WO1990012794A1 - Enantiomerenreine am sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-aminoalkohole, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Enantiomerenreine am sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-aminoalkohole, deren herstellung und verwendung Download PDF

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methanobenzofuran
oxy
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PCT/AT1990/000037
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Christian R. Noe
Wilhelm Fleischhacker
Elias Katikarides
Peter Gärtner
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Noe Christian R
Wilhelm Fleischhacker
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Definitions

  • the application relates to enantiomerically pure 1,2-amino alcohols which are acetally protected with oxygen, their preparation and use.
  • Aryl-substituted ⁇ -amino alcohols are important active pharmaceutical ingredients, particularly in the field of sympathomimetics.
  • the compounds are usually applied as racemates, although it is known that the desired pharmacological action is concentrated on one of the enantiomers in a large number of these compounds. So far, mainly racemate separation processes by salt formation of the basic compounds with acid have been described as processes for the production of enantiomers of this class of compounds.
  • the present application relates to enantiomerically pure 1,2-amino alcohols of the general formula which are acetally protected against oxygen
  • A, B, C and D are hydrogen or a methyl group in any combination
  • m and n are the numbers 0, 1 or 2, where the sum of m and n must be 1 or 2
  • Ar is substituted or unsubstituted aryl or is substituted or unsubstituted heteroaryl and wherein R 1 , R 2 is hydrogen, branched or unbranched low molecular weight alkyl or substituted or unsubstituted aliphatic or aromatic acyl in any combination.
  • Another object of the application is a process which is suitable in various ways for the preparation of enantiomerically pure 1,2-amino alcohols of the general formula I which are acetally protected from oxygen, and their use as lipophilic, enantiomerically pure 1,2-amino alcohol prodrug, or their use for Preparation of enantiomerically pure 1,2-amino alcohols substituted with aryl or herooaryl, and their pharmaceutically acceptable salts of the general formula
  • Ar is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl and in which R 1 , R 2 is hydrogen, branched or unbranched low molecular weight alkyl or substituted or means unsubstituted aliphatic or aromatic acyl in any combination.
  • the enantiomerically pure compounds of the general formula III can also be obtained by acetal formation of enantiomerically pure or enantiomerically enriched cyanohydrins from enzymatically or chemically catalyzed reactions.
  • the separation of the diastereomers after the reduction to give the compound of the general formula I can preferably be carried out by chromatographic methods.
  • the pure enantiomer can be obtained at the stage of the compound of the general formula III before the reduction or at the stage of the compound of the general formula I after the reduction.
  • the enantiomerically pure 1,2-amino alcohols of the general formula I which are acetally protected against oxygen can be used simply for the preparation of enantiomerically pure 1,2-amino alcohols of the general formula II and, if appropriate, their pharmaceutically acceptable salts with strong acids by optionally using the compound of the general formula I. after appropriate substitution on nitrogen, treated with slightly more than an equimolar amount of strong acid, the tricyclic acetal protective group being split off and the 1,2-amino alcohol being obtained in the form of its salt with the strong acid when the workup is not neutralized. The split-off protective group can easily be recovered and used again. Modifications of the deprotection are given in EP 0162235 B1. Examples:
  • reaction mixture was with Acetone / dry ice cooled to -50 ° C and carefully hydrolyzed with 1 ml water.
  • the organic phase was decanted off and the residue was extracted three times with 50 ml ether.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried and, after adding two drops of triethylamine, evaporated in vacuo.
  • the crude product can also be purified by forming the salt (benzoate), which can be recrystallized from ethyl acetate, and from which the free base can then be released in pure form.
  • the salt benzoate
  • Example 3 1.2 g of the product isolated in Example 3 were dissolved in 40 ml of anhydrous dichloromethane and 0.94 g of 2- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) aminoethanoic acid benzotriazolylester was added in portions at room temperature while stirring. After 1 hour the solvent was suctioned off in vacuo, the residue was partitioned between methylene chloride and 5% sodium hydroxide solution, the organic phase was washed with sodium hydroxide solution, saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried and, after adding a drop of triethylamine, evaporated in vacuo.
  • Example 4 0.3 g of the product isolated in Example 4 and 0.24 g of benzotriazolyl 2- (1,1-dimethylethoxyarbonyl) aminoethanoate were stirred in 10 ml of anhydrous THF for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was then mixed with 20 ml of methylene chloride, washed with 5% sodium hydroxide solution, saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried and, after adding a drop of triethylamine, evaporated in vacuo.
