CZ18593A3 - Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof - Google Patents
Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ18593A3 CZ18593A3 CZ93185A CZ18593A CZ18593A3 CZ 18593 A3 CZ18593 A3 CZ 18593A3 CZ 93185 A CZ93185 A CZ 93185A CZ 18593 A CZ18593 A CZ 18593A CZ 18593 A3 CZ18593 A3 CZ 18593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- amino
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims abstract description 5
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 386
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000005730 thiophenylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000006525 methoxy ethyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- HEJDCCYABIWHDM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-9-ethylcarbazole-3-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1S(=O)(=O)NC(CC=1C=C2N=CNC2=CC=1)C(=O)N1CCC(C)CC1 HEJDCCYABIWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims 1
- NUAZTKZPOWJADZ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine 1-oxide Chemical compound N1=CC=C2S(=O)C=CC2=C1 NUAZTKZPOWJADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 4
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 abstract description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 56
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- AHNOVNYOUPQVRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AHNOVNYOUPQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical class CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VFPSSPUSLSACRX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(N)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 VFPSSPUSLSACRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PDAXJGZWYVEQBS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(4-amino-3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-(4-amino-3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 PDAXJGZWYVEQBS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UQEARMKFXRAXGX-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-amino-3-(4-amino-3-nitrophenyl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 UQEARMKFXRAXGX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OLZDHJRNUIXKLU-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OLZDHJRNUIXKLU-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- FLWVCWHDYAPPKR-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(2-aminophenyl)-2-nitramidopropanamide Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)N)CC1=CC=CC=C1N FLWVCWHDYAPPKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WAXHQHSTFSAQOQ-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-acetamido-3-nitrophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O WAXHQHSTFSAQOQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LCZSJQNFABSVBE-JTQLQIEISA-N (2s)-3-(4-acetamidophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 LCZSJQNFABSVBE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QHRNEDXPRFMWSK-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-nitrophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHRNEDXPRFMWSK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEIADDVJUYQKAZ-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthosultone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O2)=C3C2=CC=CC3=C1 IEIADDVJUYQKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHMTYNXPJWISA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CCN1CCC(C(O)=O)CC1 IDHMTYNXPJWISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXVDNNZSIRQA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylpiperidine Chemical compound CC1CC(C)NC(C)C1 GELXVDNNZSIRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRAABUKIUBPFT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-3,5-dichlorophenyl)sulfamoyl]-3-(3h-benzimidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=C(N=CN2)C2=C1 SQRAABUKIUBPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBECHWQJGYWFNO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XBECHWQJGYWFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOUDIUBFAMPYQA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1Cl FOUDIUBFAMPYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQGRTBKYOJTMW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl GMQGRTBKYOJTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHAJSGOFHMTNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1CC(C)(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 ORHAJSGOFHMTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNKOJZRETNUCKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-ethylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1CC(CC)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 SNKOJZRETNUCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXOABCKCVLHDO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 ZPXOABCKCVLHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEWNAJIUKSTYOP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Cl SEWNAJIUKSTYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDEDPBSOZYZWTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CCNCC1 YDEDPBSOZYZWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPDSFGZZGGLJL-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepine Chemical compound C1CNCCC2=C1SC=N2 UEPDSFGZZGGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- WQUYWMJCTZXUSV-UHFFFAOYSA-N 9-ethylcarbazole-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 WQUYWMJCTZXUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000808812 Thrombium Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- PHQYVJYGYLEHAN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5,5-diethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(O)=O.CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O PHQYVJYGYLEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ULCKEERECJMLHP-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C3OC2=C1 ULCKEERECJMLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RYEOAUHQDBWHII-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=2NCCCC=2C=CC=1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 RYEOAUHQDBWHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDKAOSENJXYCM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-methylquinoline-8-sulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C2=NC=C(C)C=C2C=CC=1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 LCDKAOSENJXYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENXSKVVKAQTAN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-4-cyclohexylbenzenesulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C1CCCCC1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 XENXSKVVKAQTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIQLSXSHSBTCB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-9-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazole-3-sulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=C2C=3CCCCC=3N(C)C2=CC=1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 ACIQLSXSHSBTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVBNRJOGCDWLNY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]quinoline-8-sulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)CC1=CC=C(NC=N2)C2=C1 BVBNRJOGCDWLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYVSJGYZFUCVBY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-3-nitrophenyl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2,5-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C(=CC=C(C)C=1)C)CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 HYVSJGYZFUCVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQZORSTILVWCM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-3-nitrophenyl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-4-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 UIQZORSTILVWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXUYZODYPPNAV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC)CCC2=C1 AIXUYZODYPPNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ZTYZEUXZHGOXRT-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonamide Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZTYZEUXZHGOXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
’’: ’ iJx. é ~ ~~ ?
Vynález se týká benzimidazcjylových derivátů, léčiv, obsahujících tyto..sloučeniny a způsobu jejich výroby ► , ’ ' ·’ ' -, i
Podstata vynálezu > I $ G 2 fi ϋ '
Podstatou předloženého vynálezu jsou benzimida-j * z<5ylové deriváty obecného vzorce 1 1____'--—'
«>
(I) směsí jejích polohových .laome-r Ů-jako ž-íj e j i c h snlíT^^ zejména fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které vykazují cenné farmekologické vlstnosti, zejména účinnost prodlužující thrombinový čas, účinnost potlačování thrombiau a potlačující účinnost na použité serinproteínasy jako trypsin, léčiva obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výrobyk ,
Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená alkylovými skupinami disubstituovanou aminoskupinu,
-2kde alkylová skupina může být substituována fenylovou skupinou, popřípadě fenylovou, hydroxylovou, karboxylovou, alkylkarbonylovou,. aminokarbonylovou, kyano- nebo N-alkanoyl-alkylaminoskupinou substituovanou pyrrolidino-, piperidino neba hexamethyleniminoskupinu, přičemž hydroxyskupina nemůže být v «Α -poloze k dusíkovému atomu kruhu, jedna z uvedených piperiďinových skupin je navíc-substituována alkylovou skupinou a navíc methylenskupina v poloze 4 piperidinové skupiny může být nahrazena atomem kyslíku, karbonylovou, sulfinylovou, iaino- nebo N-alkyl-lainoskupinou_nebo_ ethylenovó_skupina v poloze 3-, 4- piperidinové skupiny nebo , poloze 4-,5- hexamethyleniminoskupiny může být nahrazena ethenylenovou, thiofenyleaov.ou nebo thiazolylenovou skupinou, třemi alkylovými skupinami substituovaná piperidinoskupina, ve které' alkylové substituenty mohou být stejné nebo různé, popřípadě v poloze 2 aminoskupinou substituovaná tetrahydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepin-6-ylová nebo tetrahydrothiazolo/4*,5‘ :5,4/ thieno/3,2-c/pyridin-7-ylová skupina, &2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
Rj představuje popřípadě atomem fluoru, chloru nebo: bromu, alkylovou, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, fenylovou nebo cyklohexylovou skupinou substituovanou.; fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent můž® být popřípadě substituován5 atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitro- nebo aminoskupinou,
-3atomyz fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými nebo alkoxylovými skupinami disubstituovanou· řěnyloroa skupinu, přičemž jeden ze substituentů může také znamenat nitronebo aminoskupinu, hydroxy-, amino-, alkylamino-, di alkylamino- nebo pyrrolylovou skupinou substituovaném fenylovou- skupinu, přičemž současně fenylová skupina j-3 substituována dvěma · atomy chloru nebo bromu nebo dvěma alkylovými skupinami 3 1 .až 4 atomy uhlíku a pyrrolylová skupina může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, popřípadě hydroxy-, alkoxy nebo dialkylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou skupinu, popřípadě alkylovou skupinou substituovanou indanylovou, chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolylovou, isochinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolylovou, karbazolovou, 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolovou nebo dibenzofuranylovou skupinu, přičemž iminoskupina navíc může
--být substituována alkylovou skupinou, která současně může být současně substituována karboxylovou nebo alkoxy.»karbonylovou skupinou, —--přičemžy pokud necí ůvedeno jinak alkanoylové, alkylové a alkoxylové částí’uvedené v definicích: zbytků 3^ až mohou ..lít vždy 1 až 3 atomy uhlíku.
Pro definici zbytků 5η až 5^ mohou být například uvedeny následující významy:
pro význam dime thy lamino-, diethy lamino-, di-n-propylamino-,.diisopropylamino, N-ethy1-methylamino-, N-benzylmethylamino', N- benzyl-ethyl amino, N-benzyl-isopropylami.no-, pyrrolidino-3-methyl—pyrrolidino-, 3-ethyl-pyrrolidino-,
-43- isoprcpyl-pyrrolidino-, piperidino-, 4-aethyl-piperidino-, 4-ethyl-piperidino-, 4-n-propyl-piperidino-,
4,4-diaethyl-piperidino-, 4,4-diethyl-piper.idino-, 2,4,6trimethylpiperidino-, N-methyl-indan-1 -yl-amino-, N-ethylindan-1-yl-amino-, N-isopropyl-indan-1 -yl-amino-, 5,6,7,8-te trahydro-thiazolo/4 *,5 *:5,4/thieno/3,2-c/pyridino-,
4,5,6,7-t.etrahydro-thieno/3,2-c/pyridino-5,6,7,8-tetnehydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepino-, 5,6,7,8-tetrahydro-4Hthieno/2,3-d/azepino-, 5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo/4,5*:
5,4/thieno/3,2-c/pyridino-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrothiazolo/4 *, 5': 5,4/thieno/3,2-c/pyridino-, morfolino-,
2-methyl-morfolino-, 2-ethyl-morfolino-, 2-fenyl-morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxido-thiomorfolino-, 4-(Nacetyl-methylamino Jpiperidino-, 4-(N-acetyl-ethylamino)piperidino-, 4-(N-acetyl-n-propylamino)-piperidino-,
4- (N-prcpionyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-propionylethylamino)-piperidino-, 4-(E-propionyl-n-propylamino)piperidino-, 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 Η-azepino-, 1,2,3,6tetrahydro-pyridino-, 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridino-, 4-ethyl-1,2,3,ó-tetrahydro-pyridino-, 4-isopropyl1 ,2,3,6-tetr.ahydro-pyridino-, 4-f enyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino-, 2-karboxy-piperidino-, 2-karbmethoxypiperidino, 2-karbethoxy-piperidino-, ‘'2-karbisopropoxy-piperidino-, 2-karboxy-4-methyl-piperidino-, 2-karboxy-4ethyl-piperidino-, 2-karboxy-4-n-propyl-piperidino-,
2-karbmethoxy-4-methyl-piperidino-, 2-ketrbmethoxy-4-ethylpiperidino-, 2-karbmethoxy-4-n-propyl-piperidino-,
2-karbethoxy-4-methyl-piperidino-, 2-kerbethoxy-4-ethylpiperidino-, 2-karbisopropoxy-4-n-propyl-piperidino-,
2-karbisopropoxy-4-methyl-piperidino-, 2-karbisopropoxy4-ethyl-piperičino-, 2-karbisopropoxy-4-n-propyl-piperidino-, 4-amino-piperidin'o-, 4-methylemino-piperidino-,
4-ethylamino-piperidino-, 4-n-propylamino-piperidino-, 4-dimethylamino-piperidino-, 4-diethylamino-piperidino-, *
-54-kyano-piperidino-, 4-hydroxy-piperidino-, 4-oxo-piperidino-, piperssino-, 4-meth,yl-piperasino-, 4-ethyl-piperazino-, 4-n-propyl-piperazino- nebo 4-isopropyl-piperasino-skupina, 'pro R^ atom vodíku, methylová, ethylová, n-propylové nebo isopropylová skupina a pro Rj fenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 2-chlorfenyl-, 3-chlorfenyl-, 4-chlorfenyl-,
2- bromfenyl-, 3-bromfenyl-, 4-bromfenyl-, 2-methylfenyl3- methylfenyl-, 4-methylfenyl-, 2-ethylfenyl-, 3-eth,ylfenyl-, 4-ethylfenyl-, 2-isopropylfenyl-, 3-isopropylfenyl-, 4-isopropylfenyl-, 2-nitrofenyl-, 3-nitrofenyl-, 4-nitrofenyl-, 2-aminofenyl-, 3-sminofeny!-,
4- aminof enyl-, 2-me thyl aminof ehyl-, 3-me thyl aminof enyl-, 4-methylaminofenyl-, 2-dimethylaminofenyl-, 3-dimethylaminofenyl-, 4-dime thy lamiaof enyl-, 2-ethylaminofenyl-,
3- ethyl aminof enyl-, 4-ethylaminofenyl-, 2-dÍeth.ylaminofenyl-, 3-diethyl aminof enyl-, 4-diethylaminofenyl-, 2bifenyl.yl-, 3-bifenylyl-, 4-bifenylyl-, 2-cyklohexy 1fenyl-, 3-cyklohexylfenyl-, 1-cyklohexylfenyl-, 2'-fluor
4- bif enylyl-, 3*-fluor-4-bifenylyl-, 2 *-chlor-4-bif enylyl-, 3 *-chlor-4-bifenyly 1-, 2'-brom-4-bif enylyl-, 3*___brpm^4j^bif enylyl--,—2f-met-hyl-4«-blTen'y'lyl^7*:3^*-:meřhyl4-bif enylyl-, 2 '-nitro-4-bif enylyl-, 3 *-nítro-4-bif e=nylyl-, 2'-amino-4-bifenylyl-, 3'^amino-4-bifenylyl-,
2'-methylamiiro-4-bif enylyl-, 3'-methylamino-4-bifenylyl2 '-dimethylamino-4-bifenylyl-, 3'-dimethy!smino-4-bifenylyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, 3,4-dibrom fenyl-, 2,5-dimethylfenyl-, 3,4-dimethylfenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-, ,4-chlor-3-nitro-fenyl-, 4-brom-3-nitrofenyl-, 4-hydroxy-J,5-di-terc.butylfenyl-, 4-amino-3,5dichlorfenyl-, 4-emino-3,5-dibromfenyl-, 4-methylamino3,5-dichlorfenyl-, 4-methylamino-3,5-dibromfenyl-, 4e thy lamino-3,5-dichlorfenyl-, 4-ethyl amino-3,5-díbroafenyl-, 4-dimethylamino-3,5-dichlorfenyl-, 4-dimethyl-bamino-3,b-dibromfenyl-, 4-diethylamino-3,5-dichlorfenyl-, 4-diethylsmino-3,5-dibromfenyl-, 3,5-dichlor-4-pyrroly 1-f enyl-, 3,5-dibrom-4-pyrrolyI-fenyl-, naft-1-yl-, . naft-2-yl-, 1-hydroxy-naft-1-yl-, 1-methoxy-naft-l-yl-,
8- hydr.oxy-naft-1-yl-, b-methoxy-naft-1-yl-, 6,7-dimethoxy-naft-1-yl-, 5-amino-neft-1-yl-, 5-methylaainoneft-1 -yl-, 5-dimethylamino-naft-1 -yl-, di benzof uryl- (2)-, diben20furyl-(3)-, karbazol-9-yl-, 9-methyl-ksrbezol3-yl-, S-ethyl-karbazol-3-yl-, 9-hydroxykarbonylmethylkarbazol-3-yl-, 9-methoxykarbonylmethyl-karbazol-3-yl-, .
9- ethoxykarbonylfðyl-karbazol-3-yl-, 9-n-propoxyksrbonyímethyl-karbszol-3-yl-, 9-methyl-1,2,3,4-tetrshydrn—kar b .azoleá.-.yl-.1Z,, 3.v4_- t,ejt.rahydro-chinolin-S-yl-,___
1,2,3,4-tetrahydro-chínolife-5-yl-, 3-oethyi-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-8-yl-, 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-, 3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8yl-, 3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-acetyl1 »2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-propionyl-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-methoxykarbony1-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-ethoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahy.dra-chinolin-5-yl-, 2-isopropoxykarbony1-1,2,3,4tetrahyďró-chinolin-5-yl- nebo chinolin-8-yl-slupina.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, ve kterých
R^ znamená N-methyl-benzylaminoskupinu, popřípadě v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, methylamino- nebo N-acetyl-methylaminoskupinou substituovanou piperidinovou skupinu, dvěma nebo třemi methylovými skupinami substituovanou piperidinoskupinu, karboxy, měthoxykařbonyl-' nebo ethoxykarbonylovou skupinou substituovanou 4-methyl-piperidinoskupinu, popřípadě v poloze 2 fenylovou skupinou substituovanou morfolinoskupinu, 4-oxo-pyrrolidino-, 1-oxiďothiomorfolino-, 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-azepinó-, 4methyl-piperazino-, 5,6,7,8-tetrshydro-thiazolo/4z,5 *:5,4/
-7thiena/3, 2-c/pyridino-, 4, 5, 6,7-tetrahydra-thieno/3,2-c/ pyridine-, 5,6,7,8-tetrshyaro-4H-thiazolo/4,5-d/azepino-, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepÍno-, 5,6,7,8 tetrahydro-thiazolo/4 *, 5 ': 5,4/thieno/3,2-c/pyridinonebo 2-amino-5,6,7,3-te trahydro-thi azola/4*, 5 *:5,4/thie^no/3,2-c/pyridinoskupina, atom vodíku nebo methyiskupinu a
2^ popřípadě atomem chloru, methyl-, nitro-, amine-, fenylnebo cyklohexylskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent může být popřípadě substituován, atomem fluoru, nitro- nebo aminoskupinou, atomem chloru nebo methylovou skupinou disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a dále také jeden ze substituentů může znamenat nitro nebo aminoskupinu, hydroxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, dimethylamino- nebo pyrrolylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž je současně fenylová skupina substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 sž 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxy-, methoxy- nebo dimethylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou skupinu, popřípadě methylovou skupinou substituovanou indenyl-, chinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-, isochinolyl-,
1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-, dibenzofuryl-, karbazolyl- nebo 1,2,3.,4-tetrahydro-karbazolylovou skupinu, přičemž iminoskupina může navíc být substituována methyl-, ethyl-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, hydroxykarbonýlmethyl-, methoxykarbonyImethyl- nebo ethoxykarbonylmethylskupinou,
-8jejich enantiomery a jejich sole.
Zvláště výhodné sloučeniny jsou v poloze 5 substituované benzimidazolylové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, kde
R^ představuje popřípadě v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, v poloze 2 karboxy-, methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonylskupinou substituovanou 4-methyl-piperidin.oskupinu,
4-oxo-piperidino-, 2,3,4,5,b,7-hexahydro-1H-azepino-, 4-methyl-piperazino-, 4-methyl-I,2,3,6-tetrahydro-pyridino-,_A,>_,ó,7-tetrah.ydro-thieno/3_,2-c/pyridino-, 5,6,7,8. tetrahydro-4H-thíazolo/4,5-d/azepino- nebo 5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepinoskupinu,
S2 představuje atom vodíku a představuje hydroxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, dimethylamino- nebo pyrrolylskupinnu substituovanou fenylovou skupinu, přičemž současně je fenylová skupina substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma terč.butylovými skupinami,·
4-bifenylylskupinu, dimethylaminoskupinou substituovanou naftylovou skupinu, popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1,2,3,4tetrahydro-chinoyl-, karbazoyl-, 1 ,2,3,4-tetreihydrokarbazol- nebo dibenzofurylskupinu, přičemž iminoskupina může nevíc být. substituována methyl-, methoxyk ar bonyl-, ethoxykarbonyl·-, hydroxykarbony lmethyl-, methoxykarbonylmethyl- nebo ethoxykarbonylmethylskupinou,
-9jejich 1-, 3-isomerní směsi a jejich enantiomery jakož i jejich sole.
Rodle vynálezu se nové sloučeniny připravínásledujícími způsoby*.
a) cyklizací sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde
Rj, Sg a 3^ mají na začátku uvedený význam, jeden ze zbytků X^ nebo Ϊ1 představuje formylaminoskupinu a druhý ze zbytků X^ nebo X1 představuje aminoskupinu.
Cyklizace se výhodně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozp,QužJt-ědel-áako-4e-ethanOlV“rsoůrópahOÍ7~benzen7 chlorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonomethylether, diethylenglykoldiaethylether, sulfolan, dimethylformamid, tetralin nebo v kyselině mravenčí při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně ale při teplotě varu reakč ní směsi, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla jako je fosforoxychloriď, thionylchlorid, sulfurylchlorid, kyselina sírové,· kyselina p-toluensulíoňové, . kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, anhydrid kyseliny octové nebo popřípadě také za přítomnosti báze·
-10jsko je ethylát draselný nebo terc.butylát draselný. Cyklizace se může sle také provádět bez rozpouštědla a/nebo kondenzačního činidla.
Zvláště je vsak výhodné reakci provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce II vyrobí v reakční směsi redukci odpovídající o-nitro-aminosloučeniny popřípadě za přítomnosti kyseliny mravenčí nebo acylací odpovídající o-diaminosloučeniny;
(b) reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde
Rj .a mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV.
z1 - so2 - s3 , (IV), ' kde ·
R-^má dříve uvedený význam ..a.......
Z, představuje “nukleofilní odštěpitelnou skupinu jakoje atom halogenu, alkoxy-, alkylthio- nebo benzyloxyskupina, např. atom chloru nebo atom bromu, methoxy-,ethoxy-,
-11methylthio-, ethylthio- nebo benzyloxyskupině.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je voda, methylenchloriď, chloroform, ether, tetrahydrof uran, dioxan nebo dimethylf ormamiď., popřípadě za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, jako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin, přičemž poslední dvě uvedené sloučeniny mohou· současně také sloužit jako rozpouštědlo, při teplotách mezi v25 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 80 °Cj (c)reakcí sloučeniny, obecného vzorce 7
kde ^2 a mají výše uvedený význam,..-——-— nebojejího reakce schopného derivátu se sloučeninou ' obecného vzorce VI
E-R, (VI) kde
Rj má výše.uvedený význam.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchloriď, chloroform, tetrachlormethan, ether,
-12tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril ne bo dimethylformamid, zvláště však výhodně v přebytku použitá sloučeniny obecného vzorce Vi, popřípadě za přítomnosti prostředku aktivujícího kyselinu nebo prostředku, který odnímá vodu, např* za přítomnosti ethylesteru kyseliny chlormrsvenčí, thionylchloridu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,Nidícyklohexylkarbodiimidu·, W ,-N ‘-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hycroxy-sukcinimidu, Η,Ν'-karbonyldÍimidazolu nebo '-thionyldiimidazolu nebotrifenylfosfin/tetrachlormethanu a popřípadě za přítomnosti anorganické bá2e jako je uhličitan sodný nebo terciární organické báze jako je triethylamin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, při teplbtščh^meži“-^^?”0^ ^ 250 “'°'C,'výhodně ^vš ak-při------teplotách me2i -10 °C a teplotou varu použitého rczpouštědlaj (d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Hj obsahuje alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu:
se provede reduktivní aminace sloučeniny obecného vzorce VII
CO-R,
I 1
CH2-CH-xN-S02-Bg (VII) .H
-13ve kterém d^ a mají dříve uvedený význam a
Hj představuje amino- nebo alkylaminoskupinou substituovanou fenylovou skupinu, která navíc může být substituována dvěma atomy chloru nebo bromu nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, slkaneleat s 1 až 3 atomy uhlíku.
deduktivní aminace se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan nebo acetonitril, za přítomností vhodného redukčního činidla jako je kyselina mravenčí nebo vhodného komplexního hydridu kovu, výhodně však za přítomnosti kyanberohydridu sodného při hodnotě pH 5 až 7, při teplotách mezi 0 a 50 °G, výhodně však při teplotě místnosti.
Ziská-li se podle vynálezu-sloučenina obecného- ·' vzorce I, ve které d^ obsahuje aminoskupinu, může se táta pomocí reakce odpovídajícího furanu převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 1, ve které d^ obsahuje odpovídající pyrrolylový zbytek, nebo získá-li se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém d^ obsahuje nitroskupinu, může se tato převést pomocí redukce ^ia^dpOyXdají-cí-slcučen4nu-o-becnéhO-vz*o*řcě^l7*Ve~řferé~~ d^ obsahuje aminoskupinu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které je přítomna esterifikované karboxyskupina, může být pomocí hydrolýzy převedena na odpovídající karboxysloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které d1 představuje aminokarbonylovou skupinou substituovanou pyrrolidino-, piperidino nebo hexamethyleniminoskupinu, může být tato převedena pomocí dehydratace na odpovídající kyanosku-14pinu nebo sloučenina obecného vzorce i, ve které R^ nebo R2 nebo. R.j a R2 obsahuje karbonylovcu skupinu, může být tato převedena redukcí na odpovídající hydroxyaethylenovcu sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, kde HU obsahuje nekondenzovaný pyridinový kruh, může být pomocí katalytické hydrogenace převedena na odpovídající -tetrahydrosloučeninu.
.— „Nésledná._amidacje„ se.. .výhodně provádí v rozpouštědl ee jako je methanol/kyselina octová ledová, ethanol/ledóvé kyselina octová nebo dioxan/kyselina propionová, při zvýšených teplotách, např. při teplotách me2i 50 a 100 °C, výhodně- však při teplotě varu reakční směsi.
Následná redukce nitroskupiny se může výhodně provádět v rozpouštědle jako' je voda, voda/ethanol, methanol, ledové' kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamid výhodně vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je Raney-nikl, platina nebo palladium na uhlí, s kovy jako je Železo, cín nebo zinek za přítomnosti kyseliny, se solemi jako je síran železnatý, chlorid zinečnatý, silfid sodný, hydrogen siřiČitaa sodný nebo dithioničitan sodný, nebo s hydrazine® za přítomnosti Raney-niklu. při teplotách mezi 0 a 80 °C, výhodně však při teplotách mezi 20 a 40 °C.· _ Následné hydrplýza se provádí, výhodně hydrolyticky-'ve vodném rozpouštědle, např. vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je
-15hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezí ϋ a 100 °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi.
Následná dehydratace se výhodně provádí v rozpouštědle jako je benzen, toluen nebo dichlorbenzen. za přítomnosti. činidla odnímajícího vodu jako je fosforoxychloriď, thionylchlorid nebo oxid' fosforečný při teplotách mezi 25 a 75 aC.
Následná redukce karboxyskupiny se provádí ve vhodném rozpouštědle? jako je methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo ledová kyselina octová za přítomnosti katalyticky- aktivovaného vodíku, např. vodíku za přítomnosti platiny - nebo palladia na uhlí a popřípadě ža přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina chloristé nebo za přítomnosti hydridu kovu jako je borohydrid7 sodný, borohydrid lithný nebo lithiumaluminiumhydriď při teplotách mezi θ a 100 °C výhodně při teplotách mezi 20 a 80 °C.
Následné katalytická hydrogenace se výhodně prová* dí v rozpouštědle jako,je voda, voda/ethanol, methanol, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamid za přítomnosti hydrogenačního kataly-zátoru—j-ako—ýer^ahey^íklVTlstlna nebo palladium na uhlí při teplotách mezi 0 a 80 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 40 °G.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce 1 rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. slohou tak například, být rozděleny cis-Ztrans-směsi na své cisa trans-isómery, a sloučeniny s nejméně jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Ták mohou být například směsi cÍ3-/tran-slouČenin
-16rozděleny chromatografií na své cis- a trans-isomery, získané sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou v racemátech. se mohou o sobě známými metodami (vis ALlinger N.L., a Eliel E.L, v Topics in Stereochemistry“, díl.6, Wiley Ůnterscience, 1971)) rozdělit na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce 1 s nejméně 2 asymetrickými atomy uhlíku se na základě svých fyzikálnéchemických rozdílných vlastností rozděllit o sobě známými metodami, např. chromatografií a/nebo frakční krystalizací, rozdělit na své diastereomery, které jestliže jsou vyloučeny v racemické formě', mohou být rozděleny na enantiomery jak je uvedena- výše.
Dělení enantiomerú se výhodně provádí sloupcovým: dělením: na chirálních fázích, nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky... atífní substancí., kte^á se váže se solí racamické sloučeniny nebo derivátem: např. esterem, aebo amidemr zejména z .kyselinami: a jejich aktivními deriváty nebo alkoholy,. a dělení tímto způsobem získaných směsi diasterenmerních: solí nebo derivátů, např. na základě' různých rozpustností, čímž mohou být uvolněny- z čistých diesta— reomerních solí nebo derivátů volné antipody působením fr vhodnéha- činidla. Zvláště použitelnými opticky aktivními kyselinami jsou např·. D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, di-o-polylvinné kyseliny, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, glutamové kyseliny, kyseliny asparagové nebo kyseliny chininové:. Jako opticky aktivní alkohol přichází například do úvahy (+)- nebo (-)-menthol a jsko opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)— nébo (-)-meňthyloxykérbonyl.
Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce 1 převedeny na své sole1, zejména na farmaceuticky přijatelné sole při farmaceutickém použití. Tyto sole mohou být
-17tvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami, visko kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarové, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Mimoto, je možno takto získané nové sloučeniny . vzorce I, v případě, že obsahují karboxyskupinu, je-li to žádoucí potom převést na jejich sole s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na jejích fyziologicky-přijatelné sole. Jako báze přicházejí. zde: v úvahu například hydroxid* sodný, hydroxid draselný, cyklohexyl amin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
·»
Jako výchozí látky používané sloučeniny obecného vzorce II až Vil se získají způsoby známými z literatury pópř. jsou z literatury známé.
J *
Například sloučenina obecného vzorce II se získá redukcí odpovídající o-amino-nitrosloučeniny, která se získá trifluorecetylací odpovídajícího 4-nitro-fenylalaninu, redukcí nitroskupiny za současné acetylace, ———ni-t-rac-í—takto—získané'^ačetylované'sloučeniny, amidací takto· získané kaboxylové kyseliny, odštěpením: trifluoracetylové skupiny a sulfonací takto získaného o-aminonitro-fenylalanin amidu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v a VII se připraví redukcí, a cyklizací odpovídajícího dříve- popsaného o-aminonitro-fenyl slaninamidu s kyselinou mravenčí.
Jak bylo na začátku uvedeno,· vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich, fyziologicky přijatelné sole cenné farmakologické vlastnosti, žejména účinnost
-18prodlušování thrombinového času.
Příklady jsou sloučeniny
A = 4-amino-N-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4ethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamíď, = N-/l-GK-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-ethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3, S-dichlor^-etfcylaminobenzensulfonamiď,
C = 4-amino-N-/1-(lH-benzimidezol-b-yl-methyl)-2-(4methyl-piperasin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf onamid,
D = N-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6-sulfonamiď, ¥
E =' 4-amino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4,5,6,7 tetrahydro-thieno/3,2-c/pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl/3.5- dichlor-benzensulfonamiď,
F - 4-amino-N-/l-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(piperidin-4-on-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid,
G =. N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4-me.thyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamiď,
H.= '4-amino-N-/l-(1 H-b_enzimidezol-5-yl-methyl .)-2- .. .
(2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-azepin-l-yl)-2-oxo-ethyl/3.5- dichlor-benzensulfonamid,
-19I = N-/l-(lH-benzimidezol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-9-ethyl-karbazol-3suifonamid a
J = 4-amino-N-/l-(lH-benzinidazol-5-yl-methyl)-2-(4methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,b-dichlorbensensulf onamid' *
ε jejich působení na thrombinový· čas, které bylo prokázáno následovně:
materiál : plasma, s lidské krve s citrátem test-thrombin (hovězí), 30U/ml, Sehring Werke, ivEarburg diethylbarbiturátacetátový pufr, ORWJT 60/61, Sehring Werke, ^arburg Koagulometr Siomatic 310, Sarstedt
Provedení:
Stanovení thrombinového času bylo prováděno s koagulometrem Biomát-ic 3 10 firmy Sarstedt.
Jako testované substance byly do výrobcem předepsaných proužků vloženy 0,1 ml lidské citrátové plas.my_a„ 0,1 ml diethylbarbiturátového’pufru ÍDBA-pufr). Násada se inkubuje jednu minutu při 37 °C. Po přídavku 0-,j U testthrombinu v 0,1 ml D3A pufru se nastartuje srážecí reakce. Zařízení provádí za přídavku thrombinu měření doby až do sražení násady. Jako kontrola slouží násady u kterých byl přidáván Ó,1. ml D3A-pufru. Jako účinná koncentrace je definována podle dávkové křivky účinnosti ta koncentrace substance, při které se thrombinový čas vůči kontrole zdvojnásobí.
-21Pro dosažení odpovídajícího účinku činí potřebné dávkování účelně pří intravenozním podání 1 až 50 mg/kg, výhodně 5 až 30 mg/kg a při orální dávce b áž 100 mg/kg, výhodně 10 až 50 mg/kg, obvykle 1 až 3x denně, ^a tímto účelem se sloučeniny vyrobené podle vynálezu, mající vzorec X, popřípsdě v kombinaci s dalšími účinnými substancemi, zpracují společně s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalíckou celulózou, stearátem horečnatý,, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/glycerinem, vodou/sorbitem, voGou/polyethylenglykolem, propylenglykolem, cetylstesřyrá^oKblem/^árboxynfethýlcelúlbzbu^h^bo^subs-t-ancemiy obsahujícími tuk jako je ztužený tuk nebo vhodnými směsmi těchto látek, na obvyklé galenické přípravky jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Následující příklady blíž® osvětlují vynález..
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích látek:
Příklad, i
N-Trifluoracetyl-4-nitro-f enyl alanin
Roztok 68 g (0,31 mol) 4-nitro-fenylalanin-hydrátu ve 205 ml kyseliny trifluoroctové'se pomalu přikape; k 87,5 ml (0,62.mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po jedné 'hodině'míchání při 30 °G- se- nalije·-do-1-50 ml ledové vody a po další hodině se odsaje vyloučená sraženina.
-22Výtěžek: 77,5 g (79 % teorie), teplota tání: 140 - 141 °C
Elementární analýza oro C,, Ε^Γ-,Ν-Ο- (306,20)
I i i j c ?
vypočteno x 0,5 41,92 % C, 3,20 -2 H, 3,89 >5 íí nalezeno: 42,15 % C, 3,20 % H, 3,36 fá N
Příklad li.
N-lrifluor acetyl-4- acetylamino-f enylalanin
Směs 60,8 g (0,2 mol) N-trifluoracetyl-4-nitrofenylslaninu, 250 ml ledové kyseliny octové, 94 al (1,0 mol) anhydridu kyseliny octové a 10 g 10% palladia/uhlí se hydrogenuje 5 hodin, při 50 °C a 0,5 MPa vodíku.
Potom se odsaje a filtrát se odpaří do sucha.
Výtěžek 63,2 g (100 % teorie)
Příklad ΙΣΙ
N-2,rifluorscetyl-4-acetylamino-3-nitro-f enylalanin.
'63,.2 g (0,2 mol) N-trifluoracetyl-4-ecetylaminofenylalaninu se suspenduje ve 300 ml ledové kyseliny octové a 100 ml acetanhydridu. Po ochlazení, roztoku na_„ 10'0C' se přÍdá' 'f,5 g' (Q,022 mol) dusitanu sodného a potom 33,14 ml (0,8 mol) dýmavé kyseliny dusičné po kapkách, vznikne roztok. Po dvouhodinovém míchání při 0 °C se přidá 1 kg ledu a 3 krát se extrahuje 250 ml acetátu.
Po sušení se organická fáze odpaří, 'získaný zbytek se dvakrát smísí se směsí 150 ml acetátu a 150 ml toluenu a opět se odpaří. Získaný zbytek se smísí se- 100 ml na -10'°C ochlazeného-acetátu, odsaje a promyje potom acetátem ochlazeným na -10 °C.
Výtěžek: 50 g (69 % teorie), teplota.tání: 130 až 155 °C.
-23dříklad 17
N-Tpif luoracetyl-4- acetylaminc-3-nitro-f enylalanyl- (4methyl-piperidin) doztok 5,3 g (14,6 mmol) N-trifluorscetyl-4-acetýlamino-3-nitro-fenylalanínu vs 2G ml absolutního dimethylformamidu se smísí při 20 °G 2a míchání se 2,4 g (14,6 mmol) karbonyldiimidazolu. do jednohodinovém míchání- při 20 °C se přidá 8,4 ml (0,065 mol) 4-oethyl-piperídinu s míchá se 2 hodiny při 20 °C. Potom se odpaří dosucha, zbytek se vyjme do 500 ml acetátu a 3 x se extrahuje 2K kyselinou chlorovodíkovou, do promytí organické fáze. nasyceným roztokem kuchyňské soli se suší a znovu se odpaří. Získaný zbytek se. digeruje v etheru a odsaje se.
Výtěžek: 5,0· g (77,0 % teorie) teplota tání: 1 74 až 1 78
Elementární analýza pro C1(444,40) vypočteno 51,35 % C, 5,22 » H, 12,61 % N nalezeno 51,09 % C, 5,10 % H, 12,40 S N
Příklad V
4- Aaino-3-nitro-f en-ylalanyl- (4-methyl-piperidin) £ suspenzi 4,85 g (10,9 mmol) N-trifluoracetyl-4scetylamino-3-nitro-fenylalanyl-(4-methyl-piperidinu) v 10 ml ethanolu se při 20 °G přikape 28,0 ml IN hydroxidu sodného. Po tříhodinovém míchání při 50 °C se ochladí, po dalších 2 hodinách se odsaje a promyje malým množstvím ledové vody.
-24Výtěžek: 3,1 g (93 % teorie) teplota tání: 160 až 161 °C
Elementární analýza pro (306,36) vypočteno 58,81 % C, 7,21 % H~ 15,29 % N nalezeno 58,63 % C, 7,03 % H, 1 S,34 % N.
Přiklaď VI
4- Anino-N-/1 - (4-amíno-3-nitro-fenyl-methyl )-2- (4-methylpiperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-bensensulf onamid
3,06 g (10 mmol) 4-amino-3-nitro-r£enylalanyl-(4methylpiperidinu) se rozpustí se 100 ml methylenchloridu a smísí se se 2,8 ml (20 mmol) triethylaminu. Potom se při teplotě místnosti pomalu přikape 3,1 g (12 mol) kyselily 4-smine-3,5-dichlor-benzensulfonové ve 20 ml methylenchloridu'. ?o 2 hodinách se sraženina odsaje, promyje se methylenchloridem a suší se při 70 °C. Pro další čištění se sraženina suspenduje ve 10Ó ml ethanolu, povarí a po ochlazení se opět odsaje. Výtěžek: 4,6 g (86,.8 % teorie) teplota tání : 236· až 237 °C
Elementární analýza pro. C21~25Ci2N5°5S (530,43) vypočteno 47,55 % C',\, 75 % H, 13,20 % N _____
13,40 » N
Aialogicky se získají následující sloučeniny:
N-/1- (4-amínó-3-nítrof enyl-methyl)-2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-2,5-dimethyl-benzensulfon amid
N-/1 _ (4-am‘ino-3-nítro-f enyl-methyl)-2- (4-methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-6,7-dimethoxy-naf tal en-2-sulf oněmi d
-25H-/l -(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl )-2- (4-methyl-piperidia-l-yl)-2-oxo-ethyl/-5-áimethylamino-nsftalen-1 sulfonamid
N-/1 -(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-2'-fluor-4-bifenylyl-sulfon amid
4-amino-N-/1 - (4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4,4ethylen-dioxy-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamiď
4-amino-N-/1-(4- amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(5,6,7,8tetrehydro-4H-thiszolo/5,4-d/szepin-6-yl )-2-oxo-ethyl/ 3,5-díchlorbenzensulfonamiď ......
4-amino-N-/l - (4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepin-6-yl )-2-oxo-ethyl/3,5-díchlorbenzensulfonamiď
4-aaino-N-/l -(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4,4ethylen-dioxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf onamiď·:
4- amino-N-/1-(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(1-oxiďothiomorfolin-4-yl )-2-oxo-ethyl/-3,?-dichlor-benzensulfon amid
4-aaino-N-/1-U-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4-n-propyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf on smi ď
N-/1 - (4-eminó-3-hiťro-f enýl-méthýl )-2- (4-aethyl-pip“eridin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-naftalen-2-sulfonamiď
-26N-/1 -(4- smino-3-nitro-fenyl-methyl)-2- (4-methyl-piperídin-t-yl)-2-oxo-ethyl/-4-bifénylyl-sulfonaaid
N-/1 - (4-2mino-3-nitro-fenyl-methyl )-2- (4-methy 1-p i peridin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3 z-nitro-4-bifenylyl-sulfonsmíd
4-cyklohexyl-N-/l- (4- anino-3-nitro-feny.l-methyl )-2(4-methyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-e thyl/-benzensulf onamid
Příklad VII
1- (1 H-3enzimida2ol-5-yl-methyl)-2-/ (4-methyl-piperidin.-
1-yl)/-2-oxo-ethylamin g (0,065 mol) 4-amino-3-nitro-fenylalanyl(4-methyl-piperidinu) se rozpustí ve 250 ml kyseliny mravenčí, smíchá se 2,0 g pelladis/uhlí a hydrogenuje v autoklávu po 1 hodinu při 0,5 MPa a 25 °C. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ne vakuové rotační odparce a zbytek se vyjme do 50 ml vody. Potom se alkalizuje óN hydroxidem sodným, a extrahuje methylenchloridem. Spojeně organické extrakty se suší nad síranem, sodným a odpaří na rotační odparce.
Výtěžek: 15,2 g (82 % teorie) .......—~— teplota tání: 160 až 162 °C
Elementární analýza pro 5^2^0 x0,6 r^G (297,15) vypočteno x 0,6 H20 64,67 % C, 7,87 % H, 18,35 % N nalezeno 64,88 % G, 7,76 % H, 18,92 % N
Příklad VIII ·
N- (4- 4nino-3,5-aichlor-benzensulfamoyl )-4-amino-3-ni tro-27f enyl slanin g (0,0275 mol) N-trifluoracetyl-4-acetylamino3 nitrofenylalaninu se' rozpustí ve 20 al ethanolu a míchá se s S2 ml IN hydroxidu sodného při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se přikape roztok 10,7 g (0,041 mol) chloridu kyseliny 4-amino-3,5-díchlor-benzensulfonové rozpuštěného ve 30 ml acetonu, přičemž se hodnota pH udržuje po částech přidávaným hydroxidem sodným na hodnotě asi 10,7. Po dvanáctihodinovém míchání při.teplotě místnosti se organické rozpouštědlo odstraní ve vakuu a vodný roztok se okyselí na pH 4,5. Vyloučená sraženina se po dvouhodinovém míchání odsaje, promyje se vodou a suší.
Výtěžek: 10,7 g (86,6 % teorie) teplota tání 204 až 208 °G (rozkl.)
Elementární analýza pro j3! 4¾¾¾3 (449,25) vypočteno: 40,10 % C, 3,14 % H, 12,47 % N, 7,13 % S, 15,78 % 01 nalezeno : 39,79 % C, 3,03 % H, 12,58 % N, 7,44 % S, 15,38 % 01
Příklad IX
Kyselina 2-(4-amino-3,5-dichlor.benzensulfemoyl)-3(1 H-benzimidazol-5-yl)-propionová £e směsi 47,0 g (0,105 mol) N-(4-amino-3,5-dichlorbenzensulfonyl)-4-amino-3-nitro-fenylalaninu a 1000 ml kyseliny mravenčí se přidá 15 g palladia na uhlí. Takto získaná, reakční:.směs. se hydrogenuje 3,5 hodiny., při ..50.. až 60 °C a tlaku vodíku 0,5 MPa. Potom se katalyzátor od- ·. saje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se pro další čištění přeesterifikuje 40 ml thionylchloridu,
-28rozpuštěného v 800 ml ethanolu a potom se chromatografuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: acetát/ methanol/amoniak= 9:1:0,1).10,5 g takto získaného esteru se rozpustí ve 150 ml ethanolu a zmýdelní pomocí 80 ml 1N hydroxidu sodného a potom se požadovaný produkt vyloučí neutralizací voda/kyselina chlorovodíková a promyje se pak ethanolem.
Výtěžek: 9,6 g (97 % teorie) teplota tání při 190 °C (rczkl.)
Plementární analýza pro ^ff^ClgN^O^S (429,28) vypočteno 44,77 % C, 3,29% H, 13,05% N, 7,47% S,
16,52 % Cl nalezeno 44,97 % C, 3,22 % ff, 12,85 % N, 7,40 % S, ' 16,00 % Cl ·
Výroba konečných produktů . · v
Přiklad 1
I
4-4nino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-methy 1piperidin-1-ýl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonemid ____~J_r0-6-- g-(2~ mmolr)~4--aminO^N^/T^C4^ámíno^3-niťro-fenyímethyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzensulfonamidu se suspenduje ve 20 ml kyseliny mravenčí a po přídavku 0,1 g palladia na uhlí se 80 minut přťteplotě místnosti a tlaku vodíku*0,5 MPa hydrogenuje. Potom se katalyzátor- odfiltruje a filtrát se zahřívá 2 hodiny na 50 °C,. Potom se odpaří, smísí se 30 ml vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a 2x se extrahuje acetátem. Organická fáze se promyje 2x vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný zbytek se přečistí na sloupci silikagelu (acetát/methanol/amo ni.ak = 95:5:0;5). Po, odpaření se překrystaluje 2 isopropa-29nolu.Výtěžek: 600 mg (59 k teorie) teplota tání 233 až 235 °C
Elementární analýza pro C^^^^Cl^N^O.S ¢510,45) vypočteno 51,37% C',4,75 Η, 13,75’% N, 6’,29 »'5, 13,92 % Cl nalezeno 51,61 % C, 4,93 & H, 13,39 % N, 6,27 % S, 1.4,43 % C.L .....
Příklad 2 .
N-/1 -(1H-BenzimióazoI-o-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-i -yl)-2-oxo-ethyl/-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-o-sulfonamid
S roztoku 1 g (0,0034 mol) 1-(lΞ-benzimidazol-5-yl· methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethylaminu a
1,1 g (0,011 mol) triethylaminu ve 30 ml chloroformu se při teplotě místnosti, za míchání přikape-0,96 g (0,0034 mol) chloridu kyseliny 9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- . karbezol-6-sulfonové, rozpuštěného v 10 ml chloroformu. .Po 12hodinovám míchání se odpeří ve vakuu a získaný zby tek. se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol = 9:1). Eluát s hodnotou
0,3 se odebere a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek: 0,9 g (50 % teorie) teplota tání 190 až 192 °C (rozkl.)
Elementární.analýza pro C29“35N5°3S ¢533,67) vypočteno. 65,26 % C, 6,60 % H, 13,12 % N- 6,00 % Š ..nalezeno 64,96 % C, 6,64 % H, 12,94 % N, 5,97 % 2
Příklad 3 ··* -i>.
N-/1 -(i H-3enzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-2,5_dimethyl-benzensulfonamid
Vyrobí se analogicky příkladu 1 ze 4-amino-N-/l·-20Nésledující tabulka obsahuje nalezené hodnoty:
Substance thrombinový čas 1^200 7
A
C
D
F
G
I
J
2.5
V
4.5
2,2
2,7 1,9
9.2
4.6 «,3
4.2
Dále nebyly při aplikaci uvedených sloučenin pozorovány v dávkách až 30 mg/kg i.v.' nebo 300 mg/kg p.o. žádné toxické vedlejší účinky. Sloučeniny jsou proto dobře snášitelné. . ...
základě jejich farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky snášitelné sole vhodné k prevenci a léčbě venozních a arteriálních thrombo±ických--onemoeněníy-j-ako“j'e~hÍubb£a^thromi5oza~cév~Qohy7 zabránění reookluzi po by-passové operaci nebo angioplastii (PT(C)A = perkutánní transluminální koronární angioplastie), jakož i okluze při periferních arteriálních chorobách jako je. plicní embolie, dis. 3 amino vaně intravaskulární srážení stď.. Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k antithrombotické podpoře; při thrombolytická iáčbš-. : jako například s rt-PA nebo střep tokinázou.
-30(4-amino-3-nitro-fenylmethyl)-2-(4-methyl-pioeridin1 -yl )-2-oxo-ethyl/ -3,ó-dímethyl-benzensulfonamidu. Výtěžek 64 % teorie teplota tání 144 až 14Ó°C
Elementární analýza pro C24“30ří4°3’Sx“ θ ^472,60) vypočteno 60,59 % C, 6,63 % H, 11,87 % N nalezeno 61,22% C, 6,57 % Η,.Π,43$ N
Příklad 4
N-/1 -(1 H-3enzimidazol-5-yl-aethyl)-2-(4-methyl-piperídin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-6,7-dimethoxy—naftalen-2-- —s ulf-on-am-i-d— --------------------------------------------------.Vyrobí se analogicky příkladu 1 ze 4-amino-N-/lU-amin'o-3-nitro-f enylmethyl )-2- (4-methyl-piperídin1-yl)-2-oxo-ethyl/-6,7-dimethoxy-naftalen-2-sulfonamidu. Výtěžek 36,6 % teorie teplota táníί pěna
Elementární analýza pro G28ff32N4°5S (536,6ο) vypočteno 62,67 % C, 6,01 % H, 10,44 $ N, 5,97 % S nalezeno 62,40 % 0, 6,17 % H, 10,05 $ N, 5,b4 % S
Příklad b
N-/1 -(1 H-3enzimidazol-b-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-b-diaethyl amino-naf t alen-1 sulf on amidVyrobí se analogicky příkladu 1 ze 4-amino-N-/l (4-amino^3-ňitro-fenylmethyl)-2-(4-methyl-pipeřidin-1yl)-2-oxo-ethyl/-b-dimethylamino-naftalen-1 -sulfonamíďu. Výtěžek 66,8 % teorie teplota tání při 210 °C (rozkl.)
-31Elementární analýza pro C^gH^N-OgS (519,57) vypočteno 64,72 % C, 5,40 % H, 13,43 ž N, 5,17 % S nalezeno 54,55 % C, 6,37 % Η, 13,69 % N, 5,96 % S
Příklad 6,
N-./l - (1 H-3enzimidazol-5-yl-aethyl )-2-(4-ethyl-piperidin-t-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-dimethylaainobenzensulfonamid &e směsi z 0,7 g (0,0078 mol) paraformaldehydu a 20 ml kyseliny mravenčí, zahřívané na 110 °C,se po částech přidá 1,6 g (0,003 mol) 4-amino-N-/l-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-ethyl-piperidin-1 -yl )-2-oxoethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamidu. Potom se zahřívá další hodinu na 120. °C. Ochladí se, odpaří ve vakuu a získaný zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: acetát/methanol = 19:1). Prakce s hodnotou 0,43 se spojí a odpaří ve vakuu.
Výtěžek 19,3*% teorie teplota tání při 86 °C (rozkl.)
Elementární-analýza pro C25H31 Cl^O^S (552,53) vypočteno x H^O; 52,52 % C, 5,62 % H, 12,27 % N, '5,61 % S nalezeno 52,46 % C, 5,45 % H, 12,23 % N, 5,64 % S
Příklad 7
N-/l -11 H-benzimidazol-5-ýl-methyl )-2- (4-methyl-piperidin1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-dimethylamino-benzensulfonamid
Vyrobí š’ě’' analogicky příkladu 6 se 4.-amino-S-/l-(lHbenzimidázol-5-yl-methyl )-2- (4-methyl-piperidín-1 -yl)-322-oxo-ethyl/-3,5-dichlcr-benzensulfonamidu.
Výtěžek 13,0 % teorie teplota tání od 100 °C (rozkl.)
Elementární· analýza pro ^538,50)· vypočteno 53,53 % 0, 5,42 % H, 13,00 % N, 5,95 % S, 13,16 nalezeno 53,77 £ C,.5,38 % E, 12,35 % N, 6,03 % 3, 13,74
Příklad 8
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl’)-2- (4-ethyl-piperidin1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-ethylamino-benzensulf onamid
Vyrobí se analogicky příkladu 6 ze 4-amino-N-/1 - (1Hbenzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamidu a acetaldehydu.
Výtěžek 8,6 % teorie teplota tání od 140 ®C (rozkl.)
Elementární analýza pro ClgN^O^S (552,53) vypočteno 54,34 % C, 5,65 % H, 12,67 % N nalezeno 54.09.% C, 5,46 % H, 12,44 % N
Příklad 9
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-cnethyl )-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-pyrrolyl-benzensulfonamiď
1,1 g (0,00215 mol) 4-amino-N-/l -(lH-benzimidazol5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-ýl)-2-oxo-eťhyl/3.5- dichlorbenzensulfonamidu- se zahřívá s 0,4 g (0,03 aol)
2.5- dimethoxytetrahydrofuranu ve 3 ml ledové kyseliny octové a 3 ml methanolu 4 hodiny pod refluxem. Potom se.· ve vakuu odpaří dosucha a získaný zbytek se chromatogra-33fuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol = 9:1). Frakce s hodnotou 04 se soojí a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek: 25,0 £ teorie teplota tání od 100 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^26“2 7^2^5^3^ (560,51) vypočteno 55,71 % C, 4,85 % H, 12,49 % N, 5,71 % S, 12,65 5» Cl nalezeno 55,95 3 C, 5,12 % H, 11,91 % N, 5,76 % S, 12,48 % U1
Příklad 10
N-/1 -(lH-3enzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-2*-fluor-4-bif eny lyl-sulf onamid/
Vyrobí se ze 4-amino-N-/l-(4-amino-3-nitro-fenyl. methyl )-2- (4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-2 *fluor-4-bif en,yl-yl-sulf onamidu analogicky příkladu 1 . Výtěžek. 67,0 % teorie teplota tání od 195 °'C (rozkl.)
Elementární analýza pro C28529?jr4°3S (520,63) vypočteno 64,60 % C,'5,61 % H, 10,76 % N, 6,16% S nalezeno 64,20 % C,. 5,44 % Η, M,04 % N, 6,28 % S
Příklad 11
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-meťhyl )-2- (4-methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-dibenzofuran-2-sulf onamid.
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1-(lE-benzimidszo-5-yl-methyl }-2- (4-m.ethyl-piperídin-l -yl )-2-oxó-ethylaminu a chloridu kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové.
-34Výtěžek: 3^,O % teorie· teplota táni: od 85 °G (rozklad)
Elementární analýza pro CggHggN^O^S (516,62) vypočteno x HgO: 62,90 % C, 5,65 % H, 10,48 % N, 5,99 % S nalezeno: 62,70 % C, 5,82 % H, 9,94 % R, 6,37 $ S
Příklad 12
N-/1 - (1 E-3enzimidazol-5-yl-methýl)-2-(4-methyl-piperidin1 -yl)-2-oxo-ethyÍ/-9-ethyÍ-karbezol-3-sulfonamid'
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1-(lH-benzimid-azoI-5=yi-ai'e'thy'l_)-2-Ý4'=:nie'thyi'pip’eriďin‘-1-yD-k^oxo^ ' ethylaminu a- chloridu kyseliny 9-ethyl-karbazol-3-sulfonové.
Výtěžek: 54,0 % teorie teplota tání: od 100 °G (rozkl.).
elementární analýza pro C^H^N-O^S (543,69) vypočteno x H20: 64,15 2 C, 6,27 2 H, 12,46 % R, 5,70 % S nalezeno: , 64,04 2 C, 6,10 % H, 11 ,60 % R, 5,76 % S
Příklad 13
Ethylester kyseliny 3-//1-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)2- (4-methyl-pipe'ridin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/sulfamoxl/-karbszol-9-yl-octové
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1 - (1 K-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxoethylaminu a chloridu kyseliny 9-ethoxykarbonylmethyl- ’ karbazol-B-sulfonové.
Výtěžek: 56,0 % teorie teplota tání: od 110 °C (rozkl.)
-35Elesentární analýza pro ^32^35^5^5^ (601 ,73) vypočteno: 63, S7 % C, 5,Só % H, 11,63 % N, 5,32 % 3 nalezeno: 63,62 3 C, 6,04 2 H, 11,42 % íí, 5,62 3 S
Příklad 14
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyI )-2- (4—methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-8-hydroxy-naf talin-1 -sulf onamid
Vyrobí se z 1-(lH-benzimid.azol-5-yl-methvl)-2-(4methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylaminu a 1,8-naftalensultonu 30minutovým zahříváním na 100 °C a potom 20minutovým zahříváním na 140 °C, Po ochlazení se získaný produkt přečistí přes sloupec silikagelu /eluční činidlo: acetát/methanol = 9:1/.
Výtěžek.: 20,0 % teorie teplota tání: 240 až’“2’42 °C
Elementární analýza pro C2SH28KT404S <492,60) vypočteno: 63,39 % C, 5,72 % E, 1.1 ,37 % E, 6,50 % 5 nalezeno: 63,2? -i C, 5,64 % 5, 11 ,1 9 % N, 6,33 % 3
Příklad 15
4- Anino-N-/! - (1 H-benzimldazol-b-yl-m-ef hyL)^2--í 4-eth-yl—-»· ..—— piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid
1,4 g (0,003 mol) kyseliny 2- (4-amino-3,5-dichlombenzensulf amoyl (-3- (i H-benzimidazol-5-yl)-propionové,
0,45 g (0,003 mol) 4-ethylpiperidin-hydrochloridu·, 0,405 g .(0,003 mol) 1 -hydroxy-1 H-benstiazolu a 1 g (0,009 mol) N-ethylmórfolinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, ochladí na 0 °C a nakonec se smísí s 0,72 g (0,0035 mol) N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 18hodinovém míchání se
-36odsaje v sloučené dicyklohexylmočovina a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: methylenchloriď/etiía nol = 9:1) afrakce s hodnotou 0,68 se spojí a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek:‘70,0 % teorie teplota tání: od 95 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro C2jp27^“2^5^3^ vypočteno: 52,67 % C, 5,18 » d, 13,35 % N, 6,11 % S, 13,52 % Cl nalezeno: 52,68 % C, 5,23 % H, 12,90 % N, 6,04 % S, 13,40 % Cl
Pří klad 16 .4- Αιίησ-Ν-/1 - (1 H-.benzimidázol-3-yl-aethyl )-2- (2,4,-6trimethylpiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-J,5-dichlor-benzensulf on amid
Vyrobí se analogicky příkladu 15 z kyseliny 2— (4— amino-3,5-dichlor-benzensulf amoyl4-»3- (1 H-benzimidszcl3-yl)-propionové a 2,4,6-trimethyl-piperidinu.
Výtěžek: 10,0 % teorie teplota tání: od 90 °C (rozkl.)
Elementární analýza-proC^H^cý^Q^S (538,50) vypočteno 53,53 % 0,' 5,42 % H, 13,00 % N, 3,95 % S,
13,16 % 01 nalezeno 53,16 % 0, 5,69 % H, 12,86 % N, 6,12 % S, 12,95 2 Cl . . ·
Příklad 17
4-Anino-N-/l -(1 H-benzimidazol-3-yl-methyl)-2- (Jí-benzyl-37methylamino )-2-oxo-ethyl/-3, 5-dichlor-benzensulfonamiď
Vyrobí se analogicky příkladu 15 2 kyseliny 2-(4amino-3,5-dichlor-benzensulíaaoyl)-3-(1 E-benziaidazol5-yD-propionové a N-benzyl-methylaminu.
Výtěžek: 10,0 ^teorie teplota tání: od 80 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^4^23^2^5^33 ^32,45) vypočteno 54,13 % C, 4,35 % H, 13,15 % N, 6,02 % S, 13,31 % Cl nalezeno 54,45 % C, 4,27% H, 13,08 % N, 5,86 % S,
12.28 % Cl
Příklad 18
Vyrobí se analogicky příkladu 15 z kyseliny 2-Í4amino-3,5-dichlor-benzensulf amoyl )-3-(1 H-benziaidazol·5-yl)-propionové a piperidinu.
Výtěžek: 67,0 » teorie teplota tání : 272 až'274 °C (sintruje od 245 QC)_ rSl-ěměnrářní^alTžá-pFóT^É^Čl^O^S (496,42) vypočteno 50,81 %' C,' 4,06 % E, 14,10 % N, 6,45 % S,
14.28 % Cl n al e z eno .50_. 4^5.2 14,18 % Cl
Přiklaď 1 9
4- Attino-N-/1 - (1 E-benzimidezol-5-yl-methyl )-2- (N-methylindan-1 -yl-s-smino )-2-oxo-ethyl/-3,5-díchlor-benzensulfon.arníd
Vyrobí se analogicky příkladu 15 z kyseliny 2-(4-ami no-3,5-dichlor-benzensulfamoyl)-3-(1 H-benzimidazol-5-yl )propionové a N-methyl-indan-1-yl-aminu.
-35Výtěžek: 23,θ % teorie teplota tání: 156 °C
Elementární analýza rro C-Zí-j-Cl JVO-,5 (558,45) -O čj c j J vypočteno: 55,92 % C, 4,51 » H, 12,54 % N nalezeno: 56,03 % C, 4,63 % 3, 12,34 % K
Příklac 20
N-/1 -(iH-3®nzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperi din-1-yl4-2-oxo-ethyl/-4-chlor-3-nitro-benzensulfonamid
Yy r - s-e--Q-j-gj/o g i c kypří £Γ&3ΰ_2“ζ~' Γ -^( ΤΉ- &ěnžimíd si zol-5-yl-methyl )-2-(4-methy.l-piperidin.-1-yl)-2-oxoethylaminu a chloridu kyseliny 4-chlor-3-nitro-bensensulfonové.
Výtěžek: 31,0 % teorie teplota tání: 110 °C (rozkl.)
Elementární analýza dbo ¢22^24^^5^5^ ^505,98) vypočteno 52,22 % .7,00 % nalezeno 52,22 % '7,08 %
C, 4,78 % H, -13,34 % N, 6,33 % S, Cl c, 4,99 % H, 13,56 % N, 6,20 % S, Cl
Příklad 21
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methyl-piperidin.1 -yl)-2-oxo-ethyl/-2-nitro-benzensulfonamiď
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1-(lH-benzimidazol-5-yl’-meťhyl )-2- (4-methylpiperidin-1 -yl )-2-oxoethylaminu a chloridu kyseliny 2-nitro-ber.zensulfonové. Výtěžek: 57,0 % teorie teplota tání: 125 °C
-39Eleoientérní analýza pro θ22“25^5θ?3 (471,54) vypočteno 56,04 % θ, 3,34 % R, 14,S5 # N nalezeno 5°,1° % C, 5,56 %> R, 14,39 # N
Příklad 22
3- Anino-N-/1 - (1 n-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methyI-piperičin.-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-4-chlorbenzensulfonamid: g (0,01 mol) N-/1-(1H-benziaidazol-5-yl-methyl)2- (4-methyl-piperidia-1-yl)-2-oxo-ethyl/-4-chlor-3nitro-benzensulfonamidu se rozpustí v 50 ml methanolu a za přítomnosti 1 g platiny na uhlí se při teplotě místnosti hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa vodíku. Potom se odsaje katalyzátor, filtrát se odpaří, zbytek se rozetře s etherem a odsaje.
Výtěžek: 4,5 g (94,5 % teorie),
.....teplota tání: oď 140' °C (rozkl.) - ~ ·
Elementární analýza pro C^HjgClN^S (467,00) vypočteno x H20: 53,48 # C, 5,71 % R, 14,71 # N, 6,48# S ^ňalážehol ” 5ΤΓ6’^~^7 5’,T6^~X'_Í4748 # N, 6,45 # 3
Příklad 23
2- Anino-N-/1 - (1 K-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-benzensulfonamid ,Vyrobí se analogicky příkladu 22 z N-/1-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidia-1-yl)-2-oxoethyl/-2-nitro-benzensulfonamidu katalytickou hydrogenací. Výtěžek: 29,5 #.teorie teplota tánir od 126 °G (rozkl.)
-40Slementární analýza pro (441,56) vypočteno 59,84 % C, 6,16 % H, 15,86 % N nalezeno 58,15 % C, 6,3-5 % H, 15,61 % N
Příklad 24
Kyselina 3-//1- (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methylpiperidia-1-yl)-2-oxo-ethyl/sulíamoyl/-karbazol-9-yloctová
K roztoku ethylesteru kyseliny 3-//1-(1 K-benzimidasol-5-yl-methyl )-2-(4-methyl-piperidin-l -yl)-2-oxo_ethy.l/s.ulf.amoylAk.ar-bazol--9-yl-octové—/0-,-6 -g-(O-,-00-1--------mol) v 5 ml dioxanu a 5 ml methanolu se prikape 4 ml 1 Ν’ hydroxidu sodného a míché se jednu hodinu při 20 °C. Potom, se zředí 20 'ml vody a smísí se 4 ml 1N kyseliny chlorovodíkové.. Organické rozpouštědlo se odstraní ve t
vakuu, vyloučený produkt se odsaje, promyje se vodou a suší.
Výtěžek: 0,5 g (87,0 % teorie) teplota tání: 220 °C (rozkl.)
Elementární .analýza pro .C^qH-^N^O^S (573,68) vypočteno 62,81 % C, 5,44 % H, 12,20 % N, 5,58 % S nalezeno 62,66 % 0, 5,5 7 % H, 11,98 % N, 5,24 % S
Příklad 25
4- Anino-N-/1-(TS-benziaidazol-5-yl-methyl)-2-(piperidin4-on-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid νγτςώί- se analogicky -příkladu' 1 ‘ ze' '4-amiho-N-/1 - (4- amino-3-nitro-fenyl-methyl/-2-(piperidin-4,4-ethýlendíoxy-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamidu a cyklizaci s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia
-41na uhlí.
Výtěžek:,81 % teorie teplota tání: 235 sž 237 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro C21H-1^2^5^4^ ¢510,40) vypočteno 49,42 %',C, 4,15 % H, 13,72 % N, 6,28 % S,
13,89% Cl nalezeno 49,59 % C, 4,42 % H, 13,44 % N, 5,44 % S, 14,07 5 Cl
Příklad 26
4- Aaino-N-/1- (lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (5,6,7,8- , tetrshydro-4H. thi ezolo/4,5-d/azepin-6-yl)-2- oxo-e thyl/3,5-dichlorbenzensulfonamicL , R
Vyrobí se ze:4-amino-N-/l-(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)2-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepin-6-yl )-2oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfciňaini'da a cyklizacís kyselinou mravenčí, za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1.
'Výt ě-ž-ek-ϊ- ’44~%_ teo r te------: --:----’—:teplota tání: 156 až Í59 °C
Elementární enalýza pro C23a22C12^6°3S2 ¢565,50) vypočteno 48,35 % C, 3,92% H, 14,86% N, 11,34% S,
12,54 % Cl nalezeno 48,66 % C, 4,38 % H, 14,58 % N, 11,54% S, 12,67 % Cl
Přiklaď 27
4-Aníno-N-/1 -(1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/ azepin-6-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5dichlorbenzeosulfonamid
Vyrobí se ze 4-amino-N-/k-(4-amino-3-nitrof enylmethyl)2-(5,6,7,8-^tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepin-6-yl )-2-oxo-42ethyl/-3, 5-ďiehlor-benzensulřonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí sa přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1.
Výtěžek: 50 % teorie teplota tání: 143 až 146 °C
| Elementárn | í ’ anaí^ | 'ZS | ! p: | Ό | C24K23C1 | NOS 2 5 3 2 | (064, | 52) | |
| vypočteno: | 51,07. | % | c, | Λ ') | 11 % H, | 12,41 % | N, 1 1 | ,36 | % 3, |
| 12,56 | % | Cl | |||||||
| nalezeno *· | 50,92 | % | C, | 4, | 47 % H-, | 12,46 % | N, 11 | J3 | λ* |
| 12,88 | % | Cl- |
Přiklaď 28
N-/1 - (1 H-3enziaidazol-5-yl-methyl)-2- (4-methyl-piperidinl-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-di-rterc.butyl-4-hydroxy-benzensulfonamiď'
Vyrobí se? z N-/l-(4-amino-3-nitro-fenyI-methyl)-2(4-methyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-di-terc-butyl4-hydroxy-benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí- za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1 .
Výtěžek: 48,6 % teorie teplota tání: 200· až 202 °C
Elementární analýza pro C3oH42N4°4s (554,75) vypočteno 64,95 % C, 7,63 % H, 10,10 % N, 5,78 % S nalezeno 64,63 % C, 7,96 % H, 9,92 % N, 5,63 % S
Příklad 29
4- Aminc-N-/1 - (1Ή-ber.zimidazol-5-yl-methyl)-2- (1 -oxi’do-’ťhi morfolin-4-yl.)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamid
-43Vyrobí se ze 4-anino-N-/!-(4-amino-3-nitro-fenylmethyl )-2- (1 -oxido-thiomorfolin-4-yl )-2-oxo-ethyl/—3,5díchlor-benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1 .
Výtěžek: 58 % teorie teplota, tání: 260 až 263 °c
| Elementární analýza pro < | '20^21 C12K 5 | >°4S2 | (530, | ,46) | ||
| vypočteno 45,29 % | c, | 3,99 % H, | 1 3,20 | % N, | 12,09 | % 3, |
| 13,37% | Cl | |||||
| nalezeno 44,98 S | C, | 4,06 H, | 12,99 | % N, | 12,00 | % S, |
| 13,08 % | Cl |
Příklad 30 ·
4- Aaino-N-/l - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-propylpiperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf onamiď
Vyrobí , se ze 4-amino-N-/l - (4-amino-3-nitro-f enylmethyl )-2-(4-propyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí' za přítomnosti palladiana uhlí analogicky příkladu 1 .
Výtěžek: 46 % teorie_ teplota tání: 173 °C
Elementární analýza pro C^S^C^N^S (538,50) vypočteno 53,53 % C, 5,43 % H, 13,01 % N, 5,95 % S,
13,17 % Cl nalezeno 53,47 % C, 5,71 % H, 12,60 % N, 6,06 % S, 12,74 % Cl
-44Fříklad 31
N-/1 - (1 H-3enzimidazol.-5-yl-methyl )-2- (4-methyl-piperidin.-1-yl )-2-oxo-ethyl/-naftalen-2-sulfonamid
Vyrobí se z N-/1-(4-amino-J-nitro-fenyl-methyl)2- (4-methyI-pipěridin-Í-yl)-2-oxo-ethyl/-naftaleu-2sulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1. Výtěžek: 40 % teorie· teplota tání: 130 až 134 °C
Elementární analýza pro C25%A°3S (476,60)
-vypoč teno -6 5 ·,· 62-%-0-,--5,-9 2 %’ Η; ' 17/76''%' N, 6,7'3 '%'S nalezeno 65,49 % C, 6,02 % H, 11,47% N, 6,S9 % S
Příklad 32
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)2-oxo-ethyl/-4-bifenylyIrsulfonamid
Vyrobí se z N-/1-(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)2- (4-methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-4-bifenylylsulfonamidu a kyklizací s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1.
Výtěžek: 63 % teorie teplota tání: 127 až 130 °C
Elementární analýza pro ^28^30^4^35 (502,64) vypočteno 66,91 % C, 6,02 % H, 11,15% N, 6,38 % S nalezeno 66,70 % C, 6,09%· H, 11,10 % N, 6,39 % S
-45Příklad 33
N-/1 -(1 H-3on2iQiůa2ol-5-yl-Eethyl )-2- (4-methyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3*-$mino-4-biřenylyl-sulí'onamiá
Vyrobí se z .N’-/l-(4-amino-3-nitro-fenyl-aethyl)-2(4-m.ethyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3*-nitro.4-bifenylylsulíonamidu a redukcí katalyticky iniciovaným, vodíkem za přítomnosti palladia na uhlí v kyselině mravenčí analogicky příkladu 1.
Výtěžek: 6,3% teorie ' teplota tání: od 80 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^28^31^5^3^ (517,66) vypočteno 64,97 % G, 6,04 % H, 13,53 % N, 6,19 % S nalezeno 64,75 % G, 6,38 % 3, 12,37 % N, 6,26 % S
Příkl eď 34
4-Cyklohexyl-N-/i- (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4methyl-piperidin-1 -yl.,· )-2-oxo-ethyl/-benzensulfonamid
Vyrobí se že 4-cyklohexyl-N-/1-(4-amino-3-nitrofenyI-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí za
-přítomno sXi—palú-adí-a-n-a-uhrlí- anal ogxcký“příkXadu~1V
Výtěžek: 43 % teorie i teplota tání: 220 až 225 °G
Elementární analýza pro C^gH^^N^0^3 (508,69) vypočteno 66,12 % C, 7,13 % 3, 11,01 % N, 6.-,30 % S , nalezeno -66,06 % C, 7,07 % H, 11,01 % lí, 6,12 % S
-45Příklsd 35
N-/1 - (1H-3enzimid szol-5-yÍ-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8* sulfonamid
Vyrobí se z N-/l-(lH-benzimidszcl-5-yl-methyl)-2(4-methylpiperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-chinolin-8-sulfonsmidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlí v 50¾ kyselině octová analogicky příkladu 1. Výtěžek: 67% teorie ... - teplota tání: 126 až 129 °G
Elementární analýza pro C25^31^5°3S (481,62 )
-ν7-ροζ·ΐ-θηο·-6·2-,-35^'“θ7“^74·9-%—Η—-·1-4^-5'4“%~Ν7'·'6766·%γ^3 nalezeno 62,00 % C, 6,51 % H, 14,30 % N, 5,22 % S
Příklad. 36.
N-/1 -(i H-Senzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperídin1 -yl )-2-oxo-ethyl/-chinolin-8-sulf onamid.
Vyrobí sa z 1 -(1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-methyl piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylaminu a chloridu kyseliny chinolin-8-sulfonové analogicky příkladu 2.
Výtěžek: 27,0 % teorie teplota tání: 123 sŽ 127 °C
Elementární analýza pro ^25^2'Γ^5θ3^ (477,59) vypočteno 62,87 % C, 5,70 % H, 14,66 % N, 6,71 % S nalezeno 62,67 % C, 5,83 % H, 14,98 % N, 6,43 % S .Analogicky se získá následující sloučenina:
N-/1 -(1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperÍdin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3-methyl-chinolin-8-sulf onamid
-47Elementární analýza pro (491,62) vypočteno: 63,52 % 0, 5,93 % d, 14,25 % N, 6,52 % 3 nalezeno: 63,30 '* C, 6,09 % H, 14,00 % N, 6,66 % S
Příklad 37
N-/1-(1H-3enzimidazol-3-yl-aethyl}-2-(4-methyl-piperidin-l-yl )-2-oxQ-ethyi/-naftalen-1 -suli on amid
Vyrobí se z 1 -(1H-benzimičszcl3-yl-ethyl)-2-(4-methylpiperidin)-1 -yl)-2-oxo-ethylaminti a chloridu kyseliny naftalen-l- sulf onové'· analogicky příkladu 2.
Výtěžek.: 38,0 % teorie?
teplota tání: 80 až 84 °C
Elementární analýza pro. (476,60) vypočteno: 65,52 % C, 3,92 % H, 11,76 % N, 6,73 # S nalezeno.: 65,76 .% .C, S,04 %-H, 11,52% N, 6,66% S '
Příklad 38
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-3-yl-íaethyl )-2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethý'l/-2*-nitro-4-bifenylyl-sulf onamid __Vyr„ohí„s.e-Z—1—(lH=benzimi-d-asOi^5=yl'^meťhýr)^2^ (4-methyl-piperidin)-l-yl)-2-oxo~ethylaminu a chloridu kyseliny 2'-nitro-4-bifenylylsulfonové analogicky příkladu 2.
Výtěžek:. 38,0 % teorie teplota tání: oď 215 °0Elementární analýza pro C2g^2°N5°5^ ' (547,64) vypočteno: 61 ;'41 % C, 5,34 % H, 12,79 % N nalezeno: 61 ,37 %· C, 5,38 % H, 12,82 % N
-481 ι
I
-ί ί
Příklad 33
4- Ααίηο-Ν-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(N-acetylm ethyl amino )-piperičin-l -,yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamid
Vyrobí se .ze 4-amino-N-/1-(ΐ H-benzimidazol-Ó-ylmethyl)-2-(4-methyIamino-piperiáin^1-yl-2-oxo-ethyl/-3,bd i chlorňenzensulf onamidu- a acetylchloridu v ďioxanu a triethylaminu analogicky příkladu 2*
Výtěžek: 44,0 % teorie teplota tání: od 150 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro. ^24^8^^2^6^4^ {567.bQ) vypočteno: 50,80 % C, 4,97$ H, 14,81 % N, 5,65 $ S,
12,49 % Cl nalezeno 50,42 % -C, 5,47 % H, 14,74$ N, b,38 $ S,
12,28 $ Cl
Příklad 40
2-Karbethoxy-N-/l-(1H-benzímidszol-b-yl-methyl)-2-(4methylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin— b-sulf on amid:
Vyrobí se z N-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2(4-methyl-piperidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolín5-sulfonamidu a ethylesteru kyseliny chlormravenčí v methylenchloridu a triethylaminu analogicky příkladu 2. Výtěžek: 16,4 $ teorie teplota tání: od 100 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^gH-^NgO^S (553,69) vypočtena: 60,74 '$ C,'6,37 $ Η, 1 2,65 $ N, 5,79 $ S · nalezeno: 60,52 $ C, 6,62 $ H, 12,88 $ N, 5,88 % 3
-49Příklad 41
2- ácetyl-N-/1 - (1 H-benzimid as ol-5-yl-methyl )-2- (4-methy1piperidin-1-yl)-1,2,3,4—tetrahydro-isochinolin-5sulfonamiď.
Vyrobí se z N-/1-(1H-bensimidazol-5-yl-methyl )2- (4-methyl-piperidin-1 —yl.) — 1,2,3,4-tetrahyd.ro-isochinclin-5-sulfonaaidir a acetanhydridu analogicky příkladu 40.
Výtěžek: 29,0 % teorie teplota tání: od 145 °G (rozkl.)
Elementární analýza pro ^7^33^5^45 (523,66) vypočteno: 61,93 % C, 6,35 % H, 13,37 % N, 6,12 % S nalezeno: 61,80 % G,. 6,60 % H, 13,50 % N, 6,01 % S
Příklad 42
4-Amino-N-/1 - (1H-benzimidazol-b-yl-methyl)-2-(4-methyl1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlp_rbenz.ens.ulf-onamiá:--------‘'
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3,5-dióhlor-fenyl)sulfamoyl/-3-(lH-benzimidazol-5-,yl)-propionové a 4-methylXr2.r3-r6-te-tr-ahydro-pyridinú'ařrardgícS5Fpríklacu 15.
Výtěžek: 33,0 % teorie teplota tání 117 až 121 °G.
Elementární analýza pro ^22^23^^2^5^3^ (506,43) vypočteno: 51,97% C, 4,56 % H, 13,77% N nalezeno: 52,19% C, 4,71% H, 13,41 % N
-501
Příklad 43
4- Azino-N-/1-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(2-karbethoxy-4-merthyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf on amid
Vyr-obi se z kyseliny 2-/K-(4-amino-3,^-dichlor-fenyl)sulfamoyl'/-3-(1E-benzimidazol-5-yl )-propionové a ethylesteru kyseliny 4-methyl-piperidin-2-kyrboxylová analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 32,0 % teorie teplota tání: oď 110 °'C (rozkl.)
Elementární analýza pro C25“29Ci2N5°5S (582,51) 'vypočtena: 51 ,'55 5,02 %'E,' 12,'02%'N, 5,5'0 %S,
12,17’% Cl nálezem·: 51,84 % C, 5,16 % Η, í i ,.87.95 N, 5,76 % S,
12t23 % CL Příklad 44 . ,
4-Aaino-N-/1-(1H-benzimidazol-5-yl-methy1)-2-(5,6,7,8tetrahydro-thi azolo/4',5 *: 5,4/thieno/3,2-c/pyridin-7yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamiď
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3.,.5-ďichlorfenyl)sulf aao,yl/-3-(1 H-benziaidazol-5-yl )-propionové a 5,6,7,8tetrahydro.thi azolo/4 *, 5* :5,4/thieno./3,2-c/pyridinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 49,0 % teorie teplota tání: 160 až 165 °C
Elementární analýza pro G24^Ó^2N6^333 (607,56) vypočteno: 47,45- % C,· 3,32 % H,' 13,83 % X, 15,83 % ’s, ,67 % Cl.
nalezeno: 47,31 % C, 3,66 % H, 13,64 % N, 14,13 % 3,
11,45 % Cl
-51Příklad 45 }'
4- Anino-N-/1 - í 1 K-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- ¢4,5,5,7tetrahydro-thieno/3,2-c/pyridin-5-yl )-2-oxo-ethyl/3,5-dichlor-benzensulfonamiď
Vyrobí se z kyseliny7 2-/M-(4-amino-3,5-dichlorfenyD-sulíamcyl/-3-(1 E-benzímidazol-b-yl)-propionové. a 4,5,6, Y-tetrahydrothiena/3,2-c/pyridinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 22,0 % teorie teplota tání: 236' až 238 σ0
Elementární analýza pro ^3¾]C^2^5^3^2 <550,49) vypočteno: 50,18 % C, 3,85 ? H, 12,72 ž N, 11 ,65 % S, 12,83 % Cl nalezeno: 49,59 % C, 3,87 % H, 12,56 & N, 11,38 % S, 12,77 % Cl
Příklad 46
4- Anino-N-/l - (1H- benzimid azol- 5-yÍ-^me-th-y-l-)·—2—(-2τ3τ4~,-57677/^ -h'exahýďroiVíHlszepin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonaaiď
Vyrobí se z kyseliny,.,2-/N-(4-auino-3',5-cichro'r-fenyl)šulf amoyl/-3-(l H-benzimidazol-5-yl)-propÍonové a hexahydroazepinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 18,6 % teorieteplota tání: 261 až 265 °G «
Elementární analýza pro ^22^25^2^5^3^ (510,45) vypočteno: 5.1,77 % C, 4,94 % H, 13,72 % N, 6,28 % S, ' 13,39 % Cl nalezeno! 51,77 $ C, 5,0ó % H, 13,85 % M, 6,16 % S,
13,70 % Cl
-52Příklsd 47
4-Aaina-N-/l - (l H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-f eny 11 ,2,3, 6-tetrahydro-pyridin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzensulfonamid
Vyrobí.se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3,b-dicnlon-fenyl) sulf amoyl/-3-(1 E-benzimidazol-5-yI)-propioncvé a 4-fenyl1 ,2,3,6-tetrshydro-pyridinu analogicky příkladu 15· Výtěžek: 44,0 » teorie teplota tání: od 175 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro W2W (57°'5O) vypočtena.: 36,8_4.12’„2δ^3’ ^62 S>
12,4.3 % Cl ' 7 ..... ' nalezeno: 56,90 % C, 4,50 % H, 12,30 % NT 5,81 % S,
12,36 % Cl
Příklad. 43
4- ámino-N-/l - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamid
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3,5-dichlor-fenyl) sulf amoyl/-3- (1H-benzimidazol-5-yl)-propionové a 4,4dimethyl-piperidinu analogicky příkladu 15. ·
Výtěžek.: 53,0 % teorie teplota tání: 247 až 248 °C
Elementární analýza pro C^H-^C^Ň-O^S (524,47) .
| vypočtenu: 52,67 % C, | 5,19 % H, | 13,35 % N, | 6,11 i, | |
| .1.3 ,.52:¾. Cl. | ||||
| nalezeno: | 52,51 % C,. | 5,25·% H, | 13,56% N, | 6,30 % S, |
| 13,78 % Cl |
-53Příklad 49
4- Αβΐησ-Μ-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (2-fenylmorfolin-4-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-díchlor-benzensulf onamid
Vyrobí se z kyseliny 2-/N’-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-sulf amoyl/-3- (lH-benzímídazol-5-yl )-propionové fi 2-fenyl-morfolinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 52,2 % teorie teplota tání: oď 230 QC
Elementární analýza pro C26^25^~2^5^4S (574,49) vypočteno:: 54,36 % C, 4,39 % H, . 12,19 % N, 5,58 % 3, 12,34 % Cl nalezeno: 54,14 % C, 4,43 % H, 12,07 % Ií, 5,90 % S, 12,56 % Cl
Příklad1 50
4- Anino-N-/1- (1 n-benzimidazol-5-.yl-methyl )-2- (2-amino.5.,..6., Xr8-te4rahydro--thřazol-oyT’75'#7‘5747tHiěnč7372-č7py^ ridin- 7-yl)-2-oxo-ethyl/-j, 5-dichlor-benzensulf on amid
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-J,5-dichlor:f enyl·-) -sulf amoylV^^^iHPBěnzimi dazol-5-yl)-propionové a 2-amino-5,6,7,84tetrahydro-thiazolo/4 *,5 *:5,4/thieno /3,2-c/pyridinu analogicky příkledu 15·
Výtěžek: 58 % teorie.
teplota tání: 203 až 207 °C
Elementární analýza pro (622,58) vypočteno: 46,30 % C, 3,40 % H, 15,75 % N, 15,45 % S, 11 ,39 % Cl' nalezeno: 46,12 % C, 3,71 % H, 15,46 * N, 15,6? % 3, 11,55% Cl
-54Příklan 51
N-/1- (1 H-Benzimidasol-5-yl-methyl )-2- 14-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-2 *-amiňo-4-biféný 1'yl-sulf on amid
Vyrobí se z Λ-/Ί-O H-benzimidazol-5-yl-methyl)2-(4-methyl-piperidin-l -yl)-2-oxo-ethyl/-2'-nitro-4bifenylyl-sulf on amicu. za přítomnosti platiny na uhlí nebo: Raney-nikl.u a tlaku vodíku 0,3 M?a analogicky příkladu 22.
Výtěžek: 28,0 # teorie teplota tání: od 82 °C
Elementární analýza pro (^gH^N-O^S (517,66) vypočteno: 55,25 # 0, 5.,80 # E, 11,51 # N, 5-,27 # S, 11,65# Cl nalezeno: 55,58 -# C, ·6,22· # Η, 11,46 # N, 5,52 # Sr 11,67 # Cl
Příklad 52
4t Anino-N-/1- (1 H-benzimid azol-5-yl-sethyl)-2- (2-karboxy 4-methyi-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonaaiď
Vyrobena hydrolýzou 4-emino-N-/l-(lE-benzimiáazal5-yl-aiethyl)-2-karbethoxy«r4-fflethyl-píperídin-1 -yl )-2oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamidu za přítomnosti 2N hydroxidu sodného.· analogicky příkladu 24.
Výtěžek: 61,0 # teorie teplota tání: oď 180 °C (rozkl.)
| Elementární analýze | i pro | -N-O^S 2 -? 7 | (554,46.) | |
| vypočteno: 49,82#' | 0, | 4,54’ # H, | T'2,63 # | N, 5,78 # |
| 12,79 # | Cl | |||
| nalezeno: 49,θ5 # | 0, | 4,56 # H, | 12,53 # | N, 5,41 # |
| 13,00 # | Cl |
-55Příklad 53
R-/1 -(1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-aethyl-piperidin- l-yl)-2-oxo-ethyl/-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamid
Vyrobí se katalytickou hydrogenaci N-/1 -(iR-benzimÍdazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-í-yl )-2-oxo ethyl/-3-methyl-chinolin-8-sulfonamidu za přítomnosti palladia na uhlí v 50% kyselině octové a tlaku vodíku 0,3 uíPa analogicky příkladu 35.
Výtěžek: 68,0 % teorie?
teplota téní: od90
Elementární analýza pro ^26^33^5^3^ (495,65) vypočteno: 63,00 % C, 6.,71 % H, 14,13 % N, 6,47 % S nalezeno: 62,82 % C, 6,74 % 3, 14,52 % N, 6.,20 % S
Příklad 54 . .....
4- Aaino-K-/1 - (1 R-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-karbe thoxy-piperidin-1 -vl.^-oxo-.ethv-l-A-l^-diohTor^benzens ulf onamid—··
Vyrobí se z kyseliny 2-/N- (4-amino-3,5-ďichlorfenylJysulf^oylZ^^Í3-H-beuzdml^zO3^5^r)i;:prdpronové~ a ethylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 64 % teorie teplota tání: -144 až 148 °C
Elementární analýza pro C24^27G^2^5^5^ (568,48) vypočteno: 50,71 % C,. 4,79 % R, 12,32 % N, 5,64 % S, 12,47% Cl nalezeno: 50,55 % C, 4,68 % 3, 1-2,32 % 3, 5,60 % S,
12,71 % Cl
-56Příklad 55
4- áaino-N-/i - (1 E-benzimidazol-5-yl-aethyl)-2-li-karóoxy-piperiáin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3, ^-άίοϊιΙΟΓ-όθηζεηειιΙί onamiď
Vyrobí- se ze 4-smino-N-/1-(1H-benzimidazol-o-ylmethyl)-2-(4-ksrbethoxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/3,5-dichlor-benzensulfonamidu a IN hydroxidu sodného analogicky příkladu 24.
Výtěžek: 65' % teorie teplota tání: 255 až. 256 °C (rozki.)
Elementární analýza pro ^22“23C^2^5^5^ (540,43) vypočteno: 48,90 % C, 4,25 % H, 12,96' % N, 5,93 % S, 13,12 % Cl nalezeno: 48,73 % C, 4,17 % H, 12,85 % N, 5,63 % S, 13,02 % Cl
Přiklad 56
4-Amino-N-/l- (1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-aminokarbonyl-pipericin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamid .
540 mg (1 mmol)4-amino-N-/l-(1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2- (4-karboxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-oenzensulfonamidu se rozpustí v 10 ml absolutního dimethylformamidu a za míchání se smísí se 180 mg (1,1 mmol) karbonyldiimidazolu. Po asi jedné hodině se přikape1 2 ml ethanolického roztoku amoniaku a míchá se dále 12 hodin. Potom se odpaří, zbytek se smísí s vodou a dvakrát· sé extrahuje acetátem. Organická fáze se dvakrát promyje vodným roztokem kuchyňské soli, suší se sí-57ranea sočným a odpaří. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu, odpařený eluát se rozetře s etherem a odsaje. Výtěžek.: 170 mg (31,5 $ teorie) teplota tání: od’210 °C (rozkl.) elementární analýza pro titulní sloučeninu:
vypočteno: 48,98 ¾ C, 4,48 % H, 15,58 % N, 5,94 % S,
13,H % Cl nalezeno: 48,82 % C, 4,33 % H, 15,35 % N, 5,70 % S,
13,08 % Cl
Příklad 57
4- 4nino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-kyanopiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamid
Vyrobí se ze 4-amino-N-/l-dE-benzimidazol-5-ylmethyl )-2- (4-aminoksrbonyl-piperidin-l -yl)-2-oxo-e.thyl/-.
3,5-díchlor-benzensulfonamidu reakcí s fosforoxychlori— dem při teplotě místnosti.
Výtěžek: 70 % teorie _
Teplota táříTTjT’aT234_0Č^(rozkl.)
Elementární analýza pra C^H^Cl^O^ (521,43) vypočteno: 50,68 % C, 4,25 % Ή, 16,12 £ N, 6,1 5 % S, ______13-,,6 0-%-CL,--.......................
nalezeno: 50,75 % C, 4,28 S& H, 15,93 ϊ N, 6,40 % S,
13,70 $ Cl
Příkl ad 58
4— Anino—N—/1 — (1H— benzimid azol—p—yl—me thyl)—2— (4—hydroxy— piperidin-l —yl )=-2-oxó-ethyl/-3,5-dichior-benzensulf onamid
410-mg (0,8 mmol) 4-amino-N-/l-U H-benzimidszol-5-yl“
-58methyl)-2-(piperídin-4-on-l-yl/-2-oxo-ethyl/-3,5-ďichlorbenzensulfonamidu se rozpustí v 8 ml absolutního dimethyl f ormamidu, smísí se se 100 mg (2,6 mmol) horohydridu sodného' a nechá se stát při teplotě místnosti 12 hodin. Potom se reakční směs nalije’ do vody a třikrát se eostrahuje scetátem. Organická fáze. se promyje vodou, suší se síranem -sodným a odpaří. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu, odpařený eluét se rozetře s etherem a odsaje.
Výtěžek: 230 mg (56 % teorie) teplota tání:. 241 až 243 (rozkl.)
Elementární analýza pro C21 ^3^2^5°4^ (512,42) jsrypočJtenpj Α9.,_22„.%_~0,.„4,5.2%H,_j3_,66^% N,
13,84 % CI nalezeno: 48,92 % C, 4,70 % H, 13,44 % N, 6,37 % S, 44,09% Cl
Příklad 59
4- Asino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4-methyl piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid
Vyrobí se z kyseliny 2-(4-amino-3,5-dichlor-benzensulf amoyl-2-Cl H-benzimidazol-5-yl)-propionové a N-nethyl piperazinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 69 % teorie teplota tání: 237 až 240 °C, (rozkl.)
Elementární analýza:
vypočteno: 49,32 % C, 5,73 % 5, 16,43 % N, 6,27 % 3, 13,86 % Cl nalezeno: 49,31 % C, 5,71 % H, 15,37% V, 6,30'% S, '
13,55 % Cl
Příklad 60
4- Anino-N-/1- (1 E-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-oethylamino-píperidin-1-yl)-2~oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzens sulfonamid
I . 2,05 g 4-amino-N-/l-(lu-benzimidazol-5-yl-methyl)-2(píperidin-4-on-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichloxr-benzensulfonamiá se rozpustí ve 20 al ethanolu a smísí se se 30 ml ethanolického roztoku methyl aminu. Potom se přidá 310 mg kyanoborohydridu sodného a 240 mg: kyseliny octové a míchá se 4 hodiny pří teplotě místnosti. Potom se přidá ještě polovina redukčního činidla a míchá se přes noc. Vyloučená sraženina se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol/amoniak = 8:2:0,2). Získá se 1,2 g produktu, který se pře— krystaluje z malého množství ethanolu.
Výtěžek: 1,05 g (4_6 %_ teorie)-.— -----.....—
Elementární, analýza pro· (-22^5^6^2^33 (525,46) vypočteno: 50,44 % C, 5,64 J H, 14,70 N ______ n ale z eno:: 4S...5_4-%—0-,—bT66-%—Hy~1_4— 62_%— N
Claims (9)
- ί 1. Benzimidszoylové deriváty, obecného vzorce I co-R; S' ,CH2-CH-1í-SO2-R3 . (I) !_-.i _iť ve kterémR^ znamená alkylovými skupinami disubstituovanou aminoskupinu, kde alkylavá skupina může být substituována fe- . nylovou skupinou, popřípadě fenyl-, hydroxy-, karboxy-, alkylkarbonyl-, sminok-arbonyl-, kyano- nebo N-alkanoyl-alkyl-aminoskupinou substituovanou pyrrolidino, piperidino nebo hexamethyleniminoskupinu, přičemž hydroxyskupina nemůže být v poloze k dusíkovému atomu kruhu, jedna z uvedených piperidinoskupÍB může být navíc substituována alkylovou skupinou a nevíc může být. methylenová skupina v poloze 4 piperidinové skupiny nahrazena karbony1-, sulfinyl-, imino- nebo N-alkýl-imiňÓškupínou'',· nebo může-být ethyle---------— nová skupina v poloze. 3-, 4 pip.eridinoskupiny nebo v Dolozee 4—,5 hexamethyleniminoskupiny nahrazena ethyle-Sinovou, thiofenylenovou nebo thiazolylenovou skupinou, třemi alkylovými skupinami substituovanou piperidinoskupinu, ve které alkylová substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 2 sminoskupinou substituovanou tetrahydro-4H-thiezolo/4,5-d/azepin-6-yl- nebo tetrahydro- th.iazolo/4',5*:5,4/thieno/3T2-c/pyridin.-7-ylskupinu, ^2 představuje atom vodíku nebo· alkylovou skupinu aSj představuje popřípadě atomem chloru, fluoru nebo bromu, alkylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, ά i alkyl— amino-, fenylovou nebo cyklohexylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent popřípadě, může být substituován atomem.'fluoru,— - --------- -chloru' nebo' bromu, nitro- nebo aminoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl- nebo._alkoxy.sku----------p-i-nami-disub^ťítuovsnču fenylovou skupinu, přičemž jeden ze substituentů může také předstevovat nitro- nebo aminoskupinu, —--- hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- nebo pyrrolyskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž současně fenylová skupina může být také substituována dvěma atomy chloru nebo bromu nebo dvěma alkylovými skupinami > s 1 až 4 atomy uhlíku a pyrrolylová skupina může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, popřípadě hydroxy-, alkoxy- nebo dialkylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou skupinu,-62oopříosdě aíkylovou skupinou substituovanou indanyl-·, chinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-, isochinolyl-,1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-, karbezolyl, 1,2,3,4tetrahydrokarbazol- nebo dibenzofurenylskupinu, přičemž iminoskupina navíc; může být substituována alkylskupinou/· která současně může být substituována karboxynebo alkoxykarbonylskupincu, přičemž, pokud není jinak uvedeno: alkylové, alkanoylove· a alkoxylové*části v definicích 31 až obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, jejich aměsi polohových isomerů a jejich soli.
- 2. ' ''Behžimiďažolylové 'derivátyObecného-vz-o-ree—I----------podle nároku 1, ve kterýchE.j představuje N-methyl-benz.yl aminoskupinu, popřípadě v poloze 4 aíkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, methy lamina- nebo N-acecyx methylaminoskupínou substituovanou piperidinoskupinu, dvěma nebo třemi methylskupinami substituovanou piperídinoskupinu, karboxy-, methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonylskupinou substituovanou 4-methyl-piperidinoskupinu, popřípadě v poloze 2 fenylovou skupinou substituovanou morfolinaskupinu, 4-oxo-p.yrroliďino-, 1-oxido-thiomorfolina», 2,3,4,5,6(7-hexahydro-1Κ-azepino-, 4-methylpiperazíno-, 5,6,7,8-tetrehydro-thiazolo/4*,5*:5,4/thie- no/3,2-c/pyridino-,4,5,6,7-tetrahydro-thienc/3,2-c/pyridina-,.5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo/4,5.d/azepino-,5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/2,j-d/azepino-, 5,6,7,8tetrahydro-thíazolo/4*,5*:5,4/thieno/3,2-c/pyridinoneba 2-amino-5,6, 7,8-tetrahydro—thiazolo/4 *, 5 *:5,4/thia-.. no/3,2-c/pyridxnoskupiriu, ^2 znamená atom vodíku nebo methylskupinu a p“3 znamená popřípadě atomem chloru., methyl-, nitro-,-63amino-, fenyl- nebo cyklohexylskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent může být popřípadě substituován.·atomem fluoru, nitro,- nebo aminoskupinou, atomem chloru nebo methylovou skupinou disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a navíc; jeden ze substituentů může· představovat nitro- nebo.aminoskupinu, hydroxy-, amine-, methylamino-, ethyl amine-, dimethylamino- nebo pyrrolylskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž současně fenylová skupina je substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma alkylovými skupinami 3 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxy-, methoxy- nebo dimethylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou. skupinu,. ... ........- popřípadě methylovou skupinou substituovanou indanyL· chinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-chlnolyI-, isochinoly!^.___17273,4-tetrahyďro-isochinol.yl-, dibenzofuryl-,karbazolyl- nebo 1,2,3,4-tetrahydro-karbazolylskupinu, přičemž iminoskupina může navíc být substituována methyl-, ethyl-, methoxykarbonyl-, e thoxyk ar bony 1-.„hydroxykan-^--— bonylmethyl-, methoxykarbonylmethyl-, nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu, jejich enantiomery a jejich soli.
- 3·. 3enzimidazolylové deriváty obecného vzorce I podlenároku 1, ve kterých' benzímidazolylový zbytek jev poloze 5 substituován a-64představuje popřípadě v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 2 -atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupi— nu, v poloze 2 karboxy-, methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonylovou skupinou substituovanou- 4-methyl-piperíčinoskupínu, 4-oxo-piperidino-, 2,3,4,5,o,7-hexahydro-lHazepino-, 4-methyl-piperazina-, 4-methyl-l,2,J,b-tetrahydro-pyridino-, 4,5,6,7-tetrehydro-thieno/3,2-c/pyridino.-, 5,6,7,.8-tetrshydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepino- nebo5,6,7,S-tetrahydro-4H-thiena/2,J-d/azepinoskupinu,3^ znamená atom vodíku3^ znamená' hydroxy-, amino-, methyl amino-, ethyl amino.-, dimethýlaminbŘ “nebo“pyrřolyTovOu skupinou—subs-ti-tua- —- vanou fenylovou skupinu, přičemž současně fenylová skupina je substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma terč.butylskupinami,
- 4-bifenylylovou skupinu, dimethylaminoskupinou substituovanou naftylovou skupinu, '★ popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1,2,3,4tetrahydro-chinolyl-, karbazolyl-, 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol- nebo dibenzofurylskupinu., přičemž iminoskupina navíc? může být substituována methyl-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbony1-, hydroxykarbonylmethyl-, methoxykarbo- nylmethyl- nebo- ethoxykarbonylmethylskupinou, jejich enantiomery, směsi 1 - ,'3-isomerů a jejich solí.-654. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kterými jsou (a) 4-amino-N-/1 - (1 H-benziaiaazol-5-yl-oiethyl )-2-(4ethyl-piperidin-I-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dicnlorbenzensulfonamid, (b) N-/1- (1 H-benzimidazol-5-yl-methyI)-2- (4-ethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor .4-ethylaminobenzensulf onamid, · (e.) 4-aminn-N-/i-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4methyI-pipěrazin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamiď, (d) N-/1- (lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl.)-2-oxo-ethyl/-9-me thyl-1,2,3,4-tetr ahydro-karbazol-d-sulfonamiď,............ . · .....(e) 4-emino-N-/l- (iH‘-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4,5,6,7tetr ahy č ro- thi en o /3,2 - c /pyr idin-5-yl )-2-oxo^e.thy.l/-375-73Ϊ chl o r-b en z en s ulf on ami ď, (f) 4-amino-N-/j -(iH-ben2imidazol-5-yl-methyl)-2-(pi— p er i din- 4- on-1 -y 1) - 2- ox o- e thyl /=.3.,.5=.(3 i chlo r-b enz en-— 'sulfonamid, (g) 1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamid, (h) Á-smino-N-/! - (l.H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (2,3,4,
- 5, b-j 7-hexahydro-1 H-azepin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzenaulfonamiď,-66(i ) N-/1 - (i H-benzímidazoI-5-yl-methyI )-2- (4-methyl-pipe-. ridin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-9-ethyl-karbazol-3-sulfon— amid a (j) 4-amino-N-/i-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4me thyl-p.iper.idiQ—1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor— b en z ens ulf on smid, jejich enantiomery', směsi jejich 1-,3-isomerů a jejich soli.5. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin, podle alespoň jednoho z nároků. 1 sž 4 s anorganickými nebo.— -o-rgan-i-ek-ými- -ky-se-l-in-am-i- nebo -bázemi.------------ — ------------------------.
- 6. Léčivo, obsahující sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků. 1 až 4 nebň fyziologicky přijatelnou·.sůl podle nároku 5 popřípadě s jedním nebo, více inertními nosiči s/nebo ředidly._ v
- 7. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva s účinností prodloužení thrombinového-'času, účinností potlačení thrcmbů a potlačování použitých serinproteinás.
- 8. Způsob výroby léčiva podle nároku b, v y z n ač uj í c i se t í m, že se nechemickou cestou zpracuje sloučenina podle alespoň jednoho z. nároků 1 až 5 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
- 9. Způsob výroby benzimidazolů podle nároků 1 až 5 . ..v. y z, n-.-. a Č .n..,j;.í. c í . s e . .t í. m,. že se.. .............a) sloučenina obecného vzorce IP-67CO-H1Cn2-CH-N-5O2-S3 (II)5, ve kterém.Sp % a 3^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 jeden ze zbytků X1 neba představuje formylaminosku· pinu a druhý zbytek X^ nebo X1 představuje? amino skupínu, cykl i zuje, neba.b) se sloučenina obecného vzorce III ve kterém a 52 mají význam definovaný v nárocích 1 až 5, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV)-58ve kterém má význam definovaný v nárocích. 1 az. 5 aZ představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, něhoc) se sloučenina.obecného vzorce V (V) ve kterém 8 ^3 nají význam definovaný v nárocích 1 až 5, nebo' její reaktivní derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIΗ - 31 (VI) ve kterém má význam definovaný v nárocích 1 až. 5, nebod) pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, ve kterých 3^ obsahuje alkylamino- nebo dišlkyiáminóskupiňuj se sloučenina obecného vzorce VII-69(VII) kde.Rj a R2 as jí význam definovaný v nárocích 1 až 5 a představuje amino- nebo alkylaminoskupinou substituovanou fenylskupinu, která může navíc být substituována dvěma atomy chloru· nebo bromu nebo: dvěma alkylskupinami si 1 až 4 atomy, uhlíku, redukčně' aminu je alkanalem s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě se potom takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ obsahuje aminoskupinu, převede, pomoci odpovídajícího fur_an.u_na_o.dpov-íd.ajici—sl-ouŽ-enlFni obecného vzorce I, kde 3^ obsahuje odpovídající pyrrolylový zbytek, ne b.o se._ta?rt ozís kaná~slouč enina-o b e © néhn-vzo r ce—v e~k ter é' Η-β obsahuje nitroskupinu, převede pomocí redukce- na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde 3-, obsahuje aminoskupinu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I,která obs huje' esterifikovanou karboxyskupinu, převede pomocí hýdrolýzy na odpovídající karboxysloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde 3^ představuje aminokarbonylovou skupinou-substituovanou pyrrolidino-, piperidino- nebo hexemethyleniminoskupinu převede pomocí dehydratace na odpovídající kyanoskupinu nebo-70se takto získaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém 3^ nebo nebo 3^ a 3^ obsahuje karbonylovou skupinu·, převede pomocí redukce na odpovídající hýdroxymethylenovou sloučeninu, nébó se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde obsahuje nekondenzovaný pyridinový kruh, převede pomocí katalytické hydrogenací na odpovídající .tetrahydrosloučeninu, nebo se feněs 1-,3-isomerů sloučeniny obecného vzorce I pomocí dělení isomerů rozdělí na 1- a 3-isomer·, nebo *setalrtó získaný ráčemát sloučeniny obecného vzorce 1 rozdělí na své enantiomery, nebo se sloučenina obecného vzorce I.takto získaná převede ns svou sůl, pro farmaceutické použití na svou fyziologicky přijatelnou sůÍ,F.-,s; anorganickými nebo. organickými kyselinami nebo bázemi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4204270A DE4204270A1 (de) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ18593A3 true CZ18593A3 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=6451613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93185A CZ18593A3 (en) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391556A (cs) |
| EP (1) | EP0555824A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0616648A (cs) |
| KR (1) | KR930017900A (cs) |
| AU (1) | AU663556B2 (cs) |
| CA (1) | CA2089466A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ18593A3 (cs) |
| DE (1) | DE4204270A1 (cs) |
| FI (1) | FI930620A7 (cs) |
| HU (1) | HUT63624A (cs) |
| IL (1) | IL104703A (cs) |
| MX (1) | MX9300735A (cs) |
| NO (1) | NO930517L (cs) |
| NZ (1) | NZ245886A (cs) |
| PH (1) | PH31294A (cs) |
| PL (1) | PL297716A1 (cs) |
| TW (1) | TW222271B (cs) |
| ZA (1) | ZA93975B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4430755A1 (de) * | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9505538D0 (en) * | 1995-03-18 | 1995-05-03 | Ciba Geigy Ag | New compounds |
| JP2000504336A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-11 | ゼネカ・リミテッド | 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9611461D0 (en) * | 1996-06-01 | 1996-08-07 | Ciba Geigy Ag | New compounds |
| WO1998006705A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Zeneca Limited | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
| JP2002514180A (ja) * | 1996-09-04 | 2002-05-14 | ワーナー―ランバート・コンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法 |
| US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| PT966462E (pt) | 1997-02-13 | 2003-10-31 | Astrazeneca Ab | Compostos heterociclicos uteis como inibidores da ciclase do oxido-esqualeno |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| KR100361827B1 (ko) * | 1997-04-07 | 2003-01-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체 |
| IL123986A (en) * | 1997-04-24 | 2011-10-31 | Organon Nv | Medicinal compounds |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| EP1100792B1 (en) | 1998-07-30 | 2004-03-17 | Warner-Lambert Company LLC | Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| AU4229499A (en) | 1998-07-30 | 2000-02-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US6713473B1 (en) | 1999-04-20 | 2004-03-30 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tricyclic compounds |
| US6172081B1 (en) | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
| US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6617340B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US7229986B2 (en) | 2000-05-16 | 2007-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| JP4795965B2 (ja) * | 2003-11-12 | 2011-10-19 | エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | メラノコルチン受容体のアゴニスト |
| CN101277949A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
| SG181498A1 (en) | 2009-12-04 | 2012-07-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
| US11077090B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-08-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions and uses thereof |
| JP7187437B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-12-12 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | 化合物および組成物ならびにそれらの使用 |
| WO2018118838A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease |
| MX390141B (es) | 2017-02-16 | 2025-03-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratar esquizofrenia |
| SG11202000669VA (en) | 2017-08-02 | 2020-02-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Isochroman compounds and uses thereof |
| EA202091945A1 (ru) | 2018-02-16 | 2021-01-18 | Суновион Фармасьютикалз Инк. | Соли, кристаллические формы и способы их получения |
| WO2020186165A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
| US11738002B2 (en) | 2020-04-14 | 2023-08-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating neurological and psychiatric disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD142804A3 (de) * | 1977-11-07 | 1980-07-16 | Wagner Guenter | Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden |
| SE8203887D0 (sv) * | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| KR920703558A (ko) * | 1990-11-15 | 1992-12-18 | 원본미기재 | 메타-치환 페닐알라닌 유도체 |
-
1992
- 1992-01-12 PH PH45722A patent/PH31294A/en unknown
- 1992-02-13 DE DE4204270A patent/DE4204270A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-01-20 TW TW082100359A patent/TW222271B/zh active
- 1993-02-08 US US08/014,598 patent/US5391556A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-10 EP EP93102052A patent/EP0555824A1/de not_active Ceased
- 1993-02-11 AU AU32968/93A patent/AU663556B2/en not_active Ceased
- 1993-02-11 KR KR1019930001831A patent/KR930017900A/ko not_active Ceased
- 1993-02-11 NZ NZ245886A patent/NZ245886A/en unknown
- 1993-02-11 MX MX9300735A patent/MX9300735A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 CZ CZ93185A patent/CZ18593A3/cs unknown
- 1993-02-12 JP JP5024205A patent/JPH0616648A/ja active Pending
- 1993-02-12 FI FI930620A patent/FI930620A7/fi unknown
- 1993-02-12 CA CA002089466A patent/CA2089466A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-12 ZA ZA93975A patent/ZA93975B/xx unknown
- 1993-02-12 HU HU9300385A patent/HUT63624A/hu unknown
- 1993-02-12 PL PL29771693A patent/PL297716A1/xx unknown
- 1993-02-12 NO NO93930517A patent/NO930517L/no unknown
- 1993-02-12 IL IL104703A patent/IL104703A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU663556B2 (en) | 1995-10-12 |
| NZ245886A (en) | 1995-12-21 |
| MX9300735A (es) | 1993-08-01 |
| AU3296893A (en) | 1993-08-19 |
| FI930620A0 (fi) | 1993-02-12 |
| HU9300385D0 (en) | 1993-04-28 |
| JPH0616648A (ja) | 1994-01-25 |
| TW222271B (cs) | 1994-04-11 |
| IL104703A0 (en) | 1993-06-10 |
| EP0555824A1 (de) | 1993-08-18 |
| KR930017900A (ko) | 1993-09-20 |
| FI930620A7 (fi) | 1993-08-14 |
| NO930517L (no) | 1993-08-16 |
| DE4204270A1 (de) | 1993-11-04 |
| IL104703A (en) | 1997-07-13 |
| ZA93975B (en) | 1994-08-12 |
| NO930517D0 (no) | 1993-02-12 |
| US5391556A (en) | 1995-02-21 |
| PL297716A1 (en) | 1994-01-24 |
| CA2089466A1 (en) | 1993-08-14 |
| PH31294A (en) | 1998-07-06 |
| HUT63624A (en) | 1993-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ18593A3 (en) | Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof | |
| US5652246A (en) | Piperidine compounds | |
| EP1196412B1 (en) | Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors | |
| RU2414467C2 (ru) | ПИПЕРИДИНИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛОНА КАК ИНГИБИТОРЫ Rho-КИНАЗЫ | |
| JP2002509924A (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類 | |
| CS240954B2 (en) | Preparation method of 1,2-dihydropyridines | |
| JPH09500391A (ja) | 抗血栓形成性アミジノフェニルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体 | |
| BG107460A (bg) | Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията | |
| SK5372001A3 (en) | Serine protease inhibitor | |
| US6790845B2 (en) | Fused heterocyclic inhibitors of factor Xa | |
| US20040235839A1 (en) | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease | |
| EP1735311B1 (en) | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease | |
| RU2709810C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА | |
| JP3044055B2 (ja) | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
| HU218209B (hu) | 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH01230580A (ja) | 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| US3847923A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide | |
| EP1397348A2 (en) | Factor xa inhibitor | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| KR20150074131A (ko) | 1h-인돌-3-카복스아미드 유도체, 및 p2y12 길항제로서의 그의 용도 | |
| AU704728B2 (en) | 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US20030096804A1 (en) | Bicyclic inhibitors of factor Xa | |
| JPH05345777A (ja) | ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体 | |
| EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds |