HUT61032A - Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61032A HUT61032A HU9201430A HU9201430A HUT61032A HU T61032 A HUT61032 A HU T61032A HU 9201430 A HU9201430 A HU 9201430A HU 9201430 A HU9201430 A HU 9201430A HU T61032 A HUT61032 A HU T61032A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propionyl
- biphenylyl
- lower alkyl
- amino
- aminopropionate
- Prior art date
Links
- -1 phosphono- Chemical class 0.000 title claims abstract description 387
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 182
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 63
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 18
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 172
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 46
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- JTQWXNZXTRVPHN-LJAQVGFWSA-N 3-[[(2s)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JTQWXNZXTRVPHN-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MVRLTBIHUWUGAR-KRWDZBQOSA-N 3-[[(2s)-3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVRLTBIHUWUGAR-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- GTTBQSNGUYHPNK-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylphosphonic acid Chemical class OCP(O)(O)=O GTTBQSNGUYHPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- YEPZOYCLNPHLRE-MHZLTWQESA-N (4-acetamidophenoxy)-[[[(2S)-1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl]phosphinic acid Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC=C(C=C1)OP(=O)(O)CN[C@H](C(=O)NCCC(=O)OCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 YEPZOYCLNPHLRE-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- JTQWXNZXTRVPHN-GDLZYMKVSA-N 3-[[(2r)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JTQWXNZXTRVPHN-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- MVRLTBIHUWUGAR-QGZVFWFLSA-N 3-[[(2r)-3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVRLTBIHUWUGAR-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- KQQQDEPAGWLQFV-QHCPKHFHSA-N 3-[[(2s)-2-[[hydroxy(phenoxy)phosphoryl]methylamino]-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(=O)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KQQQDEPAGWLQFV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- MBGONYOMUCKYKV-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(2-methyl-1-propanoyloxypropyl)-(phosphonomethyl)amino]-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N(CP(O)(O)=O)C(C(C)C)OC(=O)CC)C(=O)NCCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MBGONYOMUCKYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVRLTBIHUWUGAR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVRLTBIHUWUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWWOVHXDWDESFU-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XWWOVHXDWDESFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXVBIXDCBBXVGM-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(4-methylphenyl)phenyl]-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CC(NCP(O)(O)=O)C(=O)NCCC(O)=O)C=C1 TXVBIXDCBBXVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMLNCVHLDPWKCQ-PMERELPUSA-N 4-[[(2s)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCC(=O)O)NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XMLNCVHLDPWKCQ-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 2
- JDKUZYYBXRCCFM-NRFANRHFSA-N 4-[[(2s)-3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NCP(O)(O)=O)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 JDKUZYYBXRCCFM-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 241001435619 Lile Species 0.000 claims description 2
- FFSHZOZXYIPYMR-UHFFFAOYSA-N [(2-methyl-1-propanoyloxypropyl)-[1-oxo-1-[(3-oxo-3-phenylmethoxypropyl)amino]-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCNC(=O)C(N(CP(O)(O)=O)C(C(C)C)OC(=O)CC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FFSHZOZXYIPYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEEKYVFJWRDIGV-UHFFFAOYSA-N [1-benzoyloxyethyl-[1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)N(CP(O)(O)=O)C(C(=O)NCCC(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JEEKYVFJWRDIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUSLIBLEBQFXHK-NDEPHWFRSA-N [[(2s)-1-(4-methoxycarbonylanilino)-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NCP(O)(=O)OC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 JUSLIBLEBQFXHK-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- ZVFXMRGKQDYZIK-UHFFFAOYSA-N [[1-[(4-ethoxy-4-oxobutyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]-(2-methyl-1-propanoyloxypropyl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCCC(=O)OCC)N(CP(O)(O)=O)C(OC(=O)CC)C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZVFXMRGKQDYZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXESDPRCBYMGGU-UHFFFAOYSA-N [[1-oxo-1-[(3-oxo-3-phenylmethoxypropyl)amino]-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCNC(=O)C(NCP(O)(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AXESDPRCBYMGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- IQSVRHNNAPSJHM-MHZLTWQESA-N (3,4-dimethylphenoxy)-[[[(2S)-1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl]phosphinic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)OCC)NCP(O)(=O)OC=1C=C(C)C(C)=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IQSVRHNNAPSJHM-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- XSSGLONFBZOWFY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2,6-dimethyl-4-phosphono-3,5-di(propanoyloxy)heptan-4-yl]amino]-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C(CC)(=O)OC(C(C)C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C(C)C)OC(CC)=O XSSGLONFBZOWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUFPMXAFOQMHQH-PMERELPUSA-N 3-[[(2S)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phosphonomethyl]amino]-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(P(=O)(O)O)(N[C@H](C(=O)NCCC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC ZUFPMXAFOQMHQH-PMERELPUSA-N 0.000 claims 1
- IEWZJBRCSADZCC-IBGZPJMESA-N 3-[[(2s)-2-(dimethoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NCP(=O)(OC)OC)C(=O)NCCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IEWZJBRCSADZCC-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- PEYZSBTXPKKOQO-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PEYZSBTXPKKOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYBXNSMBKTWFHQ-NXFUPXHFSA-N 4-[[(2s)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1NC(=O)[C@@H](NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 IYBXNSMBKTWFHQ-NXFUPXHFSA-N 0.000 claims 1
- XUSIYPQRLSSLNV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XUSIYPQRLSSLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKNPNYLHJHXIQY-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCC(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)COC(C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCC(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)COC(C(C)(C)C)=O JKNPNYLHJHXIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEUJBBIFTMMOCB-HKBQPEDESA-N COC1=CC=C(C=C1)OP(=O)(O)CN[C@H](C(=O)NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)OP(=O)(O)CN[C@H](C(=O)NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 XEUJBBIFTMMOCB-HKBQPEDESA-N 0.000 claims 1
- UYNJMQDGCLEVBH-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]-2,6-dimethyl-3,5-di(propanoyloxy)heptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound C(C)OC(CNC(C(CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)NC(P(=O)(O)O)(C(C(C)C)OC(CC)=O)C(C(C)C)OC(CC)=O)=O)=O UYNJMQDGCLEVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQLMRDYHBUZESL-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-[(3-decoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]-2,6-dimethyl-3,5-di(propanoyloxy)heptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound C(CC)(=O)OC(C(C)C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)OCCCCCCCCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C(C)C)OC(CC)=O VQLMRDYHBUZESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHZGHEMBGDBYHF-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]-2,6-dimethyl-3,5-di(pentanoyloxy)heptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound C(CCCC)(=O)OC(C(C)C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)OCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C(C)C)OC(CCCC)=O CHZGHEMBGDBYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWJVDOOSSQISRC-VWLOTQADSA-N [[(2s)-1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)OCC)NCP(O)(=O)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UWJVDOOSSQISRC-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- UTHFQNVANYBPJU-YTTGMZPUSA-N [[(2s)-1-[[3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-3-oxopropyl]amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C([C@H](NCP(=O)(O)OC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCC(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UTHFQNVANYBPJU-YTTGMZPUSA-N 0.000 claims 1
- HHDKPTVOIUHECP-PMERELPUSA-N [[(2s)-1-oxo-1-[(3-oxo-3-phenylmethoxypropyl)amino]-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C([C@H](NCP(=O)(O)OC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HHDKPTVOIUHECP-PMERELPUSA-N 0.000 claims 1
- DCLCDQMUGHFQPL-UHFFFAOYSA-N [[1-[(3-decoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)OCCCCCCCCCC)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DCLCDQMUGHFQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBINYKMGYKHAQL-UHFFFAOYSA-N [[1-oxo-1-[[3-oxo-3-(pyridin-3-ylmethoxy)propyl]amino]-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methylphosphonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1COC(=O)CCNC(=O)C(NCP(O)(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PBINYKMGYKHAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OYWRDHBGMCXGFY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazinane Chemical class C1CNNNC1 OYWRDHBGMCXGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101500027366 Rattus norvegicus Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical compound C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBHXTMUHJGHAN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethoxyphosphorylmethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CP(=O)(OC)OC)C(=O)C2=C1 WDBHXTMUHJGHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEWZJBRCSADZCC-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(dimethoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NCP(=O)(OC)OC)C(=O)NCCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IEWZJBRCSADZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013299 hypertensive rat model Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKRNGSIMNCOXQO-DEOSSOPVSA-N methyl 4-[[(2s)-2-(dimethoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NCP(=O)(OC)OC)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SKRNGSIMNCOXQO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- METGDPMCDITMCR-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methylpropyl) 2-phenylacetate Chemical compound CC(C)C(Br)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 METGDPMCDITMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWYAZUHYJKMEJ-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methylpropyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(Br)C(C)C BGWYAZUHYJKMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNAACGXHSNRHH-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(dimethoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NCP(=O)(OC)OC)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPNAACGXHSNRHH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWKKSBDTNICZRS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazinane Chemical compound C1CNNCN1 VWKKSBDTNICZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDIFCDUYITKF-LHEWISCISA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-yl 3-[[(2s)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DHCDIFCDUYITKF-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNAACGXHSNRHH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NCP(=O)(OC)OC)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPNAACGXHSNRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGRPJWAYXRMQZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-2-ylphosphonic acid Chemical compound CC(C)(N)P(O)(O)=O DYGRPJWAYXRMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSFJNHIOYAOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YLSFJNHIOYAOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl bromide Chemical compound BrC(=O)CC1=CC=CC=C1 IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KFHKPFNUGLOSDB-LJAQVGFWSA-N 3-[[(2s)-3-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KFHKPFNUGLOSDB-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQJJZDCJRCZVAZ-XIFFEERXSA-N 4-[[(2s)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZQJJZDCJRCZVAZ-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- YCAYWUROMGUTCF-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1NC(=O)C(NCP(O)(O)=O)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 YCAYWUROMGUTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086681 4-aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPOSIZJPSDSIL-UHFFFAOYSA-N 5,6-diphenylmorpholin-2-one Chemical compound O1C(=O)CNC(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 LTPOSIZJPSDSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZULCFJPPZDTE-XIFFEERXSA-N 7-[[(2s)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]heptanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCCCCC(=O)O)NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MEZULCFJPPZDTE-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- NWHYZBREGJOASX-UHFFFAOYSA-N 7-[[3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NWHYZBREGJOASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LLSLPKFZWQMAKB-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OC(C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)OC(C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OC(C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)OC(C(C)(C)C)=O LLSLPKFZWQMAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTNVLVRXWDFPH-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)(=O)OC(C(C)C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)OCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C(C)C)OC(C(C)C)=O Chemical compound C(C(C)C)(=O)OC(C(C)C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)OCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C(C)C)OC(C(C)C)=O BVTNVLVRXWDFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCJGYCRHVTREW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)OCCCCCCCCCC)N(CP(O)(O)=O)C(OC(=O)CCCCCCC)C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)OCCCCCCCCCC)N(CP(O)(O)=O)C(OC(=O)CCCCCCC)C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OTCJGYCRHVTREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFUCCWXLUDBRW-XLQDAESGSA-N C1=CC=C(C=C1)[C@H]2C(OC(=O)C(N2)CC3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)[C@H]2C(OC(=O)C(N2)CC3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 XTFUCCWXLUDBRW-XLQDAESGSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- RMPRRVBCIGPNOO-PPHPATTJSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(CCNC([C@@H](N)C)=O)=O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(CCNC([C@@H](N)C)=O)=O RMPRRVBCIGPNOO-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- VVIPNKHTDYKKMK-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-[[3-(5-aminopentoxy)-3-oxopropyl]amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]-2,6-dimethyl-3,5-di(propanoyloxy)heptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound C(CC)(=O)OC(C(C)C)C(P(=O)(O)O)(NC(C(=O)NCCC(=O)OCCCCCN)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C(C)C)OC(CC)=O VVIPNKHTDYKKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGINPOJWTDKORT-UHFFFAOYSA-N [H]OP(=O)OC([H])([H])N Chemical compound [H]OP(=O)OC([H])([H])N AGINPOJWTDKORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKZGTCKSANCNX-SANMLTNESA-N [[(2s)-1-[(4-ethoxy-4-oxobutyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCC(=O)OCC)NCP(O)(=O)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NCKZGTCKSANCNX-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- UQBLGLVSPFTLIG-DMVZSUBZSA-N [[(2s)-1-[(4-ethoxycarbonylcyclohexyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1NC(=O)[C@@H](NCP(O)(=O)OC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 UQBLGLVSPFTLIG-DMVZSUBZSA-N 0.000 description 1
- XEYDGCVRBXPKTF-LJAQVGFWSA-N [[(2s)-1-[(7-ethoxy-7-oxoheptyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCCCCC(=O)OCC)NCP(O)(=O)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XEYDGCVRBXPKTF-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- YKKZHAROJOALLS-NDEPHWFRSA-N [[(2s)-1-[[3-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]-3-oxopropyl]amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)OCC(=O)N(CC)CC)NCP(O)(=O)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YKKZHAROJOALLS-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- TYFAEZZYCWIAOO-UHFFFAOYSA-N [[1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methyl-(2-methyl-1-octanoyloxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound C1=CC(CC(NCP(O)(=O)OC(OC(=O)CCCCCCC)C(C)C)C(=O)NCCC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 TYFAEZZYCWIAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIZSLNWTBWTFE-UHFFFAOYSA-N [[1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)OCC)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WVIZSLNWTBWTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011162 ammonium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVQPUGEVVXUIF-LHEWISCISA-N benzyl 3-[[(2s)-2-[bis(phenylmethoxy)phosphorylmethylamino]-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NCP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NBVQPUGEVVXUIF-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- FRHWYVGCFUQMJR-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FRHWYVGCFUQMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELLYVDRZIFQRF-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OCC1=CC=CC=C1 PELLYVDRZIFQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIYHFWLYLHCHY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(5-hydroxypentyl)carbamate Chemical compound OCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYIYHFWLYLHCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMJUEAKSVSCCQL-UHFFFAOYSA-N benzyl phosphite Chemical compound [O-]P([O-])OCC1=CC=CC=C1 QMJUEAKSVSCCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGXDWPSUXQDCZ-UHFFFAOYSA-N benzyl phosphite;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C.[O-]P([O-])OCC1=CC=CC=C1 PIGXDWPSUXQDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- TZPDFWPAARJVRF-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound COP(=O)(OC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F TZPDFWPAARJVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTVCCZEDARAEG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;trimethylsilylazanide Chemical compound [K+].[K+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SBTVCCZEDARAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIRRWHXJUNWKE-HKBQPEDESA-N ethyl 3-[[(2s)-2-(diphenoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)OCC)NCP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VMIRRWHXJUNWKE-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- JZWGAKDJDOFGPF-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 JZWGAKDJDOFGPF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RYYDMSMPNITDHP-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-phenylphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RYYDMSMPNITDHP-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- QWJMMNXUOBFQLN-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-amino-3-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QWJMMNXUOBFQLN-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- NCIPTOKUHQWFBY-NTISSMGPSA-N methyl (2s)-2-amino-3-[4-(4-methylphenyl)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 NCIPTOKUHQWFBY-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BUBYZQCSJNCHBT-LURJTMIESA-N methyl 4-amino-2-[(2S)-2-aminopropanoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1C(=O)[C@H](C)N BUBYZQCSJNCHBT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- ZIXPVRHDBQPBDT-UHFFFAOYSA-N methylaminophosphonic acid Chemical compound CNP(O)(O)=O ZIXPVRHDBQPBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 108010094135 rat atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WVVSHYAAPWKYMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[2-(dimethoxyphosphorylmethylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(NCP(=O)(OC)OC)C(=O)NCCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WVVSHYAAPWKYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCN ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMTZTVJNZKUNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CCN DOMTZTVJNZKUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
< Poszfono-/biaril-szubsztituált dipeptid származékok
I éa ezeket hatőanyagMtat
Ciba-Geigy AG, BASEL, SVÁJC, tartelmasó gyegyeserkfissltnenyelt ' Á:
Bejelentés napja: 1992. 04. 29.
Elsőbbsége: 1991. 05. 01. (694,533)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű, új
N-(foszfono-metil)-biaril-szubsztituált dipeptid származékok és
-λ. r gyógyszerészetileg elfogadható sóik,j ahol a képletben
R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, 6-tetrahidronaftil-csoport, 5-indanilcsoport, acil-oxi-metil-csoport, amely a metilcsoportján adott esetben egyszeresen szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, árucsoporttal vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoporttal;
A jelentése vegyértékvonal, rövidszénláncú alkiléncsoport, fenilén- vagy ciklohexiléncsoport, m értéke 1 vagy nulla azzal a feltétellel, hogy m értéke 1, ha A jelentése vegyértékvonal;
jelentése fenilcsoport vagy egy-három szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú *<
alkilcsoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, ciaonocsoport, trifluor-metil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport lehet, naftilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált ^naftilcsoport, tienilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, furanilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport, piridilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált piridilcsoport, pirrolilcsoport vagy N-(rövidszénláncú alkil)\-pirrolil-csoport;
'.É / r2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú f* ' / alkilcsoport, aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)\-csöpört, amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, (rövidszénláncú alkil-tio)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, aril-
(rövidszénláncújJalkiJj-tio)- (rövidszénláncú alkil)-csoport vagy ,.
aril-(rövidszénláncú(alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
COR3 jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek neutrális endopeptidáz (NÉP) inhibitorokként használhatók fel.
tárgyát képezik továbbá a vegyületek előállítási eljárásai is.
167
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY fi
NÍICV con 7ofc k ·.
<> lt< 5
Foszfono-/biaril-szubsztituált dipeptid származékok
Ciba-Geigy AG, BASEL, SVÁJC, és esetet tetóesjseM8* tartalmaid , , gjOyyssertáia^tafisjefc Ác' “c L 7J‘
A
Feltalálók: ERION Mark D., DEL-MAR, Ca.
DE LOMBAERT Stéphane, BERNARDSVILLE, NJ
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Bejelentés napja: 1992. 04. 29.
Elsőbbsége:
1991. 05. 01. (694,533)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű új N-^oszfono-metil)-biaril-szubsztituált dipeptid származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik; az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények; továbbá e vegyületek és intermedierjeik előállítási eljárásai; valamint az emlősökben fellépő olyan rendellenességek kezelési eljárásai, amely rendellenességek f
• ··· · ··· · · · ··· · · · ··· ··
- 2 reagálnak a neutrális endopeptidázok gátlására, ha ilyen kezelés szükségessége esetén az e vegyületeket emlősöknek beadjuk.
A találmány szerinti vegyületek és sóik (I) általános képletében
R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, 6-tetrahidronaftil-csoport, 5-indanilcsoport, acil-oxi-metil-csoport, amely a metilcsoportján adott esetben egyszeresen szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, árucsoporttal vagy aril-(rövidszénláncu alkil)-csoporttal;
A jelentése vegyértékvonal, rövidszénláncu alkiléncsoport, fenilén- vagy ciklohexiléncsoport, m értéke 1 vagy nulla azzal a feltétellel, hogy m értéke 1, ha A jelentése vegyértékvonal;
R^ jelentése fenilcsoport vagy egy-három szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport lehet, naftilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport, tienilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, furanilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport, piridilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált piridilcsoport, pirrolilcsoport vagy N-(rövidszénláncú alkil)-pirrolilcsöpört;
<
• · · · · · ··· ·· · · · · ··
- 3 R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, (rövidszénláncú alkil-tip)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, aril—(rövidszénláncú alkil-tio)-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy aril-(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
CORg jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható észter- és amidszármazékok előnyösen prodrog származékok, olyanok, amelyek szolvolízissel vagy fiziolgóiai körülmények között átalakulhatnak az (I) általános képletű szabad foszfono/karbonsavakká.
Az (I) általános képletű vegyületekben és származékaikban a szubsztituensek természetétől függően - egy vagy több aszimmetrikus szénatom van. Az így kialakuló diasztereoizomerek és optikai antipódok szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány egy specifikus megvalósulása olyan, a fentiekben definiált vegyületekre vonatkozik, amelyekben a biarilcsoport jelentése monociklusos karbociklusos vagy heterociklusos árucsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Közelebből a találmány tárgyát és célját képezik az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, 6-tetrahidronaftilcsoport, 5-indanilcsoport, acil-oxi-metil-csoport, amely a metil- 4 -
csoportján adott esetben egyszeresen szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, árucsoporttal vagy aril-(rövidszénláncu alkil)-csoporttal;
A jelentése vegyértékvonal, rövidszénláncu alkiléncsoport, 1,4-feniléncsoport vagy 1,4-ciklohexiléncsoport; m értéke egy vagy nulla azzal a feltétellel, hogy m értéke 1', ha A jelentése vegyértékvonal; jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy R1 jelentése tienilcsoport vagy furanilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak rövidszénláncú alkilcsoporttal; R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; CORg jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, (karbociklusos aroil-oxi- vagy 1-20 szénatomos alkanoil-oxi)-metil-csoport, amely a metilcsoport szénatomján adott esetben szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal vagy 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy karbociklusos arilcsoporttal; Rj jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáltfenilcsoport; A jelentése egyenes, rövidszénláncú alkiléncsoport vagy vegyértékvonal: m értéke 1; R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; COR^ jelentése karboί • * « · · ··· · ··· ·· · • · · · « * ··· · · · ··· · ·
- 5 xilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport.
Az szubsztituens előnyösen para-helyzetben van.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben
a) A jelentése vegyértékvonal; m értéke 1; és R, R>', Rp R2 és COR^ jelentése a fenti·;
b) A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, 1,4-
-feniléncsoport vagy 1,4-ciklohexiléncsoport; m értéke nulla; és R, R', R|, R2 és COR^ jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport vagy a metilcsoportján 1-20 szénatomos alkílcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport.
Ugyancsak különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 5—indanilcsoport, fenilcsoportvagy egy, két vagy három szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-amino—csoport, trifluor-metilt
-csoport és rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport.
Előnyösen R és R' jelentése megegyező, vagy R és R' egyikének a jelentése hidrogénatom, míg R és R' másikának jelentése a fentiekben megadott többi csoport bármelyike.
• · · · · * ··· ·· · ··· ··
- 6 Szintén különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben COR^ jelentése karboxilcsoport, 1-20 szénatomos alkoxi—karbonilcsoport, (karbociklusos vagy heterociklusos aril)—(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-csoport, [di(rövidszénláncú alkil)-amino-, N-(rövidszénláncú alkil) - piperazino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy perhirazepino-]-(2-4 szénatomos alkoxi)-karbonll-csoport, ketál formában védett dihidroxi-propil-oxi-karbonil-csöpört,
5-indanil-oxi-karbonil—csoport, a-[rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil]-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy 1-(rövidszénláncú alkanoil-oxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport.
Továbbá előnyös bármely (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek szabad karboxilcsoport ja van, vagyis amelyben CORg jelentése karboxilcsoport.
A találmány egy különleges megvalósítása a (II) általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik. A (II) általános képletben n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám; R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos árucsoport, 5-idanilcsoport vagy (a) általános képletű csoport,· melyben R'' jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilvagy karbociklusos arilcsoport; R''' jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilcsoport, karbociklusos arilcsoport vagy karbociklusos aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; COR3 jelentése karboxilcsoport, 1-20 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (karbociklusos vagy heterociklusos *
í
- 7 4 ·>
*4 4»
4 · 44444 aril)-(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-csoport, [di(rövidszénláncú alkil)-amino-, N-(rövidszénláncú alkil)-pierazino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, vagy perhidrazepino-]-(2-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ketál formában védett dihldroxi-propil-oxi-karbonil-csöpört, 5-indani1-oxi-karbonil-csöpört, a-[rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil]-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport.
Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1 vagy 2, a további szubsztituensek jelentése a fenti. Ugyancsak előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben COR3 jelentése karboxilcsoport; szintén előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben jelentése hidrogénatom; és a további szubsztitensek jelentése a fenti.
Előnyösen R és R' jelentése vagy megegyező, vagy R és R' egyikének jelentése hidrogénatom, míg R és R' másikának jelentése a fentiekben megadott többi csoport bármelyike.
A találmány egy előnyös megvalósítási formája a (III) általános képletű vegyületekre vagy gyógyászatilag elfogadható mono-, di- vagy triészter származékaikra vonatkozik,amelyekben a karboxil- és a foszfono-funkcionális csoportok savas hidroxilcsoportjai közül egy, kettő vagy három mono-, di- vagy tri-gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoport t
- 8 formájában észterezve van; vonatkozik továbbá gyógyszerészetileg elfogadható amidszármazékaikra, melyekben a karboxilcsoport gyógyszerészetileg elfogadható amid származékká van átalakítva; ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira; és ezek optikai vagy sztereoizomerjeire.
A gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékok előnyösen prodrog észterszármazékok, olyanok, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiai körülmények között (III) általános képletű szabad savvá alakulhatnak át.
A találmány előnyös megvalósítását képezik a (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol R'' és R''' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklopentilcsoport vagy fenilcsoport; CORg jelentése karboxilcsoport; vagy CORg jelentése egy gyógyszerészetileg elfogadható prodrog észter formájában észterezett karboxilcsoport, ahol a prodrog észtercsoport előnyösen 1-20 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, (karbociklusos vagy heterociklusos aril)-metoxi-karbonil-csoport, [di(rövidszénláncú alkil)-amino]-(2-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ketál formájában védett dihidroxi-propil-karbonil-csoport, [rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amíno-karbonil]-metoxi-karbonil-csoport, 5-indanil-oxi-karbonll-csoport és 1- (rövidszénláncú alkanoil-oxi) - (rövidszénláncú aJkoxi)-karbonil-csoport.
Előnyösek viszont azok a (Illa) általános képletű vegyületek, melyekben R'' és R1 jelentése a fenti és CORg jelentése karboxilcsoport. Ugyancsak előnyösek azok a (Illb) • « · *9 · · • ·«« « · · * ··♦ • · · · » · «·· ·· · ··· ··
- 9 általános képletü vegyületek, amelyekben R'' és R''' jelentése a fenti, és CORg jelentése az előbbiekben definiált gyógyszerészetileg elfogadható prodrog észter formájában észterezett karboxilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek más előnyös megvalósítási formáját képezik a (lile) és (Ilid) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy Ar jelentése 5-indanilcsoport; CORg jelentése karboxilcsoport; vagy CORg jelentése gyógyszerészetileg elfogadható prodrog észter formájában észterezett karboxilcsoport, ahol a prodrog észtercsoport előnyösen 1-20 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (karbociklusos vagy heterociklusos aril)-metoxi-karbonil-csoport, [di(rövidszénláncú alkil)-amino]-(2-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ketál formájában védett dihidroxi—propil-oxi-karbonil-csoport, [rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil]-metoxi-karbonil-csoport, 5-indalil-oxi-karbonil-csoport, 1-(rövidszénláncú alkanoil-oxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport.
Előnyösek ugyanakkor azok a (lile) és (Ilid) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben CORg jelentése karboxilcsoport.
A találmány egy különleges kiviteli formája azon vegyületekre vonatkozik, amelyek (S)-konfigurációjúak a biaril-alanin aszimmetrikus centrumban.
« 9 · • « · • · · · · · ··· ·· · · · · · ·
- 10 A találmány szerinti vegyületek geometriai izomer racemátok, diasztereomerek, tiszta enantiomerek és ezek elegyei formájában lehetnek, ezek mindegyike a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti vegyületekben, pl. az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületekben, azok az aszimmetrikus szénatomok, amelyek bármely számításba jövő α-aminosav NH és CO csoportjait összekapcsolják, előnyösen a megfelelő természetes α-aminosavakénak megfelelő konfigurációban vannak, pl., a biaril-alanin rész előnyösen (S)-konfigurációjú, mint az (L)-fenil-alaninban. Az (L)-ciszteinszármazékok kivételével a szóban forgó aszimmetrikus szénatom előnyösen (S)-konfigurációban van; és előnyösen (R)-konfigurációban a ciszteinszármazékok esetén.
A leírásban alkalmazott definíciók eltérő utalás hiányában a következőket jelentik.
A biaril elnevezés olyan fenilcsoportot jelent, mely szubsztituálva van a leírásban definiált karbociklusos, árucsoporttal vagy heterociklusos árucsoporttal a fenilcsoport orto-, métavagy para helyzetében, előnyösen parahelyzetben; a biaril elnevezés a szubsztituenst is jelenti az itteni képletekben.
A karbociklusos arilcsoport előnyösen monociklusos, karbociklusos árucsoportot vagy adott esetben szubsztituált naftilcsoportot jelent.
A monociklusos karbociklusos arilcsoport jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, amely előnyösen fenilcsoport, vagy egy - három szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport-, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil · · · * · · • · » ♦ · ··♦ ·*· • * · · · ♦ ♦·· ·« 9 ·*· · ·
- 11 csoport, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonll-csoport.
Az adott esetben szubsztituált naftilcsoport jelentése 1vagy 2-naftilcsoport vagy olyan 1- vagy 2-naftilcsoport, amely előnyösen szubsztituálva van rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatómmal.
A heterociklusos arilcsoport jelentése előnyösen monociklusos heterociklusos arilcsoport, úgymint adott esetben szubsztituált tienilcsoport, furanilcsoport, piridilcsoport, pirrolilcsoport vagy N-(rövidszénláncú alkil)-pcrrolil csoport.
Az adott esetben szubsztituált furanilcsoport jelentése 2vagy 3-furanilcsoport, amely előnyösen szubsztituálva van rövidszénláncú alkilcsoporttal.
Az adott esetben szubsztituált piridilcsoport jelentése 2-,
3- vagy 4-piridilcsoport, vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, amely előnyösen szubsztituálva van rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal.
Az adott esetben szubsztituált tienilcsoport 2- vagy 3-tienilcsoportot, vagy előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2— vagy 3-tienilcsoportot jelent.
Az arilcsoport egy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoportban előnyösen fenilcsoportot, vagy olyan fenilcsoportot jelent, mely szubsztituálva van egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal, halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal.
• ··* <4 « 9 « • ·»· • « · · * · |·4 »« · ·· ··
- 12 A leírásban a rövidszénláncú elnevezés olyan szerves csoportokra, illetve vegyületekre vonatkozik, amelyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4, és előnyösen egy vagy két szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak.
Egy rövidszénláncú alkilcsoport általában 1-4 szénatomot tartalmaz, és például etilcsoportot, propilcsoportot, butilcsoportot vagy kedvezően metilcsoportot jelent.
Egy rövidszénláncú alkoxicsoport általában 1-4 szénatomot tartalmaz és például metoxlcsoportot, propoxicsoportot, izopropoxicsoportot vagy előnyösen etoxicsoportot jelent.
Az aril-(rövidszénláncú-alkil)-csoport előnyösen benzilcsoport vagy fenetilcsoport, amely szubsztituálva van egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal, halogénatommal vagy trifluoro-metil-csoporttal.
Az 1-20 szénatomos alkilcsoport jelentése 1-20 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó alkilcsoport.
Az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportok jelentése olyan telített ciklusos szénhidrogéncsoport, mely általában 5-7 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz és előnyösen ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
A cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-csoport előnyösen 1vagy 2-(ciklopentil vagy ciklohexil)-etil-csoportot, 1-, 2- vagy 3-(ciklopentil vagy ciklohexil)-propil-csoportot, vagy 1-, 2-, 3vagy 4-(ciklopentil vagy ciklohexil)-butil-csoportot jelent.
Az amino-(rövidszénláncú-alkil)-csoport előnyösen amino-(etil, propil vagy butil)-csoportot különösen omega-amino-(etil, propil vagy butil)-csoportot jelent.
• · · · · · · • ··· · ··· ··· • · · · * · ··· ·· a ··< ··
- 13 Egy di(rövidszénláncú alkil-amino)-csoport előnyösen mindkét rövidszénláncu alkil részben 1-4 szénatomot tartalmaz, és jelentése például N,N-dimetil-amino-csoport, N-metil-N-etil-amino-csoport és előnyösen N,N-dietil-amino-csoport.
A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak az ulkoxi-részben és jelentésük például metoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxikarbonil-csoport vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoport.
A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)csoportok előnyösen pl. 1-(etoxi-karbonil)-etoxi-csoportot vagy (etoxi-karbonil)-metoxi-csoportot jelentenek.
Egy di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport előnyösen dietil-amino-etoxi-csoportot jelent.
Hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport előnyösen a hidroximetil-csoport.
A rövidszénláncú alkilén-csoportok elágazó vagy egyenes láncú, 1-7 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, előnyösen egyenes láncú (vagy lineáris) alkiléncsoportot, mint amilyen a metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport, pentiléncsoport vagy hexiléncsoport.
Feniléncsoporton előnyösen 1,3, vagy 1,4-feniléncsoportot, előnyösen 1,4-feniléncsoportot értünk.
A ciklohexiléncsoport előnyösen 1,4-ciklohexilén-csoportot jelent.
A halogénatom előnyösen fluor-, vagy klóratomot jelent, de lehet bróm- vagy jódatom is.
A rövidszénláncú alkanoilcsoportok előnyösen acetilcsoportot, propionilcsoportot, butirilcsoportot vagy pivaloilcsoportot jelentenek.
A rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportok jelentése előnyösen acetoxicsoport, pivaloil-oxi-csoport vagy propionil-oxi-csoport.
Az acil-amino-csoport előnyösen rövidszénláncú alkanoil-aminocsoportot, aroil-amino-csoportot vagy aril-(rövidszénláncú alkoxi) -karbonil-amino-csoportot jelent, mint amilyen a b'enzil-oxi-karbonil-amino-csoport.
A rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport jelentése előnyösen acetamidocsoport vagy propion amidocsoport.
Az aroilcsoport jelentése előnyösen benzoilcsoport vagy olyan benzoilcsoport, mely a benzolgyűrűn szubsztituálva van rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal.
Az acilcsoportok jelentése előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoport, karbociklusos aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, aroilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-kabonil-csoport, vagy aril-(rövidszénláncú-alkoxi)-karbonil-csoport, előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoport. Ha az acilcsoport jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, akkor az előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport (t-BOC). Haaz acilcsoport jelentése aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, akkor az előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport (CBZ).
Rövidszénláncú alkilidéncsoport előnyösen az izopropilidéncsoport.
Cikloalkilidéncsoport előnyösen a ciklohexilidéncsoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá észterezett karboxilcsoportok jelentése előnyösen olyan prodrog észtercsoport, amely szolvolizissel vagy fiziológiai körülmények • · · · · · · • ··· · ··· ··· ··· ·· · ··· · ♦ között olyan szabad karbonsavcsoporttá alakítható át, mint amilyenek előnyösen az 1-20 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; (amino, acilamino, mono- vagy di-rövidszénláncú alkil-amino.) -(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport; karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, pl. alfa-karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú-alkoxi)-karbonil-csoport, pl. alfa-(rövidszénláncú-alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú-alkoxi) -karbonil-csoport, a-[di(rövidszénláncú alkil-amino), amino, mono(rövidszénláncú alkil-amino), morfolino, piperidino, pirrolidino, 1-rövidszénláncú alkil-piperazino]-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport; aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil, előnyösen adott esetben (halogén rövidszénláncú alkoxi)-szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy piridil(metoxi-karbonil)-csoport; 1-(hidroxi, rövidszénláncú alkanoil-oxi vagy rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, pl. pivaloil-oxi-(metoxi-karbonil)-csoport;
(hidrox .i, rövidszénláncú alkanoil-oxi vagy rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-metoxi-karbonil-csoport; bicikloalkoxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, pl. biciklo[2,2,1 ]heptil-oxi-karbonii-'(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, különösen biciklo[ 2,2,1 ] h'eptil-oxi-karbonil-metoxi-kabonil-csoport, úgymint bornil-oxi-karbonil-metoxikarbonil-csoportγ 1-(rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi)-rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport; 5-indanil-oxi-karbonil-csoport; 3-ftalid-oxi-karbonil-csoport és (rövidszénláncú alkil, rövidszénláncú alkoxi vagy halogén)-szubsztituált 316 • · « · · · · • ·*· ♦ ··· ··· ··· *« · ··* ··
-ftalid-oxi-karboni1-csöpört; dihidroxi-propil-oxi-karbonil-csoport, amelyben a hidroxicsoportok szabadon vannak, vagy védettek ketálok formájában, pl. egy rövidszénláncú alkálidén, egy benzilidén vagy egy 5- vagy 6-tagú cikloalkilidén származékként, előnyösen (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metoxi-karbonil-csoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható prodrog észter formájában észterezett karboxicsoport jelentése a legelőnyösebben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoportban szubsztituálva van rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal, 1-(2-4 szénatomos alkanoil-oxi)-etoxi-karbonil-csoport, (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metoxi-karbonil-csoport, 5-idanil-oxi-karbonil-csoport, 1- (1-4 szénatomos ,alkoxi-karbonil-oxl)-etoxi-karbonil-csoport, vagy 3-piridil-metoxi-karbonil-csoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható amidcsoporttá átalakított karboxilcsoportok jelentése előnyösen karbamoil-, vagy N-szubsztituált karbamoilcsoport, előnyösen [rövidszénláncú alkil-amino-, aril-amino-, dí(rövidszénláncú alkil)-amino-, morfolino-, N-(rövidszénláncú alkil)-piperazino-, pirrolidino-, piperidino-, perhidroazepino-, (amino vagy acil-amino)-(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-amino]-karbonil-csoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá átalakított foszfonocsoportok azok mono- vagy diésztereit jelentik, és előnyösen mono- vagy dí-prodrog észterré átalakított foszfonocsoportok, úgymint mono- vagy dikarbociklikus aril17 • · · · · · · • ··* ♦ · · · ··· ··· ·· · · · · ··
-foszfono-csoport, pl. mono- vagy difenil-foszfono-csoport; monovagy di-5-indanil-foszfono-csoport; mono- vagy di(acil-oxi-metil)-foszfono-csoport, amely a metilcsoportján adott esetben szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkil-csoporttal, 5-7 szénatomos clkloalkil-csoporttal, aril-(pl. fenil) csoporttal vagy aril-(rövldszénláncú-alkil)- (pl. benzil) csoporttal is amelyben acil-oxi elnevezés 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, 5-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-csoportot, karbociklusos aroil-oxi-csoportot vagy karbociklusos aril-(rövidszénláncú alkanoil)-oxi-csoportot jelent.
A mono- vág di-prodrog észterré átalakított foszfonocsoportok olyan gyógyszerészetileg elfogadható mono- vagy difoszfono-észtercsoportok, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiai körülmények között foszfonocsoporttá (a szabad foszfonsavvá) alakíthatók át.
Gyógyszerészetileg elfogadható sók a találmány szerinti bármely bázikus vegyület bármely gyógyszerészetileg elfogadható sói, vagy a találmány szerinti bármely savas vegyületből gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képezett sók.
A találmány szerinti bázisos vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói savaddíciós sók, melyek előnyösen olyan terápiásán elfogadható szervetlen vagy szerves savak sói, mint amilyenek az erős ásványi savak, pl. a halogén hidrogének, pl. a sósav vagy bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav vagy salétromsav, alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, malainsav, borkősav, glukonsav, citromsav, malonsav, fumársav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino• · · « · · · • ··· · ··· ··· • · · ·· · · · · ··
- 18 -benzoesav, anbanilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav,
4-amino-szalici] sav, pamoesav, nikotinsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, 1,2-etán-diszulfonsav, benzol-szulfonsav,. p-toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfanilsav, ciklohexll-szulfaminsav, vagy aszkorbinsav.
A találmány szerinti savas vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, pl. egy szabad karboxilcsoportot vagy egy szabad foszfono-hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek sói olyan sók, melyek gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képződnek, pl. az alkálifémsók (pl. nátrium-, káliumsók), alkáli földfémsók (pl. magnézium-, kalciumsók), aminsók (pl. etanol-amin-, dietanol-amin-, trietanol-amin-, trometaminsók).
A találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Farmakológiailag hatékony neutrális endopeptidáz enzim inhibitorok, amelyek gátolják például az atriális nátriuretrikus faktorok (ANF) lebomlását emlősökben. Az endogén atriális nátriuretikus peptideknek (ANP), amelyeket atriális nátriuretikus faktoroknak (ANF) is neveznek, diuretikus, nátriuretikus és vasorelaxáns funkcióik vannak az emlősökben. A természetes ANF peptidek metabolikusan inaktiválődnak, különösen egy degradáló enzim inaktíválja azokat, amely enzimről felismerték, hogy megfelel az EC 3.4.24.11. neutrális endopeptidáz (NÉP) enzimnek, amely ugyancsak felelős pl. az eckefalinok metabolikus inaktívációjáért. Az (I) általános képletű vegyületek hasznosak neutrális endopeptidáz (NÉP) inhibitorokként, pl. az ANF-lebontó enzim inhibitoraiként emlősökben. Ennélfogva erősítik az emlősökben az exogén vagy endogén ANF diuretikus és nátriuretikus hatását, úgymint ahogy meghosszabbítják és erősítik az emlősökben az ANF diuretikus, nátriuretikus és vasodilator tulajdonságait, azáltal, hogygátolják annak kevéssé aktív metabolitokká való lebomlását.
A találmány szerinti vegyülhetek különösen hasznosak olyan állapotok és betegségek kezelésére, amelyek reagálnak az EC 3.4.24.11 neutrális endopeptidáz gátlására, különösen kardiovaszkuláris rendellenességek, úgymint hipertenzió, renális (vese) elégtelenség - beleértve az ödémát és a só retenciót-, pulmopáris ödéma és congestív (pangásos) szívelégtelenség kezelésére. A neutrális endopeptidázt gátló előnyös tulajdonságuknál fogva a találmány szerinti vegyületek ugyancsak hasznosak lehetnek a fájdalom, a depresszió és bizonyos pszichotikus állapotok kezelésére. Más potenciális idikációik közé tartozhat az angina, premenstruális szindróma, Meniere-kór, hyperaldosteronizmus, hypercalciuria, ascites, glaucoma, asztma, valamint gasztrointesztinális rendellenességek, úgymint hasmenés, túlérzékeny bélszindróma, gyomorsav túltengés és ciklosporín által okozott vesepanaszok kezelése.
A találmány szerinti vegyületek ennélfogva különösen jól használhatók emlősök estén diuretikus, nátriuretikus (sóuretikus) és magas vérnyomást csökkentő szerekként például a magas vérnyomás, a pangásos (congestív) szívelégtelenség és ödéma kezelésére.
Neutrális endopeptidáz inhibitorokként a vegyületek például enkefalináz inhibitorok is úgy, hogy gátolják az endogén enkafalinok degradációját, és ennélfogva hasznosak lehetnek a fájdalom kezelésére emlősök esetén.
Az előbb felsorolt tulajdonságokat in vitro és in vivő ··· ?*** · • · · · • · · · · · ··· ·· · · · · · ·
- 20 tesztekben demonstrálhatjuk, előnyösen emlősök, úgymint egerek, patkányok, kutyák, majmok vagy ezek izolált szervei, szövetei és preparátumaik felhasználásával. A vegyületeket alkalmazhatjuk in vitro kísérletben oldatok, pl. előnyösen vizes oldatok formájában, valamint in vivő kísérletekben akár enterálisan, parenterálisan, előnyösen intravénásán adagolt pl. szuszpenzió, akár vizes oldat formájában. Az in vitro kísérletekben a dózis — 4 —Q mintegy 10-10 mól koncentárciótartományban lehet. Az in vivő dózis az adagolás formájától függően mintegy 0,01 és 50 mg/kg tartományban, előnyösen mintegy 1,0 és 25 mg/kg között lehet.
A fájdalomcsillapító hatást meghatározhatjuk úgy, hogy mérjük az epkefalin és származékai analgetikus hatásának a hatékonyságát, továbbá klasszikus analgetikus tesztekkel úgymint a fenil-p-benzokinon által indukált íróteszttel (writingtest) [J. Pharmacol. Exp. Therap. 125. 237 (1959)] és egerek esetén a főzőlap teszttel (hot plate test) [J. Pharmacol. Exp. Therap. 107, 385 (1953)].
Az antihipertenzív aktivitást meghatátozhatjuk spontán magas vérnyomásos patkány, Goldblatt patkány vagy Goldblatt kutyánál úgy, hogy közvetlenül megmérjük a vérnyomást. Előnyös módon a hatást DOCA-só hipertenzív patkány és/vagy renális (vese) hipertenzív patkány vagy kutya modellen mérjük.
A diuretikus (sóuretikus) aktivitást standard diuretikus screeneléssel határozhatjuk meg, pl. a New Antihypertensive Drs.gs Spectrum Publications, 1976 kiadvány 307-321 oldalán leírtak szerint, vagy úgy, hogy megmérjük patkányban az atriális nátriuretikus faktor által indukált nátriurésis és diuresis ···· ···· • ··« · · · · *·· • · · · · · • · · ♦ · · · · · ··
- 21 hatékonyságát.
Az ANF hatékonyságot úgy is meghatározhatjuk, hogy megmérjük az ANF plazmaszintjének elért növekedését.
A 3.4.24.11 neutrális endopeptidáz (NÉP) in vitro gátlását a következőképpen határozhatjuk meg:
Meghatározzuk a 3.4.24.11 számú neutrális endopeptidáz aktivitását glutaril-Ala-Ala-Phe-2-naftil-amid (GAAP) szubsztrátum hidrolízisével, a meghatározást Orlowski és Wilk (1981) módszerével végezzük. Az inkubációs elegy (teljes térfogata 125 μΐ) 4,2 μς fehérjét (Maeda et al (1983) módszere szerint preparált patkány vesekéreg membránok), 50 mM- tris puffért (pH = 7,4 25 °C-on), 500 μΜ szubsztrátumot (végső koncentráció) és leucin amidopeptidáz M-et (2,5 μς ) tartalmaz.Az elegyet 10 percig inkubáljuk 25 °C-on, és 100 μΐ fást garnet-et (250 μς fást garnet/ml 10 % Tween 20 1 mólos nátrium-acetátban, pH = 4,2) adunk hozzá. Az enzimaktivitást spektrofotometriásán határozzuk meg 540 nm-en. A NÉP 24.11 egységnyi aktivitását úgy definiáljuk, mint 1 nmól 2-naftil-amint, amely egy perc alatt szabadul fel 25 °C-on pH = 7,4 értéken. Meghatározzuk az IC50 értékeket, vagyis a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely a 2-naftil-amin felszabadulás 50 %-os gátlásához szükséges.
A neutrális endopeptidáz aktivitást úgy is meghatározhatjuk, hogy ANF-et használunk szubsztrátumként. Az atriális nátriut'vkus faktort lebontó aktivitást úgy határozzuk meg, hogy mérjük a patkány - ANF(rat-ANF, r-ANF) eltűnését egy 3 perces fordított fázisú HPLC elválasztás folyamán. Az enzim alikvot részét 50 mM Tris HC1 pufferben pH = 7,4 értéken előinkubáljuk 37 ’C-on 2 percig, majd a reakciót 50 μΐ össztérfogatban lévő 4 ••9 t 9 99
999 · ··· ··· • · · · · · ··· ·· · ··· ··
- 22 nmól r-ANF hozzáadásával indítjuk be. A reakciót 4 perc után leállítjuk 30 μΐ 0,27 %-os trifluor-ecetsav (TFA) hozzáadásával. Az elegy 40 mikroliterét fordított fázisú HPLC berendezésbe injektáljuk és analizáljuk C4 töltetet (cartridge) használva egy 3 perces izokratrikus elválasztásban . 23 % B puffért (0,1 % TFA 80 % acetonitrilben) használunk.
Az A puffer 0,1 % TFA vízben. Az egységnyi aktivitást úgy definiáljuk, mint 1 nmól r-ANF hidroliízisét 1 perc alatt 37 ’Con pH = 7,4 értéken. Meghatározzuk az IC5Q értékeket, vagyis a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely az ANF hidrolízisének 50 %-os gátlásához szükséges.
A vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxidban vagy 0,25 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk fel, és az oldatot 7,4 pH-jú pufferrel hígítjuk a kívánt koncentrációra.
Az in vitro tesztelés a legalkalmasabb a találmány szerinti szabad foszfonosavak, illetve karbonsavak esetén.
A találmányt szemlélteti az a tény, hogy az N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav IC5q értéke kb. 4,3 nM a GAAP in vitro meghatározásban; a megfelelő (S)-antipód IC$q értéke kb. 1,6 nM. Hasonló értékeket kapunk a patkány-ANF in vitro meghatározásban is.
A találmány szerinti vegyületeknek a patkány plazma ANF koncentrációra gyakorolt hatását a következők szerint határozhatjuk meg:
Hím Sprague-Dawley patkányokat (275-390 g) anesztetizálunk ketamin (150 mg/kg)/acepromazin (10 %)-nal, majd katéterekkel látjuk el őket a femorális artériában és vénában, hogy vérmintákat nyerhessünk, illetve ANF infúziót adhassunk be. A ·: ν· • · · · • 4 · · « · ··· · · · · · · ··
- 23 patkányokat rögzítjük egy forgó rendszerrel, és 24 órán át hagyjuk őket magukhoz térni, mielőít eszméleten lévő, szabad állapotban vizsgálnánk őket.
Ebben a meghatározásban a plazma ANF szinteket határozzuk meg NÉP inhibició jelenlétében és távollétében. A vizsgálat napján minden patkánynak folyamatosan adunk intravénás infúziót 450 ng/kg/min ANF-et adagolva az 5 órás kísérlet teljes időtartama alatt. Az infúzió megindítása után hatvan perccel vérmintákat veszünk az ANF alapvonal meghatározásokhoz (időpont: 0), majd a patkányokat véletlenszerűen kiválasztva csoportokra osztjuk, amelyeket a tesztvegyülettel vagy velikulummal kezelünk. További vérmintákat veszünk a tesztvegyület beadását követően 30, 60, 120, 180 és 240 perc múlva.
A plazma koncentrációkat specifikus radioimmun analízissel határozzuk meg. A plazmát hígítjuk (X12,5, X25 és X50) egy olyan pufferrel, amely a következőket tartalmazza: 50 mM Tris (pH 6,8), 154 mM NaCl, 0,3 % bovin szérum albumin, 0,01 % EDTA.
Száz mikroliter standardot [rANF (99-126)] vagy mintát adunk
1OO μΐ nyúl anti-rANF szérumhoz, és 4 °C-on 16 órán át inkubáljuk.
5
Tízezer cpm [ I]rANF-et adunk ezután a reakcióelegyhez, amelyet 4°C-on további 24 órán át inkubálunk. Paramágneses részecskékhez kapcsolt kecske anti-nyúl IgG szérumot adunk a reakcióelegyhez,
5 és a megkötött [ I]rANF-et pelletté alakítjuk úgy, hogy az elegyet egy vonzó mágneses kerettel exponáljuk. A felülúszót dekantáljuk és a pellettet gammaszámlálón számláljuk. Minden meghatározást két párhuzamossal végzünk. A plazma ANF értékeket h azon szintek százalékában fejezzük ki amelyeket a velikulummal kezelt állatoknál mértünk, amelyek csak ANF-et kaptak (450 • · · ti · · • ··· · · ·· ··· • · · · · · ··· · · · · · 9 9 9
- 24 ng/kg/min i.v.).
A találmányt a következő adattal szemléltetjük: az (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)propionil]-3-amino-propionsav kb. 1-30 mg/kg p.o. dózisban 10 % etanol/polietilénglikol 400-ban adagolva, a plazma ANF szinták szignifikáns növekedését eredményezi.
A magas vérnyomást csökkentő hatást dezoxikortikoszteron-acetáttal (DOCA-sóval) magas vérnyomásúvá tett patkányokon határozhatjuk meg.
DOCA-sóval standard eljárással alakítunk ki magas vérnyomást patkányokon (280-380 g). A patkányokon egyoldali nephsectomiát (veseeltávolítást) végzünk, majd egy héttel később szilasztikus (silastic) pelleteket - amelyek 100 mg/kg DOCA-t tartalmaznak implantálunk. A patkányokat 1 % NaCl/0,2 %-kCl ivóvízen tartjuk három-öt hétig, amíg állandó magas vérnyomás alakul ki. A magas vérnyomást csökkentő hatást ekkor értékeljük.
A kísérlet előtt két nappal a patkányokat metoxi-fluránnal anaesthetizáljuk, és katéterekkel látjuk el a femorális artériában, hogy megmérjük a vérnyomást. Negyvennyolc órával később egy órán át regisztráljuk az alapvonal artériás nyomást és a szívfrekvenciát. A vizsgálandó vegyületet (30 mg/kg p.o.) vagy a vehikulumot ezután beadjuk, és ugyanezeket a kardiovaszkuláris paramétereket további 5 órán át regisztráljuk.
A találmány szemléltetésére szolgál a következő adat:
(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav 30 mg/kg p.o. dózisban PEG 400-ban beadva szignifikáns vérnyomáscsökkenést idézett elő a DOCA-só hipertenzív patkány modellekben.
Az ANF nátriuretikus hatását a következők szerint határozhatjuk meg:
Hím Sprague-Dawley patkányokat (280-360 g súlyúak) anaesthnetizálunk Inactinnal (100 mg/kg i.p.) és katéterrel látjuk el a femorális artériában, a femorális vénában és a húgyhólyagban, hogy megmérjük az artériás nyomást, ANF-et adjunk be, illetve vizeletet gyűjtsünk. Normál konyhasó oldat infúziót (33 μΐ/min) tartunk fenn folyamatosan a kísérlet alatt, hogy elősegítsük a diuíe'sist és a nátrium kiválasztást. A kísérlet magában foglal egy kezdeti 15 perces gyűjtési periódust (elnevezése: prekontroll), melyet három további gyűjtési periódus követ. Közvetlenül azután, hogy befejeztük a prekontroll periódust, vizsgálandó vegyületet vagy vehikulumot adunk be; semmit sem teszünk 45 percig közvetlenül ezután. Majd vérnyomás mérést és renális méiáséket' végzünk a második gyűjtési peródusban (elnevezése: kontroll; 15 perc). Ennek a szakasznak a befejezése után ANF-et adunk be (1 zzg/kg i.v. bölus) minden állatnak, és meghatározzuk az artériás nyomást és arenális paramétereket két egymást követő 15 perces gyűjtési periódusban.
Meghatározzuk az átlagos vérnyomást, a vizeletmennyiséget és a vizeletbeli nátriumexkréciót mindegyik gyűjtési peródusra. A vérnyomást Gould p50 nyomás transzducerrel mérjük, a vizelet mennyiségét gravimetriásán határozzuk meg, a nátrium koncentrációt lángfotometriával mérjük, és a vizeletbeli nátrium exkréciót a vizelet mennyisége és a vizelet nátriumtartalma szorzataként számítjuk ki.
A találmányt szemléleti, hogy az (S)-N-[2-(difeníl-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)• · · ti · · • ·w· · ··< ··· • · · · · · ··· ·» · ··· ··
- 26 -propionil]-3-amino-propionsav 30 mg/kg dózisban Polietilénglikol 400-ban intraduodenálisan beadva szignifikánsan megnöveli az ANF-indukált nátriurézist.
A találmány szerinti vegyületek így különösen hasznosak neutrális endopeptidáz inhibitorokként, mivel megnövelik az atriális nátriuretikus peptid(ek) hatásának erősségét és időtartamát. A vegyületek ezért különösen hasznosak a kardiovaszkuláris rendellenességek, úgymint hipertenziő, ödéma és só retenció, valamint szívpanaszok úgymint pangásos szívrendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket olyan eljárásokkal állíthatjuk elő, mint amilyeneket a következőkben az (I) általános képletű vegyületek esetére Ismertetünk és szemléltetünk. Ezen eljárásokra az jellemző, hogy:
a) valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoportján reaktív származékát, melyben R_ és R_, jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, pl. adott esetben szubsztituált benzilcsoport (mint foszfonil-hidroxi védőcsoportok), és jelentése a fentiekben megadott, kondenzálunk valamely (V) általános képletű vegyülettel, melyben COR3 jelentése észterezett karboxilcsoport és A, R2 és m jelentése a fentiekben megadott; vagy
b) valamely (VI) általános képletű vegyületet, melyben RA jelentése egy általános képletű csoport, ahol R^, A, m és R2 jelentése a fentiekben megadott, és COR3 jelentése észterezett karboxilcsoport, reagáltatunk egy (VII) általános képlelo foszfonsav (foszforossav)-diészterrel, melyet diszubsztituált foszfitnak is nevezünk, melyben és 'jelentése megegyezik a *1« • ti *· t*** · • · ·· • · « · « * ··· «· · ·«« ··
- 27 (II) általános képletű vegyületekben R és R' jelentésével azzal a kivétellel, hogy R^ és R^' jelentése hidrogénatomtól eltérő, és és Rfc' további jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy
c) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben COR3 jelentése észterezett karboxilcsoport és Rj, R2, A és m jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (IX) általános képletű hidroxi-metil-foszfonsav származék valamely reaktív észterezett származékával, ahol Ra és R ' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így adott esetben szubsztituált benzilcsoport, és Z jelentése kilépő csoport, pl. reaktívan észterezett hidroxicsoport, úgymint trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport; és ha a fenti eljárásokban bármilyen átmenetileg védő, kölcsönható reaktív csoporto(ka)t alkalmazunk, a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, majd a kapott, találmány szerinti vegyületeket elkülönítjük; és kívánt esetben egy kapott a találmány szerinti vegyületet egy, a találmány szerinti másik vegyületté alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy szabad karbonsav vagy foszfonsav funkciós csoportot gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékká vagy amidszármazékká alakítunk, vagy egy kapott észtert vagy amidot szabad savvá vagy másik észterszármazékká vagy amidszármazékká alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy szabad formában kapott vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott izomerelegyet vagy racemátelegyet az egyes izomerekre vagy racemátrokra szétválasztjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott racemátelegyet az optikai antipódokra rezolváljuk.
«♦· • t · · ··· ··· ·* · ··* · ·
- 28 Ha a kiindulási vegyületekben és intermedierekben, amelyeket a leírásban ismertetett módon a találmány szerinti vegyületekké alakítunk, funkciós csoportok vannak jelen, úgymint foszfonilcsoport, karboxilcsoport, amino- vagy hidroxicsoport, e csoportokat adott esetben olyan szokásos védőcsoportokkal védjük, amelyek általánosak a preparatív szerveskémiában. Védett foszfonil-, karboxil-, amino- és hidroxicsoportok azok, amelyeket enyhe reakciókörülmények között szabad foszfonil-, karboxil-, amino-, és hidroxicsoportokká alakíthatunk át anélkül, hogy nem kívánt mellékreakció menne végbe.
A védőcsoportok bevezetésének az a célja, hogy megvédjük a funkciós csoportokat azoktól a nemkívánt reakcióktól, amelyek a kívánt kémiai átalakításban alkalmazott reakciókomponensekkel és reakciókörülmények között mennének végbe. A szakember számára ismert a védőcsoportok szükségessége és megválasztása az adott reakcióban, és ez függ a védendő funkciós csoport természetétől (foszfonilcsoport, karboxilcsoport, aminocsoport, stb.), annak a molekulának a szerkezetétől és stabilitásától, amelynek a szubsztituens alkotórésze, továbbá a reakciókörülményektől.
Azokat a jól ismert védőcsoportokat, amelyek megfelelnek ezeknek a feltételeknek, továbbá ezek bevezetését és eltávolítását például a következő szakirodalmi művek ismertetik. J.F. W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1984, és ugyancsak The Peptides, Vol. I. Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York, 1965.
A találmány szerinti vegyületeknek az a) lépés szerinti ··· ·
• ·· β· I • ··« « · « · · · *·· ·· 4 ·· ··
- 29 előállítását - vagyis valamely (V) általános képletű aminnak egy (IV) általános képletű savval, vagy annak funkcionálisan reaktív származékával végzett kondenzációját - a peptidszintézisben jól ismert módszerekkel végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületek reaktív funkcionális származékai előnyösen halogenidek, vegyes anhidridek, úgymint a pivaloil-, az alkoxi-karbonil- vagy ciano-acetil-anhidrid.
Az (V) általános képletű amino-észtereket a (IV) általános képletű szabad karbonsavakkal előnyösen egy kondenzálószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil) -N' -etil-karbodiimid és hidroxi-benztriazol jelenlétében, inért poláris oldószerben úgymint dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban, előnyösen szobahőmérsékleten kondenzáljuk.
Ha az (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű savak reaktív funkcionális származékával kondenzáljuk, így a (IV) általános képletű vegyületek savhalogenidek, előnyösen savklorid vagy vegyes anhidrid formájában vannak, a reakciót inért oldószerben, úgymint toluolban vagy metilén-kloridban, előnyösen egy bázis jelenlétében, például szervetlen bázis, úgymint kálium-karbonát vagy szerves bázis, úgymint trietil-amin vagy piridin jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A kapott (Hb) általános képletű vegyületeket, melyekben R^ ' Ro, COR,, A és m jelentése a fenti, továbbá R és R ' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, átalakíthatjuk olyan (II) általános képletű vegyületekké, melyekben R és R' jelentése hidrogénatom, úgy hogy olyan reagenseket alkalmazunk, amelyek ismertek a foszfonsavésztereknek foszfonsavakká való átalakítására, pl. jégecetben oldott ·· · · · · · • ··« · ··· «ν· • · · · 9 · »»· ·· * ··< ·*
- 30 hidrogén-bromidot, trimetil-szilil-bromidot, vagy pedig katalitikus hidrogénezéssel abban az esetben, ha R_ és R ' jelentése adott esetben szubsztituált benzilcsoport.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő reaktív funkcionális származékká pl. acil-halogeniddé átalakíthatjuk pl. metilén-kloridban oxalil-kloriddal végzett kezeléssel.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok különféle aminosavészter származékok, és ismertek vagy szokásos, ismert módszerekkel előállíthatók.A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat a leírásban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, pl. különösen a példákban ismertetett eljárásokkal.
A (IV) áltabóos képletű kiindulási anyagok egyik előállítási eljárása abban áll, hogy a megfelelő biaril-piroszőlősavat vagy származékát reduktíve aminezzük egy amino-metil-foszfonsav-diészterrel (pl. dimetil-észterrel), redukálószer, úgymint hidrogén vagy nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében standard reduktív aminező körülmények között, például úgy, ahogy a példákban bemutatjuk.
Az alkalmazott amino-metil-foszfonsav diésztereket ismert eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy ftálimido-metil-bromidot reagáltatunk trlmetil-foszfittál [P(OCH3)3], így megkapjuk a megfelelő dlmetil-ftalimido-metil-foszfonátot, amelyet hidrazinnal dimetil-amino-metil-foszfonáttá alakítunk át.
A felhasznált biaril-piroszőlősavak ismertek vagy előállíthatok a szubsztituált piroszőklősavak előállítására alkalmazott eljárásokkal analóg módszerekkel, például úgy, hogy a • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· 1 ··« ··
- 31 biaril-metil-halogenidet kondenzáljuk egy megfelelően védett glioxálsavszármazékkal·, vagy úgy, hogy kondenzáljuk például egy biaril-ecetsav metil-észterét dietil-oxaláttal bázis, pl. kálium-terc-butoxid jelenlétében, majd hidrolitikus dekarboxilezést végzünk.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok alternatív előállítási eljárása abban áll, hogy kondenzáljuk a biaril-alaninnak pl. rövidszénláncú alkilészterét vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-észterét egy (IX) általános képletű hidroxi-metil-foszfonsav reaktívan észterezett származékával, pl. dimetil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-metil-foszfonáttal (amelyet pl. az Organic Synthesis 64. 80 (1985) és a Tetrahedron Letters 1986. 1477 szerint állítunk elő) poláris oldószerben úgymint metilén-kloridban, bázis, pl. egy tercier amin, úgymint diizopropil-etil-amin jelenlétében, szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten. A keletkezett karbonsavésztert szelektíven karbonsavvá hidrolízáljuk a karbonsavészterek hidrolízisére jól ismert módszerek szerint.
A biaril-alaninok ismertek, vagy az ismert módszerekkel előállíthatók.
Az optikailag aktív formában lévő biaril-alanin kiindulási vegyületeket előállíthatjuk rezolválással vagy a következő módszerek egyikével:
a) A Tetrahedron Letters 1988. 6075 cikkben leírt módszert alkalmazva valamely biaril-metanolt, pl. 4-bifenilil-metanolt, átalakítunk valamely reaktív származékává, pl. a bromiddá, amit ezután kondenzálunk egy 2,3-difenil-6-oxo-morfolin, N-acil-származékával, pl. az N-karbobenzil-oxi-(2R,3S)-izomerrel erős
- 32 bázis, úgymint nátrium-bis-trimetil-szilil-amid jelenlétében, így megkapjuk pl. az N-karbobenzil-oxi-2(R), 3 (S), 5(S)-6-oxo-2,3difenil-5-(4-bifenilil-metil)-morfolint. Katalitikus hidrogénezéssel, pl. hidrogén és palládium/aktívszén katalizátor alkalmazásával megkapjuk az optikailag aktív (S)-(+)-4-bifenilalanint.
b) Alternatív módon, a Pd(0)-val katalizált keresztkapcsolási reakcióval a Tetrahedron Letters 31. 1665 (1990), J. Organic Chemistry 55. 906 (1990) és a Tetrahedron 45, 6670 (1989) cikkek ismertetik - amint azt W. Shieh és munkatársai kidolgozták, lényegében optikailag tiszta királis biaril-alaninokat, amelyek a (b) általános képletnek felelnek meg, vagy azok N-acil- és/vagy karbonsavészter származékát, melyekben jelentése a fenti, a következők szerint állíthatunk elő: kondenzálunk egy (c) általános képletű reaktívan észterezett optikailag aktív tirozinszármazékot, melyben az aminocsoport és a karboxilcsoport védett formában van (N-acil- és észterezett karboxilészter származékok^, és Z jelentése reaktívan észterezett hidroxicsoport (előnyösen trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport), egy aril-bórsavval - amelyben az arilcsoport megfelel fenti jelentésének - palládium (0) katalizátor, különösen tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium (0) jelenlétében, és vízmentes bázis (úgymint alkálifém-karbonát) jelenlétében, inért oldószerben (úgymint xilolban vagy toluolban), emelt hőmérsékleten, kb. 50-150 °C tartományban, majd szükség szerint eltávolítjuk a védőcsoportokat.
Például N-(terc-butoxi-karbonil)-tirozin-metil-észtert először átalakítunk N-(terc-butoxi-karbonil)-4-(trifluor-metil33
-szulfonil-oxi)-fenil-alanin-metil-észterré (N-(terc-butoxi-karbonil)-tirozin-triflát-metil-észterré) . Ezt a vegyületet ezután kondenzáljuk egy aril-bórsavval (pl. fenil-bórsavval) vízmentes kálium-karbonát és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) komplex katalizátor jelenlétében, toluolban, emelt hőmérsékleten, előnyösen kb. 100 °C-on, így N-(terc-butoxi-karbonil)-4-bifenil-alanin-metil-észtert kapunk. N-dezacetilezés után, lényegében optikailag tiszta 4-bifenil-alanin-metil-észtert kapunk, melynek konfigurációja megfelel a kiindulási anyagként használt tirozinszármazék konfigurációjának.
Az aril-brósavak vagy kereskedelmi termékek vagy az irodalomban leírtak szerint, pl. a J. Org., Chem. 49. 5237 (1984) szerint állíthatók elő.
Ha a találmány szerinti vegyületeket a b) eljárásváltozat szerint állítjuk elő, vagyis úgy, hogy valamely (VI) általános képletű hexahidrotriazin származékot kondenzálunk egy (VII) általános képletű foszfonsav-diészterrel (amely eljárás hasonló a 4 053-505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az N-foszfono-metil-glicin előállítására bemutatott eljáráshoz), a reakciót inért oldószerben úgymint toluolban vagy benzolban végezzük, előnyösen emelt hőmérsékleten, így pl. egy (IIc) általános képletű vegyületet kapunk, melyben A, m, R^, R2, CORg, R^ és Rfc' jelentése a fentiekben megadott.
Azokat a kapott (He) általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ és R^' jelentése rövidszénláncL:· alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, átalakíthatjuk olyan (II) általános képletű vegyületekké, melyekben R és R' jelentése hidrogénatom úgy, hogy a foszfonsav-észtereknek foszfonsavakká való átalakítására ismert reagenseket használunk, pl. jégecetben oldott hidrogén-bromidot, trimetil-szilil-bromidot vagy úgy, hogy katalitikusán hidrogénezünk, feltéve, hogy és R^'jelentése adott esetben szubsztituált benzilcsoport.
A (VII) általános képletű foszfonsav (foszfit)-diészterek ismertek, vagy az irodalomban ismertetett módszerekkel előállíthatok, így pl. a 3 329 742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a diaril-foszfitok előállítására leírt eljárással.
Aszimmetrikus foszfonsavak diésztereket úgy állíthatunk elő, hogy először egy szimmetrikus diésztert, pl. dibenzil-foszfitot, vizes bázissal, pl. vizes tetrametil-ammónium-hidroxiddal kezelünk, így egy monoésztert, pl. monobenzil-fc>szfitot kapunk. Ezt kezeljük pl. egy megfelelő alkil-halogeniddel, amely megfelel a (II) általános képletben az R vagy R' szubsztituenseknek, például valamely α-acil-oxi-alkil-bromiddal, így egy olyan (VII) általános képletű vegyületet kapunk, melyben Rb jelentése benzilcsoport és R^' jelentése α-acil-oxi-alkil-csoport. Alternatív módon a monobenzil-foszfitot először átalakíthatjuk pl. vegyes anhidriddé (pl. pivaloil-kloriddá), amit ezután reagáltatunk egy megfelelő alkohollal vagy fenollal, amely megfelel a (II) általános képletben az R vagy R' szubsztituenseknek, így a megfelelő (VII) általános képletű aszimmetrikus diésztert kapjuk. A kondenzáció eredményeként kapott (He) általános képletű vegyületeket, amelyekben akár akár R^' benzilcsoportot jelent, a benzil szubsztituens szelektív katalitikus hidrogenolízisével átalakíthatjuk olyan (II) általános képletű vegyületekké, amelyekben akár R akár R' jelentése hidrogénatom.
• · fa·♦· ***« ·· * · · · · ♦ ♦· · ·»· ··« • · · · · ·· « ··· ··
A (VI) általános képletű hexahidrotriazinokat a következőképpen állíthatjuk elő:
Valamely N-acil-biaril-alanin-észtert, pl. N-(terc-butoxi-karbonil)-4-bifenil-alanín-metil-észtert állítunk elő az előbbiekben ismertetett módon, és híg bázissal szelektíven hidrolizáljuk, így a megfelelő N-acil-biaril-alanint, pl.
N-(terc-butoxi-karbonil)-4-bifenil-alanint kapunk. A karbonsavat kondenzáljuk egy (V) általános képletű aminosavészterrel a peptidszintézis standard körülményei között, pl. úgy, ahogy azt az a) eljárásváltozatnál ismertettük, így egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, (amely az amino-szubsztituált RA csoport a (VI) általános képletű vegyületben), melybden COR^ jelentése észterezett karboxilcsoport és R^, R2, A, valamint m jelentése a fenti.
Ha valamely (VIII) általános képletű észtert a hexahidrotriazin származékok szintézisének általánosan ismert eljárása szerint pl. a J. Org. Chem. 53. 3113 (1988) cikkben leírt módon formaldehiddel kondenzálunk, előnyösen 37%-os vizes formaldehiddel, előnyösen oldószer jelenlétében, úgymint etilacetát és víz elegyében, szobahőmérsékleten, akkor a megfelelő (VI) általános képletű hexahidrotriazin származékot kapjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására a c) eljárásváltozatban lényegében úgy járunk el, amint azt az előbbiekben a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál leírtuk, és a kiindulási vegyületeket is a leírásban ismertetett módszerekkel állítjuk elő.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben COR^ jelentése gyógyszerészetileg elfogadható amidcsoporttá átalakí36 tott karboxilcsoport, ugyancsak a fenti módszerekkel állíthatjuk elő úgy, hogy kiindulási anyagokként olyan vegyületeket használunk, amelyekben COR3 jelentése karbamoilcsoport vagy N-szubsztituált karbamoilcsoport.
Az így kapott, találmány szerinti vegyületeket szokásos módszerekkel átalakíthatjuk egymásba. így például a kapott amidokat vagy észtereket hidrolizálhatjuk vizes alkállákkal, mint alkálifém-karbonátokkal, vagy hidroxidokkal. A keletkező szabad savakat észterezhetjük pl. szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanolokkal, vagy ezek reaktív észterezett származékaival, mint alkil-halogenidekkel, vagy diazo-alkánokkal. Szabad savakat szintén átalakítunk fém-, ammónium- vagy sav-addiciós sókká konvencionális módon.
így bármely kapott szabad savat vagy bázist átalakíthatunk egy megfelelő fém, ammónium, illetve sav-addiciós sóvá, ha ekvivalens mennyiségű megfelelő bázissal, bázisos sóval, savval vagy ion-cserélő preperátummal reagáltatjuk, pl. a kapott szabad savakat alkáli-, vagy ammónium-hidroxidokkal vagy karbonátokkal vagy pl. a szabad aminokat szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatjuk. Bármely keletkezett sót átalakíthatunk szabad vegyületté is, ha az utóbbit erősebb savakkal, illetve bázisokkal felszabadítjuk. A szabad vegyületek és ezek sóinak szoros összefüggését tekintve, amennyiben egy találmány szerinti vegyületet vagy intermediert említünk ebben az összefüggésben, az egy megfelelő sóra is vonatkozhat, feltéve, hogy ez az adott kürölmények között lehetséges vagy megfelelő.
A vegyületeket, beleértve sóikat, megkaphatjuk hidrátjaik alakjában is, vagy azok más oldószereket is magukba zárnak, melyeket kristályosítás céljára felhasználunk. Továbbá az (I) általános képletű szabad savak funkciós származékait, ahol akár a foszfono és/vagy a karboxilcsoportok észterezve vannak azonos vagy különböző csoportokkal, előállíthatjuk úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyület szabad savat vagy ennek egy monovagy di-észter származékát kondenzáljuk egy (X) általános képletű észterezőszerrel, melyben Z hidroxicsoportot, vagy egy reaktívan észterezett hidroxicsoportot jelent, és R$ jelentése egy észterező csoport, amint a fentiekben azt definiáltuk a foszfonil-észterekre (pl. R és R') és a karboníl-észterekre (amelyeket magukba foglalnak pl. az észterezett karboxilcsoportot jelentő COR^ általános képletű csoportok) különösen egy említett nem-aromás csoport. Reaktívan észterezett hidroxilcsoport, úgymint Z a (IX) va (X) általános képletű vegyületben, egy erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoport. A megfelelő Z csoportok különösen halogénatomok, például klór-, bróm- vagy előnyösen jódatomok, továbbá szulfonil-oxi-csoportok, mint a röviszénláncú alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportok, például (a metán-, etán-, benzol- vagy toluol)-szulfonil-oxi-csoportok, valamint a trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport.
A karboxilcsoportok vagy foszfonilcsoportok észterezését adott esetben só formában - egy olyan (X) általános képletű vegyülettel, melyben Z jelentése reaktívan észterezett hidroxicsoport, önmagában ismert módon végezzük, például egy szerves bázis, úgymint egy szerves amin,pl. egy tercier amin úgymint tri(rövidszénláncú alkil)-amin, például trimetil-amin, trietilamin vagy etil-diizopropil-amin,egy N,N-di(rövidszénláncú alkil)-anilin, • ··· · ·»« ··· • ♦ · · · «
- 38 például N,N-dimetil-anilin, egy ciklusos tercier amin, úgymint egy N-(rövidszénláncú alkilezett)-morfolin, például N-metilmorfolin, egy pirldin típusú bázis, például piridin jelenlétében, szervetlen bázis, például alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében vagy egy kvaterner ammóniumbázis, úgymint egy tetraalkil-ammónlum-hidroxid, -karbonát, vagy -hidrogén-karbonát, például melyben az alkilcsoport jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport vagy hasonló, vagy egy bisz—trlalkil-szilid-amid (például trimetil) alkálifém sója jelenlétében, adott esetben egy koronaéter, úgymint 18-korona-6 jelenlétében, alkalmas inért oldószerben vagy oldószerelegyben, pl. acetonitrilben, tolulban vagy hasonlóban.
Egy háromfunkciós szabad savat, pl. amely az (I) általános képletnek felel meg, vagy annak monoészterét vagy diészterét előnyösen először sóvá alakítjuk a fenti szerves vagy szervetlen bázisok egyikével, különösen nátrium- vagy káliumsóvá, és ezután reagáltatjuk egy (X) általános képletű vegyülettel. A (X) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
Egy olyan (X) általános képletű vegyületet, melyben Z jelentése reaktívan észterezett hidroxicsoport, előállíthatunk in situ módon. Például egy (X) általános képletű vegyületet, melyU?_n Z jelentése klóratom, átalakíthnatunk nátrium-jodiddal oldószerben, pl. acetonban vagy acetonitrilben végzett kezeléssel egy olyan (X) általános képletű vegyületté, melyben Z jelentése jódatom; vagy észterezést végezhetünk egy (X) általános képletű • ·· « *4 « • · · · ♦ · · ··· » ··· · · · • * * * 4 * *
- 39 klórvegyülettel nátrium-jodid jelenlétében.
Szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek észterezését feleslegben lévő (X) általános képletű alkohol (ahol Z jelentése hidroxicsoport) felhasználásával végezzük önmagában ismert módon, pl. egy savkatalizátor, pl. kénsav vagy bór-trifluoridéterát jelenlétében, előnyösen emelt hőmérsékleten, előnyösen 40°C 100’C hőmérséklettartományban. Alternatív módon, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek észterezését legalább e.kvimoláris mennyiségű alkohollal, kondenzálószer, úgymint diciklohexil-karbodíimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-Ν'-etil-karbodiimid jelenlétében poláros oldószerben, úgymint metilén-kloridban, kívánt esetben bázis, pl. úgymint 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében végezzük.
Megfordítva, a találmány szerinti észtereket, foszfonsavvagy karbonsavésztereket, átalakíthatjuk a találmány szerinti, szabad karboxilcsoportot és/vagy egy vagy két szabad foszfonil—hidroxicsoportot tartalmazó vegyületekké úgy, hogy általánosan ismert, és a leírásban is bemutatott módszereket és körülményeket alkalmazunk. A szóban forgó észter típusától függően alkalmazható reagensek lehetnek vizes savak vagy bázisok; úgyszintén vízmentes reagensek, úgymint trialkil-szilil-halogenidek, jégecetben oldott hidrogén-bromid; valamint hidrogén és hidrogenolizáló katalizátor. Trialkilésztereket például átalakíthatunk szabad trifunkciónális savakká jégecetben oldott hidrogén-bromiddal pl. szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten végzett kezeléssel. Ugyanakkor trialkilésztereket átalakíthatunk olyan monoészterekké, amelyekben csak a karboxilcsoport marad észterezett formában, pl. trimetil-szilil-bromiddal szoba• 4 **·· *·· <
4 * 4 ·· hőmérsékleten végzett kezeléssel.
Bármely benzilésztert hidrogenolizálhatunk szelektíven pl. hidrogénnel kalatízátor, úgymint palládium/aktívszén jelenlétében.
Azokat a foszfonodiésztereket, amelyekben az észterező csoportok (R és R') jelentése α-acil-oxi-alkil csoport (például a (Illa) általános képletű vegyületeket), átalakíthatjuk a megfelelő f oszf onomonoészterekké (melyekben R és R' egyikének jelentése hidrogénatom) egy mólekvivalens vizes bázissal, pl. IN nátrium-hidroxiddal végzett kezeléssel.
Azokat a foszfonodiésztereket, amelyekben az észterező csoportok (pl. R és R' a (II) általános képletben) jelentése árucsoport (például a (lile)' általános képletű vegyületeket) , előnyösen átalakíthatjuk a megfelelő foszfonomonoészterekké (melyekben R és R' jelentése hidrogénatom) úgy, hogy híg vizes savat (pl. híg sósavat) használunk poláros, vízzel elegyedő oldószerben, úgymint acetonitrilben.
Továbbá azokat a foszfonodiésztereket, amelyekben az észterező csoportok jelentése arilcsoport, átalakíthatjuk olyan megfelelő foszfonodiészterekké, amelyekben az észterező csoportok jelentése pl. metilcsoport, metanollal kálium-fluorid és egy koronaéter úgymint 18-korona-6 jelenlétében végzett kezeléssel. Ezt követően jégecetben oldott hidrogén-bromiddal végzett kezelés szabad foszfonsavat eredményez.
Abban az esetben, ha a fenti vegyületek szteroizomerjeinek vagy optikai izomerjeinek az elegyeit kapjuk, ezeket önmagukban ismert módszerekkel szétválaszthatjuk, pl. frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiával. A racém termékeket az optikai antipódokká rezolválhatjuk, például diasz41 • ·· ··«·»·· ·· • · · · · · · • ·· · · ·«· «·· • · · · · 4 ··· ·· t ··« ·· tereomer sóik elválasztásával, pl. bázisos vegyületek esetén a clvagy 1-(tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával, savas vegyületek esetén a d- vagy l-(alfametll-benzil-amin, cinkonidin, cinkonin, kinin, kinidin, efedrin, dehidroabietil-amin, brucin vagy sztrichnin)-sók frakcionált kristályosításával.
A fent említett reakciókat standard módszerek szerint végezzük, oldószerek jelenlétében vagy távollétében - előnyösen olyan oldószereket használunk, amelyek a reagensek szempontjából inertek és oldják azokat -, katalizátorok, alkálikus vagy savas kondenzálószerek, illetve más szerek és/vagy inért atmoszféra jelenlétében vagy távollétében, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjához közeli hőmérsékkleten, atmoszféra_kus vagy az atmoszférikusnál nagyobb nyomáson.
A találmány továbbá magában foglalja ezen eljárások bármely változatát, amelyben az eljárás bármely lépésében nyerhető intermedier terméket használunk kiindulási anyagként és bármelyik fennmaradó lépést végezzük el, vagy az eljárást annak bármely l^épésében megszakítjuk, vagy amelyben a kiindulási anyagok keletkeznek a reakció körülményei között, vagy amelyben a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tisztaantipódjaik formájában használjuk. Főként olyan kiindulási anyagokat kell alkalmazni a fenti reakciókban, amelyek az előbbiekben felsorolt előnyös vegyületek képződésére vezetnek.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható, nemtoxikus savaddiciós sóik vagy az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkal42
mazása emlősökben gyógyszerekként, pl. neutrális endopeptidáz inhibitorokként, pl. kardiovaszkuláris rendellenességek, úgymint magas vérnyomás, ödéma, sóretenció és pangásos szívrendellenességek kezelésére.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására különösen olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeknek neutrális endopeptidáz gátló hatása, és pl. antihipertenzív vagy sóuretikus hatása van.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények azok, amelyek alkalmasak enterális, úgymint orális vagy rektá_lis, transzdermális és parenterális adagolásra emlősöknél, beleértve az embert, kardiovaszkuláris megbetegedések, úgymint hipertenzió kezelésére, és amelyek h..atékony mennyiségben tartalmaznak valamely találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját önmagában vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinálva.
A találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek azokat hatékony mennyiségben tartalmazzák összekapcsolva vagy elegyítve akár enterális akár parenterális adagolásra alkalmas kötőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal.
Előnyösek a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot a következőkkel együtt tartalmazzák a) hígítószerek pl. laktóz, dextróz, szacharóz, mennitol, szorbitol, cellulóz és/vagy glicin; b) síkosító anyagok, pl. szilicium-oxid, talkum, sztearinsav, ennek magnézium vagy kalciumsói és/vagy • » » *··
- 43 polietilénglikol; tabletták esetén továbbá c) kötőanyagok, pl. magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivlnilpirrolidon; kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagok, pl. keményítők, agar, alginsav vagy nátriumsója vagy pezsgőkeverékek; és/vagy e) adszorbensek, színezékek, ízanyagok és édesítők. Az injektálható kompozíciók előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. Végbélkúpokat előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból készítünk. Az említett kompozíciókat sterilizálhatjuk és/vagy adhatunk hozzájuk adjuvánsokat, úgymint tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, sókat az ozmózisnyomás szabályozására és/vagy puffereket. Ezen felül a kompozíciók tartalmazhatnak más terápiásán értékes anyagokat is. Az említett kompozíciókat a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő, és kb. 0,1 - 75 %, előnyösen kb. 1-50 % hatóanyagot tartalmaznak.
A transzdermális adagolás céljára alkalmas készítmények a találmány szerinti valamely vegyület hatékony mennyiségét hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Előnyös hordozóanyagok lehetnek az abszorbeálódó, farmakológiailag elfogadható oldószerek, amelyek a beteg bőrén való áthaladást segítik elő. Jellemző transzdermális eszközök formája: egy kötés, amely el van látva, egy hátoldali egységgel, egy tartállyal, amely a vegyületet tartalmazza, adott esetben vivőanyagokkal együtt, adott esetben egy sebességet szabályozó válaszfallal, így a vegyületet hosszú időn át szabályozott és előre meghatározott sebességgel visszük fel a beteg bőrfelületére, továbbá az eszközöket a bőrre erősítő segédeszközökkel.
Az egységnyi dózis egy kb. 50-70 kg súlyú emlős esetén
10-100 mg hatóanyag. A hatóanyag dózisa függ a melegvérű állat (emlős) fajtájától, a testsúlytól, kortól és egyéni állapottól, továbbá a beadási formától.
A továbbiakban ismertetett példák a találmány bemutatását szolgálják az oltalmi kör korlátozása nélkül. A hőmérsékletet °C-ban adtuk meg. Ha egyébként nem említjük, minden bepárlást csökkentett nyomáson végzünk, előnyösen 200 - 13330 Pa-on. Az optikai forgatóképességet szobahőmérsékleten 589 nm-nél (a nátrium D-vonala), 365 nm-en (higanylámpa szűrővel) vagy más hullámhosszon mérünk, ahogy azt a példákban megadjuk. Az R és S előtagok az abszolút konfiguráció jelölésére szolgálnak minden aszimmetrikus központban.
1. példa
0,38 g, (0,78 mmol) terc-butil [ 2-(dimetil-foszfono-metil-amino)—3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát 30%-os HBr/jégecettel készült oldatát szobahőmérsékleten 6,5 órán keresztül keverjük. Miután a térfogatának kb. 1/10 részére besűrítettük, 40 ml étert adunk hozzá, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd, anyagot azután 3 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük és vízzel mossuk, így kapunk N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavat, o.p. 242-244°C bomlik.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g (56 mmól) dimetil-ftálimido-metil-foszfonát, 2,2 ml (99%-os, 69,3 mmól) hidrazin és 225 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül. A szuszpenziót ezután *·« • · · « • *·· ·· · * t
V ·»
- 45 visszafolyóhűtő alkalmazásával 4 órán át hevítjük, szobahőfokra hűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot toluollal mossuk. A szűrletet térfogatának kb 1/3 részére bepároljuk és dekantáljuk a további szilárd anyagról. Az oldószer eltávolításával amino-metil-foszfonsav-dimetil-észtert nyerünk színtelen olaj alakjában.
4-bifenilil-piroszőlősavat szuszpendálunk 50 ml 9:1 arányú vízmentes THF-EtOH elegyben és keverés közben hozzáadunk 520 mg (3,7 mmól), 5 ml 9:1 arányú THF-EtOH-ban amlno-metíl-foszfonsav-dimetil-észtert. Ezután a pH-t trietil-aminnal 6,6 értékre beállítjuk. 20 perc múlva hozzáadunk 100 mg (1,6 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet 2,5 ml THF-ben, 30 perc alatt. Az oldatot 18 órán keresztül keverjük és utána besűrítjük. 20 ml étert adunk hozzá és az elegyet hűtjük és 7 ml 1 n sósavval kezeljük. Miután szobahőmérsékleten 30 percig kevertük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és éterrel és vízzel mossuk. 2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-prioplonsavat kapunk viaszos szilárd formában.
2,27 g (6,25 mmól) 2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionsavat, 1,36 g (7,5 mmól) β-alanin-terc-butil-észter-hidrokloridot, 1,05 g (6,85 mmól) hidroxi-benztriazolt, 2,41 ml (17,3 mmól) trietil-amint és 1,6 g (8,22 mmól) l—(3— -dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDC) oldunk 60 ml dimetíl-formamidban, az oldatot 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, utána etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízzel mossuk, Na2SO4-on szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk [CH2C12:MeOH:hexán/76:4:20 arány] így terc-butil N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionátot nyerünk.
2. példa
0,4 g (0,83 mmól) terc-butil S-( + )-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát és 9 ml 30 %-os HBr/jégecet oldatát szobahőmérsékleten keverjük. 6,5 óra múlva az oldatot besűrítjük, és 80 ml éterrel kezeljük. A keletkezett fehér szilárd anyagot szűrjük, vízzel és éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk, S-(+)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavat kapunk, o.p. 251-252°C bomlik, [a]^5 = + 21,73° (C = 0,64, víz, mely 2 mól ekvivalens nátrium-hidroxidot tartalmaz).
A kiindulási anyagot a következőképpen készítjük:
62,9 g (340 mmól) 4-bifenil-metanolt 650 ml hexánban szuszpendálunk, a szuszpenziót 16 ml (171 mmól) foszfor—tribromiddal kezeljük cseppenként, 10 perc alatt, 20 pzxc múlva 200 ml CH2Cl2-t adunk hozzá a maradék szilárd anyag feloldására. Az oldatot ezután 1,5 órán keresztül keverjük és 200 ml vízzel, majd etil-acetáttal kezeljük. A szerves fázist vízzel, hideg telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 4-bifenil-metil-bromidot kapunk, o.p. 79-80°C.
A fenti bromid 29 g-ját (117 mmól) és 15 g (39 mmól) N- (karbobenzil-oxí) ( 2R, 3S) - (-) -6-oxo-2,3-dif enil-mór föl int feloldjuk 1 1 THF-ben, -78°C-ra hűtjük és 39 ml (39 mmól) nátrium-bisz-trimetil -szilil-amidot adunk hozzá cseppenként 6-7 perc alatt. 20 perc múlva a fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni.
óra múlva az elegyet 500 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium- *· · » ·* ♦··* ···· ·· ♦ · · · • ·»· · «·· • · · · · ·♦· ·· · ·♦·
- 47 -szulfáton szárítjuk, besűrítjük és szilikagélen kromatografáljuk (1:1 hexán:metilén-klorid) így.N-(karbobenzil-oxi)-2(R), 3(S),5 (S)-6-ΟΧΟ-2,3-difenil-5-(4-bifenil-metil)-morfolint kapunk, o.p. 151-152°C.
g (18,0 mmól) N-(karbobenzil-oxi)-2(R),
3(S),5(S)-6-ΟΧΟ-2,3-difenil-5-(4-bifenilil-metil)-morfolin, 400 ml metanol, 200 ml THF és 10 g 10%-os Pd/C elegyét Parr-készülékben hidrogénezzük. 8 óra után a katalizátort kiszűrjük, 15 ml 2 n sósavval, majd 150 ml metanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, így egy szilárd maradékot kapunk. Éterrel történő triturálás után S-(+)-(4-bifenil)-alanín-hidrokloridot nyerünk kristályos szilárd formában, o.p. 257°C (bomlik), +11,36° (c = 0, 827, CH3OH) .
3,2 g (11 mmól) S-(+)-(4-bifenil)-alanín-hidrokloridot visszafolyóhűtő alkalmazásával 75 ml metanolban hevítünk 1 órán keresztül sósav gáz jelenlétében. 100 ml éterrel hígítjuk, leválik az S-(+)-(4-bifenil)-alanin-hidroklorid-metil-észter mint kristályos szilárd anyag; o.p. 220-221°C, [a]2^ = +12,8° (C = 0,68, CH3OH).
S-(+)-(4-bifenil)-alanin-metil-észtert a következőképpen is előállíthatunk
5,9 g (20 mmól)α-terc-BOC-(S)-tirozin-metil-észtert és 8 ml (100 mmól) piridint 30 ml metilén-kloridban oldva 0-5°-ra hűtünk.
ml (23 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá 0-5°-on és a keletkezett elegyet további 30 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 60 ml vízzel és 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és egymásután mossuk 1 x 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, 1x60 ml vízzel, 2x75 ml 10%-os citrom- «· · ····♦· ·♦· ·· · ··· €·
- 48 sav-oldattal és 1x60 ml vízzel. A szerves fázist MgSO^-on szárítjuk és besűrítjük olajjá. Az olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szílikagél, hexán/etil-acetát, 2:1) és metil-(S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[4-trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-propionát képződik, mely állás közben kristályosodik; O.p. 47-48°C; [ct]2°D = +33,6° (C = 1, CHC13) .
1,75 mmól (S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-propionát, 3,5 mmól fenil-bórsav, 2,63 mmól vízmentes kálium-karbonát és 17 ml toluol szuszpenzióján nitrogént bocsátunk át 15 percig. Tetrakisz (trifenilfoszfln) palládium (0)—t adunk hozzá és az elegyet 85-90°C-on melegítjük 3 órán keresztül. A reakcióelegyet 25°C-ra hűtjük, 17 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymásután mossuk 1x20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1x20 ml vízzel, 1x20 ml 10%-os citromsavval, 1x20 m vízzel és 1x20 ml telített nátriumkloridoldattal. A szerves fázist besűrítjük és a maradékot osziopkromatográfiával tisztítjuk (szílikagél, hexán/etil-acetát 2:1) így kapjuk a metil (S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionátot, amelyet N-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-(4-bifenil)-alanin-metil-észternek is nevezhetünk, o.p. 83-85°C;
[a]20 D = +54,81° (C = 1zCHC13) .
1,25 mmól metil-(S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionát 2 ml etil-acetáttal készült oldatához adunk
4,5 ml etil-acetátban lévő telített vízmentes hidrogén-klorid-oldatot. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, metil-(S)-2-amino-3-(4-bifenilil)-propionát-hidroklorid keletkezik, o.p. 205-207°C;
[α]2θ0 = +11,8°C = 1,CH3OH) melyet (S)-(4-bifenil)-alanin-metil• ·* « ·· ·
-észter-hidrokloridnak is hívnak.
Hasonlóan állítjuk elő a következő biaril-alanin-metil-észtereket is:
(1) metil(S)-2-amino-3-(4'-metil-4-bifenilil)-propionát-hidroklorid, o.p. 207°C (bomlik); [ot] 2°D=+11,83° (C = 1,CH3OH);
(2) metil(S)-2-amino-3-(4'-klór-4-bifenilil)-propionát-hidroklorid, o.p. 206-208 C; [a]2°D= +12,80°
ÍC=1,CH3OH);
(3) metil(S)-2-amino-3-[4-(2-furanil)-fenil]-propionát-hidroklorid, o.p. 207-208°C; [ct]2°D = +16,36° (C = 1,CH3OH);
(4) metil(S)-2-amino-3-[4-(2-tienil)-fenil]-propionát-hidroklorid, és (5) metil(S)-2-amino-3-[4’-fluor-4-bifenilil]-propionát-hidroklorid.
2,2 g (7,8 mmól) (S)-(4-bifenil)-alanin-metil-észter, 15 ml metilén-klorid és 3 ml (17,2 mmól) diizopropil-etil-amin 0°C-ra hűtött elegyéhez hozzáadunk 2,32 g (8,54 mmól) dimetil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-metil-foszfonátot (Tetranhedron Letters 1986, 1477) 16 ml metilén-kloridban oldva perc alatt. 2 óra múlva a hőmérsékletet lassan szobahőfokra emeljük, és további 1,5 g (5,5 mmól) foszfonát-észtert és 0,96 ml (5,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá 6 óra alatt. 18 óra múlva a reakcióelegyet telített NaHC03-mal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist Na2SO4-tal szárítjuk, besűrítjük és kromatografáljuk szílikagélen (EtOAc/hexán, 9:1) és így metil-S-(+)-2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionátot kapunk, [α]25 365 = +39,37° (C= 1,044, CH3OH).
1,621 g (4,3 mmól) metil-S-(+)-2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionát, 6,44 ml (6,44 mmól) 1 n NaOH és 20 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. 6,6 ml (6,6 mmól) 1 n sósavat adunk hozzá, az elegyet extraháljuk néhányszor metilén-kloriddal és az egyesített extraktumokat MgS04~on szárítjuk és bepároljuk, így (S)—2— -(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionsavat kapunk, o.p. 133-136°C; [a]25 D = +77,34° (C = 0,834, CH3OH).
1,0 g (2,75 mmól) karbonsavat 0,60 g (3,31 mmól) β-alanin-terc-butil-észterrel, 1,07 ml (7,63 mmól) trietil-aminnal, 0,44 g (2,89 mmól) 1-hidroxi-benztriazollal (HOBT), 0,7 g (3,64 mmól) N-(3-dimetil-amino-propil)-Ν'-etil-karbodiimid-hidrokloriddal (EDC) keverjük 25 ml DMF-ben. 3 óra múlva a reakcióelegyet EtOAc-tal hígítjuk, vízzel mossuk, Na2SO4~tal szárítjuk, bepároljuk és kromatografáljuk szilikagélen [CH2C12: MeOH:hexán/76:4:20], terc-butil-S-(+)-N-[2-(dimetil-foszfonometil-amino) -3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionátot kapunk színtelen olaj alakjában.
3. példa
220 mg (0,48 mmól) etil-S(+)-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát 2 ml CH2C12dal készített oldatát 0,44 g (2,85 mmól) trimetil-szilil-bromiddal (TMSBr) kezeljük szobahőmérsékleten. 2 óra múlva az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz 3 ml vizet adunk és 30 percig keverjük. Az elegyet szűrjük és szárítjuk, így etil-S(+)-N-[2-(foszono-metll-amino)-3-(4-blfenilil) -propionil]-3-amino-propionátot kapunk, o.p. 251-252 °C, bomlik, «·· ·· · : t— .
» ·« • * ·
- 51 [α]25 3θ5 = + 6,20° (C = 0,802, víz, mely 2 ekvivalens NaOH-t tartalmaz).
A kiindulási anyag analóg módon készül, mint a terc-butil-észter a 2. példában.
4. példa
Az 1. és 2. példákban leírtakhoz hasonóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-
-4-amino-vajsav, op.: 218-220°C, bomlik;
b) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-L-fenil-alanin, op.: 225°C, bomlik;
c) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-
-glicin, op.: 232 °C, bomlik;
d) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-proipionil]-7-amino-heptánsav;
e) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-ciklohexilkarbonsav;
f) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-L-alanin, op.: 222-223°C, bomlik;
g) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4'-fluor-4-bifenilil)—
-propionil]-3-amino-propionsav, op.: 230-232°C, [ct]D = +19,44 (c = 0,85, 1 n NaOH) ;
h) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-{[4-(2-furanil)-fenil]-
-propionil}-3-amino-propionsav;
i) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-{[4-(2-tienil)-fenil-
-propionil}-3-amino-propionsav;
j) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4'-metil-4-bifenilil)-propionil ]-3-amino-propionsav;
··«
k) N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4'-klór-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav;
5, példa
Az előbbiekben például az 1-3. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) benzil-N-[2-(foszfono-metil-amino) -3-(4-bifenilil)-propionil ] -3-amino-propionát, op.: 258-260°C; valamint az
S—(+) antipód;
b) n-decil-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-
-propionil]-3-amino-propionát, op.: 232-235°C;
c) (cJ-amino-pentil) -N- [ 2- (foszf ono-metil-amino) -3- (4-bif enilil) -propionil]-3-amino-propionát-hidrobromid, op.: 230-232°C;
d) (3-piridil-metil)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bi- fenilil)-propionil]-3-amino-propionát-hidroklorid, op.: 218-220, és
e) (S)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-pro- pionil ] -L-glicin-amid, op.: 274°C, bomlik, [a]D = +28,18 (c = 0,77, 1 n NaOH).
6. példa
0,3 g (0,69 mmól) etil-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát, 0,36 g (1,38 mmól) 18-korona-6-éter 12 ml toluolban készült oldatát 0°C-ra hűtjük és 2,22 ml (1,45 mmól) kálium-bisz(trimetil-szilil-amid)-ot adunk hozzá. 7 perc múlva a tiszta oldatot 0,25 ml (1,56 mmól) jódmetil-pivaláttal kezeljük és 18 órán át keverjük. Etil-acetátot adunk hozzá, az elegyet vízzel mossuk, Na2S04-on szárítjuk, *· » °J ν*· ·’*· • ··· · ··· ··* • · · « * ·♦· V« « ·«· *4
- 53 besűrítjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (EtOAc/hexán, 75:25) és így etil-N-{2-[di-(pivaloil-oxi-metil)-
- (foszfono-metll-amlno)]-3-(4-bifenl111)-propionil)-3-amino-propionátot kapunk olaj alakjában.
7, példa
1,7 g (3,44 mmól) benzil-S(+)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-
- (4-bifenilil)-pro^.pionil ]-3-amino-propionátnak 30 ml száraz kloroformmal készült szuszpenzióját 1,92 ml (13,75 mmól) trietil-aminnal kezeljük. 1,66 ml (10,3 mmól) a-propionil-oxi-izobutil-bromidot (Helv. Chim. Acta 61. 2047, 1978), 0,58 g (1,72 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 0,26 g (1,72 mmól) nátrium-jodidot adunk hozzá egymásután. Az elegyet nitrogén alatt hevítjük 65°C-on. 14 óra múlva az oldatot jég-víz elegybe öntjük és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium—szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepároljuk, egy olajos maradékot kapunk, melyet kromatográfiával tisztítunk szilikagélen, gradiens eluálást végezve etil-acetát-hexánnal (50%-tól 100%-ig) . Benzil-S-(+)-N-{2-[di (ct-propionil-oxi—izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilíl)-propíonil}-3-amino-propionát képződik olaj alakjában.
8, példa
0,34 g (0,45 mmól) benzil-S-(+)-N-{2-[di(a-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenílil)-propionil}-3-amino-propionátot feloldunk 20 ml etil-acetátban és hidrogénezzük 3 atmoszféra (3,039 x 10 Pa) nyomáson 0,34 g 10% Pd/C katalizátoron 2,5 órán keresztül. A katalizátort Celiten át szűrjük és az oldószert elpároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/metanol eleggyel (95:5) eluálunk.
• ·«
S-(+)-N-{2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)] -3-(4-U.f enilil)-propionil}-3-amino-propionsavat kapunk, olaj alakjában.
9. példa
Az előbbiekben, például a 6-8. példákban állítjuk elő a következő (Illa) általános képletű vegyületeket.
a) etil-N- (2-di (cr-propionil-oxi-izobutil) - (f oszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino —propionát, olajformájában; olyan (Illa) általános képletű vegyület melyben R'' = izopropilcsoport, R'''= etilcsoport és
Rg = etoxicsoport.
b) N-{2-(di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, olaj formájában; olyan (Illa) általános képletű vegyület, melyben R'' = izopropilcsoport, R''' = etilcsoport és
R3 = hidroxicsoport.
c) etil-N-{2-[di(α-propionil-oxi-ciklohexil-metil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olaj formájában; olyan (Illa) általános képletű vegyület, melyben R'' = ciklohexilcsoport,
R''' = etilcsoport és Rg = etoxicsoport.
d) etil-N-[2-[di(izobutiril-oxi-metil)-(foszfono-metil-
-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olaj formájában; olyan (Illa) általános képletű vegyület, melyben R'' = hidrogénatom, R''' = izopropilcsoport és
R^ = etoxicsoport.
e) etil-N-{2-[di(α-izobutiril-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, «2 · ***« J·*· · *t • ··· · ··· ··<
- 55 olaj formájában;
olyan (Illa) általános képletü vegyület, melyben R''=izopropilcsoport, R'''=izopropilcsoport, R3= etoxlcsoport.
f) N-[2-[di(pivaloil-oxi-metil)-(foszfono-metil-amino)]-3-
-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, olaj formájában; olyan (Illa) általános képletü vegyület, melyben R''= hidrogénatom, R'''=terc-butil-csoport és R^= =hidroxicsoport.
g) benzil-N-{2-[di(α-pivaloil-oxi-etil)-(foszfono-metil-ami- no)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olaj formájában, olyan (Illa) általános képletü vegyület, melyben R''= metilcsoport, R''' = terc-butil-csoport és R3 = benzil-oxi-csoport.
h) N-[2-[di(α-pivaloil-oxi-etil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-3Mino-propionsav, op.: 45-550C, olyan (Illa) általános képletü vegyület, melyben R*' = metilcsoport, R'''=terc-butil-csoport és R3= =hidroxicsoport.
i) etil-N-(2-[di (α-benzoíl-oxi-ciklohexil-metil) - (foszfono-metil-amino)}-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 45°C, olyan (Illa) általános képletü vegyület, melyben R''= ciklohexilcsoport, R'''= fenilcsoport és R3= etoxicsoport.
j) (5-amino-pentil)-N-{2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olyan (Illa) általános képletü vegyület, melyben R'' = izopropilcsoport, R'''= etilcsoport és R3=5-amino-pentoil-oxi-csöpört.
·· · · 5 . « • ··· · ··· ··« • · · · . · ··· ·· · ··· ·»
k) decil-N-[2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-
-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olyan (Illa) általános képletű vegyület, melyben R''= =izopropilcsoport/ R'''= etilcsoport és Rg= decil-oxi-csoport.
l) etil-N-{2-[di(α-pentanoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-
-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olyan (Illa) általános képletű vegyület, melyben R''= izopropilcsoport, R''' = butilcsoport és R3= etoxicsoport.
m) etil-N-{2-[di(α-oktanoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-
-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olyan (Illa) általános képletű vegyület, melyben R''= =izopropilcsoport, R'''= heptilcsoport és R3 = =etoxicsoport.
n) decil-N-{2-[di(α-oktanoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-
-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil)-3-amino-propionát, olyan (Illa) általános képletű vegyület, melyben
R'' = izopropilcsoport, R''' = heptilcsoport és R3 = =decil-oxi-csoport.
10. példa
0,13. g (0,18 mmól) S- ( + ) -N- {2-[di (a-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-pro„pionil}-3-amino-propionsavat feloldunk 4 ml THF-ben, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 0,178 ml (0,178 mmól 1 n THF-ben) nátrium-trimetil-szilanoátot adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük 0°C-on, majd bepároljuk csökkentett nyomáson, így nátrium-S-(+)-N-{2-[di(a-propionil-oxi-lzobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil-propionil}-3-amino-propionátot kapunk, mint habos szilárd ··· ···· ···· ·· • · · · • ··· ·ν· • · · • ··· ·· anyagot; ορ.: 54-60’C.
11. példa
0,44 g (0,64 mmól) etil-N-{2-[2-[di(a-propionil-oxi—izobutil) -(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-aminopropionátot feloldunk 10 ml etanolban és az oldatot O'C-ra hűtjük. 0,60 mmól 1 n nátrlum-hldroxidot adunk hozzá cseppenként 15 perc alatt és a keverést 15 percig folytatjuk.0,61 ml (0,61 mmól 1 n sósavat adunk hozzá és az elegyet besűrítjük csökkentett nyomáson. A gumiszerű szilárd maradékot megosztjuk metilén-klorid és hideg víz között.
A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kívánt foszfonsav-monoésztert flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluáljuk metilén-klorid/etil-acetát 3/2 arányú elegyével, majd metilén-klorid/metanol 85/15 arányú elegyével, így kapjuk az etil-N-{2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(föszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionátot, az olyan (Illb) általános képletű vegyületet, amelyben R'' = izopropilcsoport, R'''= etilcsoport és Rg= etilcsoport, diasztereomer elegyként, op. : 154-158°C,
IR (KBr.cm-1) : 3414, 1735, 1684, 1189,
1237, 1092, 1051.
12. példa
A 11. példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
a) decil-N-(2-[mono(a-propionil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-
-amlno)]-3-(4-bifenilil)-propionll}-3-amino-propionát, op.: 159-163°C, olyan (Illb) általános képletű vegyület, melyben R''= izopropilcsoport, R'’’= etilcsoport és R^ decil-oxi-csoport;
b) etil-N-{2-[mono(α-pentanoil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amlno)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 168-171°C, olyan (Illb) általános képletű vegyület, melyben R''= izopropil-csoort, R'''=butilcsoport és
R3=etoxicsöpört;
c) etil-N-[2-[mono(α-oktanoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 164-167°C, olyan (Illb) általános képletű vegyület, melyben
R''=izopropilcsoport, R' ''=heptilcsoport és R3=etoxicsöpört;
d) etil-N-{2-[mono(α-benzoil-oxi-etil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amlno-propionát, op.:
124-130°C, bomlik, olyan (Illb) általános képletű vegyület, melyben R''=metilcsoport,R'''=fenilcsoport és R3= etoxicsoport
e) etil-N-[2-[mono(α-benzoil-oxi-clklohexil-metil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 152°C, olyan (Illb) általános képletű vegyület, melybén R''= ciklohexilcsoport, R'''= fenilcsoport, és R3= etoxicsoport;
f) decil-N-{2-[mono(α-oktanoil-oxi-lzobutil) -(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, olyan (Illb) általános képletű vegyület, melyben R''= =izopropilcsoport, R'''= heptilcsoport és R3= decil59
g) (5-amino-pentil) -N-[2-[mono (cr-propionil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenil11)-propionil}-3-amino-propionát hidroklorid sója formájában, op.: 130-135°C, olyan (Illb) általános képletű vegyület, melyben R''= izopropilcsoport, R'*'= etilcsoport, és R3 =5-amino-pentil-oxi-csoport.
A 12g) példa szerinti vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
700 mg (1,61 mmól) N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavat 10 ml dimetil-formamidban (DMF) egymás után kezelünk 400 mg (1,98 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-5-amino-pentanollal, ami 2 ml DMF-ben van oldva, 265 mg (1,96 mmól) 1-hidroxi-benztriazollal (HOLBT, 239 mg (1,96 mmól) 4-N,N-dimetil-amino-piridinnel (DMAP) és 553 mg (3,22 mmól) N-(3-dimetil-amino-propil)-Ν'-(etil-karbodiimid)-hidrokloriddal (EDC). Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, majd megosztjuk 50 ml etil-acetát és 30 ml 1 n sósav között. A szerves fázist 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal, majd 30 ml sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Redukált nyomáson besűrítjük, majd az olajos maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Először etil-acetáttal, majd 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, így kapjuk az N-(benzol-oxi-karbonil)-5-(amino-pentil)-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionátot olaj alakjában;
Rf (SiO2; MeOH/CH2Cl2) : 0,4.
Ezt átalakítjuk a szabad foszfonsavvá, észterezzük di (1-propioníl-oxi-ízobutil)-foszfonáttá és szelektíen hidrolizáljuk, az előzőekben leírt példák szerint és megkapjuk a megfelelő N-(benzil-oxi-karbonil)-5- (amino-pentil)-N-[2-[mono(a-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionátot, az olyan (Illb) általános képletű vegyületet, amelyben R*'= izopropilcsoport, R’''= etilcsoport és R^= N-(benzil-oxi-karbonil)-5-(amino-pentil-oxi)-csoport.
A fenti termék 150 mg-ját (0,203 mmól) 3 ml metanolban hidrogénezzük 75 mg 10% Pd/aktívszén katalizátoron 4 órán c
keresztül egy Parr-készülékben (3 atm (3,039x10 Pa), nyomáson) . A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a 12 (g) példa szerinti vegyületet.
13. példa
Az előbbi példákban leírtakhoz hasonló eljárások szerint állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-{2-[di(α-propionil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-glicin-etil-észter;
b) etil-N-[2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil)-4-amino-butirát;
c) N-[2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-
-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil]-glicin-etil-észter;
d) etil-N-(2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil)-4-amino-butirát;
e) N-{2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-glicin;
f) benzil-N-{2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;
g) N-{2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav.
14, példa g (0,8 mmól) 1,3,4-tri [ (S) - (4-bifenil)-alanil-/3-alanin-benzil-észter]-hexahidro-2,3,5-triazint feloldunk 25 ml o
toluolban és 0,51 ml (2,66 mmól) difenil-foszfittál (HP(OCgH5)2 kezeljük nitrogénatmoszférában. Az oldatot 2 órán keresztül hevítjük 80°C-on, majd szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. Az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson és a maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát 55:45 arányú eleggyel eluálunk. A tiszta frakciókat bepároljuk, színtelen olajat kapunk, amely éterrel és hexánnal triturálva kristályosodik benzil-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionáttá, op.: 83-84°C;
[a]D = 45,93 (C= 1,05, CH2C12), a (XI) képletű vegyületté.
A kiindulási anyagot a következőképpen készítjük:
4,1 g (11,5 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-4-bifenil-alanin-metil-észtert szobahőmérsékleten feloldunk 60 ml metanolos 1 n nátrium-hidroxidban. Az oldatot 3 órán át keverjük. 30 ml étert és 30 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd 2x20 ml éterrel extraháljuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, N-terc-butoxi-karbonil-(S)-4-bifenil-alanint kapunk, op.: 122-123°C.
g (29 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-4-bifenil-alanint feloldunk 200 ml N,N-dimetil-formamdiban és egymásután adunk hozzá 4,7 g (30,4 mmól) hidroxi-benztriazolt, 5,3 ml (37,7 mmól) trletil-amint, 11,6 g (34,8 mmól) β-alanin-benzil-észter-p-toluol-szulfonátot, 5,3 ml (37,7 mmól) trietiol-amint és 7,2 g (37,7 mmól) N-(dimetil-amino-propil)-Ν'-(etil-karbodiimid)• ·
- 62 -hidrokloridot., Az oldatot 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 400 ml jég/víz elegybe öntjük és 2x300 ml éterrel extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat egymásután mossuk 2x150 ml vízzel, 100 ml 1 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és aktív szénnel színtelenítjük. A halvány sárga szűrletet bepároljuk csökkentett nyomáson és N-(terc-butoxi-karbonil) - (S) - (4-bif enil) -alanil-/3-alanin-benzil-észtert kapunk gumiszerű szilárd formában. Ennek 12,5 g-ját (24,9 mmól) 200 ml éterben és 50 ml metilén-kloridban oldjuk és 0°C-on keverjük sósavgázzal 5 percig. A keverést ezután folytatjuk szobahőmérsékleten és a kiindulási anyag eltűnését TLC-vel ellenőrizzük. Kb. 2 óra múlva a szilárd, anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk, mielőtt vákuumban szárítjuk az (S)-(4-bifenil)-alanil-β-alanin-benzil-észter-hidrokloridot.
10,1 g (23 mmól) (S) - (4-bifenil-) alanil-/3-alanin-benzil-észter-hidrokloridot feloldunk 400 ml etil-acetát és víz 1:1 arányú elegyében és 0°C-ra hűtjük az oldatot, 1,73 ml 37 %-os (23 mmól) vizes formaldehidet adunk hozzá, majd ezután 1,93 g (23 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük 0°C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután mossuk 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, mire egy fehér szilárd anyagot kapunk. 150 ml vízmentes éterrel trituráljuk, vákuumban szárítjuk 45’C-on, 1,3,5-i tri[ (S) - (4-bifenil) -alanil-/3-alanin-benzil-észter ] 63
-hexahidro-1,3,5-triazin keletkezik. Ezt az anyagot így amint van, használjuk a következő lépsében. Egy kis részét átkristályosítjuk etil-acetát-hexán elegyből, op.: = 118-119’C; [ctJD= -8,99 (C=0,95, CH3OH) .
15, Példa (a) 1,8 g (2,77 mmól) benzil-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát 30 ml etíl-acetáttal készült oldatát hidrogénezzük Parr készülékben 800 mg, 10% palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében 40 psi (276x10 Pa) mellett 4 órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük és 30 ml metanollal mossuk. Miután a szűrletet vákuumban bepároltuk, a maradékot éterrel trituráljuk és a keletkező kristályos szilárd anyagot szárítjuk redukált nyomáson.
(S)-N-[2-(difenil-foszfono-meti1-amino) -3-(4-bifenilil) propionil]-3-amino-propionsav képződik. Ezt átkristályosítjuk konstans olvadáspontig metanol/éterből, op.: 120°C; [a]D= =-8,99 (C = 0,95, CH3OH).
(b) Hasonlóan állítható elő a 14 és 15 (a) példák szerint az (R)-N-[2-(difenil-foszfono-meti1-amino) -3-(4-bifenilil) propionil]-3-amino-propionsav, [a]D = +9,36° (c= 0,99,CH3OH).
16. Példa (a) 52,9 mg (0,394 mmól) 5-indarjolt adunk egy részletben 200 mg (0,394 mmól) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav 25 ml metilén-kloríddal készül oldatához. 48,1 mg (0,394 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, majd 151 mg (0,788 mmól) N-(dimetil-amino-propll)-N'-(etil-karbodiimid)-hidrokloridot. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 60 ml etil-acetátot és 15 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist ezt követően mossuk 2x15 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálunk. A tiszta frakció bepárlásával 5-indanil-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionil ] -3-amino-propionát képződik, sűrű, színtelen olaj alakjában, melyet éterből átkristályosithatunk, op.: 89-91°C.
(b) 0,6 g (1,07 mmól) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavat 9 ml etil-acetátban oldunk és keverés közben hozzáadunk 0,19 ml (1,34 mmól) trietil-amint, ezután 0,18 ml (1,34 mmól) 2-klór-N,N-dietil-acetamidot és 20 mg (0,13 mmól) nátrium-jodidot. Az oldatot nitrogén alatt melegítjük 80°C-on 12 órán keresztül. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet 10 ml vízzel és 0,5 ml 2 n sósavval kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk nátrium-szulfáton és szűrjük. Miután az oldószert elpároltuk redukált nyomáson, a félig szilárd maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, etil-acetáttal eluálunk. A címbeli vegyületet végül etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk, így kapjuk az N,N-dietil-karbamoil-metil(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionátot, op.: 68-74°C, [a]D= -20,55 (c = 0,84, CHC13).
17, példa
Az előbbi példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) (S)-N—(2 —[di(4-metil-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-
-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 147-149°C;
b) (S)-N-(2-[di(4-izopropil-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 145-147°C;
c) (S)-N-{2-[di(4-propil-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-
-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 139-140°C;
d) (S)-N-{2-[di(3,4-dimetil-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 106-107°C;
e) (S)-N-[2-[di(3,5-dimetil-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 56-58°C;
f) (2,3-izopropilidén-gliceril)-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3- (4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;
g) etil-(S)—N—[2- (difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifeni-lil)-propionil]-3-amino-propionát, (olaj);
h) (S)-N-{2-[di(4-metoxi-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-
-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 156-157°C;
i) benzil-(S)-N-{2-[di(4-metoxi-fenil) -(foszono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 74-75°C;
j) N,N-(dietil-karbamoil-metil)-(S)-N-[2-[di(3-metoxi-fenil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;
• ·
k) (S)-N-{2-[di(5-indanilj-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 126-128°C;
l) (S)-N-{2-[di(3-metoxi-fenil)-(foszfono-metil-amino)-3-
-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav, op.: 52-54’C;
m) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-klór-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav;
n) (S)-Ν-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-metil-4-bi- fenilil)-propionil]-3-amino-propionsav:
o) (S)-N-{2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-[4-(2-furánál)-
-fenil]-propionil}-3-amino-propionsav;
p) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-glicin;
q) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-vajsav;
r) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoésav;
s) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-7-amino-heptánsav;
t) (S)-N-[2-(difenil -foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-4-amino-ciklohexánkarbonsav;
u) (S)-N-{2[di(4-acetamido-fenil)-foszfono-metil-amino]-3-
-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;
v) Nz N-(diizopropil-karbamoil-metil)-(S)-N-[2-(difenil-
-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 87-92°, [a]D = -19,72 (c = 0,93, CHC13);
w) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-fluor-4-
6Ί
-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav, olaj.
A fenti vegyületek kiindulási anyagait például úgy állítjuk elő, mint azt a 14. példa szerinti kiindulási anyagokra leírtuk.
18. Példa (a) 1,0 g (2,76 mmól) a-(fenil-acetil-oxi)-izobutll-benzil-foszfitot (hidrogeno-foszfit) 70 ml toluolban hevítünk visszafolyóhűtő alkalmazásával 2 órán keresztül 896 mg (0,92 mmól) tri- (S) - (4-bif enil) -alanil-/3-alanin-etil-észter ] -hexahidro-1,3,5-triazin jelenlétében. Az elegyet vákuumban besűrítjük, és olajos maradékot kapunk. A diasztereomerek elegyét megkapjuk flash kromatográfiás tisztítás után szilikagélen, etil-acetát-hexán 1:1 elegyével eluálva. Ezt az elegyet feloldjuk 10 ml metanolban és hidrogénezzük 3 atmoszféra (3,039x10 Pa) nyomáson 10% Pd/C katalizátoron 4 órán keresztül. A katalizátor leszűrése után a maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, először etil-acetáttal eluálunk, majd 5%-30% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. Etil- (S) -N- {2- [mono- (cr-f enil-acetil-oxi-izobutíl)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionátot kapunk mint dlasztereomer párt, op. : 148-150°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
24,9 g (112 mmól) dibenzil-foszfitot feloldunk 140 ml acetonitril és 30 ml víz elegyében és a reakcióelegyet 40 ml (112 mmól) 2,8 mólos vizes tetrametil-ammőnium-hidroxiddal kezeljük szobahőmérsékleten 24 órán keresztül. Miután 3x20 ml éterrel mostuk, a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk 70”C-on 12 órán keresztül, így tetrametil-ammónium-benzil-foszfitot kapunk fél szilárd alakban. Ez utóbbi vegyület 2 g-ját (8 mmól) és 1,26 ml (8 mmól) a-(fenil-acetoxi)-izobutil-bromidot (melyet fenil-acetil-bromidból és izobutil-aldehidből készítünk a Helv.Chim. Acta 61, 2047, 1978 szerint) 15 ml acetonban keverünk 18 órán keresztül szobahőmérsékleten. A csapadékot celiten keresztül szűrjük. A szűrletet besűrítjük csökkentett nyomáson és flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluálva 37,5 % etil-acetát-hexán eleggyel. A tiszta frakciókat elpárolva kapjuk az aszimmetrikus (α-fenil-acetil-oxi-izobutil) -benzil-foszfitot színtelen olaj alakjában.
(b) Hasonlóan készül az etil-(S)-N-[2-[mono(a-oktanoil-oxi-izobutil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 164-167°C.
(c) Hasonlóan készül az etil-(S)-N-[2-[mono(a-dodekanoil-oxi-izobutil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát, op.: 169-170°C.
19. példa
100 mg (0,18 mmól) (S)-N-[2-(dífenil-foszfono)-metíl-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavat feloldunk 10 ml acetonitrilben, mely 5¾ 1 n sósavat tartalmaz. Az elegyet visszafolyóhűtő alkalmazásával hevítjük 3 órán keresztül. A csapadékot szűrjük és vizes metanollal trituráljuk. így (S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavat kapunk, mint monohidrátot, op.: 222-223°C.
20. példa (a) 319 ml (1,44 mmól) dibenzil-foszfitot és 500 mg (0,48 mmól) 1,3,5-tri[ (S)-(4-bifenil)-alanin-benzil-észter]-hexahidro• Λ
-69-1,3,5-triazint feloldunk 25 ml toluolban és 2 órán keresztül hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldatot besűrítjük csökkentett nyomáson és a maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetáttal eluálunk, benzil-(S)-N-[2-(dlbenzil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionátot kapunk olaj alakjában. Ezt az anyagot feloldjuk 3 ml ecetsavas 30%-os HBr-ban. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 18 óránkeresztül és 25 ml 3:1 arányú éter és víz elegyébe öntjük. A fehér csapadékot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.
A 2. példa (S)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil ] -3-amino-propionsav vegyületét kapjuk meg.
(b) Hasonlóan készül az (R)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav, op.: 250-251°C. [a]25 D = -24,95 (C= 0,72, 0,05 n NaOH).
21. példa
10,8 g (19,3 mmól) (S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavat 150 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 11,2 g (193 mmól) kálium-fluoridot adunk, ezután 100 mg (0,38 mmól) 18-korona-6-étert. Az oldatot 7 percig refluxáljuk egy előmelegített olajfürdőben, utána 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A térfogatát ezután 50 ml-re csökkentjük, redukált nyomáson végzett bepárlással. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 55 ml 2 n sósavat és 50 ml vizet adunk hozzá. A terméket 3x70 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, így (S)-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]- • ♦ · · > · · • ··« · ··· ··· • < · · « * ♦·· ·· · *·· ··
-3-amino-propionsavat kapunk, op.: 122-123°C, [a]D =-10,56° (C = 0,86, CH3OH).
Ezt az anyagot átalakítjuk (S)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsavvá 30%-os, ecetsavas HBC-dal, az előző példák szerint.
22. példa mg (0,15 mmól) metil-(S)-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoátot feloldunk
1,5 ml 30%-os ecetsavas HBr-ben és 10 órán keresztül hevítjük 70°C-on, majd 6 órán át tartjuk szobahőmérsékleten. A sötét oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk 1 ml NaOHban. Az oldatot aktív szénnel színtelenítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük. A csapadékot - melyet 1 ml 1 n sósavas kezelés után kaptunk - leszűrjük és szárítószekrényben szárítjuk 50°C-on. Ez az (S)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoesav, fehér szilárd anyag, op.: 270-274°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1,6 g (4,65 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-4-bifenil-alanint feloldunk 30 ml száraz N,N-dimetil-formamidban és hozzáadunk egymást követően 0,74 g (4,9 mmól) metil-4-aminobenzoátot, 0,72 g (4,7 mmól) hidroxi-benztriazolt, 0,84 ml, (6 mmól) trietil-amint és 1,2 g (6 mmól) N-(dimetil-amino-propil)-N'-(etil-karbodiimid)-hidrokloridot. A heterogén elegyet 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 50 ml jeges vizet és 100 ml étert adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szürletet bepároljuk csökkentett nyomáson, és a
- 71 maradékot kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. így N-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-(4-bifenil)-alanil-4-amino-benzoát-metil-észtert kapunk. A nitrogén védelmének megszüntetése sósavgázzal, mint azt előbb leírtuk, (S)-(4-bifenil)-alanil-4-amino-benzoát-acetil-észter-hidrokloridot eredményez, mely fehér por. A triazinná vízmentes formaldehiddel az előzőekben leírt eljárás szerint alakítjuk át, így l,3,5-tri[(S)-(4-bifenil)-alanil-4-amino-benzoát-metil-észter]-hexahidro-1,3,5-triazint kapunk, amorf szilárd alakban.
0,15 g-ot (13 mmólt) feloldunk ez utóbbi vegyületből 5 ml toluolban, az oldatot 80’C-on hevítjük 0,037 ml (4,0 mmól) dimetil-foszfit jelenlétében 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson bepárolva egy maradék képződik, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként etil-acetát hexánban gradiens (50%-tól 100%-ig) elegyét használunk. Metil (S)-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoátot kapunk amorf szilárd anyag formájában.
23. példa
a) 720 mg (1,1 mmól) benzil-(S)-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionátot feloldunk 15 ml THF-ben és 2 n sósavval kezeljük. Az oldatot szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük. Ezt tovább tisztíthatjuk oszlopkromatográfiával szilikagélen, eluálás:metilén-klorid/metanol/ecetsav 95/5/25 arányú elegye, így kapjuk a benzil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino) -3-(4-bifenilil)-propionátot, op.: 243-244°C.
• · » «4 · * • ··« · «·· «·· • · · · « ·
| b) | Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenil- |
| c) | -il)-propionil]-3-amino-propionát, op. : 233-234’0, [a]D = = +5,82’ (C = 1,08, CH3COOH); etil-(S)-N-{2-[mono(4-metil-fenil')-(foszfono-metil-amino)-3- |
| d) | -(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát; etil- (S) -N-/[mono (4-izopropil-f enil) -f oszf ono-metil-amino] -3- |
| e) | - (4-difenilil) -propionil]-3-amino-propionát'; etil-(S)-N-{2-[mono (4-propil-fenil)-foszfono-metil-amino]- |
| f) | -3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát; etil-(S)-N-{2-[mono (3,4-dimetil-fenil)-foszfono-metil-amino] |
| g) | -3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát; etil-(S)—N—{2-[mono (3,5-dimetil-fenil)-foszfono-metil-amino] |
| h) | -3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát; benzil-(S) -N-{2-[mono(4-metoxi-fenil) -foszfono-metil-amino]- |
| i) | -3-(4-bifenilil)-propionil)-3-amino-propionát; etil-(S)-N-[2-[mono (5-indanil)-foszfono-metil-amino]—3—(4— |
| j) | -bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát; etil-(S)-N-{2-[mono (3-metoxi-fenil)-foszfono-metil-amino]- |
| k) | -3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát; etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-klór- |
| 1) | -4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát; etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino) -3-(4'-metil- |
| m) | -4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát; metil-(S)-N—[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bi- |
| n) | fenilil)-propionil]-3-amino-propionát; (S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)- -propionil]-glicin-etil-észter; |
• · · · * a » • ··· · í «· ··« • · · · · · • · · ·· a a·a «a
- 73 o) etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-butirát;
p) metil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoát;
q etil-(S) -N- [ 2- (monof enil-f oszf ono-metil-amino) -3- (4-bif enilil) -propionil]-7-amino-heptanoát;
r) etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionil]-4-amino-ciklohexánkarboxilát;
s) etil-(S)-N-{2-[mono(4-acetamido-fenil) -foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;
t) (5-indanil)-(S)-N-[2-(monofeni1-foszfono-metil-amino)-3- (4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;
u) (N,N-dietil-karbamoil-metil)-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát, op. : 208-209°C, [«J435 =-2,60 (C= 0,96, DMSO) ;
v) N,N-(diizopropil-karbamoil-metil)-(S) -N-[2-(monofenil-fosz- fono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-aminopropionát, op.: 208-209°C, [a]D = -3,39 (C = 0,88,
MDSO) .
24, példa
1,000 kapszulát, melynek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz a következőképpen készítünk:
Etil-N-{2-[mono(α-oktanoil-oxi-izobutil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát 50,00 g • |·*· « * · 4
- 74 Laktóz
Módosított keményítő
Magnézium-sztearát
187,00 g
80,00 g
3,00 g
Eljárás: A porokat egy 0,6 mm nyílású szitán bocsátjuk át. A drog anyagot alkalmas keverőbe tesszük és keverjük először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel, míg homogénné válik. 2-es számú kemény zselatin kapszulákat megtöltünk egyenként az adott anyag 300 mg-jával, egy kapszulatöltő gép felhasználásával.
Hasonlóan készítünk kapszulákat, melyek 10-100 mg más ismertetett hatóanyagot, pl. a 15 (a), 23 (b) példák szerinti vegyületet tartalmaznak.
• · V
- 75 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (29)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, aholR és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, 6-tetrahidronaftil-csoport, 5-indanilcsoport, acil-oxi-metil-csoport, amely a metilcsoportján adott esetben egyszeresen szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoporttal; A jelentése vegyértékvonal, rövidszénláncú alkiléncsoport, fenilén- vagy ciklohexiléncsoport, m értéke 1 vagy nulla azzal a feltétellel, hogy m értéke 1, ha A jelentése vegyértékvonal;R^ jelentése fenilcsoport vagy egy-három szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, ciaonocsoport, trifluor-metil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport lehet, naftilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport, tienilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, furanilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport, piridilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált piridilcsoport, pirrolilcsoport vagy N-(rövidszénláncú alkil)-pirrolil-csoport;·» ·· t • ··· 4«44 • * · ♦ · · • *· 44 * · 4· · • · ··»·R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, (rövidszénláncú alkil-tio)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, aril (rövidszénláncú alkil-tio) - (rövidszénláncú alkil)-csoport vagy ad!-(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport;COR3 jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoportján reaktív származékát, melyben R_ és R_' cL ex jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport és R| jelentése a tárgyi körben megadott, kondenzálunk valamely (V) általános képletű vegyülettel, melyben COR3 jelentése észterezett karboxilcsoport és A, R2 és m jelentése a tárgyi körben megadott; vagyb) valamely (VI) általános képletű vegyületet, melyben R^ általános képletű csoport, ahol Rp A, m és R2 jelentése a fentiekben megadott, és COR3 jelentése észterezett karboxilcsoport, reagáltatunk egy (VII) általános képletű foszfonsav (foszforossav)-diészterrel, melyet diszubsztituált foszfitnak is nevezünk, melyben R^ és R^' jelentése megegyezik a (II) általános képletű vegyületekben R és R' jelentésével azzal a kivétellel, hogy Rb és Rb' jelentése hidrogénatomtól eltérő, és és R^' további jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril (rövidszénláncú alkil)-csoport;4 ·· ···· «·ν·«» ·· · · i 4· • *·· · ··· ··· • * · · · · ··· ·· I ···4«c) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben CORg jelentése észterezett karboxilcsoport és Rlz R2, A és m jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (IX) általános képletű hidroxi-metil-foszfonsav származék valamely reaktív észterezett származékával, ahol R_ és R ' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így adott esetben szubsztituált benzilcsoport, és Z jelentése kilépő csoport, pl. reaktívan észterezett hidroxicsöpört;és ha az a) - c) lépésekben bármilyen átmenetileg védő, kölcsöható reaktív csoporto (ka)t alkalmazunk, a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, majd a kapott vegyületeket elkülönítjük; és kívánt esetben az kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy kapott sztereoizomer elegyet az egyes izomerekre szétválasztunk, és/vagy egy só formában kapott vegyületet szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, vagy egy szabad formában kapott vegyületet sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, 6-tetrahidronaftilcsoport, 5-indanilcsoport, acil-oxi-metil-csoport, amely a metilcsoportján adott esetben egyszeresen szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy aril-(rövidszénláncú alkil) -csoporttal; A jelentése vegyértékvonal, rövidszénláncú alkiléncsoport, 1,4feniléncsoport vagy 1,4-ciklohexiléncsoport; m értéke egy vagyW· ···· ···* 4* • · · · · ♦ ·· · ♦·· ·· • · · · · ·· · ··« ·« nulla azzal a feltétellel, hogy m értéke 1, ha A jelentése vegyékvonal; jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy jelentése tienilcsoport vagy furanilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva vannak rövidszénláncú alkilcsoporttal; R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; COR3 jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, melyekben R1 para-helyzetben van, R, R', A, m és jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, (karbociklusos aroil-oxi- vagy 1-20 szénatomos alkanoil-oxi)-metil-csoport, amely a metilcsoport szénatomján adott esetben szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal vagy 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy karbociklusos árucsoporttal;R^ jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; A jelentése egyenes, rövidszénláncú alkiléncsoport vagy vegyértékvonal; m • ·- 79 értéke 1; R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport vagy a metilcsoportján 1-20 szénatomos alkilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport; A, m, R^R2 és COR^ jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. A 2.igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyekben R és R' jelentése egymástól függetlelnül hidrogénatom, 5-indanilcsoport, fenilcsoport vagy egy, két vagy három szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, trifluor-metil-csoport és rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; A, m, R^, R2 és COR^ jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános • ·- 80 képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyekben CORg jelentése karboxilcsoport, 1-20 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, (karboxiklusos vagy heterociklusos aril)-(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-csoport, [di(rövidszénláncú alkil)-amino-, N-(rövidszénláncú alkil)-piperazino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidini; - vagy perhirazepino-]-(2-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ketáú formában védett dihidroxi-propil-oxi-karbonil-csoport, 5-indanil-oxi-karbonil-csoport, a-[rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy di(rövidszénláncú alkil)-aminokarbonil](rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy 1-(rövidszénláncú alkanoil-oxi) -(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkamazunk.
- 8. A 3. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám; R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, 5-indanilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, melyben R'' jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil- vagy karbociklusos arilcsoport; R''1 jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilcsoport, karbociklusos arilcsoport vagy karb_;ociklusos aril(rövidszénláncú alkil)-csoport; COR3 jelentése karboxilcsoport, 1-20 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (karbociklusos vagy heterociklusos aril)-(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-csoport, [di(rövidszénláncú alkil)-amino-, N-(rövidszénláncú alkil)--piperazino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy perhidrazepino]-(2-4 szénatomos alkoxi)-karbonll-csoport, ketál formában védett dihidroxi-propil-oxi-karbonil-csoport, 5-indanil-oxi-karbonil-csoport, a-[rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil](rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil]-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 9. A 8.igénypont szerinti eljárás az olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, melyekben n értéke 2 vagy 3, R és R', COR3 és R4 jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható mono-, divagy triészter származékaik, amelyekben a karboxil- és a foszfono-funkcionális csoportok savas hidroxilcsoportjai közül egy, kettő vagy három mono-, di- vagy tri-gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoport formájában észterezve van - ; vagy gyógyszerészetileg elfogadható amidszármazékaik - melyekben a karboxilcsoport gyógyszerészetileg elfogadható amidszármazékká van átalakítva -; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik; vagy optikai antipódjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R'' és R''' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklopentilcsoport vagy fenilcsoport; CORg jelentése karboxilcsoport; vagy CORg jelentése θΙΥ gyógyszerészetileg elfogadható prodrog észter formájában észterezett karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás a (lile) vagy (Ilid) általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy Ar jelentése 5-indanilcsoport; CORg jelentése kar^boxilcsoport; vagyCORg jelentése gyógyszerészetileg elfogadható prodrog észter formájában észterezett karboxil csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 13. A 10. igénypont szerinti eljárás az olyan (III) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek aszimmetrikus centrumukban S-konfiaufáricójúak, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 14. A 9., 11. és 12. igénypont bármelyike szerinti eljárás az olyan (II), (Illa) (Illb), (lile) vagy (Ilid) általános képletü vegyületek előállítására, melyekben CORg jelentése karboxilcsoport, a további szubsztituensek jelentése a 9., 11. és12. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.···* * · · · · • ··· · ··« ··« • · « · · · • · · ·· · ··· ♦·
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás terc-butil-S-(+)-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.“
- 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás S-(+)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-glicin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás etil-N-[2[di(pivaloiloxi-metil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás etil-N-(2-[di(a-propionil-oxi-izobutil)- (foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{2-[di (ct-pivaloil-oxi-etil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás etil-N-{2-[mono(a-okta- me -h'Inoil-oxi-izobutil)-(foszfono-^mino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát vagy győgyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoésav vagy győgyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amlno-propionsav;etil-S( + )-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionil]-3-amino-propionát;N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-vaj sav;N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-L-fenil-alanin;benzil-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil ]-3-amino-propionát;n-decil-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;(^-amino-pentil) -N- [ 2- (f oszf ono-metil-amino) -3- (4-bif enilil) -propionil]-3-amino-propionát-hidrobromid;(3-piridil-metil)-N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát-hidroklorid;Ν-{2-(di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;etil-N-(2-[di(α-propionil-oxi-ciklohexil-metil)-(fosz fono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-{2-[dl(izobutiril-oxi-metil)-(foszfono-metil-amino)}-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-[2-[di(a-izobutlril-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;N-(2-[di(pivaloil-oxi-metil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;benzil-N-[2-[di(α-pivaloil-oxi-etil)-(foszfono-metil-ami no) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-{2-[di(α-benzoil.-oxi-ciklohexil-metil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;nátrium-S-(+)-N-(2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metll-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-{2-[mono(α-propionil-oxi-lzobutil) -(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;decil-N-[2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)}-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-[2-[mono(α-pentanoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-{2-[mono(α-benzoil-oxi-etil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-{2-[mono(α-benzoil-oxi-ciklohexil-metil)-(foszfono-metil decil-N-{2-[mono(α-oktanmoil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;• · · ··«*···· ·· • 44 4 · ·· • ··· < · · 4· * · • · » · 4· ··· «· · ·«· ··-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;decil-N-(2-[mono(α-oktanmoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát:(5-amino-pentil)-N—{2-[mono(a-propionil-oxi-izobutil)-foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát-hidroklorid;benzil-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil }-3-amino-propionsav;(R) -N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav;(5-indanil)-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;tNzN-dletil-karbamoil-metil)-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil- amlno-3-(4-bifenil)-propionil-3-amino-propionát;(S) -N-{2-[di(4-metil-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;(S)-N-{2-[di(4-izopropil-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;(S)-N-[2-[di(4-propil-fenil)-(foszfono-metil-amino)}-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;(S)-N-{2-[di(3,4-dimetil-fenil)-(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;(S)-N-{2-[di(3,5-dimetil-fenil)-(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;(2,3-izopropilidén-gliceril)-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;• 4 • · · · · · ··· ·· « · · · 44- 87 etil-(S)-N—[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifeni-lil)-propionil]-3-amino-propionát;(S)-N-{2-[di(4-metoxi-fenil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav: benzil- (S) -N- [2- [di (4-metoxi-fenil) - (foszjono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;(S)-N-[2-[di(5-indanil)-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionil}-3-amino-propionsav;(S)-N-[2-[di(3-metoxi-fenil)-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;etil-(S)—N—{2-[mono(α-fenil-acetoxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-{2-[mono(α-oktanoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-{2-[mono(α-dodekanoil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil ]-3-amino-propionsav;(S)-N-[2-(dimetil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav;(R) -N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionil]-3-amlno-propionsav;(S) -N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav;benzil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionil]-3-amino-propionát;etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil) -propionil]-3-amino-propionát;Ν-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-7-amino-heptánsav; vagy (N,N-dietil-karbamoil-metil)-(S)-N-[2- (monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;vagy mindegyik esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 24. N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-cíklohexilkarbonsav;benzil-S-( + )-N-{2-[di (α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;S-(+)-N-{2[di(α-propionil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;(5-amino-pentil)-N-[2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino) ]-3- (4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát; decil-N-{2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-{2-[di(α-pentanoil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-N-[2-[di(α-oktanoil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;decil-N-[2-[di(α-oktanoil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino) ]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;N-{2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-glicin-etil-észter;etil-N-[2-[di(α-propíonll-oxi-izobutil) -(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-4-amino-butirát;N-[2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil) -(foszfono-metil89 • ♦ » * « ♦ * • ··- · 4 »» ··· • · · · « · • Μ 9 99 « ··» 9 9-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-4-amino-butirát;Ν-{2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-glicin-etil-észter;etil-N-{2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil)-4-amino-butirát;N-(2-[di(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil)-glicin;benzil-N-{2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;N-{2-[mono(α-propionil-oxi-izobutil)-(foszfono-metil-amino)]-3-(4-bifenilil)-propionil)-3-amino-propionsav;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-klór-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-metil-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav;(S)-N-{2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-[4-(2-furanil)-fenil]-propionil)-3-amino-propionsav;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-glicin;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-vaj sav;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoésav;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-7-amino-heptánsav;(S)-N-[2-(difenil -foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-ciklohexánkarbonsav;(S)-N-[2[di(4-acetamido-fenil)-foszfono-metil-amino]-3• · * * · «· * · « ·♦ · « »·ν «·· • · · « · · • μ · «· · <>« ·*- 90 -(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionsav;iXX etil- (S) -N-([mono (4-izopropil-fenil) -foszfono-metil-amino]-3-(4-difenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-[2-[mono(4-propil-fenil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-{2-[mono(3,4-dimetil-fenil) -foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-(2-[mono(3,5-dimetil-fenil) -foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;benzil-(S)-N-{2-[mono(4-metoxi-fenil) -foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-{2-[mono(5-indanil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-[2-[mono(3-metoxi-fenil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-klór-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-metil-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;metil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-glicin-etil-észter;etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-butirát;metil-(S)-N—[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-4-amino-benzoát ;etil~(S) -N- [ 2- (monof enil-f oszf ono-metil-amino) -3- (4-bif eni91 ül)-propionil]-7-amino-heptanoát;etil-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenllil)-propionil]-4-amino-ciklohexánkarboxilát ;etil-(S) -N-{2-[mono(4-acetamido-fenil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;(5-indanil)-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino) -3- (4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionát;vagy mindezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
- 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-L-alanin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(foszfono-metilamino) -3-(4'-fluor-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 27. Az 1. igénypont szerinti eljárásN—[2-(foszfono-metil-amino)-3-{[4-(2-furanil)-fenil]-propionil]-3-amino-propionsav;N-(2-(foszforno-metil-amino)-3-{[4-(2-tienil) -fenil-propionil}-3-amino-propionsav;N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4'-metil-4-bifenilil)-propionil ]-3-amino-propionsav;N-[2-(foszfono-metil-amino)-3-(4'-klór-4-bifenilil)-propionil ]-3-amino-propionsav;r- 92 N,N-(dietil-karbamoil-metil)-(S)-Ν-{2-[di(3-metoxi-fenil)-foszfono-metil-amino]-3-(4-bifenilil-propionil}-3-amino-propionát;Ν,N-(diizopropil-karbamoil-metil)-(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil}-3-amino-propionát;(S)-N-[2-(difenil-foszfono-metil-amino)-3-(4'-fluor-4-bifenilil)-propionil]-3-amino-propionsav; vagyΝ,N-(diizopropil-karbamoil-metil)-(S)-N-[2-(monofenil-foszfono-metil-amino)-3-(4-bifenilil)-propionil]-3-amino propionát; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 28. Eljárás neutrális endopeptidázt gátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-27. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol a szubsztituensek jelentése az 1-27. igénypontok bármelyikében megadott, a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, szokásos gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 29. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, aholR és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbociklusos arilcsoport, 6-tetrahidronaftil-csoport, 5-indanilcsoport acil-oxi-metil-csoport, amely a metilcsoportján adott esetben egyszeresen szubsztituálva van 1-20 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, árucsoporttal vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoportI tál;A jelentése vegyértékvonal, rövidszénláncú alkiléncsoport, feni lén- vagy ciklohexiléncsoport, m értéke 1 vagy nulla azzal a feltétellel, hogy m értéke 1, ha A jelentése vegyértékvonal;jelentése fenilcsoport vagy egy-három szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztltuens rövidszén láncú alkilcsoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi csoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, ciano csoport, trifluor-metil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-amino vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport lehet, naftilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicso porttal vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport, tie nilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, furanilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport tál szubsztituált furanilcsoport, piridilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált piridilcsoport, pirrolilcsoport vagy N-(rövidszén láncú alkil)-pirrolil-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, il-(rövidszénláncú alkil)-csoport, 5-7 szén atomos cikloalkil-( rövidszénláncú alkil)-csoport, amino-(rö vidszénláncú alkil)-csoport, hidroxl-(rövidszénláncú alkil)-csoport, (rövidszénláncú alkil-tio)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, aril-(rövidszénláncú alkil-tio)-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy aril-(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport;:- 94 COR3 jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá vagy amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport.A meghatalmazottSomlai Mária azS&tí&K*«3 ”vv'-vö /, ; ;Uckpes», Dalszj; iiiáz u in ^^^53-3733^^:153-3664KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNYIIR-o-p-ch.-nnI 2 O-R' ch-conh· A-(ch)w-COR
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/694,533 US5155100A (en) | 1991-05-01 | 1991-05-01 | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201430D0 HU9201430D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT61032A true HUT61032A (en) | 1992-11-30 |
Family
ID=24789228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201430A HUT61032A (en) | 1991-05-01 | 1992-04-29 | Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155100A (hu) |
| EP (1) | EP0511940A3 (hu) |
| JP (1) | JPH05170792A (hu) |
| KR (1) | KR920021578A (hu) |
| AU (1) | AU655252B2 (hu) |
| CA (1) | CA2067592A1 (hu) |
| FI (1) | FI921884A (hu) |
| HU (1) | HUT61032A (hu) |
| IE (1) | IE921401A1 (hu) |
| IL (1) | IL101633A (hu) |
| MX (1) | MX9201953A (hu) |
| NO (1) | NO921719L (hu) |
| NZ (1) | NZ242546A (hu) |
| TW (1) | TW208704B (hu) |
| ZA (1) | ZA923164B (hu) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177064A (en) * | 1990-07-13 | 1993-01-05 | University Of Florida | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
| US5294632A (en) * | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
| JP3130938B2 (ja) * | 1991-10-22 | 2001-01-31 | オーストリア・タバクヴェルケ・アクチエンゲゼルシャフトヴォマー・オーシュターライヒッシェ・タバコレジー | シガレットフィルター |
| US5273990A (en) * | 1992-09-03 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives |
| US5250522A (en) * | 1992-10-09 | 1993-10-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives |
| JPH05148277A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-06-15 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | アミノホスホン酸誘導体 |
| IT1266570B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
| WO1995013817A1 (en) * | 1993-11-18 | 1995-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin converting enzyme inhibitors |
| IT1274673B (it) * | 1994-04-14 | 1997-07-24 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari |
| IT1270260B (it) * | 1994-06-21 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| US5583123A (en) * | 1994-12-22 | 1996-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Certain tetrazole derivatives |
| US5635103A (en) | 1995-01-20 | 1997-06-03 | The Procter & Gamble Company | Bleaching compositions and additives comprising bleach activators having alpha-modified lactam leaving-groups |
| US5550119A (en) * | 1995-03-02 | 1996-08-27 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors |
| WO1997011717A1 (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Novartis Ag | Treatment of chronic progressive renal failure |
| JP3973748B2 (ja) * | 1998-01-14 | 2007-09-12 | 花王株式会社 | 発毛抑制剤 |
| RU2245147C2 (ru) * | 1999-03-29 | 2005-01-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Применение ингибитора вазопептидазы для лечения стенокардии |
| JP2007191446A (ja) * | 2006-01-20 | 2007-08-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ビフェニルメチルヒダントイン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフェニルアラニン化合物の製造方法 |
| WO2007083774A1 (ja) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | ビフェニルメチルヒダントイン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフェニルアラニン化合物の製造方法 |
| TW200838501A (en) * | 2007-02-02 | 2008-10-01 | Theravance Inc | Dual-acting antihypertensive agents |
| JP2008260755A (ja) * | 2007-03-20 | 2008-10-30 | Sumitomo Chemical Co Ltd | Ｌ−ビフェニルアラニン化合物の塩の回収方法、およびそれを用いたビフェニルアラニンエステル化合物の回収方法 |
| TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
| TWI406850B (zh) | 2007-06-05 | 2013-09-01 | Theravance Inc | 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 |
| JP2010538071A (ja) | 2007-09-07 | 2010-12-09 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | 二重作用性降圧剤 |
| CA2705921A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Theravance, Inc. | Dual-acting benzoimidazole derivatives and their use as antihypertensive agents |
| WO2009134741A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| WO2010011821A2 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| WO2011005674A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Theravance, Inc. | Dual-acting pyrazole antihypertensive agents |
| US8372984B2 (en) | 2009-07-22 | 2013-02-12 | Theravance, Inc. | Dual-acting oxazole antihypertensive agents |
| EP2526095A1 (en) | 2010-01-19 | 2012-11-28 | Theravance, Inc. | Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| CA2817368C (en) | 2010-12-15 | 2019-12-31 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| JP5944922B2 (ja) | 2010-12-15 | 2016-07-05 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| JP5959066B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| KR101854874B1 (ko) | 2011-02-17 | 2018-05-04 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체 |
| CA2835220A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| JP5885832B2 (ja) | 2011-05-31 | 2016-03-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| EP2714662B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-10-11 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
| TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| US9045443B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-06-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
| CA2873328A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| ME02698B (me) | 2012-06-08 | 2017-10-20 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
| PT2882716T (pt) | 2012-08-08 | 2017-03-13 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores da neprilisina |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| LT2956464T (lt) | 2013-02-14 | 2018-07-10 | Novartis Ag | Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai |
| HUE034210T2 (hu) | 2013-03-05 | 2018-02-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilizininhibitorok |
| MX2016001021A (es) | 2013-07-25 | 2016-08-03 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipeptidos de apelina sinteticos. |
| KR20160031551A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-22 | 노파르티스 아게 | 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드 |
| CA2934898A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
| AU2015210983B2 (en) | 2014-01-30 | 2018-10-04 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| SG11201704758XA (en) | 2015-01-23 | 2017-08-30 | Novartis Ag | Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life |
| KR102640906B1 (ko) | 2015-02-11 | 2024-02-27 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프릴리신 저해제로서 (2s,4r)-5-(5''-클로로-2''-플루오로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시메틸-2-메틸펜타노익산 |
| US9533962B2 (en) | 2015-02-19 | 2017-01-03 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2R,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid |
| DK3408260T3 (da) | 2016-03-08 | 2021-08-02 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Krystallinsk (2s,4r)-5-(5'-chlor-2-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxy¬methyl)-4-(3-hydroxyisoxazol-5-carboxamido)-2-methylpentansyre og anvendelser deraf |
| WO2020110008A1 (en) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
| CN113166204A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽 |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE141930C (hu) * | 1900-01-01 | |||
| US4053505A (en) * | 1976-01-05 | 1977-10-11 | Monsanto Company | Preparation of n-phosphonomethyl glycine |
| EP0054862B1 (en) * | 1980-12-18 | 1985-11-27 | Schering Corporation | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
| US4721726A (en) * | 1980-12-18 | 1988-01-26 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| FR2518088B1 (fr) * | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| AU569719B2 (en) * | 1983-01-28 | 1988-02-18 | Schering Corporation | Phosphorous compounds as inhibitors of enkephalinases |
| US4939261A (en) * | 1984-06-08 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase |
| EP0225292A3 (en) * | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| US4963539A (en) * | 1987-09-10 | 1990-10-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate and phosphonamide endopeptidase inhibitors |
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0401963A1 (en) * | 1989-04-13 | 1990-12-12 | Beecham Group p.l.c. | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity |
| FR2652087B1 (fr) * | 1989-09-15 | 1993-10-15 | Bioprojet Ste Civile | Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques. |
-
1991
- 1991-05-01 US US07/694,533 patent/US5155100A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-17 IL IL10163392A patent/IL101633A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 EP EP19920810291 patent/EP0511940A3/en not_active Ceased
- 1992-04-23 AU AU15091/92A patent/AU655252B2/en not_active Ceased
- 1992-04-27 JP JP4107296A patent/JPH05170792A/ja active Pending
- 1992-04-27 FI FI921884A patent/FI921884A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-28 MX MX9201953A patent/MX9201953A/es unknown
- 1992-04-29 CA CA002067592A patent/CA2067592A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-29 HU HU9201430A patent/HUT61032A/hu unknown
- 1992-04-29 NZ NZ242546A patent/NZ242546A/en unknown
- 1992-04-30 ZA ZA923164A patent/ZA923164B/xx unknown
- 1992-04-30 NO NO92921719A patent/NO921719L/no unknown
- 1992-04-30 KR KR1019920007343A patent/KR920021578A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-05-19 TW TW081103890A patent/TW208704B/zh active
- 1992-07-01 IE IE140192A patent/IE921401A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920021578A (ko) | 1992-12-18 |
| AU1509192A (en) | 1992-11-05 |
| NZ242546A (en) | 1994-08-26 |
| TW208704B (hu) | 1993-07-01 |
| NO921719D0 (no) | 1992-04-30 |
| MX9201953A (es) | 1992-11-01 |
| NO921719L (no) | 1992-11-02 |
| AU655252B2 (en) | 1994-12-08 |
| ZA923164B (en) | 1992-11-25 |
| JPH05170792A (ja) | 1993-07-09 |
| EP0511940A2 (en) | 1992-11-04 |
| HU9201430D0 (en) | 1992-07-28 |
| IL101633A0 (en) | 1992-12-30 |
| FI921884A0 (fi) | 1992-04-27 |
| EP0511940A3 (en) | 1993-11-03 |
| IL101633A (en) | 1996-03-31 |
| CA2067592A1 (en) | 1992-11-02 |
| US5155100A (en) | 1992-10-13 |
| IE921401A1 (en) | 1992-11-04 |
| FI921884A (fi) | 1992-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT61032A (en) | Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5294632A (en) | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives | |
| US5354892A (en) | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides | |
| US5250522A (en) | Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives | |
| US5273990A (en) | Phosphono substituted tetrazole derivatives | |
| JPH0442400B2 (hu) | ||
| US5550119A (en) | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors | |
| EP0871454A1 (en) | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors | |
| US4500467A (en) | Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs | |
| US4568666A (en) | Carboxylalkyl peptide derivatives | |
| JPH05505820A (ja) | 新規化合物 | |
| FR2733995A1 (fr) | Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments | |
| US5380921A (en) | Aminophosponic acid derivative | |
| US5426103A (en) | Certain macrocyclic lactam derivatives | |
| EP0660840B1 (en) | Phosphono substituted tetrazole derivatives | |
| AU7650291A (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| EP0868428B1 (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| HUT51291A (en) | Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect | |
| WO1996019486A1 (en) | Certain tetrazole derivatives | |
| JPH0689027B2 (ja) | 薬理活性を有する化合物 | |
| EP1389624A1 (en) | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |