CZ18593A3 - Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof - Google Patents

Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ18593A3
CZ18593A3 CZ93185A CZ18593A CZ18593A3 CZ 18593 A3 CZ18593 A3 CZ 18593A3 CZ 93185 A CZ93185 A CZ 93185A CZ 18593 A CZ18593 A CZ 18593A CZ 18593 A3 CZ18593 A3 CZ 18593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
amino
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
CZ93185A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Dr Heckel
Robert Dr Sauter
Manfred Dr Psiorz
Klaus Dr Binder
Thomas Dr Muller
Rainer Dr Zimmermann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CZ18593A3 publication Critical patent/CZ18593A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Description

’’: ’ iJx. é ~ ~~ ?
Vynález se týká benzimidazcjylových derivátů, léčiv, obsahujících tyto..sloučeniny a způsobu jejich výroby ► , ’ ' ·’ ' -, i
Podstata vynálezu > I $ G 2 fi ϋ '
Podstatou předloženého vynálezu jsou benzimida-j * z<5ylové deriváty obecného vzorce 1 1____'--—'
«>
(I) směsí jejích polohových .laome-r Ů-jako ž-íj e j i c h snlíT^^ zejména fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které vykazují cenné farmekologické vlstnosti, zejména účinnost prodlužující thrombinový čas, účinnost potlačování thrombiau a potlačující účinnost na použité serinproteínasy jako trypsin, léčiva obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výrobyk ,
Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená alkylovými skupinami disubstituovanou aminoskupinu,
-2kde alkylová skupina může být substituována fenylovou skupinou, popřípadě fenylovou, hydroxylovou, karboxylovou, alkylkarbonylovou,. aminokarbonylovou, kyano- nebo N-alkanoyl-alkylaminoskupinou substituovanou pyrrolidino-, piperidino neba hexamethyleniminoskupinu, přičemž hydroxyskupina nemůže být v «Α -poloze k dusíkovému atomu kruhu, jedna z uvedených piperiďinových skupin je navíc-substituována alkylovou skupinou a navíc methylenskupina v poloze 4 piperidinové skupiny může být nahrazena atomem kyslíku, karbonylovou, sulfinylovou, iaino- nebo N-alkyl-lainoskupinou_nebo_ ethylenovó_skupina v poloze 3-, 4- piperidinové skupiny nebo , poloze 4-,5- hexamethyleniminoskupiny může být nahrazena ethenylenovou, thiofenyleaov.ou nebo thiazolylenovou skupinou, třemi alkylovými skupinami substituovaná piperidinoskupina, ve které' alkylové substituenty mohou být stejné nebo různé, popřípadě v poloze 2 aminoskupinou substituovaná tetrahydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepin-6-ylová nebo tetrahydrothiazolo/4*,5‘ :5,4/ thieno/3,2-c/pyridin-7-ylová skupina, &2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
Rj představuje popřípadě atomem fluoru, chloru nebo: bromu, alkylovou, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, fenylovou nebo cyklohexylovou skupinou substituovanou.; fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent můž® být popřípadě substituován5 atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitro- nebo aminoskupinou,
-3atomyz fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými nebo alkoxylovými skupinami disubstituovanou· řěnyloroa skupinu, přičemž jeden ze substituentů může také znamenat nitronebo aminoskupinu, hydroxy-, amino-, alkylamino-, di alkylamino- nebo pyrrolylovou skupinou substituovaném fenylovou- skupinu, přičemž současně fenylová skupina j-3 substituována dvěma · atomy chloru nebo bromu nebo dvěma alkylovými skupinami 3 1 .až 4 atomy uhlíku a pyrrolylová skupina může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, popřípadě hydroxy-, alkoxy nebo dialkylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou skupinu, popřípadě alkylovou skupinou substituovanou indanylovou, chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolylovou, isochinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolylovou, karbazolovou, 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolovou nebo dibenzofuranylovou skupinu, přičemž iminoskupina navíc může
--být substituována alkylovou skupinou, která současně může být současně substituována karboxylovou nebo alkoxy.»karbonylovou skupinou, —--přičemžy pokud necí ůvedeno jinak alkanoylové, alkylové a alkoxylové částí’uvedené v definicích: zbytků 3^ až mohou ..lít vždy 1 až 3 atomy uhlíku.
Pro definici zbytků 5η až 5^ mohou být například uvedeny následující významy:
pro význam dime thy lamino-, diethy lamino-, di-n-propylamino-,.diisopropylamino, N-ethy1-methylamino-, N-benzylmethylamino', N- benzyl-ethyl amino, N-benzyl-isopropylami.no-, pyrrolidino-3-methyl—pyrrolidino-, 3-ethyl-pyrrolidino-,
-43- isoprcpyl-pyrrolidino-, piperidino-, 4-aethyl-piperidino-, 4-ethyl-piperidino-, 4-n-propyl-piperidino-,
4,4-diaethyl-piperidino-, 4,4-diethyl-piper.idino-, 2,4,6trimethylpiperidino-, N-methyl-indan-1 -yl-amino-, N-ethylindan-1-yl-amino-, N-isopropyl-indan-1 -yl-amino-, 5,6,7,8-te trahydro-thiazolo/4 *,5 *:5,4/thieno/3,2-c/pyridino-,
4,5,6,7-t.etrahydro-thieno/3,2-c/pyridino-5,6,7,8-tetnehydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepino-, 5,6,7,8-tetrahydro-4Hthieno/2,3-d/azepino-, 5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo/4,5*:
5,4/thieno/3,2-c/pyridino-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrothiazolo/4 *, 5': 5,4/thieno/3,2-c/pyridino-, morfolino-,
2-methyl-morfolino-, 2-ethyl-morfolino-, 2-fenyl-morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxido-thiomorfolino-, 4-(Nacetyl-methylamino Jpiperidino-, 4-(N-acetyl-ethylamino)piperidino-, 4-(N-acetyl-n-propylamino)-piperidino-,
4- (N-prcpionyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-propionylethylamino)-piperidino-, 4-(E-propionyl-n-propylamino)piperidino-, 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 Η-azepino-, 1,2,3,6tetrahydro-pyridino-, 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridino-, 4-ethyl-1,2,3,ó-tetrahydro-pyridino-, 4-isopropyl1 ,2,3,6-tetr.ahydro-pyridino-, 4-f enyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino-, 2-karboxy-piperidino-, 2-karbmethoxypiperidino, 2-karbethoxy-piperidino-, ‘'2-karbisopropoxy-piperidino-, 2-karboxy-4-methyl-piperidino-, 2-karboxy-4ethyl-piperidino-, 2-karboxy-4-n-propyl-piperidino-,
2-karbmethoxy-4-methyl-piperidino-, 2-ketrbmethoxy-4-ethylpiperidino-, 2-karbmethoxy-4-n-propyl-piperidino-,
2-karbethoxy-4-methyl-piperidino-, 2-kerbethoxy-4-ethylpiperidino-, 2-karbisopropoxy-4-n-propyl-piperidino-,
2-karbisopropoxy-4-methyl-piperidino-, 2-karbisopropoxy4-ethyl-piperičino-, 2-karbisopropoxy-4-n-propyl-piperidino-, 4-amino-piperidin'o-, 4-methylemino-piperidino-,
4-ethylamino-piperidino-, 4-n-propylamino-piperidino-, 4-dimethylamino-piperidino-, 4-diethylamino-piperidino-, *
-54-kyano-piperidino-, 4-hydroxy-piperidino-, 4-oxo-piperidino-, piperssino-, 4-meth,yl-piperasino-, 4-ethyl-piperazino-, 4-n-propyl-piperazino- nebo 4-isopropyl-piperasino-skupina, 'pro R^ atom vodíku, methylová, ethylová, n-propylové nebo isopropylová skupina a pro Rj fenyl-, 2-fluorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 2-chlorfenyl-, 3-chlorfenyl-, 4-chlorfenyl-,
2- bromfenyl-, 3-bromfenyl-, 4-bromfenyl-, 2-methylfenyl3- methylfenyl-, 4-methylfenyl-, 2-ethylfenyl-, 3-eth,ylfenyl-, 4-ethylfenyl-, 2-isopropylfenyl-, 3-isopropylfenyl-, 4-isopropylfenyl-, 2-nitrofenyl-, 3-nitrofenyl-, 4-nitrofenyl-, 2-aminofenyl-, 3-sminofeny!-,
4- aminof enyl-, 2-me thyl aminof ehyl-, 3-me thyl aminof enyl-, 4-methylaminofenyl-, 2-dimethylaminofenyl-, 3-dimethylaminofenyl-, 4-dime thy lamiaof enyl-, 2-ethylaminofenyl-,
3- ethyl aminof enyl-, 4-ethylaminofenyl-, 2-dÍeth.ylaminofenyl-, 3-diethyl aminof enyl-, 4-diethylaminofenyl-, 2bifenyl.yl-, 3-bifenylyl-, 4-bifenylyl-, 2-cyklohexy 1fenyl-, 3-cyklohexylfenyl-, 1-cyklohexylfenyl-, 2'-fluor
4- bif enylyl-, 3*-fluor-4-bifenylyl-, 2 *-chlor-4-bif enylyl-, 3 *-chlor-4-bifenyly 1-, 2'-brom-4-bif enylyl-, 3*___brpm^4j^bif enylyl--,—2f-met-hyl-4«-blTen'y'lyl^7*:3^*-:meřhyl4-bif enylyl-, 2 '-nitro-4-bif enylyl-, 3 *-nítro-4-bif e=nylyl-, 2'-amino-4-bifenylyl-, 3'^amino-4-bifenylyl-,
2'-methylamiiro-4-bif enylyl-, 3'-methylamino-4-bifenylyl2 '-dimethylamino-4-bifenylyl-, 3'-dimethy!smino-4-bifenylyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, 3,4-dibrom fenyl-, 2,5-dimethylfenyl-, 3,4-dimethylfenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-, ,4-chlor-3-nitro-fenyl-, 4-brom-3-nitrofenyl-, 4-hydroxy-J,5-di-terc.butylfenyl-, 4-amino-3,5dichlorfenyl-, 4-emino-3,5-dibromfenyl-, 4-methylamino3,5-dichlorfenyl-, 4-methylamino-3,5-dibromfenyl-, 4e thy lamino-3,5-dichlorfenyl-, 4-ethyl amino-3,5-díbroafenyl-, 4-dimethylamino-3,5-dichlorfenyl-, 4-dimethyl-bamino-3,b-dibromfenyl-, 4-diethylamino-3,5-dichlorfenyl-, 4-diethylsmino-3,5-dibromfenyl-, 3,5-dichlor-4-pyrroly 1-f enyl-, 3,5-dibrom-4-pyrrolyI-fenyl-, naft-1-yl-, . naft-2-yl-, 1-hydroxy-naft-1-yl-, 1-methoxy-naft-l-yl-,
8- hydr.oxy-naft-1-yl-, b-methoxy-naft-1-yl-, 6,7-dimethoxy-naft-1-yl-, 5-amino-neft-1-yl-, 5-methylaainoneft-1 -yl-, 5-dimethylamino-naft-1 -yl-, di benzof uryl- (2)-, diben20furyl-(3)-, karbazol-9-yl-, 9-methyl-ksrbezol3-yl-, S-ethyl-karbazol-3-yl-, 9-hydroxykarbonylmethylkarbazol-3-yl-, 9-methoxykarbonylmethyl-karbazol-3-yl-, .
9- ethoxykarbonylf&ethyl-karbazol-3-yl-, 9-n-propoxyksrbonyímethyl-karbszol-3-yl-, 9-methyl-1,2,3,4-tetrshydrn—kar b .azoleá.-.yl-.1Z,, 3.v4_- t,ejt.rahydro-chinolin-S-yl-,___
1,2,3,4-tetrahydro-chínolife-5-yl-, 3-oethyi-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-8-yl-, 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-, 3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8yl-, 3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-acetyl1 »2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-propionyl-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-methoxykarbony1-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-5-yl-, 2-ethoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahy.dra-chinolin-5-yl-, 2-isopropoxykarbony1-1,2,3,4tetrahyďró-chinolin-5-yl- nebo chinolin-8-yl-slupina.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, ve kterých
R^ znamená N-methyl-benzylaminoskupinu, popřípadě v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, methylamino- nebo N-acetyl-methylaminoskupinou substituovanou piperidinovou skupinu, dvěma nebo třemi methylovými skupinami substituovanou piperidinoskupinu, karboxy, měthoxykařbonyl-' nebo ethoxykarbonylovou skupinou substituovanou 4-methyl-piperidinoskupinu, popřípadě v poloze 2 fenylovou skupinou substituovanou morfolinoskupinu, 4-oxo-pyrrolidino-, 1-oxiďothiomorfolino-, 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-azepinó-, 4methyl-piperazino-, 5,6,7,8-tetrshydro-thiazolo/4z,5 *:5,4/
-7thiena/3, 2-c/pyridino-, 4, 5, 6,7-tetrahydra-thieno/3,2-c/ pyridine-, 5,6,7,8-tetrshyaro-4H-thiazolo/4,5-d/azepino-, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepÍno-, 5,6,7,8 tetrahydro-thiazolo/4 *, 5 ': 5,4/thieno/3,2-c/pyridinonebo 2-amino-5,6,7,3-te trahydro-thi azola/4*, 5 *:5,4/thie^no/3,2-c/pyridinoskupina, atom vodíku nebo methyiskupinu a
2^ popřípadě atomem chloru, methyl-, nitro-, amine-, fenylnebo cyklohexylskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent může být popřípadě substituován, atomem fluoru, nitro- nebo aminoskupinou, atomem chloru nebo methylovou skupinou disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a dále také jeden ze substituentů může znamenat nitro nebo aminoskupinu, hydroxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, dimethylamino- nebo pyrrolylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž je současně fenylová skupina substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 sž 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxy-, methoxy- nebo dimethylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou skupinu, popřípadě methylovou skupinou substituovanou indenyl-, chinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-, isochinolyl-,
1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-, dibenzofuryl-, karbazolyl- nebo 1,2,3.,4-tetrahydro-karbazolylovou skupinu, přičemž iminoskupina může navíc být substituována methyl-, ethyl-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, hydroxykarbonýlmethyl-, methoxykarbonyImethyl- nebo ethoxykarbonylmethylskupinou,
-8jejich enantiomery a jejich sole.
Zvláště výhodné sloučeniny jsou v poloze 5 substituované benzimidazolylové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, kde
R^ představuje popřípadě v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, v poloze 2 karboxy-, methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonylskupinou substituovanou 4-methyl-piperidin.oskupinu,
4-oxo-piperidino-, 2,3,4,5,b,7-hexahydro-1H-azepino-, 4-methyl-piperazino-, 4-methyl-I,2,3,6-tetrahydro-pyridino-,_A,>_,ó,7-tetrah.ydro-thieno/3_,2-c/pyridino-, 5,6,7,8. tetrahydro-4H-thíazolo/4,5-d/azepino- nebo 5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepinoskupinu,
S2 představuje atom vodíku a představuje hydroxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, dimethylamino- nebo pyrrolylskupinnu substituovanou fenylovou skupinu, přičemž současně je fenylová skupina substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma terč.butylovými skupinami,·
4-bifenylylskupinu, dimethylaminoskupinou substituovanou naftylovou skupinu, popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1,2,3,4tetrahydro-chinoyl-, karbazoyl-, 1 ,2,3,4-tetreihydrokarbazol- nebo dibenzofurylskupinu, přičemž iminoskupina může nevíc být. substituována methyl-, methoxyk ar bonyl-, ethoxykarbonyl·-, hydroxykarbony lmethyl-, methoxykarbonylmethyl- nebo ethoxykarbonylmethylskupinou,
-9jejich 1-, 3-isomerní směsi a jejich enantiomery jakož i jejich sole.
Rodle vynálezu se nové sloučeniny připravínásledujícími způsoby*.
a) cyklizací sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde
Rj, Sg a 3^ mají na začátku uvedený význam, jeden ze zbytků X^ nebo Ϊ1 představuje formylaminoskupinu a druhý ze zbytků X^ nebo X1 představuje aminoskupinu.
Cyklizace se výhodně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozp,QužJt-ědel-áako-4e-ethanOlV“rsoůrópahOÍ7~benzen7 chlorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonomethylether, diethylenglykoldiaethylether, sulfolan, dimethylformamid, tetralin nebo v kyselině mravenčí při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně ale při teplotě varu reakč ní směsi, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla jako je fosforoxychloriď, thionylchlorid, sulfurylchlorid, kyselina sírové,· kyselina p-toluensulíoňové, . kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, anhydrid kyseliny octové nebo popřípadě také za přítomnosti báze·
-10jsko je ethylát draselný nebo terc.butylát draselný. Cyklizace se může sle také provádět bez rozpouštědla a/nebo kondenzačního činidla.
Zvláště je vsak výhodné reakci provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce II vyrobí v reakční směsi redukci odpovídající o-nitro-aminosloučeniny popřípadě za přítomnosti kyseliny mravenčí nebo acylací odpovídající o-diaminosloučeniny;
(b) reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde
Rj .a mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV.
z1 - so2 - s3 , (IV), ' kde ·
R-^má dříve uvedený význam ..a.......
Z, představuje “nukleofilní odštěpitelnou skupinu jakoje atom halogenu, alkoxy-, alkylthio- nebo benzyloxyskupina, např. atom chloru nebo atom bromu, methoxy-,ethoxy-,
-11methylthio-, ethylthio- nebo benzyloxyskupině.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je voda, methylenchloriď, chloroform, ether, tetrahydrof uran, dioxan nebo dimethylf ormamiď., popřípadě za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, jako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin, přičemž poslední dvě uvedené sloučeniny mohou· současně také sloužit jako rozpouštědlo, při teplotách mezi v25 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 80 °Cj (c)reakcí sloučeniny, obecného vzorce 7
kde ^2 a mají výše uvedený význam,..-——-— nebojejího reakce schopného derivátu se sloučeninou ' obecného vzorce VI
E-R, (VI) kde
Rj má výše.uvedený význam.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchloriď, chloroform, tetrachlormethan, ether,
-12tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril ne bo dimethylformamid, zvláště však výhodně v přebytku použitá sloučeniny obecného vzorce Vi, popřípadě za přítomnosti prostředku aktivujícího kyselinu nebo prostředku, který odnímá vodu, např* za přítomnosti ethylesteru kyseliny chlormrsvenčí, thionylchloridu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,Nidícyklohexylkarbodiimidu·, W ,-N ‘-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hycroxy-sukcinimidu, Η,Ν'-karbonyldÍimidazolu nebo '-thionyldiimidazolu nebotrifenylfosfin/tetrachlormethanu a popřípadě za přítomnosti anorganické bá2e jako je uhličitan sodný nebo terciární organické báze jako je triethylamin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, při teplbtščh^meži“-^^?”0^ ^ 250 “'°'C,'výhodně ^vš ak-při------teplotách me2i -10 °C a teplotou varu použitého rczpouštědlaj (d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Hj obsahuje alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu:
se provede reduktivní aminace sloučeniny obecného vzorce VII
CO-R,
I 1
CH2-CH-xN-S02-Bg (VII) .H
-13ve kterém d^ a mají dříve uvedený význam a
Hj představuje amino- nebo alkylaminoskupinou substituovanou fenylovou skupinu, která navíc může být substituována dvěma atomy chloru nebo bromu nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, slkaneleat s 1 až 3 atomy uhlíku.
deduktivní aminace se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan nebo acetonitril, za přítomností vhodného redukčního činidla jako je kyselina mravenčí nebo vhodného komplexního hydridu kovu, výhodně však za přítomnosti kyanberohydridu sodného při hodnotě pH 5 až 7, při teplotách mezi 0 a 50 °G, výhodně však při teplotě místnosti.
Ziská-li se podle vynálezu-sloučenina obecného- ·' vzorce I, ve které d^ obsahuje aminoskupinu, může se táta pomocí reakce odpovídajícího furanu převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 1, ve které d^ obsahuje odpovídající pyrrolylový zbytek, nebo získá-li se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém d^ obsahuje nitroskupinu, může se tato převést pomocí redukce ^ia^dpOyXdají-cí-slcučen4nu-o-becnéhO-vz*o*řcě^l7*Ve~řferé~~ d^ obsahuje aminoskupinu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které je přítomna esterifikované karboxyskupina, může být pomocí hydrolýzy převedena na odpovídající karboxysloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které d1 představuje aminokarbonylovou skupinou substituovanou pyrrolidino-, piperidino nebo hexamethyleniminoskupinu, může být tato převedena pomocí dehydratace na odpovídající kyanosku-14pinu nebo sloučenina obecného vzorce i, ve které R^ nebo R2 nebo. R.j a R2 obsahuje karbonylovcu skupinu, může být tato převedena redukcí na odpovídající hydroxyaethylenovcu sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, kde HU obsahuje nekondenzovaný pyridinový kruh, může být pomocí katalytické hydrogenace převedena na odpovídající -tetrahydrosloučeninu.
.— „Nésledná._amidacje„ se.. .výhodně provádí v rozpouštědl ee jako je methanol/kyselina octová ledová, ethanol/ledóvé kyselina octová nebo dioxan/kyselina propionová, při zvýšených teplotách, např. při teplotách me2i 50 a 100 °C, výhodně- však při teplotě varu reakční směsi.
Následná redukce nitroskupiny se může výhodně provádět v rozpouštědle jako' je voda, voda/ethanol, methanol, ledové' kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamid výhodně vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je Raney-nikl, platina nebo palladium na uhlí, s kovy jako je Železo, cín nebo zinek za přítomnosti kyseliny, se solemi jako je síran železnatý, chlorid zinečnatý, silfid sodný, hydrogen siřiČitaa sodný nebo dithioničitan sodný, nebo s hydrazine® za přítomnosti Raney-niklu. při teplotách mezi 0 a 80 °C, výhodně však při teplotách mezi 20 a 40 °C.· _ Následné hydrplýza se provádí, výhodně hydrolyticky-'ve vodném rozpouštědle, např. vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je
-15hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezí ϋ a 100 °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi.
Následná dehydratace se výhodně provádí v rozpouštědle jako je benzen, toluen nebo dichlorbenzen. za přítomnosti. činidla odnímajícího vodu jako je fosforoxychloriď, thionylchlorid nebo oxid' fosforečný při teplotách mezi 25 a 75 aC.
Následná redukce karboxyskupiny se provádí ve vhodném rozpouštědle? jako je methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo ledová kyselina octová za přítomnosti katalyticky- aktivovaného vodíku, např. vodíku za přítomnosti platiny - nebo palladia na uhlí a popřípadě ža přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina chloristé nebo za přítomnosti hydridu kovu jako je borohydrid7 sodný, borohydrid lithný nebo lithiumaluminiumhydriď při teplotách mezi θ a 100 °C výhodně při teplotách mezi 20 a 80 °C.
Následné katalytická hydrogenace se výhodně prová* dí v rozpouštědle jako,je voda, voda/ethanol, methanol, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamid za přítomnosti hydrogenačního kataly-zátoru—j-ako—ýer^ahey^íklVTlstlna nebo palladium na uhlí při teplotách mezi 0 a 80 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 40 °G.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce 1 rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. slohou tak například, být rozděleny cis-Ztrans-směsi na své cisa trans-isómery, a sloučeniny s nejméně jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Ták mohou být například směsi cÍ3-/tran-slouČenin
-16rozděleny chromatografií na své cis- a trans-isomery, získané sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou v racemátech. se mohou o sobě známými metodami (vis ALlinger N.L., a Eliel E.L, v Topics in Stereochemistry“, díl.6, Wiley Ůnterscience, 1971)) rozdělit na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce 1 s nejméně 2 asymetrickými atomy uhlíku se na základě svých fyzikálnéchemických rozdílných vlastností rozděllit o sobě známými metodami, např. chromatografií a/nebo frakční krystalizací, rozdělit na své diastereomery, které jestliže jsou vyloučeny v racemické formě', mohou být rozděleny na enantiomery jak je uvedena- výše.
Dělení enantiomerú se výhodně provádí sloupcovým: dělením: na chirálních fázích, nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky... atífní substancí., kte^á se váže se solí racamické sloučeniny nebo derivátem: např. esterem, aebo amidemr zejména z .kyselinami: a jejich aktivními deriváty nebo alkoholy,. a dělení tímto způsobem získaných směsi diasterenmerních: solí nebo derivátů, např. na základě' různých rozpustností, čímž mohou být uvolněny- z čistých diesta— reomerních solí nebo derivátů volné antipody působením fr vhodnéha- činidla. Zvláště použitelnými opticky aktivními kyselinami jsou např·. D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, di-o-polylvinné kyseliny, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, glutamové kyseliny, kyseliny asparagové nebo kyseliny chininové:. Jako opticky aktivní alkohol přichází například do úvahy (+)- nebo (-)-menthol a jsko opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)— nébo (-)-meňthyloxykérbonyl.
Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce 1 převedeny na své sole1, zejména na farmaceuticky přijatelné sole při farmaceutickém použití. Tyto sole mohou být
-17tvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami, visko kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarové, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Mimoto, je možno takto získané nové sloučeniny . vzorce I, v případě, že obsahují karboxyskupinu, je-li to žádoucí potom převést na jejich sole s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na jejích fyziologicky-přijatelné sole. Jako báze přicházejí. zde: v úvahu například hydroxid* sodný, hydroxid draselný, cyklohexyl amin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
·»
Jako výchozí látky používané sloučeniny obecného vzorce II až Vil se získají způsoby známými z literatury pópř. jsou z literatury známé.
J *
Například sloučenina obecného vzorce II se získá redukcí odpovídající o-amino-nitrosloučeniny, která se získá trifluorecetylací odpovídajícího 4-nitro-fenylalaninu, redukcí nitroskupiny za současné acetylace, ———ni-t-rac-í—takto—získané'^ačetylované'sloučeniny, amidací takto· získané kaboxylové kyseliny, odštěpením: trifluoracetylové skupiny a sulfonací takto získaného o-aminonitro-fenylalanin amidu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v a VII se připraví redukcí, a cyklizací odpovídajícího dříve- popsaného o-aminonitro-fenyl slaninamidu s kyselinou mravenčí.
Jak bylo na začátku uvedeno,· vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich, fyziologicky přijatelné sole cenné farmakologické vlastnosti, žejména účinnost
-18prodlušování thrombinového času.
Příklady jsou sloučeniny
A = 4-amino-N-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4ethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamíď, = N-/l-GK-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-ethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3, S-dichlor^-etfcylaminobenzensulfonamiď,
C = 4-amino-N-/1-(lH-benzimidezol-b-yl-methyl)-2-(4methyl-piperasin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf onamid,
D = N-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-6-sulfonamiď, ¥
E =' 4-amino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4,5,6,7 tetrahydro-thieno/3,2-c/pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl/3.5- dichlor-benzensulfonamiď,
F - 4-amino-N-/l-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(piperidin-4-on-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid,
G =. N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4-me.thyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamiď,
H.= '4-amino-N-/l-(1 H-b_enzimidezol-5-yl-methyl .)-2- .. .
(2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-azepin-l-yl)-2-oxo-ethyl/3.5- dichlor-benzensulfonamid,
-19I = N-/l-(lH-benzimidezol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-9-ethyl-karbazol-3suifonamid a
J = 4-amino-N-/l-(lH-benzinidazol-5-yl-methyl)-2-(4methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,b-dichlorbensensulf onamid' *
ε jejich působení na thrombinový· čas, které bylo prokázáno následovně:
materiál : plasma, s lidské krve s citrátem test-thrombin (hovězí), 30U/ml, Sehring Werke, ivEarburg diethylbarbiturátacetátový pufr, ORWJT 60/61, Sehring Werke, ^arburg Koagulometr Siomatic 310, Sarstedt
Provedení:
Stanovení thrombinového času bylo prováděno s koagulometrem Biomát-ic 3 10 firmy Sarstedt.
Jako testované substance byly do výrobcem předepsaných proužků vloženy 0,1 ml lidské citrátové plas.my_a„ 0,1 ml diethylbarbiturátového’pufru ÍDBA-pufr). Násada se inkubuje jednu minutu při 37 °C. Po přídavku 0-,j U testthrombinu v 0,1 ml D3A pufru se nastartuje srážecí reakce. Zařízení provádí za přídavku thrombinu měření doby až do sražení násady. Jako kontrola slouží násady u kterých byl přidáván Ó,1. ml D3A-pufru. Jako účinná koncentrace je definována podle dávkové křivky účinnosti ta koncentrace substance, při které se thrombinový čas vůči kontrole zdvojnásobí.
-21Pro dosažení odpovídajícího účinku činí potřebné dávkování účelně pří intravenozním podání 1 až 50 mg/kg, výhodně 5 až 30 mg/kg a při orální dávce b áž 100 mg/kg, výhodně 10 až 50 mg/kg, obvykle 1 až 3x denně, ^a tímto účelem se sloučeniny vyrobené podle vynálezu, mající vzorec X, popřípsdě v kombinaci s dalšími účinnými substancemi, zpracují společně s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalíckou celulózou, stearátem horečnatý,, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/glycerinem, vodou/sorbitem, voGou/polyethylenglykolem, propylenglykolem, cetylstesřyrá^oKblem/^árboxynfethýlcelúlbzbu^h^bo^subs-t-ancemiy obsahujícími tuk jako je ztužený tuk nebo vhodnými směsmi těchto látek, na obvyklé galenické přípravky jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Následující příklady blíž® osvětlují vynález..
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích látek:
Příklad, i
N-Trifluoracetyl-4-nitro-f enyl alanin
Roztok 68 g (0,31 mol) 4-nitro-fenylalanin-hydrátu ve 205 ml kyseliny trifluoroctové'se pomalu přikape; k 87,5 ml (0,62.mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po jedné 'hodině'míchání při 30 °G- se- nalije·-do-1-50 ml ledové vody a po další hodině se odsaje vyloučená sraženina.
-22Výtěžek: 77,5 g (79 % teorie), teplota tání: 140 - 141 °C
Elementární analýza oro C,, Ε^Γ-,Ν-Ο- (306,20)
I i i j c ?
vypočteno x 0,5 41,92 % C, 3,20 -2 H, 3,89 >5 íí nalezeno: 42,15 % C, 3,20 % H, 3,36 fá N
Příklad li.
N-lrifluor acetyl-4- acetylamino-f enylalanin
Směs 60,8 g (0,2 mol) N-trifluoracetyl-4-nitrofenylslaninu, 250 ml ledové kyseliny octové, 94 al (1,0 mol) anhydridu kyseliny octové a 10 g 10% palladia/uhlí se hydrogenuje 5 hodin, při 50 °C a 0,5 MPa vodíku.
Potom se odsaje a filtrát se odpaří do sucha.
Výtěžek 63,2 g (100 % teorie)
Příklad ΙΣΙ
N-2,rifluorscetyl-4-acetylamino-3-nitro-f enylalanin.
'63,.2 g (0,2 mol) N-trifluoracetyl-4-ecetylaminofenylalaninu se suspenduje ve 300 ml ledové kyseliny octové a 100 ml acetanhydridu. Po ochlazení, roztoku na_„ 10'0C' se přÍdá' 'f,5 g' (Q,022 mol) dusitanu sodného a potom 33,14 ml (0,8 mol) dýmavé kyseliny dusičné po kapkách, vznikne roztok. Po dvouhodinovém míchání při 0 °C se přidá 1 kg ledu a 3 krát se extrahuje 250 ml acetátu.
Po sušení se organická fáze odpaří, 'získaný zbytek se dvakrát smísí se směsí 150 ml acetátu a 150 ml toluenu a opět se odpaří. Získaný zbytek se smísí se- 100 ml na -10'°C ochlazeného-acetátu, odsaje a promyje potom acetátem ochlazeným na -10 °C.
Výtěžek: 50 g (69 % teorie), teplota.tání: 130 až 155 °C.
-23dříklad 17
N-Tpif luoracetyl-4- acetylaminc-3-nitro-f enylalanyl- (4methyl-piperidin) doztok 5,3 g (14,6 mmol) N-trifluorscetyl-4-acetýlamino-3-nitro-fenylalanínu vs 2G ml absolutního dimethylformamidu se smísí při 20 °G 2a míchání se 2,4 g (14,6 mmol) karbonyldiimidazolu. do jednohodinovém míchání- při 20 °C se přidá 8,4 ml (0,065 mol) 4-oethyl-piperídinu s míchá se 2 hodiny při 20 °C. Potom se odpaří dosucha, zbytek se vyjme do 500 ml acetátu a 3 x se extrahuje 2K kyselinou chlorovodíkovou, do promytí organické fáze. nasyceným roztokem kuchyňské soli se suší a znovu se odpaří. Získaný zbytek se. digeruje v etheru a odsaje se.
Výtěžek: 5,0· g (77,0 % teorie) teplota tání: 1 74 až 1 78
Elementární analýza pro C1(444,40) vypočteno 51,35 % C, 5,22 » H, 12,61 % N nalezeno 51,09 % C, 5,10 % H, 12,40 S N
Příklad V
4- Aaino-3-nitro-f en-ylalanyl- (4-methyl-piperidin) £ suspenzi 4,85 g (10,9 mmol) N-trifluoracetyl-4scetylamino-3-nitro-fenylalanyl-(4-methyl-piperidinu) v 10 ml ethanolu se při 20 °G přikape 28,0 ml IN hydroxidu sodného. Po tříhodinovém míchání při 50 °C se ochladí, po dalších 2 hodinách se odsaje a promyje malým množstvím ledové vody.
-24Výtěžek: 3,1 g (93 % teorie) teplota tání: 160 až 161 °C
Elementární analýza pro (306,36) vypočteno 58,81 % C, 7,21 % H~ 15,29 % N nalezeno 58,63 % C, 7,03 % H, 1 S,34 % N.
Přiklaď VI
4- Anino-N-/1 - (4-amíno-3-nitro-fenyl-methyl )-2- (4-methylpiperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-bensensulf onamid
3,06 g (10 mmol) 4-amino-3-nitro-r£enylalanyl-(4methylpiperidinu) se rozpustí se 100 ml methylenchloridu a smísí se se 2,8 ml (20 mmol) triethylaminu. Potom se při teplotě místnosti pomalu přikape 3,1 g (12 mol) kyselily 4-smine-3,5-dichlor-benzensulfonové ve 20 ml methylenchloridu'. ?o 2 hodinách se sraženina odsaje, promyje se methylenchloridem a suší se při 70 °C. Pro další čištění se sraženina suspenduje ve 10Ó ml ethanolu, povarí a po ochlazení se opět odsaje. Výtěžek: 4,6 g (86,.8 % teorie) teplota tání : 236· až 237 °C
Elementární analýza pro. C21~25Ci2N5°5S (530,43) vypočteno 47,55 % C',\, 75 % H, 13,20 % N _____
13,40 » N
Aialogicky se získají následující sloučeniny:
N-/1- (4-amínó-3-nítrof enyl-methyl)-2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-2,5-dimethyl-benzensulfon amid
N-/1 _ (4-am‘ino-3-nítro-f enyl-methyl)-2- (4-methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-6,7-dimethoxy-naf tal en-2-sulf oněmi d
-25H-/l -(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl )-2- (4-methyl-piperidia-l-yl)-2-oxo-ethyl/-5-áimethylamino-nsftalen-1 sulfonamid
N-/1 -(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-2'-fluor-4-bifenylyl-sulfon amid
4-amino-N-/1 - (4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4,4ethylen-dioxy-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamiď
4-amino-N-/1-(4- amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(5,6,7,8tetrehydro-4H-thiszolo/5,4-d/szepin-6-yl )-2-oxo-ethyl/ 3,5-díchlorbenzensulfonamiď ......
4-amino-N-/l - (4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepin-6-yl )-2-oxo-ethyl/3,5-díchlorbenzensulfonamiď
4-aaino-N-/l -(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4,4ethylen-dioxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf onamiď·:
4- amino-N-/1-(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(1-oxiďothiomorfolin-4-yl )-2-oxo-ethyl/-3,?-dichlor-benzensulfon amid
4-aaino-N-/1-U-amino-3-nitro-fenyl-methyl)-2-(4-n-propyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf on smi ď
N-/1 - (4-eminó-3-hiťro-f enýl-méthýl )-2- (4-aethyl-pip“eridin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-naftalen-2-sulfonamiď
-26N-/1 -(4- smino-3-nitro-fenyl-methyl)-2- (4-methyl-piperídin-t-yl)-2-oxo-ethyl/-4-bifénylyl-sulfonaaid
N-/1 - (4-2mino-3-nitro-fenyl-methyl )-2- (4-methy 1-p i peridin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3 z-nitro-4-bifenylyl-sulfonsmíd
4-cyklohexyl-N-/l- (4- anino-3-nitro-feny.l-methyl )-2(4-methyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-e thyl/-benzensulf onamid
Příklad VII
1- (1 H-3enzimida2ol-5-yl-methyl)-2-/ (4-methyl-piperidin.-
1-yl)/-2-oxo-ethylamin g (0,065 mol) 4-amino-3-nitro-fenylalanyl(4-methyl-piperidinu) se rozpustí ve 250 ml kyseliny mravenčí, smíchá se 2,0 g pelladis/uhlí a hydrogenuje v autoklávu po 1 hodinu při 0,5 MPa a 25 °C. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ne vakuové rotační odparce a zbytek se vyjme do 50 ml vody. Potom se alkalizuje óN hydroxidem sodným, a extrahuje methylenchloridem. Spojeně organické extrakty se suší nad síranem, sodným a odpaří na rotační odparce.
Výtěžek: 15,2 g (82 % teorie) .......—~— teplota tání: 160 až 162 °C
Elementární analýza pro 5^2^0 x0,6 r^G (297,15) vypočteno x 0,6 H20 64,67 % C, 7,87 % H, 18,35 % N nalezeno 64,88 % G, 7,76 % H, 18,92 % N
Příklad VIII ·
N- (4- 4nino-3,5-aichlor-benzensulfamoyl )-4-amino-3-ni tro-27f enyl slanin g (0,0275 mol) N-trifluoracetyl-4-acetylamino3 nitrofenylalaninu se' rozpustí ve 20 al ethanolu a míchá se s S2 ml IN hydroxidu sodného při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se přikape roztok 10,7 g (0,041 mol) chloridu kyseliny 4-amino-3,5-díchlor-benzensulfonové rozpuštěného ve 30 ml acetonu, přičemž se hodnota pH udržuje po částech přidávaným hydroxidem sodným na hodnotě asi 10,7. Po dvanáctihodinovém míchání při.teplotě místnosti se organické rozpouštědlo odstraní ve vakuu a vodný roztok se okyselí na pH 4,5. Vyloučená sraženina se po dvouhodinovém míchání odsaje, promyje se vodou a suší.
Výtěžek: 10,7 g (86,6 % teorie) teplota tání 204 až 208 °G (rozkl.)
Elementární analýza pro j3! 4¾¾¾3 (449,25) vypočteno: 40,10 % C, 3,14 % H, 12,47 % N, 7,13 % S, 15,78 % 01 nalezeno : 39,79 % C, 3,03 % H, 12,58 % N, 7,44 % S, 15,38 % 01
Příklad IX
Kyselina 2-(4-amino-3,5-dichlor.benzensulfemoyl)-3(1 H-benzimidazol-5-yl)-propionová £e směsi 47,0 g (0,105 mol) N-(4-amino-3,5-dichlorbenzensulfonyl)-4-amino-3-nitro-fenylalaninu a 1000 ml kyseliny mravenčí se přidá 15 g palladia na uhlí. Takto získaná, reakční:.směs. se hydrogenuje 3,5 hodiny., při ..50.. až 60 °C a tlaku vodíku 0,5 MPa. Potom se katalyzátor od- ·. saje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se pro další čištění přeesterifikuje 40 ml thionylchloridu,
-28rozpuštěného v 800 ml ethanolu a potom se chromatografuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: acetát/ methanol/amoniak= 9:1:0,1).10,5 g takto získaného esteru se rozpustí ve 150 ml ethanolu a zmýdelní pomocí 80 ml 1N hydroxidu sodného a potom se požadovaný produkt vyloučí neutralizací voda/kyselina chlorovodíková a promyje se pak ethanolem.
Výtěžek: 9,6 g (97 % teorie) teplota tání při 190 °C (rczkl.)
Plementární analýza pro ^ff^ClgN^O^S (429,28) vypočteno 44,77 % C, 3,29% H, 13,05% N, 7,47% S,
16,52 % Cl nalezeno 44,97 % C, 3,22 % ff, 12,85 % N, 7,40 % S, ' 16,00 % Cl ·
Výroba konečných produktů . · v
Přiklad 1
I
4-4nino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-methy 1piperidin-1-ýl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonemid ____~J_r0-6-- g-(2~ mmolr)~4--aminO^N^/T^C4^ámíno^3-niťro-fenyímethyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzensulfonamidu se suspenduje ve 20 ml kyseliny mravenčí a po přídavku 0,1 g palladia na uhlí se 80 minut přťteplotě místnosti a tlaku vodíku*0,5 MPa hydrogenuje. Potom se katalyzátor- odfiltruje a filtrát se zahřívá 2 hodiny na 50 °C,. Potom se odpaří, smísí se 30 ml vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a 2x se extrahuje acetátem. Organická fáze se promyje 2x vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný zbytek se přečistí na sloupci silikagelu (acetát/methanol/amo ni.ak = 95:5:0;5). Po, odpaření se překrystaluje 2 isopropa-29nolu.Výtěžek: 600 mg (59 k teorie) teplota tání 233 až 235 °C
Elementární analýza pro C^^^^Cl^N^O.S ¢510,45) vypočteno 51,37% C',4,75 Η, 13,75’% N, 6’,29 »'5, 13,92 % Cl nalezeno 51,61 % C, 4,93 & H, 13,39 % N, 6,27 % S, 1.4,43 % C.L .....
Příklad 2 .
N-/1 -(1H-BenzimióazoI-o-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-i -yl)-2-oxo-ethyl/-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-o-sulfonamid
S roztoku 1 g (0,0034 mol) 1-(lΞ-benzimidazol-5-yl· methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethylaminu a
1,1 g (0,011 mol) triethylaminu ve 30 ml chloroformu se při teplotě místnosti, za míchání přikape-0,96 g (0,0034 mol) chloridu kyseliny 9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- . karbezol-6-sulfonové, rozpuštěného v 10 ml chloroformu. .Po 12hodinovám míchání se odpeří ve vakuu a získaný zby tek. se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol = 9:1). Eluát s hodnotou
0,3 se odebere a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek: 0,9 g (50 % teorie) teplota tání 190 až 192 °C (rozkl.)
Elementární.analýza pro C29“35N5°3S ¢533,67) vypočteno. 65,26 % C, 6,60 % H, 13,12 % N- 6,00 % Š ..nalezeno 64,96 % C, 6,64 % H, 12,94 % N, 5,97 % 2
Příklad 3 ··* -i>.
N-/1 -(i H-3enzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-2,5_dimethyl-benzensulfonamid
Vyrobí se analogicky příkladu 1 ze 4-amino-N-/l·-20Nésledující tabulka obsahuje nalezené hodnoty:
Substance thrombinový čas 1^200 7
A
C
D
F
G
I
J
2.5
V
4.5
2,2
2,7 1,9
9.2
4.6 «,3
4.2
Dále nebyly při aplikaci uvedených sloučenin pozorovány v dávkách až 30 mg/kg i.v.' nebo 300 mg/kg p.o. žádné toxické vedlejší účinky. Sloučeniny jsou proto dobře snášitelné. . ...
základě jejich farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky snášitelné sole vhodné k prevenci a léčbě venozních a arteriálních thrombo±ických--onemoeněníy-j-ako“j'e~hÍubb£a^thromi5oza~cév~Qohy7 zabránění reookluzi po by-passové operaci nebo angioplastii (PT(C)A = perkutánní transluminální koronární angioplastie), jakož i okluze při periferních arteriálních chorobách jako je. plicní embolie, dis. 3 amino vaně intravaskulární srážení stď.. Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k antithrombotické podpoře; při thrombolytická iáčbš-. : jako například s rt-PA nebo střep tokinázou.
-30(4-amino-3-nitro-fenylmethyl)-2-(4-methyl-pioeridin1 -yl )-2-oxo-ethyl/ -3,ó-dímethyl-benzensulfonamidu. Výtěžek 64 % teorie teplota tání 144 až 14Ó°C
Elementární analýza pro C24“30ří4°3’Sx“ θ ^472,60) vypočteno 60,59 % C, 6,63 % H, 11,87 % N nalezeno 61,22% C, 6,57 % Η,.Π,43$ N
Příklad 4
N-/1 -(1 H-3enzimidazol-5-yl-aethyl)-2-(4-methyl-piperídin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-6,7-dimethoxy—naftalen-2-- —s ulf-on-am-i-d— --------------------------------------------------.Vyrobí se analogicky příkladu 1 ze 4-amino-N-/lU-amin'o-3-nitro-f enylmethyl )-2- (4-methyl-piperídin1-yl)-2-oxo-ethyl/-6,7-dimethoxy-naftalen-2-sulfonamidu. Výtěžek 36,6 % teorie teplota táníί pěna
Elementární analýza pro G28ff32N4°5S (536,6ο) vypočteno 62,67 % C, 6,01 % H, 10,44 $ N, 5,97 % S nalezeno 62,40 % 0, 6,17 % H, 10,05 $ N, 5,b4 % S
Příklad b
N-/1 -(1 H-3enzimidazol-b-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-b-diaethyl amino-naf t alen-1 sulf on amidVyrobí se analogicky příkladu 1 ze 4-amino-N-/l (4-amino^3-ňitro-fenylmethyl)-2-(4-methyl-pipeřidin-1yl)-2-oxo-ethyl/-b-dimethylamino-naftalen-1 -sulfonamíďu. Výtěžek 66,8 % teorie teplota tání při 210 °C (rozkl.)
-31Elementární analýza pro C^gH^N-OgS (519,57) vypočteno 64,72 % C, 5,40 % H, 13,43 ž N, 5,17 % S nalezeno 54,55 % C, 6,37 % Η, 13,69 % N, 5,96 % S
Příklad 6,
N-./l - (1 H-3enzimidazol-5-yl-aethyl )-2-(4-ethyl-piperidin-t-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-dimethylaainobenzensulfonamid &e směsi z 0,7 g (0,0078 mol) paraformaldehydu a 20 ml kyseliny mravenčí, zahřívané na 110 °C,se po částech přidá 1,6 g (0,003 mol) 4-amino-N-/l-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-ethyl-piperidin-1 -yl )-2-oxoethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamidu. Potom se zahřívá další hodinu na 120. °C. Ochladí se, odpaří ve vakuu a získaný zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: acetát/methanol = 19:1). Prakce s hodnotou 0,43 se spojí a odpaří ve vakuu.
Výtěžek 19,3*% teorie teplota tání při 86 °C (rozkl.)
Elementární-analýza pro C25H31 Cl^O^S (552,53) vypočteno x H^O; 52,52 % C, 5,62 % H, 12,27 % N, '5,61 % S nalezeno 52,46 % C, 5,45 % H, 12,23 % N, 5,64 % S
Příklad 7
N-/l -11 H-benzimidazol-5-ýl-methyl )-2- (4-methyl-piperidin1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-dimethylamino-benzensulfonamid
Vyrobí š’ě’' analogicky příkladu 6 se 4.-amino-S-/l-(lHbenzimidázol-5-yl-methyl )-2- (4-methyl-piperidín-1 -yl)-322-oxo-ethyl/-3,5-dichlcr-benzensulfonamidu.
Výtěžek 13,0 % teorie teplota tání od 100 °C (rozkl.)
Elementární· analýza pro ^538,50)· vypočteno 53,53 % 0, 5,42 % H, 13,00 % N, 5,95 % S, 13,16 nalezeno 53,77 £ C,.5,38 % E, 12,35 % N, 6,03 % 3, 13,74
Příklad 8
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl’)-2- (4-ethyl-piperidin1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-ethylamino-benzensulf onamid
Vyrobí se analogicky příkladu 6 ze 4-amino-N-/1 - (1Hbenzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamidu a acetaldehydu.
Výtěžek 8,6 % teorie teplota tání od 140 ®C (rozkl.)
Elementární analýza pro ClgN^O^S (552,53) vypočteno 54,34 % C, 5,65 % H, 12,67 % N nalezeno 54.09.% C, 5,46 % H, 12,44 % N
Příklad 9
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-cnethyl )-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-4-pyrrolyl-benzensulfonamiď
1,1 g (0,00215 mol) 4-amino-N-/l -(lH-benzimidazol5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-ýl)-2-oxo-eťhyl/3.5- dichlorbenzensulfonamidu- se zahřívá s 0,4 g (0,03 aol)
2.5- dimethoxytetrahydrofuranu ve 3 ml ledové kyseliny octové a 3 ml methanolu 4 hodiny pod refluxem. Potom se.· ve vakuu odpaří dosucha a získaný zbytek se chromatogra-33fuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol = 9:1). Frakce s hodnotou 04 se soojí a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek: 25,0 £ teorie teplota tání od 100 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^26“2 7^2^5^3^ (560,51) vypočteno 55,71 % C, 4,85 % H, 12,49 % N, 5,71 % S, 12,65 5» Cl nalezeno 55,95 3 C, 5,12 % H, 11,91 % N, 5,76 % S, 12,48 % U1
Příklad 10
N-/1 -(lH-3enzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-2*-fluor-4-bif eny lyl-sulf onamid/
Vyrobí se ze 4-amino-N-/l-(4-amino-3-nitro-fenyl. methyl )-2- (4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-2 *fluor-4-bif en,yl-yl-sulf onamidu analogicky příkladu 1 . Výtěžek. 67,0 % teorie teplota tání od 195 °'C (rozkl.)
Elementární analýza pro C28529?jr4°3S (520,63) vypočteno 64,60 % C,'5,61 % H, 10,76 % N, 6,16% S nalezeno 64,20 % C,. 5,44 % Η, M,04 % N, 6,28 % S
Příklad 11
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-meťhyl )-2- (4-methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-dibenzofuran-2-sulf onamid.
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1-(lE-benzimidszo-5-yl-methyl }-2- (4-m.ethyl-piperídin-l -yl )-2-oxó-ethylaminu a chloridu kyseliny dibenzofuran-2-sulfonové.
-34Výtěžek: 3^,O % teorie· teplota táni: od 85 °G (rozklad)
Elementární analýza pro CggHggN^O^S (516,62) vypočteno x HgO: 62,90 % C, 5,65 % H, 10,48 % N, 5,99 % S nalezeno: 62,70 % C, 5,82 % H, 9,94 % R, 6,37 $ S
Příklad 12
N-/1 - (1 E-3enzimidazol-5-yl-methýl)-2-(4-methyl-piperidin1 -yl)-2-oxo-ethyÍ/-9-ethyÍ-karbezol-3-sulfonamid'
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1-(lH-benzimid-azoI-5=yi-ai'e'thy'l_)-2-Ý4'=:nie'thyi'pip’eriďin‘-1-yD-k^oxo^ ' ethylaminu a- chloridu kyseliny 9-ethyl-karbazol-3-sulfonové.
Výtěžek: 54,0 % teorie teplota tání: od 100 °G (rozkl.).
elementární analýza pro C^H^N-O^S (543,69) vypočteno x H20: 64,15 2 C, 6,27 2 H, 12,46 % R, 5,70 % S nalezeno: , 64,04 2 C, 6,10 % H, 11 ,60 % R, 5,76 % S
Příklad 13
Ethylester kyseliny 3-//1-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)2- (4-methyl-pipe'ridin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/sulfamoxl/-karbszol-9-yl-octové
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1 - (1 K-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxoethylaminu a chloridu kyseliny 9-ethoxykarbonylmethyl- ’ karbazol-B-sulfonové.
Výtěžek: 56,0 % teorie teplota tání: od 110 °C (rozkl.)
-35Elesentární analýza pro ^32^35^5^5^ (601 ,73) vypočteno: 63, S7 % C, 5,Só % H, 11,63 % N, 5,32 % 3 nalezeno: 63,62 3 C, 6,04 2 H, 11,42 % íí, 5,62 3 S
Příklad 14
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyI )-2- (4—methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-8-hydroxy-naf talin-1 -sulf onamid
Vyrobí se z 1-(lH-benzimid.azol-5-yl-methvl)-2-(4methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylaminu a 1,8-naftalensultonu 30minutovým zahříváním na 100 °C a potom 20minutovým zahříváním na 140 °C, Po ochlazení se získaný produkt přečistí přes sloupec silikagelu /eluční činidlo: acetát/methanol = 9:1/.
Výtěžek.: 20,0 % teorie teplota tání: 240 až’“2’42 °C
Elementární analýza pro C2SH28KT404S <492,60) vypočteno: 63,39 % C, 5,72 % E, 1.1 ,37 % E, 6,50 % 5 nalezeno: 63,2? -i C, 5,64 % 5, 11 ,1 9 % N, 6,33 % 3
Příklad 15
4- Anino-N-/! - (1 H-benzimldazol-b-yl-m-ef hyL)^2--í 4-eth-yl—-»· ..—— piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid
1,4 g (0,003 mol) kyseliny 2- (4-amino-3,5-dichlombenzensulf amoyl (-3- (i H-benzimidazol-5-yl)-propionové,
0,45 g (0,003 mol) 4-ethylpiperidin-hydrochloridu·, 0,405 g .(0,003 mol) 1 -hydroxy-1 H-benstiazolu a 1 g (0,009 mol) N-ethylmórfolinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, ochladí na 0 °C a nakonec se smísí s 0,72 g (0,0035 mol) N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 18hodinovém míchání se
-36odsaje v sloučené dicyklohexylmočovina a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: methylenchloriď/etiía nol = 9:1) afrakce s hodnotou 0,68 se spojí a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek:‘70,0 % teorie teplota tání: od 95 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro C2jp27^“2^5^3^ vypočteno: 52,67 % C, 5,18 » d, 13,35 % N, 6,11 % S, 13,52 % Cl nalezeno: 52,68 % C, 5,23 % H, 12,90 % N, 6,04 % S, 13,40 % Cl
Pří klad 16 .4- Αιίησ-Ν-/1 - (1 H-.benzimidázol-3-yl-aethyl )-2- (2,4,-6trimethylpiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-J,5-dichlor-benzensulf on amid
Vyrobí se analogicky příkladu 15 z kyseliny 2— (4— amino-3,5-dichlor-benzensulf amoyl4-»3- (1 H-benzimidszcl3-yl)-propionové a 2,4,6-trimethyl-piperidinu.
Výtěžek: 10,0 % teorie teplota tání: od 90 °C (rozkl.)
Elementární analýza-proC^H^cý^Q^S (538,50) vypočteno 53,53 % 0,' 5,42 % H, 13,00 % N, 3,95 % S,
13,16 % 01 nalezeno 53,16 % 0, 5,69 % H, 12,86 % N, 6,12 % S, 12,95 2 Cl . . ·
Příklad 17
4-Anino-N-/l -(1 H-benzimidazol-3-yl-methyl)-2- (Jí-benzyl-37methylamino )-2-oxo-ethyl/-3, 5-dichlor-benzensulfonamiď
Vyrobí se analogicky příkladu 15 2 kyseliny 2-(4amino-3,5-dichlor-benzensulíaaoyl)-3-(1 E-benziaidazol5-yD-propionové a N-benzyl-methylaminu.
Výtěžek: 10,0 ^teorie teplota tání: od 80 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^4^23^2^5^33 ^32,45) vypočteno 54,13 % C, 4,35 % H, 13,15 % N, 6,02 % S, 13,31 % Cl nalezeno 54,45 % C, 4,27% H, 13,08 % N, 5,86 % S,
12.28 % Cl
Příklad 18
Vyrobí se analogicky příkladu 15 z kyseliny 2-Í4amino-3,5-dichlor-benzensulf amoyl )-3-(1 H-benziaidazol·5-yl)-propionové a piperidinu.
Výtěžek: 67,0 » teorie teplota tání : 272 až'274 °C (sintruje od 245 QC)_ rSl-ěměnrářní^alTžá-pFóT^É^Čl^O^S (496,42) vypočteno 50,81 %' C,' 4,06 % E, 14,10 % N, 6,45 % S,
14.28 % Cl n al e z eno .50_. 4^5.2 14,18 % Cl
Přiklaď 1 9
4- Attino-N-/1 - (1 E-benzimidezol-5-yl-methyl )-2- (N-methylindan-1 -yl-s-smino )-2-oxo-ethyl/-3,5-díchlor-benzensulfon.arníd
Vyrobí se analogicky příkladu 15 z kyseliny 2-(4-ami no-3,5-dichlor-benzensulfamoyl)-3-(1 H-benzimidazol-5-yl )propionové a N-methyl-indan-1-yl-aminu.
-35Výtěžek: 23,θ % teorie teplota tání: 156 °C
Elementární analýza rro C-Zí-j-Cl JVO-,5 (558,45) -O čj c j J vypočteno: 55,92 % C, 4,51 » H, 12,54 % N nalezeno: 56,03 % C, 4,63 % 3, 12,34 % K
Příklac 20
N-/1 -(iH-3®nzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperi din-1-yl4-2-oxo-ethyl/-4-chlor-3-nitro-benzensulfonamid
Yy r - s-e--Q-j-gj/o g i c kypří £Γ&3ΰ_2“ζ~' Γ -^( ΤΉ- &ěnžimíd si zol-5-yl-methyl )-2-(4-methy.l-piperidin.-1-yl)-2-oxoethylaminu a chloridu kyseliny 4-chlor-3-nitro-bensensulfonové.
Výtěžek: 31,0 % teorie teplota tání: 110 °C (rozkl.)
Elementární analýza dbo ¢22^24^^5^5^ ^505,98) vypočteno 52,22 % .7,00 % nalezeno 52,22 % '7,08 %
C, 4,78 % H, -13,34 % N, 6,33 % S, Cl c, 4,99 % H, 13,56 % N, 6,20 % S, Cl
Příklad 21
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methyl-piperidin.1 -yl)-2-oxo-ethyl/-2-nitro-benzensulfonamiď
Vyrobí se analogicky příkladu 2 z 1-(lH-benzimidazol-5-yl’-meťhyl )-2- (4-methylpiperidin-1 -yl )-2-oxoethylaminu a chloridu kyseliny 2-nitro-ber.zensulfonové. Výtěžek: 57,0 % teorie teplota tání: 125 °C
-39Eleoientérní analýza pro θ22“25^5θ?3 (471,54) vypočteno 56,04 % θ, 3,34 % R, 14,S5 # N nalezeno 5°,1° % C, 5,56 %> R, 14,39 # N
Příklad 22
3- Anino-N-/1 - (1 n-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methyI-piperičin.-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-4-chlorbenzensulfonamid: g (0,01 mol) N-/1-(1H-benziaidazol-5-yl-methyl)2- (4-methyl-piperidia-1-yl)-2-oxo-ethyl/-4-chlor-3nitro-benzensulfonamidu se rozpustí v 50 ml methanolu a za přítomnosti 1 g platiny na uhlí se při teplotě místnosti hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa vodíku. Potom se odsaje katalyzátor, filtrát se odpaří, zbytek se rozetře s etherem a odsaje.
Výtěžek: 4,5 g (94,5 % teorie),
.....teplota tání: oď 140' °C (rozkl.) - ~ ·
Elementární analýza pro C^HjgClN^S (467,00) vypočteno x H20: 53,48 # C, 5,71 % R, 14,71 # N, 6,48# S ^ňalážehol ” 5ΤΓ6’^~^7 5’,T6^~X'_Í4748 # N, 6,45 # 3
Příklad 23
2- Anino-N-/1 - (1 K-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-benzensulfonamid ,Vyrobí se analogicky příkladu 22 z N-/1-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidia-1-yl)-2-oxoethyl/-2-nitro-benzensulfonamidu katalytickou hydrogenací. Výtěžek: 29,5 #.teorie teplota tánir od 126 °G (rozkl.)
-40Slementární analýza pro (441,56) vypočteno 59,84 % C, 6,16 % H, 15,86 % N nalezeno 58,15 % C, 6,3-5 % H, 15,61 % N
Příklad 24
Kyselina 3-//1- (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-methylpiperidia-1-yl)-2-oxo-ethyl/sulíamoyl/-karbazol-9-yloctová
K roztoku ethylesteru kyseliny 3-//1-(1 K-benzimidasol-5-yl-methyl )-2-(4-methyl-piperidin-l -yl)-2-oxo_ethy.l/s.ulf.amoylAk.ar-bazol--9-yl-octové—/0-,-6 -g-(O-,-00-1--------mol) v 5 ml dioxanu a 5 ml methanolu se prikape 4 ml 1 Ν’ hydroxidu sodného a míché se jednu hodinu při 20 °C. Potom, se zředí 20 'ml vody a smísí se 4 ml 1N kyseliny chlorovodíkové.. Organické rozpouštědlo se odstraní ve t
vakuu, vyloučený produkt se odsaje, promyje se vodou a suší.
Výtěžek: 0,5 g (87,0 % teorie) teplota tání: 220 °C (rozkl.)
Elementární .analýza pro .C^qH-^N^O^S (573,68) vypočteno 62,81 % C, 5,44 % H, 12,20 % N, 5,58 % S nalezeno 62,66 % 0, 5,5 7 % H, 11,98 % N, 5,24 % S
Příklad 25
4- Anino-N-/1-(TS-benziaidazol-5-yl-methyl)-2-(piperidin4-on-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid νγτςώί- se analogicky -příkladu' 1 ‘ ze' '4-amiho-N-/1 - (4- amino-3-nitro-fenyl-methyl/-2-(piperidin-4,4-ethýlendíoxy-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamidu a cyklizaci s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia
-41na uhlí.
Výtěžek:,81 % teorie teplota tání: 235 sž 237 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro C21H-1^2^5^4^ ¢510,40) vypočteno 49,42 %',C, 4,15 % H, 13,72 % N, 6,28 % S,
13,89% Cl nalezeno 49,59 % C, 4,42 % H, 13,44 % N, 5,44 % S, 14,07 5 Cl
Příklad 26
4- Aaino-N-/1- (lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (5,6,7,8- , tetrshydro-4H. thi ezolo/4,5-d/azepin-6-yl)-2- oxo-e thyl/3,5-dichlorbenzensulfonamicL , R
Vyrobí se ze:4-amino-N-/l-(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)2-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepin-6-yl )-2oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfciňaini'da a cyklizacís kyselinou mravenčí, za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1.
'Výt ě-ž-ek-ϊ- ’44~%_ teo r te------: --:----’—:teplota tání: 156 až Í59 °C
Elementární enalýza pro C23a22C12^6°3S2 ¢565,50) vypočteno 48,35 % C, 3,92% H, 14,86% N, 11,34% S,
12,54 % Cl nalezeno 48,66 % C, 4,38 % H, 14,58 % N, 11,54% S, 12,67 % Cl
Přiklaď 27
4-Aníno-N-/1 -(1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/ azepin-6-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5dichlorbenzeosulfonamid
Vyrobí se ze 4-amino-N-/k-(4-amino-3-nitrof enylmethyl)2-(5,6,7,8-^tetrahydro-4H-thieno/2,3-d/azepin-6-yl )-2-oxo-42ethyl/-3, 5-ďiehlor-benzensulřonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí sa přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1.
Výtěžek: 50 % teorie teplota tání: 143 až 146 °C
Elementárn í ’ anaí^ 'ZS ! p: Ό C24K23C1 NOS 2 5 3 2 (064, 52)
vypočteno: 51,07. % c, Λ ') 11 % H, 12,41 % N, 1 1 ,36 % 3,
12,56 % Cl
nalezeno *· 50,92 % C, 4, 47 % H-, 12,46 % N, 11 J3 λ*
12,88 % Cl-
Přiklaď 28
N-/1 - (1 H-3enziaidazol-5-yl-methyl)-2- (4-methyl-piperidinl-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-di-rterc.butyl-4-hydroxy-benzensulfonamiď'
Vyrobí se? z N-/l-(4-amino-3-nitro-fenyI-methyl)-2(4-methyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-di-terc-butyl4-hydroxy-benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí- za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1 .
Výtěžek: 48,6 % teorie teplota tání: 200· až 202 °C
Elementární analýza pro C3oH42N4°4s (554,75) vypočteno 64,95 % C, 7,63 % H, 10,10 % N, 5,78 % S nalezeno 64,63 % C, 7,96 % H, 9,92 % N, 5,63 % S
Příklad 29
4- Aminc-N-/1 - (1Ή-ber.zimidazol-5-yl-methyl)-2- (1 -oxi’do-’ťhi morfolin-4-yl.)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamid
-43Vyrobí se ze 4-anino-N-/!-(4-amino-3-nitro-fenylmethyl )-2- (1 -oxido-thiomorfolin-4-yl )-2-oxo-ethyl/—3,5díchlor-benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1 .
Výtěžek: 58 % teorie teplota, tání: 260 až 263 °c
Elementární analýza pro < '20^21 C12K 5 >°4S2 (530, ,46)
vypočteno 45,29 % c, 3,99 % H, 1 3,20 % N, 12,09 % 3,
13,37% Cl
nalezeno 44,98 S C, 4,06 H, 12,99 % N, 12,00 % S,
13,08 % Cl
Příklad 30 ·
4- Aaino-N-/l - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-propylpiperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf onamiď
Vyrobí , se ze 4-amino-N-/l - (4-amino-3-nitro-f enylmethyl )-2-(4-propyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí' za přítomnosti palladiana uhlí analogicky příkladu 1 .
Výtěžek: 46 % teorie_ teplota tání: 173 °C
Elementární analýza pro C^S^C^N^S (538,50) vypočteno 53,53 % C, 5,43 % H, 13,01 % N, 5,95 % S,
13,17 % Cl nalezeno 53,47 % C, 5,71 % H, 12,60 % N, 6,06 % S, 12,74 % Cl
-44Fříklad 31
N-/1 - (1 H-3enzimidazol.-5-yl-methyl )-2- (4-methyl-piperidin.-1-yl )-2-oxo-ethyl/-naftalen-2-sulfonamid
Vyrobí se z N-/1-(4-amino-J-nitro-fenyl-methyl)2- (4-methyI-pipěridin-Í-yl)-2-oxo-ethyl/-naftaleu-2sulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1. Výtěžek: 40 % teorie· teplota tání: 130 až 134 °C
Elementární analýza pro C25%A°3S (476,60)
-vypoč teno -6 5 ·,· 62-%-0-,--5,-9 2 %’ Η; ' 17/76''%' N, 6,7'3 '%'S nalezeno 65,49 % C, 6,02 % H, 11,47% N, 6,S9 % S
Příklad 32
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)2-oxo-ethyl/-4-bifenylyIrsulfonamid
Vyrobí se z N-/1-(4-amino-3-nitro-fenyl-methyl)2- (4-methyl-piperidin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-4-bifenylylsulfonamidu a kyklizací s kyselinou mravenčí za přítomnosti palladia na uhlí analogicky příkladu 1.
Výtěžek: 63 % teorie teplota tání: 127 až 130 °C
Elementární analýza pro ^28^30^4^35 (502,64) vypočteno 66,91 % C, 6,02 % H, 11,15% N, 6,38 % S nalezeno 66,70 % C, 6,09%· H, 11,10 % N, 6,39 % S
-45Příklad 33
N-/1 -(1 H-3on2iQiůa2ol-5-yl-Eethyl )-2- (4-methyl-piperidín-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3*-$mino-4-biřenylyl-sulí'onamiá
Vyrobí se z .N’-/l-(4-amino-3-nitro-fenyl-aethyl)-2(4-m.ethyl-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3*-nitro.4-bifenylylsulíonamidu a redukcí katalyticky iniciovaným, vodíkem za přítomnosti palladia na uhlí v kyselině mravenčí analogicky příkladu 1.
Výtěžek: 6,3% teorie ' teplota tání: od 80 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^28^31^5^3^ (517,66) vypočteno 64,97 % G, 6,04 % H, 13,53 % N, 6,19 % S nalezeno 64,75 % G, 6,38 % 3, 12,37 % N, 6,26 % S
Příkl eď 34
4-Cyklohexyl-N-/i- (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4methyl-piperidin-1 -yl.,· )-2-oxo-ethyl/-benzensulfonamid
Vyrobí se že 4-cyklohexyl-N-/1-(4-amino-3-nitrofenyI-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/benzensulfonamidu a cyklizací s kyselinou mravenčí za
-přítomno sXi—palú-adí-a-n-a-uhrlí- anal ogxcký“příkXadu~1V
Výtěžek: 43 % teorie i teplota tání: 220 až 225 °G
Elementární analýza pro C^gH^^N^0^3 (508,69) vypočteno 66,12 % C, 7,13 % 3, 11,01 % N, 6.-,30 % S , nalezeno -66,06 % C, 7,07 % H, 11,01 % lí, 6,12 % S
-45Příklsd 35
N-/1 - (1H-3enzimid szol-5-yÍ-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8* sulfonamid
Vyrobí se z N-/l-(lH-benzimidszcl-5-yl-methyl)-2(4-methylpiperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-chinolin-8-sulfonsmidu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlí v 50¾ kyselině octová analogicky příkladu 1. Výtěžek: 67% teorie ... - teplota tání: 126 až 129 °G
Elementární analýza pro C25^31^5°3S (481,62 )
-ν7-ροζ·ΐ-θηο·-6·2-,-35^'“θ7“^74·9-%—Η—-·1-4^-5'4“%~Ν7'·'6766·%γ^3 nalezeno 62,00 % C, 6,51 % H, 14,30 % N, 5,22 % S
Příklad. 36.
N-/1 -(i H-Senzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperídin1 -yl )-2-oxo-ethyl/-chinolin-8-sulf onamid.
Vyrobí sa z 1 -(1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-methyl piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylaminu a chloridu kyseliny chinolin-8-sulfonové analogicky příkladu 2.
Výtěžek: 27,0 % teorie teplota tání: 123 sŽ 127 °C
Elementární analýza pro ^25^2'Γ^5θ3^ (477,59) vypočteno 62,87 % C, 5,70 % H, 14,66 % N, 6,71 % S nalezeno 62,67 % C, 5,83 % H, 14,98 % N, 6,43 % S .Analogicky se získá následující sloučenina:
N-/1 -(1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperÍdin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3-methyl-chinolin-8-sulf onamid
-47Elementární analýza pro (491,62) vypočteno: 63,52 % 0, 5,93 % d, 14,25 % N, 6,52 % 3 nalezeno: 63,30 '* C, 6,09 % H, 14,00 % N, 6,66 % S
Příklad 37
N-/1-(1H-3enzimidazol-3-yl-aethyl}-2-(4-methyl-piperidin-l-yl )-2-oxQ-ethyi/-naftalen-1 -suli on amid
Vyrobí se z 1 -(1H-benzimičszcl3-yl-ethyl)-2-(4-methylpiperidin)-1 -yl)-2-oxo-ethylaminti a chloridu kyseliny naftalen-l- sulf onové'· analogicky příkladu 2.
Výtěžek.: 38,0 % teorie?
teplota tání: 80 až 84 °C
Elementární analýza pro. (476,60) vypočteno: 65,52 % C, 3,92 % H, 11,76 % N, 6,73 # S nalezeno.: 65,76 .% .C, S,04 %-H, 11,52% N, 6,66% S '
Příklad 38
N-/1 - (1 H-3enzimidazol-3-yl-íaethyl )-2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethý'l/-2*-nitro-4-bifenylyl-sulf onamid __Vyr„ohí„s.e-Z—1—(lH=benzimi-d-asOi^5=yl'^meťhýr)^2^ (4-methyl-piperidin)-l-yl)-2-oxo~ethylaminu a chloridu kyseliny 2'-nitro-4-bifenylylsulfonové analogicky příkladu 2.
Výtěžek:. 38,0 % teorie teplota tání: oď 215 °0Elementární analýza pro C2g^2°N5°5^ ' (547,64) vypočteno: 61 ;'41 % C, 5,34 % H, 12,79 % N nalezeno: 61 ,37 %· C, 5,38 % H, 12,82 % N
-481 ι
I
-ί ί
Příklad 33
4- Ααίηο-Ν-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(N-acetylm ethyl amino )-piperičin-l -,yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamid
Vyrobí se .ze 4-amino-N-/1-(ΐ H-benzimidazol-Ó-ylmethyl)-2-(4-methyIamino-piperiáin^1-yl-2-oxo-ethyl/-3,bd i chlorňenzensulf onamidu- a acetylchloridu v ďioxanu a triethylaminu analogicky příkladu 2*
Výtěžek: 44,0 % teorie teplota tání: od 150 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro. ^24^8^^2^6^4^ {567.bQ) vypočteno: 50,80 % C, 4,97$ H, 14,81 % N, 5,65 $ S,
12,49 % Cl nalezeno 50,42 % -C, 5,47 % H, 14,74$ N, b,38 $ S,
12,28 $ Cl
Příklad 40
2-Karbethoxy-N-/l-(1H-benzímidszol-b-yl-methyl)-2-(4methylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin— b-sulf on amid:
Vyrobí se z N-/1-(lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2(4-methyl-piperidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolín5-sulfonamidu a ethylesteru kyseliny chlormravenčí v methylenchloridu a triethylaminu analogicky příkladu 2. Výtěžek: 16,4 $ teorie teplota tání: od 100 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro ^gH-^NgO^S (553,69) vypočtena: 60,74 '$ C,'6,37 $ Η, 1 2,65 $ N, 5,79 $ S · nalezeno: 60,52 $ C, 6,62 $ H, 12,88 $ N, 5,88 % 3
-49Příklad 41
2- ácetyl-N-/1 - (1 H-benzimid as ol-5-yl-methyl )-2- (4-methy1piperidin-1-yl)-1,2,3,4—tetrahydro-isochinolin-5sulfonamiď.
Vyrobí se z N-/1-(1H-bensimidazol-5-yl-methyl )2- (4-methyl-piperidin-1 —yl.) — 1,2,3,4-tetrahyd.ro-isochinclin-5-sulfonaaidir a acetanhydridu analogicky příkladu 40.
Výtěžek: 29,0 % teorie teplota tání: od 145 °G (rozkl.)
Elementární analýza pro ^7^33^5^45 (523,66) vypočteno: 61,93 % C, 6,35 % H, 13,37 % N, 6,12 % S nalezeno: 61,80 % G,. 6,60 % H, 13,50 % N, 6,01 % S
Příklad 42
4-Amino-N-/1 - (1H-benzimidazol-b-yl-methyl)-2-(4-methyl1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlp_rbenz.ens.ulf-onamiá:--------‘'
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3,5-dióhlor-fenyl)sulfamoyl/-3-(lH-benzimidazol-5-,yl)-propionové a 4-methylXr2.r3-r6-te-tr-ahydro-pyridinú'ařrardgícS5Fpríklacu 15.
Výtěžek: 33,0 % teorie teplota tání 117 až 121 °G.
Elementární analýza pro ^22^23^^2^5^3^ (506,43) vypočteno: 51,97% C, 4,56 % H, 13,77% N nalezeno: 52,19% C, 4,71% H, 13,41 % N
-501
Příklad 43
4- Azino-N-/1-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(2-karbethoxy-4-merthyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulf on amid
Vyr-obi se z kyseliny 2-/K-(4-amino-3,^-dichlor-fenyl)sulfamoyl'/-3-(1E-benzimidazol-5-yl )-propionové a ethylesteru kyseliny 4-methyl-piperidin-2-kyrboxylová analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 32,0 % teorie teplota tání: oď 110 °'C (rozkl.)
Elementární analýza pro C25“29Ci2N5°5S (582,51) 'vypočtena: 51 ,'55 5,02 %'E,' 12,'02%'N, 5,5'0 %S,
12,17’% Cl nálezem·: 51,84 % C, 5,16 % Η, í i ,.87.95 N, 5,76 % S,
12t23 % CL Příklad 44 . ,
4-Aaino-N-/1-(1H-benzimidazol-5-yl-methy1)-2-(5,6,7,8tetrahydro-thi azolo/4',5 *: 5,4/thieno/3,2-c/pyridin-7yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamiď
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3.,.5-ďichlorfenyl)sulf aao,yl/-3-(1 H-benziaidazol-5-yl )-propionové a 5,6,7,8tetrahydro.thi azolo/4 *, 5* :5,4/thieno./3,2-c/pyridinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 49,0 % teorie teplota tání: 160 až 165 °C
Elementární analýza pro G24^Ó^2N6^333 (607,56) vypočteno: 47,45- % C,· 3,32 % H,' 13,83 % X, 15,83 % ’s, ,67 % Cl.
nalezeno: 47,31 % C, 3,66 % H, 13,64 % N, 14,13 % 3,
11,45 % Cl
-51Příklad 45 }'
4- Anino-N-/1 - í 1 K-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- ¢4,5,5,7tetrahydro-thieno/3,2-c/pyridin-5-yl )-2-oxo-ethyl/3,5-dichlor-benzensulfonamiď
Vyrobí se z kyseliny7 2-/M-(4-amino-3,5-dichlorfenyD-sulíamcyl/-3-(1 E-benzímidazol-b-yl)-propionové. a 4,5,6, Y-tetrahydrothiena/3,2-c/pyridinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 22,0 % teorie teplota tání: 236' až 238 σ0
Elementární analýza pro ^3¾]C^2^5^3^2 <550,49) vypočteno: 50,18 % C, 3,85 ? H, 12,72 ž N, 11 ,65 % S, 12,83 % Cl nalezeno: 49,59 % C, 3,87 % H, 12,56 & N, 11,38 % S, 12,77 % Cl
Příklad 46
4- Anino-N-/l - (1H- benzimid azol- 5-yÍ-^me-th-y-l-)·—2—(-2τ3τ4~,-57677/^ -h'exahýďroiVíHlszepin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonaaiď
Vyrobí se z kyseliny,.,2-/N-(4-auino-3',5-cichro'r-fenyl)šulf amoyl/-3-(l H-benzimidazol-5-yl)-propÍonové a hexahydroazepinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 18,6 % teorieteplota tání: 261 až 265 °G «
Elementární analýza pro ^22^25^2^5^3^ (510,45) vypočteno: 5.1,77 % C, 4,94 % H, 13,72 % N, 6,28 % S, ' 13,39 % Cl nalezeno! 51,77 $ C, 5,0ó % H, 13,85 % M, 6,16 % S,
13,70 % Cl
-52Příklsd 47
4-Aaina-N-/l - (l H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-f eny 11 ,2,3, 6-tetrahydro-pyridin-l-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzensulfonamid
Vyrobí.se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3,b-dicnlon-fenyl) sulf amoyl/-3-(1 E-benzimidazol-5-yI)-propioncvé a 4-fenyl1 ,2,3,6-tetrshydro-pyridinu analogicky příkladu 15· Výtěžek: 44,0 » teorie teplota tání: od 175 °C (rozkl.)
Elementární analýza pro W2W (57°'5O) vypočtena.: 36,8_4.12’„2δ^3’ ^62 S>
12,4.3 % Cl ' 7 ..... ' nalezeno: 56,90 % C, 4,50 % H, 12,30 % NT 5,81 % S,
12,36 % Cl
Příklad. 43
4- ámino-N-/l - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamid
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-3,5-dichlor-fenyl) sulf amoyl/-3- (1H-benzimidazol-5-yl)-propionové a 4,4dimethyl-piperidinu analogicky příkladu 15. ·
Výtěžek.: 53,0 % teorie teplota tání: 247 až 248 °C
Elementární analýza pro C^H-^C^Ň-O^S (524,47) .
vypočtenu: 52,67 % C, 5,19 % H, 13,35 % N, 6,11 i,
.1.3 ,.52:¾. Cl.
nalezeno: 52,51 % C,. 5,25·% H, 13,56% N, 6,30 % S,
13,78 % Cl
-53Příklad 49
4- Αβΐησ-Μ-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (2-fenylmorfolin-4-yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-díchlor-benzensulf onamid
Vyrobí se z kyseliny 2-/N’-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-sulf amoyl/-3- (lH-benzímídazol-5-yl )-propionové fi 2-fenyl-morfolinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 52,2 % teorie teplota tání: oď 230 QC
Elementární analýza pro C26^25^~2^5^4S (574,49) vypočteno:: 54,36 % C, 4,39 % H, . 12,19 % N, 5,58 % 3, 12,34 % Cl nalezeno: 54,14 % C, 4,43 % H, 12,07 % Ií, 5,90 % S, 12,56 % Cl
Příklad1 50
4- Anino-N-/1- (1 n-benzimidazol-5-.yl-methyl )-2- (2-amino.5.,..6., Xr8-te4rahydro--thřazol-oyT’75'#7‘5747tHiěnč7372-č7py^ ridin- 7-yl)-2-oxo-ethyl/-j, 5-dichlor-benzensulf on amid
Vyrobí se z kyseliny 2-/N-(4-amino-J,5-dichlor:f enyl·-) -sulf amoylV^^^iHPBěnzimi dazol-5-yl)-propionové a 2-amino-5,6,7,84tetrahydro-thiazolo/4 *,5 *:5,4/thieno /3,2-c/pyridinu analogicky příkledu 15·
Výtěžek: 58 % teorie.
teplota tání: 203 až 207 °C
Elementární analýza pro (622,58) vypočteno: 46,30 % C, 3,40 % H, 15,75 % N, 15,45 % S, 11 ,39 % Cl' nalezeno: 46,12 % C, 3,71 % H, 15,46 * N, 15,6? % 3, 11,55% Cl
-54Příklan 51
N-/1- (1 H-Benzimidasol-5-yl-methyl )-2- 14-methyl-piperidin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-2 *-amiňo-4-biféný 1'yl-sulf on amid
Vyrobí se z Λ-/Ί-O H-benzimidazol-5-yl-methyl)2-(4-methyl-piperidin-l -yl)-2-oxo-ethyl/-2'-nitro-4bifenylyl-sulf on amicu. za přítomnosti platiny na uhlí nebo: Raney-nikl.u a tlaku vodíku 0,3 M?a analogicky příkladu 22.
Výtěžek: 28,0 # teorie teplota tání: od 82 °C
Elementární analýza pro (^gH^N-O^S (517,66) vypočteno: 55,25 # 0, 5.,80 # E, 11,51 # N, 5-,27 # S, 11,65# Cl nalezeno: 55,58 -# C, ·6,22· # Η, 11,46 # N, 5,52 # Sr 11,67 # Cl
Příklad 52
4t Anino-N-/1- (1 H-benzimid azol-5-yl-sethyl)-2- (2-karboxy 4-methyi-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonaaiď
Vyrobena hydrolýzou 4-emino-N-/l-(lE-benzimiáazal5-yl-aiethyl)-2-karbethoxy«r4-fflethyl-píperídin-1 -yl )-2oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamidu za přítomnosti 2N hydroxidu sodného.· analogicky příkladu 24.
Výtěžek: 61,0 # teorie teplota tání: oď 180 °C (rozkl.)
Elementární analýze i pro -N-O^S 2 -? 7 (554,46.)
vypočteno: 49,82#' 0, 4,54’ # H, T'2,63 # N, 5,78 #
12,79 # Cl
nalezeno: 49,θ5 # 0, 4,56 # H, 12,53 # N, 5,41 #
13,00 # Cl
-55Příklad 53
R-/1 -(1 H-3enzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4-aethyl-piperidin- l-yl)-2-oxo-ethyl/-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamid
Vyrobí se katalytickou hydrogenaci N-/1 -(iR-benzimÍdazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-í-yl )-2-oxo ethyl/-3-methyl-chinolin-8-sulfonamidu za přítomnosti palladia na uhlí v 50% kyselině octové a tlaku vodíku 0,3 uíPa analogicky příkladu 35.
Výtěžek: 68,0 % teorie?
teplota téní: od90
Elementární analýza pro ^26^33^5^3^ (495,65) vypočteno: 63,00 % C, 6.,71 % H, 14,13 % N, 6,47 % S nalezeno: 62,82 % C, 6,74 % 3, 14,52 % N, 6.,20 % S
Příklad 54 . .....
4- Aaino-K-/1 - (1 R-benzimidazol-5-yl-methyl )-2- (4-karbe thoxy-piperidin-1 -vl.^-oxo-.ethv-l-A-l^-diohTor^benzens ulf onamid—··
Vyrobí se z kyseliny 2-/N- (4-amino-3,5-ďichlorfenylJysulf^oylZ^^Í3-H-beuzdml^zO3^5^r)i;:prdpronové~ a ethylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 64 % teorie teplota tání: -144 až 148 °C
Elementární analýza pro C24^27G^2^5^5^ (568,48) vypočteno: 50,71 % C,. 4,79 % R, 12,32 % N, 5,64 % S, 12,47% Cl nalezeno: 50,55 % C, 4,68 % 3, 1-2,32 % 3, 5,60 % S,
12,71 % Cl
-56Příklad 55
4- áaino-N-/i - (1 E-benzimidazol-5-yl-aethyl)-2-li-karóoxy-piperiáin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3, ^-άίοϊιΙΟΓ-όθηζεηειιΙί onamiď
Vyrobí- se ze 4-smino-N-/1-(1H-benzimidazol-o-ylmethyl)-2-(4-ksrbethoxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/3,5-dichlor-benzensulfonamidu a IN hydroxidu sodného analogicky příkladu 24.
Výtěžek: 65' % teorie teplota tání: 255 až. 256 °C (rozki.)
Elementární analýza pro ^22“23C^2^5^5^ (540,43) vypočteno: 48,90 % C, 4,25 % H, 12,96' % N, 5,93 % S, 13,12 % Cl nalezeno: 48,73 % C, 4,17 % H, 12,85 % N, 5,63 % S, 13,02 % Cl
Přiklad 56
4-Amino-N-/l- (1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-aminokarbonyl-pipericin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamid .
540 mg (1 mmol)4-amino-N-/l-(1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2- (4-karboxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-oenzensulfonamidu se rozpustí v 10 ml absolutního dimethylformamidu a za míchání se smísí se 180 mg (1,1 mmol) karbonyldiimidazolu. Po asi jedné hodině se přikape1 2 ml ethanolického roztoku amoniaku a míchá se dále 12 hodin. Potom se odpaří, zbytek se smísí s vodou a dvakrát· sé extrahuje acetátem. Organická fáze se dvakrát promyje vodným roztokem kuchyňské soli, suší se sí-57ranea sočným a odpaří. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu, odpařený eluát se rozetře s etherem a odsaje. Výtěžek.: 170 mg (31,5 $ teorie) teplota tání: od’210 °C (rozkl.) elementární analýza pro titulní sloučeninu:
vypočteno: 48,98 ¾ C, 4,48 % H, 15,58 % N, 5,94 % S,
13,H % Cl nalezeno: 48,82 % C, 4,33 % H, 15,35 % N, 5,70 % S,
13,08 % Cl
Příklad 57
4- 4nino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-kyanopiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulf onamid
Vyrobí se ze 4-amino-N-/l-dE-benzimidazol-5-ylmethyl )-2- (4-aminoksrbonyl-piperidin-l -yl)-2-oxo-e.thyl/-.
3,5-díchlor-benzensulfonamidu reakcí s fosforoxychlori— dem při teplotě místnosti.
Výtěžek: 70 % teorie _
Teplota táříTTjT’aT234_0Č^(rozkl.)
Elementární analýza pra C^H^Cl^O^ (521,43) vypočteno: 50,68 % C, 4,25 % Ή, 16,12 £ N, 6,1 5 % S, ______13-,,6 0-%-CL,--.......................
nalezeno: 50,75 % C, 4,28 S& H, 15,93 ϊ N, 6,40 % S,
13,70 $ Cl
Příkl ad 58
4— Anino—N—/1 — (1H— benzimid azol—p—yl—me thyl)—2— (4—hydroxy— piperidin-l —yl )=-2-oxó-ethyl/-3,5-dichior-benzensulf onamid
410-mg (0,8 mmol) 4-amino-N-/l-U H-benzimidszol-5-yl“
-58methyl)-2-(piperídin-4-on-l-yl/-2-oxo-ethyl/-3,5-ďichlorbenzensulfonamidu se rozpustí v 8 ml absolutního dimethyl f ormamidu, smísí se se 100 mg (2,6 mmol) horohydridu sodného' a nechá se stát při teplotě místnosti 12 hodin. Potom se reakční směs nalije’ do vody a třikrát se eostrahuje scetátem. Organická fáze. se promyje vodou, suší se síranem -sodným a odpaří. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu, odpařený eluét se rozetře s etherem a odsaje.
Výtěžek: 230 mg (56 % teorie) teplota tání:. 241 až 243 (rozkl.)
Elementární analýza pro C21 ^3^2^5°4^ (512,42) jsrypočJtenpj Α9.,_22„.%_~0,.„4,5.2%H,_j3_,66^% N,
13,84 % CI nalezeno: 48,92 % C, 4,70 % H, 13,44 % N, 6,37 % S, 44,09% Cl
Příklad 59
4- Asino-N-/1 - (1 H-benzimidazol-5-yl-methyl )-2-(4-methyl piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzensulfonamid
Vyrobí se z kyseliny 2-(4-amino-3,5-dichlor-benzensulf amoyl-2-Cl H-benzimidazol-5-yl)-propionové a N-nethyl piperazinu analogicky příkladu 15.
Výtěžek: 69 % teorie teplota tání: 237 až 240 °C, (rozkl.)
Elementární analýza:
vypočteno: 49,32 % C, 5,73 % 5, 16,43 % N, 6,27 % 3, 13,86 % Cl nalezeno: 49,31 % C, 5,71 % H, 15,37% V, 6,30'% S, '
13,55 % Cl
Příklad 60
4- Anino-N-/1- (1 E-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-oethylamino-píperidin-1-yl)-2~oxo-ethyl/-3,5-dichlor-benzens sulfonamid
I . 2,05 g 4-amino-N-/l-(lu-benzimidazol-5-yl-methyl)-2(píperidin-4-on-1 -yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichloxr-benzensulfonamiá se rozpustí ve 20 al ethanolu a smísí se se 30 ml ethanolického roztoku methyl aminu. Potom se přidá 310 mg kyanoborohydridu sodného a 240 mg: kyseliny octové a míchá se 4 hodiny pří teplotě místnosti. Potom se přidá ještě polovina redukčního činidla a míchá se přes noc. Vyloučená sraženina se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol/amoniak = 8:2:0,2). Získá se 1,2 g produktu, který se pře— krystaluje z malého množství ethanolu.
Výtěžek: 1,05 g (4_6 %_ teorie)-.— -----.....—
Elementární, analýza pro· (-22^5^6^2^33 (525,46) vypočteno: 50,44 % C, 5,64 J H, 14,70 N ______ n ale z eno:: 4S...5_4-%—0-,—bT66-%—Hy~1_4— 62_%— N

Claims (9)

  1. ί 1. Benzimidszoylové deriváty, obecného vzorce I co-R; S' ,
    CH2-CH-1í-SO2-R3 . (I) !_-.i _
    iť ve kterém
    R^ znamená alkylovými skupinami disubstituovanou aminoskupinu, kde alkylavá skupina může být substituována fe- . nylovou skupinou, popřípadě fenyl-, hydroxy-, karboxy-, alkylkarbonyl-, sminok-arbonyl-, kyano- nebo N-alkanoyl-alkyl-aminoskupinou substituovanou pyrrolidino, piperidino nebo hexamethyleniminoskupinu, přičemž hydroxyskupina nemůže být v poloze k dusíkovému atomu kruhu, jedna z uvedených piperidinoskupÍB může být navíc substituována alkylovou skupinou a nevíc může být. methylenová skupina v poloze 4 piperidinové skupiny nahrazena karbony1-, sulfinyl-, imino- nebo N-alkýl-imiňÓškupínou'',· nebo může-být ethyle---------— nová skupina v poloze. 3-, 4 pip.eridinoskupiny nebo v Dolozee 4—,5 hexamethyleniminoskupiny nahrazena ethyle-Sinovou, thiofenylenovou nebo thiazolylenovou skupinou, třemi alkylovými skupinami substituovanou piperidinoskupinu, ve které alkylová substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 2 sminoskupinou substituovanou tetrahydro-4H-thiezolo/4,5-d/azepin-6-yl- nebo tetrahydro- th.iazolo/4',5*:5,4/thieno/3T2-c/pyridin.-7-ylskupinu, ^2 představuje atom vodíku nebo· alkylovou skupinu a
    Sj představuje popřípadě atomem chloru, fluoru nebo bromu, alkylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, ά i alkyl— amino-, fenylovou nebo cyklohexylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent popřípadě, může být substituován atomem.'fluoru,— - --------- -chloru' nebo' bromu, nitro- nebo aminoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl- nebo._alkoxy.sku----------p-i-nami-disub^ťítuovsnču fenylovou skupinu, přičemž jeden ze substituentů může také předstevovat nitro- nebo aminoskupinu, —--- hydroxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- nebo pyrrolyskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž současně fenylová skupina může být také substituována dvěma atomy chloru nebo bromu nebo dvěma alkylovými skupinami > s 1 až 4 atomy uhlíku a pyrrolylová skupina může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, popřípadě hydroxy-, alkoxy- nebo dialkylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou skupinu,
    -62oopříosdě aíkylovou skupinou substituovanou indanyl-·, chinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-, isochinolyl-,
    1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-, karbezolyl, 1,2,3,4tetrahydrokarbazol- nebo dibenzofurenylskupinu, přičemž iminoskupina navíc; může být substituována alkylskupinou/· která současně může být substituována karboxynebo alkoxykarbonylskupincu, přičemž, pokud není jinak uvedeno: alkylové, alkanoylove· a alkoxylové*části v definicích 31 až obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, jejich aměsi polohových isomerů a jejich soli.
  2. 2. ' ''Behžimiďažolylové 'derivátyObecného-vz-o-ree—I----------podle nároku 1, ve kterých
    E.j představuje N-methyl-benz.yl aminoskupinu, popřípadě v poloze 4 aíkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxy-, kyano-, aminokarbonyl-, methy lamina- nebo N-acecyx methylaminoskupínou substituovanou piperidinoskupinu, dvěma nebo třemi methylskupinami substituovanou piperídinoskupinu, karboxy-, methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonylskupinou substituovanou 4-methyl-piperidinoskupinu, popřípadě v poloze 2 fenylovou skupinou substituovanou morfolinaskupinu, 4-oxo-p.yrroliďino-, 1-oxido-thiomorfolina», 2,3,4,5,6(7-hexahydro-1Κ-azepino-, 4-methylpiperazíno-, 5,6,7,8-tetrehydro-thiazolo/4*,5*:5,4/thie- no/3,2-c/pyridino-,4,5,6,7-tetrahydro-thienc/3,2-c/pyridina-,.5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo/4,5.d/azepino-,
    5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/2,j-d/azepino-, 5,6,7,8tetrahydro-thíazolo/4*,5*:5,4/thieno/3,2-c/pyridinoneba 2-amino-5,6, 7,8-tetrahydro—thiazolo/4 *, 5 *:5,4/thia-.. no/3,2-c/pyridxnoskupiriu, ^2 znamená atom vodíku nebo methylskupinu a p
    “3 znamená popřípadě atomem chloru., methyl-, nitro-,
    -63amino-, fenyl- nebo cyklohexylskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž fenylový substituent může být popřípadě substituován.·atomem fluoru, nitro,- nebo aminoskupinou, atomem chloru nebo methylovou skupinou disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a navíc; jeden ze substituentů může· představovat nitro- nebo.aminoskupinu, hydroxy-, amine-, methylamino-, ethyl amine-, dimethylamino- nebo pyrrolylskupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž současně fenylová skupina je substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma alkylovými skupinami 3 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxy-, methoxy- nebo dimethylaminoskupinami mono- nebo disubstituovanou naftylovou. skupinu,. ... ........- popřípadě methylovou skupinou substituovanou indanyL· chinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-chlnolyI-, isochinoly!^.___
    17273,4-tetrahyďro-isochinol.yl-, dibenzofuryl-,karbazolyl- nebo 1,2,3,4-tetrahydro-karbazolylskupinu, přičemž iminoskupina může navíc být substituována methyl-, ethyl-, methoxykarbonyl-, e thoxyk ar bony 1-.„hydroxykan-^--— bonylmethyl-, methoxykarbonylmethyl-, nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu, jejich enantiomery a jejich soli.
  3. 3·. 3enzimidazolylové deriváty obecného vzorce I podlenároku 1, ve kterých' benzímidazolylový zbytek jev poloze 5 substituován a
    -64představuje popřípadě v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 2 -atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupi— nu, v poloze 2 karboxy-, methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonylovou skupinou substituovanou- 4-methyl-piperíčinoskupínu, 4-oxo-piperidino-, 2,3,4,5,o,7-hexahydro-lHazepino-, 4-methyl-piperazina-, 4-methyl-l,2,J,b-tetrahydro-pyridino-, 4,5,6,7-tetrehydro-thieno/3,2-c/pyridino.-, 5,6,7,.8-tetrshydro-4H-thiazolo/4,5-d/azepino- nebo
    5,6,7,S-tetrahydro-4H-thiena/2,J-d/azepinoskupinu,
    3^ znamená atom vodíku
    3^ znamená' hydroxy-, amino-, methyl amino-, ethyl amino.-, dimethýlaminbŘ “nebo“pyrřolyTovOu skupinou—subs-ti-tua- —- vanou fenylovou skupinu, přičemž současně fenylová skupina je substituována dvěma atomy chloru nebo dvěma terč.butylskupinami,
  4. 4-bifenylylovou skupinu, dimethylaminoskupinou substituovanou naftylovou skupinu, '★ popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1,2,3,4tetrahydro-chinolyl-, karbazolyl-, 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol- nebo dibenzofurylskupinu., přičemž iminoskupina navíc? může být substituována methyl-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbony1-, hydroxykarbonylmethyl-, methoxykarbo- nylmethyl- nebo- ethoxykarbonylmethylskupinou, jejich enantiomery, směsi 1 - ,'3-isomerů a jejich solí.
    -654. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kterými jsou (a) 4-amino-N-/1 - (1 H-benziaiaazol-5-yl-oiethyl )-2-(4ethyl-piperidin-I-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dicnlorbenzensulfonamid, (b) N-/1- (1 H-benzimidazol-5-yl-methyI)-2- (4-ethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor .4-ethylaminobenzensulf onamid, · (e.) 4-aminn-N-/i-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4methyI-pipěrazin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlorbenzensulfonamiď, (d) N-/1- (lH-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl.)-2-oxo-ethyl/-9-me thyl-1,2,3,4-tetr ahydro-karbazol-d-sulfonamiď,............ . · .....
    (e) 4-emino-N-/l- (iH‘-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (4,5,6,7tetr ahy č ro- thi en o /3,2 - c /pyr idin-5-yl )-2-oxo^e.thy.l/-375-73Ϊ chl o r-b en z en s ulf on ami ď, (f) 4-amino-N-/j -(iH-ben2imidazol-5-yl-methyl)-2-(pi— p er i din- 4- on-1 -y 1) - 2- ox o- e thyl /=.3.,.5=.(3 i chlo r-b enz en-— 'sulfonamid, (g) 1 H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl/-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamid, (h) Á-smino-N-/! - (l.H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2- (2,3,4,
  5. 5, b-j 7-hexahydro-1 H-azepin-1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5dichlor-benzenaulfonamiď,
    -66(i ) N-/1 - (i H-benzímidazoI-5-yl-methyI )-2- (4-methyl-pipe-. ridin-1-yl )-2-oxo-ethyl/-9-ethyl-karbazol-3-sulfon— amid a (j) 4-amino-N-/i-(1H-benzimidazol-5-yl-methyl)-2-(4me thyl-p.iper.idiQ—1 -yl )-2-oxo-ethyl/-3,5-dichlor— b en z ens ulf on smid, jejich enantiomery', směsi jejich 1-,3-isomerů a jejich soli.
    5. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin, podle alespoň jednoho z nároků. 1 sž 4 s anorganickými nebo.
    — -o-rgan-i-ek-ými- -ky-se-l-in-am-i- nebo -bázemi.------------ — ------------------------.
  6. 6. Léčivo, obsahující sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků. 1 až 4 nebň fyziologicky přijatelnou·.
    sůl podle nároku 5 popřípadě s jedním nebo, více inertními nosiči s/nebo ředidly.
    _ v
  7. 7. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva s účinností prodloužení thrombinového-'času, účinností potlačení thrcmbů a potlačování použitých serinproteinás.
  8. 8. Způsob výroby léčiva podle nároku b, v y z n ač uj í c i se t í m, že se nechemickou cestou zpracuje sloučenina podle alespoň jednoho z. nároků 1 až 5 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
  9. 9. Způsob výroby benzimidazolů podle nároků 1 až 5 . ..v. y z, n-.-. a Č .n..,j;.í. c í . s e . .t í. m,. že se.. .............
    a) sloučenina obecného vzorce IP
    -67CO-H1
    Cn2-CH-N-5O2-S3 (II)
    5, ve kterém.
    Sp % a 3^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 5 jeden ze zbytků X1 neba představuje formylaminosku· pinu a druhý zbytek X^ nebo X1 představuje? amino skupínu, cykl i zuje, neba.
    b) se sloučenina obecného vzorce III ve kterém a 52 mají význam definovaný v nárocích 1 až 5, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV)
    -58ve kterém má význam definovaný v nárocích. 1 az. 5 a
    Z představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, něho
    c) se sloučenina.obecného vzorce V (V) ve kterém 8 ^3 nají význam definovaný v nárocích 1 až 5, nebo' její reaktivní derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
    Η - 31 (VI) ve kterém má význam definovaný v nárocích 1 až. 5, nebo
    d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, ve kterých 3^ obsahuje alkylamino- nebo dišlkyiáminóskupiňuj se sloučenina obecného vzorce VII
    -69(VII) kde.
    Rj a R2 as jí význam definovaný v nárocích 1 až 5 a představuje amino- nebo alkylaminoskupinou substituovanou fenylskupinu, která může navíc být substituována dvěma atomy chloru· nebo bromu nebo: dvěma alkylskupinami si 1 až 4 atomy, uhlíku, redukčně' aminu je alkanalem s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě se potom takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ obsahuje aminoskupinu, převede, pomoci odpovídajícího fur_an.u_na_o.dpov-íd.ajici—sl-ouŽ-enlFni obecného vzorce I, kde 3^ obsahuje odpovídající pyrrolylový zbytek, ne b.o se._ta?rt ozís kaná~slouč enina-o b e © néhn-vzo r ce—v e~k ter é' Η-β obsahuje nitroskupinu, převede pomocí redukce- na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde 3-, obsahuje aminoskupinu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I,která obs huje' esterifikovanou karboxyskupinu, převede pomocí hýdrolýzy na odpovídající karboxysloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde 3^ představuje aminokarbonylovou skupinou-substituovanou pyrrolidino-, piperidino- nebo hexemethyleniminoskupinu převede pomocí dehydratace na odpovídající kyanoskupinu nebo
    -70se takto získaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém 3^ nebo nebo 3^ a 3^ obsahuje karbonylovou skupinu·, převede pomocí redukce na odpovídající hýdroxymethylenovou sloučeninu, nébó se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde obsahuje nekondenzovaný pyridinový kruh, převede pomocí katalytické hydrogenací na odpovídající .tetrahydrosloučeninu, nebo se feněs 1-,3-isomerů sloučeniny obecného vzorce I pomocí dělení isomerů rozdělí na 1- a 3-isomer·, nebo *setalrtó získaný ráčemát sloučeniny obecného vzorce 1 rozdělí na své enantiomery, nebo se sloučenina obecného vzorce I.takto získaná převede ns svou sůl, pro farmaceutické použití na svou fyziologicky přijatelnou sůÍ,F.-,s; anorganickými nebo. organickými kyselinami nebo bázemi.
CZ93185A 1992-02-13 1993-02-12 Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof CZ18593A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204270A DE4204270A1 (de) 1992-02-13 1992-02-13 Benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ18593A3 true CZ18593A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=6451613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93185A CZ18593A3 (en) 1992-02-13 1993-02-12 Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5391556A (cs)
EP (1) EP0555824A1 (cs)
JP (1) JPH0616648A (cs)
KR (1) KR930017900A (cs)
AU (1) AU663556B2 (cs)
CA (1) CA2089466A1 (cs)
CZ (1) CZ18593A3 (cs)
DE (1) DE4204270A1 (cs)
FI (1) FI930620A (cs)
HU (1) HUT63624A (cs)
IL (1) IL104703A (cs)
MX (1) MX9300735A (cs)
NO (1) NO930517L (cs)
NZ (1) NZ245886A (cs)
PH (1) PH31294A (cs)
PL (1) PL297716A1 (cs)
TW (1) TW222271B (cs)
ZA (1) ZA93975B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4430755A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9505538D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9611461D0 (en) * 1996-06-01 1996-08-07 Ciba Geigy Ag New compounds
CA2260872A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Elaine Sophie Elizabeth Stokes Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
CA2256631A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
EP0966462B1 (en) 1997-02-13 2003-06-11 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
KR100361827B1 (ko) * 1997-04-07 2003-01-24 주식회사 엘지생명과학 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
ID27192A (id) * 1998-07-30 2001-03-08 Warner Lambert Co Sulfonamida trisiklik dan turunannya sebagai inhibitor metaloproteinase matriks
US6350885B1 (en) 1998-07-30 2002-02-26 Warner-Lambert Company Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6713473B1 (en) 1999-04-20 2004-03-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tricyclic compounds
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
TWI341835B (en) * 2003-11-12 2011-05-11 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
BRPI0608469A2 (pt) * 2005-04-22 2010-01-05 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc inibidores de dipeptidil peptidase-iv
RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
US10196403B2 (en) 2016-07-29 2019-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
WO2018023070A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions and uses thereof
WO2018118838A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease
IL303177A (en) 2017-02-16 2023-07-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc Treatment of schizophrenia
MX2020000523A (es) 2017-08-02 2020-08-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos de isocromano y usos de los mismos.
WO2019161238A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
WO2020186165A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CA3180115A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
JPH05503300A (ja) * 1990-11-15 1993-06-03 ペンタファルム　アクチェンゲゼルシャフト メタ置換フェニルアラニン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL104703A0 (en) 1993-06-10
EP0555824A1 (de) 1993-08-18
NO930517L (no) 1993-08-16
HU9300385D0 (en) 1993-04-28
FI930620A0 (fi) 1993-02-12
ZA93975B (en) 1994-08-12
NZ245886A (en) 1995-12-21
AU663556B2 (en) 1995-10-12
FI930620A (fi) 1993-08-14
MX9300735A (es) 1993-08-01
DE4204270A1 (de) 1993-11-04
PL297716A1 (en) 1994-01-24
KR930017900A (ko) 1993-09-20
AU3296893A (en) 1993-08-19
TW222271B (cs) 1994-04-11
US5391556A (en) 1995-02-21
PH31294A (en) 1998-07-06
NO930517D0 (no) 1993-02-12
IL104703A (en) 1997-07-13
CA2089466A1 (en) 1993-08-14
HUT63624A (en) 1993-09-28
JPH0616648A (ja) 1994-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ18593A3 (en) Benzimidazolyl derivatives, medicaments in which said compounds are comprised, and process for producing thereof
US5652246A (en) Piperidine compounds
EP1196412B1 (en) Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
RU2414467C2 (ru) ПИПЕРИДИНИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛОНА КАК ИНГИБИТОРЫ Rho-КИНАЗЫ
EP1735311B1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
JP2002509924A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
JPH09500391A (ja) 抗血栓形成性アミジノフェニルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体
BG107460A (bg) Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията
US6790845B2 (en) Fused heterocyclic inhibitors of factor Xa
US20040235839A1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
JP3044055B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
HU218209B (hu) 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US3847923A (en) N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide
JPH01230580A (ja) 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
WO2002100847A2 (en) Factor xa inhibitor
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
AU704728B2 (en) 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
US20030096804A1 (en) Bicyclic inhibitors of factor Xa
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
KR101315788B1 (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용하기 위한테트라하이드로푸란 유도체