  • Example 3 500 mg of the product isolated in Example 3 were dissolved in 20 ml of anhydrous ether, 5 ml of methanol were added, 1 ml of ethereal hydrochloric acid was added and the mixture was immediately diluted with a further 50 ml of ether. The precipitate was filtered off and washed well with ether. The mother liquor and the washing ether were combined, washed with water, dried and, after removal of the solvent, 260 mg
  • Example 4 400 mg of the product isolated in Example 4 were dissolved in 20 ml of anhydrous ether, 5 ml of methanol were added, 1 ml of ethereal hydrochloric acid was added and the mixture was immediately diluted with a further 50 ml of ether. The precipitate was filtered off and washed well with ether. The mother liquor and the washing ether were combined, washed with water, dried and after removal of the solvent became 200 mg
  • Example 7 2.8 g of the product isolated in Example 7 were taken up in 30 ml of anhydrous ether and mixed with 5 ml of methanol. 5 ml of ethereal hydrochloric acid were then added to the reaction mixture, heated briefly to boiling and, as soon as the hydrochloride began to precipitate, diluted with 150 ml of anhydrous ether. The hydrochloride was suction filtered, washed well with ether and recrystallized from methanol / ether. 1.4 g were obtained
  • the starting products can be manufactured as follows:

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Abstract

Die Erfindung betrifft enantiomerenreine am Sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel (I), in welcher A, B, C und D Wasserstoff oder eine Methylgruppe in beliebiger Kombination, m und n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die Summe aus m und n 1 oder 2 sein muß, in welcher Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl bedeutet und worin R1, R2 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niedermolekulares Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl in beliebiger Kombination bedeutet, deren Herstellung und Verwendung.

Description

ENANTIOMERENREINE AH SAUERSTOFF ACETALISCH GESCHÜTZTE 1,2-AMINOALKOHOLE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
Beschreibung:
Die Anmeldung betrifft enantiomerenreine am Sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-Aminoalkohole, deren Herstellung und Verwendung.
Arylsubstituierte ß-Aminoalkohle sind wichtige pharmazeutische Wirkstoffe insbesondere auf dem Gebiet der Sympathomimetica. Die Verbindungen werden in der Regel als Razemate appliziert, obwohl bekannt ist, daß bei einer Vielzahl dieser Verbindungen die gewünschte pharmakologische Wirkung auf eines der Enantiomere konzentriert ist. Bisher werden als Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren dieser Verbindungsklasse vor allem Razemattrennungsverfahren durch Salzbildung der basischen Verbindungen mit Säure beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind enantiomerenreine am Sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher A,B,C und D Wasserstoff oder eine Methylgruppe in beliebiger Kombination, m und n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeuten, wobei die Summe aus m und n 1 oder 2 sein muß, in welcher Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl bedeutet und worin R1 , R2 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niedermolekulares Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl in beliebiger Kombination bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in welchen das Bicycloheptan-Ringsystem ein Bornanringsystem (A,B,C = Methyl, D = H) ist und in welchen n die Zahl 0 bedeutet, da solche Verbindungen sowohl als (R) - als auch als (S)-Enantiomere relativ leicht aus gängigen Naturstoffen ( D-Campher, L-Borneol) zugänglich sind.
Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist ein Verfahren, das sich in vielfältiger Weise zur Herstellung enantiomerenreiner am Sauerstoff acetalisch geschützter 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel I eignet, sowie deren Verwendung als lipophiles enantiomerenreines 1,2-Aminoalkohol-Prodrug, beziehungsweise deren Verwendung zur Herstellung enantiomerenreiner mit Aryl oder Heroaryl substituierter 1,2-Aminoalkohole, sowie derer pharmazeutisch akzeptabler Salze der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl bedeutet und worin R1, R2 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niedermolekulares Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl in beliebiger Kombination bedeutet.
Die tricyclische acetalische Schutzgruppe ist in EP-0083335 beschrieben.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
in der A,B,C,D und Ar die in Formel I angegebene Bedeutung haben, werden enantiomerenreine oder razemische Cyanhydrine mit einem in EP-0083335 beschriebenen, enantiomerenreinen, anomer selektiven Lactol oder einer seiner Anhydroformen umgesetzt und gegebenenfalls im Fall der razemischen Cyanhydrine die erhaltenen Diastereomere getrennt.
Die enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch durch Acetalbildung von enantiomerenreinen oder enantiomer angereicherten Cyanhydrinen aus enzymatisch oder chemisch katalysierten Reaktionen erhalten werden.
Die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I erfolgt in einem einstufigen Verfahren, wobei das razemische, partiell angereicherte oder enantiomerenreine Cyanhydrin der allgemeinen Formel III vorzugsweise unter Verwendung komplexer Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, zum Amin der allgemeinen Formel I mit R1 und R2 = H reduziert wird und gegebenenfalls durch weitere Substitution, vorzugsweise Alkylierung oder Acylierung die Wasserstoffsubstituenten R1 , R2 durch verzweigtes oder unverzweigtes niedermolekulares Alkyl oder substituiertes oder .unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl in beliebiger Kombination ersetzt werden.
Werden die Acetale razemischer Cyanhydrine reduziert, so kann die Diastereomerentrennung nach der Reduktion zur Verbindung der allgemeinen Formel I vorzugsweise durch chromatographische Methoden erfolgen.
Beim Einsatz enantiomer angereicherter Cyanhydrine kann die Gewinnung des reinen Enantiomeren im Stadium der Verbindung der allgemeinen Formel III vor der Reduktion oder im Stadium der Verbindung der allgemeinen Formel I nach der Reduktion erfolgen.
Die enantiomerenreinen am Sauerstoff acetalisch geschützten 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel I können einfach zur Herstellung enantiomerenreiner 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel II und gegebenenfalls derer pharmazeutisch akzeptabler Salze mit starken Säuren verwendet werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach entsprechender Substitution am Stickstoff mit geringfügig mehr als äquimolarer Menge starker Säure behandelt, wobei die tricyclische acetalische Schutzgruppe abgespalten wird und bei nicht neutralisierender Aufarbeitung der 1,2-Aminoalkohol in Form seines Salzes mit der starken Säure gewonnen wird. Die abgespaltene Schutzgruppe kann leicht rückgewonnen und wieder eingesetzt werden. Modifikationen der Schutzgruppenabspaltung werden in EP 0162235 B1 angegeben. Beispiele:
Beispiel 1:
[2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-ß-[(Octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin
2 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-α-[(Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril (hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben) wurden in 40 ml wasserfreiem Ether gelöst und bei Raumtemperatur einer Lösung von 0.29 g Lithiumalanat in 10 ml wasserfreiem Ether zugetropft. Dann wurde eine Stunde gerührt. Anschließend wurde mittel einer Eis-Kochsalz-Mischung auf -15°C gekühlt und mit Wasser vorsichtig hydrolysiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die anorganische Phase erschöpfend mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit 2 Tropfen Triethylamin versetzt und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung wurden 1.43 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-β-[(Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin, farbloses Öl, = +50.42° (c= 0.357, CH2Cl2) erhalten.
Figure imgf000007_0001
Beispiel 2:
[2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-β-[(octahydro-7,8,8- trimethyl -4,7-methanobenzofuran-2-yl) oxy]benzolethanamin und [2R-(2α(S*), 3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-β-[(octa- hydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin
5 g eines 1:1 Gemisches der Diastereomeren [2R-(2α(R*),3aα,4α, 7α,7aα)]-2-Chlor-α-[(Octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril und [2R-(2ct(S*),3aα,4α,7c-,7aα)]
-2-Chlor-α-[(Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran -2-yl)oxy]benzolacetonitril (hergestellt nach Ep-0083335) wurden in 100 ml wasserfreiem Ether gelöst und bei Raumtemperatur einer Lösung von 0.77 g Lithiumalanat in 30 ml wasserfreiem Ether zugetropft. Dann wurde eine Stunde gerührt. Anschließend wurde mittel einer Eis-Kochsalz-Mischung auf -15°C gekühlt und mit Wasser vorsichtig hydrolysiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die anorganische Phase erschöpfend mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit 2 Tropfen Triethylamin versetzt und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung wurden 1.8 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-α-[(Octahydro-7,8,8-tri- methyl-4,7-methanobenzofuran-2-y1)oxy]benzolethanamin, farbloses Ö1,
Figure imgf000008_0002
^ = +45.71° (c= 1.549, CH2Cl2) und 1.25 g [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-α-[(Octahydro-7,8,8-tri- methyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin, farbloses Ö1, = +161.0°(c= 0.815, CH2Cl2) erhalten.
Figure imgf000008_0001
Beispiel 3:
[2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-β-[(octahydro— 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin
In einem Rundkolben wurden unter Argon 25 ml wasserfreier Ether und 15 ml einer lM-Lösung von LiAlH4 in THF vorgelegt und 4.2 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-α-[(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril (hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben), gelöst in 40 ml wasserfreiem Ether, bei Raumtemperatur und intensivem Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Aceton/Trockeneis auf -50°C gekühlt und vorsichtig mit l ml Wasser hydrolysiert. Die organische Phase wurde abdekantiert und der Rückstand dreimal mit je 50 ml Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zusatz von zwei Tropfen Triethylamin im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt, wobei man 4 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-β-[(octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin, farbloses Öl,
Figure imgf000009_0001
+16.3° (c= 1.000, CH2Cl2).
Die Reinigung des Rohprodukts kann auch dadurch erfolgen, daß das Salz (Benzoat) gebildet wird, welches aus Ethylacetat umkristallisiert werden kann, und aus welchem anschließend die freie Base in reiner Form freigesetzt werden kann.
Beispiel 4:
[2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-β-[(octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin
In einem Rundkolben wurden unter Argon 20 ml wasserfreier Ether und 15 ml einer lM-Lösung von LiAlH4 in THF vorgelegt und 3.0 g [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-α-[(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril (hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben), gelöst in 30 ml wasserfreiem Ether, bei Raumtemperatur und intensivem Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Aceton/Trockeneis auf -50°C gekühlt und vorsichtig mit 1 ml Wasser hydrolysiert. Die organische Phase wurde abdekantiert und der Rückstnd dreimal mit je 50 ml Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zusatz von zwei Tropfen Triethylamin im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt, wobei man 2.8 g [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-β-[(octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin, farbloses Öl,
Figure imgf000010_0001
= +188° (c= 1.000, CH2Cl2).
Beispiel 5:
[2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-N-(1-methylethyl)-β- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]benzolethanamin
0.66 g [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-α-[(octa- hydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin (Produkt aus Beispiel 2) wurden in 10 ml Methanol gelöst, mit 2 ml Aceton versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 250 mg NaBH4 in kleinen Portionen zugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Mittels DC-Kontrolle wurde die Vollständigkeit der Reaktion konntrolliert, andernfalls wurde die Reaktion durch Zugabe von weiterem NaBH4 vervollständigt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung rückgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.65 g [2R-(2α(S*),3aα,
4α,7α,7aα)]-2-Chlor-N-(1-methylethyl)- α-[(octahydfo-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin.
Figure imgf000010_0002
= +162.0.(C=0.855, CH2Cl2), Fp=72-74°C.
Beispiel 6: [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-N-(1-methylethyl)-β- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]benzolethanamin
1.00 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-α-[(octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin (Produkt aus Beispiel 2) wurden in 10 ml Methanol gelöst, mit 2 ml Aceton versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 300 mg NaBH4 in kleinen Portionen zugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Mittels DC-Kontrolle wurde die Vollständigkeit der Reaktion konntrolliert, andernfalls wurde die Reaktion durch Zugabe von weiterem NaBH4 vervollständigt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung rückgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.00 g [2R-(2α(R*),3aα,
4α,7α,7aα)]-2-Chlor-N-(1-methylethyl)-α-[(octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin, farbloses Ö1 = +37.46 (c=l.100, CH2Cl2).
Figure imgf000011_0001
Beispiel 7:
[2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2- -(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylethoxycarbonyl) aminoethansäureamid
Variante A:
Zu einer Lösung von 1.99 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 1.69 g BOC-Glycin zugegeben und 10 Minuten gerührt. 3.3 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts wurden in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und hinzugefügt. Nach 30 Minuten ühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht und die Mutterlauge mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen-, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Petrolether aufgenommen, eine Stunde stehen gelassen, filtriert und die
Mutterlauge nach Zugabe von 2 Tropfen Triethylamin im Vakuum eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung wurden 4.5 g
[2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα))-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2-
[(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)aminoethan- säureamid, farbloses festes Öl, = +9.5° (c= 1.000,
Figure imgf000012_0001
CH2C12), Fp = 50-3°C erhalten.
Variante B:
1.2 g des im Beispiel 3 isolierten Produkts wurden in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 0.94 g 2-(1,1-Dimethyl- ethoxyarbonyl)aminoethansäurebenzotriazolylester versetzt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgesaugt, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 5% Natronlauge verteilt, die organische Phase mit Natronlauge, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zugabe eines Tropfens Triethylamins im Vakuum eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung wurden 1.4 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylthoxycarbonyl)aminoethansäureamid, farbloses festes Öl, +9.2° (c= 1.020, CH2Cl2) erhalten.
Figure imgf000012_0002
Variante C:
Eine Lösung aus lg des im Beispiel 3 isolierten Produkts in 30 ml wasserfreiem THF wurde mit 0.73 g 2-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)aminoethansäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl- ester versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 Minuten war der Reaktionsumsatz quantitativ. Es wurden 30 ml Methylenchlorid und 5% Natronlauge zugegeben, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakum eingedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt, wobei man 1.2 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylthoxycarbonyl)aminoethansäureämid, farbloses festes Ö1,
Figure imgf000013_0001
+9.2° (c= 1.020, CH2Cl2) erhielt.
Beispiel 8:
[2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)aminoethansäureämid
Variante A:
Zu einer Lösung von 1.81 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 1.54 g BOC-Glycin zugegeben und 15 Minuten gerührt. 3 g des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts wurden in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und hinzugefügt. Nach 30 Minuten ühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht und die Mutterlauge mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Fünftel des Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde in Petrolether aufgenommen, eine Stunde stehen gelassen, filtriert und die Mutterlauge nach Zugabe von 2 Tropfen Triethylamin im Vakuum eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung wurden 4.0 g [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy) phenyl-2-[(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethyl ethoxycarbonyl) aminoethansäureämid, farbloses festes Ö1, = +113.4° (c= 1.030, CH2Cl2), Fp = 62-4°C erhalten.
Figure imgf000014_0001
Variante B:
0.3 g des im Beispiel 4 isolierten Produkts und 0.24 g 2-(1,1-Dimethylethoxyarbonyl)aminoethansäurebenzotriazolylester wurden in 10 ml wasserfreiem THF 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Methylenchlorid versetzt, mit 5% Natronlauge, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,getrocknet und nach Zugabe eines Tropfens Triethylamins im Vakuum eingedampft. Man erhielt 1.4 g [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylthoxycarbonyl)aminoethansäureämid.
Variante C:
Eine Lösung aus 0.3 g des im Beispiel 4 isolierten Produkts und 0.22 g 2-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)aminoethansäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-ester in 10 ml wasserfreiem THF wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Methylenchlorid wurde das Gemisch mit 5% Natronlauge, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zugabe eines Tropfens Triethylamins im Vakum eingedampft. Das Rohprodukt wurde gemeinsam mit dem Produkt, das nach Variante B erhalten wurde, chromatographisch gereinigt. Man erhielt 1.6 g [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2-[(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano- benzofuran-2-yl)oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- aminoethansäureämid, farbloses festes Öl, = +9.2° (c=
Figure imgf000014_0002
1.020, CH2Cl2).
Beispiel 9: [1R]-2-Amino-1-phenylethanol, Hydrochlorid
1 g [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-α-[(Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-y1)oxy]benzolethanamin
(Produkt aus Beispiel 1) wurde lh in einem 1:1 Gemisch aus Methanol und 2n Salzsäure gerührt, die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0.6 g [2S-(2a),3aα,4β,7β,7aα)]-2-Methoxy-[octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran]. Die wäßrige Phase wurde mit 30% Natronlauge alkalisch gemacht , mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.35 g [1R]-2-Amino-1-phenylethanol.
Das Hydrochlorid wurde durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure in eine Lösung von 0.2 g [1R]-2-Amino-1-phenyl- ethanol in 10 ml wasserfreiem Ether hergestellt. Das Produkt wurde abgesaugt und mehrmals mit wasserfreiem Ether gewaschen. Man erhielt 0.23 g [1R]-2-Amino-l-phenylethanol, Hydrochlorid, = -43.6 (c=5 H2O).
Figure imgf000015_0001
Beispiel 10:
(R)-(-)-α-Aminomethyl-2,5-dimethoxybenzolmethanol,
Hydrochlorid
500 mg des im Beispiel 3 isolierten Produkts wurden in 20 ml wasserfreiem Ether gelöst, 5 ml Methanol zugegeben, mit 1 ml ätherischer Salzsäure versetzt und sofort mit weiteren 50 ml Ether verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgenutscht und gut mit Ether nachgewaschen. Die Mutterlauge und der Waschether wurden zusammengegeben, mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 260 mg
[2R-(2α),3aα,4β,7β,7aα)]-2-Methoxy-[octahydro-7,8,8-tri methyl-4,7-methanobenzofuran] isoliert. Das Hydrochlorid wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert. Man erhielt 270 mg (R)-(-)-α-Aminomethyl-2,5-dimethoxybenzolmethanol, Hydrochlorid, farblose Kristalle, = -46.6° (c= 0.500, H2O), Fp = 165-7°C.
Figure imgf000016_0001
Beispiel 11:
(S)-(+)-α-Aminomethyl-2,5-dimethoxybenzolmethanol,
Hydrochlorid
400 mg des im Beispiel 4 isolierten Produkts wurden in 20 ml wasserfreiem Ether gelöst, 5 ml Methanol zugegeben, mit 1 ml ätherischer Salzsäure versetzt und sofort mit weiteren 50 ml Ether verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgenutscht und gut mit Ether nachgewaschen. Die Mutterlauge und der Waschether wurden zusammengegeben, mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 200 mg
[2R-(2α),3aα,4β,7β,7aα)]-2-Methoxy-[octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran] isoliert. Das Hydrochlorid wurde aus 1-Propanol/Ether umkristallisiert. Man erhielt 210 mg (S)-(+)-α-Aminomethyl-2,5-dimethoxybenzolmethanol, Hydrochlorid, farblose Kristalle, = +46.2° (c= 1.000,
Figure imgf000016_0002
H2O), Fp = 165-6°C.
Beispiel 12:
[lS]-2-Chlor-α-[(1-Methylethylamino)methyl]benzolmethanol
630 mg des Produkts aus Beispiel 5 wurden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 10 ml 2n Salzsäure eine Stunde gerührt. Anschließend wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhielt 335 mg [2R-(2α,3aα,4α,7α,7aα)]-2-Methoxy-[octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran]. Die wäßrige Phase wurde mit 30% Natronlauge alkalisch gestellt, sorgfältig mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 300 mg [1S]-2-Chlor-α-[(1-Methylethylamino)methyl]benzolmethanol = + 98.1 (c=1.698,
Figure imgf000017_0001
CH2Cl2), Fp=78-80°C.
Davon wurden 260 mg in 10 ml wasserfreiem Ether gelöst und durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, welches abgesaugt, mehrmals mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 240 mg [IS]-2-Chlor-α-[(1-Methylethylamino)methyl]benzolmethanol, Hydrochlorid = + 65.2° (c=1.508, H2O), Fp=191-3°C.
Figure imgf000017_0002
Beispiel 13 :
[1R]-2-Chlor-α-[(1-Methylethylamino)methyl]benzolmethanol
430 mg des Produkts aus Beispiel 6 wurden in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 5 ml 2n Salzsäure eine Stunde gerührt. Anschließend wurde zweimal mit Diisopropylether extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhielt 230 mg [2R-(2α,3aα,4α,7α,7aα)]-2-Methoxy-[octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran]. Die wäßrige Phase wurde mit 30% Natronlauge alkalisch gestellt, sorgfältig mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 180 mg [1R]-2-Chlor-α-[(1-Methylethylamino)- methyl]benzolmethanol = - 97.3° (c=l.724, CH2Cl2),
Figure imgf000017_0003
Fp=83-5°C.
Davon wurden 160 mg in 5 ml wasserfreiem Ether gelöst und durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, welches abgesaugt, mehrmals mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 140 mg [1R]-2-Chlor-α-[(1-Methylethylamino)methyl]benzolmethanol, Hydrochlorid = - 64.9 (c=0.740, H2O), Fp=192-3ºC.
Figure imgf000018_0001
Beispiel 14:
(R)-(-)-2-Amino-N-[(2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy]- ethylethansäureamid, Hydrochlorid
2.8 g des im Beispiel 7 isolierten Produkts wurden in 30 ml wasserfreiem Ether aufgenommen und mit 5 ml Methanol versetzt. Zum Reaktionsgemisch wurden dann 5 ml ätherische Salzsäure dazugegeben, kurz zum Sieden erhitzt, und sobald das Hydrochlorid auszufallen begann, mit 150 ml wasserfreiem Ether verdünnt. Das Hydrochlorid wurde abgenutscht, gut mit Ether gewaschen und aus Methanol/Ether umkristallisiert. Man erhielt 1.4 g
(R)-(-)-2-Amino-N-[(2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy]ethylethansäureamid, Hydrochlorid, farblose Kristalle,
Figure imgf000018_0002
-20.2° (c= 0.700, H2O), Fp = 171-3°C. Aus der Mutterlauge wurde nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 1 g [2R-(2α,3aα,4β,- 7β,7aα)]-2-Methoxy-[octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran] rückgewonnen.
Beispiel 15:
(S)-(+)-2-Amino-N-[(2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy]- ethylethansäureamid, Hydrochlorid
1.6 g des im Beispiel 8 isolierten Produkts wurden in 20 ml wasserfreiem Ether aufgenommen und mit 3 ml Methanol versetzt. Zum Reaktionsgemisch wurden dann 3 ml ätherische Salzsäure dazugegeben, kurz zum Sieden erhitzt, und sobald das Hydrochlorid auszufallen begann, mit 100 ml wasserfreiem Ether verdünnt. Das Hydrochlorid wurde abgenutscht, gut mit Ether gewaschen und aus 1-Propanol umkristallisiert. Man erhielt 0.8 g (S)-(+)-2-
Amino-N-[(2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy]ethylethan- säureamid, Hydrochlorid, farblose Kristalle, = +24.2°
Figure imgf000019_0001
(c= 1.000, H2O), Fp = 175-6°C. Aus der Mutterlauge wurde nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 0.6 g [2R-(2α, 3aα,4β,7β,7aα)]-2-Methoxy-[octahydro-7,8,8-trimethyl-4,- 7-methanobenzofuran] rückgewonnen.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 16:
[2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-α-[(Octahydro-7,8,8-trimethyl- 4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril
9g [R]-α-Hydroxybenzolacetonitril (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) wurden in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 12.02 g [2R,2'R- (2α,2'α, 3aα,3'aα,4β,4'β,7ß,7'β,7aα,7'aα)]-2,2'-Oxobis[octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran] und 0.4 g 4-Methylbenzolsulfonsäure wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Während der Reaktion wurde etwas Natriumsulfat zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan rückgeschüttelt und die organischen Phase daraufhin mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung erhielt man 13.04 g [2R-(2α(R*), 3aα,4α,7α,7aα)]-α-[(Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril, farblose Kristalle,
Figure imgf000019_0002
= +163.62° (c= 0.547, CH2Cl2), Fp = 65-70°C. Beispiel 17 :
[2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dιmethoxy-α-[(octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril und [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-α- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]- benzolacetonitril
12 g enantiomerenreines [2R-(2α,3aα,4α,7α,7aα)]-Octahydro7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-ol, 17 g racemisches 2,5-Di-methoxy-α-hydroxybenzolacetonitril und 0.6 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei 20°C 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Natriumsulfat versetzt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde Vakuum-Flash- chromnatographiert, wobei 8.5 g 2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]- 2,5-Dimethoxy-α-[(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolacetonitril, 7.8 g [ 2R- (2α ( S* ) , - 3aα , 4α , 7α , 7aα) ] -α- [ (Octahydro-7 , 8 , 8-trimethyl-4 , 7-methanobenzofuran -2-yl)oxy]benzolacetonitril und 3.2 g eines 1:1 Gemisches isoliert wurden.
Variante zur Herstellung des Cyanhydrins:
Beispiel 18:
[R]-α-Hydroxybenzolacetonitril
50 g Benzaldehyd wurden in 350 ml Benzol gelöst und mit einer Rohextraktlösung des Enzyms D-Oxynitrilase, deren pH-Wert mittels l0%iger Essigsäure auf 5.4 eingestellt wurde, vereinigt. Dann wurde eine Lösung von 46.2 g (0.94 mol) Natriumcyanid in 200 ml Wasser, deren pH-Wert ebenfalls auf 5.4 gebracht wurde, zugegeben. Daraufhin wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde dreimal mit 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 60 g (Gehalt>96%, ee>91%) [R]-α-Hydroxybenzolacetonitril.

Claims

Patentansprüche:
1. Enantiomerenreine am Sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0001
in welcher A,B,C und D Wasserstoff oder eine Methylgruppe in beliebiger Kombination, m und n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeuten, wobei die Summe aus m und n 1 oder 2 sein muß, in welcher Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl bedeutet und worin R1 , R2 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niedermolekulares Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl in beliebiger Kombination bedeutet.
2. Enantiomerenreine am Sauerstoff acetalisch geschützte 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A,B und C je eine Methylgruppe und D Wasserstoff ist und n die Zahl 0 bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner am Sauerstoff acetalisch geschützter 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein acetalisch geschütztes Cyanhydrin der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
worin A,B,C,D,Ar,m und n dieselbe Bedeutung haben, wie in der Verbindung der allgemeinen Formel I, in einem einstufigen Verfahren, vorzugsweise unter Verwendung von Hydridreagentien, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, zum Amin der allgemeinen Formel I mit R1 und R2 = H reduziert, wobei für den Fall, daß die Verbindung der allgemeinen Formel III in razemischer. oder partiell angereicherter Form eingesetzt wird, die Diastereomerentrennung im Stadium der reduzierten Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch chromatographische Methoden oder durch Kristallisation erfolgen kann, und man gegebenenfalls durch weitere Substitution, vorzugsweise Alkylierung oder Acylierung die Wasserstoffsubstituenten R1 und/oder R2 durch verzweigtes oder unverzweigtes niedermolekulares Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl in beliebiger Kombination ersetzt.
4. Ein Verfahren zu Herstellung enantiomerenreiner Acetale der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man diese durch Acetalbildung von enantiomerenreinen oder enantiomer stark angereicherten Cyanhydrinen aus enzymatisch oder chemisch katalysierten Reaktionen herstellt, wobei geringe Mengen des im Ausgangsprodukt enthaltenen Antipoden im Stadium der Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise durch Kristallisation oder chromatographische Methoden, entfernt werden können.
5. Verwendung der enantiomerenreinen am Sauerstoff acetalisch geschützten 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 zur Herstellung enantiomerenreiner mit Aryl oder Heroaryl substituierter 1,2-Aminoalkohole, sowie derer pharmazeutisch akzeptabler Salze der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in welcher Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl bedeutet und worin R1, R2 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niedermolekulares Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl in beliebiger Kombination bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I mit geringfügig mehr als äquimolarer Menge starker Säure behandelt, wobei die tricyclische acetalische Schutzgruppe abgespalten wird und bei nicht neutralisierender Aufarbeitung der 1,2-Aminoalkohol in Form seines Salzes mit der starken Säure gewonnen wird.
6. Verwendung der enantiomerenreinen am Sauerstoff acetalisch geschützten 1,2-Aminoalkohole der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1 als lipophiles 1,2-Aminoalkohol-Prodrug.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(R*), 3aα,4α,7α,7aα)]-β-[(Octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin und das [2S]-Enantiomer.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(R*), 3aα,4α,7α,7aα) -Chlor-β-[(octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofura -yl)oxy]benzolethanamin und das [2S]-Enantiomer.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(S*), 3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-β-[(octahydro-7,8,8- trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin und das [2S]-Enantiomer.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-β-[(octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin und das [2S]-Enantiomer.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-2,5-Dimethoxy-β-[(octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]benzolethanamin und das [2S]-Enantiomer.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(S*), 3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-N-(1-methylethyl)-β- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)- oxy]benzolethanamin und das [2S]-Enantiomer.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch l mit dem Namen [2R-(2α(R*), 3aα,4α,7α,7aα)]-2-Chlor-N-(1-methylethyl)-β- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]- benzolethanamin und das [2S]-Enantiomer.
14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(R*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2- [(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)-oxy]]ethyl-2-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)aminoethansäureämid und das [2S]-Enantiomer.
15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit dem Namen [2R-(2α(S*),3aα,4α,7α,7aα)]-N-[2-(2,5-Dimethoxy)phenyl-2-[(- octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)oxy]]- ethyl-2-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)aminoethansäureämid und das [2S] -Enantiomer.
16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5 mit dem Namen (R)-(-)-2-Amino-N-[(2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy]ethylethansäureamid und seine Salze mit starken Säuren.
17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5 mit dem Namen (S)-(+)-2-Amino-N-[(2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy]ethylethansäureamid und seine Salze mit starken Säuren.
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