HUT56054A - Process for the production of propanamide derivatives and medical preparations containing such compounds - Google Patents

Process for the production of propanamide derivatives and medical preparations containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT56054A
HUT56054A HU891960A HU196089A HUT56054A HU T56054 A HUT56054 A HU T56054A HU 891960 A HU891960 A HU 891960A HU 196089 A HU196089 A HU 196089A HU T56054 A HUT56054 A HU T56054A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
alkyl
compound
group
Prior art date
Application number
HU891960A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Benford Campbell
Gerald Flayd Smith
William Wilson Truner
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/313,571 external-priority patent/US5135955A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT56054A publication Critical patent/HUT56054A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány t ár gya?Ygomba ellenes hatású,vagy alvadásgátló aktivitású, vagy mindkét hatással rendelkező szubsztituált propánamin-szármázékok előállítására.
Az alkalmazkodó patogének elleni alkalmas gyógymód iránti igény a kutatások bőséges lehetőségét nyújtja. Úgyszintén igény van a humángyógyászatban az alvadásgátló hatású vegyületekre olyan klinikai esetek kezelésénél, mint például a miokardiális infarktus, tüdőembólia, cerebrovaszkuláris betegségek. Néhány alvadságátlónál rákellenes hatást is leirtak.
Egy bolgár cikkben - Doki.Bőig.Akad.Nauk 20 ( 10) :
1029-32 ( 1967) ~ θ- 3“hidroxi-2-fenil-3-aril-propánsav-dialkil-amidok sorozatáról számolnak be. Nincs utalás e Vegyületek hasznosítására.
A jelen találmány a vegyületek olyan uj csoportjával foglalkozik, melyek gombaellenes vagy alvadásgátló szerként használhatók vagy mindkét hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás (l) általános képletü - ahol
R jelentése naftilesöpört, 1-4 szénatomszámu alkoxicsopörttal szubsztituált nafti lesöpört, (VIII), (IX), (X), (XI) általános képletü csoport, melyen belül
jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, trihalometil-, fenil10 11 vagy -NR R általános képletü cso10 11 port, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénát omszámu alkilcsoport;
jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomszámú alkil-, cikloalkil-(CIIO ) - képletü csoport, ahol a cikloalkil rész
13 szénátomszámu, R -X-R általános képletü csoport, -(1-4 szénatoaszárau)-alkil-C=N általános képletü csoport, (XII) általános képletü osoport vagy -(CH^) -Z általános képletü csoport, ahol m jelentése 0-3; n jelentése 1-4; A jelentése
tése 1-4 szénátomszámu alkilcsoport; Q jelentése fenil- vagy 1-4 szénátomszámu al10 11 kilesöpört; és Z jelentőse NR R ál10 talános képletü csoport, ahol R ős R jelentése a fentiekben meghatározott, Z jelentése továbbá J-6 szénátomszámu cikloalkilcsoport, naftil-, piridil-, imidazolil-, triazolil-, fenil- vagy egy vagy két halogén-, trihalo-metil-, 1-4 szén- 2; R2
R3 élés
atomszámu alkoxicsoporttál szubsztituált f enilesöpört;
o
R jelentése cikloalkil-(CHO) - általános 2 'm képletü csoport, ahol a cikloalkilcsoport
3~6 szénatomszámu;
Q
R jelentése 1-2; szénatomszámu alkilcsoport;
jelentése hidrogénatom, 1-2i szénatomszámu alkilcsoport, fenilcsoport, halogénésöpörttál szubsztituált fenilcsoport, bifenil-, naftil-, piridin.il-, (XXII) vagy (XXV) általános képletü csojelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámu alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomszámu cikloalkilcsoport;
és
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomszámu alkilcsoport, trihalometilcsoporttal szubsztituált ciklohexilesöpört vagy R^%/^ általános képletü csoport, λ Ώ.
melyen belül n10 λ ^11 n, R es R jelentése azonos a fentebb tett •·· ···· • ··
meghatározásokkal vagy, adott esetben az
11
R és R csoport együtt pirrolidinil-, b f ι ’ ? t imidazolil-,benzil- vagy morfolinilcsoportot alkot, mely morfolinilcsoport adott esetben egy vagy két 1-2$. szénát óraszámú alkilcsoporttal szubsztituált - vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására, mely során
a) egy R1-CH=C?(R2)-CN általános képletü (TV) nitrilt NHR^'R^ általános képletü - ahol R^ és R> jelentése azonos az (l) általános képlet ismertetésénél tett mégha tározásokkal - szubsztituált amin jelenlétében redukálunk, olyan (l) általános képletü vegyületet nyerve, ahol r1 j R j Ώ és R* jelentése azonos a fenti értelmezésekkel, R jelentése hidrogénatom; vagy
3
b) egy R -CH^CH^-C(=0)-RJ általános képletü ketont
3 (VI) - ahol R és R^ jelentése azonos az (j.) általános képlet leírásánál ismertetett meghatározásokkal - egy NHR^R’ általános képletü aminnal (V) - ahol R^ és R^ jelentése azonos az (l) általános képlet ismertetésénél tett meghatározásokkal - reagáltatunk, olyan (l) általá1 ° h nos képletü vegyületet nyerve, ahol R , és R' jelen2 tése azonos a fenti meghatározásokkal, R jelentése hidrogénatom; vagy ··· ····
c) egy R^-CII=C(R^)-C(=O)-R^ általános képletü. ketont (VII) egy NHrV általános képletü - ahol R1' és R jelentése azonos az (i) általános képlet ismerte” tésénél tett meghatározásokkal - szubsztituált amin jelenlétében reduktive aminálunk, olyan (i) általános képletü vegyületet nyerve, ahol R , R , R1, R és R jelentése azonos az (l) általános képletnél tett meghatározásokkal; és
d) adott esetben a nyert (I) általános képletü vegyület sóját képezzük.
A találmány további tárgya kezelési eljárás betegek véralvadásának gátlására, ahol erre szükség van. Az eljárás abból áll, hogy a betegnek a fent meghatározott (I) általános képletü vegyülőtből vagy gyógyászatilag alkalmazható sójából véralvadásgátló hatású mennyiséget adunk be.
A táálmány további tárgya eljárás gombafertőzések kezelésére, mely abból áll, hogy a fent meghatározott (I) általános képletü vegyületből vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójából antifungális hatású mennyiséget juttatunk a szervezetbe.
A találmány további tárgya eljárás (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, mely abból áll, hogy az említett hatóanyagot egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A fenti meghatározásokban az ”1-4 szénatomszámu alkosd. és 5“8 szénatomszámu alkoxi kifejezéseken olyan elágazó vagy el-nem-ágazó alkoxicsoportokát értünk, mely 1-4, illetve 5-8 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoport például a raetoxi, etoxi, . n-propoxi, izopropoxi,.. n-butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, izo-heptoxi, szek-heptoxi, stb. Az 1-2;. szénát óraszámú alkoxicsoport tál szubsztituált naftilcsoporton olyan naftilesöpörtót értünk, mely a fent meghatározott 1-4 szénatomszámu alkoxiesoportok valamelyikével helyettesített.
Az 1-14 szénatomszámu alkilcsoport kifejezésen
1-14 szénatomból álló, elágazó vagy el-nem-ágazó alifás csoportokat értünk, mint amilyen a raetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, ami-, izoarail-, hexil-, szek-haxil~, heptil-, 2,2~d.imeti l-pentil-, oktil-, izooktil-, szek-oktil-, nonil-, 1-, 2-,
3-, 4-, 5“, 6-, 7~ vagy o-metil-nonil-, 1-, 2-, 3_, 4“,
5- vagy ő-etil-oktil-, undecil-, dodecil-, trideoil-, tetradecil-csoport, stb. Az 1-14 szénatomszámu alkilcsoport kifejezés értelemszerűen magába foglalja az 1-2t szénatomszámu és az 1-8 szénatomszámu alkilcsoport okát is.
: ··:.. :····· ··· ' ··.·.:..
- 8 A 3”6 szénatomszámu cikloalkil” kifejezés az olyan telitett, 3-6 szénatomból álló aliciklusos gyűrűket jelenti, mint a ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, oiklopentil-, oiklohexi1-csoport, stb.
A ''halogéncsoport kifejezésen fluor-, klór-, bróm- és jódcsoportot értünk. A halogénnel szubsztituált fenilcsoport kifejezés olyan csoportra vonatkozik, ahol a fenilcsoport egy vagy több fluor-, klór-, bróra- vagy jódatómmal szubsztituált. Hasonlóképpen a 1(trihalometil kifejezés olyan csoportokra vonatkozik, mint a trifluor-metil-, triklór-aotil-, tribróm-metilés trijód-metil-csoport.
A találmány szerinti gyógyászati szempontból on alkalmazható sók/szervetlen vagy szerves savak által képzett savaddiciós sókat értünk. Ilyen sóképző szervetlen sav lehet például a sósav, foszforsav, foszforossav, salétromsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, stb. A szerves sav lehet alifás mono- vagy dikarbonsav, feni lesöpörttal szubsztituált alkánsav, hidroxi-alkánsav, kétértékű alkánsav, stb. Ennek következtében az ilyen gyógyászatilag alkalmazható só lehet szulfát, hidrogén-szulfát, klorid., bromid, jodid, fluorid, nitrát, foszfát, acetát, formiát, propionát, kaprát, fúrna
···
- 9 rát, maleát, benzoát, klór-benzoát, raetil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, ftalát, banzolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, citrát, malát, tartarát, stb. Előnyösek a szervetlen savak sói, főként a hidroklorid só.
Előnyösek azok az (I) általános képletü Vegyületek, ahol R jelentése (X) általános képletü csoport o z
- melyen belül R jelentése 1-1Ip szénát önszánta alkilcsoport vagy -(CH„) Z általános képletü csoport, ahol n és Z jelentése a fentebbi meghatározásokkal azonos -;
R jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, vagy naftil-
1* 5 csoport; és R , R‘ és R jelentése hidrogénatom vagy 1-1; szénát oms zárra alkilcsoport. Előnyösek továbbá az előbbi (I) általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói. A fontiek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése 3~10 szénatomszámu. alkilcsoport vagy olyan -(CIí^) Z általános képletü csoport, melyen belül n jelentése 1 vagy 2 és Z jelentése fenilcsoport; és R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport. Vonatkozik ez az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóira is. Legelőnyösebbek φ továbbá azok a vegyületek, ahol R jelentése 47 szénatomszárru alkilcsoport, illetve ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói.
A találmány szerinti vegyület ek ismert mód szerekkel könnyen előállíthatok, olyan kiindulási anyagok felhasználásával, melyek vagy kereskedelmi forgalomban vannak vagy a szokásos módszerekkel elkészíthetők, így például az (i) általános képletü vegyületeket, ahol RJ jelentése hidrogénatom (azaz a β-szubsztituált propánaminokat) előállíthatjuk oly módon, hogy az R -CHO általános képletü aldehidet (II) egy megfelelően szubsztituált R^-CII^-CN általános képletü nitrillel (III) kondenzáljuk rJ-CH:=C(R2)-CN általános képletü nitril köztiterméket (.TV) nyerve, ahol R és R jelentése azonos az (I) általános képlet leírásánál tett meghatározásokkal.
Az aldehid és a nitril közötti reakcióban általában ekvimoláris mennyiségeket alkalmazunk, bár ettől eltérő arány esetében is lejátszódik a reakció. A reakciót közömbös oldószerben - előnyösen egy alkoholban, például metanolban - végezzük bázis jelenlétében. Az alkalmazott bázis lehet szervetlen vagy szerves, előnyösen egy alkáli fém-hidr oxi d . A reakciókeveréket általában kevertetjük és 2O-2j.O°C hőmérsékleten tartjuk, amikoris 4- 1θ óra alatt az említett (IV) áltáános képletü nitril közti termék keletkezése megtörténik. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy, ha szobahőmérsékletnél magasabb hőfokon végezzük a reakciót, a reakcióidő lerövidül, de szobahőmérsékleten való kevertetősnél is teljes a reakció 8-12 óra alatt. Viz hozzáadása után, a nyert (IV)
···
- 11általános képletü szilárd nitrilt kinyerjük, mossuk és primer aminná redukáljuk (vagyis az (I) általános képletben Rr és R jelentése hidrogénatom). A reakciót hatékonyan elvégezhetjük hidrogéngáz légkörben vízmentes ammónia jelenlétében, platina, palládium vagy előnyösen Raney-nikkel katalizátort használva. A reakcióban rész nem vevő, alkalmas oldószer lehet tetrahidrof urán vagy egy alkohol, metanol vagy etanol. A reakciót magasabb hőmérsékleten, 50-200°C-on végezzük 0,35-1¾ bar (50-2000 psi) nyomáson. A reakciót addig folytatjuk, amíg lényegében teljes nem lesz, ehhez általában 5” 15 órára van szükség. Ezek a reakciókörülmények tökéletesen megfelelnek a (XV) köztitermék redukálásához, de a redukció nem csak ilyen körülmények között végezhető, hiszen a redukció a szokásos módszerekkel elvégezhető.
A termék kinyerése és feldolgozása ugyancsak a szokásos eljárások szerint történik, például miután eltávolítottul; a katalizátort és az oldószert, a nyersterméket újra szuszpendáljuk,magnézium-oxíd/szilikagélen átszűrjük és egy megfelelő szerves oldószerben a terméket kikristályősitjuk.
az
Azokat a vegyületeket, ahol/(Z) általános képletben R' és R2 jelentése nem hidrogénatom (R’ e · jelentése hidrogénatom) előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (TV) általános képletü nitril köztiterméket a
E 5 fentiek szerint katalitikusán redukáljuk, de NHR’R általános képletü amin (V) jelenlétében, ahol az és R jelentése azonos az (Z) áltáános képlet leírásánál tett meghatározásokkal. A reakciókörülmények és a feldolgozási eljárás lényegében azonos a fentebb már leírtakkal .
Azokat az (±) általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom (azaz az oc-szubszti tuált propánaminokát) könnyen általános képletü keton előállt thatjuk az (VI) - ahol R1 és
R1 -CH2CH2-C(=0)R2
Λ
RJ jelentése azonos az (I) általános képlet leírásánál tett meghatá rozásokkal - redviktiv aminálásával. Az említett ami nők vagy a kereskedelemből beszerezhetők vagy ismert módszerekkel előállíthatok. A reduktív aminálást a szokásos módszerek szerint végezhetjük, a nevezett ketont a i· 5 megfelelően szubsztituált NHR ΊΙ általános képletü szubsztituált aminnal (V) - ahol Rr és R3 jelentése azonos az (I) általános képletü ismertetésénél tett meghatározásokkal - reagáltatjük közömbös oldószerben, mint amilyen a tetrahidrofurán vagy egy alkohol, például metanol vagy etanol. A redukciót hidrogénatraoszférában végezzük az (V) amin jelenlétében, platina- vagy palládiumkatalizátor alkalmazásával. A reakciót 5θ-200°0 hőmérsékleten
hajtjuk végre 0,35-14 bar (50-2000 psi) nyomáson. A termék feldolgozása a fentebb leírtak szerint történik. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy amikor a (VI) q
ketonnál R jelentése (X) általános képletü csoport, melyen belül R jelentése 1- 14 szénatomszámű alkilcsoport, vagy 3“6 szénatomszámű cikloalkilcsoport, a fenoxi-keton alkilezése történhet a reduktív amináció előtt vagy után.
Az alkilezést a szokásos körülmények között végezzük kálium-terc-butoxidot és megfelelő alkil-halogenidet vagy tozilátót alkalmazva.
Az (l) általános képletü vegyületet, moly cú,B1
-helyzetben szubsztituált, az R szubsztituens hordozó
3 aldehid (al) és egy R , szubsztituensekkel helyettesített keton kondenzálásával állítjuk elő az 1. ábrán bemutatott folyamat szerint. Az ábra képleteiben szereplő R , R , R , R} és R3 csoportok jelentése azonos az (I) általános képlet leírásánál ismertetett meghatározásokkal. Körülbelül ekvimoláris mennyiségben adjuk az aldehidet és a ketont egy közömbös szerves oldószerhez, előnyösen toluolhoz, kevés mennyiségű katalizátor, például piperidin jelenlétében. A reakoiókevérékét visszafolyatós hütő alatt forraljuk, amig a reakció teljes nem lesz; ez általában 4-12 órát jelent. A nyert
- 14 keton reduktív aminálását a fent ismertetett módon végezzük a kívánt (I) általános képletü, α,β-szubsztituált vegyületet nyerve.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető oélzatuak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
A 4~(hexil-oxi)-B-fenil-benzol-propán-amin előállításánál etanolban feloldunk 103 g 4“hexi 1-oxi-benzald.eh.idet és 58,5 g f enil-acetonitrilt · Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük és 50 %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk hozzá cseppenként. A csapadékképződés befejeztével a bázis hozzáadását leállítjuk, és a keveréket tovább kevertetjük szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk.
135 g (88 %os hozadék) a- [ [4-(hexil-oxi)-fenil] -raetilén] -benzaceto-nitril köztiterméket kapunk, amit tovább redukálunk.
g fenti nitril köztiterméket, 10 g Raney-nikkelt, 150 ml vízmentes ammóniát 300 ml tetrahidrofuránban kevertetünk 140°C hőmérsékleten és 7 bar (1000 psi) nyomáson 10 órán át. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterben felvesszük és magnézium-oxid/szilikagélen átszűrjük. A szürletet
- 15 vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatva hidrokloridsót kapunk, amit etanolból átkristályősitünk. 35 /o-os hozadékkal nyerjük a 4-(hexil-oxi)-C~fenil-benzolpropán-ami n-hi drokiőri dót.
Op.: 12;2;-12;5°C.
Slemanalizis a Cg^H^pMO.HCl képlet alapján:
C: 72,á9, H: 8,69, N: ^,°3, Cl: 10,19
C: 72,61,
H: 8,52;, N: h, 23, Cl: 10,38
2. példa
A 2;-( oktil-oxi)-8-fenil-benzolpropán-amin előállításához 117 g 2;~oktil-oxi-benzaldehidet és 58,5 g fenil-acetonitrilt metanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten kevertetve cseppenként 50 />os vizes nátrium-hidr oxid oldatot adunk hozzá,amíg csapadék képződik. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd nagy mennyiségű vízhez öntjük, a csapadékot kiszűrjük és mossuk. A kapott cc- [ p;-£okti 1-oxi )-fenil] -matilén] -benzol-acetonitril közti termékből
101,5 g-ot 25 g Raney-nikkellel, 150 ml vízmentes ammóniával kevertetünk 200 ml tetrahidrofuránban. 12;0°C hőmérsékleten és 12; bar (2000 psi) nyomáson 10 órán át. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterben felvesszük és magnézium-oxid/szilikagélen átszűrjük. A szürletet vízmentes hidrogén-klo- 16 riddal reagáltatva, a nyert hidrokloridsót etanolból átkristályősitjuk. 18 7/~os hozadékkal nyerjük a 4“
-(okti1-oxi)-8“fenil-benzolpropán-amin-hidrokloridot.
Op.; 127°0 (bomlik).
Elemanalizis a CO^II „N0.HC1 képlet alapján:
számitott: C: 73,47, H: 9,12, N: 3,-73, 0: 4,26, Cl: 9,43 7,
mért: C: 73,38, II: 8,76, H: 4,09, 0: 4,53, Cl: 9,49 7.
3. példa
A 4“ f(2-etil-hexil)-oxi] -β-fenil-benzolpropán-aain hidroklorid előállításához 61 g 4-hidroxi-benzaldehidet és 106 g 2-etil-hexil-bromidot adunk 150 ml dimeti1-formáuldban lévő 138 g kálium-karbonáthoz. A reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd hideg vízhez öntjük ős etil-acetattal extraháljuk. Az extraktumot megszorítjuk, bepároljuk és 0, 1 mm-es csökkentett nyomáson desztilláljuk 4“ [(2-etil-hexil)-oxi] -banzaldehidet nyerve.
Forráspont: 118-121°C.
70,2.g 4- f(2-etil-hexil)“oxi] -benzaldehidet és
38,6 g fenil-acetonitrilt adunk 800 ml metanolhoz és 1O-15°C hőmérsékleten kevertetjük. Cseppenként 125 rnl 50 ‘r-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és
a kevertetést 1O-15°C hőmérsékleten folytat juk további két órán át. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hideg vízhez öntjük és etil-acetáttál extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk Cí- [ I4-(2-etil-hexil-oxi)-fenil] -mattién] -benzol-acetonitrilt nyerve, amit katalitikusán redukálunk az alábbiak szerint:
95/6 g fenti nitrilt, 25 g Raney-nikkelt,
150 ml vízmentes ammóniát 225 ml tetrahidrofuránban kevertetünk 1á0oC hőmérsékleten és 10,5 bar (1500 psi) nyomáson 12 órán át. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot vákuumdesztillációval desztilláljuk, 60 ρ-os hozadékkal h- [(2-etil-hexil)-oxi] -B-fenil-benzolpropán-amint kapunk.
Forráspont: 180-185°C.
Elemanalizis a képlet alapján:
számított: C: 81,37, H: 9,80, N: 4, 13 mért: C: 81,18, H: 9,61, N: 4,00
A hidrokloridsót vízmentes hidrogén-kloriddal állítjuk elő. A nyert fehér csapadékot etanolban átkristály ositva 4“ f(2-etil-hexil)-oxi]-B-fanil-benzolpr o pán-ami n-hi dr okiőri dót kapunk.
Op.: 112-1 13°C.
Elemanalizis a C^H^NO.HCl képlet alapján: számított: C; 73,47, H: 9,12, M: 3,73 mért: C: 73,72, H: 9,40, N; 3,95 </.
As 1-3. példában leírtak szerint az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
4. példa
4-(Penti1-oxi)-ö-fenil-benzolpropán-amin-hi dr okior i d
Elemanalizis a Ο^θΗ^ΙΤΟ.ΗΟΙ képlet alapján: számított: C: 71,94, H: 8,Zj.5, N: 4,19 kr mért: C: 71,86, II: 8,2 1, N: 4,09 ¢.
Op.: 153“ 154 °C.
5. példa br- (líeptil-oxi )-β-Γenil-benzolpr opán-amin-hi drokior i d
3,87 fo
3,99
Op.: 130-132°C.
6. példa
4-(Buti1-oxi)-β-Γenil-benzolpropán-amin-
-hí drokiorid
Elemanalizis a C^Η^^ΝΟ,ΗΟΙ képlet alapján:
•··· ··· • · · « * · · •· · ···» ··
számított: C: 71,34, H: 8,19, N: 4,38, 0: 5,00
Cl: 11,08 fó; mért: C: 71, 11, H: 7,99, N :4,52, 0: 5,22
Cl: 11,38 0. Op. : 169°C (bomlik).
7. példa β-Fenil- Γ1, l’-bifenil] -3-propán-ainin- hidroklorid
Siemanalizis a C^^Hg^N.HCl képlet alapján: számított: C: 77,θθ, H: 6,85, N: 4,32, Cl: 10,95 %;
mért: C: 77,71, lí: 6,82, N: 4,01, Cl: 10,93
Op. : 219-221oC.
8. példa
B-(3,4“Binetoxi)~fenil- Γ1, 1’-bifenilJ -4-propán-ami n-h.i dr ok 1 őri d.
Slemanalizis a C2 H25NO2.I-IC1 képlet alapján:
számított:
mért:
C: 71,96, II: 6,83, N: 3,65 Ai
C: 71,77, H: 6,92, N: 3,64
Op.: 265-267°C.
9· példa β-(4-raetoxi )-fenil- Γ1, l’-bifenil] -4-propán-ami n
Eleinanalizis a C22H231í0 képlet alapján:
számított: C: 83,24, lí : 7,30, N: 4,41 Á
mért: 0: 83,08, II: 7,24, N: 4,20 /.
Op. : 108-109 °C.
·♦ β
« ···« ···· • · • · ·· • ·
10. példa β- Γ Pi·-(Hexil-oxi)-fenil] -metil] -2-naftalin-etán-ami n-hi dr oki őri d
Elemanalizis a ^NO.HCl képlet alapján:
Cl: 8,91
Cl: 8,94 számított:
C: 75,45,
H: 8,10,
N: 3,52, mért:
C: 75,30,
Op. : 123°C. (bomlik) .
H: 8,29,
N; 3,48,
11. példa (*)~β“ f Pi—(Oktil—oxi)—fenil] -metil] -( 1, fenil)-4”ötán-amin~hidrokiorid
Elemanalizis számított:
a C^pH^rTO.HCl képlet alapján: C: 77,05, II: 8,47,
N: 3, 10, mért:
Cl: 7,84
C : 76,84, H : 8,21
N: 3,07, * - bi 0: 3,54,
0:3,69,
Cl: 7,68
12. példa β- f pj.-(Pentil-oxi)-fenil] -metil] -( 1, l’-bifenil)-e tán-arain-hi dr okiori d
Elemanalizis a CggH^^NO.HCl képlet alapján:
számított: C: 76,17, H: 7,84, N: 3,42, 0: 3,90
Cl: 8,65
mért: C: 76-,10, H: 8,09, N: 3,42, 0: 4,84
Cl: 8,91
Op. : 189-191°C • ···· ·· ·· ♦ · · · · · ··« « · • · · • ·· «··· ····
13· példa β,β’-bisz Γ p^-(Heptil-oxi)-fenil] -metil] - 1,4“
-benzoldietán- amin-diklorid
Elemanalizis a C38H56N2°2-HC1 képlet alapján:
számított: C: 70,67, H: 9,05, N: 4,34, Cl: 10,98 %
mért: C: 70,46, H: 8,79, N: 4,59, Cl: 11,00 %
Op. : > 2őO°C.
1¾. példa
4-( 1-Metil-etil)-B-f enil-benzolpropán-amin-
-hidroklorid
El emanali zi s a C . 0Ii0 „N.IIC1 1o 2 J képlet alapján:
számított: C: 74,59, H: 8,35, N: 4,83, Cl: 12,23
mért: C: 74,83, H: 8,63, N: 5,16, Cl: 12,43 %
Op.: 185-187oC,
15. példa
A 4(pentil-oxi)-β~3,4“(dimet oxi)-fenil-benzolpropán-amin előállításához 19,2 g Ζι-pentoxi-benzaldehidet és 17,7 g 3,4“dimetoxi~benzonitrilt oldunk metanolban. Szobahőmérsékleten keVertetés mellett 50 ml 50 $-os vizes nátrium-hidroxidot adunk.az oldathoz. A reakoiókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd vizet adunk hozzá. Λ nyert szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és szárítjuk a- f pj.- ( pne ti 1- oxi ) -fenil] -metilén] ~3,4~acetonitrilhez jutva. 300 ni tetra• · *»·» ···· •··· ··· • · * ···
- 22 hidrofuránban. 33,6 g fentiek szerint előállitott nitrilt, 9 g Raney-nikkelt és 150 ni vízmentes ammóniát kevertatünk 15O°C hőmérsékleten és 7 bar (1000 psi) nyomáson 12 órán keresztül. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterben fel vesszük, magnézium-oxid/szilikagélen átszűrjük. A d.i etil-étert eltávolítjuk, a bepárlási maradékot acetonhoz adjuk (pH=12,0) és a kémhatását tömény sósavval ot plí=6,9 értékre állítjuk be. A csapadékos anyag/egy órán át lehűtve tartjuk.
A csapadékot kiszűrjük és a kívánt terméket etanolból átkristályősitjuk.
Op.: 227-228°C.
képlet alapján:
számított :
H: 8,19,
N:
3,56 mért:
C: 66,88,
H: 8,15,
N:
A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket is előállíthatjuk:
16. példa ir- ( Hexi 1- oxi ) - β- ( 3,4-dime t oxi ) - f eni 1- b e nz ο 1pr opán-ami n-hi dr okiőri d
Elemanalizis a CooHnoN0o.1101 képlet alapján:
A y J számított: C: 67,71, H: 8,ZjO, N: 3,^6, Cl: 8,69 mért: C: 67,79, H: 8,12, N: 3,61, Cl: 8,Zt8 G.
Op. : 219-22 1°C.
• · • · ···» ·« • · · · ···· • · · ♦ ··· ·
17. példa h- (Oktil- oxi )“B- ( 3,4-dimetoxi)-fenil-benzolpropán-amin-hidroklorid
Elemanalizis a .HC1 képlet alapján:
számított: C: 68,86, H: 8,78, N: 3,21, Cl: 8,13 %;
mért: C: 68,66, II: 9,02, N: 3,43, Cl: 8,15 A·
Op. : 209-211°C.
18. példa br-(Okti 1-oxi )-8-(3,4,5“trimetoxi)-fenil-benzolpr opán-arai n-Iai dr oki őri d
Elemanalisis a .IIC1 képlet alapján:
számi tott: C: 67,01, H: 8,65, N: 3, 01, 0: 13,73,
Cl: 7,61 p.
mért: C: 66,90, H: 8,40, M: 2, 96, 0: 13,63,
Cl: 7,65
Op.: 173-174°C.
19. példa
4-(Pentil-oxi)-B-(2,3,4”trimetoxi)-fenil-benzolpr opán-ami n-hi dr okiőri d
Elemanalizis a Cg^H^^NO^ .IíCl képlet alapján: számított: C: 65,16, H: 8,08, II: 3,30, Cl: 8,36 mért: C: 65,39, H; 7,82, N: 3,09, Cl: 8,57 AOp.: 182-184 °C.
• · • ··· ··· ···· ····
- 22$ -
20. példa
2$.- (Heptil-oxi)-β- ( 3, 2$-dime t oxi) - feni l-benzolpr opán-ami n
Elemanalizis C^II^NO^ képlet alapján: számított: C: 68,31, H: 8,60, N: 3,32 fa mért: C: 68,36, II: 8,54, N: 3,06
Op. ; 215-217°C.
21. példa
2$- (lleptil- oxi) - β- (2$-met oxi ) - feni 1-benzolpropán-arai n
Elemanalizi s a C Ho„II0 2j> 3j 2 képlet alapján:
számi tótt: C: 77,70, II: 9,36, N: 3,92$ fa
mért: 0: 77,63, H: 9, 10, N: 3,72 %.
Op.: IZi/i-°C (bomlik).
22. példa
A β-fenil-1-naf talin-propán-ami n-hidr oki őri d előállításához 2$6,8 g 1-naftaldehidet és 35,1 g fenil-acetonitrilt oldunk 500 ml metanolban és a szobahőmérsékleten keVertetett oldathoz hozzáadunk 75 ml 25 /á~os vizes kálium-hidroxid oldatot. A csapadékos oldatot további egy órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk. Az a- f1-naftil)-metilénl-benzol-acetonitril köztiterméket etanolból átkristályositva hosszú sárga kristályokból álló anyag• *
- 25 ··»· ·· hoz jutunk.
Op. : 110-111°C,
270 ra! tetrahidrofuránban 68 g fenti nitril köztiterméket, 10 g Raney-nikkelt és 150 ml vízmentes ammóniát kever tétünk 140°C hőmérsékleten 10,5 bar (15OO psi) nyomáson 12 órán át. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterben felvesszük és magnézium-oxid/szilikagélen átszűrjük. A szűrletét vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatva, hidrokiőridsót kapunk, amit etanolból átkristályősi tünk.
os hozadékkal kap Juli a B-f enil- 1-naf talin-propánamin-hidrokloridsót.
Op. : 201-203°C.
Elewanalizis a C I-I^M.IICl képlet alapján: számított: C: 76,62, II: 6,77, N: 4,70, Cl: 11,90 í, mért: C: 76,43, H: 6,90, N: 4,98, Cl: 11,60 %.
A fenti eljárással az alábbi Vegyületeket állíthat juk elő:
23. példa
B-(3,4“dimetoxi)-feni1- 1-(4-metoxi)-naf tali n-
-propánamin -hidrokiőrid
Elemanalizi s a C22H25N0 .I-IC1 képlet alapján:
számított: C: 68, 12, H : 6,76, N: 3,61, Cl: 9,14 íf
mért: C: 68,38, H: 6,67, N: 3,84, Cl : 9,10
Op.: 256°C (bomlik).
- 26 24. példa
B-(4-Metoxi)-fenil- 1-naf talin-propán-atnin
Elemanalizis a Ο^θΙΙ^ ^NO képlet alapján: s-zámitott: C: 73,27, H: 6,76, N: 4,27 mért: 0: 73,01, H: 6,91, N: 4,44 %.
Op.: 206-208°C.
25· példa
B-(2,3-Bime t oxi-f eni1)-2-naftali n-pr opán-ami n
Elemanalizis a C21 U23XT°2 képlet alapján •
számított: C : 70,48, H : 6,76, 11 : 3,91
mért: C: 70,60, H: 6,73, N: 3,93
Op. : 233-234°C 9
26 . példa
A 4“ (nexi 1- oxi ) -B- ( 4“fluor-feni 1) -benzolpropán-anin előállításához metanolban 51,5 g 4“hexil-oxi-benzaldehidet és 33,θ g 4-fluor-feni1-acetonitrilt oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten kevertetve oseppenként 50 ‘í-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, amig csapadék jelenik meg. Ezután vizet adunk hozzá, a szilárd anyagot kiszűrjük cc- [ [A- (hexil-oxi )-f enil] -metilén] -4-fluor-fenil-aoetonitrilt nyerve, amit az alábbiak szerint redukálunk. 40,2 g fenti nitrilt, 10 g Raney-nikkelt és 150 ml vízmentes ammóniát 300 ml tetrahidrof uránban. keVertetünk 1 10°C hőmérsékleten és 14 bar • f » Λ « · • «A
- 27 (2000 psi) nyomáson 12 órán át. A katalizátort és az oldószert eltávolítjuk, a szürletet vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjük. A hidrokloridsót metanolban átkristályosítva 20 'í-os hozadékkal nyerjük a kívánt terméket.
^Η^θΕΝΟ képlet alapján:
számított:
68,93,
H: 7,99,
N: 3,83,
C: 68,80,
F: 5, 19 F: 5,38 Ú.
mért:
7. példa
Λ β- f 3-hexi 1-oxi )-fenil] -metil] -3“piridin~ -etán-amin-dihidroklorid előállításánál 20,6 g 4~hexil-oxi-benzaldehid és 11,8 g 3“piridi-aoetonitril metanolban készült oldatához hozzáadunk 25 ml 25 /j-os vizes kálium-hidroxid oldatot. Csapadék képződik; a keVertetést további 2 órán át folytatjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályositva cc- r[4“(hexil-oxi)-fenil] -metilén] -3“pirid.il-acetonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 67~68°C. 300 ml tetrahidrofuránban 46 g fenti nitrilt, 10 g Raney-nikkelt és 150 ml vízmentes ammóniát kevertetünk 100°C hőmérsékleten és
10,5 bar ( I5OO psi) nyomáson. 10 órán. át. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterben fávesszük, magnézium-oxid./szilikagélen átszűr·· · · «·*·
- 28 jük. A szőrié tét vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltat juk, a terméket etanolból átkristályősitva β- Γ pp-(hexil-oxi)-fenil] -metiÜ -3-piridin-etán-amin-h.iclroklőridót kapunk.
* 4··· »··· ·· · c • · ··· • · «
Blemanalizis a 0ο^ΙιοηΐΊο0.2Η01 képlet 2v 2o 2 *· alapján:
számított: C: 62,33, II: 7,85, N: 7,27, Cl: 18,40 2;
mért: C: 62,06, H: 7,58, H: 7,25, Cl: 18,40
28. példa
Az H- e ti1-4“(herei 1~ oxi ) - β-feni 1-benz olpr opán-amin előállításához 103 g 4“hexí 1-oxi-ben.zaldehide t és 58,5 g fenil-acetonitrilt etanolban oldunk és a szobahőmérsékleten kevertetett oldathoz cseppenként 50 ;í-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Amíg csapadék keletkezik adjuk a bázist, a keveréket szobahőmérsékleten keVértetjük egy éjszakán át. A kivált anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk 135 g (88 ',ó-os hozadék) kívánt c:~ f p;-(herei 1-oxi)-fenil] -metilén] -benzol-acetonitril közti terméket kapunk. l<e3 g nitrilt, 10 g 5 ;>os palládium katalizátort, 150 ml Vízmentes etil-amint 300 ml tatrahidrofurán/etanol, 1:1 arányú elegyében kevertetünk 120°C hőmérsékleten. 10,5 bar/1500 psi nyomáson 12 órán. át. A katalizátort és az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterben felvesszük és magnézium-oxid/szilikagélen átszűrjük. A szűrletet vízmentes ~ 29 hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, a nyert hidrokloridsót etanolból átkristály ősi tjük.
Op.: 153-154 °C.
alapján:
nért:
C: 73,24, lí :
9, 12,
O Qn <j,o7,
N: 3,37 8;
N; 3,8Zj. 8.
A fenti eljárással az alábbi vegyületeket állithatjuk elő
29. példa lT-'ΰ e t i 1-2;. - (he xi 1 - oxi ) - β-f e ni 1- be nz o Ipr opán-
-ami n
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C: 73,00, II: 8,91, 1T: 0 O rí c' . b,°7
mért: 0 : 72,82, II: 9, 12, N: 3,θ9
Op.: 143-145 °C •
30. példa
lT“Isopr opil—l'r- (hexil- oxi)-β-f eni 1-benzolpropán—
-ami n-hi dr okiőri d
Elemanalizis a C^H^IIO.IICl képlet alapján:
számított: 0: 73,91,. H: 9,30, Π: 3,59, Cl: 9,09
mért: 0: 73,62, H: 9,10, M: 3,86, Cl: 9,09
31. példa -
Ν’ - Ϊ3- Γ4-(hexil-oxi)-fenil] -2-(2,3,4-trimetoxi-fen.il)-pr opil] -1T,IT-dímetil- 1,2-etán-diarain-dihidroklorid
- 30 “
Elemanalizis a CggH^^NgO^. 2HC1 képlet alapján:
···· ···· ··
számított: C: 61,63, li : 8,50, N: 5, 13, Cl: 13,00 %
C: 61,Z}O, H: 3,22, N: 5, 12, Cl: 13,99 5
Op. : 179-131°C.
32. példa
A β— f 1, V-bifeniÜ -k-il- 1,3“ben.zodi oxol-5“ -propán-amin hidroklorid előállításához Zj-5 g 1,3-benzodioxol-5~aldahidet és 58 g Zj.-bif enil-acetoni trilt fel oldunk 1 liter metanolban. Az oldathoz kevertetés mellett hozzáadunk 100 ml 25 [5-os vizes kálium-hidroxid oldatot. Néhány percen belül osapadékkiválást tapasztalunk, ekkor további metanolt adunk, hogy a kevertetőst megkönnyítsük. A kevertetést melegítés mellett folytatjuk, majd a keveréket lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, az a- [1,3~benzodi oxol)-metilőnl -Zj-bif eni 1-acetonitril közti termékhez jutva. 32,5 g nitrilt, 10 g Raney-nikkelt, 150 ml vízmentes ammóniumot 300 ml etanolban kevertetjük 150°C hőmérsékleten és 7 bar nyomáson (1000 psi) egy éjszakán át. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterben felvesszük, vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatva sót képzünk, amit etanolból átkristályősitünk a kivánt terméket nyerve.
Op.: 192-195°C (bomlik).
Eleraanalizis s zárai tóit inért:
a C22K2 .HC1 képlet
C: 71,83,
H: 6,03, alapján
N: 3,81,
Cl: 8,70 /°r
C: 71,63,
H: 5,93,
N: 3,79,
Cl; 9,01 fa
33· példa
As H-metil-S-fenil- 1,3~benzod.ioxol-5-pr opán-amin-hidroklorid előállításához 150 g 1,3~benzodioxol-5~aldéhidet ős 117 g fenil-acetonitrilt 1 liter metanolban kevertetünk és hozzáadunk 150 ml 50 /S-os vizes nátriura-hidroxid olatot. Csapadék képződik. A kevertetést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd szűrünk.
A kiszűrt anyagot acetonból átkristályositva kapjuk az
CC- Γ1,3“(benzodioxol)-raetilénl -f enil-acetonitrilt.
(Op. : 122- 123°C) . 300 ml etanolban kevertetünk 50 g nitrilt, 10 g 5 >os palládium katalizátort és I5C ml vízmentes metil-amint. A reakciókeveréket 120°C hőmérsék leten és 10,5 bar ( 1500 psi) nyomáson, kevertetjük 12 órán át. Miután. a katalizátort ős az oldószert eltávo litottuk, a maradékot dietil-éterben, felvesszük és magA szürletet vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, a kívánt terméket metanolban történő átkristályositással nyerjük.
Op.: 223“22Λ°0.
Slemanalizis a C FI^UO^IICl képlet alapján:
számított: C: 66,77, H: 6,59, F-,58, Cl: 11,59 l,>}
II: 6,73, N: ^-,81, Cl: 11,78 mért:
C: 66,90, “ 32 A fenti eljárás szerint az alábbi Vegyületeket állíthatjuk elő:’
34. példa β-Fenil- 1,3“8θηζο0ίοχο1-5·ρΓορ£ηηπιίη-ΗίάΓ oklorid
Elemanalizis a C .HC1 képlet alapján:
számított: C: 65,86, H: 6,22, Π: 4,80, Ci: 12,15
mért: C: 65,67, H: 6, 15, N: 4,72, Cl: 11,90
Op. : 196-197°C •
35. példa
C-Fenil-lj.- ( trifluor~metil)-benzol-propán-amin
Elemanalizis a G^ri^gl? oIT képlet alapján:
számított; 0: 60, 06, i_r * 5,43, F: 18,05
mért: C : 61, 08, I-I: 5,34, N: 4,33, F: 18,32
Op.: 196-198°C.
36. példa klorid vizes oldatához kevertetés és melegítés mellett adagonként adunk 49,8 g 1-brórj-pen.tán t és a reakoiókevérékét forral juk kevertetés mellett és visszafolyatós hütő alatt egy éjszakán keresztül
A raakciókevérékét hagyjuk lehűlni, majd 500 ml 20 fr-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, • · · · percig kevertetjük és etil-acetáttál axtrahálunk.
A szarvas extraktumot magszáritjuk, és bapároljuk g 4-(4-pentoxi-fanil)-2-butanont nyerve.
23,4 g 4“(4~pentoxi-fenil)-2-butan.ont és 10,7 g hozzáadunk 6 g 5 /í-os palládium katalizátort tartalmazó letan, 0,Zt2 bar (60 psi) nyomáson kevertetjük 6 órán át, majd o órán tását tömény sósavval pH=2,2 értékre állitjuk ba. A keveréket lehűtjük, majd a kémhatás át 5 n nátrium-liidr oxid ólat tál pl í=6,8 értékre állítjuk ba,
A kivánt termék
1 /j-os kiszűrhető.
Op.: 13O-131°C.
számított:
a C képlet
G : 66,28, alapján:
9,64,
N:
5,515
C : 66,31,
9,67,
4,94
j.
37. példa
A k - ( c i k 1 oh a xi 1 - m e t o xi ) - có - c i k 1 o pr ο pi 1 - b a nz ο 1 propán-amin-hidroklorid előállítását az alábbi reakció-
lépéseken át valósítjuk meg:
A) A Zj.-oiklohexil-metoxi-'benzaldeh.id előállításánál 244 g 4“hidroxi-benzaldehidet és 354 g oiklohexil-metil-bromiöot adunk 1 liter metanolhoz, mely 414 g (3,0Μ) vízmentes kálium-karbonátot tartalmaz. A reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hütő alatt, majd hideg vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot megszáritjuk, csökkentett nyomáson. bepároljuk, megkapva a kívánt közti terméket.
B) A 4~ Pr(ciklohexil-metoxi)-fenil] - 1-oiklopropil-2-propen-1-on előállításánál 104,6 g, a fentiek szerint előállított köztiterméket és 42 g ciklopropil-metil-ketont adunk 1 liter metanolhoz, és 10-15°C hőmérsékleten kevertetve csappenként 125 ml 5° fros nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket lehűtve keVertetjük 2 órán át, a kivált szilárd anyagot Összegyűjtjük, vízzel mossuk és acetónban átkristályosítjük a kívánt termékhez jutva.
Op. : 59-61°C.
C) A 4“(ciklohexil-metoxi)-a-ciklopropil-benzol~ -propamin előállításánál 42,6 g, a 37Ξ reakciólépés szerint nyert ketont és 150 ml vízmentes ammóniát adunk 285 ml etanolhoz, mely 15 g 5 /j-os platina-szulfidos katalizátort tartalmaz. A keveréket 150°C hőmérsékleten.
• · · · · ·
és 7 bar ( 1000 psi) nyomású hidrogéngázban tartjuk órán át. A katalizátort és az oldószert eltávolítjuk, a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva kapjuk a kivánt köztiterméket.
D) A l'r~ (ciklohexil-metoxi )-o:-ciklopr opil-benzol-
-propán-amin-hidroklorid előállításához a 370. reakciólépés terméket dietil-éterben felvesszük, az oldatot vizmentes hidrogén-kloriddal telitjük, fehér csapadékot nyerve, amit etanolban átkristályositünk, 37 /j-os hozammal nyerve a kivánt végterméket.
Op.: 162-1óZj°C.
38. példa
A b- ~ ( ciki oh e lépéseken keresztül hajtjuk végre
A) Az 1- pj.-(fenil-metoxi)-fenil] - 1-pentén-3~on előállításánál 100 g á“benzil~oxi™benzaldeh.idet és 1-3,2 g metil-etil-ketont adunk 1,2 liter metanolhoz, és kevertetés mellett 15~20°C hőmérsékleten 125 ml 50 '3-os vizes nátrivim-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. A teljes • · · · · · ·
nátrium-hidroxid oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten kevertetünk 3 órán át. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és acetonban átkristályositva jutunk a kívánt köztitermékhez.
Op.: 123-125°C.
B) dium katalizátort adunk 900 ml tetrahidrofurán/etil —acetát, sékleten
A keveréket az oldószer eltávolítása után megkapjuk a kívánt közti terméket, amit reakci ólépéshez
0) Az 1- Í2i--(ciklohexil-metoxi)-fenil] -1-pentén-3
-on előállításánál 69 g (0,5 mmól) vízmentes káliumkarbonátot tartalmazó 200 ml etanolhoz hozzáadunk 60,5 g, a 38B reakciólépés szerint előállított keton köztiterméket és 63,7 g ciklohexil-metil-bromidot. A reakciókeve
alatt, majd hideg vízhez öntjük és bepároljuk, a kívánt köztiterméket nyerve.
D) A ( cikiohexi 1-r.ietoxi )-c:-etil-iT, IJ-dimeti 1-benzol-propán-amin előállításánál Jj.6,5 g, a 3θ0 reat ciólépés szerint előállitott keton közti terméket és
150 1 vízmentes dimetil-amint adunk 15 g 5 ,>-os platina -szulfid/szén. katalizátort tartalmazó 300 ml etanolhoz.
A reakciót 15O°C hőmérsékleten és 7 bar (1000 psi) belső nyomáson végezzük 12 órán át. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot ledesztilláljuk, a kívánt köztiterrjékhez jutva.
Ε) A />-(ciklohaxil-matoxi)-a-atil-lI, IT-dimetil-benzol-propán-amin-hidroklorxd előállításához a 38D előállitott vegyületet vízmentes hidrotelitett dietil-éterban vesszük fel.
fehér csapadékot összegyűjtjük, metanolban átkristályositjuk. 15 -.í-os hozadékkal kapjuk meg a kívánt végter-
Elemanalizis
C: 70,66, képlet alapján:
II; 4,Ζ}1 mért
0: 70,25,
39. példa
A 4- ( 2-ciklohaxi 1-atoxi) -Cí-matil-11- [3- (trdíluor-
-metil)-cl .klohexil] -benzolpr opán-amin-hidr oki őri d alő-
állítását az alábbi reakciólépéseken keresztül hajtjuk
vegre:
A) A 4“ p)-(2-ciklohexil-etil)-fenil] -2-butánon előállításánál 9θ,4 g 4-(4-hidroxi-fenil)-2-butanont és 126 g ciklohexil-etil-bromidot adunk 139 g (1,0 mól) vízmentes kálium-karbonátot tartalmazó 250 ral etanolhoz
A reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot megszáritjuk jutunk.
B)
-cik1ohexán~amin előállításánál 30,5 g 3~trifluor-metil-analint adunk 20 g /í-os ródium katalizátort tartalmazó
200 ml jégecéthez. A reakciókeveréket 3 órán át tartjuk szobahőmérsékleten és 0,42 bar (60 psi) nyomáson. A reakciókeverék hőmérsékletét ezután 50°C~ra emeljük és 2 órán át ezen a hőfokon tartjuk.
A katalizátort kiszűrjük, szürletet vizes nátrium-hidroxid oldattal meglugosit juk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, csökkentett nyomáson belpárolva megkapjuk a kívánt köztiterméket.
C) A 4“(2-ciklohexil~etoxi)-a-'metil-rT- r3“(tri fluor-metil)-ciklohexiÜ -benzolpropán-amin előáll!fásánál 20 q 50 os palládium-szulfid/szén katalizátort tartalmazó ZtOO ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk
54,3 g, a 39A reakciólépés szerint előállított keton
150°C hőmérsékleten tartjuk 7 bar (1000 psi) nyomású a megkapjuk
D)
Λ.
dietil-étert elpároljuk, a nara dékot etanolban ^Vesszük, jól összekeverjük és újból
Op.: 191-193
C^^H^pClF^IIO képlet alapján:
C: 64,99, rx
8,51,
1T:
o no
C: 65,02,
8,49, reakoíólépé-
A) nazó 250 ml dimetil-formaidhoz hozzáadunk 122 g l>.-
- uo -hidroxi-benzaldehidet és 177 g oiklohexil-metil-bromi dót. A reakciókeveréket visszafolyatós hütő alatt forraljuk egy éjszakán át, majd hideg vízhez öntjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, a kivánt köztitermékhez jutva (63 ,-ős hozam).
Fp. : 133-138°C.
3) Az 1- f2$~(ciklohexil-metoxi)-fenil] - 1-pentén~3~on előállításánál 137,5 g, a 4-OA reakciólépés szerint előállított aldehidet és 142$ g metil-etil-katont adunk 1,2 liter metanolhoz. KeVertetés mellett 10~15°C hőmérsékleten cseppenként 200 ml 50 (j-os nátrium-hidroxid oldatot adunk az oldathoz. A reakciókeveréket lehűtve kevertetjük 2 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és acetonban átkristályősitjük, megkapva a kívánt köztiterméket.
C) A 4“ 13” pA-(ciklohexil-metoxi)-fenil] -1-etil-propil] -morfolin előállításánál 10 g 5 'j palládiumszulfid/szén katalizátort tartalmazó 300 ml etanolhoz hozzáadunk 4-0,8 g, a Z$0B reakciólépés szerint előállított közti termeket és 17,2$ g morfolint. A reakciókeveréket 125°C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőfokon
- h1 tartjuk 7 bar (1000 psi) nyomású hidrogéngáz alatt 8 órán keresztül. A katalizátort és az oldószert eltávolítjuk, a maradékot csökkentett
Iáijuk, 65
'.~os hozammal megkapva a kivánt végterméket.
Fp. : 175-18O°C.
Flemanalizis képlet alapján:
mért:
C: 76,48,
H: 10,2 1,
N: 4,05 7;
C: 76,25,
II: 10,05,
N: 3,95 %.
41. példa
A 4“bútoxi-II, 1T,cc-trimstil-benzolpropán-amin-hi dr oki or i d előállítását az alábbi keresztül valósítjuk meg:
A) A 4“ f3-(cli-metil-auino)-butill-fenol előállításához 100 g 4-(4-hidroxi-fenil)-2-butanon 500 ml etanolban. készült oldatát, 3°0 ml vízmentes dimetil-amint és 100 g 5 />os palládium-szulfid/szén katalizátort nagynyomást elviselő reakcióedényben 7 bar (1000 psi) nyomású hidrogéngázban, és 175°C hőmérsékleten reagáltatunk 8 órán keresztül. A reakciókeveréket leszűrve a szürle tét csökkentett nyomáson bepároljuk, az olajos maradékot
100 ml In sósavban oldjuk és 100 ml éterrel extraháljuk.
A vizes kémhatását 2n nátrium-hidroxid oldattal pil=7 értékre állítjuk be és további
100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, csökkentett
nyomáson bepárolva 55 g (47 /^~os hozadék) kívánt köztitermékhez jutunk.
Β) A 4~butoxi-lT, 1T, cc—trime ti 1—benzolpropán—amin—
-hidr oklorid. előállításánál 2,43 g kálium-tere-bútoxidót adunk 50 ml acetonitrilben lévő 3,36 g, a 4 1A reakciólépés szerint előállított közti termékhez, és addig kevertetjük, mig valamennyi szilárd anyag fel nem oldódik (kb. 10 perc), 0,02 mól (2,28 ml) jód-butánt adunk a reakciókeverékhez és további 2 órán át kevértetünk, mialatt csapadék válik ki az oldatból. Az oldószer elpároljuk, a maradékot 50 ml éter és 25 ml 2n nátrium-hidroxid kétfázisú, rendszerben oldjuk. A szerves fázist 2x25 ml 1n sósavval extraháljuk, a savas fázist 2n.
nátrium-hidroxid oldattal meglugositjuk és 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszáritjuk, csökkentett nyomáson, bepároljuk és az olajos maradékot a már fentiekben ismertetett módon hidrokloriddá alakítjuk. A hidroklorid-sót metanol/etil-acetát elegyből átkristályositva, 2,44 g (53 /j~os hozadék) kívánt terméket nyerünk.
Op.: 151-153°C.
Elemanali zi s képletalapján:
s z am j. ο o b χ.:
0: 67,23,
II: 9,89,
II; 5,04 ' .
mért :
0:66,97,
♦··· ····
42. példa
Az 1- f3“ (4“butoxi-f enil)-1-metil-propiLl - 1H-imidazol előállításához 10 g 1-(4-metoxi-fenil)- 1-butén-3“ -ont adunk 20 ml toluolban és cseppenként hozzáadjuk
3,4 inól (18 ml tol'aolban) nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid 100 ml toluolban készült és jeges fürdőben lehűtött oldatához. A jeges hütőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket visszafolyatós hütő alatt forraljuk 30 percen át. A szobahőmérsékletűre hült oldatot jégre és feleslegben lévő nátrium-hidroxid oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. Λ szerves extraktumot szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 9,29 g 1-(/.j.-metoxi~fenil)“3-b-idroxi-butánt nyerve olajos maradék alakjában.
Az olajos maradékot 100 ml piridinben oldjuk, jeges fürdőben az oldatot lesütjük, majd p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá.
A reakciókeveréket 18 órán át lehűtve tartjuk, majd vízhez öntjük és éterrel extrahál-
Az éteres fázist néhányszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk 10,31 g kívánt tozilát közti terméket kapva olajos anyagként. Az olajat 0,68 g imidazollal és
f
elporitótt kálium-hidroxiddal együtt feloldjuk 50 ml diraeti1-szulfoxidban.
A reakciókeveréket hagyjuk 2 órán át szobahőmérsékleten állni, majd 150 ml vízhez öntjük •··· ·*»· hl· LrLr és 3x50 al éterrel extraháljuk. As éteres extrakturao kat 2x50 ral 1n sósavval extrahál juk. A savas oldatot
2n nátrium-hidroxid oldattal meglugositjuk, és 2x50 ni éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomáson bepárolva 1,65 g 1-(4-metoxi-fenil)
-bután-3“On-imid.azolt kapunk olaj alakjában.
Az olajat 10 ml ZiS /j-os hidrogén-bromid oldatba n oldj uk, é s forraljuk visszafolyatós hütő alatt.
és a maradékot 5 ral 5n nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, majd 3x10 ml éterrel extrahálunk. Az éteres eztraktumot szárítjuk, bepáróljuk, 0,91 g kívánt fenolt kapva, amit butil-éterré alakítunk a b, 113 reakciólépésnél leir-
vánt szabad házi 1ΙΙ-1Πϋ (CDC13) : (d, J=4,5 és 2),
4,12 (m, 1), 3,94 2,10-1,99 (m, 2),
1,47 (d, J=4,o és s termékhez jutunk delta 7,56 (s, 1),
6,96 (s, 1), 6,82 (t, J=4,C· és 2), 1,80-1,70 (m, 2),
3), 0,97 (t, J=4, olaj alakjában.
7,12 (s, 1), 7,00 (d, J=4,5 és 2), 2,51-2,32 (m, 2),
1,55-1,40 (m, 2), 0 és 3) ·
43. példa
T, N, c<— tetrametil-banzolpr opán· űeti 1-ben.zolpropán-ramint (a 2; 13 szerint előállított szabad .: ···· ........
: .· —. ’.·’ * ·· •·· ♦ *·« ······*·
- 45 bázis) tartalmazó éteres oldathoz hozzáadunk 2,5 ml jód-metánt, 4 óra alatt
As oldószert elpároljuk, a maradékot etil-aoetátból átkapunk.
Op . ; 16C— 1ü5 o,-<
lamanalizis s zárni t o 11:
0, Ildikó képlet • l J o
C : 52, 18, alapján.
73,
3,58
0: 51,92, í: 7
53, alábbi vegyülete két állíthatjuk elő:
44· példa
Etil-IT’- [1- [2- [4-(hexi
-heptil] - 1,2-etán-diamin-dihid.r oklorid
Op.: IO3-IO50 rx ·
s zárni t o 11:
II
10,44,
II: 6,0L· mért :
C: 64,50,
10, 19,
II: 6,29 / í
45. példa
-fenil] -propil] - 1,2-etán-diamin-dihidroklorid
Op. : 19G°C (bomlik) ···· ···· .··. .··.
.· ·*·· «··· ··· • ·· • ··
- Ζ,ι 6 Elemanalizis a Ο^θΗ ^01^11^0 képlet alapján: számított: C: 66,51, H: 10,76, N: 5,54 mért: C: 66,29, H: 11,05, N: 5,43 . példa
IT’- f3- f4“(2-Ciklohexil-etoxi)-fenil] - 1-metil-propil] -Π,Ν-dimetil- 1,2-etán-diamin-dih.idr oklorid
192~194°C.
Elemanalizis a alapján:
számított: n · · 62,99, H: 9,61, N: 6,68
mért: 0 : 63, 16, II: 9,81, 11: 6,59
47. példa
Η- Γ3“ Pj·-(Ciklopentil-oxi)-fenil] - 1-metil-propil] -
-4-morfolin-etan-amin-d.ih.idroklorld Opo: 203-205°C.
Slemanalizis a ^21^36^^9 ^2°2 l<6plet alapján:
számított: C: 60,14, H: 8,65, 11: 6,68 <S;
mért: C : 60,01, H: 8,47, II: 6,69
48. példa
4(Ciklohexil-metoxi)-a-(2-metil-propil)-benzol-propán-ami n-hidr okior1d ’ 0p. : 189-19O°C.
Elemanalizis a ,01110 számított: C: 70,66, képlet alapján:
II: 10,08,
t.· mért;
70,90,
E: 9,81,
T-T
N: 3,89 'Λ
TI ·
U-9 · példa
Elemanalizis számított:
a ^oC12N2O képlet alapján: 0: 61,90, ττ
II: 9,90, mért:
C: 61,63,
H: 9,61,
50. példa klorid •••· ···· • ···
N: 6,88 %;
N:7,01 (p.
·· ·· ••·· ····
4-(D e cl 1- oxi ) ~ cc- m e t i 1 - b e nz o Ipr opán~am i n -hi d r Op.: 112°C (bomlik) a ^2OiX36vliiC
0: 70,25, képlet alapján.:
ΙΊ: 10,61,
N: 4,10 5 mért:
0: 70,43,
H: 10,57,
N: 4,36 í
51. példa °C számított:
a C^i qCHTO képlet alapján:
C: 68,09,
I-I: 10,08,
N: 4,67 mért:
C. zC O O : ου,ju,
H: 9,80,
2t8 ···. .... ., • · · · * ··· ···· ····
52. példa ϊϊ’- [3~ Ρ;-(Dodoci 1-oxi)-fenil] - 1-metil-propil] -II, U-dimatil- 1,2-atán-diamin-dihidroklorid
Op.: 192°C (bomlik).
* C26H5OC121T2°
0: 65,39, képlet alapján:
mér t :
II: 6,66
53· példa [1 íletil-3“ P;-(nonil-oxi)-fenil] -propil] -L·mért:
a C25á6C12Ir2°2
C: 62,88, képlet alapján:
H: 9,71,
H: 5,87
Hí
C: 62,91,
H: 9,91,
H: 5,76
52;. példa
IT,IT~-Dimetil-iT’- f1-matil-3~ P;~(non.il-oxi)-fenil] s zárni tott:
mért:
a C23WW r\ . fi η ί. n · v J y J J képlet alapján:
II: 10, 13,
N: 6,h3
0: 63,2;Λ,
H; 10,26,
N: 6,13
55· példa
II, II, a- Tr i m e ti 1- 2— (1-me ti1-e t oxi )-be ηz olpr o pán -ami n-hi dr o br omi d • · · · • · · • · • · · • · · ·
- 49 143-146%
Elemanalizis a C^H^BrlTO képlet alapján:
számított: 0: 56,76, II: 8,29, H: 4,43 fo
mért: C: 56,94, I-I: 8,44, 11: 4,52 Á.
56. példa
4“(2-Bútenil-oxi ) -II, IT, a- trimetil-benzolpropán
-ami n-hidr okiőri d
Op. : 127-136°C.
számított:
mért:
Elemanalizi s
képié t alapján:
9,23,
H
57. példa
4“ ( 2-Matil-ti o-etoxi )-11, IT, Ci-trimatil-benzol pr 0 pán-ami n -iii dr oki or i d
Op. : 114-115%.
számított:
mért a C15H2ŐC1HOS
0: 59,29,
II: 4,61 fo
0: 59,07,
I-1: 8,49,
N: 4,58
58. példa
-IT, IT, α-trime ti 1- b e nz o 1- pr opi 1-ami n -dl Iii dr oki or id Op.: 245-248%.
• · · ·
Elemanali zi s θΟΙ^Η^Ο képlet alapján.
számított
C: 56,97, H: 8,96, N: 8,30 mért:
0; 57, 10, H: 8,69, ?T a jj :
59· példa
[3“ (dimet! l-ariino)-buti 1] -fenoxi] -bután
-ni tril-Ilidről:lórid
Op.: 123-126 °C.
Ele ma na li zi s a ci6:i25out2o
számítót t: 0: 64,74,
mért : 0: 64,48,
60. példa
-Dimetil- 1- [4-
képlet alapján:
I-I: 8,49, ΙΠ 9,44
II: 8, Zt2 , N: 9,46 p.
Ϊ3- (dimetil-amino)- 1-butil] -f enoxi] -2-buténon-liidroklorid
Op.: 161-165°C.
Elánjánál!zis a Ο .„Ιίο/Λ011Τ0ο képlet alapján: lo jü 4
számított: .rt t · 65,94, I-I: 9,22, M; 4,27 Á}
mért: 0 : 65,73, H: 9,22, II: 4,46 ’b·
1 · [2-( 1rl-iraidazol- 1-il)-etoxi] -bensolpropán-amin
Olaj.
Olaj
-51 63. példa ···· ····
• · ·
6ο.példa
Z'.-But oxi “11“ θ ti 1-N, cc~ di ιη e ti 1- be nz o Ipr opán-amin-hidroklorid Op. : 93-95°Ce
Eleiaanalizis a Ο^Η^θΟΙΝΟ képlet alapján: számított: C: 68,09, H: 10,08, 1Ί: 4,67 mért: C: 68,02, H: 10,07, N: 4,44 (y.
69. példa
4” r3~(4-Butoxi-fenil)-1-metil-propil] -2,6-dim e ti1-morföli n-hí d r okiőri d
Op.: 151~153°C.
Elemanalizis a Ο^θϋ^ΟΙΙΚ^ képlet alapján: számított: C: 67,49, H: 9,63, Π: 3,94 4;
mért: 0: 67,23, H: 9,76, Π: 3,87
70. példa lí- Bu t oxi—κ - e t i 1 - N, l· j—d i m e t i 1—b e η z ο 1 p r ο p á n— am 1 n-hí drokiorid
Őp« : 82t-86°O, képlet alapján:
számított mért:
rt </ : 67,82,
H: 9,99,
37: 2b7O /.
71. példa
A) A 3~ ciklolao xi 1 - m e t oxi -1·- -m e t oxi - b θnza Id élni d előállításnál 13θ g ( 1 rjól) vizmentes kálium-karbonátot tartalmazó 175 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 100 §
3-hidroxi-h-metoxi-benzaldehidet és 127 g ciklohexil-
-ηθtil-bromidot. A reakciókeveréket visszafolyatós hütő
csökkentett nyomáson bepár.oljuk, hozzájutva a kivánt közti termékhez.
Op.: 13C-135°C.
B) A h- r3“(clklohexil“matoxi)-Z|.-metoxi-f enil] ~3
-f an.il-3- -butén-2-on. előállításánál 100,1 g, a 71A raak·
ciólépés szerint előállított aldehidet, 53,6 g 3-fenil·
- 54 -2-propánont és 5 ml piperidint adunk 100 ml toluolhoz és a reakciókevérékét visszafolyatós hütő alatt forraljuk 4 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson elközti távolitjuk a kivánt/terméket megkapva 90 A~os hozadék1x0,1. ·
c)
A 3“ ( ciklohexi 1-met oxi ) -4-matoxi-cc-meti 1-β
-fenil-benzolpropán-amin. előállításánál 36,1', g, a 71B reakciólépés szerint előállított vegyületet és 75 ml vízmentes ammóniát adunk 150 ml etanolhoz, mely 7 g /j-os palládium-szulfid/szén katalizátort tartalmas
A reakciókevérékét 125°C hőmérsékleten és 7 bar (1000
psi) nyomású hidrogéngáz alatt .tartjuk fi X S _ Z f A o oran aö. A
katalizátort és - csökkentett nyomáson - az oldószert
©ltávolitva 51 A-os hozadékkal kapjuk meg a kívánt
terméket.
0n.: 19O-195°C.
D) A 3-(ciklohexil-metoxi)“Zi-metoxi-a-metil-3~
-f e ni 1- benz olpr opán-atni n-hi dr oki őri d e 1 őálli t ás áná 1
14,7 g, a 710 reakciólépésnél leírtak szerint előállított köztiterméket vízmentes hidrogén-kloriddal telí tett dietil-éterben felvesszük.
A kivált csapadékot összegyűjtjük, etanolból átkristályősitjuk a kívánt termékhez jutva 3θ ?°s hozammal.
Op.: 173175°C.
~ 55 számított:
mért
a C24H34C1NO2
0: 71,35, képlet alapján
II: 8,48,
N: 3,47
0: 71,65,
N: 3,69 lépéseken keresztül valósíthatjuk meg:
A) .11 dimetil-f ormami elhoz hozzáadunk 122 g 4“hidroxi-benzhálunl· extraktumot száritjuk, csökkentet^nyomáson
Opo: 110-115°C
B)
-2-butánon előállitásnál 49,2 g 3-(4-raetoxi-fenil)-2-propánont br ml pl peri dint tartalmazó 100 ml toluolhoz. A reakcióterméket« • · *
- 56 Op.: 230-235°C.
C) A 4(hexil-oxi )-6-(4 -me t oxi-fen.il )-Cí-metil~
-benzolpropán-amin előállításánál 9 g 5 ‘j-os palládium -szulfia/szén katalizátort tartalmazó 3°0 ml etanolhoz hozzáadunk Ab. g,a 723 reakoiólépésnél leírtak szerint
150 ml vízmentes
(1000 psi) nyomású hidrogéngáz alatt tartjuk 8 órán át.
A katalizátort és - csökkentett nyomáson - az oldó szert eltávolítjuk, 73 '/r-os hozammal nyerve a kívánt köztit ©rm éke t.
Op.: 190-195 °C.
D) A 4“(hsxil~oxi )-6-(4~metoxi-f eni 1)-Cí-meti 1-benzolpropán-amin hidrokloird előállításánál 21,9 g, a 720 réakciólépés szerint előállított köztiterméket adunk vízmentes hidrogén-kloridot tartalmazó dietil
-éterhez. A kivált csapadékot kiszűrjük, etanolból átkristályősitjuk, 61 £-os hozammal nyerve a kívánt terméket.
Op.: 146-14 p Ü U-Z ·
Elemanalizi s a Cg^H^ClNOg képlet alapján:
számított: C: 70,48, 11: 8,74, N: 3,57 'J,
mért : 0: 70,67, H: 8,82, N: 3,37 )>.
A fenti eljárások szerint álli that juk
az alábbi Vegyületeket:
···· ···· • · • · · · • ·
73. példa
- 57 4“(2~3toxi) -cc-metil-B-fenil-benzolpropán-amin-ini dr oki or i d
Op.: 236-238°C.
31emanali zis a CgQlIpgClNOg képlet alapján:
számi tóit: C: 68,65, H: 8,07, H: 2;,00 k;
mért : C : 68,2;5, II: 7,99, 11: 3,86 />.
31emanalizi s p r ~ r* i ?-T ^20^23 Og képlet alapján:
számított: 0: 68,65, II: 3,07, Π: 2;, 00 k;
mért : 0 : 68 , Z;5 , H: 7,99, h: 3,86 k.
74. példa
4 - ( 3u t oxi -1'1, rí, Cí , β-1 e tram e ti 1- be nz olpr opán-ami n·
-hidroklorid
Op.: 130-132 °C.
Elemanalizis a C^Η^θΟΙΝΟ képlet alapján:
számított: C: 68,09, II: 10,08, N: 2;,67 0}
mért: 0 : 68,12;, H: 10,31, 11: 4,35 Ó.
75. példa
4~( 3,3“Oimetil- butoxi )-H, 11, Cí- trirae ti 1“ benzol-
propán-amin hidroklorid
Op.: 175“ 173 o.„ ·
76.
példa
- ( 2 - Uo t oxi - e t oxi ) - II, U, a -1 r i m e t i 1 - b e η z ο 1 pr o pá n-
-amin-lridr oklorid
Op.; 110-113°0.
···· «···
77. példa
1“ Γ3~ Ρ:·~(bútoxi)-fenil] - 1-matil-pr opi 1] -pirro- li di n,-hi dr oki őri d
Op.: 12;. 1-12-.3 °C.
7θ· példa !·.-B-at oxi-ΪΤ, Ν, β- trime ti 1-baazoIpr opán-ami n-hidroklorid
Op. : 12;. 9°c.
79· példa (3, 33imetil-but oxi ) -Ν, N, Có- trime til-benzolpr o pán- ami n-hi d r oki or i d
Op.: 15O-153°C.
80. példa
2^-Ciklopen.til~metoxi-N, 1T, a- trime ti 1-benzolpr opán-ami n-hidr oklori d
Op.; 178-13O°C.
81. példa
Zj.-Ciklopentil-matoxi-MrN, a-trime ti 1-benzolpr opán-ami n.
Op.: 17O-172°C.
82. példa
L·.- f(2i-f luor-fenil)-metoxi] -N,N, Cú-trimetil-benzolpr opán-ami n-hi dr oki őri d
Op.: 150- 15 2 °G.
···· ····
83. példa
2$-( 1, 1-dimetil-e ill)-ϊί, N, cc~ triraeti 1-benzolpr opán-ami n-hi dr oki orid
Op.: 1O0- 193 °C.
32$. példa
Π, II, cc-Tri meti 1-2$ - (fenil-metoxi )-benzolpropán-ami n-hi cl 3? oklorid
Op.: 138“1’$2OC,
Hint az előzőekben említettük, a találmány szerinti Vegyületek antlkoaguláns szerek, mindkét hatással rendelkeznek. Az anti-
trombo-embólia, artériás trombózis és trombó-embólia, mi okardiái!s-infarktus, tüdőembólia,cerabrovaszkuláris betegségek esetében, továbbá trombusoldó vagy érplasztikai műveletek alatt, illetve vitán, általában minden, olyan esetben, araikor alvadásgátló kezelés javallt.
Ugyancsak felhasználhatjuk esetében, melyek trombózisos komplikációkkal járnak, cukor b a t e gs é g, krónikus gyulladás, szepszis, sokk és más olyan állapotoknál, ahol kívánatos a preventív vagy profilaktikus antikoaguláns hatás. A találmány szerinti vegyületből vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójából ha• · · ···*
tékony antikoaguláns mennyiséget adunk be a kezelendő betegnek. A hatékony antikoaguláns mennyiségen egy
Vagy több, a találmány szerinti vegyület (vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának) azon mennyiségét értjük, mely a kezelendő állapotot jótékonyan befolyásolja. 3z a mennyiség tipikusan 0,5“ 100 mg test sulykilogrammönként és naponként egyszeri vagy osztott dózisban. Előnyös mennyiség a testsulykilogrammonként asonló módon a kezelendő betegnek a vegyülethatóanyagból hatékony antifungális be. A hatékony antifungális mennyi is egy vagy több, a találmány szerinti v egy illet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható só jának azon mennyiségét értjük, melynek a szervezetbe juttatásával jótékony hatást váltunk ki. Ez a mennyiség tipikusan 0,5-100 mg/testsúlykilogramm/nap, előnyösen 0,5-25 mg/testsulykilogramm/nap. Akár antikoagulánsként, akár antifungális szerként alkalmazzuk a hatóanyagot, nyilvánvaló, hogy a mennyiségét az orvos határozza meg oly tényezők figyelembevételével, mint az életkor, súly, a beteg reagálása a- kezelésre, a bejuttatás módja, stb. Következésképp a fent megadott mennyiségek a találmány oltalmi körét nem korlátozzák •··· ···
- 61 A -találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját antlkoaguláns vagy antifungális hatású gyógyszerkészítményként adjuk be a szervezetnek. Ezek a készítmények-egy vagy többa találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hatékony antlkoaguláns vagy antifungális mennyiségét és egy vagy több, gyógyászati szempontból alkalmazható hordozóanyagot tartalmaznak. A hordozóanyagot az adagolás módja határozza meg.
így például a hatóanyagot előnyösen b e ju 11 a that juk szájon, át tabletta, kapszula, por, szuszpenzió, oldat, szirup, stb. alakjában, ideértve azokat a készítményeket is, melyből a hatóanyag késleltetve szabadul fel. Ezeknél a készítményeknél olyan gyógyászati szempontból alkalmazható hordozóanyagokat alkalmazunk, mint a hígítók, kötőanyagok, sikositók, szétesést elősegítő anyaszerinti Vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóit szuszpenzióként vagy oldott alakban is, mely esetben a vegyület dozirozott mennyisége injektálható formában van'egy nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható folyékony közegben. A folyékony hordozó lehet vizes vagy olajos közeg. Az oldat vagy szuszpenzió sterilezhető. Helyezhetjük továbbá a kimért anyagot üvegcsébe, majd sterilezzük és lezárjuk. Ugyanilyen lezárt üvegcsébe tarthatjuk a vivőanyagot is, amit f elhasználás előtt keverünk össze a hatóanyaggal.
Ezekhez a készítményekhez alkalmazható gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag például az injektá-
láshoz használható viz, bakteri ősztatikus viz, szezám
olaj, földimogyoró· -olaj, vizes propilénglikol, IT, IU -
-dimetil-formamid, stb. Speciális beviteli módokhoz
ismert módon könnyen előállithatók más gyógyszerkészítmények is .
további információkat kaphatunk olyan kézikönyvekben, mint például a Remington’s Pharmaceutioal Sciences (17. kiadás; Ma ok Publishing Company, Easton, PA, USA (1985)).
A vegyületek antikoaguláns hatását a pr otrombin idő-teszttel jellemezhetjük, mely méri a tromboplasztin alvadási időt humán plazmában.
röviden: 0,1 ml humán plazmát,
0,1 ml izotóniás sóoldatot és 0, 1 ml tromboplastint adunk a vizsgálandó vegyület oldatának (2 mg vegyület/ml 50 -ros metanol), 0,03 milliliteréhez. Az alvadási időt 37°C hőmérsékleten mérjük Fj.br óné tér r el.
A vizsgálatok eredményeit az
-l. táblázatban foglaljuk össze.
Ο r-ir-lr-lr-IOr-lr-lr-IrHC'Or-lr-fr-IOí-lT-H
Ό •rl O 'td
CM I I co ι ι
Ilii Ilii • ···· ···· ·· ·· *· · · 4 · »« • · · · 4 *» • · · 4· ··· · 4*4 ···♦ ····
CM CO CO 1 1 o m ι ι ι ι 1 1 1 le- rH
CMl •Φ CO | 1 CM CM 1 1 1 1 li 1 1 CM CN
η <1 N '<!
A) fd '<4 töl
AO •rl
I ö ♦H e
o +>
O
cd
N
E cd c © 0 ti o Ü ml
Ή o| σ>| o co © 45 o r4 ' cd p> •ö 50 r4 © Ό >
rH σ> Γ- LD m CO 1 1 1 r-l 1 1 r-l 00
cn η CM CM CO CM 1 1 1 CM 1 1 CM LO
o o t—1 co <O O LD
o o σ» LD O 1 1 1 CO 1 1 o rH rH
co co CM 1 ι ι co ι 1 co 00 00
A A
o O O o CO O O in o o in o rH o in o in
o o O Ch CO O CO CM <x> CM o O co co CM
co CO CO r4 CO r-l CM rH CM CM rH
A A A A
f-ioj’^inKor'COOOr4CMcO'd<mot^'CX) r-l r-l r-Ι r-Ir-I r-l r-l r-| t—l • ···· ···· 99 99 ·· · · · · · · • · ··· · * • · 9 9 9 ··· · ··· ···· ····
O| COCNKCN CNCNCNcncOcOr^OKCOKC^C
I KCNCNCNCNCNCNCNKKHKCNKCNHH
Ki I
K| I
Ilii Ilii <í
N
LI a
H
CO 1 1 CN CN cn ι cn C' 1 1 C 1 1 1 1
cn ι 1 CN CN CN 1 CN K 1 1 CN 1 ! 1 1 CN
«Φ 1 1 co σ> Γ' ι in K 1 1 cO 1 I I K
i> ι 1 CN CN cO ι cn cn ι 1 CO 1 I 1
o o rH co o o o o cn o CN 00 rH co
o c-' o o O << in o o rH CO CO in CN rH CN cO
co rH CN cn rH m ι—1 rH K CN
K A A
gJ
K c®
-P ® K :0 P>
Φ >
cnocNcn^Lniőt^cocnoKCNcn^Ln
36. 170 ···· ···· • · • ··· • · • ··.
- 65 “ ο τ—ι ο ιοοΓ'Γ'Οοω (Ν (Ν Μ I Μ Μ Η Η Μ Μ Η
CM CM I CM CM I
I CM CM I I CM CM I
ΟΜί CM| ι ιη , ι ι ι cm σι ι 1 ·· ···
I C0 I !-Ι ·* ·· • · · · • · • · ···· ···· ι ιη ι σ> I rH I r—1 σι ι <χ> I CM I ι—I
I rH I CM
TABLAZAT
ιη| «Φΐ
Ο| σ>|
ο ι—1 η •η γΗ ιη 1 σι Γ' CM σι σι γΗ
σ> <Ν σι σι CM (Ν 1 CM σι σι 1—1 CM CM C0
I
I CM θ' bű CM Ο bű σι ιη cm σι ιη σι σ>
CM Γ rH ιη η Μ οι ιη ιη ο co
ϊ—1 ο ο Ο Ο θ' ο Ο ο C0 C0 θ' 0
ο «η Ο Ο C0 Ο σ> γΗ m bű cn
σι CM 1—1 σι CM σι
Α Α
d τι r4 XŰ
0<
S co σΐ r-1 ψ’ σΐ 0 γΗ CM σι ’Φ ιη bő co
σι σι σι << ιη ιη ιη ιη ιη Γ» t-' r- t^·
79.
Cdl
Cdl cb ι cb ι rd I rd |
tí
Φ
Λ4 VD -Ρ 'φ
Η <$ Ν '<1 él -fq *
Η •QJ ο •Η
Ο +> tí
Φ Ο
Ü Ο
CÖ
8) '0 -Ρ (3 +a
Ρ> rd Ο <Ρ ml ο| cb |
Ο rH
Cd Cd Cd CM
cn m CB ω
Cd Cd Cd
CÍ >
co C'· m
180 co C' n
φ Ε·
Ε Ν CÖ rd β.
CÖ Ό Ό
Jd -Ρ Π φ ο c ο
Φ Ρ
Φ rd
Φ >
ο +4
Φ rd tí :ϋ Ό Ρ> Η W
Φ 0< >
ó r—l Cd cn
00 co CO co
tí
Φ
Ο Ν Φ .& τι ο ra xd
Ε •Η •Ρ *d
Εύ « Ν •r!
>
(Ö rö Λ • ·
A 3. példa vegyületét 139,
69, és 0 mikrogramm/ml koncentrációban alkalmazva, _-ι £ protrombin—idő
30, 25, 16, illetve 15 másodperc. A metanolban nem oldódik, ezért a protrombin-időt nem határoztuk meg.
Mint már említettük, a gyületel:
fungáli s in vitro flavus 11152 gombatörzseken oldatban,
ÍJ.
oltóanyagot etanolban oldjuk, és az oldatokat a mikro ti tér lem ez lyukaihoz adjuk egy higitási növekedési gátlást okoz. A kapott eredményeket a Σ táblázatban foglaljuk össze • · · · • ·
II. T In- vitro Á B L Á Z A ‘ gombaellenes T aktivitás—
példa Vegyület© _ b C.a. A.f.C T.m.d
1 10 10 10
2 20 10 20
4 10 5 5
6 10 5 5
16 20 10 10
22 20 10 10
26 10 5 10
39 5 >20 >20
41 0.156 1.25 0.078
' 46 10 20 10
47 10 10 20
55 2.5 10 2.5
56 0.625 5 0.312
57 1.25 20 0.312
58 1.25 20 10
59 2.5 20 20
60 10 10 0.625
61 5 >20 10
62 10 20 10
63 0.625 5 1.25
64 20 5 5
65 20 10 5
66 10 20 5
67 20 20 >20
68 0.625 0.625 1.25
• ·
II. TÁBLÁZAT (folytatása)
példa b . Λ c _ d
vegyülete C.a. A.f. T.m.
69. 20 20 1,25
70. o, 156 10 0,156
71. 20 10 10
72. 10 10 5
Oh 0,56 10 0,312
— a minimális gátlási koncentráció yug/ml-ben kifejezve — Candida albioans A26 — Aspergillus flavus M152 “ Trichophytón mentagrophytes CDC27

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (T) általános képletü - ahol jelentése naftilosoport, 1-4 szénátóraszám alkoxicsoporttal szubsztituált naftilesöpört, (VIII), (IX), (X), (XI) általános képletü csoport, melyen belül
    RÖ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénátóraszámú alkil-, trihaloraetil-, fenil- vagy
    10 11
    -MR R általános képletü csoport, ahol
    10 11
    R és R jelentőse egymástól függet-r lenül hidrogénatom, 1._2f. szénát óraszámú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-2j. szénát óraszámú alkil-, cikloalkil-ÍCHg) - képletü csoport, ahol a cikloalkil rész 3“6 szénátóraszámú, R^-X-R^ általános képletü csoport, -( 1-Z<
    szénatomszárau)alkil-C=N általános képletü csoport, (XII) általános képletü csoport vagy -(01-1^)^2 általános képletü csoport, ahol m jelentése 0-3; n jelentése 1-4;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, R és R J jelentése 1-Zj. szénátomszámu alkilcsoport; Q jelentése fenil- vagy 1—Zj. szénatomszárau alkilcsoport; és 2 jelentése HRiur1^ általános képletü csoport, ahol
    - 71 tározott, a torna zárra ridinil-, • · · · ···
    Z jelentése továbbá 3~6 széncikloalkilcsoport, naftil-, piimidazolil-, triazolil-, fenilsztituált fenilcsoport;
    s z é n at o m s zárra ;
    -.->9 •U
    1-2
  2. 2 T-> — K.
    csoport, fenilcsoport, halogéncsoporttal ssubdin.il-, (XIII) vagy (XxV) általános képletü 'x υ
    R15 melyen belül és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-2;
    jelentése 5-3 szénatomszámu alkoxicsoport;
    R3 • · ·
    - 72 csoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport,
    10 11 vagy -(CHg) R R általános képletü csoport,
    10 11 melyen belül n, R és R jelentése azonos a fentett tett meghatározásokkal vagy, adott
    10 11 esetben az R és R csoport együtt pirrolidiníl-, imidazolil-, benzil- vagy morfolinilcsoportot alkot, mely morfolinilcsoport adott esetben egy Vagy két 1-4 szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált Vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ogy R^-CH=C(r2)~CN általános képletü (TV) nitrilt NHR^R^ általános képletü - ahol R^' és R^ jelentése azonos az (I) általános képletü ismertetésénél tett meghatározásokkal - szubsztituált amin (V) jelenlétében redukálunk, olyan (l) általános képletü vegyületet nyerve, ahol R^, R^, R^ és R> jelentése azonos a fenti értelmezésekkel; R' jelentése hidrogénatom; vagy
    b) egy R^-CIí2CíI2~C(=0)-r3 általános képletü ke-
    1 3 tont (VI) - ahol R és Ic jelentése azonos az (I) általános képletü leírásánál ismertetett meghatározásokkal egy NHR^R^ általános képletü aminnal (V) - ahol R^r és R^ jelentése azonos az (I) általános képlet ismertetésénél tett meghatározásokkal - reagáltatünk, olyan (I) ···· ···· • · · · · · · • · · · · • ·· · ··· ···· ···· jelentése hidrogénatom; Vagy
    c) s zubs z ti tuál1 ami n jelenlétében reduktive aminálunlc,
    1' 5
    R es R képletnél ha tározás okkal; és
    d)
    1. igénypont szerinti eljárás a (XV) xí alkoxicsoporttal szubsztituált naftilesöpört, (j_a) általános képletü osoport, melyen belül
    P6 kV.
    alkil-, trihaloüietil- vagy fenilosoport;
    (X) általános képletü csoport, melyen belül
    Ί O 5 θ'-• · · · • · «
    R2
    Jelentése fenil-, halogénnel szubsztituált fenil-, bifen.il-, naftil-, piridi ni lesöpört, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomszámu vagy alkoxicsoport}
    R további jelentése (XTV) általános képletü csoport, melyen belül s z é na t omszámu aIki1 csoport,
    1ü
    R melyen belül és R jelentése egymás tói függetlenül vegyület vagy értéke 1, 2 Vagy 3· gyógyászati szempontból alkalmazható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztitviált reagenseket reagáltatjuk egymással.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (l) általáros képletü - ahol R jelentése (X) általános képletü csoport, melyen belül R jelentése 1-12; szénatomszámu alkilcsoport Vagy -(GIio) Ξ általános képletü csoport,
    A. fi
    2 ahol n jelentése 1-4, és Z jelentése fenilcsoport; R ···· ···· • ·
    - 75 • ·« · · • · · ··· «·*· ···· jelentése
    3 b
    RJ, Hr és atom vagy
    1-4 szénatomszárm alkilcsoport - Vegyület vagy
    -(CH) Z ' n leütése osoport általános képletü csoport, melyben belül 1 vagy 2; A2 ; és RJ, P?' és
    J>·
    1-4 szénatomszáma alkilcsoport
    Vegyül©t vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sói előállítására, tatjuk egymással
  4. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-(hexil- « / / tasara, tuált reagenseket reagáltatjuk egymással.
  5. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontokban meghatározott (Σ) általános képletei Vegyületet vagy gyógyá szati szempontból alkalmazható több, gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy higi tóanyag' gal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU891960A 1988-04-25 1989-04-24 Process for the production of propanamide derivatives and medical preparations containing such compounds HUT56054A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567588A 1988-04-25 1988-04-25
US07/313,571 US5135955A (en) 1988-04-25 1989-02-22 Propanamine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT56054A true HUT56054A (en) 1991-07-29

Family

ID=26881356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891960A HUT56054A (en) 1988-04-25 1989-04-24 Process for the production of propanamide derivatives and medical preparations containing such compounds

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0339878A3 (hu)
JP (1) JPH0211542A (hu)
CN (1) CN1037330A (hu)
AU (1) AU3330789A (hu)
DK (1) DK187989A (hu)
HU (1) HUT56054A (hu)
IL (1) IL89997A0 (hu)
NZ (1) NZ228802A (hu)
PT (1) PT90315A (hu)
RU (1) RU1777598C (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05310678A (ja) * 1990-01-22 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
IT1240427B (it) * 1990-03-02 1993-12-15 Ministero Dall Uni E Della Ric Arilpropilammine ad azione antifungina
DE4017019A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Hoechst Ag Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen
FI924053A (fi) * 1991-09-14 1993-03-15 Hoechst Ag Substituerade aminopropaner, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning
CA2115183A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-13 Takashi Nomoto Substituted amic acid derivatives
US5674316A (en) * 1994-06-30 1997-10-07 Kao Corporation Hydraulic composition
JP2007523213A (ja) * 2004-12-23 2007-08-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法
CN111533668A (zh) * 2013-05-28 2020-08-14 罗利克技术有限公司 氰基茋类

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE711824C (de) * 1938-07-24 1941-10-11 Dr Karl Kindler Verfahren zur Darstellung substituierter Amine
DE764598C (de) * 1940-02-21 1953-04-16 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Derivaten des 1-Oxyphenyl-3-aminobutans
DE745314C (de) * 1941-03-15 1944-11-27 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden 1-Oxyphenyl-3-aminoalkylverbindungen
CH255569A (de) * 1945-05-08 1948-06-30 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines araliphatischen Amins.
US2495404A (en) * 1945-05-08 1950-01-24 Geigy Ag J R Alkoxyphenylalkyl-alkyl amines
CH262486A (de) * 1948-02-11 1949-06-30 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines araliphatischen Amins.
DE963424C (de) * 1954-09-24 1957-05-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiaeren Aminen
GB786128A (en) * 1955-11-15 1957-11-13 Chem Fab Promonta Ges Mit Besc New phenylalkylamines and process for their production
DE1079067B (de) * 1957-05-29 1960-04-07 Nordmark Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Methylendioxyphenyl)-3-aethylaminopentan und seinen Salzen
GB984119A (en) * 1960-06-20 1965-02-24 Aspro Nicholas Ltd Substituted piperidines and methods for their preparation
SE321464B (hu) * 1962-08-23 1970-03-09 Pharmacia Ab
BE786745A (fr) * 1971-07-26 1973-01-26 Basf Ag N-(2,3-diphenyl-propyl-1)-cycloimines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
DE2143745A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Hoechst Ag 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung
US3991201A (en) * 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
US4374149A (en) * 1977-06-03 1983-02-15 Sterling Drug Inc. α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
DE2830999A1 (de) * 1978-07-14 1980-01-31 Basf Ag Verfahren zur herstellung von stereoisomeren n-aralkyl-2,6-dimethylmorpholinen
DE2952382A1 (de) * 1979-12-24 1981-07-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropylammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE3426919A1 (de) * 1984-07-21 1986-01-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 3,4-methylendioxyphenylbutanderivate verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3541181A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
NZ228802A (en) 1991-12-23
IL89997A0 (en) 1989-12-15
DK187989A (da) 1989-12-12
RU1777598C (ru) 1992-11-23
CN1037330A (zh) 1989-11-22
DK187989D0 (da) 1989-04-19
EP0339878A3 (en) 1990-12-05
EP0339878A2 (en) 1989-11-02
JPH0211542A (ja) 1990-01-16
AU3330789A (en) 1989-10-26
PT90315A (pt) 1989-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tilford et al. Histamine antagonists. Basically substituted pyridine derivatives
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
HUT56054A (en) Process for the production of propanamide derivatives and medical preparations containing such compounds
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
Craig et al. Amine Exchange Reactions. Mannich Bases from Aromatic Amines1
US2248018A (en) 4-aryl-piperidine-ketones and a process of preparing them
US2485550A (en) Quaternary salts of carbamic acid esters of tertiary-hydroxybenzyl-amines
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
JPS595577B2 (ja) チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ
Perold et al. The chemistry of the 2-isoxazolines: Reductive cleavages
IE63648B1 (en) 1-[(diarylmethoxy)alkyl] pyrrolidines and piperidines processes for their preparation and medicaments containing them
US2774766A (en) Basic ethers
Wefer et al. Reissert Compound Studies. VIII. The Preparation and Reactions of 2-Arylsulfonyl-and 2-Alkylsulfonyl-1, 2-dihydroisoquinaldonitriles1, 2
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4400383A (en) Treatment of anxiety
JPH10505351A (ja) ４級化されたグリシンニトリルの製法
US4028366A (en) 2-Naphthyl-lower-alkanoylamines
HU206088B (en) Process for produicng 4(5)-(aminoalkyl)-imidazole derivatives
Katritzky et al. Benzotriazol‐1‐ylmethylammonium salts synthesis and reactivity
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
SU664559A3 (ru) Способ получени производных 3-амино-2-оксипропана или их солей
US4477453A (en) Oxime ethers of 1-pyridyl-3-pentanone
IE53738B1 (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them, intermediates used in the preparation of said compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO139479B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 4-amino-3,5-dihalogen-fenyl-etanolaminer
US2683715A (en) I-tertiary amino-i-alkyl-piperidines

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application