HUT65209A - Process for preparation of reagents for separation of racemates and for using thereof - Google Patents
Process for preparation of reagents for separation of racemates and for using thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65209A HUT65209A HU9301060A HU9301060A HUT65209A HU T65209 A HUT65209 A HU T65209A HU 9301060 A HU9301060 A HU 9301060A HU 9301060 A HU9301060 A HU 9301060A HU T65209 A HUT65209 A HU T65209A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- substituted
- defined above
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 hydroxy, carboxy, amino Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical group COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GAUBNQMYYJLWNF-UHFFFAOYSA-N 3-(Carboxymethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCC(O)=O GAUBNQMYYJLWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CWZSPXCJZJTVLM-UHFFFAOYSA-N 1,10,10-trimethyl-3-oxatricyclo[5.2.1.02,6]decane Chemical compound C12OCCC2C2C(C)(C)C1(C)CC2 CWZSPXCJZJTVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYJDSJLCWDYJK-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNCC(=O)OC VNYJDSJLCWDYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-RXMQYKEDSA-N methyl (2r)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás racemátok szétválasztására szolgáló reagensek előállítására, melyek a racemát elegy egyik enantiomerjével egyértelmű módon előnyösen reagálnak, és eljárás ezek felhasználására.
A 4 497 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek olyan (R) és (S) enantiomerek, valamint ezek anhidro-vegyületei, amelyekben egy 5- vagy 6-tagú lalktolgyűrű egy bornángyűrűhöz cisz-konfigurációban kapcsolódik, és amelyek, mint acetálos védőcsoportokként és racemát szétválasztására szolgáló vegyszerekként, valamint aszimmetriás indukcióra használhatók.
Ezek a vegyületek alkoholos- és savas hidroxilcsoportokkal, racém vegyületek amino- és merkaptocsoportjaival gyakran az 1:1 arányú szelektivitástól eltérő arányban reagálnak. Ennek a szelektivitásnak mértéke azonban általában olyan csekély, hogy ez a hatás racemát-szétválasztásoknál csak korlátozott előnyökkel jár.
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (R)- és (S) enantiomereknek - ahol n jelentése 1 vagy 2,
W jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil- vagy (la) általános képletű csoport vagy abban az esetben, ha W jelentése hidrogénatom, akkor ezen enantiomerek (II) általános képletű anhidro-vegyületeinek előállítására, mely képletben n jelentése a fentiekben megadott, • ·
- 3 X jelentése halogénatom, -SO3H, -SO2C1 vagy -SO2NR1R2 csoport, és Rj_, valamint R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált, elágazó vagy egyenes szénláncú alkilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport vagy Rf és R2 együttesen a nitrogénatommal egy szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklust képeznek, melyre jellemző, hogy
a) egy (III) általános képletű laktont - ahol n jelentése a fentiekben megadott - valamely halogénező szerrel vagy kénsavval reagáltatunk, majd adott esetben ez utóbbi termék szulfokloriddá reagáltatása útján (IV) általános képletű - ahol Xj jelentése halogénatom, -SO3H vagy -SO2C1 csoport, és n jelentése a fentiekben megadott - laktonná alakítunk át, majd
b) a (IV) általános képletű laktont (V) általános képletű ahol W, n és Xf jelentése a fentiekben megadott - vegyületté redukáljuk, és
c) adott esetben az (V) általános képletű vegyületet, abban az esetben, ha X jelentése S02Cl-csoport, valamely (IV) általános képletű - ahol R^ és R2 jelentése a fentiekben megadott aminnal reagáltatjuk vagy
d) a (VI) általános képletű laktont, abban az esetben, ha Xf jelentése -SO2C1 csoport, adott esetben először valamely (VI) általános képletű vegyülettel (VII) általános képletű - ahol X és n jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületté reagáltatjuk, és végül • ·
e) a (VII) általános képletü vegyületet (I) általános képletü vegyületté redukáljuk.
A fenti képletekben W jelentése hidrogénatom, az (la) általános képletü csoport vagy valamely - előnyösen 1-20 szénatomos, különösen előnyösen 1-10 szénatomos, adott esetben például hidroxi-, -COOR3- vagy aminocsoporttal szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport.
Ezek az alkil- és cikloalkilcsoportok elágazó vagy egyenes szénláncúak lehetnek. Ilyen alkil-, illetve cikloalkilcsoportok a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklobutil-, pentil-, ciklopentil-, hexil-, ciklohexil-, heptil-, cikloheptil-, decil-, ciklodecil-, dodecil- és oktadecil-csoport. Az R3 szubsztitutens jelentése itt hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet.
X jelentése halogénatom, mint bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, előnyösen brómatom, továbbá -SO3H, -SO2C1 vagy -SO2NR1R2 csoport, ahol R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy valamely, előnyösen 1-20 szénatomos, különösen 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, amino-,-COOR3, -CONR4R5 vagy árucsoporttal, mint például fenilcsoporttal szubsztituált. Az alkilcsoport itt elágazó vagy nyílt szénláncú lehet. Az R4 és R2 szubsztituensek jelentése előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, mint például fenil- vagy naftilcsoport lehet, amely adott esetben hidroxi-, -COOR3, amino- vagy (1-6 szénatomos )-alkilcsoporttal lehet • ·
- 5 szubsztituált. Lehet továbbá valamely, előnyösen 5 vág 6 tagú, oxigén-, nitrogén- vagy kén heteroatomos heteroarilcsoport. Itt R3 jelentése a fenti. R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport. Heteroarilcsoport lehet például a pirrolil-, furanil-, tiofenil-, piridinil-, pirazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil- és pirazinil-csoport. Az R4 és R2 szubsztituens azonban a nitrogénatommal együtt 3-7 tagú, előnyösen 5 vagy 6 tagú heterociklust is képezhet, amely adott esetben -COOR3 csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R3 jelentése a fenti. Ilyen csoportok az aziridinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, prolin- vagy prolin-metilvagy -etil-észtercsoport.
Előnyös (I) és (II) általános képletű vegyületek azok, melyeknek képletében W jelentése hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, és X jelentése olyan SO2NR4R2 általános képletű csoport, ahol R4 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy elágazó vagy egyenes láncú, nem szubsztituált vagy -COOR3, -CONR4R3 vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy ahol R^ és R2 a nitrogénatommal együtt egy - adott esetben COOR3 csoporttal szubsztituált -
5- vagy 6-tagú heterociklust képez. Itt R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport lehet.
··
Egyes, különösen előnyös vegyületek a következők:
1. (2a-3aa,4β,7a,7aa)-7-bróm-metil-8,8-dimetil-oktahidro-4,7 -metano-benzofurán-2-ol
2. (2a-3aa,4β, 7α, 7aa) -2-oktahidro’-2-hidroxi-8,8-dimetil-4,7-metano-benzoíurán-7-il-metánszulfonsav
3. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7α,7aa)-2,2'-oxibisz(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszül fonsav- klór id
4. (2a-3aa,4β,7a,7aa)-N,N-dimetil-(oktahidro-2-hidroxi-8,8-
-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonamid
5. (2a-3aa,4β,7a,7aa)-N,N-dietil-(oktahidro-2-hidroxi-8,8-
-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonamid
6. (2a-3aa,4β,7α,7aa)-N,N-bisz(fenil-metil)-(oktahidro-2hidroxi-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonamid
7. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7a,7aa)-2,2'-oxibisz((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-N-(fenil-metil)-glicin
8. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7a,7aa)-2,2'-oxibisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-L-prolin-metil-észter)
9. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7a,7aa)-2,2'-oxibisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-L-prolin • · · · · · • · · · · · · • * · · · · ··*· ·· ·· ··
10. (2α-(2’R*,3'aS*4'S*,7’R*,7'aS*)-3aa,4β,7α,7aa)-2,2'-oxibisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-D-prolin-metil-észter)
11. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7a,7aa)-2,2'-oxibisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-D-prolin
12. (2a- (2 ' R* , 3 ' aS*4 ' S* , 7 ' R* , 7 ' aS*)-3aa,4β,7a,7aa)-2,2'-oxibisz(N-(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-N-(2-metoxi-2-oxoetil)-glicin-metil-észter
13. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7α,7aa)-2,2'-oxibisz(N-karboxi-metil)-N-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metanobenzofurán-7-il) -inetil-szulfonil) -glicin
14. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7α,7aa)-2,2'-oxibisz ( (oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il) -inetilszulfonil)-β-alanin-metil-észter
15. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7α,7aa)-2,2'-oxibisz ( (oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il) -inetil szulfonil)-β-alanin
16. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7α,7aa)-2,2'-oxibisz((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-N-(fenil-metil)-β-alanin-metil-észter
17. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7a,7aa)-2,2'-oxibisz((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metilszulfonil)-N-(fenil-metil)-β-alanin • ·
18. (2α-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS* ) -3aa,4β,7α,7aa)-2,2'-oxibisz(2-(N-oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)metil- szulfonil)-N-((fenil-metil-amino)-oxoetil)-amino-acetamid
19. (2a-(2'R*,3'aS*4'S*,7'R*,7'aS*)-3aa,4β,7a,7aa)-2,2'-oxibisz(1-(1-(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)metil-szulfonil)-L-prolil)-L-prolin-metil-észter.
Valamennyi (I) és (II) általános képletű vegyület (R) vagy pedig (S) enantiomer alakban lehet jelen.
A kiindulási anyagként szolgáló (III) általános képletű lakton például a 4 497 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő.
A lakton a találmány szerint az 1. lépésben halogénező szerrel, például vörös foszfor jelenlétében brómmal reagáltatható.
E célból előnyösen a laktont és a foszfort állandó keverés közben lehűtjük (előnyösen jéghűtéssel), majd hozzácsepegtetjük a brómot. A bekövetkező reakció lezajlása után a reakcióelegyet körülbelül 50-90°C-ra, előnyösen 65-75°C-ra melegítjük, mégegyszer brómot adunk hozzá, a hőmérsékletet enyhén, mintegy 10°C-al megemeljük, és az elegyet 2-4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Ezután a képződött hidrogén-bromidot iners gázzal, például nitrogénnel végzett öblítéssel eltávolítjuk a reakcióelegyből.
• ·· · ·· ·· · • · ♦ · · ♦ · · · • ····«··· ··«♦ ·· ·♦ ·· ··
- 9 Kis mennyiségű, mintegy 1-5 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet vízsugár szivattyúval létesített vákuummal körülbelül 120-150°C, előnyösen 130-140°C hőmérsékleten leszivatjuk. A (IV) általános képletű lakton izolálása előnyösen extrakcióval és ezt követő átkristályosítással történik.
Ha az -SO3H vagy -SO2CI csoportot kell bevezetni, akkor a (III) általános képletű laktont szulfonáljuk vagy szulfoklórozzuk. E célból a laktonhoz például hűtés közben koncentrált kénsavat adunk úgy, hogy a hőmérséklet 20°C fölé ne emelkedjen. Ezután a reakcióelegyet addig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, míg a reakció befejeződik. Körülbelül 5-7 nap múlva a képződött metánszulfonsav-laktont leszivatjuk és mossuk. Kívánt esetben a metánszulfonsav-laktont például foszfor-pentakloriddal vagy más, szokásos reagenssel a szulfokloriddá alakítjuk át.
A fentiekben leírt lehetőségek egyike szerint nyert (IV) általános képletű lakton ezután először (V) általános képletű laktollá redukálható. Redukálószerként például hidridvegyületek, mint a diizobutil-alumínium-hidrid (DiBAl) alkalmas.
E célból a laktont például valamely vízmentes éterben vagy metilén-dikloridban, iners gáz, például nitrogénatmoszféra alatt oldjuk, ezután előnyösen például toluolos diizobutil-alumíniumhidrid oldatot csepegtetünk hozzá körülbelül -80°C és -10°C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (V) általános képletű laktolt azután körülbelül 0,5-2 óra múlva előnyös módon extrakcióval nyerjük ki.
* ·
- 10 Abból a célból, hogy olyan (I) általános képletü önkondenzált vegyületet kapjunk, amelyben W szubsztituens jelentése az (la) általános képletü csoport, az extrakció során az extraháló szerhez katalitikus mennyiségű erős savat, például 2 n sósavat adunk.
Az olyan (V) általános képletü laktolok, amelyekben az szubsztituens jelentése SC^Cl-csoport, valamilyen (VI) általános képletü aminnal reagáltathatók. Ebből a célból a megfelelő metánszulfonsav-klorid-laktolt például abszolút etil-éterben vagy abszolút metilén-dikloridban oldjuk, hozzáadjuk a megfelelő amin 2-3 ekvivalens mennyiségét, és a képződött (I) általános képletü vegyületet leszűrjük és például extrakcióval és átkristályosítással tisztítjuk.
Alkalmas aminok például a dimetil-amin, dletil-amin, dibenzil-amin, fenil-metil-glicin, prolin-metil-észter, prolin, N-(2-metoxi-2-oxoetil)-glicin-metil-észter, N-(2-karboxi-etil)-glicin, alanin-metil-észter, N-(fenil-metíl)-alanin-metil-szter, N-(fenil-metil)-alanin, leucin, N-((fenil-metil-amino)-oxoetil)-amino-acetamid és izoleucin.
A (IV) általános képletü lakton azonban - abban az esetben, ha az X^ szubsztituens jelentése S02Cl-csoport - először valamely (VI) általános képletü vegyülettel (VII) általános képletü vegyületté reagáltatható a fentiekben leírt eljárásmóddal analóg módon.
Az így előállítottt szulfonamid laktont ezután körülbelül « ·
- 11 (-70°C) - (-50°C)-ra hűtjük iners gázatmoszféra alatt és körülbelül 1-2 ekvivalens, előnyösen 1,5-1,7 ekvivalens mennyiségű, előnyösen 2,5 mólos például toluolos diizobutil-aluminium-hidrid oldatot adunk hozzá lassan. 0,5-2 óra múlva (-70°C) - (-50°C)-on az (I) általános képletű vegyületet előnyösen extrakcióval izoláljuk, és adott esetben átkristályositással tisztítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek példul az olyan (I) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyekben W jelentése hidrogénatom, például úgy, hogy az anyaghoz vízelvonó szert, mint tionil-kloridot adunk.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a hidroxi-, karboxi-, amino- vagy merkaptocsoportot tartalmazó racém vegyületekkel nagyon szelektíven reagálnak, ezáltal a tiszta minőségű enantiomer előállítása különösen egyszerű módon válik lehetővé.
A találmány egy további tárgya ily módon az (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználása hidroxi-, karboxi-, amino- vagy merkaptocsoportot tartalmazó racém vegyületek szétválasztására.
Különösen előnyösek az (I) és (II) általános képletű vegyületek az olyan (Vili) általános képletű racém vegyületek szétválasztására, melyekben az Y szubsztituens jelentése oxigénatom, kénatom, karboxil- vagy -NH-csoport.
Rg jelentése itt előnyösen valamely záró-csoport, mint • «
- 12 elágazó vagy egyens szénláncú, előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben például fenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva. Ilyen csoportok a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil- vagy hexilcsoport.
R7 jelentése előnyösen valamely planáris vagy lineáris csoport, ezek közé tartoznak az arilcsoportok, mint a fenilcsoport vagy a heteroarilcsoport, mint például a pirrolilvagy piridinilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoporttal lehetnek szubsztituáltak vagy a nitril-, -C=C-, formil-, keto-, karbonsavészter- vagy amidcsöpörtök, amik adott esetben például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva.
Az Rg és R7 csoportok mindegyike lehet planáris csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás hidroxi-, karboxi-, amino- vagy merkaptocsoportot tartalmazó racém vegyületek szétválasztására.
Az eljárás három lépésből áll. Először az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet és a megfelelő racém vegyületet valamely alkalmas hígítószerben, mint vízmentes etil-éterben, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy petroléter/etil-acetát (PE/E) oldjuk.
Trifenil-foszfin-hidrobromid (TPHB) hozzáadása után a reakcióelegyet körülbelül 36-60 órán át, előnyösen 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
»4
- 13 A második lépésben a reakcióelegyet extrakciós úton elválasztjuk és az utolsó lépésben a diasztereomer elegy hidrolízise következik oly módon, hogy a diasztereomer elegyet alkalmas oldószerben feloldjuk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3-8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezt követően alkálifém-hidrokarbonátot vagy -bikarbonátot adunk hozzá és extrakcióval megkapjuk a tiszta enantiomereket. Az optikai tisztaság egy, a hidrolízis előtt végrehajtott kristályosítási lépéssel fokozható.
1. példa
A brómlaktol előállítása (2S-(2a,3aa,4β,7β,7aa))-7-bróm-metil-8,8-dimetil-oktahidro-4,7 -metano-benzofurán-2-ol (n = 1, W = hidrogénatom, X = brómatom) g (3aR-(3aa,4β,7β,7aa)-3a,4,5,6,7a-hexahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metano-benzofurán-2(3H)-on és 1,3 g vörös foszfor keverékéhez keverés és jégfürdő hűtés közben 16,5 g brómot csepegtettünk, aminek hatására élénk reakció indult be. A reakció lezajlása után az elegyet 70°C hőmérsékletre melegítettük, és ezen a hőmérsékleten mégegyszer 16,5 g brómot adtunk hozzá. 3 órás 80°C-on végzett reagáltatás után a berendezést a képződött hidrogén-bromid eltávolítása céljából nitrogénnel öblítettük át. Ezután 2 ml vizet adtunk hozzá, és az elegyet vízsugár • »4 ·
- 14 szivattyúval létesített vákuummal 135°C hőmérsékleten addig szivattuk, amíg további gázfejlődés már nem volt megfigyelhető (ez körülbelül 4 órát vett igénybe). Ezután a reakcióelegyet metilén-diklorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat eleggyel ráztuk ki, a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháltuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket (26,5 g, az elméletinek
94,2 %-a) petroléter/etil-acetát elegyből kristályosítottuk át.
Kitermelés; 19,1 g (az elméletinek 67,9 %-a) (3aS-(3aa,4β,7aa))-bróm-metil-hexahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-2(3H)-on, színtelen kristályos anyag. Olvadáspont:
| 96-100°C; [a]2g | = -81,9° (c = | 0,68; | diklór-metán). |
| ^H-NMR-spektrum | (CDC13), δ: | ||
| 4,67 | (d, J = 8,8 Hz, | 1 H, | H-7a), 3,80/3,68/3,44/3,32 |
| (d, 2 | H, CH2-Br), 1, | 1-2,6 | (m, 8 H, alifás H), 1,01/0,8 |
| (2 s, | 6 H, 2CH3). |
500 mg (3aS-(3aa,4β,7aa))-bróm-metil-hexahidro-8,8-dimetil-
4,7-metano-benzofurán-2(3H)-on 10 ml vízmentes etil-éterrel készült oldatához nitrogéngáz atmoszféra alatt -20°C hőmérsékleten 1,8 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtettünk. 1 óra múlva a reakcióelegyhez -20°C hőmérsékleten 1 ml vizet adunk, az elegyet jéghideg 10 %-os ecetsavra öntjük, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist félig telített nátrium-hidrokarbonát oldattal semlegesre mossuk. A vizes fázist éterrel ráztuk ki, és az
egyesített szerves fázisokat 5 g trietil-aminnal impregnált kovasavgélen szűrtük le, megszárítottuk bepároltuk.
Kitermelés: 491 mg (az elméletinek 97,5 %-a) (2S-(2a3aa,4β,7β,7aa))-7-bróm-metil-8,8-dimetil-oktahidro-4,7-metano-benzofurán-2-ol), színtelen kristályos anyag; olvadáspont: 75-78°C (petroléter/etil-éter oldószerelegyből);
[a]2g = -79,6° (c = 0,22; diklór-metánból).
^H-NMR-spektrum (CDC13), δ:
5,61 (t, J = 5,0 Hz, 1 Η, 2-H), 4,40 (d, J =
8,1 Hz, 1 H, H-7a), 3,82/3,72/3,45/3,35 (d, 2 H, CH2Br), 2,7 (széles S, 1 H, OH), 1,1-2,5 (m, 8 H, alifás-H), 1,01/0,88 (2 s, 6 H, 2CH3).
2. példa
A szulfoklorid-dilaktol előállítása (2S-(2a(2'R*3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4fi-7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonsav-klorid n = 1, X = -SO2C1 csoport; W = az (la) általános képletű csoport
1,05 g ecetsav-anhidridhez hűtés közben úgy csepegtetünk hozzá 0,85 ml koncentrált kénsavat, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 20°C fölé. Ezután 1 g (3aR-(3aa,4β,7β-73α))3a,4,5,5,7,7a-hexaxahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metano-benzofurán2(3H)-t adtunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 napon át állni hagytuk. Leszivatás és vízmentes éterrel végzett ··· · ····· • * · · · ·· · * mosás után 600 mg (az elméletinek 42,5 %-a) (3aS-(Saa,4β,7aa))-
8,8-oktahidro-8,8-dimetil-2-oxo-4,7-metano-benzofurán-7-il-metánszulfonsavat kaptunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 204°C (etil-acetátból; bomlás); [α]2β = -55,1° (c = 1,34; etanolban).
•'H-NMR-spektrum (DMSO-dg), Ü20-val végzett kirázás után, δ:
| 4,90 | (d, | J = 8,4 Hz, | 1 H, | H-7a), | 3,03/2,87/2,63/2,47 |
| (d, 2 | H, | ch2-so3), 1, | • 1-1, | 9 (m, 8 | H, alifás H), 0,86 |
| (s, 6 | H, | 2CH3). |
100 mg (3aS-(3aa,4β,7aa))-8,8-oktahidro-8,8-dimetil-2-oxo-4,7-metano-benzofurán-7-il-metánszulfonsavat jégfürdő használata és nedvesség kizárása mellett 77 mg foszfor-pentakloriddal keverünk. 8 órás, szoahőmérsékleten végzett reagáltatás után az olajos reakcióelegyhez jeges vizet adtunk, aminek hatására színtelen csapadék képződött. Leszivatás és jeges vízzel végzett mosás után 80 mg (az elméletinek 74,9 %-a) (3aS-(3aa,4β,7aa) )-8,8-oktahidro-8,8-dimetil-2-oxo-4,7-metano-benzofurán-7-il-metánszulfonsav-kloridot kaptunk. Színtelen kristályok; olvadáspont 124-127°C (diklórmetán/éter/petroléter oldószerelegyből) ;
[α]2β = -62,6° (c = 1,17; etil-acetátban).
1H-NMR-spektrum (CDC13), δ:
4,8-4,9 (m, 1 H, H-7a), 4,36/4,21/3,83/3,68 (d, 2 H, CH2-SO2), 1,1-2,9 (m, 8 H, alifás hidrogén), 1,04/1,03 (2 s, 6 H, 2CH3).
• ·
- 17 1,9 g (3aS-(3aa,4β,7aa))-8,8-oktahidro-8,8-dimetil-2-oxo-4,7-metano-benzofurán-7-il-metánszulfonsav-kloridot kb. 50 ml abszolút metilén-dikloridban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt -70°C-ra hűtöttük le. Ezután 4,8 ml 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrod oldatot csepegtetünk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a -60°C-ot. Az elegyet 1 órán át 50 ml metilén-dikloridból és 50 ml 2 n sósavból készült keverékbe töltöttük. Mindkét fázist addig kevertük, míg azok átlátszóvá váltak, a szerves fázist mégegyszer mostuk 2 n sósavval, nátrium-szulfáton szárítottuk és szárazra bepároltuk. A habot n-hexánban digeráltuk, ami ezáltal színtelen porrá dermedt meg. Kitermelés; 1,51 g (az elméletinek 81 %-a) (2S-(2a(2'R*3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4E-7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonsav-klorid; színtelen por; olvadáspont: 147-152°C; [α] 2β = -115° (c = 3,26;
metilén-diklorid); vékonyréteg-kromatográfia, Rf = 0,78 (petroléter/etil-acetát 3:1 arányú eleggyel).
1H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
| 5,47 (d, | J = | 2,5 Hz, 1 H, | H-2), 4, | 35 (d, | J = 12,5 |
| 1 H, CHSO2), | 4,30 (d, J = | 7,5 Hz, | 1 Η, H | -7a), 3,70 | |
| (d, J = | 12,5 | Hz, 1 H, CHSO2), 2,38 | (m, 1 | H, H-3a), | |
| 2,07 (m, | 2 H, | H-3), 1,88 | (m, 21 H, | H-H-6 | ekv.), 1, |
| (m, 1 H, | H-4) | , 1,42 (m, 1 | Η, H-5 ekv.), | 1,15 (m, 1 | |
| H-6ax), | 1,03/0,91 (2 s, 6 | H, 2CH3) | , 0,90 | (m, 1 H, |
H-5ax) .
• · · • · * ·
3. példa
Szulfonamid-laktolok előállítása (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4E-7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonsav-klorid 5 %-os abszolút etil-éteres szuszpenziójához addig adtunk metilén-dikloridot, míg a termék feloldódott. Ezután
2-3 ekvivalens mennyiségű bázist adtunk hozzá és éjszakán át kevertük. A színtelen csapadékot leszivattuk, a reakcióelegyet besűrítettük, kovasavgélen szűrtük (LM. etil-éter), vízzel mostuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, és szárazra bepároltuk. A maradékot n-hexán/toluol elegyből átkristáyosítottuk.
Például: (n = 1, X = SO2N(C2H5)2)
3,0 g (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4β-7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonsav-kloridhoz 2,66 ml (27,7 mmól) dietil-amint adtunk, és a reakcióelegyet a fentiekben leírt módon dolgoztuk fel. Kitermelés: 2,4 g (az elméletinek 71 %-a) (3aS-(3aa,4β,7α-β)) -N,N-dietil-(oktahidro-8,8-dimetil-2-oxo-4,7-metáno-benzofurán-7-il)-metánszulfonsav-amid; színtelen kristályok; olvadáspont 128-130°C; [α]2β = -230° (c = 0,91; metilén-dikloridban), Rf =
0,25 (E/PE = 9,1).
1H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
4,96 (s, 1 H, H-7a), 3,30 (q, 2 H, N-CH2), 3,20 ··· «·«··· • ··· * ·· «·
| - | 19 | - | ||||
| (q, 2 H, N-CH2), | 3, | 25 | (d, | J = 14 | Hz, 1 H, CH-SO | 2>' |
| 2,76 (d, J = 14 | Hz, | 1 | H, | chso2), | 1,63-1,33 (m, | 9 H, |
| alifás H), 1,22 | (t, | 6 | H, | CH2CH3) | , 0,97/0,93 (2 | s, |
6Η, 2CH3).
Általános előirat szulfonamid-laktonok szulfonamid-laktolokká redukálására
A fenti előirat szerint előállított, mindenkori szulfonamid-lakton kb. 5 %-os oldatát -60°C hőmérsékletre hűtöttük nitrogén-atmoszféra alatt, majd lassan hozzáadtunk 1,6 ekvivalens mennyiségű diizobutil-alumínium-hidridet 2,5 mólos toluolos oldat alakjában. Ezután 1 órán át -60°C hőmérsékleten kevertük, a rakcióelegyet metilén-diklorid/O,25 n sósav eleggyel ráztuk ki és metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-hidrokarbonát oldattal mostuk és szárazra pároltuk. A maradékot toluol/n-hexán elegyből kristályosítottuk át.
Példa: (n = 1, W = hidrogénatom, X = SO2N(C2H5)2-csoport: 2,24 g (3aS-(3aa,4β-7α,7aE))-Ν,Ν-dietil-(oktahidro-8,8-dimetil-2-oxo-4,7-metano-benzfurán-7-il)-metánszulfonamidot 40 ml abszolút metilén-dikloridban oldottunk és a fenti előirat szerint dolgoztuk fel. Kitermelés; 1,90 g (az elméletinek 85 %-a);
(2S-(2a,3aa,4β,7a,7aa))-Ν,Ν-dietil-(oktahidro-2-hidroxi-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metánszulfonamid. Színtelen kristályok; olvadáspont 129-131°C; [α]2β = -211° (c = 1,14;
metilén-dikloridban).
• ·
- 20 XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
| 5,5 (dd, | 1 | H, | H-2) , | 4,59 (d, 1 H, H-7a), 3, | 32 | |
| (d, J = | 14 | HZ, | 1 H, | CHSO2), 3,31 (q, 4H, NCH2) | , 2,68 | |
| (d, J = | 14 | HZ, | 1 H, | CHSO2), 2,64-1,37 (m, 9 | H, | alifás |
| OH), 1,22 | (t, | 6 | H, CH | 2CH3), 0,97/0,84 (2 S, 6 | H, | 2CH3). |
4. példa
Általános előirat szulfonamid-dilaktolok szintézisére (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4E-7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il) -metán-szulfonsav-klorid kb. 5 %-os, abszolút dimetil-formamidós oldatához a megfelelő amin (szabad amin vagy amin-hidroklorid) 2 ekvivalens mennyiségét adtuk, a reakcióelegyet jeges víz keverék hűtéssel kb. 5°C-ra hűtöttük, és 3 (szabad amin), illetve 5 (amin-hidroklorid) ekvivalens abszolút trietil-amint fecskendeztünk hozzá. A reakcióoldatot 0,5-2 órán át reakcióhőmérsékleten a reakció teljes befejeződéséig kevertük (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés), ezután etil-éter és 0,5 n sósav elegyével kiráztuk, a szerves fázist 0,5 n sósavval 2-3-szor mostuk, nátrium-szlfáton megszárítottuk és szárazra bepároltuk. A maradékot (túlnyomórészt színtelen hab) adott esetben vákuum-flash kromatográfiával tisztítottuk.
Példa: (n - 1; X = SO2(N-prolil-metil-észter csoport)):
g (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4E-7a-7aa))-2,2'-ox -bisz((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metán• · • · ·· ·· ·· * ·····«······
- 21 szulfonsav-klorid)-ot, 1,8 g L-prolin-metil-észter-hidrokloridot és 2,2 ml trietil-amint a fenti általános előirat szerint 2 órán át kevertünk. Kitermelés: lg (az elméletinek 71 %-a) (2S-(2a(2’R*,3'aS*,4'S*,7’R*,7’aS*),3aa,4B-7a-7aa))-2,2’-oxi-bisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin-metil-észter; olvadáspont: 81-83°C; [α] 2β = -126° (c = 0,79; metilén-dikloridban).
1H-NMR-spektrum (CDC13),ő:
| 5,43 | (d, | 1 | H, | H-2) , | 4,51 (dd, J-l = 9 Hz, J2 = |
| 1 H, | H-a) | f | 4, | 32 (d, | J = 7,5 Hz, 1 H, H-7a), 3,74 |
| (s, | 3 H, | och3 | ),3,5 | 7 (d, J = 13 Hz, 1 H, CHSO2), | |
| 3,55 | (m, | 2 | H, | Η-δ) , | 3,06 (d, J = 13 Hz, 1 H, |
| cho2 | ) , 2, | 3 | (m | , 1 H, | H-B), 2,25 (m, 1 H, Η-3-a), |
| 2,03 | (m, | 2 | H, | H-3) , | 1,8-2,0 (m, 3 H, H-B, H-gamma), |
| 1,72 | (m, | 1 | H, | H-6 ekv.), 1,67 (m, 1 Η, H-4), 1,40 (m, | |
| 1 H, | H-ekv. | .) , | 0,88 | (m, 1 Η, H-5 ax.), 1,07 (m, 1 H, | |
| H-6 | ax) , | 0,98/0,83 | (2 s, 6 H, 2CH3) . |
Általános előirat az egy észterfunkciót tartalmazó dilaktolok hidrolízisére:
3-5 ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot annyi etanolban oldottunk, hogy a megfelelő észterrel egy kb. 5 %-os oldatot kaptunk. Ezután 0,5-2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés), a reakcióelegyet szárazra bepároltuk, vízben felvettük, etil-éterrel kétszer mostuk, sósavval pH = 1-re megsavanyítottuk és • · · ······ • ··· · t φ « « t ······ · * ····
- 22 etil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk és szárazra bepároltuk.
Példa: (n = 1, X = S02(N-prolin, W = az (la) általános képletű csoport).
Az általános hidrolízis-előiratnak megfelelően 1 g (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7 ’ R* , 7 ’ aS* ) ,3aa,4S-7a-7aa))-2,2’-oxi-bisz(1-(oktahidro-8, 8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin-metil-észtert 264 mg nátrium-hidroxiddal reagáltattunk.
Kitermelés: 960 mg (kvantitatív) (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4B-7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin színtelen hab; olvadáspontja:
121-125°C; [α]2β - -115 (c - 1,04; metilén-dikloridban).
1H-NMR-spektrum (CDC13),ő:
9,1 (széles s, 1 H, COOH), 5,38 (s, 1 Η, H-2),
4,57 (dd, J-l = 8 Hz, J2 = 4,5 Hz, 1 H, H-α) , 4,4 (d, J = 7 Hz, 1 H, H-7a) , 3,60 (d, J = 13 Hz, 1 H, CHSO2), 3,5 (m, 2 Η, Η-δ), 3,03 (d, J = 13 Hz, 1 H, CHSO2), 231 (m, 1 H, H-3a), 2,21 (m, 1 Η, Η-β), 1,8-2,04 (m, 2 Η, Η-β, H-gamma), 1,99 (m, 2 Η, H-3), 1,78 (m, 1 Η, H-6 ekv.), 1,69 (m, 1 H), 1,45 (m, 1 H, H-5 ekv.), 0,90 (m, 1 Η, H-5 ax), 1,04 (m, 1 Η, H-6 ax), 0,98/0,83 (2 s, 6 H, 2CH3).
• · · ······ • ··· · ·· ·· ···· ·· ·· ·· ··
5. példa
Racemát-szétválasztás extrakcióval
Az eljárás három eljárási lépésre tagozódik:
1. acetálképzés
2. extrakciós szétválasztás
3. hidrolízis.
Acetálképzés és extraktív szétválasztás
700 mg (2S-(2a (2 ' R* , 3 ' aS* , 4 ' S* , 7 ' R* , 7 ' aS*) , 3aa, 4B-7a-7aa) )-2,2 ' -oxi-bisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolint és 1,26 g α-(1,1-dimetil-etil)-benzolmetanolt (Rg = terc-butil-csoport, R7 = fenilcsoport, Y = oxigénatom) 30 ml abszolút metilén-dikloridban oldottunk, és 130 mg trifenil-foszfin-hidrobromid (TPHB) hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át kevertük. A reakcióelegyet petroléter/etil-éter 4:1 arányú oldószer és telített kálium-hidrokarbonát eleggyel kiráztuk (az elegyhez a jobb fázisszétválasztás érdekében etanolt adtunk), egytizedére pároltuk be, 2 n sósavval megsavanyítottuk (pH < 1-re), és metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos fázist nátrium-szulfáton megszárítottuk, és szárazra bepároltuk.
Kitermelés: 1 g (100 %) 1-((2-(2,2-dimetil-l-fenil-propoxi)-oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin.
• «
- 24 A (2S-2a(R*),3aa,4β,7α,7-aa)) és (2S-(2a(S*),3aa,4β,7a,7aa)) vegyületek aránya 7,2:1; (2S-(2a(R*),3aa-4β,7a,7aa)); színtelen kristályok.
1H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
| 4,88 (d, | J = | 4,5 Hz, 1 H, | H-2) , | 4,55 | (dd, 1 H, | Η-α) , |
| 4,28 (s, | 1 H, | H-C*), 3,58 | (t, 2 | Η, H- | δ), 3,46 | (d, |
| J = 13,5 | Hz , | 1 H, CHSO2), | 3,04 | (d, J | = 13,5 Hz | , 1 H, |
CHSO2), 2,52-1,04 (m, 12 Η, H-3, H-3a, H-4, H-5, H-6, Η-β, H-gamma), 0,87 (s, 9 H, C(CH3)3, 0,87/0,8 (2 s, 6 H, 2CH3).
(2S-(2a(S*),3aa,4β,7a,7aa)).
•'H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
5,21 (d, J = 5 Hz, 1 Η, H-2), 4,07 (d, J = 6,5 Hz,
H, H-7a), 4,05 (s, 1 H, H-C*), 3,27 (d, J =
14,5 Hz, 1 H, CHSO2), 2,95 (d, J = 14,5 Hz, 1 H, CHS02), 0,87/0,81 (2 s, 6 H, 2CH3).
A petroléter/etil-éteres fázist szintén nátrium-szulfáton szárítottuk és szárazra bepároltuk.
Maradék alkohol: 865 mg (5,3 mmól: 93 %).
Hidrolízis
A ((2-(2,2-dimetil-l-fenil-propoxi)-oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolint 30 ml 4:1 arányú metil-nitril:víz elegyben oldottuk, visszafolyató hűtő használata mellett felforraltuk, és 150 mg p-toluol-szulfonsavat adtunk hozzá. 5 óra múlva visszafolyató hűtő alkalmazása melletti
forralás közben a reakcióoldathoz nátrium-hidrokarbonátot adtunk, csaknem szárazra bepároltuk, a maradékot telített nátrium-hidrokarbonát oldattal hígítottuk, és éterrel extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, és szárazra bepároltuk. Lehasított α-(1,1-dimetil-etil)-benzometanol:30 mg (95 %); S:R arány = 6,9:1.
A vizes fázist 2 n sósavval savanyítottuk meg, metilén-dikloriddal extraháltuk, majd kevés toluol hozzáadása után nátrium-szulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk.
Visszanyert (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4B7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metanobenzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin): 640 mg (91 %).
6. példa
Az optikai tisztaság fokozása a feldúsított diasztereomer-elegy kristályosítása útján
Az eljárás négy lépésből áll:
1. acetálképzés
2. extrakció
3. kristályosítás és
4. hidrolízis
Acetálképzés és extrakció:
g (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*),3aa,4S-7a-7aa))-2,2'
-oxi-bisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)
-metil-szulfonil)-L-prolint, 10,8 g α-(1,1-dimetil-etil)-benzol26 metanolt (Rg = terc-butil-csoport, R7 = fenilcsoport, Y = oxigénatom) és 550 mg TPHB-t 4 napon át szén-tetrakloridban szobahőmérsékleten kevertünk, a reakcióelegyet nátrium-hidrokarbonát hozzáadása után szárazra bepároltuk és telített kálium-hidrokarbonát oldatban vettük fel. A lúgos oldatot petroléter/etiléter eleggyel, etanol hozzáadása mellett fázisszétválásig extraháltuk, a szerves fázist szárazra bepároltuk, ismét felvettük etil-éterben, nátrium-szulfáton szárítottuk és szárazra bepároltuk.
Kitermelés: 7,9 g (95 %); a (2S(2a(R*)-3aa,4β,7a,7aa)) és (2S(2a(S*),3aa,4β,7aa)) vegyületek aránya = 10:1.
Az acetálok diasztereomer elegyét acetonitrilből kristáyosítottuk át. A kivált kristályokat leszűrtük és vizsugár szivattyúval létesített vákuumban 40°C hőmérsékleten megszárítottuk. Kitermelés: 5,6 g (68 %) tiszta diasztereomer (2S(2a(R*),3aa,4β,7a,7aa))-((2-(2,2-dimetil-l-fenil-propoxi)-oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin; cc > 99 %.
Hidrolízis
A tiszta (2S(2a(R*)-3aa,4β,7a,7aa))-((2-(2,2-dimetil-lfenil-propoxi) -oktahidro-8,8-dimetil-4,7-metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin diasztereomer hidrolízise a fenti előirattal analóg módon történt.
Kitermelés: 3,9 g (65%); (2S-(2a(2'R*,3'aS*,4'S*,7'R*,7'aS*)3aa,4β,7a-7aa))-2,2'-oxi-bisz(1-((oktahidro-8,8-dimetil-4,7« ·
- 27 -metano-benzofurán-7-il)-metil-szulfonil)-L-prolin és 1,7 g (65 %) S-α-(1,1-dimetil-etil)-benzolmetanol: cc > 99 %.
Az 5., illetve 6. példával analóg módon különböző (I) általános képletü vegyületekkel további racemátszétválasztási műveleteket hajtottunk végre.
Elvégeztünk továbbá egy összehasonlító kísérletet egy, a
497 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti (I) általános képletü vegyülettel, melynek képletében az X szubsztituens jelentése hidrogénatom.
A különböző (VIII) általános képletü - ahol Y jelentése oxigénatom - vegyületekkel végzett kísérletek eredményeit az I. táblázatban foglaljuk össze.
A számozás a különösen előnyös, leírásunk 6-8. oldalán felsorolt vegyületek számozásának felel meg.
Az arányok mindig az (R)-alak:(S)-alak arányát fejezik ki.
··· * 4 4 « ·« « ··· « · · ·· • « ·· · · · ·» •··· ·· ·· ·· ··
| I. T Á | B LÁZ | A T | |||
| összeha- | X | tercier | metil/ metil/ L | .-prolin | |
| sonlító | butil/ | /fenil | /nitril - | metil- | |
| vegyület | /fenil | - | észter | ||
| H | 5,00:1 | 2,40:1 | 1,63:1 | 1,60:1 | |
| 1. | Br | 3,20:1 | 2,60:1 | ||
| 4. | SO2^M^2 | 4,20:1 | 3,10:1 | ||
| 5 . | SO2NEt2 | 6,27:1 | 3,60:1 | 4,20:1 | 2,70:1 |
| 6. | SO2NBn2 | 7,80:1 | 3,50:1 | 4,70:1 | 3,60:1 |
| 7 . | SO2N(Bn(CH2COOH | 10,00:1 | 4,00:1 | 3,80:1 | 3,60:1 |
| 8. | S02(L-prolin-metil- | ||||
| -észter) | 11,00:1 | 3,80:1 | 5,00:1 | 2,50:1 | |
| 9 . | SO2(L-prolin) | 7,75:1 | 3,50:1 | 2,70:1 | 2,80:1 |
| 10. | SO2(D-prolin-metil- | ||||
| -észter) | 9,00:1 | 3,00:1 | 3,001 | ||
| 11. | SO2(D-prolin) | 14,00:1 | 3,50:1 | 3,40:1 | |
| 12. | SO2N(CH2COOMe)2 | 11,00:1 | 4,30:1 | 4,10:1 | 2,70:1 |
| 13. | SO2N(CH2COOH)2 | 7,70:1 | 4,40:1 | 2,90:1 | |
| 14. | SO2NHCH2CH2COOMe | 4,90:1 | |||
| 15. | so2nhch2ch2cooh | 5,60:1 | 2,90:1 | 2,90:1 | |
| 16. | SO2N(Bn)CH2CH2COOMe | 8,00:1 | 5,00:1 | 5,00:1 | |
| 17 . | so2n(Bn)ch2ch2cooh | 9,00:1 | 3,10:1 | 3,10:1 | |
| 18. | SO2N(CH2CONHBn)2 | 4,90:1 | 3,10:1 | 1,30:1 | 1,10: |
| 19. | SO2(L-di(prolin- | ||||
| -metil)-észter | 11,00:1 | 3,00:1 | 5,00:1 | 3,70: |
s
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol n jelentése 1 vagy 2,W jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil- vagy (la) általános képletű csoport (R)- és (S)-enantiomerek, valamint abban az esetben, ha W jelentése hidrogénatom, akkor ezek (II) általános képletű anhidro-vegyületei - aholX jelentése halogénatom, -SO3H-, SO2C1- vagy S02NR^R2-csoport, és R^ valamint R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált, elágazó vagy egyenes szénláncú alkilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált aril- vagy heteroaril-csoport vagy R^ és R2 szubsztituensek a nitrogénatommal együtt egy szubsztituált vagy nem szubsztiutált heterociklust képeznek előállítására, azzal j ellemezve , hogya) valamely (III) általános képletű - ahol n jelentése a fentiekben megadott - lakton halogénező szerrel vagy kénsavval kezelése, és adott esetben ezt követő szulfokloriddá alakítása útján azt (IV) általános képletű - ahol X^ jelentése halogénatom - -SO3H vagy -SO2C1 csoport és n jelentése a fentekben meghatározott - laktonná reagáltatjuk, ezutánb) a (IV) általános képletű laktont (V) általános képletű ahol W jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületté redu30 • · · «·«··· « ··« ♦ · · · · • · ·· · · » · · ···♦ ·· *· ·· ·· káljuk, ésc) adott esetben az (V) általános képletű vegyületet - akkor, ha X]_ jelentése -SC^Cl csoport - valamely (VI) általános képletű - ahol R-l és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - aminnal (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk vagyd) a (IV) általános képletű laktont - abban az esetben, ha annak képletében jelentése -SO2C1 csoport - adott esetben először valamely (VI) általános képletű aminnal (VII) általános képletű - ahol X jelentése a fentiekben meghatározott vegyületté reagáltatjuk, és ezt követőene) a (VII) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté redukáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (I) általános képletű (R)- és (S)-enantiomereket és ezek anhidro-vegyületeit állítjuk elő, melyeknek képletében W jelentése hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, és X jelentése SO2NR^R2 általános képletű csoport, ahol az és R2 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben fenil-, -COOR3 vagy -CONR4R5 csoporttal lehet szubsztituálva, R3 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R4, valamint R5 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport vagy az R-l és R2 szubsztituensek a nitrogénatommal közösen 3-6 tagú heterociklust képeznek, amely adott esetben -COOR3 csoporttal lehet szubsztituált, ahol R3 jelentése a fenti, és n jelentése az 1.• · v * ··«· «· 99 igénypontban meghatározott.
- 3. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználása egy hidrox-, karboxi-, amino- vagy merkaptocsoportot tartalmazó racém vegyületek szétválasztására.
- 4. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználása (VIII) általános képletű - aholY jelentése oxigénatom, kénatom, -NH- vagy -OOC-csoport, Rg jelentése szubsztituált, elágazó vagy egyenes szénláncú alkilcsoport,R7 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált aril- vagy heteroaril-, -C=N, -C®C-, formil-, ketocsoport, észtercsoport vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált amidcsoport, racém vegyületek szétválasztására.
- 5. Eljárás racemátok szétválasztására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyületet egy hidroxi-, karboxi-, amino- vagy merkaptocsoportot tartalmazó, racém vegyülettel reagáltatunk, az ily módon előnyösen képzett diasztereomereket előnyös módon kristályosítással vagy extrakcióval elválasztjuk és hidrolízis útján a tiszta enantiomerekké alakítjuk át.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0076992A AT396686B (de) | 1992-04-13 | 1992-04-13 | Reagention zur razemattrennung, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301060D0 HU9301060D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT65209A true HUT65209A (en) | 1994-05-02 |
Family
ID=3499275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301060A HUT65209A (en) | 1992-04-13 | 1993-04-09 | Process for preparation of reagents for separation of racemates and for using thereof |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5344942A (hu) |
| EP (1) | EP0565969A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625208A (hu) |
| AT (1) | AT396686B (hu) |
| CA (1) | CA2093583A1 (hu) |
| HU (1) | HUT65209A (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100400531C (zh) * | 2002-08-23 | 2008-07-09 | 日本瑞翁株式会社 | 2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物,其制备方法,旋光拆分试剂,分离非对映体混合物的方法,以及旋光拆分醇的方法 |
| DE102006032061B4 (de) * | 2006-07-11 | 2009-01-02 | Mark, Christoph, Dr. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2517677B1 (fr) * | 1981-12-09 | 1986-05-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools ou de certains composes de structure hemiacetalique. |
| US4497960A (en) * | 1981-12-18 | 1985-02-05 | Christian Noe | Chiral, optically active compounds useful as protective groups for hydroxy, thiol and amino compounds |
| AT379812B (de) * | 1984-04-04 | 1986-03-10 | Noe Christian | Verfahren zur herstellung enantiomerenreiner pheromone |
| WO1990012794A1 (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-01 | Noe Christian R | Enantiomerenreine am sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-aminoalkohole, deren herstellung und verwendung |
| AU5527190A (en) * | 1989-04-24 | 1990-11-16 | Max Knollmuller | Acetalically protected, enantiomer-pure alpha-arylalkane carboxylic acids, their production and use |
-
1992
- 1992-04-13 AT AT0076992A patent/AT396686B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-01 US US08/041,185 patent/US5344942A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 EP EP93105475A patent/EP0565969A1/de not_active Withdrawn
- 1993-04-07 CA CA002093583A patent/CA2093583A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-09 HU HU9301060A patent/HUT65209A/hu unknown
- 1993-04-12 JP JP5084947A patent/JPH0625208A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2093583A1 (en) | 1993-10-14 |
| JPH0625208A (ja) | 1994-02-01 |
| EP0565969A1 (de) | 1993-10-20 |
| HU9301060D0 (en) | 1993-07-28 |
| AT396686B (de) | 1993-11-25 |
| ATA76992A (de) | 1993-03-15 |
| US5344942A (en) | 1994-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5696043B2 (ja) | オロパタジンの製造方法および中間体 | |
| CN103562194A (zh) | 合成酮基-苯并呋喃衍生物的方法 | |
| SG194019A1 (en) | Process for preparation of dronedarone by n-butylation | |
| WO2013014665A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| JP4667691B2 (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| WO2016207364A1 (en) | Process for the preparation of a xanthine-based compound | |
| EP1532098B1 (en) | Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen | |
| HUT65209A (en) | Process for preparation of reagents for separation of racemates and for using thereof | |
| JPS6143350B2 (hu) | ||
| JP2004528380A (ja) | ゾルピデムの製造方法 | |
| KR940007303B1 (ko) | 피페리디닐시클로 펜틸헵텐산 유도체의 제조방법 | |
| JP2003511444A (ja) | Ｃｏｘ−２抑制剤の製造方法 | |
| CN112645829B (zh) | 麻黄碱关键中间体(s)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法 | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| JP3867433B2 (ja) | １，１’−ビナフチル−２，２’−ジカルボン酸の光学分割方法 | |
| JPH04230693A (ja) | （シアノフルオルメチル）ホスホン酸のエステルの製造方法 | |
| JP3787809B2 (ja) | オキサチアゼピン環の合成方法 | |
| JP2005320310A (ja) | ３−ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造法 | |
| KR100230900B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| JP2001506255A (ja) | チアゾール類の製造 | |
| KR20190016208A (ko) | 신규의 설폰아마이드 중간체 및 이를 사용한 실로도신의 제조방법 | |
| JP2018104317A (ja) | フラン環を有するα−オレフィンの製造方法 | |
| JP2000212125A (ja) | 含フッ素カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2006052164A (ja) | （４ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法 | |
| JP2003128644A (ja) | ベンジル（ジフルオロメチル）スルフィドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |