HUT50475A

HUT50475A - Process for producing pyrrolo/1,2-a/imidazole and imidazo/1,2-a/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HUT50475A
Application number: HU884506A
Authority: HU
Inventors: Jerry L Adams; Paul E Bender; John G Gleason; Nabil Hanna; John F Newton; Carl D Perchonock; Kazys Razgaitis
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-08-31
Publication date: 1990-02-28
Also published as: CN1032011A; DE3853704D1; PT88390B; NO883882L; PT88390A; EP0306300B1; MY103766A; KR900003167A; IL87604A0; ATE122044T1; DK483288A; AU621308B2; FI884017A0; NZ225967A; DK483288D0; FI884017A; EP0306300A2; JPS6471876A; AU1815092A; AU2174488A

Description

A találmány tárgya eljárás az új 2(3 )-(piridi1)-3(2)-(helyettesített fenil)-ó,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol és a 2(3 )-(piridi1)-3(2)-(helyettesített fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo/I,2-a7piridin, gyógyászati célra alkalmas sóik és ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint előállított hatóanyagok az arachidonsav metabolizmus 5-lipoxigenáz útját gátolják .

Davidson és munkatársai a 4 507 481. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették az (1) általános képletű vegyületet - a képletben

- X jelentése oxigénatom vagy S(0)_n;

- n értéke 0, 1 vagy 2;

- R| jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport,

- R2 jelentése hidrogénatom vagy XR^;

- A jelentése vagy C^CH^;

- R} és R^ egymástól függetlenül A csoport, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal • · ··

- 3 vagy halogénatomma1 helyettesített arilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy és közül legalább az egyik arilcsoport vagy helyettesített arilcsoport; és

- és Rg mindegyike hidrogénatom vagy együtt a 2,3-helyzetben kettőskötést alkotnak.

Davidson és munkatársai azt ismertetik, hogy ezek a vegyületek immunostimuláns vagy immunoszupresszáns hatásúak, aszerint, hogy

a) gátló vagy stimuláló hatásúak kemotaxis vizsgálatban, amely a szernek azt a hatását méri, hogyan befolyásolja a komplementre választ adó patkány makrofágok mozgását ;

b) immunoszupresszáns vagy aktiváló hatást fejtenek-e ki Kennedy plakk vizsgálatban, amelyben az állatok humorális immunrendszerét 6-merkapto-purinnal mesterségesen gátolják.

Sem a kemotaxis vizsgálat, sem a Kennedy plakk vizsgálat nem alkalmas módszer az olyan vegyületek kimutatására, amelyek az 5-lipox.igenáz út gátlói. Davidson és munkatársai azt is közlik, hogy a fenti vegyületek gyulladásgátló aktivitást fejtenek ki, amelyet patkányon végzett, karragénnel kiváltott talp-ödéma-vizsgálattal állapítottak meg. Mint azt az előzőekben megállapítottuk, az ilyen vizsgálatok nem alkalmasak az 5-lipoxigenáz út inhibitoraként ható vegyületek kimutatására. Davidson és munkatársai azt is ismertetik, hogy a fenti vegyületek

hepatitiszes egérben vírusellenes aktivitást fejtenek ki, de ez az aktivitás sem utal arra, hogy a vegyületek az 5-lipoxigenáz út gátlói lennének.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben

1) R vagy R^ egyikének alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoportnak kell lennie, míg a másik

a) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők lehetnek hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; vagy

b) diszubsztituált fenilcsoport, amelynek helyettesítői azonosak, és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidino-csoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2trihalogén-etoxi-csöpört, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy hidroxilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy

c) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek, és jelentésük egymástól függet- ···· ····

2) ··· ·

- 5 lenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy

d) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a két helyettesítő egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxicsoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport, és a másik helyettesítő halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy

e) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik 1-3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy

R és R egyike 2-piridil- vagy 3-piridil-csoport és a másik

a) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy ··· ··* ..· ·. · · • ·· ··..

- 6 b) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik

1- 3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alki1)-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy

3) R jelentése 4-piridil-csoport és R^ jelentése

a) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport vagy hidroxilcsoport, vagy

b) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik

2- 3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-

-csöpört vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy

4) r! jelentése 4-piridil-csoport és R jelentése

a) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)~szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, hidroxilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vag\ elágazóláncú ·· · · ··· (2-5 szénatomos alkenil)-tio-csoport vagy 2 - 5 szénatomos alkenil-szulfinil-csoport; vagy

2-3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alki1)-amino-csoport, vagy egyenes- vagy elágazóláncú (2-5 szénatomos alkenil)-tio-csöport vagy (2-5 szénatomos alkenil)-szulfinil-csoport vagy

5) r! és R egyike piridilcsoport vagy alkilcsoport- tal helyettesített piridilcsoport, a másik monoszubsztituált vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők tiol- /HS—7, acil-tio- /50(0)3^7, ditio-acil- /5C(S)S-7, dialkil-tio^karbamil- /5₂NC(0)S_z7, dialkil-ditiokarbamil- /5₂NC(S)S-7, alkil-karbonil-alkil-tio- /AC(O)CH₂S_z7, karbalkoxi-alkil-tio/50C(0)CH₂S-7, vagy acil-oxi-alkil-tio-csoport /AC(O)OCH₂S ₌ 7, ahol a CH₂ csoport adott esetben

1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és

A jelentése 1-9 szénatomos alkilosoport;

és R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy R², R³, r\ R³, R^, R⁷, R⁸ és R⁹ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 2 szénatomos alkilosoport; és n értéke 0 vagy 1.

A találmány körébe tartozik a fenti vegyületek ····

- 8 ··· • · ·· ·· • · ···· gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítása is.

Az N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport megjelölésen minden előfordulási helyén az (a) vagy a (b) általános képletű csoportot értjük.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik nemtoxikus, az 5-lipoxigenáz út gátlását kiváltó hatású mennyiségét és gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Ezek a készítmények alkalmasak az 5-lipoxigenáz-út által közvetített betegségben szenvedő állat vagy ember kezelésére.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeként előforduló (J) általános képletű vegyületek előállítása is.

A képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- R^, r\ R⁴, r\ R® és R^ jelentése hidrogénatom vagy R^, r\ R⁴, R^, R^, r\ R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- r1® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

- χΐ jelentése

a) fenilcsoport .vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-meti1-csoport, (1-3 szénatomos alkil)• ·· ·· ···· ·· · • · · . · ···

- 9 -amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport, vagy 2,2,2 — -trihalogén-etox i-csoport;

b) diszubsztituált feni lesöpört, ahol a helyettesítők azonosak, és jelentésük fluorvagy klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(l~3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2 — -trihalogén-etoxi-csoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy

c) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy

d) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport, vagy prop-2-én-l-oxi-csoport, és a másik helyettesítő fluor- vagy klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport, vagy

e) piridilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport.

·· • · * ···« ·· ·'·· ··· ·« ··

- 10 A találmány tárgyát képezi a (J) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítása is.

A (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az (E), (F), (G) és (H) általános képletű vegyületek mindegyike az (I) általános képletű vegyületek előállításának hasznos köztiterméke. Az (A), (B), (C) és (D) általános képletű vegyületek mindegyike kereskedelmi forrásból beszerezhető, vagy ismert eljárásokkal, köztük a leírásban bemutatottakkal előállíthatok.

Az (E) általános képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- , r\ r⁴ _? r\ ^8 £_s ^9 j_e^_en-|;ése hidrogénatom vagy R^, r\ R⁴, r\ R^, R⁷, R® és R⁹ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- X jelentése

a) piridilcsoport; vagy

b) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-(l-3 szén• · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ····

- 11 atomos alkánamido)-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; vagy

c) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alki1)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport, prop-2-én-l-oxi-csoport, hidroxilesöpört vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy

d) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül haloaénatom , (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy

e) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-1io-csoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-1-oxi-csoport és a másik az előb- bitói függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alki1)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkil )-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l~3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport;

3 4 azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 1 es R , R , R ,

6 7 8 9

R , R , R , R és R jelentése hidrogénatom, akkor X jelentése 2,4-dimetoxi-fenil- vagy 4-amino-fenil-csoporttól eltérő ;

valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói .

Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításának további köztitermékei az (F) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik.

A képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- r£ R³, r\ R³, R⁶, R⁷, r8, r⁹ mindegyike hidrogénatom vagy r£ r\ r\ R³, r£ R⁷, R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- X jelentése helyettesített 4-(l,4-dihidro)-piridil-

-csoport, ahol a helyettesítők N-(l-8 szénatomos alkanoil)-csoport, N-(l-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, N-benzoilcsoport, N-(fenoxi-karbonil)-csoport, N-(fenil-acetil)-csoport vagy N-(benzil-oxi-karbonil)-csoport;

• · ····♦· • · · · · · ··········

- 13 X¹ jelentése

a) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l~3 szénatomos alkil)-amino-csoport, tri- fluor-metil-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; vagy

b) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot képez; vagy

c) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy

d) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport és a másik az előbbitől függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l~3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti eljárásának további köztitermékét képviselik a (G) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik. A képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- , r\ R⁴, r\ r6, r?_} é_s r? mindegyike hidrogénatom vagy R^, r\ R⁴, r\ R^, , R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és

- X¹ jelentése

a) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, (1-3 szénatomos alkiL)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-tri-halogén-etoxi-csoport; vagy • · • · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··

b) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(1-3 szénatomos alkiL)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy a helyettesítők együtt metilén-dioxi-csoportot alkotnak; vsgy

c) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül fluoratom, klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy

d) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport és a másik helyettesítő az előbbitől függetlenül fluoratom, klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino~csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport.

Az (I) általános képletü vegyületek találmány szerinti előállításának további köztitermékét képviselik a (H) általános képletü vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik. A képletben

-n értéke Ο vagy 1;

- r2, r\ R⁴, R^, r⁶, r\ r8 és R^ jelentése hidrogénatom vagy R^, r\ R⁴, r\ R^, r\ r® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- X jelentése

a) piridilcsoport;

b) monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése hidrⁿgénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy

c) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)~amino-csooort; N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport, vagya helyettesítők együtt metilén-dioxi-csoportot képeznek, vagy

d) diszubsztituált feni lesöpört, ahol a helyettesítők különbözőek, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport, N—(1 —3 szénatomos alkánamido)-csoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(l-3 szénatomos ali1)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy

N-piperidinocsoport; vagy

e) diszubsztituált feni lesöpört, ahol a helyettesítők egyike 1 - 3 szénatomos alkox icsoport, (1-3 szénatomos alki1)-tio-csoport, hidroxilcsöpört, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport, vagy prop-2-én-l-oxi-csoport, és a másik helyettesítő az előbbitől függetlenül halogénatom, nitrocsoport, N-(1-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alki1)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításának további köztitermékét képviselik az (L) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik. A képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- R², R⁵, R⁴, R⁹, R⁶, R⁷, R® és R⁹ mindegyike hidrogénatom vagy R², R⁹, R⁴, R⁹, r\ R⁷, R® és R⁹ közül egy vagy kettő jelentése ejjmástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

2

- Y vagy Y egyike egymástól függetlenül N-(l-8 szénatomos alkanoil)-, Ν-/Γ1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil7-, Ν-benzoil-, N-(fenoxi-karbonil)-, N-(fenil-acetil)- vagy N-(benzil-oxi-karbonil)-csoporttal helyettesített 4-/1,2-dihidro-2-(l-4 szénatomos alkil)7-piridil-csoport, és a másik

a) monoszubsztituált feni lesöpört, ahol a helyettesítők hidrogénatom, halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkán- 18 amido)-csoport, di(1 — 3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport;

b) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, diC1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxid-csoportot alkot; vagy

c) diszubsztituált fenilcsoport, ^hol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport;’ vagy

d) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport,

2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-1-oxi-csoport és a másik helyettesítő jelentése az előbbitől függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-cso- port, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport.

A (B) általános képletű vegyületek - a képletben n, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, r8 és R⁹ jelentése az előzőekben megadott - a megfelelő (A) általános képletű 2-piperidon vagy 2-pirrolidon - a képletben n, R², r\ R⁴, r\

8 9

R , R és R jelentése az előzőekben megadott - 0-alkilezésével állíthatók elő, amelyet Wick és mtársai, Helv. Chim. Acta, 54 , 513 (1971) eljárásával, alkilezőszer, például dimetil-szulfát alkalmazásával végzünk. A szükséges (A) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A (C) általános képletű vegyületeket - a képletben n, R², R·⁵, R⁴, R⁹, R⁶, R⁷, R® és R⁹ jelentése az előzőekben megadott - a meofelelő (B) általános képletű vegyületnek ammóniával vagy ammóniumsóval, például ammónium-kloriddal abszolút etanolban való reagáltatásával állíthatjuk elő /lásd az Etienne és mtársai, Compt. Rend., 259, 2660 (1964) szakirodalmi helyen7. A7okat a (C) általános képletű veayületeket, amelyekben n értéke 1 vagy 2 és R², r\ R⁴, R⁹, r\ r⁸ g_g r? jelentése hidrogénatom, előnyösen Moriconia és Cevasco, J. Org. Chem., 33, 2109 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásával állítjuk elő hidrogén-klorid-sójuk formájában, majd a sóból felszabadítjuk a szabad bázist tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal vagy előnyösen 1 mólekvivalens nátrium··· · • · · · · · • ·♦♦ · · • · · · · · • ·· »· ····

- 20 -metoxiddal alkoholos oldószerben reagáltatva a sót. A (D) általános képletű vegyületek, amelyekben jelentése brómatom és X jelentése az előzőekben megadott, kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy a megfelelően helyettesített acetofenonnak diklór-metánban,triklór-metánban, ecetsavban vagy 48 %-os hidrogén-bromidban, ekvivalens mennyiségű brómmal való reagáltatásáva1 állíthatók elő. /Lásd a Lanley, Org. Syn. Coll., _1, 127 (1944); Cowper és mtársai, Org. Syn. Coll., 2_, 480 (1943); és Lorenzin és mtársai, 0. Org. Chem. 32, 4008 (1967) szakirodalmi helyeken^7 Más eljárás szerint az acetofenont reagáltathatjuk kloroform és etil-acetát elegyében réz(II)-bromid-szuszpenzióvaL King és Ostrum, J. Org. Chem., 29, 3459 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett módszerével.

A szükséges acetofenonok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.

Más eljárás szerint azok a (D) általános képletű vegyületek, amelyekben χ·⁵ jelentése klóratom és X jelentése a) a 4-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport , (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy b) a 3,4-helyzetekben diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot vagy a két helyettesítő egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, előállíthatok a meg

- 21 felelő mono- vagy diszubsztituált benzolból Friedel Crafts reakcióval 2-klór-acetil-klorid és alumínium-triklorid alkalmazásával Joshi és mtársai, J. Heterocyclic Chem., 16, 1141 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásával.

Az (E) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításának kőztitermékei. Előnyösen az (E) általános képletű vegyületeket a nekik megfelelő (H) általános képletű vegyületből állítjuk elő. A (H) általános képletű vegyületek az (E) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékei. A (H) általános képletű vegyületek a (D) általános képletű vegyületek oldatából, például 2-halogén-acetofenonból vagy 2-bróm-acetil-2, 3 vagy 4-piridinből /amelyeket a Taurins és mtársai, J. Heterocyclic Chem., 2» 1157 (1970) szakirodalmi helyen írnak le7 állítjuk elő semleges, előnyösen apoláros oldószerben 1 mólekvivalens megfelelő (C) általános képletű vegyülettel való reaáltatással, a reagáltatás során a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A kapott (H) általános képletű hidrogén-halogenid-sókat vízben, viszszafolyató hűtő alatt forralva (E) általános képletű vegyüle tekké alakítjuk. Más eljárás szerint az (E) általános képletű vegyületek előállíthatok 2-imino-pirrolidin vagy

2-imino-piperidin oldatának poláros szerves oldószerben, például DMF-ban vagy etanolban vagy apoláros klórozott szénhidrogénben (D) általános képletű helyettesített 2-bróm-acetofenonnal való reagáltatásáva1, majd ezt köve ·· ·· tőén az oldószer eltávolításával és a visszamaradó anyagnak vizes oldatban vissza folyató hűtő alatt végzett forralásával. Azok az (E) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, előállíthatok bróm-acetil-piridin és 2-imino-pirrolidin vagy hidrogén-halogenid sóik elegyének poláros aprotikus oldószerben, például DMF-ban 2-5 ekvivalens bázissal, például fém-karbonát-sóval való reagáltatásával.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport és r! jelentése 4-piridil-csoport, előnyösen kétlépéses reakcióban állítjuk elő Lantos és munkatársai a 203 787. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerének módosított változatával. Az első lépésben a megfelelő (E) általános képletű vegyületet előnyösen 20 - 25 °C hőmérsékleten piridinnel és acil-halogeniddel, aroil-halogeniddel, aril-alkil-halogén-formiát-észterrel vagy alkil-halogén-formiát-észterrel, például acetil-bromiddal, benzoil-kloriddal, benzil-klór--formiáttal vagy előnyösen etil-klór-formiáttal reagáltatjuk, olyan oldószerben, amelyben a reagensek oldódnak és amely a reagensekre nézve közömbös. így az (F) általános képletű vegyületeket nyerjük. Más eljárás szerint az acil-piridinium-sót előre elkészíthetjük és hozzáadhatjuk az (E) általános képletű vegyület oldatához.

·· · · • «· · · • · · · · ·· ·· ··

- 23 Az (F) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékei . A 2. reakciólépésben az (F) általános képletű vegyületet, egy 1,4-dihidro-piridin-vegyületet, dezacilezünk , és kénnel aromatizálunk oxigéngáz atmoszférában 15 percig dekalinban, tetralinban, p-ciménben vagy xilolban vagy előnyösen kálium-terc-butoxiddal terc-butánólban vissza folyatás mellett forralva. így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R vagy R^ jelentése alkiicsoporttal helyettesített piridilcsoport, hasonló módon állíthatjuk elő az (L) általános képletű vegyületekből. Az (L) általános képletű vegyületet dezacilezzük, és kénnel aromatizáljuk oxigéngáz atmoszférában 15 percig dekalinban, tetralinban, p-ciménben vagy xilolban vagy kálium-terc-butoxiddal terc-butanolban visszafolyató hűtő alatt forralva. így a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket nyerjük. Az (L) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületeknek acil-halogeniddel, aroil-halogeniddel, aril-alkil-halogén-formiát-észterrel vagy alkil-halogén-formiát-észterrel és 1 - 4 szénatomos alkil Grignard-reagenssel való reagálta fásával nyerjük Comins, D.L. és Abdullah, A.H. /3. Org. Chem. , 47, 4315 (1982)7 eljárása szerint.

A 4-piridil helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához használt (E) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk a 2-piridil és a 3-piridil helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek • · »··· ·· • · · · • · · · · • « · · ·· ·· ····

- 24 előállítására is. Az (E) általános képletű vegyületnek Kano eljárásával való brómozása /Yakugaku Zasshi, 92, 51 (1972)7, 3-helyzetű brómozást eredményez, így a 3-bróm-2-(helyettesített feni1)-6,7-dihidro-(5H)-pirrolo/I,2-a7imidazolokat és a 3-bróm-2-(helyettesített fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo/ϊ,2-a7piridineket nyerjük, amelyek a (G) általános képletnek felelnek meg. A (G) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékei. Az (E) vagy (G) általános képletű vegyületeket tetrahidrofuránban n-butil-lítiummal (π-BuLi) kezelve a megfelelő 3-lítium-származékokat nyerjük a halogén-fém kicserélődéssel járó fémbevitel révén. A 3-lítium vegyületeknek magnézium-bromiddal (MgBr₂) vagy cink-kloriddal (ZnCl₂) való transzmetallizálása a megfelelő magnézium és cink vegyületeket eredményezi /Negishi és mtársai, J. Org. Chem. , 42 , 1821, (1977)7, és jó kapcsolódást biztosít PdCl_2Z)í ,4-bisz(difenil-foszf ino)-bután_7 -katalizátor, egy kétfogú Pd (II) katalizátor jelenlétében

2- vagy 3-bróm-piridinhez, Kumada és munkatársai módszerének alkalmazásával /Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981)7. Más eljárás szerint a (G) általános képletű vegyületek a 2- vagy 3-helyzetben fémet tartalmazó piridinhez a fenti kétfogú Pd (II) katalizátor vagy a megfelelő Ni(II) Cl₂/.1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán_7 katalizátor alkalmazásával kapcsolhatók /lásd a Pridgen, J. Org. Chem., 47, 4319 (1982) szakirodalmi helyen7· Ezen előállítási módok bármelyikével olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben jelentése 2-piridil- vagy 3-piridil···· «· • · ···· ·· • ··· · · • · · · · · ·· *· ·· ····

- 25 -csoport.

Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok az (E) általános képletü vegyületekből a trialkil-ón-származék előállítása révén is, az (E) általános képletü vegyületek trialkil-ón-származékát (J) általános képlettel jelöljük. A (J) általános képletü vegyületeket az (E) általános képletü vegyületek 3-lítium-származékából állítjuk elő trialkil-ón-kloriddal. A (3) általános képletü vegyületeket aril- vagy heteroaril-halogenid, előnyösen jodid vagy triflát és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium elegyével reagáltatjuk tetrahidrofuránban (THF) és hexametil-foszforamidban (HMPA), így az (I) általános képletü vegyületeket nyerjük. Ezzel az eljárással előnyösen azokat az (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő, amelyekben R és R^ egyike vagy mindegyike 2-piridil vagy 3-piridil-csoport, vagy amelyekben R jelentése 2piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport. Más eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok egy aril- vagy heteroaril-trialkil-ón vegyület és egy (G) általános képletü vegyület és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium elegyével való reagáltatással a fentihez hasonló körülmények mellett.

Az (I) általános képletü vegyületek olyan regioizomerjei, amelyekben R¹ jelentése helyettesített fenilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport és R jelentése

2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, az olyan (E) általános képletü vegyületekből állíthatók elő, amelyekben X jelen···· ·· ···· ·· * · · · · · · ··· » · • · · · · · ·· ·· ·· ···· tése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport. Azokat az (E) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése 2-, 3- vagy

4-piridil-csoport, az R helyettesítőként 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot tartalmazó (D) általános képletű vegyületek 2-, 3- vagy 4-bróm-acetil-piridin-hidrogén-bromid-sójának (amelyet Taurins és mtsai, J. Hét Chem., 1_, 1137 (1970) szakirodalmi helyen közölt eljárása szerint állítunk elő7 2-3 ekvivalens 2-imino-pirrolidinnel vagy 2-imino-piperidinnel való reagáltatásával állítunk elő. A reagáltatást az előzőekben az előzőekben az egyéb (E) általános képLetű vegyületekre leírt módon végezzük. Az előzőekben ismertetett, Kano eljárásával végzett 3-helyzetű brómozással a megfelelő (G) általános képletű vegyületeket nyerjük.

Az (E) általános képletű vegyületekben π-BuLi-mal való fémbevitel vagy a (G) általános képletű vegyületekben n-BuLi-mal végrehajtott halogén-fém-kicserélés, majd ezt követő magnézium-bromiddal végzett fém-fém-kicserélés és helyettesített halogén-benzolhoz, előnyösen jód-benzolhoz vagy 2-, 3- vagy 4-halogén-piridinhez, előnyösen jód-piridinhez való kapcsolás révén, amelyet az előzőekben ismertetett módon kétfogű foszfin-palládium- vagy nikkel-komplex jelenlétében végzünk - az (I) általános képletű regioizomereket és az (I) általános képletű vegyület bisz(piridil)-származékait nyerjük. Más eljárással a fém helyettesítőt tartalmazó piridint vagy helyettesített benzolt a (G) általános képletű vegyülethez kapcsolhatjuk az előzőekben leírt katalizátorok alkalmazásával.

Más eljárás szerint azok az (I) és (E) általános « · ·

- 27 képletű vegyületek, amelyekben R vagy R^ jelentése monovagy diszubsztituált fenilcsoport, és legalább egy fluor helyettesítőt tartalmaznak, a megfelelő alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) vagy (E) általános képletű vegyületekké alakíthatók.

A fluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) vagy (E) általános képletű vegyületet 1,2 ekvivalens alkálifém-merkaptán-nátrium-sóval reagáltatjuk aprotikus poláros oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R vagy R^ jelentése olyan mono- vagy diszbusztituált fenilcsoport, amelynek legalább egy helyettesítője (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, acil-oxi-alkil-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkenil-szulfinil-csoport, az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyület egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségéből, amelyben R vagy R^ jelentése (1-3 szénatomos alkil)-tio-fenil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil~fenil-csoport, acil-oxi-alkil-tio-fenil-csoport vagy alkenil-tio-fenil-csoport, merkapto-funkciós-csoportonként egy vagy több ekvivalensnyi oxidálószerrel, közömbös oldószerben való reagáltatásával például állítjuk elő. Oxidálószerként alkalmazhatunk/3-klór-perbenzoesavat közömbös oldószerben, vagy nátrium-perjodátot poláros oldószerben, így ásványi savat, például hidrogén-kloridot tartalmazó vizes metanolban. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R vagy R^ jelen• · • · · · · · • · · · · · • · ·· ·· ····

- 28 tése (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil~csoporttal helyettesített feni lesöpört, a megfelelő, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ekvivalensnyi mennyiségének szulfinil-funkciós-csoportonként 2/3 ekvivalensnyi kálium-permanganáttal vizes savoldatban való reagáltatásával állítjuk elő Chatterway és mtársai, /3. Chem. Soc. 1352 (1930)7 eljárása szerint, vagy más módon ekvivalens mennyiségű persavval.

A legalább egy N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport vagy N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport helyettesítőt tartalmazó monovagy diszubsztituált fenilcsoporttal helyettesített acetofenonokat, és egyes esetekben az (E) és (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő amino és N-(l-3 szénatomos alkil)-amino-vegyületeknek alkánsavanhidridben vagy -kloriddal piridinben végzett acilezésével állítjuk elő. Az N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido-fenil)-csoporttal helyettesített (E) általános képletű és (I) általános képletű vegyületek előállításának másik módja a megfelelő N-(l-3 szénatomos alkánamido^csoporttal helyettesített vegyületek nátrium-hidriddel és egy (1-3 szénatomos alkil)~bromiddal vagy -jodiddal való alkilezése dimetil-formamidban.

Azokat a mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (E) és (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek legalább egy aminocsoport helyettesítőjük van, előállíthatjuk a megfelelő N-(l-3 szénatomos alkánamido)- 29 -származékok 6 n ásványi savval visszafolyató hűtő alatt forralással való hidrolizálásával vagy a megfelelő nitrovegyület katalitikus redukálásával.

A legalább egy N-(l-3 szénatomos alkil)-amino-helyettesítőt tartalmazó mono- vagy diszubsztituált fenilcsoporttal bíró (E), (G) és (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoportot tartalmazó (E), (G) és (I) általános képletű vegyületek katalitikus hidrolizálásával állítunk elő az előzőekben az amino-fenil-csoporttal helyettesített vegyületekre leírt módon, vagy más eljárás szerint a) a megfelelő N-(l-3 szénatomos alkánamido)-vegyületek boránnal vagy borán-dimetil-szulfid komplexszel THF-ban végzett redukálásával Brown módszere szerint /ⁿ0rganic Synthesis via Boranes, John Wiley and Sons, (1975)7 vagy b) a megfelelő N,N-(di(l-3 szénatomos alkil)-amino)-fenil-csoporttal helyettesített (E) és (I) általános képletű vegyületeknek cianogén-bromiddal való hasításával a Von Braun reakció szerint /lásd a Hageman Org. Reactions, ]_, 198 (1953) szakirodalmi helyen7.

Azokat az (E) és (I) általános képletű vegyületeket, amelyek legalább egy N,N-/di(l-3 szénatomos alkil)-amino7-helyettesítőt tartalmazó mono- vagy diszubsztituált fenilcsoporttal bírnak, más megoldás szerint előállíthatjuk a megfelelő N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoportot tartalmazó (E) és (I) általános képletű vegyületek boránnal való redukálásával, amint azt az Ν-/Γ1-3 szénatomos alkil)-amino7-csoporttal helyet * * • · • · · «

- 30 tesített vegyéleteknél leírtuk, vagy a bromidnak N,N-dialkil-aminnal való kicserélődésével a megfelelő, 4-bróm-3-nitro-feni1 helyettesítőt tartalmazó (E) és (I) általános képletü vegyű letekben, az Ν,Ν-dialkil-aminnal és kálium-karbonáttal való reagáltatást közömbös oldószerben 140 °C hőmérsékleten végezzük.

A legalább egy N-pirrolidino- vagy N-piperidino-helyettesítővei bíró mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (E) és (I) általános képletü vegyületek előállíthatok más eljárás szerint a megfelelő amino-fenil-vegyÖleteknek dibróm-butánnal vagy dibróm-pentánnal és vízmentes kálium-karbonáttal közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban végrehajtott ciklodialkilezésével is.

Azokat az (E) általános képletü vegyületeket, amelyeknek X helyettesítője legalább egy 2,2,2-trihalogén-etoxi- vagy prop-2-én-l-oxi-helyettesítőt tartalmazó mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő (E) általános képletü fenol alkilezésével, amit trifluor-metil-szulfonsav 2,2,2-trifluor-etil-észterrel vagy allil-bromiddal hajtunk végre Bender és munkatársai által a 0. Med. Chem., 28 , 1169 (1985) szakirodalmi helyen a 23. és 33. számú vegyületek előállítására leírt eljárásával. Az (E) és (I) általános képletü vegyületek megfelelően helyettesített mono- és dihidroxi-feni1-származékait vagy diszubsztituált fenil-származékait, ahol az egyik helyettesítő hidroxilcsoport, a megfelelően helyet• * • · · · • · · · · ·

- 31 tesített metox iszármazékokból állítjuk elő hidrogén-bromiddal ecetsavban vagy előnyösen BBr^-dal diklór-metánban Bender és munkatársai által a 3. Med. Chem., 2B, 1169 (1985) szakirodalmi helyen a 14. vegyületre leírt előállítási eljárással.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, a megfelelően helyettesített hidroxi-fenil-származékoknak a megfelelő (1-3 szénatomos alkil)- halogéniddel erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében aprotikus szerves oldószerben, például dimetil-formamidban végzett alkilezésével állítjuk elő.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek R vagy R¹ helyettesítője olyan acil-oxi-alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyen az alkilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, az olyan (I) általános képletü vegyületekből állítjuk elő, amelyekben R^ helyettesítő jelentése legalább egy alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, az ilyen vegyületet alkánsavanhidriddel reagáltatjuk. A kapott acil-oxi-alkil-tio-vegyületet hidrolizálva olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelyben R¹ vagy R helyettesítő szulfhidril funkciós csoporttal helyettesített fenilcsoport. Ezt a vegyületet alkánsavanhidriddel vagy (ditio-alkánsav)-anhidriddel piridinben reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyü • · · • ·

- 32 leteket állítunk elő, amelyekben vagy R egyike egy vagy több acil-tio- vagy ditio-acil-csoporttal helyettesített fenilesöpört.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R^ vagy R helyettesítő jelentése olyan alkenil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyben a kénatomot a kettőskötéshez kapcsolódó szénatomtól egy szénatom elválasztja, az olyan (I) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatók elő, amelyekben R^ vagy R helyettesítő jelentése legalább egy szulfhidril-csoporttal helyettesített fenilcsoport; ez utóbbi vegyületeket megfelelően helyettesített alkenil-halogeniddel, például allil-bromiddal reagáltatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ vagy R jelentése alkil-karbonil-alkil-tiovagy karbalkoxi-alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a megfelelő szulfhidrilcsoporttal helyettesített vegyületekből állíthatjuk elő alkil-karbonil-alkil-halogeniddel, például bróm-acetonnal vagy karbalkoxi-alkil-halogeniddel, például etil-bróm-acetáttal való reagáltatással.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R vagy R¹ helyettesítő jelentése olyan alkenil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyben a kén atom a kettőskötéshez kapcsolódó szénatomhoz közvetlenül kötődik, az olyan megfelelő vegyületböl állítjuk elő, amelyekben a fenilcsoport merkaptocsoport helyettesítőt hordoz. A merkaptocsoporttal helyettesített ve- 33 gyületet fémsóvá alakítjuk poláros oldószerben erős bázis, például fém-hidrid, fém-alkoxid vagy lítium-dietil-amid alkalmazásával. A fém-merkaptid-sót trialkil-szilil-metil-kloriddal reagáltatva az (I) általános képletű vegyület előállításának egy olyan köztitermékét nyerjük, amelyben R vagy R¹ jelentése legalább egy trialkil-szilil-metil-szulfid-csoporttal helyettesített fenilcsoport. Ezt a közti terméket aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban csökkentett hőmérsékleten lítiumot bevivő reagenssel, például lítium-dietil-amiddal reagáltatjuk, majd a megfelelő alifás aldehiddel vagy ketonnal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R vagy R^ jelentése egy vagy több alkenil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport.

A gyógyászati céla alkalmas sók és előállításuk a gyógyszergyártásban jártas szakember számára ismertek. AZ (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói közé tartoznak például a maleátok, fumarátok, laktátok, oxalátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok, tartarátok, citrátok, hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok és foszfátok. Az (I) általános képletű vegyület előnyös gyógyászati célra alkalmas sói közé tartoznak a hidrogén-klorid- és hidrogén-bromid-sók, ezek a sók ismert eljárással előállíthatok, ilyen eljárást írnak le például Bender és munkatársai a 4 175 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet referenciaként leírásunkba beépítünk .

• ·

- 34 Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű vegyületek hasznosak az arachidonsav metabolizmus 5-lipoxigenáz-űtja által közvetített kóros állapotok állatban, köztük emlősökben való kezelésére. Azt a felismerést, hogy az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz űt inhibitorai, az (I) általános képletű vegyületeknek szövet gyulladásra in vivő kifejtett hatására és gyulladásos sejteknek in vitro 5-lipoxigenáz termékek termelésére vonatkozó vizsgálatokra alapozzuk, amelyek némelyikét a következőkben ismertetjük. Összegezve, ezek a vizsgálatok azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatást fejtenek ki arachidonsavval kiváltott egér-fül gyulladásmodellen. A ciklooxigenázgátlő hatású indometacin nem csökkentette a gyulladást ebben a vizsgálatban. Az (I) általános képletű vegyületeknek az 5-lipoxigenáz út gátlására kifejtett hatását erősíti meg az az eredmény is, hogy csökkentik az RBL-1 sejtek által termelt 5-lipoxigenáz termékeket, például a leukotrién (di-HETE) és 5-HETE termelést.

Vizsgálataink középpontjában az arachidonsav metabolitok patofiziológiás szerepe áll. A prosztaglandinok jól ismert gyulladáskeltő aktivitásán túlmenően (azaz az általános gyulladáskeltő aktivitáson túlmenően) az eikozanoidokról a közelmúltban leírt hasonló aktivitás kiterjesztette a figyelmet ezen termékek gyulladásokban való mediátor szerepére /lásd az O'Flaherty, Láb. Invest., 47, 314-329 (1982) szakirodalmi helyen7. Az LTB^ kemotaktikus és fájdalomkeltő aktivitásának felismerése /lásd • · ·

- 35 a Smith, Gén. Pharmacol., 12 , 211-216 (1981) és Levine és mtársai, Science, 225. 743-745 (1984) szakirodalmi helyeken/, valamint az LTC^ és LTD^ hajszálér-permeabilitás növelésében játszott közvetítő szerepe /lásd a Simmons és mtársai, Biochem, Pharmacol, 32, 1353—1359 (1983), Veno és mtársai, Prostaglandins, 21, G31-GM (1981), és Camp és mtársai, Br. 0. Pharmacol., 80 , 497-502 (1983) szakirodalmi helyeken7, arra a következtetésre vezetett, hogy gyulladásos megbetegedéseknél mind a folyadék, mind a sejtes fázisban ezeket kell a farmakológiai beavatkozás céljaként tekinteni.

Néhány gyulladásos modellrendszer farmakológiája azt bizonyította, hogy a kortikoszteroidok hatásosak a sejtbeszűrődés csökkentésében. Ezek az eredmények, és az a megfigyelés, hogy a kortikoszteroidok mind a ciklooxigenáz, mind a lipoxigenáz termékeket gátolják, arra a feltevésre, vezetnek, hogy a kettős inhibitorok hatásosan csökkenthetik a gyulladásos választ mind a folyadék, mind a sejtes fázisban, míg a szelektív ciklooxigenáz inhibitorok nem gátolják megbízhatóan a sejtbeáramlást a gyulladásos helyre /lásd a Vinegar és mtársai, Fed. Proc., 35, 2447-2456 (1976), Higgs és mtársai, Brit. Bull., 22» 265-270 (1983), és Higgs és mtársai, Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine, 13, 89-92 (1984) szakirodalmi helyeken/· A fenti megfigyelések együttesen amellett tesznek bizonyságot, hogy az arachidonsav metabolizmus kettős inhibitora hatásosabb gyulladásgátló szer lenne, mint a kirázólag a ciklooxigenáz utat gátló szerek. Optimális körűimé « ·

- 36 nyék között az várható, hogy egy olyan szer, amely főként lipoxigenáz inhibitor aktivitással bír, nem fog a ciklooxigenáz inhibitorokhoz hasonló fekélykeltő hatást kifejteni, és nem lesz a kortikoszteroidokhoz hasonlóan toxikus.

A legújabb klinikai adatok alátámasztják az

5-lipoxigenáz út inhibitoraitól várt hatást számos olyan gyulladásos betegségben, amelyekben a granulocita és/vagy a monocita beszűrődés a döntő. Az a tény, hogy reumatoid artritisz izületi folyadékában megnövekedett LTB^ szinteket mértek /lásd a Davidson és mtársai, Ann. Rheum. Dis., 42, 677-679 (1983) szakirodalmi helyen/, ugyancsak arra utal, hogy az arachidonsav metabolizmusnak szerepe van a reumatoid artritiszben. A reumatoid artritiszben szenvedő betegek szulfaszalazinnel való kezeléséről a közelmúltban ismertetett előzetes megfigyelések a hatékonyságra vonatkozóan, beleértve a betegség enyhülését is /lásd a Neumann és mtársai, Brit. Med. J., 287, 1099-1102 (1983) szakirodalmi helyen/, az 5-lipoxigenáz-út inhibitorainak a reumatoid artritisz kezelésében való hasznosságára utalnak.

A szulfaszalazinról, amelyet a fekélyesedő kolitisz kezelésére használnak, azt ismertették, hogy in vitro gátolja az LTB^ és az 5-HETE termelést /lásd a Stenson és mtársai, J. CLin. Invest, 69, 494-497 (1982) szakirodalmi helyen/. Ez a megfigyelés párosulva azzal a ténnyel, hogy bélgyulladásban szenvedő betegek gyulladt gasztrointesztinális nyálkahártyájának LTB^ termelését megnövekedettnek találták /lásd a Sharon és mtársai, Gastroenterol,

84, 1306 (1983) szakirodalmi helyen?, azt á feltételezést kelti, hogy a szulfaszalazin a kemotaktikus eikozanoidok (így az 5-lipoxigenáz út LTB^-ként ismert terméke) termelésének gátlása révén fejti ki hatását. Ezek a megfigyelések alátámasztják az 5-lipoxigenáz út inhibitorainak gyulladásos bél-megbetegedésekben való hasznosságát.

Az 5-lipoxigenáz út inhibitorainak egy másik alkalmazási területe a pszoriázis kezelése. Kimutatták, hogy a pszoriázisban érintett bőr LTB^ szintje emelkedett /lásd a Brain és mtársai, Láncét, 19, February 19, 1983. szakirodalmi helyen7. A benoxaprofen, egy, a pszoriázisra in vitro lipoxigenáz-gátló aktivitású vegyület ígéretes hatása /lásd az Allén és mtársai, Brit. J. Dermatol., 109, 126-129 (1983) szakirodalmi helyen7, azt engedi feltételezni, hogy az 5-lipoxigenáz út inhibitorai hasznosak lehetnek a pszoriázis kezelésében.

Lipoxigenáz termékeket mutattak ki köszvényes betegek exudatum nedveiből is. Erre a betegségre az akut gyulladásos fázisban masszív neutrofil beszűrődés jellemző. Mivel a legnagyobb 5-lipoxigenáz terméket az LTB^-et a neutrofilek termelik, ebből az következik, hogy az LTB^ szintézisének gátlása leállíthatja a köszvény felerősödő mechanizmusát.

Egy másik olyan terület, amelyen az 5-lipoxigenáz termékek inhibitorai alkalmazhatók, a miokardiális infarktus. Kutyákon, a BW755-C kettős inhibitorral végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a szívkoszorúér-elzáródást követő infarktusos terület csökkent, és ez a csökkenés a leukoci38 táknak az ischemiás szövetbe való beáramlása gátlásának tulajdonítható /lásd a Mollane és mtársai, J. Pharmacol. Exp. Therap., 228, 510-522. (1984) szakirodalmi helyen7.

Az 5-lipoxigenáz út inhibitorai alkalmazhatók még az átültetett szervek kilökődésének meggátlására /lásd a Foegh és mtársai, Adv. Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 13, 209-217 (1983) szakirodalmi helyen7.

Az 5-lipoxigenáz út inhibitorainak további alkalmazási területe a szövet-trauma kezelése /lásd a Denzlinger és mtársai, Science, 230 (4723), 330-332 (1985) szakirodalmi helyen7.

Alkalmazhatók az 5-lipoxigenáz út inhibitorai továbbá a központi idegrendszer gyulladásos reakcióinak kezelésére, köztük szklerózis multiplex kezelésére /lásd a Mackay és mtársai, Clin. Exp. Immunology, 15 , 471-482 (1973) szakirodalmi helyen7.

Az 5-lipoxigenáz út inhibitorainak további alkalmazási területe az asztma kezelése /lásd a Ford-Hutchinson,

J. Allergy Clin. Immunoi., 74, 437-440 (1984)7 szakirodalmi helyen7.

A találmány szerint előállított hatóanyagokat az 5-lipoxigenáz út gátlására elegendő mennyiségben, szokásos gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal, szokásos eljárással összedolgozva szokásos készítmények formájában alkalmazzuk.

A készítmények előállítása során a kívánt készít ···· ·· ··<·♦« • 99 · · * • ··· · » • · · ♦ · ·

- 39 menynek megfelelően az alkotóelemeket például keverjük, granuláljuk, préseljük vagy oldjuk.

Gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagként alkalmazhatunk például szilárd vagy folyékony anyagokat. Szilárd hordozóanyagként alkalmazhatunk például laktózt, magnezitet, szacharózt, talkumot, zselatint, agart, pektint, akácmézgát, magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat. Folyékony hordozóanyagokként alkalmazhatunk például szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat vagy vizet. A hordozó- vagy hígítóanyagok tartalmazhatnak a gyógyszerkészítésben jól ismert késleltetőanyagokat, például glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot önmagában vagy viasszal.

A gyógyászati készítmények széles köre alkalmazható. Szilárd hordozó alkalmazásával készíthetünk például tablettákat, elhelyezhetjük a készítményt keményzselatin kapszulába por- vagy szemcse formájában, vagy készíthetünk pasztillát vagy pirulát. A szilárd hordozóanyag mennyisége tág tartományban változhat, általában 25 mg és 1 g közötti. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt szirup, emulzió, lágyzselatin kapszula, steril injektálható folyadék, például ampulla vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában szerelhetjük ki.

Stabil,vízben oldható dózisforma előállítására az (I) általános képletű vegyület valamely gyógyászati célra alkalmas sóját egy szerves vagy szervetlen sav vizes oldatában oldjuk, alkalmazhatunk például 0,3 mól/literes • · · · · · • · ♦ · · · « « · · ♦ · ·· ·* ·· ····

- 40 borostyánkősavat vagy előnyösen citromsavat a hatóanyagok oldására.

Előnyösen minden parenterális dózisegység 50 mg és 500 mg közötti hatóanyagot, azaz (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. Az orális dózisegységek előnyösen 100 mg és 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok helyileg is az arachidonsav metabolizmus 5-lipoxigenáz útjának gátlására szoruló emlősnek. így az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok helyileg gyulladás kezelésére vagy megelőzésére állatoknak, köztük embernek és más emlősöknek; és alkalmazhatók az 5-lipoxigenáz út által közvetített betegségek, köztük a reumatoid artritisz, a reumatoid spondilitisz, az oszteoartritisz, a köszvényes artritisz és más artritiszes állapotok, ízületi gyulladások, ekcéma, pszoriázis és más gyulladásos bőr állapotok, például napégetés; szemgyulladásos állapotok, köztük kötőhártyagyulladás; fájdalom és más, gyulladással járó állapotok enyhítésére vagy megelőzésére.

Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban hatóanyag) helyi adagolás mellett terápiás hatást kifejtő mennyisége természetesen a megválasztott vegyülettől magától, a gyulladásos állapot természetétől és súlyosságától, valamint a kezelendő lénytől függ, a kezelőorvos döntésére van bízva. Megfelelő gyulladásgátló dózis helyi adagolás esetén az 1,5 ^ug és 500 mg közötti, előnyös az 1 yug és 1000 yug közötti dózis, például • ·

- 41 5-25 /ug dózis napi két - három alkalommal alkalmazva .

Helyi kezelésen nem-szisztémás kezelést értünk, az (I) általános képletű vegyület külső, bőrön való alkalmazását, a szájüregben való alkalmazást, a vegyületnek a fülbe, szembe vagy orrba való csepegtetését, és mindazokat az alkalmazási módokat, ahol a vegyület nem jut jelentős mértékben a véráramba. Szisztémás adagoláson az orális, intravénás, intraperitoneális és intramuszkuláris adagolást értjük.

Bár a hatóanyag adagolható önmagában, nyers kémiai anyagként, előnyösebb, ha gyógyászati készítmény formájában adagoljuk. Helyi adagolásra szánt készítmény hatóanyagtartalma 0,001 és 10 tömeg% közötti, például 1-2 tömeg% a készítmény tömegére vonatkoztatva, de tartalmazhat a készítmény 10 tömegé vagy ezt meghaladó, előnyö sen azonban az 5 tömegVot nem meghaladó, még előnyösebben 0,1 - 1 tömeg% hatóanyagot.

A találmány szerint előállított helyi alkalmazású gyógyászati készítmények mind állatgyógyászati célra, mind a humán gyógyászatban felhasználhatók. Ezek a készítmények a hatóanyagot egy vagy több megfelelő hordozóanyaggal, és adott esetben más terápiás összetevőkkel együtt tartalmazzák. A hordozóanyagnak olyan értelemben kell alkalmasnak lennie, hogy a készítmény egyéb összetevőivel összeférhetőnck kell lennie, és nem lehet káros a kezelt lényre.

• · ♦ ♦*

- 42 A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények közé tartoznak a folyékony vagy félfolyékony készítmények, amelyek képesek arra, hogy a bőrön áthatolva a gyulladás helyére jussanak; ilyen készítmények a híg kenőcsök, lemosófolyadékok, krémek, kenőcsök vagy paszták, valamint a szembe, fülbe vagy orrba adagolható cseppek.

A találmány szerint előállított cseppek közé steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók tartoznak, és előállíthatok a hatóanyagnak egy megfelelő baktericid és/vagy fungicid szer és/vagy más tartósítószer vizes oldatában való oldásával, és a készítmények előnyösen felületaktív szert tartalmaznak. A kapott oldat ezután szűréssel tisztítható, megfelelő tartóedénybe vihető, melyet azután lezárunk és autoklávban 98 - 100 °C hőmérsékleten sterilezünk. Más eljárás szerint az oldatok szűréssel is sterilezhetők, és aszeptikus eljárással vihetők a tartóedénybe. A cseppkészítményekben alkalmazható baktericid és fungicid szerek közé tartoznak például a fenil-merkuri-nitrát vagy -acetát (0,002 %), a benzalkónium-klorid (0,01 %), és a klór-hexidin-acetát (0,01 %). Az olajos készítmények előállításához alkalmazható megfelelő oldószerek például a glicerin, a hígított alkohol és a propilénglikol.

A találmány szerint előállított lemosóoldatok közé a bőrre és a szemre alkalmazható oldatok is tartoznak. A szemlemosó oldatok adott esetben baktericidet tartalmazó steril vizes oldatok lehetnek, és a cseppekre

- 43 az előzőekben leírthoz hasonlóan készíthetők. A bőrön alkalmazandó lemosóoldatok vagy híg kenőcsök tartalmazhatnak még száradást gyorsító szert, és a bőrt hűtő anyagot, például alkoholt vagy acetont és/vagy nedvesítőanyagot, például glicerint vagy egy olajat, például ricinusolajat vagy földimogyoróolajat.

A találmány szerint előállított krémek, kenőcsök vagy paszták félszilárd készítmények, amelyekkel a hatóanyagot külsőleg alkalmazzuk. Előállíthatok a hatóanyagnak finoman eloszlatott vagy porított formájából vagy annak vizes vagy nemvizes folyadékban való oldatából vagy szuszpenziójából megfelelő készülék segítségével összekeverve zsíros vagy nemzsíros anyaggal. A hordozóanyagok lehetnek szénhidrogének, például szilárd, lágy vagy folyékony paraffinek, glicerin, méhviasz, fémszappan, gyanta, természetes eredetű olaj, például mandulaolaj, kukoricaolaj, földimogyoróolaj, ricinusolaj vagy olívaolaj; gyapjúzsír vagy származékai vagy zsírsav, például sztearinsav vagy olajsav egy alkohollal, például propilén-glikollal együtt, vagy makrogélek. A készítmény tartalmazhat valamely megfelelő felületaktív anyagot, például anionos, kationos vagy nemionos felületaktív anyagot, így szorbitánésztereket vagy azok poli(oxi-etilén)-származékait. Ugyancsak tartalmazhatnak a készítmények szuszpendálószereket, például természetes gumikat, cellulózszármazékokat vagy szervetlen anyagokat, így kovasavakat és más összetevőket, például lanolint.

- 44 Az (I) általános képletű hatóanyagok adagolhatok belégzéssel is. Belégzésen az orron vagy szájon át való belégzéses adagolást értjük. Az ilyen módon való adagolásra megfelelő dózisformák például az aeroszolos készítmények és a mért dózist adagoló inhaláló készülékek, amelyek ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az inhalálással adagolt (I) általános képletű hatóanyag előnyös napi mennyisége 10 mg és 100 mg közötti.

A találmány szerint előállított készítményekkel olyan betegségeket kezelhetünk, amelyeket az 5-lipoxigenáz űt közvetít. Az állatoknak, köztük embernek és egyéb emlősöknek az (I) általános képletű hatóanyagot az 5-lipoxigenáz utat gátló hatásos mennyiségben adagoljuk. A kezelésen megelőző vagy terápiás kezelést is értünk. A közvetít kifejezésen a betegség okozását, valamint súlyosbítását is értjük. Az (I) általános képletű hatóanyagokat a szokásos dózisformákban adagolhatjuk az (I) általános képletű hatóanyagnak szokásos, gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy hígítóanyagokkal ismert eljárásokkal való formálásával. Szakember számára ismeretes, hogy a gyógyászati célra alkalmas hordozó és hígítóanyag formája és jellege annak a hatóanyagnak a mennyiségétől függ, amelylyel kombinálni kívánjuk, befolyásolja továbbá az adagolás módja és más jól ismert változó tényezők. Az (I) általános képletű vegyületeket az 5-lipoxigenáz út gátlására szoruló állatnak az 5-lipoxigenáz út gátlásához elegendő mennyiségben adagoljuk. Az adagolás lehet orális, parenterális,

- 45 helyi vagy inhaláció útján történő. Parenterális adagoláson az intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intrareginális, intravaginális vagy intraperitoneális adagolást értjük. A parenterális adagolás előnyös formái a szubkután és az intramuszkuláris adagolás. Parenterális adaolás esetén a napi dózis előnyösen 50 mg és 1000 mg közötti. A napi orális dózis előnyösen 150 mg és 2000 mg közötti. Szakember számára ismert, hogy a hatóanyag napi optimális mennyisége, és az adagolás elosztása a kezelendő állapot természetétől és kitérjedtségétől, az adagolás formájától, űtjától és helyétől, és főként a kezelendő lénytől függ, így az optimumot szokásos módszerekkel meg lehet állapítani. Szakember számára az sem okoz nehézséget, hogy az ismert módszerekkel meghatározza az (I) általános képletű hatóanyag adagolási rendjét a kezelés során, azaz a naponta beadott dózisok számát és a kezelés napjainak számát.

Az 5-lipoxigenáz út gátlásának meghatározására folytatott vizsgálatainkban hím Balb/c, 20 - 28 g testtömegű egereket alkalmazunk. Minden egeret a Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N.Y. bocsátott rendelkezésünkre. Egy adott kísérleten belül az egereket kor szerint is összeválogattuk.

Az alkalmazott reagensek a következőek:

Az (I) általános képletű vegyületeket mindig szabad bázis formájában alkalmazzuk. A vegyületeket 0,5 % tragantgyantával homogenizáljuk. A vegyületeket öblítéssel « β ·· • ··

- 46 adagoljuk a megjelölt dózisban, 10 ml/kg végső mennyiségben.

Az in vitro kísérletekhez a vegyületeket a megfelelő koncentrációra oldjuk etanolban (végső térfogat 1,0 %), majd a szövegben megjelölt pufferrel hígítjuk a végső koncentrációra.

Arachidonsavval kiváltott egérfül-gyulladás

Az egér bal fülének belső felületét 2 mg/20 ^ul acetonos arachidonsavval kezeljük. A kezelés után 1 órával mindkét fül vastagságát mikrométerrel mérjük, és az adatokat a kezelt fül vastagságának a kezeletlen fülhöz viszonyított változásában kifejezve (10~^ cm) feljegyezzük.

A vizsgálandó vegyületeket orálisan, sav/sóoldatban adjuk be az arachidonsavval végzett helyi kezelést megelőzően a szövegben megjelölt időben.

Az 5-lipoxigenáz aktivitás vizsgálata

A fenti enzimek aktivitását RBL-1 sejtek extraktumában mérjük Jakschik és Lee eljárásával /Üature, 287, 51-52 (1980)7. Az RBL-1 sejteket az American Type Culture Collection-tól kaptuk (^CRL 1378), és 37 °C hőmérsékleten, 5 % szén-dioxidőt tartalmazó levegőben rázott tenyészetben, 10 %, hővel inaktivált magzati borjúszérummal kiegészített MÉM tápközegben tenyésztjük. Az összegyűjtött sejteket 50 mmól/l-es pH = 7,0-ás, 1 mmól/liter EDTA-t és 0,1 % zselatint tartalmazó nátrium-foszfát-pufferrel mossuk, 5 x 10? sejt/ml koncentrációra friss pufferrel felszuszpendáljuk, és Parr bombában, 5,17 MPa nyomáson • ··

- 47 • * percig kezelve nitrogén kavitációval roncsoljuk. A szétroncsolt sejtek extraktumát 10 000 g nehézségi gyorsulás mellett 20 percig centrifugáljuk, a felülúszót 100 000 g nehézségi gyorsulás mellett 60 percig centrifugáljuk. A felülűszóból vett 0,25 ml-es alikvot részeket a vizsgálandó szerrel vagy anélkül 10 percig előinkubáljuk, majd 10 /U1 2 mmól/literes kalcium-kloridot adunk hozzá, és a reakciót 2,5 ^ul 2,5 mmól/literes arachidonsav-l-^c-vel (a végső koncentráció 25 yumól/liter, fajlagos aktivitás 20 000 dpm/nmól) megindítjuk. Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 5 percig inkubáljuk, majd a reakciót 2 térfogat (0,5 ml) jéghideg aceton hozzáadásával leállítjuk, és a mintát jégben 10 percig állni hagyjuk a fehérjementesítés érdekében, majd 1000 g nehézségi gyorsulás mellett 10 percig centrifugáljuk. A fehérjementesí- í

tett felülúszó pH-ját 2 n hangyasavval 3,5-re állítjuk, majd az elegyet 2 térfogat jéghideg etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált mintát argongáz atmoszférában szárítjuk, etil-acetátban újra oldjuk, és vékonyrétegkromatográfiás eljárással elválasztjuk. Whatman LK5D vékonyréteglemezeket alkalmazunk, kifejlesztőszerként A-9 oldószerrendszert használunk, amely az etil-acetát:2,2,5-trimetil-pentán:ecetsav:víz 110:50:20:10 arányú elegyének a szerves fázisa, amint azt a Hamberg és Samuelsson, J. Bioi. Chem., 241, 257-263 (1966) szakirodalmi helyen ismertetik. Az arachidonsavat, az 5-HETE-t, az LTB^-t és a PGD2~t Berthold LB 2832 automata értékelővel mennyiségileg mégha48 ·»·· ·· ···? ♦♦ • »♦· · · • · · · · · ·· *· ·· ···· tározzuk.

A fenti körülmények mellett csak az 5-lipoxigenáz út metabolitjai mutathatók ki. Az 5-HETE és a di-HETE-k lineáris aranyban képződnek, és az arachidonsav-1- C szubsztrát jelentős mennyisége felhasználódik.

A hatóanyagoknak az enzimaktivitásokra kifejtett hatását a hatóanyagnak azzal a koncentrációjával jellemezzük, amely a metabolit szintézist 50 %-ban gátolja (IC^g).

Humán monociták LTC-4 termelése

A humán monocitákat az Amerikai Vörös Kereszttől kapott teljes vérből készítettük. A vért kétlépéses eljárásban frakcionáltuk, Ficoll-on majd Percoll-on ülepítettük. A kapott mononukleáris sejtfrakció 80 - 90 %-ban monocitákból áll, míg a további sejtek döntő többsége limfocita. A monocitákat 1 x 10^ sejt/lyuk mennyiségben 24 lyukas Costar szövettenyésztő lemezre visszük, és 1 órán át 37 °C hőmérsékleten hagyjuk megtapadni. A meg nem tapadt sejteket mosással eltávolítjuk, a megtapadt sejteket 1 yumól/liter A23187 kalcium-ionoforral 3 órán át 37 °C hőmérsékleten stimuláljuk, hogy a vizsgálandó anyagok kiértékeléséhez az LTC-4 termelést kiváltsuk.

A vizsgálandó anyagokat a sejtekhez 30 perccel az A23187 adagolás előtt adjuk. A felülúszókat összegyűjtjük, centrifugálással tisztítjuk, -20 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk a vizsgálatig. Az LTC-4 tartalmat a New England Nuclear Leukotriene C-4 (⁹H) RIA Kit segítségével, az ·· • · ···· ···· ··4··· • · · · •··· · • « · ♦ · ·· *«·· ott megadott utasítások szerint határozzuk meg.

Humán teljes vér eikozanoid termelésének gátlása /umól/liter kalcum ionofórral való stimulálást követően

A23187 kalcium ionoforral végzett stimulálást követően a teljes vérből kiextraháljuk az eikozanoidokat, amelyek közé az 5-lipoxigenáz termékek, az LTB^, a transzLTB^, a 20-hidroxiLTB^, az 5-HETE és a 12-lipoxigenáz termékek tartoznak. Az extraktumot fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szétválasztjuk, és abszorpciója alapján mennyiségileg meghatározzuk.

Vénás humán vért gyűjtünk 1 % heparint tartalmazó polipropilén csövekbe. A vért ezután 4,5 ml-es részekre osztjuk szét, és 37 °C hőmérsékleten 10 percig 15 ml-es polipropilén csövekben előinkubáljuk. A vérhez a stimulálást megelőzően 5 perccel hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet vagy a hordozóanyagot (50 ^ul dimetil-szulfoxid).

Az elegyhez 0,5 ml kalcium-ionofőrt adunk, és a vért 10 percig inkubáljuk. Ezután 1 nmól prosztaglandin B2~t adunk hozzá, és a vért az alábbiakban következő módon extraháljuk .

A mintákat 1000 g nehézségi gyorsulás mellett 15 percig 5 °C hőmérsékleten centrifugáljuk. A plazmát összegyűjtjük, és a plazmához 1 térfogat metanolt adunk. Ezt a szuszpenziót 5 °C hőmérsékleten, 1000 g értéken 10 percig centrifugáljuk. A felülúszót összegyűjtjük és 1 %-os vizes hangyasav és 1 %-os vizes trietil-amin ···· ·· ♦··· ·· • · · · · · • ··♦ · * • · · · · · ·· ·· ·· ···· hűtött elegyének 1,5 térfogatnyi mennyiségével meghígítjuk. Ezt az elegyet 1-2 ml/perc áramlási sebességgel előkondicionált, 3.T. Baker C18 SPE töltetre (Phillipsburg, NJ, Amerikai Egyesült Államok) visszük. Az előkondícionálást a gyártó ajánlása szerint hajtjuk végre. AZ abszorbeált mintát egymást követően 3 ml 1 %-os vizes hangyasav és 1 %-os vizes trietil-amin eleggyel, ezután 3 ml petroléterrel, majd 20 %-os acetonitril 1 %-os trietil-amin elegyének 3 ml-ével mossuk.

Az eikozanoidokat 3 ml 70 %-os acetonitril és %-os trietil-amin eleggyel eluáljuk. Az oldószert az eluátumból vákuumban eltávolítjuk. A mintát 200 yul, ammónium-acetáttal pufferolt 50 %-os metanolban űjraszuszpendáljuk.

175 _/U1 mintát WATERS (Milbord, MA), RCM NOVA

PÁK C18 (100x8 mm) oszlopra viszünk 90 % A (A = 30 yumól/literes ammónium-acetáttal pH = 6,8-ra pufferolt 10 %-os acetonitril), és 10 % B (B = 30 mmól/literes ammónium-acetáttal pH = 6,8-ra pufferolt 90 %-os acetonitril) tartalmú oldatot alkalmazva először mozgó fázisként. Az elválasztás során az áramlási sebesség 2,5 ml/perc. A B oldat koncentrációját 1 perc alatt fokozatosan 27 %ra növeljük. A 12. percre a B oldat koncentrációját konkáv hiperbola függvény szerint (9 görbe) 40 %-ra növeljük, majd a 22. percre lineárisan 60 %-ra növeljük. Ilyen kifejlesztési körülmények mellett az eikozanoidok retenciós ideje a következő: 20-hidroxiLTB^: 4,6 perc;

- 51 transzLTB^: 10 perc; LTB: 10,5 perc; 12-HETE: 10,4 perc; 5-HETE: 21 perc. A HPLC rendszer WATERS 510 szivattyúkat, 840 vezérlőszerkezetet, WISP injektort és 990 detektort tartalmaz.

A mintákban lévő eikozanoidokat retenciós idejük alapján és UV elnyelési spektrumuk alapján azonosítjuk. A csúcsok mennyiségi meghatározására a belső standardokhoz való viszonyítást alkalmazzuk elnyelési válaszukat a maximális elnyelésük hullámhosszán mérve.

Az (I) általános képletü vegyületek hatása arachidonsavval kiváltott gyulladásra

Az (I) általános képletü vegyületek gyulladásgátló aktivitásának kiértékelését egéren, arachidonsavval kiváltott ödéma modellen végeztük. Egérfül arachidonsav hatására bekövetkező ödémás válasza érzékenynek bizonyult olyan szerekre, amelyek mind a lipoxigenáz, mind a ciklooxigenáz által kiváltott mediátorokat gátolják, vagy amelyek szelektíven gátolják a lipoxigenáz enzimaktivitást, de nem gátolják a ciklooxigenázt /lásd a Young és mtársai,

3. Invest. Dermatol, 82 , 367-371 (1984) szakirodalmi helyen/. Az (I) általános képletü vegyületek jelentős gátlást mutattak az ödémás válaszra, amely szokásosan 2 mg arachidonsavnak a fülön való alkalmazását követően 1 órán belül jelentkezik /lásd a I. táblázatot/. A ciklooxigenáz inhibitorok, így az indometacin (10 mg/kg, p.o.), az ibuprofen (250 mg/kg, p.o.) és a naproxen (100 mg/kg, p.o.) nem mutatnak értékelhető gyulladásgátló aktivitást ebben • · • . . · · ·· ·· ···

- 52 a vizsgálatban.

Ezek az eredmények azt jelölik, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásos inhibitorai egérben mind a sejtes, mind az ödémás gyulladásos válaszreakcióknak. Ezeket a gyulladásos válaszreakciókat a lipoxigenáz aktivitást gátló szerek gátolják, de nem gátolják a szelektív ciklooxigenáz inhibitorok.

Az (I) általános képletű vegyületek hatása az arachidonsav metabolizmusra

Az RBL-1 sejtek oldható extraktum készítményét

- amelyek csak lipoxigenáz aktivitással bírnak - alkalmazó vizsgálatok megerősítették, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják az LTB^ termelést (lásd a II. táblázatban). Az indometacin 10'^ mól/liter koncentrációban inaktív volt. A II. táblázatban közölt adatok azt jelzik, hogy az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz út inhibitorai, ezt az 5-lipoxigenáz út termékének, az LTB^nek gátlására való képességük mutatja. A III. táblázatban ismertetett adatok azt jelzik, hogy az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz út inhibitorai, ezt az 5-lipoxigenáz űt termékének az 5-HETE-nek gátlására való képességük mutatja.

LTC^ gátlási vizsgálat

Amint az a IV. táblázatból látható, az (I) általános képletű vegyületek hatásosak humán monociták által az 5-lipoxigenáz úton létrehozott LTC^ termelésének gátlására. Ezek az adatok azt erősítik meg, hogy az (I) általános képletű vegyületek képesek az 5-lipoxigenáz út gátlá sára.

Az eikozanoid termelés gátlás

Amint az az V. táblázatból látható, az (I) általános képletű vegyületek különféle, humán vérben 5-lipoxigenáz úton termelődött termékek gátlására képesek. Ez az adat azt mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz utat gátolják.

• ·

- 54 :o

Az (I) általános képletü vegyületek hatása arachidonsavval kiváltott fülduzzadásra

NI «sí cn 'CO 0 cü

NI N “0 r-ι :zj 4-1

C σ\

Qí co az r*LT> (X

CEÍ

CN (X

:o >> CD ω >

<r

CO (D 'CO 'CO

0) π

E 'CO

N cn o

CL

X	X
X	X
X	X	CD
CN		X
ND

X	X
X	X
σχ		1—
CN

XXX

•	•	• ·
o	o	o	o
•	•	•	•
CL		CL	CL
X	X	X	X
X	X	X	X
X	X	X	X
r*	CN	CN
CN	xo

o o o o o

I Ilii

XXX

:o rH CD ·<“-) o CL

XXX

X X

X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	NI CO CO X
X	X	X	X	X	X		X	x	X	X
											CD
											>
					1	rH					'CD
rH	r—H	\|M	rH	rH	rH j	•rH	rH	rH	rH	rH	>
•rH	•rH	•rH	•M	•rH	•rl 4-J	0	•rH	•rH	•rH	•rH	•rH
	Ό	Ό		0	ω	•H	X)	X	X	X
•iH	•rH	•rH	•rH	•rH	E	Ch	•M	•rH	• M	•rH
Ch		¢-4	t-l	¢-1	•Μ	•<H	¢-1		Ch
•rH	•rH	H	•rH	•rH	Ό 1	Cl	•iH	•Η	•rH	•rH	Η-»
CL	CL	CL	Cl	Cl	t xo	1	CL	Cl	Cl	CL	-P
l			1	1			i			1	0)
	<fr		CN		CN	1				<r	ι—1
											ι—H
											CD
	ι—H	ι-1									E
	•<H	•rH
	0	0									cn
	CD	CD									'CO
	<M	«Μ									r—1
										rH	o
rH	t—1	rH							rH	•rH	CD
•<H	•rH	•Μ							•rH	0	CO
0	0	0					rH		c	CD	X
CD	•iH	o	rH	rH	rH		• •H		CD	«Μ	co
4H	«Μ	CM	•iH	•H	•rH		0	rH	«Μ	1
1	rH	rH	0	c	c		ω	•rH		•rH	•
o	0	0	CD	CD	CD		CM	0	•<H	X	Cl
•<H	N	N	cm	«Μ	«Μ			CD	X	o	•
+-»	cn	CD	1	1	1		•rH	CM	o	CL	•rH
1	1		•rH	•rH	•rH		X		Cl	O
rH	rH	rH	X	X	X		o	•rH	o	P	>>
•rH	•<H	•iH	o	o	o		C-i	X	¢-1	CL	CD
+->	-H	-H	-H	-H	-H		Ό	o	Cl	O	CO
(D	0)	CD	CD	CD	CD		•M	+->		N	>
E I	E I	E	E	E \|	E I		x	CD	0	•rH 1
								<r		t	ω

«μ cn lt> \ű r* co σχ o

cn

o LfX ,05, ** = p 0,01, *** = p 0,001, NS - nem szignifikáns

Ζ~·\ x ω

- 55 σχ θ'

OD

CZ.

Γ*· \Ο

QÍ

LA

QT

ΓΑ

:d cd >> ε

CD 'CD cd n > cn

•

o

•

o

α

o

α

•

o

•

X

•

X

χ

X

X X

X

X X

X

X X

\o

LA

r-4

MD

r—l

la

o

CD

CM

\o

σχ σχ

σχ <t

la

LA

rP

CM

ΓΑ

LA

LA LA

LA r—l

X X

X

r—l 1 ·Ρ

r—1

<—1

r—l

r—4

ι—1

«—1

r—1

r—l

n

•P

•r-4

•P

• P

•P r-

•P

•P f .

TD

U

TJ

Ό

Φ

•P

p •P

•P

qp

X

P

1

i—4

1

•P

•p

•P

o

Z

z-s

X

•P -P

N cn

r—4 •P

1

-P

<t

<r

<t

<fr

z:

r—4

(D

•P

r—1

E

-P

•P

1

CD

C

CM

E

CD

1

l

1

q-4

1

o

r-4

•P

o

•d*

1

<r

•P

c

•P

-P

c fl'·

CD

-P

r-4

1

UJ <P

qp

1

•P

ι—1

1

l

«-Ι

ι—1

c

•P

o

i—4

i-H

•P

0)

•P

-P

c

«Μ

ω

-P 1

c

CD

(D

1

u

t rP

CD

•P

E

q-4

o

CÜ

•P

qp

1

l

•P

1

-P

1

rP

•P

o

-P

r——1

CD

o

Z

X

•P

1

•P

E 1

•P

N

o

rP

I—1

i—l

-P

r—4

-P

1 *f—1

-P

cn

-P

•P

1

•P

CD

X

1

CD

Ό

TD

r—4

-p

E

r—|

o

r—1

r—l

_□

r—4

•P

•H

•P

CD

•P

-P

•P

P

•P

P

•P

ω

P

c

(D

-P

CD

c

•P

CD

-P

(D

LJ CÜ

CD

-X

CD

X

E

1

«4Ρ

1

qp

I

1

-d*

1

<fr

1

«d-

CM

LA

O

CM

ex

cn 'CD

O CD CD Ό

CD cn cn •p c r—l 'CD 'CD _X

P-P Ο Μ-» •r—l

N C

CÜ X •P

CÜ N χ cn ·- Ξ cd ω > c 'CD > II •P _^cn

-p ~ -4-»—4 cd o HO r—I ·*·

CD O E cn x 'CÜ i—I II o

□X CTJK

Ί3Χ

CD

XO •P CD


>> Q. Ξ)
X	-P
CD 11	r—l
>	KD
X	X
•X	cn
u	N
• ·*·Ρ
ω la	>

CD
CD	- E
	O Cb
	c
CD	Q.
ε	II
	II
o	1—
ΙΛΧ Z

<í co χ ω • · · ·

σ> 'CO ra

N N O Έ) r-4 :□ <t-<

<

σχ oo oo

ΓΟΟ \ű

LTl oo oo r'x oo

OJ oo

oo +-> CL·

:□ ra >> E □) 'CO (D N > cn

X o +->

Qj e

I

Ol

Ol cn 'ra o CD ro

Ί3 ra

(D	cn
•r—f	c
1	'CD
'CD	JÉ
U	•r—\|
O	Ψ4 •r*4
N	c
ro	CD •r-4
ro	N
JZ	(Ω
•X	E
CD	CD
> 'CD	ez
> ··—1	II
JÉ	CD h:
4->
+->
CD	O
i-l	o
í—1	•X
CD E	o
cn *ro	Q.
r—1 o	II
CD	X
CD	X
“□ ro	X
•	r-H
CL	CD
•	•X
•fH	O	.X
	Q.	Ώ
cd		-H
ro	II
>		*ro
	X	CD
•	X	in
ω		N
•	•X	•rH
in	Lf\ o	>
CD	•x	E
JÉ	CD	QJ
		c
CD	CL
E	II	11
O		1—
	X	:z
		/—x
ro	XD	ω

Az (I) általános képletű vegyületek hatása az 5-lipoxigenáz-aktivitásra (LTB. ) termelés

		o	o
	o	o	o
	«—4	4	<—1
o	Λ	Λ

az

x

X

'CÜ

•f—)

Ό

NI

□r

X

ΤΠ

X

CD

O

r—l

ΙΛ

X

Qí

X

i—1

03

c

CM

Oj <t

X) az

X

-P

4->

-P

(D

O

ι—1 Γ*Λ

P

□. az

X

N

'tt>

cn

05

CM

r-4

cd az

X

'05

o

>

c

r-4

'CD

1

ι—1

(b

i~1

ι—1

r-4

r~1

1—1

ι--H

r-4

•M

r-4

r—1

r-4

05

•r4

•rM

•r4

•r-4

aj

X

•r4

•M

•r4

r-4

4-»

X

CD

•r4

X

05

i-4 fM

•r4

♦H

•H

•r4

E

u

•r4

•H

♦r4

•H

E

oj az

t-4

ρ

f-t

(-1

•r4

• r4

P

(4

E

··—1

•<—|

•r—1

•r-4

•t—1

Ό

CX

•r4

•i-4

•M

'CÜ

CL

ex

so

1

ex

a

NI

1—1

1

r»

1

ω

<t

CN

CM

1

•«t

4-»

X-Z

05

M

i—4

<r

ι—1

1—1

ZD

•H

•r4

X

c

p

ω

CD

o

«n

q-i

CM

1

1“1

i—í

ι—1

r-4

t—1

•r-

>>

·—1

•i“4

•r4

•r—1

c

a

c

1—1

c

ω

05

CD

•r4

o

r-4

i—4

•M

CD

CM

c

CM

cm

Ψ4

•i-1

•r4

•rí

c

f—l

cm

1

i—1

r-4

ez

c

C

a>

• r4

1

•r4

«—4

az

o

□

o

Oj

<υ

(D

«Μ

ez

•r4

X

1

•r4

N

NI

«Μ

CM

1

CD

X

o

-P

cn

CD

1

•M

CM

o

Q_

cn

1

•i—1

•r4

X

a

o

az

r-4

X

□

•r4

□

t-i

•r4

♦r4

o

u

X

P

a

05

4-»

P

-P

+->

-P

X

o

a

o

CD

tb

ω

(D

CD

03

·«—1

-P

1

Ni

'CÜ

E

£2

Cb

c

•r4

NI

1

o

<t

<±

ρ

'05

-P

05

X

+->

CD

ω

<—1

E

:□ ω

ε

•

o

CD 'CD

r-4

CN

MD

co

0S

o

Lf\

CD N

«—1

o

> cn

Η-1

0J

gyakorolt hatás alapján

Az (I) általános képletű vegyületek hatása az 5-lipoxigenáz-aktivitásra (HETE és di-HETE termelés)

x

1 X

X

x

X

'CO

1

•Γ-)

1

Ό

S0

1

N

X

1 X

X

x

X

CD

1

O

1

1—4

LTX

1

X

1 X

X

x

X

r—l

1

CD

1

CM

<t

1

a:

1 X

x

X

4-»

1

4-»

1

O

C

1

-H

CD X

1 X

x

zz

X

N

JD

1

CD

-H

1

CO

Qj CM

1

r—4

!—1 X

l X

x

zz

X

'CO

CL

i

>

'(D

1

r4

I

1

i—4

ω

1 i—4

r—l

i—l

r—l

r-4

r-H

•r4

r—l

r-4

i—4

r—l

cd

1 ·γΗ

•i—1

•r4

•ι—1

-kJ

Ό

•Μ

•r4

r—l

o

1 O

TZ

Qj

•r-4

O

TZ

CO

C ·—1

1 ·ι—I

•M

•i—l

•r4

•M

E

t-i

•r4

•r—l

•M

£

'CO X

1 Ui

C-i

u

¢4

(-1

•rH

•r4

¢-1

Pl

¢4

E

i—4

1 Ή

•M

•ι—1

•r4

•M

TZ 1

CL

•1—1

•r4

•M

•r4

'CO

CO

1 CL

CL

f \o

1

Cl

CL

Cl

N

4-»

l 1

1

CD

r—1

i <t

CM

esi

1

<d*

<t

4-»

XO

1

CO

1

r-4

/—s

l

i-4

t—4

Ξ)

1—1

1

•i—1

•M

TZ

S-Z

1

C

c

C-i

1

Φ

O

N

1

«Μ

<M

«Μ

<X

1

i-4

1 í—1

r—1

r-4

r—l

•r4

>,

1 ·Μ

•1-4

•1—1

•M

c

CD

1 c

c

r—1

c

Qj

CD

1 Φ

•M

o

r-4

!—1

ι—1

•r4

Qj

«Μ

C

1 «Μ

CM

Cm

•M

•f—1

•r4

c

r-4

«Μ

i

1 i

i—4

i—l

C

c

CD

•r4

•M

1—4

x

1 o

□

CJ

(1)

Qj

CD

Cm

C

•r4

X

1

1 ·Μ

N

CM

CD

X

o

—1

1 -H

CD

1

•M

CM

o

Cl

CD

1 1

♦r4

•r4

X

Cl

o

X

1 r—1

r—l

ι—1

X

o

•M

o

¢4

1 ·Μ

•r4

• M

o

¢-1

X

¢4

α

CO

1 -H

-H

4-³

4-»

4->

4-»

Ό

o

Q_

o

CD

l GJ

Φ

CD

Φ

•r4

4->

N

'CO

ι ε

E

_C

CD

C

•M

N

1 I

1

O

<t

•sfr

<t

•ct

<t

¢4

di-HETE termelésre gyakorolt hatása alapján meghatározva

JQ • · σχ

Qí co

Qí r* cc

Xű QZ in

X (folytatás) m

az

CM

X

az

:3 >4 CD OJ >

CO

O -J I

Lf>

π E 'CO

N cn

- 59 m \o CM r- o <r m

cd '03

XXX

XXX o

<

I

X

LU I— UJ X tn

0)

N cd (O :o

X co c

XO

Ό N

CD

O

Oj <t-4

X		X	X	X	X	•P
								-P
								o
								-P	co
x	zz		X	X	X	X		N	>
								CD	N
								CO	O
								n-l	P
X	X		X	X	X	X		XO	'CO
								>	-P
								ι—1	CO
								(D	X
i-H	1		f—1	>—1	ι—H	r-H			CD
• rH	•rH		•rH	•rH	•rH	•r-I		r-H	(D
Ό			Ό	u	Ό	Ό		CO	E
•rH	•rH		•rH	•rH	•rH	•M		E
P	μι		P	t-l	μι	μι		E	C
•rH	•rH		•rH	•rH	•rH	•r—1		XO	XO
CL	Q.		ex	CL	CL	ex		N	•o
1	1		1			1		CD	CL
<±								-P	CO
								CO	(—1
								r-H	co
								□
	1				ι—1	1		Ό	co
	o		c—1		•rH	o		P	CD
	•rH		•rH		c	•M		O	XO
I—	-P 1		c CD «Μ		CD <m	-P 1		<M	-P CO r~
•rH	ι-Ή		1			r-H
c	•rH		o	i——i	r-H	•M		CD	-P
CD	-P		•rH	•rH	•rH	-P		CO	i-H
«Μ	ω		-P 1	c	c	Qj		c	o
l	o		1 I I	CD	♦rH	ε			P
O	co		•rH	9-H	<M	l		r-H	o
•rH	1		-P		ι—I	•rH		1
-P	ι—1		CD	O	□	X		—1	CO
1	•M		ε 1	•rH	N	o		CD
r-H	-P		t •rH	-P	CD	-P		X	CD
•rH	CD		X	1	1	(D
-P	ε	r-H	o	/--1	r—1	X	f—1	CO	CD
CD	•rH	•rH	-H	•rH	•rH	μι	•rH	CD	P
ω	(-1	c	(D ω co	-P	-P	CO	c	'CO	CD
co	-P	CD	CD	(D	X	CD	N	'03
l	1	<M	1	1		1	CM	O	ι—-H
		I	<±	<±			1	P	ω
								'CO	E
								-P	P
								co	CD
								X	-P
								O)
								CD	UJ
								E	k—
	•		·-	•	•	•			LU
«—	CM		m		in	\o		O	X
rH	r-H		r-H		rH	r—1		in	1

CJ -rH

H4 TZ) nem vizsgáltuk <z • »· ·

Az (I) általános képletű vegyületek hatása az 5-lipoxigenáz-aktivitásra

r-

X

nz

X

Qí

\o

CÉ

X

ΣΓΖ

X

in

CÉ

X

ít

Qí

X

c

CD

-P

or

x.

X

CD

i-4

CL CM

'03

CtX

X

in

1

rP

o

rp

i-4

i—P

ι—P

rP

rp

•P

i—1

í—1

ι—P

P

c

•P

JJ

*O

•P

Ή

•P

XÜ

Ό

U

“O

ω

•P

XI

Έ>

Ό

r—4

t—1

•H

•P

•H

•r4

•P

E

(-1

•r4

Η

•P

•r4

Cü

ex

t-4

¢-1

•p

•P

¢-1

(-1

¢-1

-P

•P

-P

Ό

CX

♦P

•Ρ

•P

ι—H

Cl

Q_

CX

CL

1 \ű

1

CX

Cl

CX

'CO

1

’Cf

CM

CN

1

•Ct

/-s

hP

i-4

t-4

•P

N

c

C

<C

CD

Qp

qp

r—H

rp

i-4

rp

•rH

•P

ez

c

C

f—1

c

Qj

CD

P

o

rp

»—1

i-4

•P

ω

QP

9P

qp

•P

•rp

•P

c

r-Ί

1

i-p

r—1

c

CD

•Ρ

•rH

X

O

□

ω

0)

CD

qp

C

•P

X

•P

N

qp

CD

X

o

-P

CD

1

-P

qp

o

CX

1

•rp

•P

X

Cl

o

i-p

ι^-4

ι—1

X

o

•P

o

u

•P

o

ÍP

X

¢-1

CX

-P

•P

-P

Ό

o

CX

o

ω

CD

Qj

CD

cd

-P

NI

E I

E

E |

X

CD

c

•rd

t •5t

<r

1

4-»

CD

ι—H

X

>s

E

•

□)

'CD

rp

CN

Lf>

<0

r-

CO

CTX

O

N

ι—H

humán monociták LTC_A termelésére gyakorolt hatás alapján meghatározva > cd

II

Cü XD • ·

CM 0\

c	o	o	o	o	o	CD
σ\
őr	1	1		1	1	1	1
									Cü
co									>
cr	1	1		1	1	1	1		N
									O
									P
r-									'CO
Qí	X	X		X	X	X	X		-P
									Cü
									_c
\O									0)
Qí	X	X		X	X	X	X		Qj
									E
LH									c:
or	X	X		X	X	X	X		'Cü
									•Ο
									CX
									CD
cr	X	X		X	X	X	X		i-H
c									CÜ
CD
XD									cn
P Qí	X	X		X	X	X	X		'Cü
CD									-P
r-H									CD
CXCM									_C
Ό CX	X	X		X	X	X	X
-X									-P
									r-H
CD									O
O	rH	rH		rH	i—1	ι—H	rH		P
C	•rH	•rH		•rH	•rH	•rH	•rH		o
^xC0	Ό	n		TD			T3
ι—H r-H	•rH	•rH		♦rH	•rH	•rH	•rH		CO
co ex	ρ	fn		Ui			ρ
-H	•rH	•rH		•rH	•rH	•rH	•r-H		□)
r“H	ex	ex		ex	ex	ex	ex
'CO	1	1		1			1		CD
									P
/—X									'CD
l-H									cn
X-X									'Φ
		1				r-H	1		r-H
N		o		r-H		•rH	o		CD
<t		•rH		rH		c	•rH		E
		-P		c rt.		CD	-P		P
	ι—1			UJ q-H		q-H	1		CD
	•rH	r—1		1			r-H		-P
	c	•rH		o	r-H	ι—H	•rH
	CD	-H		♦rH	•rH	•rH	-P
		CD		-P	c:	c	CD		O
	1	O			(D	•rH	E		1—
	o	CO		•rH	q-H	q-H	1		_l
ex	•rH	I		-H		r-H	•rH
	P	r—1		CD	o	□	X
	1	•rH		£ \|	•rH	N	o		'Cü
	r——1	P		1 •rH	-P	CD	-P		-P
	•rH	ω		X			CD		•rH	JÉ
	-P	E	i-H	o	rH	r-H	n	r-H	ω	□
	CD	rH	•rH	-H	♦rH	•rH	P	•rH	o	•P
	O	P	c	Qj r η	-P	+->	co	c	c	i-H
	CO	-P	CD	CU	CD	CD	.X	CD	o	'CO
	1	1	q-n	J			1	q-H	E	o
		<±	1					1		ω
									C	N
									'CO	•rH
									E	>
									n
•P									JZ	E
CD										CL·
rH									co	C
:z) co	•	•		•	•	•	•
>> E	r-H	CM				írs	\o		o	II
O 'CO	»“H	r-H		r-H	r-H	ι—H	r-H		LA
CD N									O	1—
> CH									l-H	X
<r									Cü	X

• · * ·

- 62 Táblázat

CL·	Γ—Ι
¢-1	\ UJ
CD	<“l h—
'03	Ό LU
E X
»—1	□ 1
CL·	\ m
E
C-i ω	O < m co
-W	o H—
1	1—4 _1
Ό
•rH o	o < _J co
c	1 1—
03	m _ι
N	+->
O
ÜC	c

ω
	σ\
N	X
ω
	co
Cü	QC
cn
'OJ +->	□c
Cü
X
	KO
	ctr
Qj
+>	c in
CL·	Φ o:

ο >>

CD CL· >

CD E Xü

N cn o i— m X o o \o co o o m co o o m CO

c CL· JD (-1 >

Cü _Q

- 63 5-LO gátlás a Adverz P-450 gátlás AAEECegér (4) vegyülethez CNS ICr_n (/umól/1) EDr_n o Q.

CD -X cr> E

co >

Ή >, c o N (D >

	o	co
04	04	04

o

xo	o		r*
·*	—	*S	·*
o	LA	r--H	IA	MD
		04		\o
				CD

	Z~X σχ	O	z—x	z—X CD	LA
+	r--\|	04	+	<—<	XO	CD
+	—	1	+	·»	+	1
+	04	•—Ι	+	04	04	o
		X^/

LA

ΓΑ

O

ΓΑ <C

-H	4->	+->	4->	+->
CD	CL·	(D	ω	Qj
ι-1	rH		rH	rH
:z3	:n	o	:z3	:z)
>>	>.	>,	>>	>.
o	CD	CD	□)	□)
CD	Qj	(D	Qj	CL
>	>	>	>	>
o	O	O -	O	O
+>	-w	-H	4->	+>
Qj	CL·	CD	Qj	CL·
ι—1	ι—H	i-H	»—H	rH
CL	□.	CL	CL	CL
'0)	'03	'03	'CD	'<D
JX	-X	-X
z~x	z-'x	z^x	z—.
04	ΓΑ	-cf	LA	M3

>S c '03

JZ

QJ ‘O

C ····

ra t-l Ό

CM ra (-1 Ό

I + + + + + cn cn •rí SX.

N \ Ό CD α E

CD CD

cd o	o ΙΛ	O O	O cd	CD O	O o	O o	o la	LA Λ	CD CD	CD lA	O LA
OJ	CM	CN	CM	CM	CM	CM	CM		CM	CM	CM

' c

Qj

JD t-i +*XD acd nω χυ or rH ω £) XD XO +>

Hl X

Hl O > 4-» c Qj JO 4->

Cb

r—1 •r-H c

r—l •H c

CD 4-H 1 r—l •r—l c

r—l •rH c CD q-n 1

rH • rH

rH •rH c CD q-n I r—l

1 CD •H -P 1 ι—1

c CD r—1 Qj •r-)

ι—1

rH

r—l

(D

CD

•rH

r—l

c

•rH

-P

Ή

ι—1

l“l

•rH

q-H

q-n

•rH £

CD

c

•P

Cü

c

♦rH

• rH

c

1

r—1

O

q-π

•rH q-n

CL

-X

ω

C

c

CL·

CD

/**S

o

□

q-H

1

r—l

E

ZJ

ΨΗ

(D

CD

q-H

•i—4

rH

N

ι—1

o

D

1

CD

1

CH

1

X

•P

cn

D K.I

•rH

N

• rH

'Cü

•rH

!

1

•rH

o

1

IN cn

-P

CD

X

r—l

X

P

X

-P

r-H

ι—1

I

1

CD

ZD

o

O

o

CL·

• rH

•rH

r-H

rH

r-H

-P

i—4

“O

-P

□

D

-P

1

-P

•rH

CD

•rH

P

CL·

r-H

rH

CD

CL·

rH

CD

-P

ω

c

CD

ε

4-H

4-4

E

X-Z

Ξ

E

CD E

CD

Qj

Cü

CD

q-n

1

i

1

q-n

1

i—4

lb cn

CJ

Q. XD Jí

<b :j >s

CD lb >

E ΧΠ

N tn <r lb •O

rH

ί—1

rH

i—4

ι—1

r—4

rH

ι—1

<—4

ω

•rH

• pH

•rH

•<H

Ή

•rH

TD

Ό

T5

TD

Ό

TD

Ό

TD

•rH

•Η

•H

•rH

•H

•rH

•H

•rH

rH

-P

P

Ρ

P

'Cü

♦rH

•rH

Ή

•rH

•H

•rH

Ή

•rH

>>

Ο-

α

CX

ex

CL

ex

Ο-

ex

c:

ι

i

1

Ι

1

Xü

«^·

<1“

•51*

•H

o cn cn

CJ CJ

CJ CJ u CJ

CJ CJ

CD CD CD O r-l

O CD O CD CD CD O x:

:o cn CD t-l :o CD (b

CM \ű r~-· oo

CD

C5X r—I

I <t vegyület a megfelelő szulfiddá metabolizálódik, amely görcsöket okoz

<r x

X

- 65 vegyület Az (I) általános képletben Dózis 1 óra 24 óra ex

CD

Cü E 'CO

N

CO

o	O	O
o	CD	O
CN	CN	CN

N
O	CD	CD		CD O
O	O	O		-P
CN	CN 1	CN	•rH -P C Qj rH	ω -X :o (0 CD ρ :o
r—1 •rH	ι^-4 •rH		Qj Ό	ex

	c (b q-< 1 o •rH	c •rH 4H rH 3 N	rH •rH c QJ 4—l	-P Cü :d co	>> rH CD E CÜ
rH	r-4	rH		-P		CD		l	'CO
•rH	•rH	•rH		1		l		•rH	r-4
	Ό	T3		rH		rH		X	Ώ	•r—l
•rH	•rH	•rH		•rH		•rH	rH	o	Ό	Ό
P	P	ρ		-P		-P	•r-4	•P	P	Ό
•rH	•rH	•rH		Qj		Qj	c	CD	o	r-H
ex	CL	Cl		E		Ξ	CD	E	4-1	Xü
1		1		1		l	4H	1	*O	N
	<d“	<t		<r			1		rH	•P
									CD	rH
										O
	r—1								r—l	JD
	•rH								Qj	CO
	c Qj	1 r-4 •rH							Ό	-P CD
	4-1	c							z	E
		•rH		1		1		1	+
	O	4-4						z\	Z	xo
	•rH	rH		rH		rH		rH		TD
	•P	N		•rH		•rH		•rH	Cü	Ό
		CO		-P	t—1	-P	r—4	-P rH		•rH
	rH	1		0)	•rH	Qj	•rH	Qj ·Ρ	r»	4-4
	•rH	r—1		E	Ί3	E	TD	E Ό	-P	rH
	-P Qj	•rH •P QJ	rH •rH q	l CN	•rH P	1 CN	•rH P	1 -H CN P	Xü >>	ZJ N
	E	E	(D	X_Z	•rH	x_z	•rH	v-z .pH	c	CD
		1	4-4	1	Cl	l	Cl	1 □.	XD
ΠΖ			1		1		1	1	•rH	*O
									Z	rH
										CD
									DC	rH
									:o	Qj
									co	4-4
CJ	CD	C_D		CD		CD		CD	CD	CD
									P	Qj
									:o	E
									ex
o	o	O		CD		O		CD		CD
									Cü
										-P
									rH	Qj
									Qj	rH
									Ό	:d
										>>
									z	ex
									1	CD
									z	>

r-*’ co

<r c x

X X • ··

LT\	o	CM		r*-	r*·
*	o	r>	σ\	*>	LO		r\	LA	00	*»	KO
CM	»M	KO		r—1	«*	—	CM		O	ΓΑ	KO
r—H		CM	o	CM	o	oo	KO	CM	r—H		ao

	r~1 •r-4 C	r—4 •M c CL· <M	ι—1 •r-4 c Qj 9-1	r—4 •r4 c	C CL· CM 1 r—l •r-4 C
r-4	rM	r~~1				ω	1	1	r—4	ω	•r-1
•r4	•r4	rH	r—l	r-4		CM	z—s		•M	CM	CM
c	c	c	• r-4	•r4		1	•r-4	•H	C	1	r—4
Qj	aj	Φ	c	C		z-s	X	X	CD	O	□
<m	9-1	ΨΗ	CL·	0)		•r4	o	o	<M	•r—I	ΓΜ
1	1	1	«Μ	CM	i—4	X	CL	Cl	1	-P	ω
•r—l	•r—l	Ή	1	1	•M	o	O	o	•M	1	l
X	X	X	M	M	“O	-H	M		X	r-4	t—1
o	o	o	O	O	•ι—1	aj	CL	Cl	o	•M	•M
+-»	-P	-H	D	o		1	1	J	-P	-P	-P
(D	CL·	ω	t^-1	r-4	•H	r-4	<—H	CM	Qj	CD	CL·
e 1	E 1	E \|	«Μ 1	CM 1	CL 1	S^Z ]		1	E 1	E 1	E
I	l	1	I	1	I	f	t	f	f <r	1 <fr	f

iM	r—1	r-4	r-4	r-4	«Μ	i—4	r—1	r—l	r—1	r—4	i—4
•r4	•M	•r—l	•M	•r4	l	•r4	•r-4	•r4	•rH	•r-4	•r-4
	Ό	Ό	O		R		TO	Ό	+->	TD	TD
•M	··—1	•r4	•r4	•r4	O	•r4	•r4	•r4	d>	•r4	•r-4
M	R		R		□	R	R	(-4	E	R	(-1
•i“4	•r-4	·<—1	•r-4	•r-4	i—4	•r-4	•r-4	•r-4	1	•r-4	•r4
CL	CL	CL	CL		«Μ	CL		o.		Cl	CL

-piridil 4-metil-szulfonil-fenil *100 x i cn o co

CM CM o o cncncocjoocjooooo ω

r—4 :□cd >>E □5'CD (DN >ω

<r • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ·· ····

o	o	o		Γ-*	LA	O	N2
o	o	o		CM	·»	*	o	·*
r-4	^4	r—1	O	·*	γα	r*	i—4	XO
\	A		CO	lA	i—4	LA	A.	IA

VIII. Táblázat

OJ rH :dcd xε

CDXO

OJNI >cn <1

c	r*4	•—4	aj	•rd	r—1
~>-zd	•H	•r4				«Μ	«Μ	•rd
«Μ	C	c				1	r-1	c
i—l	ω	OJ				□	2	ω
□		q-d				•rd	N	«Μ
N	1	1	ι—1	r-4	ι—1	d->	cn	1
cn	•H	•rd	•r4	•r4	•r4	1	1	•rd
1	X	X	a	Ό	Ό	Í—d	ι—1	X
f—1	o	□	•i“4			•rd	•rd	□
ι—I	4-»	d->	Í4	¢4	Í4	+->	+->	+»
d->	Qj	QJ	•r4	•r4	•r4	OJ	OJ	aj
0) \|	e \|	ε 1	Q. \|	Q.	Q. \|	ε	ε	ε 1 ct
1 -et-	f	1				•e

!—I	·—<
					1		ι—1	•r4	•rd
				í^-1			rd	TJ	X
				•rd	•r4		Ό	•r4	dH
				c	C		•rd	Ld	ti
				<u	•r4		Cd	»r4	•rd
				«Μ	4-4		··—1	ex	CL
				1	r-4		CL	1	1
				o	□		1	z-s	z-n
				•rd	N			r“d	ι—1
i-H	rd	i—4		+»	cn		<—1	•rd	•H
	•«-1	•r4		1	1		+»	+»	d->
Ό	X	TJ		r—1	i—4		aj	aj	aj
•r4	•rd	•r4		•rd	•r4	r-4	ε	ε	ε
(4	Cd			+»	4-»	•i-4	1	1	1
•r4	•rd	•r4		OJ	ω	C	CN	CN	CN
CX	CL	ex		ε	ε	CD		V-Z	N-Z
1	1	í		1	ι	4-4	1	1	1
	CN	IA	X	•sf		1		•e

cd cd

CD CD CD

LA	XO	Γ**	CD	O\	o	i—4	CN	ΓΑ
ι—H	i-4	r-4	rH	i-4	CN	CN	CN	CN

• · • · • · ·

Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jobb tulajdonságokkal bírnak, mint az ismert vegyületek. Erre vonatkozó adatainkat a VI. táblázatban foglaljuk össze. A (2) vegyület, az 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo/2,l-b7tiazol és a (3) vegyület, az 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo/2,l-b7tiazol-oxid a 4 175 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert vegyületek, a (4) vegyületet, a 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazolt a

231 622. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertették, a (5) vegyületet, a 2-(4-metil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazolt, és a (6) vegyületet, a 2-(4-metil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)~ -6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazolt a találmány szerint állítottuk elő.

A leírás korábbi részében ismertetett szerkezeti módosulatok vesztettek jelentőségükből a két nemkívánt mellékhatással bíró ismert vegyületekhez viszonyítva. A nemkívánt mellékhatások közül az egyik a központi idegrendszerre kifejtett toxicitás, a másik a citokróm P-450 függő enzimaktivitás gátlása, ami olyan hátrány, amely klinikailag jelentős gyógyszerinterakciókhoz vezethet. Közelebbről, a vegyületek biciklusos fuzionált gyűrűs magjából a ként eliminálva, és a fluort metoxicsoporttal helyettesítve csökken a citokróm P-450 függő enzimek gátlása, de nem szűnik meg a káros hatás a központi idegrend-

szerre (CNS aktivitás). Ez látható a VI. táblázatban a (4) képletű vegyiiletekre kapott eredményeknek a (2) és a (3) képletű vegyületekre kapott eredményekkel való összehasonlításából. Azt feltételezzük, hogy a CNS hatás a vegyületnek azzal a képességével függ össze, hogy lipofilicitása folytán képes behatolni a központi idegrendszerbe. Mind a (2), mind a (3) vegyületek igen lipofilek, és hasonló CNS aktivitást mutatnak. A VI. táblázaton feltüntetett lóg D érték a lipofilicitás mértéke, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határoztunk meg. Azt találtuk azonban, hogy ha a fenilgyűrűt, a piridilgyűrűt, vagy a biciklusos fuzionált gyűrűt polárissá teszszük, csökken az 5-lipoxigenáz-gátló aktivitás. A VI. táblázat (5) és (6) vegyületeinek összehasonlítása mutatja a fenilgyűrű polárissá tételének ezt az eredményét, a (2) és (3) vegyületek összehasonlítása pedig a biciklusos fuzionált gyűrűn mutatja be ugyanezt a hatást.

A (2) és a (3) vegyületek összehasonlítása a nem-kívánt CNS aktivitás csökkenését mutatja. Hasonló hatást észlelünk a találmány szerint előállított (5) és (6) vegyületek összehasonlításánál is. A (2) vegyületekbe polaritás bevitelével kapjuk a (3) vegyületeket, és a CNS toxicitás csökken. Az (5) képletű vegyületbe polaritás bevitelével a (6) képletű vegyületet és a CNS toxicitás csökken. Továbbá a (6) vegyület in vivő (5) vegyületté metabolizálódik. így a poláros, de inaktív (6) képletű prodrog in vivő konverziója az (5) metabolittá csők • ·

- 70 kenti a CNS toxicitást. Az (5) vegyület továbbá kevésbé toxikus a központi idegrendszerre, mint az ismert (2) képletű vegyület. így a találmány szerint előállított (5) és (6) képletű vegyületek citokróm P-450 dependens enzimekre gyakorolt gátlása kisebb, és a kedvezőtlen CNS aktivitásuk kisebb, mint az ismert vegyületeké. Ezt a következtetést támasztják alá a további adatok is.

Lóg D meghatározása

A VI. táblázatban megadott Lóg D értékek meghatározását a következő módon végezzük. 20 yul-es mintát Shandon Hypersil ODS, 5 /U oszlopra (100 mm hosszú és

4,6 mm belső átmérőjű) injektálunk, és eluensként 65:35 arányú metanol--víz elegy mozgó fázist alkalmazunk (a vizes rész 0,01 mól/literes KP^PO^, és ennek a metanollal való elegyítése után az elegy pH-ját kálium-hidroxiddal

7,4-re állítjuk). A mozgó fázist 2 ml/perc sebességgel áramoltatjuk. Az eluátum csúcsokat UV elnyelés alapján mutatjuk ki 0,01 mg/ml-nél. Minden minta 0,1 mg/ml-es.

(A retenciók azonosak 0,01 mg/ml-nél.)

Az eredményeket a lóg k'-nek a referencia standardok lóg P értéke függvényében való ábrázolásának megfelelő regressziós egyenes elemzésével értékeljük /lásd az Unger,

S.H. és mtársai, J. Pharm. Sci., 67, 1364 (1978) szakirodalmi helyen/. A lóg P (lóg D) értékeket ezután ezen az egyenesen, a saját lóg k' értékük alapján határozzuk meg a vizsgált vegyületekre. A reprodukálhatóság általában jobb, mint 0,5 %.

A referencia standardok és irodalmi lóg P értékeik a következők: Nah^: 0,0; acetanilid: 1,16; acetofenon: 1,66; anizol: 2,08; klór-benzol: 2,84; benzofenon: 3,18; antracén: 4,45 és pentaklór-benzol: 5,12.

A központi idegrendszerre (CNS) kifejtett hatás

A találmány szerint előállított, és ismert vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatását cynomolgus majmokon vizsgáljuk.

mg/testtömeg kg/nap dózisban adagoljuk két cynomolgus majomnak (egy hímnek és egy nősténynek) a VI. táblázatban (2) képlet alatt szereplő 5-(4-piridil)-6-(4-(fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo/2,l-b7tiazolt két egymást követő napon. Ez mindkét majomnál testremegést vált ki, és a hímnél súlyos, megismétlődő görcsöket. Két cynomolgus majomnak (egy hímnek és egy nősténynek) 30 mg/testtömeg kg/nap dózisban 5 vagy 6 egymást követő napon át adagolva a VI. táblázat (2) vegyületét, mindkét majomnál hányás jelentkezett és gyomorfekélyesedés, de nem jelentkezett sem görcs, sem testremegés. A majmok a (2) vegyület második 90 mg/kg-os dózisának beadása után 1-5 órán belül görcsök között elpusztultak.

A VI. táblázatban szereplő (4) vegyület, a 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/1,2-a/imidazol egyetlen 90 mg/kg-os dózisának orális beadása után (egy nőstény és egy hím majomnak), mindkét állat elpusztult. A hím lenyugtatottá vált, elvesztette eszméletét és az anyag beadásától számított 1,5 órán belül elpusztult, a nőstény a szer beadását követő 3,5 óra múlva való elpusztulása előtt fokozott motoros aktivitást és görcsöket mutatott. Egyetlen 60 mg/kg-os dózist beadva két további majomnak lenyugtatást, eszméletvesztést és 1 órán belüli elpusztulást (hím) eredményezett. További majmok elviselték a 45 mg/kg vagy 30 mg/kg dózis ismételt beadását, és egy majom eltűrte a dózisrend 30 - 90 - 120 mg/kg-os kitérjesztését.

Két majomnak (egy hímnek és egy nősténynek) a (6) vegyületet, a 2-(4-metil-szulfinil-fenil-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H/-pirrolo/l,2-a/imidazolt 90 mg/kg dózisban gyomorszondán át beadva nem észleltünk klinikai hatást. További majmoknak orálisan beadtunk 200, 400 vagy 800 mg/kg (6) képletű vegyületet, hogy meghatározzuk a limitáló dózist és a toxikus hatásokat. Mindkét majom, amelynek 800 mg/kg dózist adtunk, elpusztult, a nőstény az adagolást követő 2 óra múlva, a hím az adagolást követő 12 - 24 órán belül. Az állatoknál görcsöket nem észleltünk.

Az a két majom, amelynek 400 mg/kg dózist adtunk naponta ismételten hét egymást követő napon át, az adagolást követő 1-5 napon belül az első, harmadik és negyedik dózis után hányt, míg az ötödik, hatodik és hetedik dózis után csak a nőstény hányt. Mindkét majom esetén teljes boncolást, a szérum klinikai kémiai vizsgálatát, hematológiai és hisztológiai vizsgálatot végeztünk.

Az alkalmazott szerrel kapcsolatos változást nem észleltünk. Hányást csak azoknál a majmoknál tapasztaltunk, amelyeket 400 mg/kg/nap dózisú (6) vegyülettel 7 napon át kezeltünk.

Összegezve a (2) és (4) vegyületek mindegyike görcsöket és halált okozott két vagy egy 90 mg/kg-os dózis adagolása után, míg a (6) képletü vegyület azonos dózisű beadása esetén klinikai hatás nem volt észlelhető. A (6) képletü vegyületet 400 mg/kg/nap dózisban 7 napon át adagolva csak hányás jelentkezett. A (6) képletü vegyület nem okoz kedvezőtlen központi idegrendszeri hatásokat, amelyek az ismert (2) és (4) képletü vegyületeknél jelentkeztek .

Az ismert és a találmány szerinti vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatását egéren is vizsgáltuk, az eredményeket a VII. táblázatban ismertetjük. Az 1-5 vegyületek, a már ismert vegyületek képviselői, hatására az egerek az öt vegyület közül 3 hatására az adagolást követően 1 és 24 óra múlva görcsöket kaptak. A 6-12. számú, a találmány szerint előállított vegyületek esetén a 7 vegyület közül csak kettő adagolásának hatására jelentkeztek görcsök. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a központi idegrendszerre kifejtett hatás csökkenése folytán jobbak az ismerteknél.

Citokróm P-450 gátlás

In vitro, patkány mikroszómán megvizsgáltuk néhány vegyületnek a máj citokróm P-450 függő vegyes funkciójú oxidáz aktivitásra kifejtett gátló hatását, prototípus szubsztrátként etoxi-kumarint alkalmaztunk.

Az alkalmazott állatok 9-10 hetes, 300 - 340 g testtömegű hím Sprague-Oawley patkányok. Az állatoknak • · · · • »· · · • · · * · napon át nátrium-fenobarbitált (1 ml/kg ultratiszta vízben) adunk be intraperitoneálisan 80 mg/testtömeg kg/ nap dózisban. 24 órával az utolsó dózis beadása után az állatokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, és a máj mikroszómákat differenciál centrifugálással kinyerjük. A mikroszómákat -80 °C hőmérsékleten tároljuk.

In vitro enzimvizsálatok

A VIII. táblázatban szereplő vegyületeknek a máj citokróm Ρ-450-függő vegyes funkciójú oxidáz aktivitásra gyakorolt lehetséges gátló hatását az etoxi-kumarin-0-deetiláz (ECOD) aktivitás mérésével vizsgáljuk. A szubsztrát, a 7-etoxi-kumarin deetilezését a 7-hidroxi-kumarin fluoreszcenciájának mérésével vizsgáljuk. A vizsgálatot Lee N.H. és munkatársai módszerével /Toxicologist, 164 (1985)7 végezzük. 15 yul összegyűjtött, nátrium-fenobarbitállal indukált mikroszómát (mintegy 0,3 mg/ml mikroszomális fehérje) és 875 yul reakcióelegyet összekeverünk (a reakciőelegy összetétele: 0,45 mmól/liter 7-etoxi-kumarin, 5 mmól/liter glukóz-6-foszfát, 0,5 egység/ml glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz és 5 mmól/liter magnéziumklorid 0,1 mól/literes N-2-hidroxi-etil-piperazin-N-2etánszulfonsavban oldva, és pH = 7,8-ra állítva). A vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációit kis mennyiségű (10 yuliter) dimetil-szulfoxidban oldjuk, és közvetlenül hozzáadjuk a fenti inkubálandó elegyhez. Kontrollként dimetil-szulfoxid oldószert tartalmazó elegyet inkubálunk.

• · · · · • · ·* « · • · · · · • ·· *· ♦·· perces, 37 °C hőmérsékleten végzett előinkubálás után megindítjuk a deetilezési reakciót 100 ^ul 0,74 mmól/literes B-nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát és 0,74 mmól/liter B-nikotinamid-adenin-dinukelotid adagolásával. A reakciót 10 percen át, 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálást követően 2,5 ml bázikus, pH = 9,0-es metanol adagolásával leállítjuk. A mintákat ezután 2500 fordulat mellett 15 percig centrifugáljuk, 2 ml felülúszót eldobható fluoreszcens küvettába töltünk, és a minták fluoreszcenciáját 390 nanométer gerjesztési hullámhossznál és 454 nanométer emissziós hullámhossznál mérjük. Az IC^q értékek számítására a PROBIT eljárást alkalmazzuk a SAS Institute Inc., SAS User's guide: Statistics, 1982 Edition, Cary NC: SAS Institute Inc. 1982, 287 old. útmutatása szerint.

A VIII. táblázatban bemutatott eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a P-450 enzimet kevésbé gátolják, mint az ismert vegyületek. Az 1-6. vegyületek az ismert vegyületek. Az IC^g érték, amely azt a koncentrációt jelöli, amely 50 %-os enzimaktivitás gátlást okoz, a 2. vegyület kivételével valamennyi vegyületnél kisebb 30 /umól/1iternél. A

- 17. vegyületek jelentik a találmány szerint előállított vegyületeket. Ezen vegyületek többségének IC^g értéke 30 yumól/liter feletti. A találmány szerint előállított vegyületek annak folytán, hogy kevésbé gátolják a citokróm P-450 függő enzimeket az ismerteknél, várhatóan • · · · · · • · · · .

kevesebb klinikai szempontból jelentős gyógyszerinterakcióba lépnek, mint az ismert vegyületek.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. Példa

2-(4-Fluor-fenil)-6,7-dihidro-(5H)-pirrolo/I,2-a7imidazol /az (E) általános képlet alá tartozó vegyület7 előállítása

A eljárás g (87 mmól) 2-klór-4-fluor-acetofenon 75 ml SD 30 alkoholban készült oldatához keverés közben 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10,65 g (104 mmól) 2-imino-pirrolidint. Az exoterm reakció folytán az adagolás közben a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. Az elegyet 1 órán át keverjük, mintegy 75 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd az elegyet híg hidrogén-kloriddal extraháljuk, ezáltal a csapadékot oldjuk. A vizes savas extraktumot elválasztjuk a szerves fázistól, pH-ját 4 és 5 közé állítjuk, majd gőzfürdőn melegítjük 24 órán át. Az oldat pH-ját ezután

2-re állítjuk, az oldatot éterrel extraháljuk, pH = 8-ra állítjuk be, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A bázikus szerves fázist szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 4 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Az eluátumot besűrítjük, és a visszamaradó anyagot szén-tetrakloridból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 137,5 - 139 °C.

• · • · • · · ·

a)	B eljárás l-(4-Fluor-fenil)-2-(2-imino-pirrolidin-l-il)-etanon-hidrogén-klorid /a (H) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület7 előállítása 37,3 g (216 mmól) 3oshi és munkatársai módsze-

révei előállított 2-klór-l-(4-fluor-fenil)-etanon /3.

Heterocyclic Chem. 16, 1141, (1979)7 70 ml kloroformban készült kevert, metanolos jégfürdőben 15 - 18 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 20 g (238 mmól) 2-imino-pirrolidin 50 ml kloroformban készült oldatát adjuk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy a hőmérsékletét tartsa. További órás keverés után a reakcióelegyhez 300 ml dietil-étert adunk, majd az eleqvet szűrjük, a kapott kristályokat éterrel mossuk, és alkoholból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér tűkristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 207 - 208 °C.

Elemzési eredmények a C^H^CIF^O képlet alapján: számított: C % = 56,15, H % = 5,50, N % = 10,91;

talált:	C % = 56,14, H % = 5,50, N % = 10,90.
b)	2-(4-Fluor-fenil)-6,7-dihidΓO-(5H)-piΓΓolo/I,2-a7iπlidazol /az (E) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület7 előállítása 31 g (0,12 mól), a B eljárás a) lépése szerint

előállított termék 300 ml vízben készült oldatát gőzfürdőn 8 órán át melegítjük. Az oldat pH-ját ezután 6,5-re állítjuk, és a kapott csapadékot kiszűrjük, vákuumban szárítjuk, majd szén-tetrakloridból átkristályosítjuk. így a

- 78 • · · · · · • · · · · · • · · · Β · *· *· ·· ····

b) lépés cím szerinti vegyületét nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 137,5 - 139 °C.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C % = 71,27, H % = 5,48, N % = 13,85;

talált:

C % = 71,00, H % = 5,61, N % = 13,73.

2. Példa

2-(4-Fluor-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

13,1 g (0,065 mól) 2-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazolt (amelyet az 1. példa szerint állítottunk elő), és 51,4 g (0,65 mól) száraz piridin 17 ml száraz metilén-kloridban készült kevert oldatához 22 - 25 °C hőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzáadunk 35,3 g (0,325 mmól) etil-klór-formiátot. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az előzőekben leírtak szerint megismételjük a piridines₍(etil-klór-formiátos) kezelést, ezután az elegyet további 24 órán át keverjük. Még további 3, az előzőekben leírt kezelés után az oldószert az elegyből vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátban oldjuk, majd metilén-kloridban extraháljuk. A szerves fázist 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Az elegyből az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-kloridban extraháljuk. A szerves fázist 0,2 mól/literes hidrogén-kloriddal ismételten extraháljuk addig, míg a kiindulási anyag nyomait is eltávolítjuk, majd az oldatot 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal • · mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk. Az elegyet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot toluol és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 3-(N-etoxi-karbonil-1.4-dihidro-4-pirídilj-2-(,4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazolt nyerünk, amely az (F) általános képletű vegyületek körébe tartozik.

Op.: 146 - 147 °C.

A eljárás

0,5 g (1,4 mmól), a 2. példa előbbi részében ismertetett, az (F) képletnek megfelelő vegyületet 5 ml dekalinban, argongáz atmoszférában keverés közben melegítünk. A 80 °C hőmérséklet elérésekor az elegyhez 0,06 g (1,8 mmól) kenet adunk, és az elegyet 165 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a kiindulási anyag elfogyásáig. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, a szilárd anyagot petroléterrel mossuk, majd kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot Darco aktívszénnel szintelenítjük, majd szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Az anyagot az oszlopról 20 % metanolt tartalmazó 1:1 arányú kloroform-etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szén-tetrakloridból átkristályosítjuk. így a 2. példa cím szerinti vegyületét nyerjük.

0p. . 163 - 164,5 °C.

- 80 B eljárás

15,0 g (42,4 mmól) 3-(N-etoxi-karbonil-l,4-dihidro-4-piridi1)-2-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro/5H7-pirrolo/1,2-a7imidazolt, amely az (F) általános képletnek felel meg,és amelyet a 2. példa első része szerint állítunk elő, hozzáadunk 28,6 g (255 mmól) kálium-terc-butoxid 250 ml terc-butanolban készült oldatához, amelybe oxigéngázt buborékoltatunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk, majd az elegyből az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott szilárd anyagot metilén-kloridba extraháljuk, vízzel mossuk, majd 3 n vizes hidrogén-kloridba extraháljuk. Ezt a vizes savas fázist hideg, 10 %-os vizes nátrium-hidroxiddal meglűgosítjuk, majd metilén-kloridba extraháljuk. A kapott szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A kapott anyagot toluolból kétszer átkristályosítva a 2. példa cím szerinti vegyületét kapjuk. A kapott termék olvadáspontja 165 - 166 °C.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C % = 73,10, H % = 5,05, N % = 15,04; talált: C % = 73,31, H % = 5,11, N % = 15,08.

3. Példa

2-(4-Metil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

5,5 g (19,7 mmól), a 2. példa szerint előállított 2-(4-fluor-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/SH7-pirrolo/ϊ,2-a7imidazol 75 ml száraz (molekulaszitán szá rított) dimetil-formamidban készült oldatához keverés közben, argongáz atmoszférában hozzáadunk 1,65 g (23,6 mmól) nátrium-tiometilátot. A reakcióelegyet éjszakán át 75 °C hőmérsékleten tartjuk, majd további 2 órán át °C hőmérsékleten, ezután hideg vízbe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítva a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Op.: 171 - 172 °C.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C % = 70,33, H % = 5,57, N % = 13,67, S % = 10,43; talált: C % = 69,93, H % = 5,40, N % = 13,76, S % = 10,75.

4. Példa

2-(4-Metil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása ρ 5,0 g (16,3 mmól), a 3. példa szerint előállított 2-(4-metil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol 75 ml kloroformban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetjük 3,30 g (16,3 mmól) 3-klór-perbenzoesav 85 %-os kloroformos oldatát. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet 5 %-os nátrium-karbonáttal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, • · ···

- 82 eluensként 5 - 10 % metanolt tartalmazó 9:1 arányú metilén-klorid:2-propanol elegyet alkalmazunk. Az eluátumból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja

163,5 - 165,5 °C.

¹H-NMR (360 MHz, CDC1₃) : 8,62 (2H, d), 7,68 (2H, d),

7,57 (2H, d), 7,25 (2H, d), 4,05 (2H, t), 3,02 (2H, t) , 2,72 (s) ráépülve a 2,69-re (m) (5H teljes).

Tömegspektrum (Cl) (M+H) 324(Móttömeg = 323).

5. Példa

2-(4-Metil-szulfonil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol előállítása

0,64 g (1,98 mmól), a 4. példa szerint előállított 2-(4-metil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol kevert vizes oldatához 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,209 g (1,32 mmól) kálium-permanganát vizes oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 2 - 4 % metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátból kristályosítjuk. így ···· ν· ···· ·· • · · · · · • ··· · · • « ♦ · · ·

Ρ · ·· ·· ···· a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 222,5 - 224 °C.

¹H-NMR (250 MHz, CDCl-j) / : 8,62 (2H, d) , 7,85 (2H, d),

7,72 (2H, d), 7,26 (2H, d), 4,05 (2H, t), 3,05 (s) ráépülve a 3,03-ra (t), (5H összes), 2,70 (2H, p).

6. Példa

2-(4-Metoxi-fenil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol-3-il-tri-n-butil-ón előállítása

a) 2-(4-Metoxi-fenil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo- /l,2-a7imidazol /az (E) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület7 előállítása

6,8 g (29,7 mmól) 2-bróm-4'-metoxi-acetofenon ml kloroformban készült oldatához hűtés közben hozzáadjuk 5 g (59,4 mmól) 2-imino-pirrolidin 30 ml kloroformban készült oldatát. Az elegyet 4 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, az oldat pHját 2,5-re állítjuk, majd az oldatot gőzfürdőn, argongáz atmoszférában 8 órán át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük és pH-ját 6-ra állítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Op.: 116 - 117,5 °C ···· ·· ···· ·· • · · · * · * ··· · « • · · · · · ·· ·· ·· ·«··

b) 2-(4-Metoxi-fenil)-6,7-dihidro-/5y7-pirrolo- /1,2-a7imidazol-3-il-tri-n-butil-ón előállítása

16,8 g (0,078 mól) 2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro~/5H7~pirrolo/l,2-a7imidazol 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült jéghideg (0 °C) oldatához argongáz atmoszférában 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,0858 mól n-butil-lítium 35 ml, 2,5 mól/literes hexános oldatát.

Az adagolás befejezése után kapott mélyvörös színű oldatot hidegen 5 percig keverjük, majd az oldathoz 20 perc alatt hozzáadjuk 26,4 g (0,0975 mól) tributil-ón-klorid 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén 1,5 órán át keverjük, majd telített ammónium-kloridot adunk hozzá. A fázisokat jól összerázzuk, majd a szerves fázist elkülönítjük, és telített ammónium-kloriddal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepárolva 50 g nyers olajat nyerünk, ezt hideg hexánban kétszer felvesszük, a reagálatlan 2-(4-metoxi-fenil)~ -6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazolt mindkét alkalommal kiszűrjük belőle. A terméket szilicium-dioxid oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 % dietil-amint tartalmazó 1:1 arányú etil-acetát - hexán elegyet alkalmazunk. így 49 %-os hozammal 19,2 g terméket kapunk sárga olaj formájában.

Elemzési eredmények a C₂₅H₄gSn N₂0 képlet alapján: számított: C % — 59,66, H % = 8,01, N % = 5,57 ;

% = 59,32, H % = 8,01 , N % = 5,41 .

talált:

• ·

7. Példa

2-(4-Metoxi-fenil)-3-(2-piridil)-6, 7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása 0,948 g (0,006 mól) 2-bróm-piridín 2 ml hexametil-foszfor-amidban és 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát argongázzal, sötétben 30 percig oxigénmentesítjük. Az oldathoz ezután 70 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk, és a reakcióelegyet 15 percig 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután az oldathoz hozzácsepegtetjük 1 g (0,002 mól), a 6. példa szerint előállított, a (J) általános képletnek megfelelő ón-köztitermék 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet visszafolyatóhűtő alatt 24 órán át forraljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá, a szerves extraktumot 10 %-os kálium-fluorid-oldattal kétszer kirázzuk, vízzel kétszer mossuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves extraktumot vákuumban bepárolva olajos terméket nyerünk, amelyet szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként 20 - 50 % izopropanolt tartalmazó hexánt alkalmazunk.

A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk.

A kapott termék olvadáspontja 142,5 - 145 °C.

NMR (CDClj) (Γ : 8,55 (d, 1H), 7,45 (d, 2H),

7,4-6,9 (m, 3H), 6,8 (d, 2H),

4,25 (t, 2H), 3,8 (S, 3H),

2,9 (t, 2H), 2,6 (m, 2H) • ·

- 86 MS: (CI)(M+H) 292 (móltömeg = 291).

8. Példa

2-(4-Metoxi-fenil)-3-(3-piridil)-6,7-dihidro/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

A reagáltatást a 7. példában leírt eljárás szerint végezzük, de 2-bróm-piridin helyett kereskedelmi forgalomban beszerezhető 3-bróm-piridint alkalmazunk. Az alkalmazott reagensek mólaránya ugyancsak megegyező a 7. példában megadottal. A kapott nyersterméket szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 20 - 30 % izopropanolt tartalmazó hexánt alkalmazunk. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk át.

Op. : 164 - 165 °C.

NMR (CDCl-j) : 8,6 (m, 2H) , 7,65 (m, IH) ,

7,45 (d, 2H), 7,3 (m, IH),

6.8 (d, 2H), 4,0 (t, 2H),

3.8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H),

2,65 (m, 2H)

MS (CI)(M + H)⁺ = 292 (móltömeg = 291).

9. Példa 2-(4-Metoxi-fenil)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol előállítása

A palládiummal katalizált kapcsolási reakcióban alkalmazott 4-bróm-2,5-lutidint a kereskedelmi forgalomban kapható 2,6-lutidin-N-oxidból állítjuk elő R. F. Evans és H. C. Brown eljárásával /lásd a J.O.C., 2J, 1665 ( 1962) • ·

- 87 szakirodalmi helyen7. A kapcsolási reakciót a 6. példában leírt módon hajtjuk végre.

A terméket szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 20 - 50 % izopropanolt tartalmazó hexánt alkalmazunk.

NMR (CDClj) Λ: 7,4	(d,	2H) ,	7,2	(s,	2H)
6,8	(d,	2H) ,	4,2	(t,	2H),
3,8	(s,	3H),	2,9	(s,	2H),
2,65	(m	, 2H)	, 2,	55 (s	, 6H)

10. Példa

2-(4-Hidroxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol —di(hidrogén-bromid) előállítása

a) 2-(4-Metoxi-fenil)-6,7-dihidro-/5H7~pirrolo- /1,2-a7imidazol /az (E) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület7 előállítása

6,8 g (29,7 mmól) 2-bróm-4'-metoxi-acetofenon ml kloroformban készült oldatához hozzáadjuk hűtés közben 5 g (59,4 mmól) 2-imino-pirrolidin 30 ml kloroformban készült oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, az oldat pH-ját 2,5-re állítjuk, és az oldatot gőzfürdőben, argongáz atmoszféra alatt 8 órán át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, és pH-ját 6-ra állítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Op. : 116 - 117 °C.

b) 3-(N-Etil-oxi-karbonil-l,4-dihidro-4-piridil)~

-2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

2,8 g (13, lmmól), az előzőek szerint előállított 2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7~ imidazol és 6,2 g (78,4 mmól) száraz piridin 30 ml száraz diklór-metánban lévő oldatához keverés közben argongáz atmoszféra alatt, 5 °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 4,25 g (30,2 mmól) etil-klór-formiátot. Az elegyet még egy órán át keverjük, majd 3,1 g (39,2 mmól) piridint adunk hozzá, majd 2,15 g (19,8 mmól) etil-klór-formiátot adunk hozzá 2 óra alatt. Az elegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően 0,2 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd vizes kálium-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet borostyánszínű gyanta formájában nyerjük.

c) 2-(4-Metoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol /az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület7 előállítása

4,1 g (11,2 mmól), az előbbi, b) lépés szerint • · előállított vegyületet keverés mellett 25 ml dekalinban, argongáz atmoszférában melegítjük. A 85 °C hőmérséklet elérésekor a szilárd anyag feloldódik. Ekkor 0,468 g (14,6 mmól) kenet adunk hozzá. Az elegyet ezután 165 °C hőmérsékletre melegítjük, és további 0,235 g (7,3 mmól) kenet adunk hozzá. Újabb 45 perc elteltével a kiindulási anyag elfogy, ekkor a reakcióelegyet lehűtjük és 25 ml petroléterrel meghígítjuk, majd szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot petroléterrel mossuk, kloroform és etil-acetát elegyében oldjuk, majd szilicium-dioxidon kromatografáljuk.

Eluensként 8 - 25 % metanolt tartalmazó 1:1 kloroform—etil-acetát elegyet alkalmazunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot toluol és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. így a kívánt terméket nyerjük.

Op. : 157,5 - 158,5 °C.

Elemzési eredmények a ^θΗ^Ι^Ο képlet alapján: számított: C % = 74,20, H % = 5,88, N % = 14,42; talált: C % = 74,09, H % = 5,88, N % = 14,45.

d) 2-(4-Hidroxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-

-/5H7-pirrolo/l ,2-a7imidazol-di(hidrogén-bromid) előállítása g (10,3 mmól), a fenti c) lépés szerint előállított 2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidroszáraz

-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol 150 ml/metilén-kloridban készült kevert oldatához -80 °C hőmérsékleten hozzácsepeg

- 90 tétjük 17,7 g (30,9 mmól) bór-tribromid metilén-kloridban készült oldatát, majd az elegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezután jégfürdőbe hűtjük, 5-10 ml vizet adunk hozzá, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 0,5 ml 48 %-os hidrogén-bromidot tartalmazó meleg vízből átkristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet fényessárga kristályok formájában kapjuk. Op. : 257 - 258 °C.

Elemzési eredmények a ^0.2HBr . 1/31^0 képlet alapján:

számított: C % = 45,87, H % = 4,00, N % = 9,44 ;

talált:

C % = 45,66, H % = 3,69, N % = 9,67 . 11. Példa 2-(4-Etoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro- -/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása 1,2 g (2,7 mmól), a 10. példa szerint előállí-

tott 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol-di(hidrogén-bromid) 25 ml száraz dimetil-formamidban készült, jégfürdőbe hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 360 mg (9,0 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetjük 420 mg (2,7 mmól) etil-jodid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát, és 2 óra elteltével további 105 mg (0,67 mmól) etil-jodidot adunk hozzá, majd további 90 mg (2,25 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk az elegyhez. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 10 térfogat •··· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · • · ·· ·· ··· jeges vízbe öntjük, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A 4-6 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot etil-acetátből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Op.: 133 - 135 °C.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C % = 74,73, H % = 6,27, N % = 13,76; talált: C % = 74,23, H % = 6,01, N % = 13,74.

12. Példa 2-(4-(l-Propoxi-fenil)-3-(4-pirdil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

1,2 g (2,7 mmól), a 10. példa szerint előállított 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7pirrolo/I,2-a7imidazol-di(hidrogén-bromid) 20 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük, és keverés közben 360 mg (9,0 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyhez 450 mg (2,7 mmól) porított kálium-jodidot adunk, majd 332 mg (2,7 mmól) 1-propil-bromid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá. 2 óra múlva az elegyhez további 83 mg (0,67 mmól) 1-propil-bromidot adunk, majd további 90 mg (2,25 mól) 60 %-os nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át 65 °C hőmérsékle• · ten tartjuk. Az elegyet ezután éjszakán át keverjük, majd térfogat jeges vízbe öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A 3 - 6 % metanolt tartalmazó kloroformos eluenssel lejövő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot etil-acetátból kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Op.: 148,5 - 150 °C.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C % = 75,21, H % = 6,63, N % = 13,16; talált: C % = 74,95, H % = 6,59, N % = 13,17.

13. Példa 2-(4-(2-Propoxi)-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7~pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

0,90 g (2,0 mmól), a 10. példa szerint előállított 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol-di(hidrogén-bromid) 20 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük, és keverés mellett hozzáadunk 267 mg (6,67 mmól) 60 %-_osnátrium-hidrid-diszperziót, majd az elegyet hagyjuk szobahő mérsékletre melegedni. 2,22 mmól 2-propil-jodid 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük az elegy• · • · · · · a • · · · · · ·· ·· · · Ml

- 93 be, majd az elegyet 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután további 35 mg (0,88 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd 113 mg (0,67 mmól) 2-propil-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk további 3 órán át. Az elegyet ezután éjszakán át keverjük, majd 10 térfogat jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A 2 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciót vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátból kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.

0p.: 148 - 150 °C.

Elemzési eredmények a ^20^21^3^ képlet alapján: számított: C % = 75,21, H % = 6,63, N % = 13,16; talált: C % = 75,38, H % = 6,58, N % = 13,26.

14. Példa 2-(4-Etil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

2,1 ml (1,7 g, 28 mmól) etán-tiol 15 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, argongáz atmoszférában 0,75 g (19 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd 3,5 g (12,5 mmól), a 2. példa szerint előállított • ·

- 94 * 2-(4-fluor-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo- /1,2-a7imidazolt adunk hozzá, és a kapott oldatot 95 °C hőmérsékleten tartjuk 6 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 1 n vizes nátrium-hidroxid és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist egymást követően vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként kloroform és metanol 25:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk az oldatról, és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Op.: 124 - 125 °C.

Elemzési eredmények ^{a C}19^H19^N3^{S k} éplet alapján:

számított:	C	% = 70,99,	H %	= 5,96,	N %	= 13,08,	S %	= 9,97;
talált:	c	% = 70,99,	H %	= 5,92,	N %	= 13,07,	S %	= 9,81.
15.	Példa

2-(4-Etil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5y7-pirrolo/I»2-a7imidazól előállítása

A cím szerinti vegyületet a 14. példa szerint előállított 6,7-dihidro-2-(4-etiltio-fenil)-3-(4-piridil)-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazolból állítjuk elő a 4. példában leírt eljárással.

Op.: 108 - 110 °C.

·····« • ·«· · · • · · · · · • · · · ·· ····

- 95 ^XH-NMR (250 MHz, CDClj) : 8,61 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,24 (2H, d) , 4,05 (2H, t), 3,02 (2H, t) , 2,86 (2H, m), 2,69 (2H, m) , 1,23 (3H, t).

16. Példa

2-(4-Merkapto-íenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo-/l,2-a7imidazol előállítása g (15,5 mmól) 2-(4-metil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol (4. példa szerint előállított) 100 ml metilén-kloridban készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához hozzáadjuk

9,7 g (46,4 mmól, 6,5 ml) trifluor-ecetsavanhidrid 25 ml metilén-kloridban készült oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután rotovap készüléken bepároljuk, majd a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 3 n nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután bepároljuk, így 5,1 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 50 ml vízmentes metanolban oldjuk, és 5 ml (23 mmól) 25 %-os NaOCO^/MeOH elegyet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és 3 n nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az oldatról a metanolt rotovap készüléken eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mos- • ··« · · • · · · · · ·· ·· ·· ····

- 96 suk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A viszszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 1-5 % metanoltartalmú metilén-klorid gradienst alkalmazunk. így

3,1 g (10,5 mmól) cím szerinti vegyületet nyerünk.

17. Példa

2-(4-Trimetil-acetil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

1,0 g (3,4 mmól), a 16. példa szerint előállított 2-(4-merkapto-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol 50 ml metilén-kloridban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadjuk 0,3 g (3,7 mmól, 0,26 ml) trimetil-acetil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 30 percig keverjük. Az elegyet ezután metilén-kloriddal meghígítjuk, és 3 n nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1 - 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Az elkülönített anyagot etil-acetátból átkristályosítva

33,5 %-os hozammal 0,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk .

Op.i : 216 - 217,5 °C.

- 97 Elemzési eredmények a ^22^23^3^^ képlet alapján:

· « · · Φ • ··· · « • V · · · · ·· ·· ·· ··»·

számított:	C	% = 70,00,	H % = 6,14,	N %	= 11,13;
talált:	c	% = 70,01,	H % = 6,20,	N %	= 10,99.
18.	Példa

2-(4-Acetil-tio-fenil)-3-(4~piridil)-6,7-dihidro-/5H7pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

1,0 g (3,4 mmól), a 16. példa szerint előállított 2-(4-merkapto-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol 50 ml metilén-kloridban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához 10 perc alatt hozzáadjuk 0,3 g (3,7 mmól, 0,26 ml) acetil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 30 percig keverjük. Az elegyet ezután metilén-kloriddal meghígítjuk, és 3 n nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfás eljárással szilicium-dioxidon tisztítjuk. Eluensként 1 - 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Az elkülönített anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítva

17,6 %-os hozammal 0,20 g cím szerinti vegyületet nyerünk .

Op. : 152 - 154 °C.

Elemzési eredmények a C^^H^yN^OS képlet alapján: számított: C % = 68,03, H % = 5,11, N % = 12,53; talált: C % = 68,25, H % = 5,40, N % = 12,14.

• · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ····

19. Példa

2-(4-Piridi1)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7-imidazol előállítása g (35,6 mmól) 4-(bróm-acetil)-piridin-hidrogén-bromid és 12,9 g (107 mmól) 2-imino-pirrolidin-hidrogén-klorid 100 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 18,9 g (178 mmól) vízmentes nátrium-karbonátot. A szuszpenziót éjszakán át olajfürdőben 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon krómatografáljuk. Eluensként 10 - 15 % metanolt tartalmazó 85:15 arányú metilén-klorid—aceton elegyet alkalmazunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 140 - 141 °C.

¹H-NMR (250 MHz, CDCl^) : 8,62 (2H, d), 7,60 (2H, d),

7,34 (1H, s), 4,04 (2H, t), 2,95 (2H, t), 2,64 (2H, p).

20. Példa

2-/4~(2-Metil-propenil-tio)-fenil7-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2~a7imidazol elő állítása • · · · * · • · · · · · • · · · ·· ···· g (17 mmól) 2-(4-merkapto-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7~pirrolo/I,2-a7imidazol száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 17 mmóllítium-dietil-amid oldatot 6,8 ml 2,5 mól/literes n-butil-lítium-oldatból. Az elegyet melegítjük, majd hozzácsepegtetjük 1,57 g (17 mmól) trimetil-szilil-metil-klorid tetrahidrofurános oldatát. A reagáltatás befejezése után a reakcióelegyét jégfürdőbe merítjük, és újabb 17 mmól lítium-dietil-amidot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 0,99g (17 mmól) aceton tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 15 percig 0 °C, majd 15 percig 25 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist szárítjuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatográfálva a cím szerinti vegyületet nyerjük .

21. Példa

3-(4-Metil-szulfinil-fenil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

a) 2-(4-Piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7- imidazol-3-il-tri-n-butil-ón /a (J) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület7 előállítása

0,5 g (2,7 mmól), a 19. példa szerint előállított 2-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol • · • ·

- 100 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült hideg (-5 és 0 °C közötti) oldatához argongáz atmoszféra alatt 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,08 ml (2,7 mmól) 2,5 mól/literes, hexános, n-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd 1,0 g (3,07 mmól) tri(n-butil)-ón-klorid 2 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyhez ezután telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid-oldattal még egyszer extraháljuk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot hexánnal kétszer extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 5 - 8 % metanolt tartalmazó 1:1 arányú hexán—etil-acetát elegyet alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük olaj formájában.

¹H-NMR (250 MHz, CDCl^) Λ : 8,52 (2H, d), 7,47 (2H, d),

3,97 (2H, t), 2,95 (2H, t), 2,64 (2H, q), 1,42 (6H, m), 1,27 (6H, m), 1,08 (6H, m), 0,84 (6H, t).

b) 3-(4-Metil-tio-fenil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro- ~/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

2,69 g (10,9 mmól) l-metil-tio-4-jód-benzol

6,8 ml hexametil-foszforamidban és 68 ml száraz tetrahidrof uránban készült oldatán argongázt buborékoltatunk

101 át 15 percig, majd az elegyhez 240 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk. Az elegyet 15 percig 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 1,7 g (3,57 mmól), az a) lépés szerint előállított termék 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten olajfürdőben éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, etil-acetátot adunk hozzá, és kétszer mossuk 10 %-os vizes nátrium-fluorid-oldatot, majd háromszor vízzel, majd hideg 3 n hidrogén-kloridba extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, 10 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket az elegyből metilén-kloridba extraháljuk, és a metilén-kloridős fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. A nyersterméket szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 2 - 3 % metanolt tartalmazó, 66 % metilén-kloridból, 33 % acetonból álló és 2 % vizet tartalmazó oldatot alkalmazunk. A visszamaradó anyagot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A terméket vákuumban szárítva a cím szerinti vegyületet sárga kristályos anyag formájában nyerjük.

0p.: 174 - 175,5 °C.

c) 3-(4-Metil-szulfinil-fenil)-2-(4-piridil)-6,7-

-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

0,345 g (1,12 mmól), a b) példa szerint előállított vegyület 0,75 ml 3 n hidrogén-kloridot tartalmazó ο ·

- 102 5 ml vízben készült oldatához 5 °C hőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 0,267 g (1,24 mmól) nátrium-perjodát 5 ml vízben készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 °C hőmérsékletre melegítjük, metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd pH = 4-re állítjuk be, és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Ezután az elegy pH-ját vizes nátrium-karbonáttal 10-re állítjuk, és metilén-kloridba extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot meleg etil-acetátban oldjuk , kristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Op.: 179,5 - 181,5 °C.

22. Példa 2-(4-Metil-szulfinil-fenil)-3-/5-(2-metil)-piridil7-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

a) 2-(4-Fluor-fenil)-3-/4-(2-meti1-1,2-dihidro-

-piridil)7-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7~ imidazol előállítása

3,3 g (11,9 mmól) 2-(4-fluor-fenil)-3-(4-piridil) -6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,84 g (23,8 mmól) acetil-kloridot. A reakcióelegyet

-20 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 8,81 ml (20 mmól) 2,7 mól/literes metil-magnézium-bromidot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd 30

103 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez ezután vizes ammónium-kloridot adunk, pH-ját hidrogén-karbonáttal 7,5-re állítjuk, majd az elegyet többször extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk, így a nyers dihidropiridint nyerjük.

b) 2-(4-Fluor-fenil)-3-/5~(2-metil)-piridil7-6,7-

-dihidro-/SH7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

A kapott nyers dihidropiridint 190 °C hőmérsékleten 1 órán át 150 ml dekalint, 15 ml diglimet és 1,0 g szublimált kenet tartalmazó oldatban melegítve aromatizáljuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, petroléterrel meghígítjuk és lehűtjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így 2-(4-fluor-feni1)-3-/4-(2-metil)-piridi17-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazolt nyerünk.

c) 2-(4-Metil-tio-fenil)-3-/í~(2-metil)-piridil7-

-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

0,55 g, a fenti b) lépés szerint előállított termék, és 0,16 g nátrium-tiometilát 7,5 ml száraz dimetil-formamidban készült elegyét argongáz atmoszféra mellett 120 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reak104 cióelegyet ezután hideg vízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, szűrjük, vízzel háromszor mossuk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet nyerjük.

NMR 250 MHz (CDC1₃:	) d : 8,5	(d,	1H) ,	7,45	(d, 2H), 7,15
(d, 2H),	7,14-7,1	(m,	2H) ,	4,01	(t, 2H), 3,0
(t, 2H),	2,62 (m,	2H)	, 2,51	(s,	3H), 2,47 (s,

3H).

op. : 131 - 132 °C.

d) 2-(4-Metil-szulfinil-feni1)-3-/4-(2-metil)-pi- ridil7-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

200 mg, a c) lépés szerint előállított vegyületet 1 ml 1,2 n hidrogén-kloridot tartalmazó 1,5 ml vízben oldunk, és az oldathoz 5 °C hőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,19 mg nátrium-perjodát 1,5 ml vízben készült oldatát. A reakcóelegyet a 21 c) példa szerinti módon kezelve a cím szerinti vegyületet nyerjük .

Op. : 128 - 131 °C.

NMR 250 MHz (CDCip Λ: 8,5 (d, 1H), 7,7 Cd, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,68 (m, 2H) .

105

A 22 a) és 22 b) példákban ismertetett eljárással analóg módon nyerjük a 2-(4-metoxi-fenil)-3-/5-(2-metil)~ -piridil7-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazolt. Op.: 158 - 160 °C.

23. Példa

2-(4-Karbetoxi-metil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása

1,0 g (3,4 mmól) 2-(4-merkapto-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol 50 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadjuk 0,63 g (3,7 mmól, 0,43 ml) etil-bróm-acetát 10 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 30 percig keverjük. Az elegyet ezután metilén-kloriddal meghígítjuk, és 3 n nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 1 - 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Az elkülönített terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. így 27,2 %-os hozammal 0,35 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op. : 102 - 103 °C.

Elemzési eredmények a ^C21^H2 ^N-jO2S képlet alapján:

106

számított:	C	% = 66,47,	H %	= 5,58,	N % = 11,07;
talált:	C	% = 66,39,	H %	= 6,62,	N % = 10,97.
24.	Példa

2-(4-Acetoxi-metil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítása g (3,1 mmól) 2-(4-metil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazolhoz 25 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Az elegyet ezután rotovap berendezésen bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 3 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,1 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Gradiens eluálást végzünk 1 - 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így etil-acetátból végzett átkristályosítás után 71 %-os hozammal 0,80 g (2,2 mmól) cím szerinti vegyületet nyerünk .

Op.: 125,5 - 126,5 °C.

Elemzési eredmények a ^2θΗ^^Ν^θ25 képlet alapján: számított: C % = 65,73, H % = 5,24, N % = 11,50; talált: C % = 66,03, H % = 5,26, N % = 11,30.

107

25. Példa

Kapszula készítmény előállítása

Kétrészes keményj.zselatin kapszulába 50 mg porított (I) általános képletű vegyületet, 110 mg laktózt, 32 mg talkumot és 8 mg magnézium-sztearátot töltünk.

26. Példa

Injektálható parenterális készítmény előállítása

1,5 tömeg% (I) általános képletű vegyületet térfogat% propilénglikolt tartalmazó vízzel elegyítünk, az oldatot szűréssel sterilezzük.

27. Példa

Kenőcs készítmény előállítása

A készítmény előállítására 1,0 g (I) általános képletű vegyületet és 100,0 g fehér lágy paraffint alkalmazunk.

Az (I) általános képletű vegyületet a hordozóanyag kis térfogatával elegyítjük, és ezt a diszperziót fokozatosan sima, homogén termékké keverjük a hordozóanyag többi részével. A készítményt fémtubusba töltjük.

28. Példa

Helyi alkalmazásra szolgáló krém készítmény

A készítmény összetevői:

(I) általános képletű vegyület

1,0 g

108

Polawax GP 200

20,0 g

Vízmentes lanolin

2,0 g

Fehér méhviasz

2,5 g

Hidroxi-benzoesav-metil-észter

0,1 9

Desztillált víz ad 100,0 g

A polawaxot, a méhviaszt és a lanolint együtt °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzáadjuk a hidroxi-benzoesav-metil-észter oldatához. Nagyfordulatszámú keveréssel az elegyet homogenizáljuk, és hőmérsékletét hagyjuk °C hőmérsékletre hűlni. Ezután az (I) általános képletű vegyületet hozzáadjuk, és az elegybe diszpergáljuk. A készítményt lassú fordulatszámú keverés mellett hagyjuk kihűlni.

29. Példa

Helyi alkalmazásra szolgáló lemosó készítmény előállítása

A készítmény összetevői:

(I) általános képletű vegyület	1,0	g
Szórbitán-monoiaurát	0,6	g
Poliszorbát 20	0,6	g
Cetosztearil-alkohol	1,2	g
Glicerin	6,0	g
Hidroxi-benzoesav-metil-észter	0,2	g
Tisztított víz (B.P.)	ad 100,0	ml

109

A hidroxi-benzoesav-metil-észtert és a glicerint ml vízben 75 °C hőmérsékleten oldjuk. A szorbitán-monolaurátot, a poliszorbát 20-t és a cetosztearil alkoholt együtt 75 °C hőmérsékleten megolvasztjuk, és hozzáadjuk a vizes oldathoz. A kapott emulziót homogenizáljuk, folyamatos keverés mellett hagyjuk lehűlni, majd az (I) általános képletü vegyületet a maradék vízben szuszpendálva hozzáadjuk. A teljes szuszpenziót homogenitásig keverjük.

30. Példa

Szemcsepp készítmény előállítása

Összetevők:

(I) általános képletü vegyület

Hidroxi-benzoesav-metil-észter

Hidroxi-benzoesav-propil-észter

0,5 g

0,01 g

0,04 g

Tisztított víz (B.P.) ad 100,00 ml

A hidroxi-benzoesav-metil- és -propil-észtert 70 ml tisztított vízben 75 °C hőmérsékleten feloldjuk, és a kapott oldatot hagyjuk lehűlni. Az oldathoz ezután hozzáadjuk az (I) általános képletü vegyületet, és az oldatot tisztított vízzel 100 ml-re töltjük fel. Ezután az oldatot 0,22 yum pórusátmérőjű membránszűrőn átszűrve sterilezzük, és aszeptikusán megfelelő steril tartályokba szereljük ki.

110

31. Példa

Inhalációs adagolásra szolgáló készítmény előállítása

- 20 ml kapacitású aeroszolos tartály töltésére a következő készítményt állítjuk össze: 10 mg (I) általános képletű vegyületet 0,1 - 0,2 % csúszást elősegítő szerrel, például Span 85-tel vagy olajsavval elegyítünk, és az elegyet hajtóanyagban, például freonban_t előnyösen freon 114 és freon 12 elegyében diszpergáljuk. A diszperziót megfelelő, orron vagy szájon át történő belégzésre alkalmas aeroszolos tartályba visszük.

32. Példa

Inhalációs adagolásra szolgáló készítmény előállítása

- 20 ml kapacitású aeroszolos tartály megtöltésére a következő készítményt állítjuk össze: 10 mg (I) általános képletű vegyületet 6 - 8 ml etanolban oldunk, és 0,1 - 0,2 % csúszást elősegítő szert, például Span 85-öt vagy olajsavat adunk hozzá, majd az anyagot hajtógázban, például freonban, előnyösen freon 144 és freon 12 elegyében diszpergáljuk, majd orron vagy szájon át történő belégzésre alkalmas megfelelő aeroszolos tartályba visszük.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben

R vagy R^ egyikének alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoportnak kell lennie, míg a másik monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők lehetnek hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkiD-szulfonil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkiD-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, amelynek helyettesítői azonosak, és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidino-csoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2trihalogén-etoxi-csőport, prop-2-én-l-oxi-csőport vagy hidroxilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot_valkot; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek, és jelentésük egymástól függet• ··

- 113 diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik

1- 3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy

R jelentése 4-piridil-csoport és R^^- jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport vagy hidroxilcsoport, vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik

2- 3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogén atom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy

R¹ jelentése 4-piridil-csoport és R jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, hidroxilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vagy elágazóláncú • · ·

- 114 (2-5 szénatomos alkenil)-tio-csoport vagy 2-5 szénatomos alkenil-szulfinil-csoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik 2-3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy egyenes- vagy elágazóláncű (2-5 szénatomos alkenil)-tio-csoport vagy (2-5 szénatomos alkenil)-szulfinil-csoport vagy

R·*· és R egyike piridilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, a másik monoszubsztituált vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők tiol- /RS-7, acil-tio- /ÁC(O)S-7, ditio-acil- /ÁC(S)S-7, dialkil-tiokarbamil- /A₂NC(O)S-7, dialkil-ditiokarbamil- /A₂NC(S)S27, alkil-karbonil-alkil-tio- /AC(0)CH₂S₌7, karbalkoxi-alkil-tio/ÁOC(O)CH₂S₌7, vagy acil-oxi-alkil-tio-csoport /ÁC(0)0CH₂S27, ahol a CH₂ csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiicsoporttal helyettesített és A jelentése 1-9 szénatomos alkilcsoport;

és r£ R³, r\ R⁵, R⁶, R⁷, R® és R^ jelentése hidrogénatom vagy R^, R³, r\ r³, , R⁷, R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezv e , hogy • * · · • · · · · · ♦ ·«· · · • « · · « · r« ·· ·* ····

- 115 -

a) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R^ jelentése 4-piridil-csoport és R piridilcsoporttól eltérő jelentésű, egy (E) általános képletü vegyületet - a képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- R², R·⁵, R⁴, R^ _s r⁶, r\ r8 és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- X jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxicsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csőport, prop-2-én-l-oxi-csöpört,

116 hidroxilcsoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport és a másik az előbbitől függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport piridinben, aroil-halogeniddel, aril-alkil-halogén-formiát-észterrel vagy alkil-halogén-formiát-észterrel vagy egy előre elkészített acil-piridinium-sóval reagáltatunk, majd a kapott (F) általános képletű vegyületet - a képletben »·

- 117 -

- n értéke Ο vagy 1;

- r2, r\ R⁴, R^} r6} r7? rO} r⁹ mindegyike hidrogénatom vagy R^, r\ R⁴, r^} r^, r?, R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- X jelentése helyettesített 4-(1,4-dihidro)-piridil-

- X¹ jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsöpört, 2,2,2-trihalogén-etoxi118

-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot képez; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csöpört, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport és a másik az előbbitől függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport vagy hidroxilcsoport dezacilezzük és oxidáljuk, vagy

b) az (I) vagy (E) általános képletű vegyületek hidroxilszármazékainak előállítására az (I) vagy (E) általá nos képletű vegyületek metoxi-fenil-származékait demetilezzük - az (E) általános képletben a helyettesítők jelentése az a) eljárásban megadott, az (I) általános képletben • · · · · · • ··· · · • · · · · ♦ •« «· ·· ··«*

- 119 -

- π értéke Ο vagy 1,

- r2, r³, r⁴, R³, R^é, R⁷, R® és R⁹ hidrogénatom vagy

R^, R³ , , R³ , R^ , R⁷ , R® és R⁹ közül egy vagy kettő jelentése egymástól fügetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- r! és R egyike piridilcsoport vagy alkilcsoporttal helyet tesített piridilcsoport, a másik jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők 2-3 szénatomos alkoxicsoport lehet;

diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 2-3 szénatomos alkoxicsoport, a másik hidroxilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidino-, N-piperidino-, 2,2,2-trihalogén-etoxi-, prop-2-én-l-oxi- vagy N-(1-3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, vagy a két helyettesítő együttesen metilén-dioxi-csoportot alkot, vagy

3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport, vagy e vegyület gyógyászati célra alkalmas sója -, a demetilezést hidrogén-bromiddal ecetsavban vagy BBr^-dal metilén-kloridban végezzük, vagy

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek és az olyan (E) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben és R, illetve X jelentése (1-3 szénato• · ·♦·· ·· ·« ···· ··

120 mos alkoxi)-fenil-csoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-fenil-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-fenil-csoport, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben, illetve az a) eljárásban megadott, a megfelelő, R^ és R, illetve X helyettesítőként legalább egy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I), illetve (E) vegyületek hidroxilszármazékát O-alkilezzük, vagy

d) az N-(l-3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-fenil-csoport helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az amino-fenil vagy (1-3 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket piridinben a megfelelően helyettesített acil-halogeniddel vagy -anhidriddel acilezzük, vagy

e) az N-(l-3 szénatomos alkánamido)-fenil-csoporttal vagy N-(l-3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-fenil-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vagy (E) általános képletű vegyületek előállítására az (I) vagy (E) általános képletű vegyületek (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil-származékait alkilezőszerrel, bázis jelenlétében alkilezzük; vagy

f) az amino-fenil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoporttal helyettesített (I) vagy (E) általános képletű vegyületek előállítására az (1-3 szénatomos alkánamido)-fenil- vagy N-(l-3 szénatomos alkil)-(1-3 szénatomos alkánamido)-fenil-csoportot tartalmazó (I) vagy (E) vagy (G) általános képletű vegyületeket ··· ··»· ·· • · * • · • · · · · · ·· »· ·· ····

- 121 -

- az (I) általános képletü vegyületek helyettesítőinek jelentése a tárgyi körben megadott - az (E) általános képletü helyettesítőinek jelentése az a) eljárásban megadott, a (G) általános képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- r2, R\ r\ r\ és R^ mindegyike hidrogén- atom vagy R^, R^, R^A, r\ R^, R^, R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és

- X¹ jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-tri-halogén-etoxi-csoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport , prop-2-én-1-oxi-csöpört vagy a helyettesítők együtt metilén-dioxi-csoportot alkotnak; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymás• ··· · · • · · · · · ·· »· ·· ····

- 122 tói függetlenül fluoratom, klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport és a másik helyettesítő az előbbitől függetlenül fluoratom, klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport hidrolizáljuk; vagy

g) az (1—3 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-, acil-oxi-alkil-szulfinilvagy (1-3 szénatomos alkenil)-szulfinil-csoporttal helyettesített (I) általános képletü vegyületek előállítására az olyan megfelelő (I) általános képletü vegyületet oxidálószerrel oxidáljuk, amelyben R¹ és R jelentése (1-3 szénatomoso alkil)-tio-csoporttal, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoporttal, (1-3 szénatomos alkenil)-tio-csoporttal vagy acil-oxi-alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy

h) az amino-fenil-csoporttal helyettesített (I) és (E) általános képletü vegyületek előállítására az olyan (I), illetve (E) általános képletü vegyületeket, amelyekben R és R¹ egyike, illetve X jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, amely egy nitrocsoportot

- 123 tartalmaz, hidrogéngázzal katalizátor jelenlétében redukáljuk; vagy

i) az N-piperidino- vagy N-pirrolidinocsoport- tal helyettesített (I) vagy (E) általános képletű vegyületek előállítására az olyan (I) vagy (E) általános képletű vegyületeket, amelyekben és R egyike vagy X jelentése amino-fenil-csoport, dihalogén-butánnal vagy dihalogén-pentánnal bázis jelenlétében cikloalkilezzük; vagy

j) az olyan (I) vagy (E) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és R, illetve X jelentése (1-3 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoport, a megfelelő, (1-3 szénatomos alkánamido)-csoportot tartalmazó vegyületet boránnal vagy borán-dimetil-szulfid komplexszel tetrahidrofuránban redukáljuk; vagy

k) az olyan (I) vagy (E) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és R egyike, illetve

X jelentése di(l-3 szénatomos alkil)-amino-f enil-csoport, a megfelelő, N-(l-3 szénatomos alkil)-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoportot tartalmazó vegyületeket boránnal vagy borán-dimetil-szulfid komplexszel tetrahidrofuránban redukáljuk; vagy

l) (i) egy (E) vagy (G) általános képletű vegyületet (1-5 szénatomos alkil)-lítium-reagenssel reagáltatunk, (ii) a fémbevitellel vagy lítium-halogén-kicserélődéssel kapott lítium-reagenshez feleslegben lévő magnézium-halogenid-éterátot adunk;

124 • * · · · · • · ·· ·· · · · ·

Cili) a kapott Grignard-reagenst hozzáadjuk N-acil-piridinium-sóhoz;

(iv) és a kapott (F) általános képletű vegyületet dezacilezzük és oxidáljuk; vagy

m) az (E) vagy (G) általános képletű vegyület

3-lítium-származékát trialkil-ón-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (3) általános képletű vegyületet - a képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- , r\ r\ r^ _{f }} R?, és r^ j_ei_en-tése hidrogénatom vagy R^, r\ r\ R^, R^, R?, R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- r!° jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

- X¹ jelentése fenilcsoport vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport, vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport;

diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak, és jelentésük fluorvagy klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport,

- 125 di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csöpört, prop-2-én-1-oxi-csoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy

e) piridilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport - aril- vagy heteroaril-halogenid vagy -triflát és tetrakisz(trifoszfin)-palládium elegyével reagáltatjuk tetrahidrofurán és hexametil-foszforamid elegyében; vagy

n) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R vagy R^egyike egy vagy több alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a meg • · ·

- 126 - felelően helyettesített, fluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkil-merkaptán fémsójával reagáltatjuk aprotikus poláros oldószerben; vagy

o) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R és R^ egyike acil-oxi-alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R^ jelentése legalább egy alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, alkánsavanhidriddel reagáltatunk; vagy

p) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és R egyike legalább egy szulfhidril-csoporttal helyettesített fenilcsoport, az o) eljárás termékét hidrolizáljuk; vagy

q) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és R helyettesítők egyike legalább egy acil-tio-, ditio-acil-, tiokarbamil- vagy ditiokarbamil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a p) eljárás szerint kapott terméket acil-halogeniddel, alkánsavanhidriddel, tioacil-halogeniddel, ditioalkánsavanhidriddel, dialkil-karbamil-halogeniddel vagy dialkil-tiokarbamil-halogeniddel reagáltatjuk bázis, például piridin jelenlétében; vagy

r) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ vagy R jelentése alkenil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, az olyan

127 (I) általános képletű vegyületet, amelyben R^ vagy R egyike legalább egy szulfhidril-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a megfelelően helyettesített alkenil-halogeniddel, például allil-bromiddal alkenilezzük; vagy

s) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ vagy R jelentése olyan alkenil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyben a kénatom a kettőskötéssel kapcsolódó szénatommal szomszédos ,

i) a p) eljárással kapott merkaptoterméket erős bázissal reagáltatjuk, majd ii) a kapott fém-merkaptid-sót trialkil-szilil-metil-kloriddal reagáltatjuk , majd iii) a kapott trialkil-szilil-metil-szulfid-csoporttal helyettesített vegyületet aprotikus oldószerben lítiumot bevivő reagenssel, majd megfelelő alifás aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk; vagy

t) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R vagy R^ jelentése alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, egy (L) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - az (L) általános képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- R², r\ r/ , rŐ , r7, ^8 p9 _mi_n(j_egyik_e hidrogénatom vagy R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ közül egy vagy kettő jelentése eymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- 128 -

1 2

- Y vagy Υ egyike egymástól függetlenül N-(l-8 szénatomos alkanoil)-, Ν-/Γ1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil7-, Ν-benzoil-, N-(fenoxi-karbonil)-, N-(fenil-acetil)- vagy N-(benzil-oxi-karbonil)-csoporttal helyettesített 4-/1,2-dihidro-2-(l-4 szénatomos álkil)7-piridil-csoport, és a másik monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport;

diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxid-csoportot alkot; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy • · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· ·

- 129 diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport,

2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-1-oxi-csoport és a másik helyettesítő jelentése az előbbitől függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport - dezacilezzük, és dekalinban, tetralinban, p-ciménben vagy xilolban visszafolyató hűtő alatt forralva, oxigéngázzal 15 percig kezelve aromatizáljuk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - a képletben

R vagy R^ egyikének alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoportnak kell lennie, míg a másik monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők lehetnek hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, • · ·

- 130 trifluor-metil-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, amelynek helyettesítői azonosak, és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidino-csoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2trihalogén-etoxi-csoport, prop-2-én-1-oxi-csoport vagy hidroxilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a két helyettesítő egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxicsoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport, és a másik helyettesítő halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyet131 tesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik 1-3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy

R és R¹ egyike 2-piridil- vagy 3-piridil-csoport és a másik monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik 1-3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy

R jelentése 4-piridil-csoport és R^· jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)~szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport vagy hidroxilcsoport, vagy * ·· · ···· «· ···· • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··

- 132 b) diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik 1-3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy r! jelentése 4-piridil-csoport és R jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, hidroxilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxicsoport diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és a másik 2-3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport,

R¹ és R egyike piridilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, a másik monoszubsztituált vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők tiol- /RS;7, acil-tio- /AC(O)S2;7, ditio-acil- /AC(S)S_Z7, dialkil-tiokarbamildialkil-ditiokarbamil- /Á2NC(S)S-7, alkil-karbonil- 133 -alkil-tio- /SC(0)CH₂S₌7, karbalkoxi-alkil-tio/ÍOC(O)CH₂S;7, vagy acil-oxi-alkil-tio-csoport /ÍC(0)0CH₂S_:7, ahol a CH₂ csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és A jelentése 1-9 szénatomos alkilcsoport;

és r2, R³, r\ R^} r^} R?, r8 és R^ jelentése hidrogénatom vagy R^, R³, R⁴, R³, R^t r⁷, r^ és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 0 vagy 1 gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve készítménnyé alakítjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő, fluor-fenil-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - 1,2 ekvivalens alkil-merkaptán-fémsóval reagáltatunk aprotikus poláros oldószerben .

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/1,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R* vagy R jelentése egy vagy több alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metil-szulfonil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo-

134 /1,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk .

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metoxi-fenil)-3-(2-piridil)-6, 7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metoxi-fenil)-3-(3-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metoxi-fenil)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/1,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk .

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol-di(hidrogén-bromid) előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-/5-(1-porpoxi)-fenil7-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo• · • · · · · * • · · · ·· ·· ····

- 135 - /I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-/4-(2-propoxi)-feni17-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pírrólo/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk .

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-etil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-etil-szulfinil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk .

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-merkapto-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo- /1,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-trimetil-acetil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/l,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

- 136 -

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-acetil-tio-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-etil-szulfonil-fenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/1,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk .

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-metil-szulfinil-fenil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/1,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-metil-szulfinil-fenil)-3-/4-(2-metil)-piridil7-6,7-dihidro-/5H7~pir^rol°/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-karbetoxi-metil-tio-fenil)~3-(4-piridil)-6,7-dihidro-/5H7-pirrolo/1,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-acetoxi-metil-tio-fenil)-3-(4-piridil)~6,7-dihidro-/5H7-pir-

137 rolo/I,2-a7imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk .

23. Eljárás az (E) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

- π értéke 0 vagy 1;

- r2, R³, r\ r⁵, r⁶, r⁷, R® és R^ jelentése hidrogénatom vagy R^, r\ r\ R³, r£ R⁷, R® és R^ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- X jelentése piridilcsoport; vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom,

1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomo-

138 mos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport, prop-2-én-1-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l—3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport és a másik az előbbitől függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, N-(1-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminocsoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport;

2 3 4 azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 1 és R , R , R ,

5 6 7 R 9

R , R , R , R és R jelentése hidrogénatom, akkor X jelentése 2,4-dimetoxi-fenil- vagy 4-amino-fenil-csoporttől eltérő;

139 ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ····

T azzal jellemezve, hogy egy (D) általános képletű vegyületet vagy hidrogén-halogenid-sóját - a képletben

X jelentése piridilcsoport vagy annak hidrogén-halogenidje és

X³ jelentése halogénatom 2-3 ekvivalens, megfelelően helyettesített 2-amino-pirrolidinnel vagy hidrogén-halogenid-sójával, adott esetben 1-3 ekvivalens szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk.

24. Eljárás az (L) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- R^, R³, R⁴, R³, r6, R⁷, r8 és R³ mindegyike hidrogénatom vagy R^, R³, R⁴, R³, , R⁷, R® és R³ közül egy vagy kettő jelentése eymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

1 2

- Y vagy Y egyike egymástól függetlenül N-(l-8 szénatomos alkanoil)-, Ν-/Γ1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil7-, Ν-benzoil-, N-(fenoxi-karbonil)-, N-(fenil-acetil)- vagy N-(benzil-oxi-karbonil)-csoporttal helyettesített 4-/1,2-dihidro-2-(l-4 szénatomos alkil)7-piridil-csoport, és a másik monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkán• · · • · · · · · • · ·· ·· ····

- 140 amido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport; diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak és jelentésük halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-l-oxi-csoport vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxid-csoportot alkot; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(l-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (1-3 szénatomos alkil)-tio-csoport,

2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport vagy prop-2-én-1-oxi-csoport és a másik helyettesítő jelentése az előbbitől függetlenül halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-(l-3 szénatomos alkil)-N-(1-3 szénatomos alkánamido)-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-cso-

141

V port, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinow csoport azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - acil-halogeniddel, aroil-halogeniddel, aril-alkil-halogén-formiát-észterrel vagy alkil-halogén-formiát-észterrel és egy 1-4 szénatomos alkil-Grignard reagenssel reagáltatunk.

25. Eljárás a (J) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben

- n értéke 0 vagy 1;

- R², R³, R⁴, R³, R^, R⁷, r8 és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy R², R³, R⁴, R³, R^, R⁷, R® és R⁹ közül egy vagy kettő egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

- rIO jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

- X¹ jelentése fenilcsoport vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, (1-3 szénatomos alkil)amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, prop-2-én-l-oxi-csoport, vagy 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport;

• · azzal vegyület

- 142 diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak, és jelentésük fluorvagy klóratom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport, N-piperidinocsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport, prop-2-én-1-oxi-csöpört vagy a két helyettesítő együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport; vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők egyike 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 2,2,2-trihalogén-etoxi-csoport, vagy prop-2-én-l-oxi-csoport, és a másik helyettesítő fluor- vagy klóratom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, N-pirrolidinocsoport vagy N-piperidinocsoport, vagy piridilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport -, jellemezve , hogy egy (E) általános képletű

- a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban ···· ·· • · · · · · • ··♦ · · • · · · · · ·· ·♦ ·· ····

- 143 • ·· · r

. megadott - 3-lítium-származékát trialkil-ón-kloriddal reagáltatjuk.