HUT63624A - Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT63624A
HUT63624A HU9300385A HU9300385A HUT63624A HU T63624 A HUT63624 A HU T63624A HU 9300385 A HU9300385 A HU 9300385A HU 9300385 A HU9300385 A HU 9300385A HU T63624 A HUT63624 A HU T63624A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
substituted
ethyl
group
carbonyl
Prior art date
Application number
HU9300385A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300385D0 (en
Inventor
Armin Heckel
Robert Sauter
Manfred Psiorz
Klaus Binder
Thomas Mueller
Rainer Zimmermann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU9300385D0 publication Critical patent/HU9300385D0/hu
Publication of HUT63624A publication Critical patent/HUT63624A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, értékes farmakológia! tulajdonságokkal bíró, elsősorban a trombinidőt megnyújtó és trombininhibitor, valamint a tripszinnel rokon szerin-proteázok működését gátló hatású benzimidazol-származékok *··« ··
- 2 - · · ..
— a térszerkezeti izomereket és azok keverékeit is beleértve — és sóik, mindenekelőtt fiziológiásán elviselhető szervetlen és szerves savakkal, illetve bázisokkal képzett sóik, továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben jelentése alkilcsoportokkal szubsztituált aminocsoport, ahol az alkilcsoportok egyike fenilcsoportot viselhet helyettesítőként ;
adott esetben fenil-, hidroxi-, karboxi-, alkil-karbonil-, karbamoil-, ciano- vagy N-alkanoil-alkil-amino-csoporttal szubsztituált pirrolidin-1-il-, piperidino- vagy perhidroazepin-1-il-csoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a hidroxicsoport a gyűrűtag nitrogénatomhoz képest csak alfa-helyzetűtől különböző helyettesítőként lehet jelen a molekulában, továbbá a piperidinocsoport a felsoroltakon kívül alkilcsoportot is viselhet helyettesítőként, illetve a 4-helyzetű metiléncsoportja helyét oxigénatom, valamint karbonil-, szulfinil-, imino- vagy N-alkil-imino-csoport foglalhatja el, és a piperidinocsoport 3,4-helyzetű, vagy a perhidroazepinilcsoport 4,5-helyzetű etiléncsoport szerkezeti eleme helyett viniléncsoport, valamint tioféndiil- vagy tiazoldiil-csoport állhat;
két vagy három alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, ahol az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek; vagy adott esetben 2-helyzetben aminocsoporttal szubsztituált tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il-, illetve tetrahidro-tiazolo[4',5':5,4]-tieno[3,2-c]piridin-7-il-csoport;
«1«
R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és
R3 jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve alkil·-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, fenil- vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensként megjelölt fenilcsoport is fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált lehet;
fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve alkil- vagy alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egyike lehet még nitro- vagy aminocsoport is;
hidroxi- amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely egyidejűleg két klór- vagy brómatommal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal is szubsztituált, és ahol a pirrolilcsoport helyettesítőként egy vagy két alkilcsoportot hordozhat;
adott esetben hidroxi-, alkoxi- vagy dialkil-amino-csoporttal mono- vagy diszubsztituált naftilcsoport; vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált indanil-, kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, izokinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-, karbazolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolil- vagy dibenzo-furanil-csoport, ahol a gyűrutag iminocsoport hidrogénatomja helyett alkilcsoport állhat, amely viszont egyidejűleg karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet;
azzal a megkötéssel, hogy eltérő meghatározás hiányában az R·^, R2 és R3 jelentéseként felsorolt alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok 1-3 szénatomosak.
A fentiekben az R^, R2 és R3 szimbólumokra megadott általános meghatározások például a következő csoportokat jelenthetik:
• · ·
R-|_ esetében dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-ainino-, N-etil-metil-amino-, N-benzil-metil-amino-, N-benzil-izopropil-amino-, pirrolidin-l-il-, 3-metil-pirrolidin-Ι-il-, 3-etil-pirrolidin-1-il-, 3-izopropil-pirrolidin-1-il-, piperidino-, 4-metil-piperidino-, 4-etil-piperidino-, 4-propil-piperidino-, 4,4-dimetil-piperidino-, 4,4-dietil-piperidino-,
2,4,6-trimetil-piperidino-, N-metil-(1-indanil)-amino-, N-etil-(1-indanil)-amino-, N-izopropil-(1-indanil)-amino-, 5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4',5':5,4]tieno[3,2-c]piridin-7-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo-[4,5-d]azepin-6-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno [2,3-d]azepin-6-il-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4' , 5':5,4]tieno [3,2-c]piridin-7-il-, morfolino-, 2-metil-morfolino-, 2-etil-morfolino-, 2-fenil-morfolino-, tiomorfolino-, 1-oxido-tiomorfolino-, 4-(N-acetil-metil-amino)-piperidino-, 4-(N-acetil-etil-amino)-piperidino-, 4-(N-acetil-propil-amino)-piperidino-, 4-(N-propionil-metil-amino)-piperidino-, 4-(N-propionil-etil-amino)-piperidino-, 4-(N-propionil-propil-amino)-piperidino-, 2,3, 4,5,6,7-hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il-, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il-, 1,2,3,6-tetrahidro-4-metil-piridin-1-il-, 4-etil-1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-1-il-, 1,2,3,6-tetrahidro-4-izopropil-piridin-l-il-, 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il-, 2-karboxi-piperidino-, 2-(metoxi-karbonil)-piperidino-, 2-(etoxi-karbonil)-piperidino-, 2-(izopropoxi-karbonil)-piperidino-, 2-karboxi-4-metil-piperidino-, 4-etil-2-karboxi-piperidino-, 4-metil-2-(metoxi-karbonil)-piperidino-, 2-karboxi-4-propil-piperidino-,
4-etil-2-(metoxi-karbonil)-piperidino-, 2-(metoxi-karbonil)-4-
- 5 -propil-piperidino-, 2-(etoxi-karbonil)-4-metil-piperidino-, 2-(izopropoxi-karbonil)-4-propil-piperidino-, 2-(izopropoxi-karbonil)-4-metil-piperidino-, 4-etil-2-(izopropoxi-karbonil)-piperidino-, 4-amino-piperidino-, 4-(inetil-amino) -piperidino-, 4-(etil-amino)-piperidino-, 4-(propil-amino)-piperidino-, 4-(dimetil-amino)-piperidino-, 4-(dietil-amino)-piperidino-, 4-ciano-piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, 4-oxo-piperidino-, piperazin-l-il-, 4-metil-piperazin-1-il-, 4-etil-piperazin-l-il-, 4-etil-piperazin-l-il-, 4-propil-piperazin-1-il- vagy 4-izopropil-piperazin-1-il-csoport;
R2 esetében hidrogénatom, illetve metil-, etil- propil- vagy izopropil-csoport; és
R3 esetében fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-bróm-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2-tolil-, 3-tolil-, 4-tolil-, 2-etil-fenil-, 3-etil-fenil-, 4-etil-fenil-, 2-izopropil-fenil-, 3-izopropil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 2-nitro-fenil-,
3- nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-amino-fenil-, 3-amino-fenil-,
4- amino-fenil-, 2-(metil-amino)-fenil-, 3 -(dimetil-amino)-fenil-,
4-(metil-amino)-fenil-, 2-(dimetil-amino)-fenil-, 3-(dimetil-amino)-fenil-, 4-(dimetil-amino)-fenil-, 2-(etil-amino)-fenil-,
3-(etil-amino)-fenil-, 4-(etil-amino)-fenil-, 2-(dietil-amino)-fenil-, 3-(dietil-amino)-fenil-, 4-(dietil-amino)-fenil-, 2-bifenilil-, 3-bifenilil-, 4-bifenilil-, 2-ciklohexil-fenil-, 3-ciklohexil-fenil-, 4-ciklohexil-fenil-, 2'-fluor-bifenil-4-il-, 3'-fluor-bifenil-4-il-, 2'-klór-bifenil-4-il-, 3'-klór-bifenil-4-il-, 2'-bróm-bifenil-4-il-, 3'-bróm-bifenil-4-il-, 2'-metil• · · • · · · · · » · • · · · • · ·
- 6 -bifenil-4-il-, 3'-metil-bifenil-4-il-, 2'-nitro-bifenil-4-il-, 3'-nitro-bifenil-4-il-, 2'-amino-bifenil-4-il-, 3'-amino-bifenil-4-il-, 2'-(metil-amino)-bifenil-4-il-, 3'-(metil-amino)-bifenil-4-il-, 2'-(dimetil-amino)-bifenil-4-il-, 3(dimetil-amino)-bifenil-4-il-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-dibróm-fenil-, 2,5-xilil-, 3,4-xilil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-klór-3-nitro-fenil-, 4-bróm-3-nitro-fenil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-,
3.5- diklór-4-(metil-amino)-fenil-, 3,5-dibróm-4-(metil-amino)-fenil-, 4-(etil-amino)-3,5-diklór-fenil-, 3,5-dibróm-4-(etil-amino)-fenil-, 4-(dimetil-amino)-3,5-diklór-fenil-, 3,5-dibróm-4-(dimetil-amino)-fenil-, 4-(dietil-amino)-3,5-diklór-fenil-,
3.5- dibróm-4-(dietil-amino)-fenil-, 3,5-diklór-4-pirrolil-fenil-,
3.5- dibróm-4-pirrolil-fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 1-hidroxi-naftalin-l-il, 1-metoxi-naftalin-l-il-, 8-hidroxi-naftalin-1-il-,
8- metoxi-naftalin-1-il-, 6,7-dimetoxi-naftalin-l-il-, 5-amino-naftalin-l-il-, 5-(metil-amino)-naftalin-1-il-, 5-(dimetil-amino) -naf talin- 1-il- , dibenzo-furán-2-il-, dibenzo-furán-3-il-,
9- karbazolil-, 9-metil-karbazol-3-il-, 9-etil-karbazol-3-il-, 9-(karboxi-metil)-karbazol-3-il-, 9-[(metoxi-karbonil)-metil]-karbazol-3-il-, 9-[(etoxi-karbonil)-metil]-karbazol-3-il-, 9-
-[(propoxi-karbonil)-metil]-karbazol-3-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-9-metil-karbazol-6-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-8-il-,1,2,3,
4-tetrahidro-kinolin-5-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolin-8-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolin-5-il-, 3-etil-l,2,3,
4-tetrahidro-kinolin-8-il-, 3-etil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-5-il-, 2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-5-il-, 1,2,3,4-tetra• · · · • ·
-Ί- hidro-2-propionil-kinolin-5-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-(metoxi-karbonil)-kinolin-5-il-, 2-(etoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-5-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-(izopropoxi-karbonil)-kinolin-5-il- vagy 8-kinolil-csoport.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek — az enantiomereket és a sókat is beleértve —, amelyek képletében
R-L jelentése N-metil-benzil-amino-csoport, adott esetben 4helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, illetve hidroxi-, ciano-, karbamoil-, metil-amino- vagy N-acetil-metil-amino-csoporttal szubsztituált piperidinocsoport, 2 vagy 3 metilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, karboxi-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 4-metil-piperidino-csoport, adott esetben 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált morfolinocsoport, 4-oxo-pirrolidin-1-il-, 1-oxido-tiomorfolino-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-azepin-l-il-, 4-metil-piperazin-l-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4',5':5,4]tieno-[3,2-c]piridin-7-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6-il- vagy 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo- [4',5':5,4]tieno[3,2-c]piridin-7-il-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
R3 jelentése adott esetben klóratommal, illetve metil-, nitro-, amino-, fenil- vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensként megjelölt fenilcsoport is fluoratómmal, illetve nitro- vagy aminocsöpörttal szubsztituált lehet;
klóratommal vagy metilcsoporttal diszubsztituált fenilcso···· • · • · port, azonos vagy különböző helyettesítőket megengedve, illetve a szubsztituensek egyike lehet még nitro- vagy aminocsoport is;
hidroxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-aminovagy pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely egyidejűleg két klóratommal vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal is szubsztituált;
adott esetben hidroxi-, metoxi- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport; vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált indanil-, kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, izokinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-, dibenzo-furanil-, karbazolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolil-csoport, ahol a gyűrutag iminocsoport hidrogénatomja helyett metil-, etil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karboxi-metil-, (metoxi-karbonil)-metil- vagy (etoxi-karbonil) -metil-csoport állhat.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az 5-helyzetben szubsztituált, (I) általános képletű benzimidazol-származékok — az 1- és 3-izomerek elegyeit, az enantiomereket, valamint a sókat is beleértve —, amelyek képletében
R^ jelentése adott esetben 4-helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, 2-helyzetben karboxi-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 4-metil-piperidino-csoport, 4-oxo-piperidino-,
2.3.4.5- hexahidro-lH-azepin-l-il-, 4-metil-piperazin-l-il-,
1.2.3.6- tetrahidro-4-metil-piridin-1-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il- vagy 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno- [2,3-d]azepin-6-il-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; és
R3 jelentése hidroxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino- vagy pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely egyidejűleg két klóratommal vagy két terc-butil-csoporttal is szubsztituált;
4-bifenilil-csoport;
dimetil-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport; vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, karbazolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolilvagy dibenzo-furanil-csoport, ahol a gyűrűtag iminocsoport hidrogénatomja helyett metil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karboxi-metil-, (metoxi-karbonil)-metil- vagy (etoxikarbonil)-metil-csoport állhat.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) Egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj_, R2 és R3 a bevezetőben megadott jelentésűek, az X^és szimbólumok egyike pedig formil-amino-csoportot, míg a másik aminocsöpörtót jelent, ciklizálunk.
A ciklizálást célszerűen valamilyen oldószerben, például etanolban, izopropil-alkoholban, benzolban, klór-benzolban, toluolban, xilolban, etilénglikolban, etilénglikol-monometil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, szulfolánban, N,N-dimetil-formamidban, tetralinban vagy hangyasavban, 0 és 100 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten , adott esetben valamilyen kondenzálószer, például foszfor
-triklorid-oxid, szulfinil-klorid, szulfonil-klorid, kénsav, • ·· · • · ··· • · · β · • · · • · ·· ·· p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, sósav, foszforsav, polifoszforsav vagy ecetsavanhidrid, illetve adott esetben valamilyen bázis, például kálium-etilát vagy kálium-(tere-butilát) jelenlétében végezzük, de szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy a ciklizálás kivitelezhető oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is.
Különösen előnyös a reagáltatást oly módon végezni, hogy a (II) általános képletű vegyületet magában a reakcióelegyben, a megfelelő o-amino-nitro-vegyület — adott esetben hangyasav jelenlétében kivitelezett — redukciójával, vagy a megfelelő o-diamino-vegyület acilezésével állítjuk elő.
b) Egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében és R2 a bevezetőben meghatározott jelentésűek, egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 jelentése azonos a bevezetőben megadottak valamelyikével, Z ]_ pedig valamilyen kilépő csoportot, például halogénatomot, így klór- vagy brómatomot, alkoxiesoportot, így metoxi- vagy etoxiesoportot, alkil-tio-csoportot, így metil-tio- vagy etil-tio-csoportot, illetve benzil-oxi-csoportot jelent — reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metilén-diklordban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy N,Ndimetil-formamidban, adott esetben valamilyen szervetlen bázis, illetve valamilyen szerves, tercier amin típusú bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin — az utóbbi kettő egyúttal oldószerként is szolgálhat — jelenlétében, -25 és +100 °C, előnyösen -10 és +80 °C közötti hőmérsék• « · ·
- 11 létén végezzük.
c) Egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 és R3 a bevezetőben megadottakat jelenthetik, esetleg valamilyen reakcióképes származék formájában egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben a bevezetőben meghatározott jelentésű — reagáltatunk.
Célszerű a reakciót valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban kivitelezni, de különösen előnyös, ha a reagáltatás a (VI) általános képletű vegyület feleslegében, továbbá adott esetben valamilyen, a savat aktiváló reagens, illetve vízelvonó szer, például etil-(klór-formiát), szulfinil-klorid, foszfor(III)-klorid, foszfor(V)-oxid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid elegye, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, Ν,Ν’-szulfinil-diimidazol vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegye jelenlétében, illetve adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát, vagy valamilyen szerves, tercier amin típusú bázis, így trietil-amin vagy piridin — ezek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak — jelenlétében, -25 és +250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közé eső hőmérséklet-tartományban történik.
d) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 egy alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot magában foglaló szubsztituenst jelent, akkor egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Rj_ és R2 a bevezetőben meghatározott jelentésűek, R3' jelentése pedig amino- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely adott esetben még két klór- vagy brómatommal, illetve két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal is szubsztituált — egy 1-3 szénatomos alifás aldehiddel úgynevezett reduktív alkilezésnek vetünk alá.
A reduktív alkilezést — vagy a másik reagens szemszögéből reduktív aminálást — rendszerint valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy acetonitrilben, megfelelő redukálószer, például hangyasav vagy komplex fémhidridek előnyösen nátrium-[ciano-trihidrido-borát] jelenlétében, 5 és 7 közötti pH-értéken, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Ha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület egy aminszármazék, vagyis az szimbólumnak megfelelő szubsztituens aminocsoportot foglal magában, akkor ezt a vegyületet a megfelelő furánnal reagáltatva átalakíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében, az aminocsoport helyén pirrolilcsoport található; vagy ha az (I) általános képletben R3 helyén egy nitrocsoportot magában foglaló szubsztituens áll, akkor ezt a vegyületet a megfelelő aminná redukálhatjuk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 egy aminocsoportot viselő szubsztituenst jelent; vagy ha az előállított (I) általános képletű vegyület képletű vegyület képletében észteresített karboxicsoport található, akkor ezt a vegyületet a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatjuk; vagy ha valamely (I) általános képletű vegyület képletében R-|_ jelen13 tése karbamoilcsoporttal szubsztituált pirrolidin-l-il-, piperidino- vagy perhidroazepin-l-il-csoport, akkor abból dehidratálással megkaphatjuk a megfelelő nitrilt; vagy ha a kapott (I) általános képletű vegyület képletében Rj vagy R2» illetve R^ és R2 olyan szubsztituenseket jelentenek, amelyekben karbonilcsoport található, akkor a vegyületet redukálva a megfelelő hidroxi-metilén-származékhoz juthatunk; vagy ha az (I) általános képletű vegyület képletében R3 kondenzált piridingyűrűt magában foglaló csoportot jelent, akkor ezt a vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő tetrahidro-származékká alakíthatjuk át.
Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakításánál a reakciókörülményeket mindig az adott feladatnak megfelelően választjuk meg. Az aminocsoport átalakítása pirrolilcsoporttá például célszerűen valamilyen oldószerben, így metanol és ecetsav, etanol és ecetsav vagy dioxán és propionsav elegyében, magasabb, például 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten történik.
A nitrocsoport utólagos redukcióját előnyösen alkalmas oldószerben, például vízben, víz és etanol elegyében, metanolban, ecetsavban, etil-acetátban vagy N,N-dimetil-formamidban, célszerűen valamilyen hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy fémekkel, például valamilyen sav jelenlétében vassal, ónnal vagy cinkkel, továbbá sókkal, például nátrium-hidrogén- szulf ittál vagy nátrium-ditionittal, valamint egy még további eljárást említve, Raney-nikkel jelenlétében hidrazin-hid14 ráttal, 0 és 80 °C, előnyösen 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az utólagos hidrolízist ugyancsak célszerű valamilyen vizes oldószerelegyben, például vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, valamilyen sav, például sósav vagy kénsav, illetve valamilyen bázikus alkálivegyület, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 és 100 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezni.
Az utólagos dehidratálás egyik célszerű kiviteli módja, ha azt valamilyen oldószerben, például benzolban, toluolban vagy diklór-benzolban, megfelelő vízelvonó szer, például foszfor-triklorid-oxid, szulfinil-klorid vagy foszfor(V)-oxid jelenlétében, 25 és 75 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A karbonilcsoport utólagos redukciója történhet például valamilyen alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy ecetsavban, katalitikusán aktivált hidrogéngázzal, például platina vagy csontszenes palládiumkatalizátor, továbbá adott esetben valamilyen sav, például sósav vagy perklórsav jelenlétében, illetve komplex fémhidridekkel, például nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál, lítium- [tetrahidrido-borát]-tál vagy lítium-[tetrahidro-aluminát]-tál, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a 20 és 80 °C közé eső hőmérséklet-tartományban.
Az utólagos katalitikus hidrogénezést célszerű valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, víz és etanol elegyében, metanolban, ecetsavban, etil-acetátban vagy N,N-dime15 til-formamidban, valamilyen hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, 0 és 80 °C, illetve előnyösen inkább 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azonfelül adott esetben enantiomerekre és/ vagy diasztereomerekre választhatjuk szét. Valamely cisz-transz elegyből például tisztán előállíthatjuk mind a cisz-, mind a transz-izomert, valamint azok a vegyületek, amelyek molekulájában legalább egy optikailag aktív szénatom található, optikai antipódokra választhatók szét, és igy megkaphatjuk a tiszta enantiomereket.
A cisz-transz izomerelegyekből a tiszta cisz- és tiszta transz-izomert például kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek racemát formában keletkeznek, önmagában ismert módon [lásd Allinger N.L. und Eliel E.L.: in Topics in Stereohemistry vol. 6, Wiley Interscience, 1971] optikai antipódokra, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében legalább két asszimetriás szénatom található, fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján, önmagában ismert módon, például kromatográfiás eljárásokkal és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereomerekre választhatók szét, és ha racém formában kapjuk ezeket, akkor a fentebb említett módon ugyancsak enantiomerekre bonthatók.
Az enentiomerek elválasztását előnyösen oszlopkromatográfiás eljárással, királis tölteten, vagy optikailag aktív oldószerekből történő átkristályosítással végezhetjük, de eljárhatunk ··*· ·· * · < · * *· úgy is, hogy a racém vegyület sóját vagy valamilyen származékát, például észterét vagy amidját optikailag aktív vegyületekkel, elsősorban savakkal, illetve ezek aktivált származékaival, vagy alkoholokkal képezzük meg, és az így kapott diasztereomer sókeveréket vagy egyéb származékot például eltérő oldhatóságuk alapján különválasztjuk, majd az elkülönített tiszta diaszeteromer sókból vagy egyéb származékokból alkalmas reagensekkel a vegyület egységes optikai antipódjait visszanyerjük. Különösen kiterjedten alkalmazzák ilyen célra az optikailag aktív savak közül például a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a di(o-tolil)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav, a glutaminsav, az aszparaginsav és a kínasav D- vagy L-formáit. Az optikailag aktív alkoholok közül a (+)- vagy (-)-mentol, míg az amidók optikailag aktív acilcsoportjaként a (+)- vagy (-)-mentil-oxi-karbonil-csoport a leginkább ismert.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azonfelül sókká, elsősorban a gyógyszerészeiben felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókká alakíthatjuk. E célra például kiváltképpen az alábbi savak használatosak: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tej sav, citromsav, borkősav és maleinsav.
Azokból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében karboxicsoport található, kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázisokkal, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, fiziológiásán elviselhető bázisokkal — ilyenek például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a ciklohexil-amin, a (2-hidroxi-etil)-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin és a trisz(2-hidroxi-etil)-amin — sókat képezhetünk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként használható, (II), (III), (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek vagy ismertek, leírták azokat a szakirodalomban, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületeket például a megfelelő o-amino-nitro-vegyület redukciójával kapjuk, amelynek az előállítása viszont úgy történhet, hogy (4-nitro-fenil)-alanint trifluor-acetilezünk, redukáljuk a nitrocsoportot és egyidejűleg acilezzük is, majd nitráljuk a terméket és az így kapott savból amidot képezünk, azután lehasítjuk a trifluor-acetii-csoportot, és helyette a megfelelő szulfonilcsoportot építjük rá a fenti módon kapott (4-amino-3-nitro-fenil)-alanin-amid aminocsoportj ára.
A (III) , (V) és (VII) általános képletű vegyületeket az előzőekben leírtak szerint kapott, orto-helyzetű amino- és nitrocsoportot hordozó fenil-alanin-amid redukciójával és hangyasavval történő ciklizálásával állíthatjuk elő.
Amint azt a bevezetőben már említettük, az (I) általános képletű, új vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik értékes farmakológiai hatásokat mutatnak, amelyek közül különösen a trombinidőt meghosszabbító hatás jelentős. A találmány szerinti vegyületek közül például az alábbi, A-tól J-ig nagybetűkkel megjelölt hatóanyagoknak vizsgáltuk a trombinidőt meghosszabbító hatását :
• · ·
- 18 A = 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-etil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
Β = N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-etil-piperidino)-karbonil] -etil}-4-(etil-amino)-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
C = 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
D = N-{2-(lH-benzimidazol-5-il-l-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-1,2,3,4-tetrahidro-9-metil-6-karbazolszulfonamid,
E = 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
F = 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-oxo-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
G = N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonamid,
H = 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-azepin-l-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
I = N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil·}-9-etil-3-karbazolszulfonamid és
J = 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid.
A vizsgálat menete a következő:
Biomatic B 10 Sarstedt gyártmányú koagulométert és emberi, citráttal kezelt vérből nyert plazmát használunk a meghatározáshoz. A trombin szarvasmarhából származik, milliliterenként 30 egységet tartalmaz, a Behring Werke (Marburg) terméke, és ugyan- 19 ezen cégtől vásárolható a dietil-barbiturát—acetát puffer (ORWH 60/61).
A vizsgálathoz 0,1 ml humán citrát-plazmát és 0,1 ml dietil-barbiturát—acetát puffért (DBA-puffer) mérünk be, a mintát 1 percig 37 °C-on inkubáljuk, majd 0,1 ml DBA-pufferben 0,3 egység trombin hozzáadásával indítjuk meg az alvadás folyamatát. A trombin hozzáadásától a minta teljes alvadásáig mérhető idő a készüléktől is függ, ezért kontrollként olyan reakcióelegyet használunk, amelyhez 0,1 ml DBA-puffért adunk. A dózis-hatás görbe alapján megállapítjuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amely a trombinidőt a kontrolihoz képest kétszeresére növeli. A számszerű eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Hatóanyag Trombinidő (betűjel) (ED2qq μΜ-ban)
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
2.5
1.7
4.8
2,2
2,7
1.9
9.2
4.6
8.3
4,2 ··· · ··· · ··:· : ·..·
- 20 Vizsgálataink során megállapítottuk továbbá, hogy a felsorolt hatóanyagok különböző dózisai, intravénásán 30 mg/kg-ig, orálisan pedig 300 mg/kg-ig semmiféle toxikus mellékhatás megfigyelését nem tették lehetővé, következésképpen a vegyületek a szervezet számára jól elviselhetők.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik farmakológiai hatásuk folytán vénás vagy artériás trombózis megelőzésére, illetve kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. így például kezelhetjük ezekkel a hatóanyagokkal, illetve gyógyszerkészítményekkal a lábszár mélyen fekvő vénáinak trombózisát, vagy alkalmazhatjuk a hatóanyagokat úgynevezett bypass műtétet követően, valamint érsebészeti beavatkozások, például perkután transzluminális koronária-angioplasztika (PTCA) után az újraelzáródás megakadályozására, a perifériás artériák elzáródásával kapcsolatos betegségekben, például tüdőembólia esetén, vagy az ereken belül elszórtan jelentkező alvadékképződésben megnyilvánuló kórkép és hasonlók esetében. Jó szolgálatot tehetnek azonfelül a találmány szerinti hatóanyagok a trombolitikus kezelést, például rekombináns szöveti plazminogén aktivátorral (rtPA) vagy sztreptokinázzal folytatott kezelést kiegészítő, antitrombotikus terápiás szerként.
A megfelelő hatás eléréséhez ezeket a hatóanyagokat célszerűen intravénásán 1 és 50 mg/kg közötti, előnyösen 5 és 30 mg/kg közötti dózisban, orálisan pedig 5 és 100 mg/kg közötti, előnyösen 10-50 mg/kg dózisban adjuk a betegnek napi 1-3 alkalommal. E célból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános • · · · ··· ···· · · · • · · · képletű vegyületeket — adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva — egy vagy több közömbös gyógyszerészeti vivő-, higítóés/vagy egyéb segédanyaggal, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbit vagy víz és polietilénglikol elegyével, propilénglikollal, cetil- vagy sztearil-alkohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral, illetve ezek megfelelő keverékeivel összedolgozzuk, és a szokásos galenikus készítmények — ilyenek például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a porok és szuszpenziók, valamint a kúp — valamelyikévé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a jobb megértés végett az alábbiakban példákon mutatjuk be, előtte azonban hivatkozási példákban ismertetjük a kiindulási vegyületek előállítását.
1. hivatkozási példa
3-(4-Nitro-fenil)-2-[(trifluor-acetil)-amino]-propionsav g (0,31) (4-nitro-fenil)-alanin-víz(1/1) 205 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához lassú ütemben, cseppenként hozzáadunk 87,5 ml (0,62 mól) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 30 °C-on keverjük, majd 150 ml jeges vízre öntjük, és egyórányi várakozás után a kivált csapadékot szűrjük. Ilyen módon 77,5 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 140-141 °C, a kitermelés 79 %-a az elméletinek.
2. hivatkozási példa
3-[4-(Acetil-amino)-fenil]-2-[(trifluor-acetil)-amino]-propionsav
Bemérünk 60,8 g (0,2 mól) 3-(4-nitro-fenil)-2-[(trifluor-acetil)-amino]-propionsavat, 250 ml tömény, vízmentes ecetsavat, 94 ml (1,0 mól) ecetsav-anhidridet és 10 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort, majd az elegyet 50 °C-on, 5 bar nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük. A reakcióidő leteltével az oldatot megszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott termék tömege 63,2 g, a kitermelés 100 %.
3. hivatkozási példa
3-[4-(Acetil-amino)-3-nitro-fenil]-2-[(trifluor-acetil) -amino]-propionsav
300 ml tömény, vízmentes ecetsav és 100 ml ecetsavhidrid elegyében felszuszpendálunk 63,2 g (0,2 mól) 3-[4-(acetil-amino)-3-nitro-fenil]-2-[(trifluor-acetil)-amino]-propionsavat, a szuszpenziót lehűtjük 10 °C-ra, hozzáadunk 1,5 g (0,022 mól) nátrium-nitritet, majd lassan, cseppenként beadagolunk 33,14 ml (0,8 mól) füstölgő salétromsavat. Az adagolás végére oldat keletkezik, amelyet további 2 órányi 0 °C-on folytatott kevertetés után 1 kg jégre öntünk, majd az elegyet háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kétszer egymást követően 150 ml etil-acetát és 150 ml toluol elegyében feloldjuk és ismételten bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 100 ml -10 °C-ra hűtött etil-acetátot adunk, a csapadékot szűrőre visszük és leszivatjuk, • · · ·
- 23 majd -10 °C-ra hűtött etil-acetáttal mossuk. Az így kapott termék tömege 50 g, az olvadáspontja: 180-185 °C, a kitermelés 69 %-a az elméletileg számítottnak.
4. hivatkozási példa
N-{2-[4-(Acetil-amino)-3-nitro-fenill-1-Γ(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-trifluor-acetamid
5,3 g (14,6 mmol) 3-[4-(acetil-amino)-3-nitro-fenil]-2-
-[(trifluor-acetil)-amino]-propionsavat 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz keverés közben, 20 °C-on hozzáadunk 2,4 g (14,6 mmol) N,N'-karbonil-diimidazolt. 1 óra hosszáig 20 °C-on keveredni hagyjuk az elegyet, azután hozzáadunk 8,4 ml (0,069 mól) 4-metil-piperidint, és folytatjuk a kevertetést 20 °C-on további 2 órán át. A reakcióelegyet ezt követően szárazra pároljuk, a párlási maradékot felvesszük 500 ml etil-acetátban és háromszor egymás után 2 M sósavval extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel eldörzsölve és leszivatva 5,0 g, 174-178 °C-on olvadó terméket kapunk, a kitermelés 77,0 %-a az elméletileg számítottnak.
5. hivatkozási példa
1-[2-Amino-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionil]-4-metil-piperidin ml etanolban 4,85 g (10,9 mmol) N-(2-[4-(acetil-amino)- 3-nitro-fenil]-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-trifluor• ·
- 24 -acetamidot szuszpendálunk, majd 20 °C-on, cseppenként beadagolunk 28,0 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig 50 °C~on keverjük, azután lehűtjük és további 2 óra múlva szívatással szűrjük, végül a szűrőn maradt anyagot kevés jeges vízzel mossuk. A kitermelés 3,1 g, 93 %-a az elméletinek, a termék olvadáspontja: 160-161 °C.
6. hivatkozási példa
4-Amino-N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[4-metil-piperidino)-karbonil]-etil·}- 3,5-diklór-benzolszulfonamid
3,06 g (10 mmol) 1-[2-amino-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionil] -4-metil-piperidint feloldunk 100 ml metilén-dikloridban,
2.8 ml (20 mmol) trietil-amint adunk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten, lassú ütemben, cseppenként beadagoljuk 3,1 g (12 mmol) 4-amino-3,5-diklór-benzolszulfonil-klorid 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Kétórányi reagáltatás után a kivált csapadékot leszivatjuk, metilén-dikloriddal mossuk és 70 °C-on szárítjuk. További tisztítás végett ezt a terméket 100 ml etanolban felszuszpendáljuk, a szuszpenziót megforraljuk, majd lehűtjük és szűrőre gyűjtve a szilárd anyagot, leszivatjuk. Az így tisztított, 236-237 °C-on olvadó termék 4,6 g, a kitermelés
86.8 %.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-{2-4-Amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-2,5-dimetil-benzolszulfonamid
N-{2-(4-Amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-6,7-dimetoxi-2-naftalinszulfonamid
- 25 Ν- {2 - (4-Amino-3-nitro-fenil) -1- [ (4-metil-piperidino) -karbonil-etil)-5-(dimetil-amino)-1-naftalinszulfonamid
N-{2-(4-Amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil-etil}-2’-fluor-4-bifenilszulfonamid
4-Amino-N-[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-{[4,4-(etilén-dioxi)-piperidino]-karbonil)-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamid
4-Amino-N-[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo-[5,4-d]-azepin-6-il)-karbonil]-etil)-3,5-diklór-benzolszulfonamid
4-Amino-N-[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-((5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-6-il)-karbonil]-etil·}-3,5-diklór-benzoszulfonamid
4-Amino-N-[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-{[4,4-(etilén-dioxi)-piridino]-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzoszulfonamid
4-Amino-N-[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(1-oxido-tiomorfolino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzoszulfonamid
4-Amino-N-[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[4-propil-piperidino)-karbonil]-etil}-3, 5-diklór-benzoszulfonamid
N-{2-(4-Amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-2-naftalinszulfonamid
N-{2-(4-Amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-4-bifenilszulfonamid
N-{2-(4-Amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-3'-nitro-4-bifenilszulfonamid
N-{2-(4-Amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-4-ciklohexil-benzolszulfonamid ·«· <
7. hivatkozási példa
1- [2-Amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidin g (0,065 mól) 1-[2-amino-3-(4-amino-3-nitro-fenil) -propionil] -4-metil-piperidint feloldunk 250 ml hangyasavban, 2,0 g csontszenes palládium-katalizátort adunk az oldathoz, majd autoklávban, 25 °C-on, 5 bar nyomású hidrogéngázzal 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet rotációs készüléken, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml vízben felvesszük, 6 M nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert rotációs készüléken elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 15,2 g, 160-162 °C olvadáspontú terméket kapunk. A termék 0,6 mól kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 82 %-a az elméletileg számítottnak.
8. hivatkozási példa
2- {[4-Amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino]-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionsav g (0,0275 mól)-3-[4-acetil-amino)-3-nitro-fenil]-2-[(trifluor-acetil)-amino]-propionsavat feloldunk 20 ml etanolban, hozzáadunk 82 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 10,7 g (0,041 mól) 4-amino-3,5-diklór-benzolszulfonil-klorid 30 ml acetonnal készült oldatát, miközben az elegy pH-ját, részletekben nátrium-hidroxidot adva hozzá, ·· ·♦ «
10,7 körüli értéken tartjuk. Az adagolás végeztével 12 órán át *··· • · ♦ ··· e · • · 9 ·· szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd az oldószert vá kuumban elpárologtatjuk, és a vizes maradékot 4,5-ös pH-júra savanyítjuk. Az oldatból csapadék válik ki, amelyet 2 órányi keverés után szívatással szűrünk, majd a szűrőn maradt anyagot víz zel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 10,7 g termék 204-208 °C on bomlás közben olvad, a kitermelés 86,6 %-a az elméletinek.
9. hivatkozási példa
2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino)- 3 - (lH-benzimidazol-5-il)-propionsav
Bemérünk 47,0 g (0,105 mól) 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionsavat, 1000 ml hangyasavat és 15 g csontszenes palládiumkatalizátort, majd az így kapott elegyet 5 bar nyomású hidrogéngázzal, 50-60 °C-on,
3,5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot, tisztítás céljából, 800 ml etanolban oldva és 40 ml szulfinil-kloridot adva hozzá, észteresítjük. Az észtert ezután kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az ily módon tisztított észterből 10,5 g-ot 150 ml etanolban oldunk és 80 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadva, elszappanosítunk. A terméket úgy nyerjük ki, hogy az oldatot vizes sósavval semlegesítjük, a levált csapadékot szűrjük és etanollal mossuk. Az így kapott sav, amelynek a tömege 9,6 g, 190 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 97 %-a az elméletileg számí tottnak.
1. példa
4-Amino-N- {2- (lH-benzimidazol-5-il) -1- [ (4-metil-piperidino) -karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
1,06 g (2 mmol) 4-amino-N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidot 20 ml hangyasavban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,1 g csontszenes palládiumkatalizátort, majd az elegyet autoklávban, 5 bar nyomású hidrogéngázzal szobahőmérsékleten hidrogénezzük 80 percig. Ezt követően kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet 50 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszáig, azután bepároljuk, a párlási maradékot 30 ml vízben felvesszük, tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:0,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat bepároljuk, majd a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 600 mg, 233-235 °C-on olvadó terméket kapunk. A kitermelés 59 %-a az elméletinek.
2. példa
N-{2- (lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil·}-1,2,3,4-tetrahidro-9-metil-6-karbazolszulfonamid
Bemérünk 1 g (0,0034 mól) 1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidint, 1,1 g (0,011 mól) trietil-amint és 30 ml kloroformot, majd szobahőmérsékleten, keverés
közben, cseppenként beadagoljuk 0,96 g (0,0034 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-9-metil-6-karbazolszulfonil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát. Az adagolást követően 12 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A 0,3 Rf-értéknek megfelelő anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 0,9 g, 190-192 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. A kitermelés 50 %-a az elméletinek.
3. példa
N- {2- (lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonul -etil}-2,5-dimetil-benzolszulfonamid
A vegyületet 4-amino-N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-dimetil-benzolszulfonamidból állítjuk elő az első példában bemutatott eljárást követve. A termék elemanalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 144-146 °C. A kitermelés 64 %-a a számítottnak.
4. példa
N-{2 - (lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-6,7-dimetoxi-2-naftalinszulfonamid
A vegyületet az 1. példában megadott eljárást követve 4-amino-N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-6,7-dimetoxi-2-naftalinszulfonamidból állítjuk elő. A termék hab, amelynek az elemanalízise megfelel a számított ér30 fékeknek, a kitermelés 36 %-a az elméletileg számítottnak.
5. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-5-(dimetil-amino)-1-naftalinszulfonamid
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő 4-amino-N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[4-metil-piperidino) -karbonil]-etil}-5-(dimetil-amino)-1-naftalinszulfonamidból. A termelés 210 °C-on bomlás közben olvadni kezd, a kitermelés 66,8 %-a az elméletileg számítottnak.
6. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-etil-piperidino)-karbonil] -etil·}-4-(dimetil-amino)-3,5-diklór-benzolszulfonamid
0,7 g (0,0078 mól) paraformaldehid és 20 ml hangyasav elegyéhez 110 °C-on, részletekben 1,6 g (0,003 mól) 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-etil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidot adunk. Az adagolást követően a reakcióelegyet még egy óra hosszáig 120 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, vákuumban beproljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A 0,43 Rf-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 19,3 %-os kitermeléssel kapjuk a 86 °C-tól bomlás közben az olvadó terméket.
7. példa
N- {2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil} -4- (dimetil-amino) -3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet pontosan a 6. példában megadottak szerint eljárva, 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino) -karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidból és paraformaldehidből állítjuk elő. A termék 100 °C~tól bomlás közben olvad, a kitermelés 18,0 %-a az elméletileg számítottnak.
8. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-etil-piperidino)-karbonil] -etil}-4-(etil-amino)-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 6. példában megadott eljárást követve 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidból és acetaldehidből állítjuk elő. Az így kapott termék 140 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 8,6 %-a az elméletileg számítottnak.
9. példa
N- {2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-í(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-3,5-diklór-4-pirrolil-benzolszulfonamid
Bemérünk 1,1 g (0,00215 mól) 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidot, 0,4 g (0,03 mól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt, 3 ml tömény, vízmentes ecetsavat és 3 ml metanolt, majd az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással
szilikagélen tisztítjuk etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A 0,4 Rf-értékű anyagot tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 25,0 %-os kitermeléssel kapjuk a 100 °C-től a bomlás közben olvadó terméket.
10. példa
N-(2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil)-2'-fluor-4-bifenilszulfonamid
A vegyületet az 1. példában közölt eljárást követve N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-2'-fluor-4-bifenilszulfonamidból állítjuk elő. A termék 195 °Ctól bomlás közben olvad, a kitermelés 67,0 %-a az elméletileg számítottnak.
11. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-dibenzo-furán-2-szulfonamid
A vegyületet a 2. példában megadottak szerint eljárva, 1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidinből és dibenzo-furán2-szulfonil-kloridból állítjuk elő. Az így kapott termék 85 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 39 %-a az elméletileg számítottnak.
12. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-9-etil-3-karbazolszulfonamid
A vegyületet a 2. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő 1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidinből és 9-etil-3-karbazolszulfonil-kloridból. A kapott termék 100 °C-on bomlás közben olvadni kezd, a kitermelés 54 %-a az elméletileg számítottnak.
13. példa
3-[N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil]-szulfamoil]-9-karbazol-ecetsav-etil-észter
A vegyületet a 2. példában megadottak szerint eljárva állítjuk elő 1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidinből és 9-[(etoci-karbonil)-metil]-3-karbazolszulfonil-kloridból. A kapott termék 110 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 54 %-a az elméletileg számítottnak.
14. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metll-plperidino)-karbonil]-etil]-9-etil-8-hidroxi-l-naftalinszulfonamid
A vegyületet 1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil] -4-metil-piperidinből és 1,8-naftalinszultonból állítjuk elő, 30 percig 100 °C-on, majd további 20 percen át 140 °C-on reagáltatva a kiindulási anyagokat. Lehűlés után a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így tisztított termék olvadáspontja: 240-242 °C, a kitermelés 20,0 %-a a számítottnak.
·♦« · • *
15. példa
4-Amino-N- {2 - (lH-benzimidazol-5-il) -1- [ (4-metil-piperidino) -karbonil]-etil·}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
Bemérünk 1,4 g (0,003 mól) 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavat, 0,45 g (0,003 mól) 4-etil-piperidin-hidrokloridot, 0,405 g (0,003 mól) 1-hidroxi-lH-benzo-triazolt, 1 g (0,009 mól) 4-etil-morfolint és 15 ml N,N-dimetil-formamidot, majd az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,72 g (0,0035 mól) N,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig keverjük, majd a szurletet vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A 0,68 Rf-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítve a vákuumban bepárolva, 95 °Ctől bomlás közben olvadó terméket kapunk, a kitermelés 70,0 %-a az elméletinek.
16. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(2,4,6-trimetil-piperidino) -karbonil}-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában közölt eljárást követve állítjuk elő 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 2,4,6-trimetil-piperidinből. Az így kapott termék 90 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 10,0 %-a az elméletinek.
···« » * · ····· · · ···· · · · ·
17. példa
4-Amino-N-[1-(N-benzil-N-metil-karbamoil)-2-(lH-benzimidazol-5-il)-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino} -3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és N-benzil-metil-aminból állítjuk elő a 15. példában megadott eljárást követve. A kapott termék 80 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 10,0 %-a az elméletileg számítottnak.
18. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-(piperidino-karbonil)-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és piperidinből állítjuk elő. Az igy kapott termék 245 °C-tól zsugorodik és 272-274 °C-on olvad, a kitermelés 67,0 %-a az elméletileg számítottnak.
19. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[N-(1-indanil)-N-metil-karbamoil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában megadott eljárást követve 2-{[4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és N-metil-1-indán-aminból állítjuk elő.
A kapott termék olvadáspontja: 156 °C, a kitermelés 23,0 %-a az elméletinek.
20. példa
N- {2- (lH-Benzimidazol-5-il) -1- [ (4-metil-piperidino) -karbonul -etil}-4-klór-3-nitro-benzolszulfonamid
A vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidinből és 4-klór-3-nitro-benzolszulfonil-kloridból. A kapott termék 110 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 31,0 %-a az elméletinek .
21. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-2-nitro-benzolszulfonamid
A vegyületet a 2. példában bemutatott eljárással l-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidinből és 2-nitro-benzolszulfonil-kloridból állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 125 °C, a kitermelés 57,0 %-a az elméletinek.
22. példa
3-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metll-piperidi- no)-karbonil]-etil}-4-klór-benzolszulfonamid g (0,01 mól) N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-4-klór-3-nitro-benzolszulfonamidot feloldunk 50 ml metanolban, majd az oldatot 1 g, csontszénre lecsapott platina jelenlétében, 3 bar nyomású hidrogéngázzal szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és leszivatjuk. Az így kapott, 140 °C-tól *· ·♦ ♦ ♦ · · · ···· • · ····· · · ··· · · · ··
- 37 bomlás közben olvadó termék tömege 4,5 g, a kitermelés 94,5 %-a az elméletileg számítottnak.
23. példa
2- Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidi- no)-karbonil]-etil}-benzolszulfonamid
A vegyületet a 22. példában megadottak szerint kivitelezett katalitikus hidrogénezéssel N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-2-nitro-benzolszulfonamidból állítjuk elő. Az így kapott termék 126 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 29,5 %-a az elméletileg számítottnak.
24. példa
3- N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino) -karbonil] -etil}-szulfamoil]-9-karbazol-ecetsav ml dioxán és 5 ml metanol elegyében feloldunk 0,6 g (0,001 mól) 3-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino) -karbonil] -etil}-szulfamoil]-9-karbazol-ecetsav-etil-észtert, majd cseppenként beadagolunk 4 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszáig 20 °C-on keverjük, majd 20 ml vízzel meghigítjuk és hozzáadunk 4 ml 1 M sósavat. A szerves oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a kicsapódó szilárd anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk, végül szárítjuk. Ilyen módon 0,5 g, 220 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk, a kitermelés 87,0 %-a az elméletileg számítottnak.
*··· » ···· ·· * · · · • · 4 * · · · • · · · 4 · · t • 4 · ··
25. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidi- no)-karbonil]-etil}-2,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-{[4,4-(etilén-dioxi)-piperidino]-karbonil}-etil]-3,5-diklór-benzol-szulfonamidot az 1. példában megadottak szerint hangyasavval, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék 235-237 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 81 %-a az elméletileg számítottnak.
26. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklőr-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[)5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-karbonil}-etil]-3,5-diklór-benzol-szulfonamidot az 1. példában megadottak szerint hangyasavval, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 156-159 °C, a kitermelés 44 %-a az elméletinek.
27. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6-il)-karbonil]-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[)5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-639 • · · ♦ ··· • ····· · t • · · ··
-11)-karbonil}-etil]-3,5-diklór-benzol-szulfonamidot az 1. példában megadottak szerint hangyasavval, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 143-146 °C, a kitermelés 50 %-a az elméletinek.
28. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzol-szulfonamidot az 1. példában leírtak szerint hangyasavval, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 200-202 °C, a kitermelés 48,6 %-a az elméletileg számítottnak.
29. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(1-oxido-tiomorfolino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzol-szulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1- [ (1-oxido-tiomorfolino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzol-szulfonamidot az 1. példában leírtak szerint hangyasavval, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 260-263 °C, a kitermelés 58 %-a az elméletileg számítottnak.
30. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-propil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzol-szulfonamid ··· · • ···· · • · · 9 • 9 9
9 9
9 9
- 40 A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N-{2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-propil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzol-szulfonamidot az 1. példában leírtak szerint hangyasawal, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 173 °C, a kitermelés 46 %-a az elméletileg számítottnak.
31. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil·] -etil}-2-naftalinszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-2-naftalinszulfonamidot az 1. példában leírtak szerint hangyasavval, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 130-134 °C, a kitermelés 40 %-a az elméletileg számítottnak.
32. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil·}-4-bifenilszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-4-bifenilszulfonamidot az 1. példában leírtak szerint hangyasawal, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 127-130 °C, a kitermelés 63 %-a az elméletileg számítottnak.
• · · «
33. példa
3'-Amino-N-{lH-benzimidazol-5-il)-1-[4-metil-piperidino)karbonil]-etil)-4-4bifenilszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3'-nitro-4-bifenilszulfonamidot katalitikusán aktivált hidrogéngázzal, csontszenes palládiumkatalizátor és hangyasav jelenlétében, az 1. példában leírtak szerint hidrogénezünk. A kapott termék 80 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 6,3 %-a az elméletileg számítottnak.
34. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil·] -etil}-4-ciklohexil-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N[2-(4-amino-3-nitro-fenil)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-4-ciklohexil-benzolszulfonamidot az 1. példában leírtak szerint hangyasawal, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 220-225 °C, a kitermelés 43 %-a az elméletinek.
35. példa
N-{2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-8-kinolinszulfonamidot az 1. példában leírtak szerint hangyasawal, csontszenes pal···:: ·♦·« • · ♦ · ···· * · ···· · · 9 ··*· · · «·>
- 42 ládiumkatalizátor jelenlétében ciklizálunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 126-129 °C, a kitermelés 67 %-a az elméletileg számítottnak.
36. példa
N- {2-(ÍH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-8-kinolinszulfonamid
A vegyületet a 2. példában megadott eljárást követve 1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil-4-metil-piperidinből és 8-kinolinszulfonil-kloridból állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 123-127 °C, a kitermelés 27,0 %-a az elméletinek.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}- 3-kinolinszulfonamidot. A termék elemanalizise a számított értéket adja.
37. példa
N-(2-(lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-1-naftalinszulfonamid
A vegyületet a 2. példában bemutatott eljárást követve
1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidinből és 1-naftalinszulfonil-kloridból állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 80-84 °C, a kitermelés 38,0 %-a az elméletileg számítottnak.
38. példa
N- (2- (lH-Benzimidazol-5-il)-1- [(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-21-nitro-4-bifenilszulfonamid ♦ · 9 ··· ···· · · · » · *·
A vegyületet a 2. példában bemutatott eljárást követve
1-[2-amino-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionil]-4-metil-piperidinből és 2'-nitro-4-bifenilszulfonil-kloridból állítjuk elő. A kapott termék 215 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 38,0 %-a az elméletileg számítottnak.
39. példa
4-Amino-N-[1-{[4-(N-acetil-N-metil-amino)-piperidinol-karbonil} -2- (lH-benzimidazol-5-il-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 2. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő, amely szerint 4-amino-N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-{[4-(metil-amino)-piperidino]-karbonil}-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamidot dioxánban, trietil-amin-jelenlétében acetil-kloriddal reagáltatunk. Az így kapott termék 150 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 33,0 %-a az elméletileg számítottnak.
40. példa
N-{2- (1H-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil]-2(etoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-izokinolinszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-5-izokinolinszulfonamidot a 2. példában megadottak szerint metilén-dikloridban, trietil-amin jelenlétében etil-(klór-formiát)tál reagáltatunk. Az így kapott termék 100 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 16,4 %-a az elméletileg számítottnak.
• · · ···· ·«·· • *
4·· • 4
41. példa
2-Acetil-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino) -karbon.il] -etil} -1,2,3,4-tetrahidro-5-izokinolinszulfonamid
A vegyületet a 40. példában megadottak szerint N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-5-izokinolinszulfonamidból állítjuk elő. A kapott termék 145 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 29,0 %-a az elméletinek.
42. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(1,2,3,6-tetrahidro-4-metil-piridin-1-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 1,2,3,6-tetrahidro-4-metil-piridinből állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 117-121 °C, a kitermelés 33,0 %-a az elméletileg számítottnak.
43. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-{[2-(etoxi-karbonil)-4-metil-piperidino]-karbonil}-etil]-3,5-diklór benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 4-metil-2-piperidinsav-etil-észterből állítjuk elő. A termék 110 °C-tól bomlás közben olvad, a kitér<•••0 * • · • · · • ···· ···· ·· • · • · · • ··
- 45 melés 32,0 %-a az elméletileg számmitottnak.
44. példa
4-Amino-N-{2 - (lH-benzimidazol-5-il·)-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo-[41,5':5,4]tieno[3,2-clpiridin-7-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 5,6,7,8-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinből állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 160-165 °C, a kitermelés 49,0 %-a a számítottnak.
45. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridin-5-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklőr-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinből állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 236-238 °C, a kitermelés 22,0 %-a az elméletileg számítottnak.
46. példa
4-Amino-N-{2 - (lH-benzimidazol-5-il)-l-[(2,3,4,5,6,7-hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2• · ·
- 46 -{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és perhidroazepinből állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 261-265 °C, a kitermelés 18,6 %-a az elméletileg számítottnak.
47. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridinből állítjuk elő. A kapott termék 175 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 44,0 %-a az elméletileg számítottnak.
48. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4,4-dlmetil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 4,4-dimetil-piridinből állítjuk elő.
A kapott termék olvadáspontja: 247-248 °C, a kitermelés 53,0 %-a az elméletileg számítottnak.
49. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4,4-dimetil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid • · ·
- 47 A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 2-fenil-morfolinból állítjuk elő.
A kapott termék 230 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 52,2 %-a az elméletinek.
50. példa
4-Amino-N-{1-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[41,5':5,4] tieno[3,2-c]-piridin-7-il)-karbonil]-2-(lH-benzimidazol-5-il)-etil}- 3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo [4' , 5':5,4]tieno[3,2-c]piridinből állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 203-207 °C, a kitermelés 58 %-a az elméletileg számítottnak.
51. példa
2'-Amino-N-{2 - (lH-benzimidazol-5-il)-1-[4-metil-piperidino)-karbonil]-etil{-4-bifenilszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 22. példában megadottak szerint N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-2'-nitro-4-bifenilszulfonamidot csontszenes palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében 3 bar nyomású hidrogéngázzal redukálunk. Az így kapott termék 82 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 28,0 %-a az elméletileg számítottnak.
52. példa
4-Amino-N- {2- (lH-benzimidazol-5-il) -1- [ (2-karboxi-4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-{[2-(etoxi-karbonil)-4-metil-piperidino]-karbonil {-etil]-3,5-diklór benzolszulfonamidot a 24. példában megadottak szerint 1 M nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. Az így kapott termék 180 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 61,0 %-a az elméletileg számítottnak.
53. példa
N-{2- (lH-Benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-8-kinolinszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3-metil-8-kinolinszulfonamidot a 35. példában megadottak szerint 50 %-os ecetsavben, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 3 bar nyomású hidrogéngázzal redukálunk. Az így kapott termék 90 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 68,0 %-a az elméletileg számítottnak .
54. példa
4-Amlno-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-{[4-(etoxi-karbonil)-piperidino]-karbonil}-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve 2-{[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és 4-piperidinkarbonsav-etil-észterből ··*·· ·· · · ·· • · · · • · ♦ · ··· • ···· · · · • · · · · állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 144-148 °C, a kitermelés 64 %-a az elméletileg számítottnak.
55. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-karboxi-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-{[4-(etoxi-karbonil)-piperidino]-karbonil}-etil]-3,5-diklór-benzol-szulfonamidot a 24. példában megadottak szerint 1 M nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. Az így kapott termék 255-256 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 65 %-a az elméletileg számítottnak.
56. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-karboxi-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
540 mg (1 mmol) 4-amino-N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-karboxi-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidot feloldunk 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd keverés közben 180 mg (1,1 mmol) N,N'-karbonil-diimidazolt adunk az oldathoz. Mintegy 2 óra múlva cseppenként beadagolunk 2 ml etanolos ammóniaoldatot, további 12 órán át folytatjuk a kevertetést, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a párlási maradékot vízben felvesszük és kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer egymást követően mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert. A visz50 ···*· · ··· · · ♦ · · · • · · · · · · • ····· · · • · · ·· szamaradé anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, majd az eluátum Lepárlása után a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és leszivatjuk. Az így kapott 170 mg termék 210 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 31,5 %-a az elméletileg számítottnak.
57. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-ciano-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-karbamoil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidot szobahőmérsékleten foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk. Az így kapott termék 231-234 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 70 %-a az elméletileg számítottnak.
58. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-hidroxi-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
410 mg (0,8 mmol) 4-amino-N-[2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-oxo-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidot feloldunk 8 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldathoz 100 mg (2,6 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk, majd 12 óra hosszáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízre öntjük, háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A
párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, majd az oldószer elpárologtatatása után az eluátumból visszamardt anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrőre viszszük és leszivatjuk. Az így kapott termék tömege 230 mg, 241-243 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 56 %-a az elméletileg számítottnak.
59. példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperazin-1-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 15. példában bemutatott eljárást követve
2-g(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-amino}-3-(lH-benzimidazol-5-il)-propionsavból és N-metil-piperazinból állítjuk elő. A kapott termék 237-240 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 69 %-a az elméletileg számítottnak.
60, példa
4-Amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-amino)-piperidino]-karbonil}-etil]-3,5-diklór-benzolszulfonamid
2,05 g 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-oxo-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamidot feloldunk 20 ml etanolban, előbb 30 ml etanolos metil-amin-oldatot, majd 310 mg nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot és 240 mg tömény, vízmentes ecetsavat adunk az oldathoz, azután 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ekkor további, a már hozzáadott felének megfelelő mennyiségű redukálószert adunk a reakcióelegyhez, folytatjuk a kevertetést éjszakán át, majd a kivált csapadékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 8:2:0,2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott anyag tömege 1,2 g, ezt még kévéi alkozolból átkristályositjuk, aminek eredményeképpen 1,05 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk A termék elemanalizise a számított értékeket mutatja, a kitermelés 46 %-a az elméletinek.
···· ·· • · · · · · • · · · · · • · · * · · · · • · ····· · · ···· · · ··

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű benzimidazol-származékok — a térszerkezeti izomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is beleértve —, amelyek képletében R-L jelentése alkilcsoportokkal szubsztituált aminocsoport, ahol az alkilcsoportok egyike fenilcsoportot viselhet helyettesítőként ;
    adott esetben fenil-, hidroxi-, karboxi-, alkil-karbonil-, karbamoil-, ciano- vagy N-alkanoil-alkil-amino-csoporttal szubsztituált pirrolidin-1-il-, piperidino- vagy perhidroazepin-1-il-csoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a hidroxicsoport a gyűrűtag nitrogénatomhoz képest csak alfa-helyzetűtől különböző helyettesítőként lehet jelen a molekulában, továbbá a piperidinocsoport a felsoroltakon kívül alkilcsoportot is viselhet helyettesítőként, illetve a 4-helyzetű metiléncsoportja helyét oxigénatom, valamint karbonil-, szulfinil-, imino- vagy N-alkil-imino-csoport foglalhatja el, és a piperidinocsoport 3,4-helyzetű, vagy a perhidroazepinilcsoport 4,5-helyzetű etiléncsoport szerkezeti eleme helyett viniléncsoport, valamint tioféndiil- vagy tiazoldiil-csoport állhat;
    két vagy három alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, ahol az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek; vagy adott esetben 2-helyzetben aminocsoporttal szubsztituált tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il-, il54 • · · · · · • ··· ···· • · ····· · · ··· · · · ·· letve tetrahidro-tiazolo[4',5':5,4]-tieno[3,2-c]piridin-7-il-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és
    R3 jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve alkil-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, fenil- vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensként megjelölt fenilcsoport is fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált lehet;
    fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve alkil- vagy alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egyike lehet még nitro- vagy aminocsoport is;
    hidroxi- amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely egyidejűleg két klór- vagy brómatommal, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal is szubsztituált, és ahol a pirrolilcsoport helyettesítőként egy vagy két alkilcsoportot hordozhat;
    adott esetben hidroxi-, alkoxi- vagy dialkil-amino-csoporttal mono- vagy diszubsztituált naftilcsoport; vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált indanil-, kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, izokinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-, karbazolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolil- vagy dibenzo-furanil-csoport, ahol a gyűrűtag iminocsoport hidrogénatomja helyett alkilcsoport állhat, amely viszont egyidejűleg karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet;
    azzal a megkötéssel, hogy eltérő meghatározás hiányában az Rp ♦··· ··
    - 55 R2 és R3 jelentéseként felsorolt alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok 1-3 szénatomosak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű benzimidazol-származékok — az enantiomereket és sókat is beleértve —, amelyek képletében jelentése N-metil-benzil-amino-csoport, adott esetben 4helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, illetve hidroxi-, ciano-, karbamoil-, metil-amino- vagy N-acetil-metil-amino-csoporttal szubsztituált piperidinocsoport, 2 vagy 3 metilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, karboxi-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 4-metil-piperidino-csoport, adott esetben 2-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált morfolinocsoport, 4-oxo-pirrolidin-1-il-, 1-oxido-tiomorfolino-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-azepin-l-il-, 4-metil-piperazin-1-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4',5':5,4]tieno-[3,2-c]piridin-7-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6-il- vagy 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo-[4',5':5,4]tieno[3,2-c]piridin-7-il-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    R3 jelentése adott esetben klóratommal, illetve metil-, nitro-, amino-, fenil- vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensként megjelölt fenilcsoport is fluoratommal, illetve nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált lehet;
    klóratommal vagy metilcsoporttal diszubsztituált fenilcso- ···· ·· • · • ··· port, azonos vagy különböző helyettesítőket megengedve, illetve a szubsztituensek egyike lehet még nitro- vagy aminocsoport is;
    hidroxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-aminovagy pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely egyidejűleg két klóratommal vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal is szubsztituált;
    adott esetben hidroxi-, metoxi- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport; vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált indanil-, kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, izokinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-, dibenzo-furanil-, karbazolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolil-csoport, ahol a gyűrűtag iminocsoport hidrogénatomja helyett metil-, etil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karboxi-metil-, (metoxi-karbonil)-metil- vagy (etoxi-karbonil) -metil-csoport állhat.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű benzimidazol-származékok — az 1- és 3-izomerek elegyeit, az enantiomereket, valamint a sókat is beleértve —, amelyek képletében a benzimidazolváz 5-helyzetben szubsztituált, és jelentése adott esetben 4-helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, 2-helyzetben karboxi-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 4-metil-piperidino-csoport, 4-oxo-piperidino-,
    2.3.4.5- hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il-, 4-metil-piperazin-1-il-,
    1.2.3.6- tetrahidro-4-metil-piridin-1-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazo- • ««·· * ···· ·· ·· · · « » • · · · * ··· • · ····· · · ·· · · · · · ·
    -57lo[4,5-d]azepin-6-il- vagy 5,6,7,8~tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6-il-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom; és
    R3 jelentése hidroxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino- vagy pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely egyidejűleg két klóratommal vagy két terc-butil-csoporttal is szubsztituált;
  4. 4-bifenilil-csoport;
    dimetil-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport; vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, karbazolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolilvagy dibenzo-furanil-csoport, ahol a gyűrűtag iminocsoport hidrogénatomja helyett metil-, metoxi-karbonil·-, etoxi-karbonil-, karboxi-metil-, (metoxi-karbonil)-metil- vagy (etoxikarbonil)-metil-csoport állhat.
    4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül név szerint a következők:
    a) 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-etil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
    b) N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-etil-piperidino)-karbonil] -etil}-4-(etil-amino)-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
    c) 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
    d) N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-1,2,3,4-tetrahidro-9-metil-6-karbazolszulfonamid,
    e) 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-karbonil]-3,5-diklór-benzolszul fonamid, * ·«·· « ··»« ·· »· * ·4 * • · · · ···· • 9 ···«· ·· •·· · β ···
    f) 4-amino-N-{2-(ΙΗ-benzimidazol-5-il)-1-[(4-oxo-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
    g) N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonamid,
    h) 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-((2,3,4,5,6,7,-hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid,
    i) N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil] -etil}-9-etil-3-karbazolszulfonamid és
    j) 4-amino-N-{2-(lH-benzimidazol-5-il)-1-[(4-metil-piperidino)-karbonil]-etil}-3,5-diklór-benzolszulfonamid, valamint mindezek 1- és 3-izomerjeinek elegyei, enantiomerjei és sói.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sói.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, illetve az 5. igénypont szerinti, fiziológiásán elviselhető sók közül legalább egyet és adott esetben egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása a trombinidot megnyújtó, trombingátló vagy a rokon tulajdonságú szerin-proteázok működését gátló hatású gyógyszerkészítmények előállításához.
  8. 8. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bár···* · • 4
    - 59 melyike szerinti vegyületek valamelyikét egy vagy több közömbös vivő-, hígító- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal nem kémiai úton összedolgozzuk.
  9. 9. Eljárás az 1-5. igénypontok szerinti benzimiclazol-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2 és R3 az 1-5. igénypontokban megadott jelentésűek, az és Y2 szimbólumok egyiket pedig formil-amino-csoportot, míg a másik aminocsoportot jelent, ciklizálunk; vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R| és R2 az 1-5. igénypontokban meghatározott jelentésűek, egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 jelentése azonos az 1-5. igénypontokban megadottak valamelyikével, Z]_ pedig valamilyen nukleofil kilépő csoportot jelent — reagáltatunk ; vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 és R3 az 1-5 igénypontokban megadottakat jelenthetik, adott esetben valamilyen reakcióképes származék formájában egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben az 1-5. igénypontokban meghatározott jelentésű — reagáltatunk; vagy
    d) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 egy alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot magában foglaló szubsztituenst jelent, akkor egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben és R2 az 1-5. igénypontokban meghatározott jelentésűek, R3' jelentése pedig amino- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely esetleg még két klór- vagy brómmal, illetve két 1-4 szénatomos alkil-csoport♦ · 4 « ··»· •••V ·· • « • ♦··>
    ·· tál is szubsztituált — egy 1-3 szénatomos alifás aldehiddel úgynevezett reduktív alkilezésnek vetünk alá; és kívánt esetban az így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az R2 szimbólumnak megfelelő szubsztituens aminocsöpörtót foglal magában, a megfelelő furánnal reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében a szóban forgó aminocsoport helyén pirrolilcsoport található; vagy a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 helyén egy nitrocsoportot magában foglaló szubsztiuens áll, a megfelelő (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében a szóban forgó nitrocsoportot aminocsoport helyettesíti; vagy a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében észteresített karboxicsoport található, a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk; vagy a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ jelentése karbamoilcsoporttal szubsztituált pirrolidin-l-il-, piperidino- vagy perhidroazepin-1-il-csoport, dehidratálással a megfelelő nitrillé alakítjuk; vagy a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében vagy R2, illetve és R2 olyan szubsztituenseket jelentenek, amelyekben karbonilcsoport található, alkalmas redukálószerrel redukálva a megfelelő hidroxi-metilén-származékká alakítjuk át; vagy a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 kondenzált piridingyűrut magában foglaló • · ♦
    ···· ···· ···· ·· • · • ··· * · · • ·· csoportot jelent, katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő tetrahidro-származékká alakítjuk át;
    és/vagy az ilyen módon 1- és 3-izomerek keverékeként kapott (I) általános képletű vegyületet tiszta 1- és 3-izomerekre választjuk szét;
    és/vagy az ilyen módon racemát formájában kapott (I) általános képletű vegyületet enantiomerekre választjuk szét;
    és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, mindenekelőtt valamely a gyógyászatban felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savval, illetve bázissal képzett sóvá alakítjuk.
HU9300385A 1992-02-13 1993-02-12 Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT63624A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204270A DE4204270A1 (de) 1992-02-13 1992-02-13 Benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300385D0 HU9300385D0 (en) 1993-04-28
HUT63624A true HUT63624A (en) 1993-09-28

Family

ID=6451613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300385A HUT63624A (en) 1992-02-13 1993-02-12 Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5391556A (hu)
EP (1) EP0555824A1 (hu)
JP (1) JPH0616648A (hu)
KR (1) KR930017900A (hu)
AU (1) AU663556B2 (hu)
CA (1) CA2089466A1 (hu)
CZ (1) CZ18593A3 (hu)
DE (1) DE4204270A1 (hu)
FI (1) FI930620A (hu)
HU (1) HUT63624A (hu)
IL (1) IL104703A (hu)
MX (1) MX9300735A (hu)
NO (1) NO930517L (hu)
NZ (1) NZ245886A (hu)
PH (1) PH31294A (hu)
PL (1) PL297716A1 (hu)
TW (1) TW222271B (hu)
ZA (1) ZA93975B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4430755A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9505538D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9611461D0 (en) * 1996-06-01 1996-08-07 Ciba Geigy Ag New compounds
WO1998006705A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
BR9712794A (pt) * 1996-09-04 1999-12-14 Warner Lambert Co Compostos para e um método de inibição de metaloproteinases matriciais
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998035956A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
WO1998035959A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
KR100361827B1 (ko) * 1997-04-07 2003-01-24 주식회사 엘지생명과학 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
WO2000006560A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 Warner-Lambert Company Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE69915634T2 (de) 1998-07-30 2004-08-12 Warner-Lambert Co. Llc Tricyclische sulfonamide und ihre derivate als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AU3840000A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Meiji Seika Kaisha Ltd. Tricyclic compounds
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
TWI341835B (en) * 2003-11-12 2011-05-11 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
US7553861B2 (en) * 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US8710245B2 (en) 2009-12-04 2014-04-29 Psychogenics Inc. Multicyclic compounds and methods of use thereof
CN116514761A (zh) 2016-07-29 2023-08-01 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
WO2018118838A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease
CA3053903A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
KR20210139376A (ko) 2019-03-14 2021-11-22 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물
KR20230003503A (ko) 2020-04-14 2023-01-06 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO930517D0 (no) 1993-02-12
MX9300735A (es) 1993-08-01
FI930620A0 (fi) 1993-02-12
ZA93975B (en) 1994-08-12
HU9300385D0 (en) 1993-04-28
PL297716A1 (en) 1994-01-24
JPH0616648A (ja) 1994-01-25
NZ245886A (en) 1995-12-21
IL104703A0 (en) 1993-06-10
US5391556A (en) 1995-02-21
CZ18593A3 (en) 1993-12-15
AU3296893A (en) 1993-08-19
PH31294A (en) 1998-07-06
DE4204270A1 (de) 1993-11-04
FI930620A (fi) 1993-08-14
KR930017900A (ko) 1993-09-20
IL104703A (en) 1997-07-13
CA2089466A1 (en) 1993-08-14
TW222271B (hu) 1994-04-11
AU663556B2 (en) 1995-10-12
EP0555824A1 (de) 1993-08-18
NO930517L (no) 1993-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT63624A (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP1196412B1 (en) Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
JP2739776B2 (ja) 抗血栓形成性アミジノフェニルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体
JP2002509924A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類
CZ198196A3 (en) Bicyclic fibrinogen antagonists
SK284862B6 (sk) Derivát benzofuránu a spôsob jeho prípravy
JP2846963B2 (ja) 抗血栓アミジノテトラヒドロピリジルアラニン誘導体
US6790845B2 (en) Fused heterocyclic inhibitors of factor Xa
SK5372001A3 (en) Serine protease inhibitor
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
HU206677B (en) Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20180046904A (ko) 페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
JP2002530379A (ja) 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類
EP2733144B1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
HU218209B (hu) 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
JPH03163068A (ja) カルボン酸アミド化合物
KR20150074131A (ko) 1h-인돌-3-카복스아미드 유도체, 및 p2y12 길항제로서의 그의 용도
JP3330583B2 (ja) 新規メタロプロテアーゼ阻害剤、その調製方法及びそれを含む薬剤組成物
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
AU704728B2 (en) 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
KR20010087399A (ko) 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
JP2002201177A (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment