HUT64224A - Process for the production of the medical preparatives containing rodacimin applicable for treatment of cancer - Google Patents
Process for the production of the medical preparatives containing rodacimin applicable for treatment of cancer Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64224A HUT64224A HU9202609A HU9202609A HUT64224A HU T64224 A HUT64224 A HU T64224A HU 9202609 A HU9202609 A HU 9202609A HU 9202609 A HU9202609 A HU 9202609A HU T64224 A HUT64224 A HU T64224A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- group
- aryl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Gas Separation By Absorption (AREA)
- Paper (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya készítmény és gyógyászati eljárás számos rákbetegség, különösen karcinómak és melanómák kezelésére. A találmány elsősorban olyan rákbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, melyek a rodacianin festékek bizonyos osztályát képező vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként, továbbá az ezen készítményekkel végrehajtott gyógyászati kezelési eljárásokra.
A rákbetegség az egész világra kiterjedő súlyos egészségügyi probléma. Ennek megfelelően kiterjedt kutatás folyik az embereknél jelentkező rákos megbetegedések kezelésére, illetve a betegség enyhítésére szolgáló terápiák fejlesztésének területén.
A kemoterápia területén olyan tumorellenes szereket fejlesztenek ki, melyek számos ráktípus ellen hatásosak. Számos kifejlesztet tumorellenes szer, amely hatásos volt rákos sejtekkel szemben, szerencsétlen módon toxikusnak bizonyultak a normális sejtekre. Ez a toxicitás növeli a hajhullást, hányingert, súlyveszteséget, hányást, halucinációt, kimerültséget, viszketegséget, étvágytalanságot, stb., amennyiben a rákterápiára szoruló betegnek való adagolás során.
Továbbá számos szokásosan alkalmazott kemoterápiás szer nem fejti ki a kívánt hatást vagy nem hat különféle típusú rákok esetében. A fentiek következményeképpen olyan kemoterápiás szerre van szükség, amely nagyobb hatékonyságot mutat a rákos sejtekkel szemben, mimellett nagyobb szelektivitással pusztítja el a rákos sejteket, azaz nem vagy csak minimálisan hat az egészséges sejtekre. Szükség van nagyon hatásos és szelektív tumorellenes szerekre különösen vastagbél, húgyhólyag, prosztata, gyomor, hasnyálmirigy, mellkas, tüdő, máj, agy, here, petefészek, méhnyak, bőr, szeméremajak, vékonybél és hasonló szervekkel kapcsolatos rákok esetében. A vastagbélrák és a melanomák ellen hatásos tumorellenes szerekre különösen szükség van, mivel jelenleg nincs ezen betegségek ellen hatásos terápia.
Bizonyos cianin festékekről ismertették, hogy rákellenes aktivitással rendelkeznek (lásd pl. a japán 79/151.133, 80/31.024, 80/69.513, 80/100,318 számú japán közrebocsátási iratok, illetve a 89/54.325 számú japán szabadalmi bejelentés és a 28625A2 számú európai közrebocsátási irat). Azonban ezek a cianin festékek nem használhatók hatásosan emberek kezelésére, mivel a rákos sejtek mellett az egészséges sejtekre is erősen toxikusak.
Ráadásul ezek a cianin festékek gyakorta nehezen oldódnak olyan oldószerben, amely lehetővé tenne humán felhasználást.
Ennek megfelelően a jelen találmány célja rákos sejtek ellen hatásos tumorellenes szerek feltárása.
A találmány további célját képezik olyan tumorellenes szerek, melyek alkalmasak a rák kezelésére, miközben az eddig ismert tumorellenes szereknél nagyobb fokú szelektivitást mutatnak a rákos sejtekre nézve.
A találmány további célját képezik olyan tumorellenes szerek, amelyek hatásosak olyan karcinómák és melanomák kezelésénél, melyekre ezeddig nem találtak számottevően hatásos kezelési eljárást.
A találmány még további célját képezik olyan gyógyászati készítmények, továbbá ezen készítményeket alkalmazó kezelési eljárások, amelyek alkalmasak az emlősök, mint pl. az emberek rákos megbetegedésének a kezelésére és enyhítésére.
·· ··· ·· ···· ····
A találmány további célját képezi olyan rodacianin festékek feltárása, melyek nagyon jól oldódnak humán adagolásnál hasznosítható vizes oldószerekben gyógyászatilag elfogadható sóik, mint pl. acetát vagy klorid sóik formájában.
Komoly kutatás eredményeképpen úgy találtuk, hogy a fenti céloknak eleget tevő rodacianin-festékosztályt találtunk - melyet eddig elsősorban fotoszenzitiv anyagok készítésénél alkalmaztak mely vegyületek hatásosan alkalmazhatók a rák kezelésére, különösen karcinóma és melanomák kezelésére.
A találmány egyik tárgyát képezik gyógyászati készítmények, melyek (A) gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) általános képletű rodacianin vegyületet - a képletben
X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül O, S, Se, -CH=CH-, >CR4R5, >N—Rg,
Y jelentése 0, S, Se, vagy >NR7,
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport ,
R2 jelentése alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport,
Zi és Z2 jelentése egymástól függetlenül 5 vagy 6 atomot tartalmazó gyűrű,
Li jelentése metincsoport és Li és R3 együttesen jelenthet egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport,
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport,
Q jelentése gyógyászatilag elfogadható anion, jelentése 1 vagy 2, m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1; és • · · (B) egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy higítószert tartalmaznak.
A találmány további tárgyát képezi rákos betegségek kezelésére szolgáló eljárás, amely magába foglalja a fentiekben leírt készítményeknek emlősöknek a szükséges mértékben történő adagolását.
A találmány szerinti készítmények előnyös csoportjait képezik azok, melyeknél az alkalmazott rodacianin vegyület a (II) - (V) általános képlettel adhatók meg.
A (II) általános képletben z2» Yl, Xl, x2r Rl» r2/ r3' Li, Q, 1 és n értéke a fentiekben megadott,
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilvagy árilesöpört, vagy Rg és Rg együttesen egy fuzionált 5vagy 6-tagú gyűrűt jelent.
A (III) általános képletben
Χχ, Υχ, X2, Z2, βχ, R2 < R3' Q, 1/ Σχ és n értéke a fentiekben megadott, R10* Rll* r12 ®s r13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport vagy az Rxq ~ βχ3 csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent.
A (IV) és (V) általános képletekben
Υχ, X2, Z2, Rx, R2, R3t Q, 1, Σχ és n a fentiekben megadott, r14, R15, R16 és r17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi-, acil-, alkoxikarbonil-, benzoil-, ureido-, amino-, amido-, szulfamido-, karbamoil-, szulfamoil-, nitro-, ciano-, hidroxi-, karboxil• « ·
- 6 csoport vagy halogénatom, vagy az R14 - R17 csoportok közül kettő egymás melletti együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent.
A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá a (HA) és (IIB) általános képletű vegyületek.
A (IIA) általános képletben
X2 jelentése 0, S, Se, -CH=CH- vagy -CR4R5-,
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül Ci_g alkilcsoport,
R2 jelentése C^-g alkilcsoport vagy Cg_g arilcsoport, r1A/ r2A ®s r3A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxivagy alkoxi-karbonil-csoport,
Z2 jelentése 5- vagy 6-tagú gyűrű kialakításához szükséges atomcsoport és
Xl, Ylz R4, R5, Q, k és n jelentése a fentiekben megadott.
A (IIB) általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül C^_g alkilcsoport,
R2 jelentése C^.g alkil- vagy Cg_g arilcsoport, r1A θΞ R2A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, ¢3-5 alkil-, 03-5 alkoxi-, fenil-, fenoxivagy egy C2_g alkoxi-karbonil-csoport, r4A ®s r5A jelentése egymástól függetlenül klóratom, ¢3-5 alkil- vagy egy metoxi-karbonil-csoport és
Q és k jelentése a fentiekben megadott.
A (IV) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá a (IVA) és (IVB) általános képletű vegyületek.
A (IVA) általános képletben
X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-,
R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül Cj_g alkilcsoport, • · · · · · • · · · · · • · · « · · ·« ··· ·« ·····
- 7 R2 jelentése Ci_g alkilcsoport vagy Cg_g arilcsoport, r1A ®s r2A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,
Z2 jelentése egy olyan atomcsoport, amely szükséges egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-, 4-piridin-, 2-kinolinvagy 4-kinolin-csoport kialakításához és
Q, k és n jelentése a fentiekben megadott.
A (IVB) általános képletben
R6A, r7A> r8A ®s r9A jelentése hidrogénatom, klóratom, etoxi-, hidroxi-, metil-, dimetil-karbamoil- vagy acetil-aminocsoport, és
Q jelentése a fentiekben megadott.
A találmány specifikus megvalósítási módozatainál a találmány szerinti gyógyászati készítmények, mint tumorellenes szerek, tartalmazzák az (I)-(V) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozó és hígitószerekkel összekeverve.
Az 1-25. ábrák a példákban kapott eredmények grafikus megjelentetései.
Az alábbiakban az (I) - (V) általános képletek szubsztituenseit részletezzük:
Υχ és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kén- vagy szelénatom, >CR4Rs, -CH=CH- vagy >N-Rg-csoport - ahol R4 és R5 jelentése alkilcsoport, azaz egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, ··<< · »« ··«« ·« ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · •· ··· «· ···· ·<«·
- 8 r6 jelentése alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, arilcsoport, azaz egy monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, mely adott esetben szubsztituált vagy egy heterociklusos csoport, azaz egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált és tartalmazhat egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot.
Υχ jelentése oxigén-, kén- vagy szelénatom vagy >N-R7 általános képletü csoport, ahol R7 jelentése alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, arilcsoport, azaz egy monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, mely adott esetben szubsztituált vagy egy heterociklusos csoport, azaz egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált és tartalmazhat egy vagy több nitrogén-, oxigénvagy kénatomot.
Rl, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, és R2 jelenthet továbbá egy arilcsoportot, azaz egy monociklusos vagy biciklusos vagy triciklusos arilcsoportot, mely adott esetben szubsztituált vagy egy heterociklusos csoport, azaz egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált és tartalmazhat egy vagy több nitrogén-, oxigénvagy kénatomot.
Ζγ és Z2 jelentése egymástól függetlenül telített vagy telítetlen 5 vagy 6 atomos gyűrű, amely tartalmazhat egy vagy • · 4 · több nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot heteroatomként, és Zj lehet szubsztituált vagy egy másik telített vagy telítetlen gyűrűvel kondenzált.
Lj jelentése egy metincsoport, azaz egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan metincsoport, és amikor jelentése egy szubsztituált metincsoport, akkor és R3 együttesen alkothat egy telített vagy telítetlen 5- vgy 6-tagú gyűrűt.
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, mely adott esetben szubsztituált, és Rg és Rg jelenthet továbbá egy arilcsoportot, azaz egy monociklusos vagy biciklusos vagy triciklusos arilcsoportot, vagy Rg és Rg együttesen egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot, amely adott esetben szubsztituált.
R10, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, továbbá R10/ RU, r12 és r13 jelentése egy arilcsoport, azaz egy adott esetben szubsztituált monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport.
Továbbá az Rio, Rii/ R12 és R13 csoportok közül kettő együttesen alkothat egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú gyűrűt. Előnyösek a karbociklusos gyűrűk.
r14, R15, R16 és r17 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azaz egy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, továbbá R14, R15, Ri6 és Ri7 jelentése egy arilcsoport, azaz egy adott esetben szubsztituált monociklusos vagy biciklusos arilcsoport.
Továbbá Ri4, R15, Rí 6 és R17 jelentése egymástól függetlenül egy alkoxicsoport, pl. egy olyan alkoxicsoport, amelynek alkil része egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; egy adott esetben szubsztituált ariloxi-csoport, pl. egy ariloxi-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált acilcsoport, pl. egy alkil-acil-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy egy aril-acil-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, pl. egy olyan alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú; egy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport; egy adott esetben szubsztituált ureido-csoport, pl. egy olyan alkil-ureido-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy aril-ureido-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált aminocsoport, pl. egy mono- vagy dialkil-amino-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy mono- vagy diaril-amino-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált amidocsoport, pl. egy mono- vagy dialkil-amido-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú mono- vagy diaril-amido-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált szulfamidocsoport, pl. egy olyan alkil- szulfamidocsoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy aril-szulfamidocsoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, mint pl. egy alkil-karbamoil-csoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy • » ©
- 11 egy arilkarbamoil-csoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; adott esetben szubsztituált szulfamoilcsoport, mint pl. egy olyan alkil-szulfamoilcsoport, ahol az alkil rész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy egy aril-szulfamoilcsoport, ahol az aril rész monociklusos vagy biciklusos; egy halogénatom, mint pl. bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom; egy nitrocsoport; egy cianocsoport; egy hidroxilcsoport vagy egy karboxilesöpört, ahol a kapcsolódó R14-R17 csoportok közül kettő egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkothat, amely másik gyűrűhöz is lehet fuzionálva.
Q jelentése gyógyászatilag elfogadható anion, amely szükséges a töltésegyensúlyhoz, 1 jelentése 1 vagy 2, és m és n jelentése 0 vagy 1.
A fentieket tovább részletezve Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül egy alkilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált. Az alkilcsoportra a megfelelő példák magukba foglalják a következőket: egyenes vagy elágazó szénláncú Ci_i5 ciklusos alkilcsoport, mely előnyösen 1-10 szénatomot, vagy még előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaz. R^ és R3 jelentésében szereplő alkilc^oportok specifikus példái magukba foglalják a következőket: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 2-propenil-, 2butenil-, 3-hexenil-csoport és hasonlók.
Amennyiben R^ és R3 jelentése szubsztituált alkilcsoport, akkor a megfelelő szubsztituensek specifikus példái magába foglalják a következőket: klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, tetrafluor-propil- és pentafluor-propil-csoport, • » 4 · . β ·*·*** * · ·« ··* « « ···. ··· ·
- 12 aril-, alkoxi-, hidroxilcsoport és hasonlók. Az Rí és R3 jelentésénél szereplő alkilcsoportok előnyösen 1-15, előnyösebben 1-10, még előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaznak.
Mint a fentiekben megadtuk, R2, Rö és R7 jelenthet alkilcsoportot, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport, és amely adott esetben szubsztituált is lehet. Az alkilcsoportokra, illetve annak szubsztituenseire az előnyös példák megegyeznek az R^ és R3 esetében fentiekben megadottakkal. Az R2, Rö és R7 jelentésénél szereplő alkilcsoportok előnyösen 1-15, előnyösebben 1-10, legelőnyösebben 1-8 szénatomot tartalmaznak.
A fenti R2, R5 és R7 csoportok jelentésében szereplő arilcsoport lehet egy monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport, mint pl. fenil-, bifenil-, naftil- vagy antracenilcsoport, melyek lehetnek szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok. Az R2, Rg és R7 jelentésében szereplő arilcsoport megfelelő szubsztituenseire példák a következők: egy vagy több halogénatom, mint pl. klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, amino-, alkil- vagy aril-szubsztituált amino-, acil-amino-, szulfonil-amino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport és hasonlók. Az R2, Rö és R7 jelentésében szereplő arilcsoport szénatomszáma 6-20, előnyösen
6-15, még előnyösebben 6-8.
Az R2, Rö és R7 jelentésében szereplő heterociklusos gyűrű lehet 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz heteroatomként. Az R2, Rö és R7 jelentésében szereplő heterociklusos gyűrűkre példák a következők: imidazol, tiazol, pirrol, pirazol, furán, • · ♦ · · · · · · * · ··* ·· ··«· ··*·
- 13 tiofén, piridin, morfolin, piperadin, pirazin, piridin, pirimidin és hasonlók.
Ezek a heterociklusos gyűrűk lehetnek szubsztituáltak, például az R2, Re és R7 arilcsoport jelentésénél leírt szubsztituensekkel, vagy lehetnek egy másik gyűrűvel kondenzáltak, amely gyűrű lehet telített vagy telítetlen.
Az R4 és R5 jelentésében szereplő alkilcsoportok lehetnek olyan adott esetben szubsztituált arilcsoportok, melynek szénatomszáma 1-15, előnyösen 1-10. Ezekre az alkilcsoportokra a megfelelő példák magukba foglalják az Rj és R3 jelentésnél felsoroltakat. Az R4 és R5 jelentésében szereplő alkilcsoport szubsztituensei magukba foglalják a következőket: alkil-, alkoxi-, hidroxil-, cianocsoport, halogénatom és hasonlók.
Az Rg és R7 jelentésében szereplő alkilcsoportra példák magukba foglalják a fenti R4 és R5 csoportnál megadottakat. Az Rg és R7 jelentésében szereplő alkilcsoport szénatomszáma 1-15, előnyösen 1-10. Továbbá az Rg és R7 jelenthet egy adott esetben szubsztituált arilcsoportot, amely lehet monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport. Az Rg és R7 jelentésében szereplő arilcsoport szénatomszáma 6-20, előnyösen 6-15. Az Rg és R7 jelentésében szereplő arilcsoport specifikus példái magukba foglalják az R2 jelentésében megadottakat.
A fentiekben megadott Rg-Ri7 jelentésénél megadott alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos alkilcsoportok, melyek szénatomszáma 1-15, előnyösen 110, még előnyösebben 1-8. Az Rg-Ri7 csoportok jelentésében szereplő alkilcsoport szintén lehet egy szubsztituálatlanalkilcsoport. Az Rg-Ri7 csoportok jelentésében szereplő t
• » · * ♦ · · • · · · · · · ·· ·♦· ·· · · · · ····
- 14 alkilcsoportok specifikus példáiként megemlítjük a következőket: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, 2-propenil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport és hasonlók. Azon megfelelő szubsztituensek jelentései, melyek az Rg R17 csoportok jelentésében szereplő alkilcsoportok szubsztituensei lehetnek, magukba foglalják a következőket: halogénatomok, mint pl. klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, aril-, alkoxi- és hidroxilcsoportok és hasonlók. Az R3-R17 csoportoknál szereplő adott esetben szubsztituált alkilcsoportok szénatomszáma 1-15, előnyösen 1-10. Az Rg-Ri7 csoportok jelentésénél szereplő arilcsoport lehet monociklusos, biciklusos vagy triciklusos arilcsoport, mint pl. fenil-, bifenil-, naftil- vagy antracenilesöpört, melyek lehetnek szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok. Az Re-Ri7 csoportok jelentésében szereplő arilcsoportok megfelelő szubsztituenseire a példák magukba foglalják a következőket: egy vagy több halogénatom, mint pl. klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, alkil-, alkoxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, alkil- vagy aril—szubsztituált aminocsoport, acil-amino-, szulfonil-amino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport és hasonlók. Az Rg - R17 csoportok jelentésében szereplő arilcsoportok szénatomszáma 6-20, előnyösen 6-15.
Az Rg-nak Rg-cel való kapcsolódásával kialakult gyűrűkre példák magukba foglalják a következőket: benzol, naftalin, dihidronaftalin, antracén és fenantrén gyűrűk. Benzol gyűrű esetében az Ria, R2a r3A szubsztituensek megfelelő jelentései, melyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, a következőket fogalják magukba: hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, szubsztituált vagy nem-szubsztituált alkilcsoport (pl. metil-, etil-, hidroxi-etil-, propil-, izopropil-, cianopropil-, butil-, elágazó butil- (pl. izobutil vagy terc-butil-csoport), pentil-, elágazó pentil- (pl. izopentil- vagy terc-pentil-csoport), vinil-metil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil- vagy trifluor-metil-csoport és hasonlók), előnyösen 1-5 szénatomosak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoportok (pl. fenil-, 4-metil-fenil-, 4-klór-fenil- vagy naftil-csoportok és hasonlók), szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxicsoportok (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentiloxi-, benziloxi- vagy fenetiloxi-csoportok és hasonlók, előnyösen 1-5 szénatomosak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan ariloxi-csoportok (pl.
fenoxi-, 4-metil-fenoxi-, 4-klór-fenoxi- vagy naftiloxi-csoportok és hasonlók), halogénatomok (pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok), szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoportok (metoxi-karbonil, etoxi-katrbonil- vagy benziloxi— karbonil-csoportok és hasonlók, előnyösen 2-6 szénatomosak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-amino-csoportok (pl. acetil-amino-, trifluor-acetil-amino-, propionil-amino vagy benzoil-amino-csoportok (pl. metán-szulfonilamino- vagy benzol— szulfonilamno-csoportok és hasonlók), szubsztituált vagy szubsztituálatlan acilcsoportok (pl. acetil-, trifluor-acetil-, propionil-, benzoil- vagy p-klór-benzoil és hasonlók), cianocsoportok, nitrocsoportok, szubsztituált és szubsztituálatlan karbamoil-csoportok (pl. karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, morfolino-karbonil-, piperidin-karbonilvagy metil-piperadino-karbonil-csoport és hasonlók), szubszti• · ♦ t
- 16 tuált és szubsztituálatlan szulfamoil-csoportok (szulfamoil-, Ν,Ν-dimetil-szulfamoil-, morfolino-szulfonil- vagy piperidinszulfonil-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan aciloxi-csoportok (pl. acetiloxi-, trifluor-acetiloxi-, propioniloxi- vagy benzoiloxi-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan aminocsoportok (pl. amino, dimetil-amino, dietil-amino, piperidino, pirrolidino, morfolino, anilino vagy metil-piperadino és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan alkán-szulfonil-csoportok (pl. metánszulfonil-, trifluormetán-szulfonil- vagy etán-szulfonil-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan arilszulfonil-csoportok (pl. benzol-szulfonil-, p-toluol-szulfonil vagy p-klór-benzol-szulfonil-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan alkiltio-csoportok (pl. metiltio-, etiltio- vagy propiltio-csoportok és hasonlók), szubsztituált és szubsztituálatlan ariltio-csoportok (pl. feniltio- vagy ptoliltio-csoportok és hasonlók) vagy szubsztituált és szubsztituálatlan heterociklusos csoportok (pl. piridil-, 5-metil-2piridil- vagy tienil-csoportok és hasonlók). További előnyös jelentés a klóratom, metoxi-, etoxi-, metil-, fenoxi-, fenil- és a metoxi-karbonil-csoport.
Bármelyik kettő az R1A, r2A vagy r3A szubsztituensek közül együttesen kialakíthat egy két vegyértékű szubsztituenst (metilén-dioxi-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport vagy hasonlók).
R1A, r2A vagy R3A lehet továbbá szubsztituált az előbb fent említett csoportokkal (metoxi-etoxi-, dimetilamino-etilamino-, vagy dimetilamino-etiltio-csoportok vagy hasonlók).
Továbbá az R^o, Rn, R12 és R13 csoportok közül kettő kialakíthat egy 5- vagy 6 szénatomos gyűrűt. Ezen karbociklusos gyűrűk megfelelő szénatomszáma, beleértve a szubsztituenscsoportokat is, 3-15, előnyösen 3-10.
Tipikus példák az 5- és 6-tagú karbociklusos gyűrűkre magukba foglalják a következőket: ciklopentán, ciklohexán, ciklohexén és hasonlók.
Zi és Z3 jelentése egymástól függetlenül lehet egy olyan atomcsoport, amely szükséges egy telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű kialakítására. Továbbá a Ζχ és Z2 csoporttal kialakított gyűrű lehet egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált vagy lehet kondenzálva egy telített vagy telítetlen gyűrűhöz, mint pl. a ciklohexén, benzol, vagy naftalin gyűrűhöz.
A Zi és Zg csoporttal kialakított gyűrűk szubsztituenseire a megfelelő példák magukba foglalják a következőket: egy vagy több alkil-, alkoxi-, ariloxi-csoport, halogénatom (mint pl. klór-, bróm-, fluor- és jódatom), aril-, hidroxil-, amino-, alkil- vagy arilszubsztituált amino-, acil-amino-, szulfonil-amino-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, aciloxi-, heterociklusos gyűrű (mint pl. pírról, furán, piperidin, morfolin, piridin gyűrű), ciano-, nitrocsoport és hasonlók. A megfelelő telített vagy telítetlen kondenzált gyűrűkre példák a ciklopentén, ciklohexén, benzol, naftalin, antracén, fenantrén, tiofén, piridin és hasonló gyűrűk.
A Zi és Z2 csoporttal kialakított heterociklusos gyűrűkre specifikus példák magukba foglalják a tiazolsorozatot (például tiazol, 4-metil-tiazol, 4-fenil-tiazol, 4,5-difenil-tiazol, 4,5-dimetil-tiazol, stb.), a benzotiazol sorozatot (pl. benzotiazol,
5-klór-benzotiazol, 5-metil-benzotiazol, 5-fenil-benzotiazol, 5-metoxi-benzotiazol, 4-fluor-benzotiazol, 5,6-dioximetilén-benzotiazol, 5-nitro-benzotiazol, 5-trifluormetil-benzotiazol,
5-metoxikarbonil-benzotiazol, 5-hidroxi-benzotiazol, 6-hidroxi-benzotiazol, 5-ciano-benzotiazol, 5-jód-benzotiazol, stb.), naftotiazol-sorozat (pl. α-naftotiazol, β-naftotiazol, naftotiazol, 5-metoxi-B-naftotiazol, 8-metoxi-a-naftotiazol, 6-metoxi-8-acetiloxi-fi-naftotiazol, 8,9-dihidro-B-naftotiazol, stb.), oxazolsorozat (pl. 4-metiloxazol, 4,5-difeniloxazol, 4-fenoxioxazol, stb.), benzoxazolsorozat (pl. benzoxazol, 5-klór-benzoxazol, 5,6-dimetil-benzoxazol, 6-hidroxi-benzoxazol, 5-fenil-benzoxazol, stb.), naftoxazolsorozat (pl. α-naftoxazol, βnaftoxazol, stb.), szelenazol-sorozat (pl. 4-metil-szelenazol, 4fenil-szelenazol, stb.), benzoszelenazol-sorozat (pl. benzoszelenazol, 5-klór-benzoszelenazol, stb.), tiazolinsorozat (pl. tiazolin, 4,4-dimetil-tiazolin, stb.), 2-piridin-sorozat (pl. 2-piridin, 5-metil-2-piridin, 5-metoxi-2-piridin, 4-klór-2-piridin, 5-karbamoil-2-piridin, 5-metoxi-karbonil-2-piridin, 4-acetilamino-2-piridin, 6-metiltio-2-piridin, 6-metil-2-piridin, stb.), 4-piridin-sorozat (pl. 4-piridin, 3-metoxi-4-piridin, 3,5dimetil-4-piridin, 3-klór-4-piridin, 3-metil-4-piridin, stb.), 2kinolin-sorozat (pl. 2-kinolin, 6-metil-2-kinolin, 6-klór-2-kinolin, 6-etoxi-2-kinolin, 6-hidroxi-2-kinolin, 6-nitro-2-kinolin, 6-acetil-amino-2-kinolin, 6-dimetilamino-karbonil-2-kinolin, 8-fluor-2-kinolin, stb.), 4-kinolin-sorozat (pl. 4-kinolin, 6-metoxi-4-kinolin, 6-acetilamino-4-kinolin, 8-klór-4-kinolin, 6-trifluormetil-4-kinolin, stb.), 1-izokinolin-sorozat (pl. 1-izokinolin, 6-metoxi-l-izokinolin, 6-klór-l-izokinolin, stb.), 3,3—dialkil-indolenin-sorozat (pl. 3,3-dimetil-indolenin,
3,3,7-trimetil-indolenin, 5-klór-3,3-dimetil-indolenin, 5-etoxikarbonil-3,3-dimetil-indolenin, 5-nitro-3,3-dimetil-indolenin, 3,3-dimetil-4,5-fenilén-indolenin, 3,3-dimetil-6,7-fenilén-indolenin, 5-acetil-amino-3,3-dimetil-indolenin, 5-dietil-amino-3,3-dimetil-indolenin, 5-metánszulfonil-amino-3,3-dimetil-indolenin, 5-benzoilamin-3,3-dimetil-indolenin, stb.), imidazol-sorozat (pl. imidazol, l-alkil-4-fenilimidazol, 1-alkil-4,5-dimetil-imidazol, stb.), benzimidazol-sorozat (pl. benzimidazol, 1-alkil-benzimidazol, l-alkil-5-trifluor-benzimidazol, l-alkil-5-klór-benzimidazol, l-alkil-5-szulfamoil-benzimidazol, l-aril-5-metoxi-karbonil-benzimidazol, l-alkil-5-acetil-amino-benzimidazol, l-alkil-5-nitrobenzimidazol, 1-alkil-5-dietil-amino-benzimidazol, l-alkil-5-pentiloxi-benzimidazol, stb.), naftimidazol-sorozat (pl. 1-alkil-a-naftimidazol, 1-alkil-5-metoxi-B-naftimidazol, stb.) és hasonló gyűrűk.
Abban az esetben, amikor Z2 egy piridin gyűrűt jelent, akkor az R4A és R5A szubsztituens (mely a gyűrűn foglalhat helyet) megfelelő példái felölelik a következőket: halogénatom (előnyösen klóratom), alkilcsoport (előnyösen Ci_5 alkilcsoport), alkoxi-karbonil-csoport (előnyösen metoxi-karbonil-csoport. Az szubsztituált metincsoporton jelen lévő szubsztituensekre a megfelelő példák magukba foglalják a következőket: alkilcsoport (pl. metil-, etil-, butilcsoport, stb.), arilcsoport (pl. fenil-, tolilcsoport, stb.), halogénatom (pl. klór-, bróm-, fluor- és jódatom), alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxicsoport, stb.). Az és R3 kombinálásával kialakított gyűrűkre a megfelelő példák magukba foglalják az 5-tagú heterociklusos gyűrűket (pl. pirrolin ·· ·
- 20 gyűrű) és a 6-tagú heterociklusos gyűrűket (pl. tetrahidropiridin gyűrű vagy oxazin gyűrű).
A Q jelentésében szereplő gyógyászatilag elfogadható anion, amely ahhoz szükséges, hogy a vegyület elektromos töltése kiegyenlített legyen, jelentésén egy olyan iont szándékozunk érteni, amely a találmány szerinti kezelésnek alávetett egyén adagolása során nem toxikus és a vegyületet vizes rendszerekben oldhatóvá teszi.
A Q jelentésében szereplő gyógyászatilag elfogadható anionok megfelelő példái magukba foglalják a következőket: halogenidek, mint pl. klorid, bromid és jodid, szulfonátok, mint pl. alifás és aromás szulfonátok, mint pl. metán-szulfonát, trifluormetánszulfonát, p-toluol-szulfonát, naftalin-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát és hasonlók, szulfamátok, mint pl. ciklohexán-szulfamát, szulfátok, mint pl. metil-szulfát és etil-szulfát, biszulfátok, borátok, alkil- és dialkil-foszfátok, mint pl. dietil-foszfát és metil-hidrogén-foszfát, pirofoszfátok, mint pl. trimetil-pirofoszfát és dietil-hidrogén-pirofoszfát, karboxilátok, előnyösen karboxi- és hidroxi-szubsztituált karboxilátok és karbonátok. A gyógyászatilag elfogadható anionok előnyös példái magukba foglalják a következőket: klorid, acetát, propionát, valerát, citrát, maleát, fumarát, laktát, szukcinát, tartarát és benzoát.
Különösen azok az (I) - (V) általános képletű vegyületek előnyösek, melyeknél Υχ jelentése kénatom.
Különösen előnyös vegyületek azok az (I) - (V) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése kénatom és Lx jelentése =CH— csoport.
• ·
- 21 Különlegesen előnyös (I) - (IV) általános képletű vegyületek az alábbiak: azon (II) általános képletű vegyületek, melyeknél Χχ jelentése 0, S, Se, -CH=CH-, -C(CH3)2, -NCH3-, -NCH2CH3-, vagy -N(fenil)-; X2 jelentése 0, S, Se, -CH=CH-, -C(CH3)2-, Υχ jelentése 0, s, Se, -NCH3-, -NCH2CH3- vagy -N(fenil)-, R1A, R2A és R3A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 0χ_5 alkil-, Cp_5 alkoxi-, fenil-, fenoxi-, C2_g alkoxi-karbonil-csoport és Z2 jelentése egy olyan atomcsoport, ami szükséges egy tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin~r 4-piridin-, 2-kinolin-, 4-kinolin vagy 3,3-dimetil-indolenincsoport kialakításához. Még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol Χχ jelentése O, S, -CH=CH-, X2 jelentése 0, S, Se, vagy -CH=CH-, Υχ jelentése S, Z2 jelentése egy atomcsoport, ami a fenti gyűrűk kialakításához szükséges, kivéve a 3,3-dimetil-indolin-csoportot. Legelőnyösebbek azok a csoportok, melyeknél Χχ jelentése S vagy 0, és az RxA, R2A és R3A csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok a (IIB) általános képletű vegyületek, melyeknél Rx és R3 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, R2 jelentése metil-, etil-, allilvagy fenilcsoport, RxA és R2A jelentése egymástól függetlenül metil-, metoxi-, metoxi-karbonil-csoport vagy klóratom, R4A és r5A jelentése egymástól függetlenül metilcsoport, klóratom vagy metoxi-karbonil-csoport, Q” jelentése klorid, bromid, jodid vagy acetát ion és k jelentése 2.
A fentiekben említettektől eltérő (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyeknél Χχ jelentése 0, S vagy !·· ·· « · · » ··♦ « · * • · · * · · ·· ··· ·· ··♦* «· ·«
- 22 -NR6-; X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-, Yj jelentése 0, S vagy -NR7-, Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül Ci_8 alkilcsoport, R2 jelentése Ci_g alkil” vagy Cg_g arilcsoport, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport, Rg és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport. Előnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél Xp jelentése 0, S, -NCH3-, -NCH2CH3 vagy -NCH2CH2OCH3-, Yi jelentése 0, S, -NCH3-, -NCH2CH3- vagy -N(fenil)-, Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Szintén előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, melyeknél X3 jelentése 0, S vagy -NRg-, X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-, Υχ jelentése S, R^ és R3 jelentése egymástól függetlenül C^-g alkilcsoport, R2 jelentése C3_g alkil- vagy Cg_g arilcsoport, Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport, Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely egy naftalin, dihidronaftalin, antracén vagy fenatrén gyűrű kialakításához szükséges. Előnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél Χχ jelentése 0 vagy S, Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot képez, amely naftalin, vagy hidronaftalin gyűrű kialakításához szükséges, Z2 jelentése egy atomcsoport, amely tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin és 4-kinolin. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél Χχ jelentése S, X2 jelentése 0, S vagy -CH=CH-, Rx jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot képeznek, amely naftalin vagy dihidronaftalin gyűrű kialakításához szükséges, Z2 egy atomcsoport, amely tiazol,
- 23 benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin és 4-kinolin gyűrű kialakításához szükséges és k jelentése 2. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyeknél jelentése Ο, X2 jelentése 0, S vagy -CH=CH-, Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot alkot, amely naftalin gyűrű kialakításához szükséges, Z2 jelentése egy olyan atomcsoport, amely tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2kinolin és 4-kinolin gyűrű kialakításához szükséges és k jelentése 2.
A (III) általános képletű vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, melyeknél Χχ, X2 és Y^ jelentése S, R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül ¢3-3 alkilcsoport, R3 jelentése Ci_5 alkilcsoport, R^q, R11, r12 és R13 jelentése hidrogénatom, Z2 jelentése egy olyan atomcsoport, amely tiazol, benzotiazol és naftotiazol gyűrű kialakításához szükséges, Lj jelentése metincsoport, k jelentése 2 és n jelentése 0.
A (IV) általános képletű vegyületek közül előnyösek a (IVA) és (IVB) általános képletű vegyületek. Az (V) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyeknél X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-, Υχ jelentése S, Rj és R3 jelentése Cj_3 alkilcsoport és R2 jelentése c^-g alkilcsoport.
Az (I) - (V) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók ismert kiindulási anyagokból az alábbi forrásokban ismertetett eljárásoknak megfelelően: 489.335 és 487.051 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2.388.963, 2.454.629 és «* ·
- 24 ~
2.504.468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások,, E. B. Knott és tsai, J. Chem. Soc., 4762 (1952) és E. B. Knott, J. Chem. Soc., 949 (1955) cikkek, melyeket referenciaként alkalmazunk leírásunkban.
A találmányban alkalmazható (I) - (V) általános képletű vegyületek tipikus példái az (1) - (348) képletű vegyületek, azonban találmányunkat nem szándékozzuk ezen vegyületek alkalmazására korlátozni.
Az (1) - (348) képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következő képletsorszámú vegyületek: (2), (8), (13), (28), (39), (57), (204), (211), (214), (215), (224), (232), (256), (277), (278), (283), (310), (316), (335), (336), (337), (338), (339), (340), (342) és (344).
Szintézis példák
1. példa (34) képletű vegyület előállítása)
29,7 g 5-[(3-metil-2(1H)-1,2-dihidrobenzotiazolidén)-2-metil-merkapto-4-tiazolon-eto-p-toluol-szulfonátot és 20 g l-etil-4-metil-benzoxazolium-p-toluolsztulfonátot keverünk össze 450ml acetonitrilben. A keverékhez 12,5 ml trietil-amint adagolunk 40 °C-on, és a keveréket 1 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át keverjük. A kivált anyagot szűrjük és 200 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Acetonitril és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyéből végzett kristályosítást követően 35 %-os kitermeléssel kapjuk a nyers terméket, melynek olvadáspontja 256-258 °C ( X maxMe0H - 485 nm (e = 7,54 x 104).
2. példa (245) képletű vegyület előállítása g (34) képletű vegyületet 500 ml metanol/kloroform 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 4 g nátrium-jodidnak 100 ml metanolban készült oldatát adagoljuk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 300 ml-re pároljuk be. A kivált anyagot szűrjük és metanollal mossuk, majd szárítjuk. (245) képletű vegyületet 82 %-os kitermeléssel kapjuk. A vegyület olvadáspontja 272-274 °C (bomlik). ( χ maxMe0H = 485 nm (e = 7,98 x 1θ4)·
3. példa (28) képletű vegyület előállítása (a) Ezüst-acetát felhasználásával végzett eljárás
2,0 g (245) képletű vegyületet 800 ml metanol és 200 ml kloroform elegyében oldjuk melegítés közben és az oldatot egyszer szűrjük. 2 g ezüst-acetátot adagolunk a szűrlethez, majd a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Miután a reakciókeveréket szűrjük, 1 g ezüst-acetátot adagolunk a szűrlethez és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrést követően a szűrletből az oldószert desztillálással eltávolítjuk 40 °C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten/ kissé csökkentett nyomáson. 200 ml etil-acetátot adagolunk a maradékhoz. A kialakult kristályokat összetörjük és a keveréket keverjük. A kialakult kristályokat szűréssel összegyűjtjük és 200 ml metanolban oldjuk. Az oldatot celit ágyon át szűrjük (Celit 545ön, ami egy kereskedelemben hozzáférhető diatomaföld, melyet a Manville Sales Corporation forgalmaz). A szűrletet csökkentett nyomáson kb. 1/5-öd térfogatra pároljuk be. Etil-acetátot adagolunk a sűrítményhez kristályosítás végett. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így ··-*
1,4 g sárga szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 80 %. Olvadáspont: 140-145 °C.
λ maxMe0H = 485 nm (e = 7'19 X104)· (b) Ioncserélő gyantával végzett eljárás
250 g ioncserélő gyantával (DIAION WA-21, Mitsubishi Chemical Ind. Ltd. terméke) töltünk meg egy oszlopot és 2,5 1 1 mól/literes nátrium-hidroxid/metanol oldattal, majd ezt követően 1,5 liter 1 mol/literes ecetsav/metanol oldattal kezeljük az oszlopot.
g (34) képletű vegyületnek 0,5 mol/1 ecetsav/metanol oldatban készült elegyet folyatjuk át az előzőben leírt oszlopon.
A (28) képletű vegyületet 1 mol/1 ecetsav/metanol oldattal eluáljuk, majd az oldatot 100 ml-re töményítjük csökkentett nyomáson, majd a kapott maradékhoz 0,7 1 etil-acetátot adagolunk. A kivált terméket szivatásos szűréssel összegyűjtjük, majd etil-acetáttal mossuk. Szárítás után 5,0 g nyers (28) képletű vegyületet kapunk 87 %-os kitermeléssel.
Olvadáspontja és a λ maxMe0H (emax) érték megegyezik az (a) lépésben kapott vegyület megfelelő értékeivel.
4. példa (82) képletű vegyület előállítása
40,0 g 5-[(3-metil-2(3H)-2,3-dihidronafto[1,2-d]tiazolidén]-2-metil-merkapto-4-tiazolon-eto-p-toluol-szulfonátot és 29,3 3-etil-2-metil-nafto(2,1-d)-tiazolium-p-toluol-szulfonátot keverünk össze 1600 ml acetonitrilben. A keverékhez 40,9 ml trietil-amint adagolunk 40 °C-on és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át állni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük és 200 ml
- 27 acetonnitrillel mossuk, majd szárítjuk. Metanol és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyéből végzett kristályosítást követően a nyers terméket 62 %-os kitermeléssel kapjuk. A vegyület olvadáspontja 256-258 °C. A maxMe0H = 525 nm (e = 7>16 x 104).
5. példa (204) képletű vegyület előállítása
250 g ioncserélő gyantával (AMBERLYST A-26, Rhom & Haas, Inc. terméke) töltünk meg egy oszlopot, majd 7,2 g (82) képletű vegyületnek 1000 ml metanol/kloroform 1:1 térfogatarányú elegyében készült oldatát engedjük át azon.
A (204) képletű vegyületet 1 1 metanollal eluáljuk, majd az eluenst 200 ml-reakció töményítjük. A maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk, majd ezt követően a keveréket újra 500 ml-re töményítjük. A terméket szivatásos szűréssel összegyűjtjük, majd etil-acetáttal mossuk. Szárítást követően 5,3 g (204) képletű nyers terméket kapunk 9 %-os kitermeléssel. A vegyület olvadáspontja 224-232 °C. A. max^e0H = 525 nm (e = 6,25 x 104).
Más (I) - (V) általános képletű vegyületek, amelyek hasznosíthatók a találmányban, könnyen előállíthatok a fentiekben leírt módszerekhez hasonló módon. Ezeket a vegyületeket a II. táblázatban adjuk meg feltüntetve ott az abszorpciós maximumokat és az abszorpciós maximum koefficienseit.
A táblázat első oszlopa a vegyületek képletsorszámára hivatkozik.
• ··· « ·ν ·»·« • ♦ · • ♦♦· » • · » · · te *·· ·« ·« • · • · « · ·· • itt
- 28 II. táblázat
| Vegyület száma | £ M e OH · mi x | MeOH mi x n m |
| 1 | 7.03 | 486 |
| 2 | 7.49 | 500 |
| 3 | 7.50 | 485 |
| 4 | 7.29 | 508 |
| 5 | 7.20 | 500 |
| 6 | 6.88 | 502 |
| 7 | 6.83 | 501 |
| 8 | 7.41 | 484 |
| 9 | 7.65 | 484 |
| 10 | 7.68 | 484 |
| 11 | 7.73 | 484 |
| 12 | 7.80 | 483 |
| Ί3 | 6.85 | 483 |
| 14 | 7.34 | 483 |
| 15 | 7.58 | 483 |
| 16 | 5.90 | 473 |
| 17 | 5.67 | 516 |
| 18 | 4.54 | 495 |
| 19 | 7.67 | 485 |
- 25 ···· ♦ ·· ·»·· ·« • ♦ * « · • »-* · · · • · · » · * *· ··· ·· ···« »
• · ·«
| Vegyület száma | Z MeOH* m a x | 2 MeOH m a x n m |
| 20 | 5.07 | 5U8 |
| 21 | 5.18 | 548 |
| 22 | 8.29 | U98 |
| 23 | 6.85 | 509 |
| 2U | 6.UU | 567 |
| 25 | 7-30 | U85 |
| 26 | 7.57 | U85 |
| 27 | 7.50 | 50U |
| 28 | 7.19 | U85 |
| 29 | 6.U7 | 517 |
| 30 | 9-15 | 510 |
| 31 | 7.88 | 511 |
| 32 | 7.28 | U82 |
| 33 | 6.55 | 500 |
| 3U | 7.5U | U85 |
| 35 | 8.02 | U89 |
| 36 | 7.66 | U89 |
| 37 | 7.32 | H92 |
| 38 | 7.00 | U811 |
ν· ·«
| Vegyület száma | £ MeOH· tn i x | MeOH mi x n m |
| 39 | 5.60 | 525 |
| 40 | 7.79 | 505 |
| 41 | 7.08 | 482 |
| 42 | 6.78 | 488 |
| 43 | 6.73 | 488 |
| 44 | 5.78 | 528 |
| 45 | 5.36 | 590 |
| 46 | 6.96 | 483 |
| 47 | 7.40 | 508 |
| U8 | 5.88 | 518 |
| 49 | 8-50 | 495 |
| 50 | 7-38 | 504 |
| 51 | 7.23 | 510 |
| 52 | 8.11 | 508 |
| 53 | 7-54 | 516 |
| 54 | 8.01 | 510 |
| 55 | 7.57 | 495 |
| 56 | 7.17 | 502 |
| 57 | 6.52 | 485 |
| 58 | 6.72 | 486 |
| Vegyület száma | t M«OH« m · x | MeOH m i x n m |
| 59 | 6.90 | 450 |
| 60 | 6.37 | 574 |
| 61 | 6.52 | 564 |
| 62 | 6.43 | 521 |
| 63 | 7.55 | 503 |
| 64 | 7.89 | Ü8Ü |
| 65 | 5.73 | 480 |
| 66 | 8.19 | 518 |
| 67 | 11.96 | 557 |
| 68 | 7.12 | H8U |
| 69 | 7.26 | 484 |
| 70 | 7-3U | 484 |
| 71 | 6.33 | 487 |
| 72 | 6.87 | 478 |
| 73 | 7.06 | 475 |
| 74 | 6.17 | 480 |
| 75 | 6.21 | 476 |
| 76 | 6.28 | 468 |
| 77 | 7.04 | 486 |
| 78 | 6.63 | 474 |
···· · «· «··« ν· ·* • · * 4 « · • ··· · · · • · · · 4 · » ·· ·♦· ·« ···· ···«
| Vegyület száma | £ MeOH· m i x | MeOH mii b m |
| 79 | 6.88 | 495 |
| 80 | 5.79 | 496 |
| 81 | 7.06 | 516 |
| 82 | 7.16 | 525 |
| 83 | 6.73 | 495 |
| 84 | 8.26 | 523 |
| 85 | 6.56 | 506 |
| 86 | 5.63 | 488 |
| 87 | 8.2U | 505 |
| 88 | 6.79 | 499 |
| 89 | 4.95 | 559 |
| 90 | 5-33 | 580 |
| 91 | 6.84 | 524 |
| 92 | 6.13 | 525 |
| 93 | 6.06 | 464 |
| 94 | 6.77 | 520 |
| 95 | 7.41 | 518 |
| 96 | 7.20 | 514 |
| 97 | 6.86 | 512 |
| 98 | 7.95 | 513 |
···· · ·· ···· .. «.
. .· J..
• · · < « · · ·* ·»· ·· ···· ····
| Vegyület szama | £ MeOH* m i x | MeOH m * x n m |
| 99 | 7.79 | 522 |
| 100 | 6.47 | 523 |
| 101 | 8.38 | 521 |
| 102 | 7.01 | 495 |
| 103 | 6.31 | 480 |
| 104 | 7.75 | 465 |
| 105 | 6.76 | 485 |
| 106 | 6.33 | 483 |
| 107 | 6.96 | 479 |
| 108 | 7.04 | 491 |
| 109 | 7.07 | 491 |
| 110 | 6.36 | 470 |
| 111 | 5.86 | 490 |
| 112 | 7.42 | 500 |
| 113 | 6.12 | 500 |
| 114 | 6.86 | 489 |
| 115 | 6.78 | 500 |
| 116 | 8.03 | 498 |
| 117 | 6.32 | 474 |
| 118 | 6.21 | 498 |
···· ····
| Vegyület száma | 2 MeOH· mi x | MeOH na i n m |
| 119 | 6.54 | 476 |
| 120 | 6.52 | 470 |
| 121 | 6.56 | 481 |
| 122 | 6.57 | 469 |
| 123 | 6.28 | 473 |
| 124 | 6.13 | 470 |
| 125 | 6.41 | 465 |
| 126 | 6.08 | 470 |
| 127 | 5.72 | 485 |
| 128 | 5.95 | 483 |
| 129 | 5.50 | 510 |
| 130 | 5.54 | 503 |
| 131 | 5.66 | 514 |
| 132 | 6.44 | 512 |
| 133 | 5.43 | 502 . |
| 134 | 6.34 | 494 |
| 135 | 5.63 | 505 |
| 136 | 5.98 | 507 |
| 137 | 6.03 | 512 |
| 138 | 5.88 | 500 |
• · · ·
| Vegyület száma | £ MiOH· mai | MeOH mai n m |
| 139 | 5.65 | 506 |
| 140 | 5.81 | 516 |
| 141 | 5.19 | 518 |
| 142 | 5.26 | 504 |
| 143 | 5.21 | 500 |
| 144 | 4.96 | 513 |
| 145 | 5.33 | 518 |
| 146 | 5.52 | 508 |
| 147 | 6.23 | 505 |
| 148 | 6.14 | U85 |
| 149 | 5-37 | 483 |
| 150 | 6.07 | 487 |
| 151 | 5.38 | U83 |
| 152 | 5-29 | 479 |
| 153 | 4.93 | 516 |
| 154 | 4.38 | 558 |
| 155 | 5.03 | 553 |
| 156 | 5.26 | 511 |
| 157 | 4.96 | 517 |
| 158 | 5.01 | 516 |
| Vegyület száma | $ Μ·ΟΗ* m · x | MeOH mi x ηn |
| 159 | 4.83 | 509 |
| 160 | 5.13 | 510 |
| 161 | 4.91 | 515 |
| 162 | 6.93 | 543 |
| 163 | 7.78 | 550 |
| 164 | 6.84 | 551 |
| 165 | 5.93 | 533 |
| 166 | 7.34 | 604 |
| 167 | 6.00 | 585 |
| 168 | 5.47 | 495 |
| 169 | 5.58 | 507 |
| 170 | 5.63 | 498 |
| 171 | 5.13 | 494 |
| 172 | 5.24 | 512 |
| 173 | 5.49 | 496 |
| 174 | 6.62 | 552 |
| 175 | 5.66 | 536 |
| 176 | 5.94 | 538 |
| 177 | 6.38 | 600 |
| 178 | 6.41 | 545 |
« « · *
| Vegyület száma | £ MeOH· m a x | MeOH mi x n m |
| 179 | 6.24 | 535 |
| 180 | 5.36 | 548 |
| 181 | 5.41 | 540 |
| 182 | 5.68 | 544 |
| 183 | 5.72 | 535 |
| 184 | 5.79 | 580 |
| 185 | 5.25 | 539 |
| 186 | 5.67 | 540 |
| 187 | 5.91 | 532 |
| 188 | 7.52 | 552 |
| 189 | 6.83 | 543 |
| 190 | 7.91 | 550 |
| 191 | 6.09 | 538 |
| 192 | 6.53 | 546 |
| 193 | 6.47 | 540 |
| 194 | 6.20 | 531 |
| 195 | 5.99 | 542 |
| 196 | 5.10 | 475 |
| 197 | 4.96 | 463 |
| 198 | 5.28 | 466 |
| Vegyület száma | £ MeOH· m x | MeOH m · x n tn |
| 199 | 6.69 | 476 |
| 200 | 6.92 | 450 |
| 201 | 6.47 | 535 |
| 202 | 7-06 | 504 |
| 203 | 8.38 | 488 |
| 204 | 6.25 | 525 |
| 205 | 7.69 | 493 |
| 206 | 7.57 | 498 |
| 207 | 7.37 | 474 |
| 208 | 6.55 | 519 |
| 209 | 8-75 | 490 |
| 210 | 6.23 | 463 |
| 211 | 3.95 | 479 |
| 212 | 5.24 | 498 |
| 213 | 7.35 | 478 |
| 2.14 | 3.94 | 489 |
| 215 | 5.50 | 460 |
| 216 | 4.29 | 540 |
| 217 | 8.48 | 480 |
| 218 | 8.10 | 500 |
• ·
| Vegyület száma | £ MiOH· ni x | am.°h mi χ η σι |
| 219 | 6.20 | 468 |
| 220 | 7.32 | 497 |
| 221 | 6.01 | 455 |
| 222 | 8.10 | 484 |
| 223 | 9.13 | 509 |
| 224 | 7.02 | 481 |
| 225 | 4.42 | 439 |
| 226 | 6.99 | 475 |
| 227 | 6.77 | 540 |
| 228 | 11.3 | 578 |
| 229 | 9.71 | 579 |
| 230 | 10.7 | 568 |
| 231 | 6.16 | 522 |
| 232 | 7.19 | 604 |
| 233 | 5-36 | 501 |
| 234 | 7.78 | 518 |
| 235 | 6.18 | 486 |
| 236 | 7.68 | 493 |
| 237 | 8.41 | 510 |
| 238 | 7.82 | 503 |
• ·
- 40 • · · · * » • » · · · · • · ··· ·· · · · ·
| Vegyület száma | £ MíOHt ai a x | MeOH mai nm |
| 239 | 4.89 | 506 |
| 240 | 5.64 | 560 |
| 241 | 6.58 | 579 |
| 242 | 5.24 | 525 |
| 243 | 6.18 | 567 |
| 244 | 8.06 | 500 |
| 245 | 7.98 | 485 |
| 246 | 8-20 | 484 |
| 247 | 9.47 | 565 |
| 248 | 11.5 | 564 |
| 249 | 8.12 | 584 |
| 250 | 6.63 | 563 |
| 251 | 5.45 | 590 |
| 252 | 7.02 | 488 |
| 253 | 7.17 | 485 |
| 254 | 6.71 | 483 |
| 255 | 8.79 | 521 |
| 256 | 7.04 | 605 |
| 257 | 7.05 | 513 |
| 258 | 8.19 | 504 |
| Vegyület száma | 2 MeOH« m a x | 2 Me OH tn a x n tn |
| 259 | 6.90 | 504 |
| 260 | 7.55 | 522 |
| 261 | 7.24 | 524 |
| 262 | 5.29 | 548 |
| 263 | 6.83 | 514 |
| 264 | 7.11 | 520 |
| 265 | 7.25 | 502 |
| 266 | 6.41 | 510 |
| 267 | 7-88 | 519 |
| 268 | 7.49 | 524 |
| 269 | 7.64 | ; 529 |
| 270 | 7.88 | 526 |
| 271 | 7.96 | 513 |
| 272 | 7.34 | 520 |
* χ 10’ • ·· · « ··
- 42 A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyek a fent leírt (I) - (V) általános képletű vegyületek egy vagy több tagját tartalmazzák, hatékonyan alkalmazhatók különböző típusú daganatok kezelésében, mint pl. melanomák, hepatomák, gliomák, neuroblasztómák, szarkómák és tüdő-, vastagbél-, emlő-, hólyag-, petefészek-, here-, prosztata-, méhnyak-, hasnyálmirigy-, gyomor-, vékonybélrák és egyéb szervek rákja esetében.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatják a fent leírt (I) - (V) általános képletű vegyületek egy vagy több tagját, és a szükség esetén más terápiás szerekkel kombinálva is alkalmazhatók, beleértve a területen ismert szokásos tumorellenes szereket is. Megfelelő példák ilyen alkalmazható szokásos tumorellenes szerre a következők: adriamicin, ciszplatin, kolchicin, CCNU (Lomastine), BCNU (Carmustine), actinomycin D, 5-fluoruracil, tiotepa, citozinarabinozid, ciklofoszfamid, mitomicin C és hasonlók.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekben az (I) - (V) általános képletű vegyületekkel kombinációban alkalmazható gyógyászati vivőanyagokra vagy oldószerekre megfelelő példák többek között az alábbiak: glukóz, szukróz, laktóz, etilalkohol, glicerin, mannitol, szorbitol, penta-eritritol, dietilén-glikol, trietilén-glikol, etilén-glikol, propilén-glikol, dipropilén-glikol, polietilén-glikol 400, más polietilén-glikolok, telített zsírsavak, mint pl. gliceril-trilaurát, gliceril-monosztearát, gliceriltrisztearát és gliceril-disztearát mono-, di- és trigliceridjei, pektin, keményítő, alginsav, xilóz, talkum, • · · Λ 4 • · · · « · . ·. ···. . .· .· ·· ··· ·· ···· ·«··
- 43 likopodium, olajok és zsírok, mint pl. olívaolaj, mogyoróolaj, ricinusolaj, kukoricaolaj, búzacsíraolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, napraforgómagolaj és tőkehalmájolaj, zselatin, lecitin, szilika, cellulóz, cellulóz-származékok, mint pl. metilhidroxipropil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, 12-22 szénatomszámú zsírsavak magnézium- és kalcium sói, mint pl. kálcium-sztearát, kálcium-lauréát, magnézium-oleát, kálciumpamitát, kalcium-behenát és magnézium-sztearát, emulgeáló szerek, telített és telítetlen zsírsavak észterei, pl. 2-22 szénatomos, előnyösen 10-18 szénatomos zsírsavak alifás monohidroxi-alkoholokkal (pl. 1-20 szénatomszámuakkal, mint pl. az alkanolok) vagy polihidraxi-alkoholokkal, mint pl. glikolok, glicerin, dietilén-glikol, pentaeritriol, etil-alkohol, butil-alkohol, oktadecil-alkohol és szilikonok, mint pl. dimetilpolisziloxán, képzett észterei.
A gyógyászati készítményekben általánosan használt adalék vivőanyagok ugyancsak alkalmazhatók jelen találmány esetén is.
Az (I) - (V) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony, alkalmazható mennyisége és az adagolás módja a következőktől függ: a daganat természete, a keresett terápia kívánalmai, a betegség súlyossága, a malignitás foka, a metasztatikus szórás kiterjedtsége, a tumor nyomása, általános egészségi állapot, testsúly, életkor, nem, és a beteg (genetikus) fajtabéli háttere. Általában azonban az adagolás megfelelő módja többek között az intravénás intraperitoneális, intramuszkuláris, intraverikuláris injekció, pl. az alábbi formában: az (I) - (V) általános képletű vegyületek egyike például egy 5 %-os vizes glukóz oldatban, vagy más, fent ismertetett alkalmas • · * ♦ y · · ··· « · « • · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·««·
- 44 vivőanyaggal vagy oldószerrel. A készítményben az (I) - (V) általános képletű vegyületek egyikének megfelelő, terápiásán effektív mennyisége kb. 0,01 - 10 tömeg% között van, általában 0,1-1 tömeg% között, a készítmény tömegére vonatkoztatva.
Megismételve, ahogy a fentiekben megjegyeztük, a gyógyászatilag hatékony mennyiséget általában a kezelőorvos határozza meg az észlelt klinikai tünetek, a betegség progressziójának foka és hasonló tényezők alapján, azonban az (I) - (V) általános képletű vegyületek megfelelő terápiásán hatékony mennyisége általában 10 mg - 500 mg között, gyakrabban 100 mg 200 mg között van naponta, 70 kg testsúlyra alkalmazva, egyszeri vagy többszörös adagolással, amit az alkalmazott terápia határoz meg.
Azon célból, hogy az (I) - (V) általános képletű vegyületek hatékonyságát és a jelen találmány gyógyászati készítményeit és módszereit bemutassuk, a következő példákat adjuk meg számos, a készítményben alkalmazott (I) - (V) általános képletű vegyület hatékonyságának és szelektivitási értékeinek, továbbá a jelen találmány szerinti módszer demonstrálására, összehasonlítás céljából közölt vegyületekkel együtt. A kapott eredményeket az alábbi táblázatok mutatják. (A III. és az összes többi táblázat első oszlopa a vegyületek képletsorszámát vagy betűjelét adja meg) .
1. példa
Az alábbi III. táblázatban közölt adatokat a következő módon nyertük:
Tumoros sejteket reprezentáló CX-1 humán vastagbélkarcinoma sejtvonalat és normál sejteket reprezentáló CV-1 normál májon vese epitheliális sejtvonalat választottunk ki. Ez a vizsgálat mutatja ki az (I) - (V) általános képletű vegyületek rákos sejtekre való szelektív pusztító hatását. CX-1 sejteket (2000 sejt/lyuk) és CV-1 sejteket (1000 sejt/lyuk) helyeztünk 24 lyuku műanyag tenyésztő tányérokra. Az (I) - (V) általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk 1 mg/ml koncentrációban, és higitási sorozatot készítettünk ebből az oldatból a sejtkultúra-közegben úgy, hogy 20 yug/ml-től 0,0025 yug/ml-ig változó koncentrációt alakítottunk ki a különböző lyukakban. A kontroll tiszta sejtkultúra-közeg volt. A sejteket az (I) - (V) általános képletű vegyületekkel 37 °C-on 24 óráig kezeltük. Miután friss sejtkultúra-közeggel háromszor átöblítettük őket, a sejteket továb inkubáltuk 37 °C-on 7-10 napig. A sejtkolóniákat fixáltuk és 10 percig 70 %-os etanolban 2 %-os kristályibolyával festettük, és vízzel átöblítettük őket. Minden lyukban megszámoltuk a kolóniák számát és meghatároztuk a vegyületek azon koncentrációját, amelynél a kolóniák száma a kotrollénak 50 %-ára csökkent. (IC50) . A szelektivitást a CV-I IC5Q-ének és a CX-1 ICsQ-ének aránya határozza meg.
•4*4 » <· ···« ·« • · * 4 · · · -·· * ♦ · • · · * · · · *· ··· · 4 ··♦· ··· “ 45 -
III. táblázat
| Vegyület 1 száma | CV-l(ICso) μ g/ml | CX-1(lC5o) μ g/ml | Szelektivitás |
| 2 | 10 | 0.03 | 333 |
| 3 | 6 | 0.03 | 200 |
| 7 | 1.5 | 0.005 | 300 |
| 8 | 20 | 0.04 | 500 |
| 9 | 20 | 0.04 | 500 |
| 10 | 20 | 0.04 | 500. |
| 11 | >20 | 0.03 | >667 |
| 12 | >20 | 0.03 | >667 |
| 13 | >20 | 0.03 | >667 |
| m | 20 | 0.03 | 667 |
| 15 | 20 | 0.02 | 1000 |
| 16 | 20 | 0.03 | 667 |
| 17 | 10 | 0.06 | 167 |
| 18 | 20 | 0.005 | 4000 |
| 19 | 10 | 0.02 | 500 |
| 20 | 2 | 0.02 | 100 |
| 21 | 8 | 0.01 | 800 |
| 22 | 10 | 0.01 | 1000 |
• · * · ♦ ·« ·* 1*14 ·»«·
| Vegyület száma | CV-1(ICso) Z/g/ml | CX-1(ICso) zzg/ml | Szelektivitás |
| 24 | 1.5 | 0.01 | 150 |
| 25 | 6 | 0.04 | 150 |
| 26 | 20 | 0.04 | 500 |
| 27 | 20 | 0.03 | 667 |
| 28 | 7 | 0.04 | 175 |
| 29 | 10 | 0.03 | 333 |
| 30 | 2 | 0.01 | 200- |
| 31 | 10 | 0.03 | 333 |
| 32 | 6 | 0.04 | 150 |
| 34 | 8 | 0.03 | 267 |
| 35 | - 6 | 0.04 | 150 |
| 38 | 10 | 0.03 | 333 |
| 39 | 20 | 0.04 | 500 |
| 40 | 6 | 0.03 | 200 |
| .42 | 2 | 0.02 | 100 |
| 43 | 2 | 0.01 | 200 |
| 46 | 10 | 0.1 | 100 |
| 47 | 6 | 0.04 | 150 |
| 50 | 8 | 0.04 | 200 |
| Vegyület száma | CV-1(XCso) μ g/ml | CX-KICso) zz g/ml | Szelektivitás |
| 53 | 10 | 0.04 | 250 |
| 54 | 20 | 0.05 | 400 |
| 57 | 6 | 0.05 | 120 |
| 82 | 20 | 0.05 | 400 |
| 83 | 6 | 0.05 | 120 |
| 85 | 6 | 0.008 | 750 |
| 63 | 20 | 0.2 | 100 |
| 65 | 20 | 0.2 | 100 |
| 92 | 20 | 0.04 | 500 |
| 94 | 20 | 0.05 | 400 |
| 95 | -20 | 0.04 | 500 |
| 96 | 20 | 0.06 | 333 |
| 99 | 10 | 0.1 | 100 |
| 108 | 1 | 0.01 | 100 |
| 109 | 20 | 0.05 | 400 |
| 110 | 10 | 0.05 | 200 |
| 115 | 6 | 0.05 | 120 |
| 117 | 4 | 0.03 | 133 |
| 121 | 20 | 0.1 | 200 |
| Vegyület száma | CV-KIC50) ul g/ml | CX-l(ICso) μ. g/ml | Szelektivitás |
| 163 | 20 | 0.03 | 667 |
| 204 | 20 | 0.03 | 667 |
| 210 | 10 | 0.1 | 100 |
| 215 | 10 | 0.05 | 200 |
| 223 | 20 | 0.1 | 200 |
| 224 | 20 | 0.08 | 250 |
| 227 | 8 | 0.08 | 10O |
| 238 | 20 | 0.05 | 400 |
| 239 | 20 | 0.1’ | 200 |
| 253 | 6 | 0.05 | 120 |
| 254 | - 6 | 0.05 | 120 |
| 255 | 5 | 0.05 | 100 |
| 256 | 4 | 0.02 | 200 |
| 277 | 10 | 0.05 | 200 |
| 278 | 20 | 0.08 | 250 |
| 307 | 6 | 0.05 | 120 |
| 309 | 4 | 0.01 | 400 |
| 311 | 20 | 0.03 | 667 |
| 314 | 10 | 0.05 | 200 |
• ·
| Vegyület száma | CV-1(IC50) μ. g/tnl | CX-1(IC5o) μ g/ml | Szelektivitás |
| 316 | 1 | 0.01 | 100 |
| 335 | 26 | 0.1 | 200 |
| 337 | 8 | 0.08 | 100 |
| 86 | 10 | 0.05 | 200 |
| 87 | 20 | 0.05 | 400 |
| 90 | 8 | 0.04 | 200 |
| 91 | 20 | 0.04 | 500 |
| 98 | 8 | 0.05 | 160 |
| 104 | 18 | 0.1 | 180 |
| 105 | 6 | 0.05 | 120 |
| 114 | - 6 | 0.05 | 120 |
| 129 | 10 | 0.1 | 100 |
| 131 | 6 | 0.05 | 120 |
| 244 | 0.05 | 10 | 200 |
| 245 | 0.02 | 7 | 350 |
| A | 0.6 | 0.03 | 20 |
| B | <0.1 | 0.05 | <2 |
| C | 2 | 0.04 | 50 |
| D | 1.5 | 0.03 | 50 |
| Vegyület száma | CV-1(IC50) μ 8/ml | CX-l(ICso) xzg/tnl | Szelektivitás |
| E | 6 | 0.5 | 12 |
| F | 1.5 | 0.03 | 50 |
| G | 0.1 | 0.02 | 5 |
| H | 0.1 | 0.04 | 2.5 |
A fenti III. táblázatban szereplő eredményekből világosan kitűnik, hogy a jelen találmány szerinti (I) - (V) általános képletű vegyületek megkülönböztetetten magas szelektivitás értékeket mutatnak az összehasonlításra szánt A, B, C, D, E, F G és H vegyületekhez viszonyítva.
Az irodalomban rendelkezésre álló információkra alapozva a 20-as szelektivitásu A és <2 szelektivitásu B vegyület igen toxikus lenne állatokra, és így emberekre is. Valóban kiderült, hogy az A és B vegyület igen toxikus normál szőrtelen egerekre. Noha a C, D, E és F vegyületek kevésbé toxikusak a normál szőrtelen egerekre, az (I) - (V) általános képletű vegyületekhez viszonyított alacsonyabb szelektivitásuk folytán az várható, hogy kevésbé lesznek hatékonyak úgy az állati mint az emberi daganatok kezelésében. Az 5-ös szelektivitású G és 2,5-ös szelektivitású H vegyület erősen toxikus lenne állatokra, és így emberekre is.
Valóban, mint kiderült, a G és H vegyület erősen toxikus normál szőrtelen egerekre.
2. példa
Jelen találmány egyedülállóságának további demonstrálására az (I) - (V) általános képletű vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy az CX-1 humán vastagbél karcinoma sejt helyett az EJ humán hólyag karcinoma sejtvonalat használtuk. A jelen találmány vegyületeire vonatkozó szelektivitás-, EJ- és CV-1- értékeket az alábbi IV. táblázatban adjuk meg.
IV. táblázat
| Vegyület száma | CV-l(ICso) μ g/ml | EJ(ICso) μ g/ml | Szelektivitás |
| 2 | 4 | '0.02 | 200 |
| 9 | 20 | 0.05 | 400 |
| 11 | >20 | 0.05 | >400 |
| 12 | >20 | 0.05 | >400 |
| 13 | 20 | 0.09 | 222 |
| 14 | 20 | 0.05 | 400. |
| 15 | 20 | 0.2 | 100 |
| 16 | 20 | 0.2 | 100 |
| 19 | 20 | 0.1 | 200 |
| 21 | 8 | 0.022 | 364 |
| 22 | 20 | 0.2 | 100 |
| 26 | 20 | 0.05 | 400 |
| 27 | 20 | 0.02 | 1000 |
| 29 | 10 | 0.05 | 200 |
| 31 | 10 | 0.02 | 500 |
| 82 | 20 | 0.015 | 1333 |
| 85 | 6 | 0.007 | 857 |
| 39 | 20 | 0.04 | 500 |
| Vegyület száma | CV-1(ICso) /zg/ml | EJ(IC50) μ g/ml | Szelektivitás |
| 311 | 20 | 0.05 | 400 |
| 209 | 20 | 0.02 | 100 |
| 210 | 10 | 0.1 | 100 |
| 213 | 6 | 0.03 | 200 |
| 227 | 8 | 0.05 | 160 |
| 232 | 6 | 0.05 | 120 |
| 238 | 20 | 0.01 | 2000 · |
| 239 | 20 | 0.08 | 250 |
| 253 | 6 | 0.02 | 300 |
| 254 | 6 | 0.01 | 600 |
| 319 | .6 | 0.02 | 300 |
| 254 | 6 | 0.01 | 600 |
| 335 | 20 | 0.1 | 200 |
| 315 | 20 | 0.005 | 4000 |
| 336 | 20 | 0.03 | 667 |
| 278 | 20 | 0.2 | 100 |
| 310 | 2 | 0.005 | 400 |
| 337 | 8 | 0.03 | 267 |
3. példa
Jelen találmány egyedülálló voltának további demonstrálása az (I) - (V) általános képletű vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy a CX-1 humán vastagbél karcinoma sejtvonal helyett az LOX humán melanoma sejtvonalat használtuk. A jelen talámány szerinti vegyületekre vonatkozó szelektivitás-, LOX- és CV-1- értékeket az alábbi V. táblázat mutatja.
* · · • · • · ·· ·
V. táblázat
| Vegyület száma | CV-1(IC50) U g/tnl | LOX(ICso) U g/ml | Szelektivitás |
| 2 | 10 | 0.015 | 667 |
| 8 | 20 | <0.1 | >200 |
| 9 | >30 | 0-1 | >300 |
| 10 | >30 | 0.1 | >300 |
| 11 | >30 | <0.1 | >300 |
| 12 | >30 | <0.1 | >300 |
| 13 | >20 | 0.09 | >222 |
| 14 | >30 | <0.1 | >300 |
| 15 | 20 | 0.07 | 286 |
| 16 | 20 | 0.09 | 222 |
| 19 | 20 | <0.1 | >200 |
| 21 | 8 | 0.03 | 261 |
| 22 | 10 | 0.1 | 100 |
| 26 | 20 | 0.05 | 400 |
| 27 | 20 | 0.015 | 1333 |
| 29 | 10 | 0.03 | 333 |
| 31 | 10 | 0.04 | 250 |
| 1 82 | 20 | 0.064 | 312 |
| Vegyület szama | CV-1(IC50) izg/ml | LOX(IC5o) ii g/ml | Szelektivitás |
| 85 | 6 | <0.01 | >600 |
| 39 | 20 | 0.03 | 666 |
| 204 | 20 | 0.09 | 222 |
| 209 | 20 | 0.2 | 100 |
| 213 | 6 | 0.03 | 200 |
| 214 | 20 | 0.04 | 500 |
| 215 | 20 | 0.04 | 500 |
| 224 | 20 | 0.1 | 200 |
| 227 | 8 | 0.03 | 267 |
| 232 | 6 | 0.02 | 300 |
| 238 | 20 | 0.02 | 1000 |
| 239 | 20 . | 0.05 | 400 |
| 253 | 6 | 0.005 | 1200 |
| 254· | 6 | 0.005 | 1200 |
| 335 | 20 | 0.03 | 667 |
| 315 | 20 | 0.005 | 4000 |
| 336 | 20 | 0.005 | 4000 |
| 278 | 20 | 0.08 | 250 |
*·· «·· ·
| Vegyület száma | CV-1(ICso) Ut g/ml | LOX(IC5o) μ 8/“»l | Szelektivitás |
| 337 | 8 | 0.01 | 800 |
| 310 | 2 | 0.005 | 400 |
| 338 | 2 | 0.005 | 400 |
| 339 | 10 | 0.03 | 333 |
| 341 | 6 | 0.03 | 200 |
4. példa
Jelen találmány egyedülálló voltának további demonstrálására az (I) - (V) általános képletű vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy a CX-1 humán vastagbél karcinoma sejtvonal helyett a MCF-7 humán emlő Jcarcinoma sejtvonalat használtuk. A jelen találmány szerinti (I) - (V) általános képletű vegyületekre vonatkozó szelektivitás-, MCF-7- és CV-1értékeket az alábbi VI. táblázat mutatja.
···<
VI. táblázat
| Vegyület száma | CV-1(IC50) μ g/ml | MCF-7(ICSo) U g/ml | Szelektivitás |
| 2 | 10 | 0.09 | 111 |
| 16 | 20 | 0.06 | 333 |
| 19 | 10 | 0.06 | 167 |
| 26 | 20 | 0.06 | 333 |
| 27 | 20 | 0.06 | 333 |
| 29 | 10 | 0.05 | 200 |
| 31 | 10 | 0.04 | 250 |
| 82 | 20 | 0.064 | 312 |
| 39 | 20 | 0.09 | 222 |
| 215 | 20 | 0.1 | 200 |
| 224 | 20 | 0.1 | 200 |
| 227 | 8 | 0.05 | 160 |
| 116 | 6 | 0.04 | 150 |
| 232 | 6 | 0.04 | 150 |
| 340 | 20 | 0.1 | 200 |
| 253 | 6 | 0.03 | 200 |
| 254 | 6 | 0.03 | 200 |
| 335 | 20 | 0.2 | 100 |
♦ · • *·* « · · • 4 · · · * • · ··« «· ···« ···«
| Vegyület száma | CV-l(ICso) μ g/ml | MCF-7(ICso) μ g/ml | Szelektivitás |
| 315 | 20 | 0.05 | uoo |
| 336 | 20 | 0.2 | 100 |
| 278 | 20 | 0.2 | 100 |
| 337 | 8 | 0.05 | 160 |
• · ·' · * ♦ • · « · · · · ·· ··· ·· ···· ····
- 62 ~
5. példa
Jelen találmány egyedülálló voltának további demonstrálására az (I) - (V) általános képletű vegyületeket az 1. példában ismertetett protokol felhasználásával vizsgáltuk, azzal a különbséggel, hogy a CX-1 humán vastagbél karcinoma sejtvonal helyett a CRL 1420 humán hasnyálmirigy karcinoma sejtvonalat használtuk. A jelen találmány szerinti (I) - (V) általános képletű vegyületekre vonatkozó szelektivitás -, CRL 1420- és CV-1- értékeket az alábbi VII. táblázat mutatja.
VII. táblázat
| Vegyület száma | CV-UICso) μ g/ml | CRL-1U2O(ICso) ZZg/ml | Szelektivitás |
| 2 | 10 | 0.01 | 1000 |
| 9 | 20 | 0.09 | 222 |
| 10 | 20 | 0.08 | 250 |
| 12 | 20 | 0.09 | 222 |
| 13 | >20 | 0.05 | >400 |
| 14 | 20 | 0.05 | 400 |
| 15 | 20 | 0.04 | 500 |
| 16 | 20 | 0.07 | 285 |
| 19 | 10 | 0.09 | 111 |
| 21 | 8 | 0.03 | 261 |
| 26 | 20 | 0.04 | 500 |
| 27 | 20 | 0.015 | 1333 |
| 29. ' | 10 | 0.02 | 500 |
| 82 | 20 | 0.015 | 1333 |
| 85 | 6 | 0.01 | 600 |
| 39 | 20 | 0.05 | 400 |
* • ···
| Vegyület száma | CV-l(ICso) | LOX(ICso) μ g/ml | Szelektivitás |
| 204 | 20 | 0.04 | 500 |
| 209 | 20 | 0.1 | 200 |
| 210 | 10 | 0.09 | 111 |
| 213 | 6 | 0.03 | 200 |
| 215 | 20 | 0.09 | 222 |
| 227 | 8 | 0.05 | 160 |
| 232 | 6 | 0.03 | 200. |
| 238 | 20 | 0.02 | 1000 |
| 239 | 20 | 0.05 | 400 |
| 253 | 6 | 0.03 | 200 |
| 254 | .6 | 0.005 | 1200 |
| 335 | 20 | 0.04 | 500 |
| 315 | 20 | 0.005 | 4000 |
| 336 | 20 | 0.03 | 667 |
| 310 | 2 | 0.005 | 400 |
| 237 | 8 | 0.03 | 267 |
| 3U1 | 6 | 0.03 | 200 |
• · · * · · • ··· · · * « « · · · · V ·· ··· ·» ···« ····
6. példa
Humán melanómát hordozó szőrtelen egér - mint modellrendszer
Szőrtelen egerekben bőr alatt növelt LOX jelű humán melanoma sejtvonalat távolítottunk el, majd tripszinnel kezeltük, hogy különálló sejtekből álló szuszpenziót kapjunk 4 mm lyukátmérőjü fémszűrő segítségével. A vörösvértestek lízisét 0,17 mólos ammónium-kloridban 4 ’C-on 20 percig tartó tárolással idéztük elő. Ötmillió életképes trypan blue negatív sejtet 0,1 ml Dulbecco szerint módosított ”Eagle” közegben (DMFE) injektáltunk him nem eszméleten lévő svájci nu/nu egér peritoneális üregébe. A kontroll csoport és mindegyik kezelt csoport 5-10 egérből állt. A kezelés intraperitoneális injekcióval a következő napon kezdődött.
Tíz kontroll egér 0,25 ml 2 %-os dextrózt kapott azokon a napokon, amelyeken a kezelt csoportot a jelen találmány szerinti vegyületekkel injekciózták. A jelen találmány szerinti (I) - (V) általános képletű vizsgált vegyületeket az alábbi VIII. táblázatban soroljuk fel, és a kapott eredményeket a VIII. táblázat és a hozzá kapcsolódó 1-21. ábrák mutatják. A T/C arányszámot a kezelt csoport átlagos túlélési idejének a kezeletlen kontroll csoport átlagos túlélési idejéhez viszonyított százalékos arány adja meg.
«νν· « ·« «··· ·· • · · · · * « 999 · · · • · · · · · ·
9· 999 »t ·*·· ····
Vili, táblázat
Az LOX humán melanomával beoltott szertelen egerek túlélési aránya (%)
- - :
| Vizsg száma | Vegyület lf - száma | Dóz-is (rng/kg) | Jegyzék az i.p.· alkalmazás jiapiai | T/C (%) |
| 1 | 2 | 5 | 1, 4, 8, 11, 15 | 163 |
| 2 | 8 | 5 | 1, 4, 8, 11, 15 | 142 |
| 3 | 9 | 5 | 1, 4, 8, 11, 15, 18 | 142 |
| U | 10 | 5 | 1, 4, 8, 11, 15, 18 | 171 |
| 5 | 11 | 5 | 1, 4, 8, 11 | 132 |
| 6 | 13 | 5 | 1, 4, 8, 11 | 147 |
| 7 | 14 | 5 | 1, 4, 8, 11 | 147 |
| 8 | 15 | 5 | 1, 4, 8, 11 | 163 |
| 9 | 16 | 5 | 1, 4, 8, 11 | 147 |
| 10 | 21 | 5 | 1, 5*, 8* | 133 |
| 11 | . 22 | 5 | 1, 4, 8, 11 | 179 |
| 12 | 28 | 5 | 1, 2, 6, 9, 13, 16 | 1216 |
| 13 | 39 | 5 | 1, 4, 11, 15, 18 | 154 |
| 14 | 82 | 5 | 1, 4, 8, 11, 15 | 142 |
| 15 | 85 | 5 | 1, 4, 8, 11, 15 | 174 |
| 16 | 203 | 5 | 1, 5, 9, 13 | 139 |
| 17 | 7 | 5 | 1, 5, 8, 12 | 182 |
• ·
- 67 VIII. táblázat folytatása
| Vizsc száma | . V e g y ü let szá- ma | Dózis (mg/kg) | Jegyzék az i.p. alkalmazás napjai | T/C (%) |
| 18 | 30 | 2.5 | 1, U, 6, 8 | 171 |
| 19 | 31 | 5 | b n, 8, 11 | 153 |
| 20 | 50 | 5 | 1, 2, 3, 6, 9, 10, 13 | 163 |
| 21 | 53 | 10 | 1, 2, 3, 6, 8, 10, 13 | 150 |
| 22 | 57 | 5 | 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 14 | 163 |
| 23 | 94 | 10 | 1, 3, 6, 8, 10, 13, 15 | 161 |
| 24 | 90 | 5 | 1, 8, 13 | • .163 |
| 25 | 245 | 15 | 1, 5, 9, 13, 19 | 200 |
| 26 | 3 | 5 | 1, 4, 8, 11, 14, 16 | 218 |
| 27 | 92 | 2.5 | 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11 | 186 |
| 28 | 244 | 1D | 1, 2, 6, 8, 13 | 150 |
| 29 | 87 | 10 | 1, 3, 6, 9, 10 | 150 |
| 30 | 109 | 10 | 1, 2, 3, 6, 8, 10, 13, 15 | 150 |
*2.5 mg/kg
| T/C (%) | |||
| 204 | 10 | 1, 4, 8, 10, 12 | >270 |
| 211 | 5 | 1, 4, 8, 10 | 194 |
| 214 . | 10 | 1, 4, 8, 10, 12 | >300 |
| 215 | 3 | 1, 4, 8, 10, 12 | 167 |
| 224 | 3 | 1, 4, 8, 10, 12 | 161 |
| 232 | 3 | 1, 4, 8, 10, 12 | >270 |
| 283 | 5 | 1, 4, 8, 11, 14 | >350 |
| 340 | 8 | 1, 3, 8, 13 | 194 |
| 342 | 5 | 1, 5, 8, 11, 14 | >350 |
| 335 | 5 | 1, 5, 8, 11, 14 | 189 |
| 343 | 5 | 1, 3, 4, 6, 8, 10, 13 | 188 |
| 336 | 5 | 1. 3, 4, 6, 8, 10, 13 | 188 |
| 278 | 4 | 1, 3, 4, 6, 8, 10, 13 | 228 |
| 310 · | 8 | 1, 3, 4, 6, 8, 10 | 206 |
| 338 | 4 | 1, 3, 4, 6, 8, 10, 13 | 194 |
| 337 | 5 | 1, 3, 4, 6, 8, 10, 13 | 137 |
| 344 | 5 | 1, 4, 8, 10, 12 | >288 |
| 316 | 5 | 1, 4, 8, 10, 12 | >340 |
| 256 | 5 | 1, 4, 8, 10, 12 | 171 |
| 339 | 5 | 1, 4, 8, 10, 12 | >340 |
7. példa
CX-1 humán vastagbél karcinoma ellenes hatás - szőrtelen egér felhasználásával.
A CX-1 humán vastagbél karcinoma sejtvonalat a National Cancer Institute választotta, mint a daganat ellenes szerek egy vizsgálati módszerét (NCI Protocol 3C2H2).
Ez egy előzőleg kemoterápiában nem részesült 44 éves asszony sebészileg eltávolított primer colon adenocarcinomájából való kultúrából származott. A CX-1 sejtkultúra szubkután injekciót követően könnyen növekszik szőrtelen egerekben mint mérsékelten vagy jól differenciált humán colon karcinoma. A CEA-t úgy fejeztük ki, ahogy az differenciált colon karcinoma sejtek esetében várható. Jelen van azepitheliális eredettel összefüggő bőséges keratin. Delokalizált lipofil kationok megnövekedett felvételét és elhúzódó visszatartását figyeltük meg.
A Taconic Farmról származó svájci nu/nu egereket csíramentes ketrecekben tartottuk. A bőr alatt elhelyezkedő tumorokat steril körülmények között távolítottuk el a szőrtelen egerekből, és egysejt-szuszpenziót hoztunk létre 0,4 mm lyuknagyságú fémszűrő segítségével. A vörösvértestek lízisét 0,17 mol/literes ammónium-kloridban 4 °C-on 20 percig tartó inkubálással értük el. A sejtek életképességét trypan blue-val vizsgáltuk. Az életképes CX-1 sejteket (2,5 millió) 0,1 ml egér sejtkultúrában készítettük el. Az egereket véletlenszerűen osztottuk kontroll csoportra (öt egér) és kezelendő csoportra (öt egér csoportonként). A gyógyszeres kezelés a következő napon kezdődött. A dózisokat és az alkalmazási napokat tapasztalati úton állapítottuk meg, és főként az előzetes toxicitási vizs• ♦
- 70 gálatokból nyert LD50 és LDiq értékekről való információkra alapoztuk. A kontroll csoport ekvivalens mennyiségű hidroxipropil-Bciklodextrint és 5 % glukózt tartalmazó oldatot kapott.
A vizsgált gyógyászati készítmények olyan folyadékokat tartalmaztak 5 %-os glukózban, amelyeket 1 mg/ml koncentrációnál hanghullámhatásnak vetettek alá.
Azokat a vegyületeket, amelyek nem oldódtak teljesen ezzel az eljárással, a következő módszer szerint oldottuk hidroxipropil-B-ciklodextrin segítségével.
g hidroxipropil-B-ciklodextrint kevertünk 100 ml sterilizált, kétszer desztillált vízbe, és négy órán keresztül kevertük. Mindegyik vizsgálandó vegyületből 20 mg-ot kevertünk 10 ml hidroxipropil-B-cikloedextrin oldatba és sötétben 60 percig hanghullámhatásnak tettük ki. Ezt az oldatot azután 5 %-os glukózzal hígítottuk, hogy 0,5 mg/ml-es végső vegyületkoncentrációt kapjunk, és további 60 percig a sötétben hanghullámos kezelésnek vetettük alá, hogy biztosítsuk a vegyület teljes oldódását.
Amikor a kontroll csoportban a tumor növekedése elérte az exponenciális fázist és a tumor mérete tapinthatóvá vált (általában a tumor bejuttatást követő 20-30. napon), a kísérleteket befejeztük. Minden egérből eltávolítottuk a daganatot, és analitikai mérlegen megmértük. A tumorok összmennyiségét minden cső— portban öt egeréből számítottuk ki. A százalékos tumor gátlást a kezelt és kontroll csoport között minden csoportra kiszámítottuk.
A kapott eredményeket az alábbi IX. táblázat mutatja be, grafikusan pedig a 22-25. ábrák jelenítik meg.
IX. táblázat
| Vizsa száma | Vegyület száma | Dózis (mg/kg) | Jegyzék az i .p. .alkalmazás napja | Gátlás (%) |
| 3-1 | 8 | 5 | 1, 5, 9, 13 | 55.1 |
| 3-2 | 9 | 5 | 1, 9, 13 | 45.2 |
| 3-3 | 10 | 5 | 1, 5, 9, 13 | 66.0 |
| 3-4 | 13 | 20 | 1, 5, 8, 12, 15, 19 | 87.7 |
| 3-5 | 16 | 5 | 1, 5, 8, 12, 15, 19 | 82.9 |
| 3-6 | 19 | 5 | 1, 9, 13 | 60.4 |
| 3-7 | 21 | 2.5 | b 5, 8, 12 | 50.2 |
| 3-8 | 26 | 5 | 1, 5, 8, 11 | 53-6 |
| 3-9 | 27 | 2.5 | 1, 5, 8 | 40.9 |
| 3-10 | 28 | 5 | 1, 4, 8, 12, 16, 21 | 68.8 |
| 3-11 | 39 | 5 | 1, 5, 8, 11 | 74.9 |
| 3-12 | 203 | 5 | 1, 5, 8, 11 | 71.9 |
| 3-13 | 7 | 5 | 1, 5, 7 | 42.0 |
| 3-15 | 57 | 10 | 1, 2, 5, 6, 7, 8 | 66.3 |
- 71 Minthogy a találmányt részletesen ismertettük és hivatkozva annak specifikus megvalósulási formáira, az e téren tájékozottaknak nyilvánvaló, hogy különböző változtatások és módosítások eszközölhetők anélkül, hogy eltérnénk a találmány szellemétől és oltalmi körétől.
Claims (24)
- Szabadalmi igénypontok1. Rákos megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy (A) legalább egy gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) általános képletű rodacianin vegyületet - a képletbenΧχ és X2 jelentése egymástól függetlenül 0, S, Se, -CH=CH-, >CR4R5, >N-R(j,Y jelentése 0, S, Se, vagy >NRy,R-L és R3 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport,R2 jelentése alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport,Ζχ és Z2 jelentése egymástól függetlenül 5 vagy 6 atomot tartalmazó gyűrű,Lj jelentése metincsoport és és R3 együttesen jelenthet egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt,R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport,Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport,Q jelentése gyógyászatilag elfogadható anion,1 jelentése 1 vagy 2, m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1; és (B) egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy higítószert tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként legalább egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben z2r Yl/ Xlr x2, Rl' r2· R3· Llr Qr 1 és n értéke az 1. igénypontban megadott, • ·- 74 r8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilvagy arilcsoport, vagy Rg és Rg együttesen egy fuzionált 5vagy 6-tagú gyűrűt jelent tartalmaznak.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (IIA) általános képletű vegyületet - a képletben Χχ, Υχ, R4, R5, Q, 1 és n jelentése a 2. igénypontban megadott,X2 jelentése 0, s, SR, -CH=CH- vagy -CR4R5-,Rx és R3 jelentése egymástól függetlenül ϋχ-g alkilcsoport,R2 jelentése Cx_8 alkilcsoport vagy Cg_8 arilcsoport, r1A» r2A ®s r3A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi-, alkoxi-karbonil-, acil-amino-, szulfonil-amino-, acil-, ciano-, nitro-, karbamoil-, szulfamoil-, aciloxi-, amino-, alkán-szulfonil-, allén-szulfonil-, alkiltio-, ariltio- vagy heterogyűrűből származó csoportot jelent,Z2 jelentése egy atomcsoport, amely 5- vagy 6-tagu gyűrű kialakításához szükséges - tartalmaznak.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy olyan (IIA) általános képletű vegyületet tartalmaznak, melynélΧχ jelentése 0, S, Se, -CH=CH-, -C(CH3)2-, -NCH3-, -NCH2CH3vagy =N-(fenil)-csoport,X2 jelentése 0, S, Se, -CH=CH- vagy -C(CH3)2-csoport,Υχ jelentése 0, S, Se, -NCH3-, -NCH2CH3- vagy =N-(fenil)-csoport, RlAr r2A és r3A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, • · ·- 75 halogénatom, hidroxil-, 0χ_5 alkil-, fenil-, Cj_5 alkoxi-, fenoxi- vagy C2-6 alkoxi-karbonil-csoport,Z2 jelentése tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin-, 4-kinolin vagy 3,3-dimetil-indolenin gyűrű.
- 5. A 4. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy olyan (HA) általános képletű vegyületet tartalmaznak, melynélΧχ jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-,X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-,Υχ jelentése S-,Z2 jelentése tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin- vagy 4-kinolin gyűrű.
- 6. A 5. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy olyan (IIA) általános képletű vegyületet tartalmaznak, melynélΧχ jelentése S ésRlA/ R2A θΞ r3A csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom.
- 7. A 5. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy olyan (IIA) általános képletű vegyületet tartalmaznak, melynélΧχ jelentése 0 és r1Az r2A és r3A csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom - tartalmaznak.
- 8. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (IIB) általános képletű vegyü• · · · • · · ♦ · ···· · · · · letet - a képletbenRj és R3 jelentése egymástól függetlenül Cj_g alkilcsoport,R2 jelentése C1_8 alkil- vagy C6_8 arilcsoport, r1A és r2A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, Cj_5 alkil-, 0^-5 alkoxi-, fenil-, fenoxi- vagy egy C2_g alkoxi-karbonil-csoport,R4A és R5A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, Cj_5 alkil- vagy egy metoxi-karbonilcsoport ésQ és 1 jelentése a 2. igénypontban megadott - tartalmaznak.
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (IIB) általános képletű vegyületet - a képletbenR^ és R3 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport,R2 jelentése metil-, etil-, allil- vagy fenilcsoport, R1A ®s R2a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, metoxicsoport, klóratom vagy metoxi-karbonil-csoport,R4A és R5A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy metoxi-karbonil-csoport,Q jelentése klorid, bromid, jodid vagy acetát ion és1 jelentése 2 - tartalmaznak.
- 10. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenX1 jelentése 0, S vagy -NRg-,X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-, • ·- 77 Υχ jelentése Ο, S vagy -NR7-,R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül ϋχ-g alkilcsoport,R2 jelentése ϋχ-g alkilcsoport vagy Cg_g arilcsoport,Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport,Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilvagy arilcsoport - tartalmaznak.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogyΧχ jelentése 0, S, -NCH3-, -NCH2CH3- vagy -NCH2CH2OCH3-csoport,Yx jelentése 0, S, -NCH3-, -NCH2CH3- vagy >N(fenil)csoport ésRg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilesöpört - tartalmaznak.
- 12. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenΧχ jelentése 0, S vagy -NRg-,X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CHΥχ jelentése S,Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül Cx_g alkilcsoport,R2 jelentése C^-g alkil- vagy Cg_g arilcsoport,Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport,Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely naftalin, dihidronaftalin, antracén vagy fenantrén gyűrű kialakításához szükséges - tartalmaznak.··«* « «« ···· *·.·
- 13. A 12. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogyXj jelentése 0 vagy S,Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely naftalin vagy dihidronaftalin gyűrű kialakításához szükséges,Z2 jelentése tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin- vagy 4-kinolin gyűrű - tartalmaznak.
- 14. A 12. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy jelentése S,X2 jelentése O, S vagy -CH=CH~,R1 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport,Rg és Rg együttesen egy olyan atomcsoportot jelent, amely egy naftalin vagy dihidronaftalin gyűrű kialakításához szükséges,Z2 jelentése tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin- vagy 4-kinolin gyűrű és1 jelentése 2 - tartalmaznak.
- 15. A 12. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy Xi jelentése O,X2 jelentése O, S vagy -CH=CHR1 jelentése metilcsoport,R2 jelentése etilcsoport,R3 jelentése metil- vagy etilcsoport,R8 és Rg jelentése együttesen egy olyan atomcsoport, amely egy naftalin gyűrű kialakításához szükséges,Z2 jelentése tiazol, benzotiazol, naftotiazol, benzoxazol, naftoxazol, benzoszelenazol, tiazolin, 2-piridin, 4-piridin, 2-kinolin- vagy 4-kinolin gyűrű és1 jelentése 2 - tartalmaznak.
- 16. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként legalább egy (III) általános képletű vegyületet - a képletbenXl, Ylz X2, _Z2, Rí, R2, r3, Q/ 1 és n értéke az 1. igénypontban megadott, R10' Rll» r12 és Rj_3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport vagy az Riq - R13 csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent - tartalmaznak.
- 17. A 16. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy Χχ, X2 és Yj jelentése S,R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül Ci_3 alkilcsoport,R3 jelentése 0χ_5 alkilcsoport, R10/ Rll' r12 ®s r13 jelentése hidrogénatom,Z2 jelentése tiazol-, benzotiazol- vagy naftotiazol-csoportLi jelentése metincsoport,1 jelentése 2 és n jelentése 0.
- 18. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként legalább egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletbenΥχ, X2, Z2, R4, R2, R3, Q, 1, Lj és n jelentése az 1.igénypontban megadott, • · .♦ - ·......‘ - - w «·*»4· ·♦· · • · · · · · « *·* · · » • · τ · * · · ·· ··· ·· ···· ···· . - 80 1R14, R15, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi-, acil-, alkoxi-karbonil-, benzoil-, ureido-, amino-, amido-, szulfamido-, karbamoil-, szulfamoil-, nitro-, ciano-, hidroxil-, karboxilcsoport vagy halogénatom, vagy az R14 - Rj7 csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent - tartalmaznak.
- 19. A 18. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (IVA) általános képletű vegyületet - a képletbenX2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH-,R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül Ci_g alkilcsoport,R2 jelentése C^-g alkilcsoport vagy Cg_g arilcsoport,R1& és R2£ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkil-, aril-, alkoxi-, ariloxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,Z2 jelentése tiazol-, benzotiazol-, naftotiazol-, benzoxazol-, naftoxazol-, benzoszelenazol-, tiazolin-, 2-piridin-, 4-piridin-, 2-kinolin- vagy 4-kinolin-csoport ésQ, 1 és n jelentése a 18. igénypontban megadott tartaIma znak.
- 20. A 18. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként legalább egy (IVB) általános képletű vegyületet - a képletben r6A/ r7A/ r8A és R9A jelentése hidrogénatom, klóratom, etoxi-, hidroxil-, metil-, dimetil-karbamoil-, acetil-amino-csoport, ésQ jelentése a 18. igénypontban megadott tartalmaznak.......W W V W V · w W w _ · ~_ -i • · 9 99 99 ··· · * • » « · · · ·· ··* ·· ··*· · ♦ - 81 1
- 21. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként legalább egy (V) általános képletű vegyületet - a képletbenYlf X2, Z2, Rí, R2, R3, Qz 1/ Li és n jelentése az 1. igénypontban megadott,R14, R15, Ri6 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril-, alkoxi-, acil-, alkoxi-karbonil-, benzoil-, ureido-, amino-, amido-, szulfamido-, karbamoil-, szulfamoil-, nitro-, ciano-, hidroxil-, karboxil-csoport vagy halogénatom, vagy az R14 - R17 csoportok közül kettő együttesen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelent - tartalmaznak.
- 22. A 21. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy X2 jelentése 0, S, Se vagy -CH=CH~,Y1 jelentése S,Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül C^_3 alkilcsoport ésR2 jelentése Cj_3 alkilcsoport.
- 23. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy Yi jelentése S.
- 24. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy Υχ jelentése S.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74413091A | 1991-08-13 | 1991-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202609D0 HU9202609D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT64224A true HUT64224A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=24991548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202609A HUT64224A (en) | 1991-08-13 | 1992-08-11 | Process for the production of the medical preparatives containing rodacimin applicable for treatment of cancer |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5360803A (hu) |
| EP (1) | EP0527494B1 (hu) |
| JP (1) | JP2567328B2 (hu) |
| CN (1) | CN1071834A (hu) |
| AT (1) | ATE144897T1 (hu) |
| AU (1) | AU649865B2 (hu) |
| CA (1) | CA2075750C (hu) |
| DE (1) | DE69215035T2 (hu) |
| DK (1) | DK0527494T3 (hu) |
| ES (1) | ES2096685T3 (hu) |
| FI (1) | FI923604A (hu) |
| GR (1) | GR3021865T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64224A (hu) |
| NO (1) | NO923126L (hu) |
| ZA (1) | ZA926004B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU678116B2 (en) * | 1994-07-21 | 1997-05-15 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Water-soluble methine compound and pharmaceutical composition for treatment of cancer comprising the same |
| US5599825A (en) * | 1994-07-21 | 1997-02-04 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Water-soluble methine compound and pharmaceutical composition for treatment of cancer comprising the same |
| JPH0921985A (ja) * | 1995-07-07 | 1997-01-21 | Nec Corp | マッハツェンダー変調器及びその製造方法 |
| EP0761216B1 (en) | 1995-08-16 | 2003-11-12 | Huntington Medical Research Institutes | Rhodamine 123 compositions for treating prostate cancer |
| US7329741B2 (en) * | 1996-06-05 | 2008-02-12 | Chiron Corporation | Polynucleotides that hybridize to DP-75 and their use |
| DE19908535A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von polycyclischen Thiazol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| DE10032290C2 (de) * | 2000-07-03 | 2002-05-08 | Roche Diagnostics Gmbh | Adsorptionsmittelhaltige Kontrollflüssigkeit |
| JP2003034641A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-02-07 | Japan Science & Technology Corp | ロダシアニン系色素化合物を含有する抗マラリア剤 |
| TW200408407A (en) * | 2001-11-30 | 2004-06-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof |
| JP2004331545A (ja) * | 2003-05-06 | 2004-11-25 | Japan Science & Technology Agency | 抗リーシュマニア剤 |
| FR2874319B1 (fr) * | 2004-08-19 | 2008-05-16 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant direct methinique contenant un motif benzoselenazolium |
| JP4553355B2 (ja) | 2004-10-04 | 2010-09-29 | 富士フイルム株式会社 | トリパノソーマ原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物 |
| US20060099712A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Eastman Kodak Company | Correlation of anti-cancer activity of dyes with redox potentials |
| US8293716B2 (en) | 2005-05-26 | 2012-10-23 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Method of treating cancer by modulation of mortalin |
| GB0603455D0 (en) * | 2006-02-21 | 2006-04-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
| WO2008032324A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Combination therapy for tumoral disease treatment |
| WO2009040819A2 (en) | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | DOWN-REGULATION OF MORTALIN BY siRNA |
| US9642843B2 (en) | 2013-02-27 | 2017-05-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Pharmaceutical compounds and use of same in cancer and tauopathies |
| CN104177312B (zh) * | 2013-05-27 | 2018-02-13 | 黄英武 | 一种含硒化合物及其医药用途 |
| US10221171B2 (en) | 2015-01-09 | 2019-03-05 | The Regents Of The University Of California | Oxathiazole thiazolium Hsp 70 inhibitors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2536986A (en) * | 1951-01-02 | Thiazolone cyan | ||
| GB487051A (en) * | 1936-11-14 | 1938-06-14 | John David Kendall | Improvements in or relating to dyestuffs |
| GB489335A (en) * | 1937-01-22 | 1938-07-22 | Douglas James Fry | Improvements in or relating to the manufacture and use of dyestuffs suitable for sensitising photographic emulsions |
| US2454629A (en) * | 1940-01-27 | 1948-11-23 | Eastman Kodak Co | Polymethine dyes |
| BE485784A (hu) * | 1947-11-18 | |||
| BE571507A (hu) * | 1957-09-30 | |||
| DE1493524A1 (de) * | 1962-08-17 | 1969-06-04 | Ciba Geigy | Aminosaeuren |
| JPS53144727A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-16 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Photographic product |
| JPS55100318A (en) * | 1979-01-26 | 1980-07-31 | Takeda Chem Ind Ltd | Antitumorigenic agent |
| DE2919447A1 (de) * | 1978-05-17 | 1979-11-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tumorhemmendes mittel |
| JPS5569513A (en) * | 1978-11-20 | 1980-05-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Anti-tumor agent |
| JPS54151133A (en) * | 1978-05-17 | 1979-11-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Antitumorigenic agent |
| AU1144688A (en) * | 1987-03-17 | 1988-09-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | A pharmaceutical composition comprising cyanine dye |
| JPH0652210B2 (ja) * | 1987-08-26 | 1994-07-06 | 宣行 杉村 | アキユムレ−タのガス封入圧力測定方法 |
| JP2824917B2 (ja) * | 1989-08-30 | 1998-11-18 | 株式会社林原生物化学研究所 | 抗腫瘍剤 |
-
1992
- 1992-08-11 NO NO92923126A patent/NO923126L/no unknown
- 1992-08-11 ZA ZA926004A patent/ZA926004B/xx unknown
- 1992-08-11 HU HU9202609A patent/HUT64224A/hu unknown
- 1992-08-11 CA CA002075750A patent/CA2075750C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 FI FI923604A patent/FI923604A/fi unknown
- 1992-08-12 JP JP4214408A patent/JP2567328B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 AU AU20974/92A patent/AU649865B2/en not_active Expired
- 1992-08-13 ES ES92113812T patent/ES2096685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-13 AT AT92113812T patent/ATE144897T1/de active
- 1992-08-13 DK DK92113812.9T patent/DK0527494T3/da active
- 1992-08-13 EP EP92113812A patent/EP0527494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-13 DE DE69215035T patent/DE69215035T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-13 CN CN92111065A patent/CN1071834A/zh active Pending
- 1992-11-06 US US07/972,935 patent/US5360803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-02 GR GR960403277T patent/GR3021865T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2075750C (en) | 1998-02-24 |
| ATE144897T1 (de) | 1996-11-15 |
| CN1071834A (zh) | 1993-05-12 |
| AU649865B2 (en) | 1994-06-02 |
| EP0527494A1 (en) | 1993-02-17 |
| GR3021865T3 (en) | 1997-03-31 |
| ZA926004B (en) | 1993-03-02 |
| FI923604A (fi) | 1993-02-14 |
| CA2075750A1 (en) | 1993-02-14 |
| NO923126L (no) | 1993-02-15 |
| AU2097492A (en) | 1993-02-25 |
| NO923126D0 (no) | 1992-08-11 |
| DE69215035D1 (de) | 1996-12-12 |
| ES2096685T3 (es) | 1997-03-16 |
| DK0527494T3 (da) | 1996-11-25 |
| HU9202609D0 (en) | 1992-10-28 |
| JPH06172330A (ja) | 1994-06-21 |
| DE69215035T2 (de) | 1997-04-03 |
| US5360803A (en) | 1994-11-01 |
| FI923604A0 (fi) | 1992-08-12 |
| JP2567328B2 (ja) | 1996-12-25 |
| EP0527494B1 (en) | 1996-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64224A (en) | Process for the production of the medical preparatives containing rodacimin applicable for treatment of cancer | |
| CN105792823B (zh) | 治疗恶性肿瘤的药物组合 | |
| FR2775187A1 (fr) | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo | |
| US5670530A (en) | Anti-cancer composition comprising rhodacyanine compound and cyclodextrin | |
| JP5440985B2 (ja) | メラノーマの治療 | |
| CA2633112A1 (en) | A method of treating tumors with azaxanthones | |
| BR112020023204A2 (pt) | composições que compreendem compostos de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona e métodos de uso dos mesmos | |
| JP2004517882A (ja) | トリプトライドプロドラッグを使用する抗癌処置 | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| JPH10279480A (ja) | 皮膚組織障害の予防・治療剤 | |
| US5618831A (en) | Composition and method for treating cancer | |
| CN102821605A (zh) | 改进的稳定的（e）-4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜水性制剂 | |
| RU2415670C2 (ru) | Усиливающий агент для радиационной терапии, включающий производное пиридина в качестве активного ингредиента | |
| WO2020062951A1 (zh) | 化合物及其用途 | |
| EP2994461B1 (en) | Methods of treating skin conditions using cyclolignan compounds | |
| JP4039719B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| ZA200106439B (en) | Use of polycyclic thiazole systems for producing medicaments for preventing or treating obesity. | |
| HU211956A9 (hu) | Készítmény és eljárás rák kezelésére Az átmeneti oltalom az 1-26. igénypontokra vonatkozik. | |
| CA2071819A1 (en) | Antitumor potentiator and antitumor composition | |
| ES2967929T3 (es) | Métodos de tratamiento de neoplasias hematológicas mediante 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona | |
| JP5620391B2 (ja) | リポ酸及びヒドロキシクエン酸を有効成分として含む薬学的組み合わせ | |
| JPH0859467A (ja) | 皮膚疾患治療薬 | |
| JP3394566B2 (ja) | 癌の光化学療法用医薬組成物 | |
| EP1818334B1 (en) | Anti-trypanosomiasis agent | |
| JPH05117148A (ja) | 抗癌性組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |