de tansulosina com excelente resistência a ácidos e método de preparação da mesma

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal