KR20080027914A - 페닐피리딘 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 - Google Patents

페닐피리딘 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 Download PDF

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KR20080027914A
KR20080027914A KR1020087002761A KR20087002761A KR20080027914A KR 20080027914 A KR20080027914 A KR 20080027914A KR 1020087002761 A KR1020087002761 A KR 1020087002761A KR 20087002761 A KR20087002761 A KR 20087002761A KR 20080027914 A KR20080027914 A KR 20080027914A
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이레네 콜름
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히르쉐이트 토마스 폰
에드가 포쓰
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명의 대상은 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상체, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 상술한 화합물의 제조법, 상기를 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조뿐 아니라 상술한 화합물의 암과 같은 병의 제어 또는 예방에 있어서의 용도이다:

Description

페닐피리딘 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 {PHENYLPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 신규한 페닐피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조뿐 아니라, 이들 화합물의 약학적 활성 제제로서의 용도에관한 것이다.
암 질환의 치료는 의약 분야에 있어 매우 중요하다. 환자에게 적절하면서 표적 지향적인 치료를 달성하기 위한 효과적인 암 치료법에 대해 세계적으로 요구되고 있다. 이는 응용 종양학 및 암 치료법에 관련된 기초 연구 분야에서 최근 나타나고 있는 다수의 과학적 연구들에서 확인될 수 있다.
종양 저해제의 효과는 매우 폭넓은 여러 메커니즘에 인한 것인데, 이 메커니즘 중에서 일부만이 공지되어있다. 공지된 종양 약물이 새로운 작용 메커니즘을 갖는다는 점이 밝혀지는 것은 드문 일이 아니다. 이는 또한 본 발명에 따른 화합물의 경우에도 예상되는 바이다. 다수의 종양 약물들은 세포 내 세포 분열 메커니즘을 차단하는 것, 종양에 영양 및 산소를 공급하는 것을 방해하는 것 (항혈관생성), 전이를 방해하는 것, 종양 세포로의 성장 신호의 수용 및 전방 전달을 방해하는 것 또는 종양 세포의 예정된 세포 사멸 (세포자멸사) 을 유도하는 것과 같 은 메커니즘에 의해 작용한다.
이들은 다른 세포 내 표적과의 상호작용을 비롯한 상이한 작용 메커니즘을 가지므로, 상승치료 효과를 달성하기 위해서 임상적으로 관련된 세포증식 억제제들을 종종 병용 투여한다.
WO 98/03505, WO 01/77107, WO 03/031442 및 WO 03/059907 는 항암제로서 유용한 티로신 키나아제 저해제로서의 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008008529691-PCT00001
[식 중,
R1 은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
R2 은 수소 또는 할로겐이고;
R3 은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R4 은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
W 은 -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이다].
본 발명의 화합물은 항증식 활성을 나타낸다. 본 발명의 대상은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상체 형태, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 상술한 화합물의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물뿐 아니라 병, 특히 일반적인 인간 암과 같은 상술한 병 및 장애 (예를 들어, 유방암, 위장관암 (결장암, 직장암 또는 위암), 백혈병 및 난소암, 기관지암 및 췌장암) 의 제어 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약학 조성물의 제조에서의 상술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 이란, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, n-헥실, 3-메틸-펜틸, 2-에틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2,2-디메틸-부틸 또는 2,3-디메틸-부틸과 같은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 포화, 직쇄형 사슬 또는 분지형 사슬 탄화수소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 란 알킬-O- 기로, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐화 알킬" 이란, 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 더욱 바람직하게는 플루오르로, 1 내지 5 회, 바람직하게는 1 내지 3 회 치환되는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기이다. 그 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오르에틸, 등, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐화 알콕시" 란, 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 더욱 바람직하게는 플루오르로 1 내지 5 회, 바람직하게는 1 내지 3 회 치환되는 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 그 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메톡시이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 이란, 플루오르, 염소 및 브롬, 바람직하게는 플루오르 및 염소를 의미한다.
화학식 I, Ia 및 Ie 에서 페닐 고리 상의 치환기 R1 의 바람직한 위치는 화학식 I, Ia 및 Ie 의 페닐 및 피리딜 고리간의 직접 결합에 대해서 파라이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"의 화합물이란, 치료될 대상체의 생명을 연장시키거나 또는 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당분야 범위 내이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계점 내에서 다양할 수 있으며 당분야에서 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료받을 상태 및 치료되는 환자를 포함하는 각 특정 경우에서의 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로는, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에, 일일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적절할 것이나, 지시된 경우에서는 그 상한선이 초과될 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 용매, 분산 매질, 코팅물, 항박테리아제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 및 기타 물질을 포함하는 약학적 투여물과 양립가능한 임의의 및 모든 물질, 및 그 약학적 투여물과 양립가능한 화합물이 포함하게 된다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립 불가능한 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에 있어 그들의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 화합물도 또한 상기 조성물 내에 혼입될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질량분석 (MS) 와 관련하여, 용어 "ESI+" 는 양성 전기방사 이온화 모드를 의미한다.
구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
W 이 -O- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -O- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
W 이 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 수소임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 및 R4 는 수소임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 수소이고;
W 는 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 및 R4 는 수소이고;
W 는 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 는 수소이고;
W 는 -O- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 및 R4 은 수소이고;
W 는 -O- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 수소이고;
W 이 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 및 R4 은 수소이고;
W 이 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 (C1-C3)알킬임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -O- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -O- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O-, -S- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
W 이 -CH2-, -O-, -S- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기 화학식 I-a 에 따른 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008008529691-PCT00002
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 W 는 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다].
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O-, -S- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
W 이 -CH2-, -O-, -S- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐이고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘; 및
2-(4-클로로-페닐)-5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐화 알킬이고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다:
5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-메틸-3-[2-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘; 및
5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐화 알콕시이고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다:
5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘; 및
2-메틸-3-[2-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐화 알킬이고;
R2 이 플루오르이고;
W 이 -CH2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘; 및
6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R3 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R2 및 R3 은 수소이고;
W 는 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
W 이 -O- 임.
이러한 화합물은 예를 들어
2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘이다.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
W 는 -S(O)- 임.
이러한 화합물은 예를 들어,
2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘이다.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
W 이 -S- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐 또는 할로겐화 알킬이고;
R2 이 수소이고;
W 이 -S- 임.
그러한 화합물은, 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-피리딘;
6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-피리딘; 및
2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
W 이 -S(O)2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어:
2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술포닐메틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘이다.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시로, 이는 화학식 I-a 의 페닐과 피리딜 고리 사이의 직접 결합에 대해서 파라 위치에서 부착되고;
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 염소 또는 할로겐화 알킬로, 이는 화학식 I-a 의 페닐과 피리딜 고리간의 직접 결합에 대해서 파라 위치에 부착되고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O- 또는 -S- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 염소 또는 할로겐화 알킬로, 이는 화학식 I-a 의 페닐과 피리딜 고리간의 직접 결합에 대해서 파라 위치에서 부착하고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 염소 또는 할로겐화 알킬로, 이는 화학식 I-a 의 페닐과 피리딜 고리간의 직접 결합에 대해서 파라 위치에서 부착되고;
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 염소로, 이는 화학식 I-a 의 페닐과 피리딜 고리 사이의 직접 결합에 대해서 파라 위치에서 부착되고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐화 알킬로, 이는 화학식 I-a 의 페닐과 피리딜 고리간의 직접 결합에 대해서 파라 위치에서 부착되고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기 화학식 I-b 에 따른 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008008529691-PCT00003
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 W 는 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다].
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-b 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-b 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-b 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐화 알킬이고;
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘; 및
2-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-b 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-b 의 화합물이다:
R1 이 할로겐화 알킬이고;
R2 및 R3 은 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기 화학식 I-c 에 따른 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008008529691-PCT00004
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 W 는 상기 화학식 I 에서 정의한 바와 같다].
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-c 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-c 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
4-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
4-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
4-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘; 및
4-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-c 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-c 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기 화학식 I-d 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008008529691-PCT00005
[식 중,
R1, R2, R3, R4 및 W 는 상기 화학식 I 에서와 같이 정의된다].
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R2 및 R3 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 다른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 및 R3 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘
3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-(4-클로로-페닐)-6-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
2-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘; 및
2-(3-클로로-페닐)-6-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 및 R3 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 및 R3 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기 화학식 I-e 에 따른 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008008529691-PCT00006
[식 중,
R1, R2, R3, R4 및 W 는 상기 화학식 I 에서와 같이 정의된다].
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-e 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2-, -O- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-e 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
W 이 -CH2-, -O-, -S- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-e 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-e 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고
R2 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기 화학식 I-f 에 따른 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008008529691-PCT00007
[식 중,
R1, R2, R3, R4 및 W 는 상기 화학식 I 에서와 같이 정의된다].
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-f 의 화합물이다:
R2 및 R3 은 수소이고;
W 는 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-f 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 및 R3 이 수소이고;
W 이 -CH2- 임.
그러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
3-(4-클로로-페닐)-5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
3-(4-클로로-페닐)-5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘; 및
3-(3-클로로-페닐)-5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-f 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 및 R3 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
W 는 -S- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
W 는 -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 다른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
W 이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-a 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-b 에 따른 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-c 에 따른 화합물이다:
R2 는 수소이고;
R4 는 (C1-C3)알킬이고;
W 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R2 및 R3 은 수소이고;
R4 는 (C1-C3)알킬이고;
W 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-e 에 따른 화합물이다:
R2 은 수소이고;
R4 은 (C1-C3)알킬이고;
W 은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2-, -O-, -S- 또는 -S(O)- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I-d 에 따른 화합물이다:
R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고,
R2 이 수소이고;
R4 이 (C1-C3)알킬이고;
W 이 -CH2- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:
(a) 하기 화학식 II 의 화합물:
Figure 112008008529691-PCT00008
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 화학식 I 에 나타낸 바와 같은 의미를 지님] 을 하기 화학식 III 의 화합물:
Figure 112008008529691-PCT00009
[식 중, R4 및 W 는 상기 화학식 I 에서 나타낸 의미를 지님] 과 반응시켜 화학식 I 의 각 화합물을 제공함;
(b) 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시킴, 및
(c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴.
본 발명의 주제인, 화학식 I 또는 I-a 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적 관련 화합물의 제조에 적절한 것으로 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법들은 화학식 I 또는 I-a 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용하는 경우, 달리 기술되지 않는 한, R1, R2, R3, R4 및 W 이 본원에서 상기 제시된 것과 같은 의미를 가지는 이하의 대표적인 반응식 1 내지 3 및 실시예에 의해 설명된다. 필요한 출발 물질은 시판 중이거나, 또는 유기 화학 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 상기 출발 물질의 제조에 대하여는, 예컨대 동반되는 실시예 또는 반응식 1 내지 3 과 관련하여 아래 인용된 문헌들에 기재되어있다. 대안적으로는, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술에 속하는 것으로 설명된 것들과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있거나 또는 WO　2005/049573, WO　03/068749, WO　2004/007439, EP　0　284　174, US　6,716,863 또는 US　6,743,924 에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1:
반응식 1 에 화학식 I 의 화합물의 바람직한 제조 방법을 기술한다.
Figure 112008008529691-PCT00010
반응식 1 에서, R1, R2, R3, R4 및 W 는 화학식 I 에 대해 상기에 제시한 바와 같은 의미를 지닌다.
화학식 I 의 유도체는 당업자에게 익히 공지된 반응, 예를 들어 반응식 1 의 단계 1 에 따라 화학식 III 의 화합물의 화학식 II 의 화합물과의 알킬화로 수득할 수 있다. 알킬화는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 2-부타논과 같은 용매 중 포타슘 요오다이드 또는 소듐 요오다이드의 존재하에서 실시할 수 있다. 상기 반응을 위한 전형적인 염기는 소듐 메틸레이트, 소듐 하이드라이드, 리튬 디이소프로필 아미드 또는 세슘 카르보네이트이다. 반응 온도는 0℃ 내지 150℃ 로 가변적일 수 있다.
화학식 II 의 클로로메틸-페닐피리딘의 제조는 하기 반응식 2 및 반응식 3 에 기술한다.
W 가 -CH2- 인 화학식 III 의 페놀성 중간체는 예를 들어 US　6,743,924 또는 US　6,716,863 에 따라 제조할 수 있다.
W 가 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2 인 화학식 III 의 페놀성 중간체는,
하기 화학식 IV 의 화합물의 하기 화학식 V 의 화합물과의 반응,
Figure 112008008529691-PCT00011
여기서,
A 는 하기에서 정의한 바와 같은 적합한 보호기를 나타내고,
Y 는 티올기를 나타내며,
Z 는 하기에서 정의한 바와 같은 적합한 이탈기를 나타내며, 이 경우 수득한 티오에테르의 (예를 들어, 메타-클로로-퍼벤조산 (perbenzoic acid) (mCPBA) 또는 Oxone® 으로) 임의 산화로 술폭시드 또는 술폰을 수득, 및 보호기 A 의 후속적인 제거로 제조할 수 있거나,
또는 대안적으로,
A 는 하기에서 정의한 바와 같은 적합한 보호기를 나타내고,
Y 또는 Z 중 하나는 히드록시기를 나타내고,
반면에 나머지 하나는 하기에서 정의한 바와 같은 적합한 이탈기 E 를 나태내는 경우에는, 후속적인 보호기 A 의 제거로 제조할 수 있다.
화학식 IV 의 화합물의 화학식 V 의 화합물과의 반응은 당분야에서 익히 공지되어 있다. 전형적으로, 그러한 알킬화 반응은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 용매 중에서 실시될 수 있다. 상기 반응을 위한 전형적인 염기는 알칼리 카르보네이트, 소듐 메틸레이트, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 20℃ 내지 150℃ 로 가변적일 수 있다. 기타 바람직한 알킬화 절차에서는 알칼리 카르보네이트를 염기로서, 케톤과 같은 용매 중에, 예를 들어 환류 온도에서 부타논 중 세슘 카르보네이트, 또는 실온에서 DMF 중 소듐 하이드라이드를 이용한다. 이탈기 Y 는 알킬화 반응에서 전형적으로 사용되는 것 및 당업자에게 익히 공지되어 있는 것이 적합하다. 그러한 이탈기의 예는 그 중에서도 할로겐 음이온, 특히 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 메탄술포네이트 (메실레이트), 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트) 또는 아지도기이다.
본원에서 언급한 바와 같은 히드록시 보호기 A 는 당업자에게 공지된 바와 같은 통상적인 보호기이다. 예는 tert-부톡시카르보닐 (boc), 프로펜-3-일 (알릴), 트리페닐메틸 (트리틸) 및 실릴기, 예를 들어, tert.-부틸-디메틸-실릴, 트리이소프로필-실릴이다.
헤테로 원자 상의 보호기의 제거는 그 기의 성질에 좌우된다. 전형적인 예는, 산성 조건 하, 예를 들어 환류하 테트라히드로푸란 (THF) 중 수성 포름산으로 트리틸기의 제거, 또는 실온에서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 tert-부톡시카르보닐기의 제거 또는 실온에서 수성 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 치환 실릴기의 제거이다. 알릴기는 1,3-디메틸바르비투르산과 같은 알릴-수용체의 존재하에서, 디클로로메탄 중 Pd(PPh3)4 과 같은 팔라듐 착물 촉매량으로 기질을 처리함으로써 순조롭게 제거할 수 있다.
반응식 2 및 반응식 3:
반응식 2 및 반응식 3 에, 화학식 I 또는 I-a 의 화합물의 제조에서 중요한 중간체를 나타내는 화학식 II 또는 화학식 II-a 의 클로로메틸-페닐피리딘의 바람직한 제조 방법을 기술한다.
화학식 II 의 클로로메틸-페닐피리딘은 2 가지 일반적인 방법으로 제조될 수 있는 데, 그 첫 번째 방법은 Suzuki-Miyaura-Coupling 을 포함하는 반응식 2 에 나타냈는데, 이는 이러한 화합물 부류에 더 일반적으로 접근가능하게 한다. 그 두 번째 방법은 반응식 3 에 나타내었는데, 이는 피리딘 고리의 오르쏘 위치에서 페닐 치환을 하는 화합물 (화학식 II-a) 에 용이하게 접근가능하게 한다.
Figure 112008008529691-PCT00012
반응식 2 에서, R1, R2 및 R3 은 화학식 I 에 있어서 상기에서 제시한 바와 같은 의미를 지니며 X 는 요오드 또는 브롬이다.
단계 1 에서, 화학식 VI 및 화학식 VII 의 화합물을 문헌에 익히 공지된 상이한 반응 조건 하에서 수행할 수 있는 커플링 반응 (Suzuki 커플링, 단계 1) 으로 반응시킨다. 바람직한 반응 조건은, 1,2-디메톡시에탄과 필수적인 염기로서도 작용하는 탄산나트륨 수용액의 혼합물을, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀을 촉매로서 이용하는 것과 함께 포함하는 Meier, P., et al, Synthesis (2003) 551-554 및 WO　2005/040100 에 기술되어 있다.
반응식 2 의 단계 2 에서, 수득한 VIII 의 페닐피리딘 유도체의 상응하는 알콜 IX 로의 전환은 착물 하이드라이드로, 가장 편리하게는 테트라히드로푸란 (THF) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL) 로 달성된다. 반응식 3 의 단계 3 에서, 수득한 화학식 IX 의 알콜은 디클로로메탄 중 티오닐 클로라이드로 반응되어 화학식 II 의 클로라이드가 수득된다.
Figure 112008008529691-PCT00013
반응식　3 에서, R1, R2 및 R3 은 화학식 I 에서 상기에 나타낸 의미를 지닌다.
화학식 II-a 의 헤테로사이클은 반응식 3 에 나타낸 대안적인 경로를 통해 제조할 수 있다. Mannich-유형의 합성에서, 37% HCl 과 같은 산의 존재하 에탄올과 같은 용매 중 파라포름알데히드 및 디메틸아민 하이드로클로라이드와의 화학식 X 의 케톤의 혼합물을 2 내지 10 시간 동안 가열 환류하여 화학식 XI 의 아미노케톤을 수득한다 (반응식 3, 단계 1). 2 내지 8 시간 동안 환류하 아세트산 중 화학식 XII 의 3-아미노크로톤산 에스테르와의 화학식 XI 의 화합물의 반응으로 화학식 VIII-a 의 에스테르를 수득하여 (반응식 3, 단계 2) (예를 들어, WO　2005/049573 참조), 이를 화학식 IX-a 의 알콜로 (반응식 3, 단계 3) 후속적으로 화학식 II-a 의 클로라이드로 (반응식 3, 단계 4), 반응식 2, 단계 2, 및 반응식 2, 단계 3 에서의 화학식 IX 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물에 대해 기술한 방법과 동일한 방법으로 전환시킨다.
피리딘 II-a 는 대안적으로는 Al-Saleh, B., et al, J. Heterocyclic Chem. 39 (2002) 1035-1038 에 기술된 절차로 합성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 적절한 무독성 유기 또는 무기 산으로부터 형성되는 통상의 산 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로부터 유래된 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질화는 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한, 약화학자에게 익히 공지되어 있는 기술이다. 예컨대, Stahl, P. H., 및 Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) 또는 Bastin, R.J. 등., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 를 참조하도록 한다.
p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
화학식 I 의 화합물은 1 개 또는 수 개의 키랄 중심을 포함할 수 있어 라세미형 또는 광학 활성형으로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지의 방법에 따라 거울상체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은 광학적 활성산, 예컨대 D- 또는 L- 캠퍼술폰산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로, 거울상체의 분리는 또한 시판 중인 키랄 HPLC-상의 크로마토그래피를 사용하여 이루어질 수 있다.
약리 활성
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리적 특성을 가진다. 이는 항증식성 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물의 항증식성 저해제로서의 활성은 이하의 생물학적 어세이에 의해 증명된다:
HEK293 세포의 CellTiter - Glo TM 어세이
CellTiter-GloTM 발광 세포 생존율 어세이 (Promega) 는 물질대사적 활성 세포의 존재를 신호하는 ATP 존재량에 대한 배양액 중의 생존 세포 개수를 결정하는 균질한 방법이다.
HEK293 세포 (아데노바이러스 5 단편으로 형질전환시킨 인간 태생 신장 세포주, ATCC-No. CRL 1573) 을 GlutamaxTM (Invitrogen, 31966-021), 5% 송아지태아혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)), 100 단위/ml 페니실린 / 100㎍/ml 스트렙토마이신 (= Pen/Strep, Invitrogen Cat. No. 15140) 를 함유하는 듈베코 개질 이글 매질 (Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)) 에서 배양했다. 상기 어세이를 위해서, 동일한 매질 중에서 384 웰 플레이트에 웰 당 세포 5000 개의 세포로 세포를 시딩 (seeding) 했다. 익일에 3 μM 내지 0.00015 μM 의 여러 농도로 테스트 화합물을 첨가하였다 (10 개의 농축물, 1:3 희석). 7 일 후에, 제조자의 지시에 따라 CellTiter-GloTM 어세이를 수행하였다 (CellTiter-GloTM 발광 세포 생존율 어세이, Promega). 요컨대: 세포-플레이트를 약 30 분 동안 실온으로 평형시킨 다음 CellTiter-GloTM 시약을 첨가했다. 내용물을 15 분 동안 조심스럽게 혼합하여 세포 용해를 유도하였다. 45 분 후, Victor 2 (스캐닝 멀티웰 분광 광도계, Wallac) 으로 발광 신호를 측정하였다.
세부 사항:
1. 일:
- 매질: GlutamaxTM (Invitrogen, 31966-021), 5 % 송아지태아혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)), Pen/Strep (Invitrogen Cat. No. 15140) 을 함유하는 듈베코 개질 이글 매질 (DMEM).
- HEK293 (ATCC-No. CRL 1573) : 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, 백색 플레이트) 의 웰 당 60 ㎕ 중 5000 개의 세포
- 37℃, 5% CO2 에서 24 시간 인큐베이션함
2. 일: 유도 (물질 테스트):
일반적으로 희석도 (dilution steep) 는 1 : 3 이다.
a) 화합물의 10 mM 저장 용액 8 ㎕ 을 72 ㎕ DMSO 에 첨가함,
b) 상기 DMSO 희석 열을 따라 9x 1:3 (언제나 30 ㎕ 내지 60 ㎕ DMSO) 희석함 (1000 μM 내지 0.06 μM 의 농도를 가진 10 개의 웰이 수득됨),
c) 각 농축물을 1 : 4.8 (38 ㎕ 매질에 대한 화합물 10 ㎕ 희석) 으로 희석함,
d) 각 농축물을 1 : 10 (90 ㎕ 매질에 대한 화합물 10 ㎕ 희석) 으로 희석함,
e) 세포 플레이트 내의 60 ㎕ 매질에 모든 농축물을 10 ㎕ 씩 첨가하여,
- 모든 웰의 DMSO 의 최종농도를 0.3% 로 수득하고,
- 3 μM 내지 0.00015 μM 범위로 화합물의 최종 농도를 수득함.
- 37℃, 5% CO2 에서 168 시간 (7 일) 인큐베이션함.
분석:
- 웰 당 30 ㎕ CellTiter-GloTM 시약을 첨가함,
- 실온에서 15 분간 진탕시킴,
- 진탕 없이 실온에서 추가 45 분간 인큐베이션함.
측정:
- Victor 2 스캐닝 컬티웰 분광 광도계 (Wallac), 발광 모드
- XL-피트 (XLfit 소프트웨어 (ID Business 용액 Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 로 IC50 을 결정함.
HEK293 세포 생존율에서 상당한 저해가 검출되었고, 이는 표 1 에 나타낸 화합물에 의해 예증된다.
결과: 표 1
Figure 112008008529691-PCT00014
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약학 조성물은 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 하드 및 소프트 젤라틴 캡슐, 용액제, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구로, 예컨대 주사 용액 형태로 이루어질 수도 있다.
상술한 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 담체를 갖는 본 발명에 따른 화합물을 가공 처리 (processing) 함으로써 수득될 수 있다. 정제, 코팅 정제, 당의정 및 하드 젤라틴 캡슐용의 상기 담체로서, 예컨대 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 소프트 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반(半)고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 소프트 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변경용 염, 완충액, 은폐제 (masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
약학 조성물은 예컨대 하기를 포함한다:
a) 정제 제형 (습성 과립):
Figure 112008008529691-PCT00015
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50 ℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다; 적절한 압착기 (press) 로 압착한다.
b) 캡슐 제형:
Figure 112008008529691-PCT00016
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기로 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내로 충전한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제 또는 약학 조성물이 또한 본 발명의 주제이며, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 원하는 경우, 하나 이상의 기타 치료학적으로 유용한 물질을 생약 투여 형태로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 만드는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 주제이다.
본 발명에 의하면, 본 발명의 화합물뿐 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염도 병의 제어 또는 예방에 유용하다. 이의 항증식성 활성을 기준으로 하는 경우, 상기 화합물은 인간 또는 동물의 암과 같은 질병 치료 및 상응하는 약제의 제조에서 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 나이 및/또는 개별 건강 상태와 같은 각종 인자에 좌우된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상과 함께 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 또한 또 다른 본 발명의 구현예는 종양 성장의 저해를 위한 상기 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립샘암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장 또는 콩팥암, 백혈병 또는 림프종 치료를 위한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 활성 성분으로서 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이다.
또한 본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 상응하는 종양 성장 저해용 약학 조성물의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물의 상응하는 암치료용 약학 조성물의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 항증식제로서의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
하기 실시예 및 참조예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된 것으로, 이의 정확한 범위는 첨부된 청구항에서 설명된다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 설명된 절차 내에서 수정이 가해질 수 있음은 자명하다.
실시예 1
2-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘
2- 클로로메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 카르발데히드
439 mg (0.38 mmol) Pd(PPh3)4 을 아르곤 하 실온 (r.t.) 에서 823 mg (3.76 mmol) 5-브로모-피리딘-2-카르발데히드의 30 ml 1,2-디메톡시에탄 중 용액에 첨가하고, 15 분 동안 교반했다. 14.5 ml (29.0 mmol) 의 2 M 탄산나트륨 용액 및 1.00 g (5.27 mmol) 4-트리플루오로메틸-페닐보론산을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 (h) 동안 비등 온도로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온 (r.t.) 으로 냉각, 여과시키고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 2 회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 630 mg (48%) 의 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르발데히드를 수득했다.
MS: 252.2 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ):δ = 7.49(d, 2H, Ar-CF3), 8.06 (d, 1H, 피리딘), 8.08 (d, 2H, Ar-CF3), 8.43(d, 1H, 피리딘), 9.22(s, 1H, 피리딘), 10.06 s, 1H, CHO).
ii) [5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]-메탄올
178 mg (4.70 mmol) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 5 ml 테트라히드로푸란 (THF) 에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 20 분 동안 교반했다. 590 mg (2.35 mmol) 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르발데히드의 5 ml THF 중 용액을 15 분 이내로 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 9 ml 진한 소듐 클로라이드 용액을 서서히 0℃ 에서 첨가하고 60 분 동안 교반을 계속하였다. 진한 HCl 을 첨가하여 혼합물을 pH = 5 로 조절하였다. 형성된 염 침전물을 여과로 단리하고 THF 로 세정했다. 조합된 THF-용액을 증발시키고, 잔류물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조 (황산나트륨), 증발시키고, 수득한 물질 (270 mg, 45%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 254.1 (ESI+).
iii) 2- 클로로메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘
658 mg (0.40 ml, 5.53 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 700 mg (2.76 mmol) [5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올 용액에 첨가하고, 5 분 동안 0℃ 에서 및 1 시간 동안 실온에서 (r.t.) 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액 상에 붓고 유기상을 분리시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 / n-헵탄 1:4) 로 정제하여 170 mg (23%) 의 2-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 연분홍색 결정으로서 수득했다.
MS: 272.1 (ESI+).
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 4.86(s, 2H, CH2Cl), 7.69 (d, 1H, 3-H-피리딘), 7.87(d, 2H, Ar-CF3), 7.99(d, 2H, Ar-CF3), 8.22(d, 1H, 4-H-피리딘), 8.95(s, 1H, 6-H-피리딘).
2-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-피리딘의 제조
8.0 mg (0.31 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 61 mg (0.28 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 3.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 76 mg (0.28 mmol) 2-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고 실온에서 하룻밤 교반을 계속했다. 6 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리하고, 물, 메탄올/물 1:1 로 세정했다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 95 mg (75%) 의 2-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 453.5 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.49(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.21(s, 2H, OCH2), 6.95(d, 2H, OAr), 7.10(s, 2H, OAr), 7.63 (d, 1H, 3-H-피리딘), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.86(d, 2H, Ar-CF3), 7.98(d, 2H, Ar-CF3), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.20(d, 1H, 4-H-피리딘), 8.96(s, 1H, 6-H-피리딘).
실시예 2
2-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘
8.0 mg (0.31 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 65 mg (0.28 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 3.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 76 mg (0.28 mmol) 2-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반을 계속했다. 6 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 로 세정했다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 91 mg (70%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 467.5 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.44(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH3), 2.52(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.19(s, 2H, OCH2), 6.78(d, 1H, 6-H-OAr), 6.85(s, 1H, 2-H-OAr), 7.01(d, 1H, 5-H-OAr), 7.61(d, 1H, 3-H-피리딘), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.86(d, 2H, Ar-CF3), 7.98(d, 2H, Ar-CF3), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.20(d, 1H, 4-H-피리딘), 8.95(s, 1H, 6-H-피리딘).
실시예 3
5-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-[2-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)]-피리딘
23 mg (0.90 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 163 mg (0.75 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 204 mg (0.75 mmol) 5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘 (WO　2005/049573) 을 반응 혼합물에 제공하고, 실온에서 2 일 동안 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1, 및 소량의 에테르로 세정했다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 240 mg 71% 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 453.6 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.80(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.52(t, 2H, CH2-Ar), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.19(s, 2H, OCH2), 6.96(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.86(d, 2H, Ar-CF3), 8.00(d, 1H, 3-H-피리딘), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.10(d, 1H, 4-H-피리딘), 8.32(d, 2H, Ar-CF3), 8.79(s, 1H, 6-H-피리딘).
실시예 4
5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-[2-(4- 트리플루오 로메톡시- 페닐 )]-피리딘
15 mg (0.60 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 116 mg (0.50 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 144 mg (0.50 mmol) 5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1, 및 소량의 에테르로 세정했다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 / n-헵탄 4:1) 로 정제하여 136 mg (56%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 483.1 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.15(s, 2H, OCH2), 6.79(d, 1H, 6-H-OAr), 6.84(s, 1H, 2-H-OAr), 7.01(d, 1H, 5-H-OAr), 7.48(d, 2H, Ar-OCF3), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.95(d, 1H, 4-H-피리딘), 8.03(d, 1H, 3-H-피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.22(d, 2H, Ar-OCF3), 8.74(s, 1H, 6-H-피리딘).
실시예 5
5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-2-(4- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘
15 mg (0.60 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 116 mg (0.50 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 136 mg (0.50 mmol) 5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온에서 하룻밤 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1, 및 소량의 에테르로 세정하여, 165 mg (71%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 467.1 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 2.21(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.17(s, 2H, OCH2), 6.79(d, 1H, OAr), 6.85(s, 1H, OAr), 7.01(d, 1H, OAr), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.86(d, 2H, Ar-CF3), 7.99(d, 1H, 피리딘), 8.10(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.32(d, 2H, Ar-CF3), 8.79(s, 1H, 피리딘).
실시예 6
2- 메틸 -3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리 플루오로메틸- 페닐 )-피리딘
36 mg (0.90 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 173 mg (0.75 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 214 mg (0.75 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘 (WO　2005/049573) 을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 단리하고, 물, 물/메탄올 1:1, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피로 (용리액: 에틸 아세테이트) 정제하여 227 mg (63%) 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
MS: 481.6(ESI+)
1 H- NMR (500MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.45(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.87(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.22(s, 3H, OArCH3), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.61(s, 3H, 피리딘-CH3), 4.42(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.15(s, 2H, OCH2), 6.81(d, 1H, 6-H-OAr), 6.87(s, 1H, 2-H-OAr), 7.03(d, 1H, 5-H-OAr), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.85(d, 2H, Ar-CF3), 7.92(s, 2H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.31(d, 2H, Ar-CF3).
실시예 7
2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘
14 mg (0.55 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 109 mg (0.50 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 143 mg (0.50 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고 교반을 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 단리시키고, 물로 2 회, 및 헵탄으로 2 회 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 진공하에서 건조시켜 191 mg (82%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 467.1 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.49(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.61(s, 3H, CH3), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH2), 6.98(d, 2H, OAr), 7.11(s, 2H, OAr), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.85(d, 2H, Ar-CF3), 7.92(s, 2H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.31(d, 2H, Ar-CF3).
실시예 8
2- 메틸 -3-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에톡시메틸 )- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플 루오로메틸- 페닐 )-피리딘
4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에톡시메틸 )-페놀의 제조
i) 1- 알릴옥시 -4- 클로로메틸 -벤젠
7.67 g (67.0 mmol) 메탄술포닐 클로라이드를 0℃ 에서 10.0　g (60.9 mmol) (4-알릴옥시-페닐)-메탄올 및 9.34 ml (67.0 mmol) 트리에틸아민의 35 ml 디클로로메탄 중 용액에 제공하고 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 얼음 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 (에틸 아세테이트/n-헵탄 1:5) 정제하여 3.12 g (28%) 의 담황색 오일을 수득했다.
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ): δ = 4.57(m, 2H, OCH2), 4.72(s, 2H, CH2Cl), 5.26(d, 1H, =CH2), 5.39(d, 1H, =CH2), 6.04(m, 1H, CH=CH2), 6.95(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.35(d, 2H, 3'-/5'-H).
ii) 1-[2-(4- 알릴옥시 - 벤질옥시 )-에틸]-1H-[1,2,3]- 트리아졸
197 mg (8.21 mmol) 95% 소듐 하이드라이드를 -50℃ 에서 1.00 g (5.47 mmol) 1-알릴옥시-4-클로로메틸-벤젠 및 619 mg (5.47 mmol) 2-(1H-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-에탄올의 9.0 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 용액에 제공했다. 혼합물을 서서히 실온 (r.t.) 으로 가온되게 하고, 하룻밤 교반하고, 10 ml 물을 첨가했다. 형성된 오일을 10 ml 디클로로메탄으로 수집하고, 수성 상을 10 ml 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 (에틸 아세테이트 / 헵탄 1:1) 정제하여 1.10 g (78%) 황색 오일을 수득했다.
MS: M = 260.3 (AP+), 258.3 (AP-).
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ): δ = 3.79(t, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 4.39(s, 2H, OCH2Ph), 4.54-4.59(m, 4H, OCH2-비닐, CH2-트리아졸), 5.25(d, 1H, =CH2), 5.38(d, 1H, =CH2), 6.06(m, 1H, CH=CH2), 6.89(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.15(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.16(s, 1H, 트리아졸), 8.08(s, 1H, 트리아졸).
iii) 4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에톡시메틸 )-페놀
500 mg (1.93 mmol) 1-[2-(4-알릴옥시-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]-트리아졸의 10 ml 디클로로메탄 중 용액을 904 mg (5.79 mmol) 1,3-디메틸바르비투르산 및 58 mg (0.05 mmol) Pd(PPh3)4 의 20 ml 디클로로메탄 중 용액에 첨가하고 4.5 시간 동안 40℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 3 x 20 ml 포화 NaHCO3-용액 및 8 ml 물로 추출하고, 조합된 수성 상을 2 x 10 ml 디클로로메탄으로 재추출하였다. 유기 추출액을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시켜내고 잔류물 을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 248 mg (59%) 의 표제 화합물을 수득했다.
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ): δ = 3.77(t, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 4.33(s, 2H, OCH2Ph), 4.56(t, 2H, CH2-트리아졸), 6.69(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.03(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.11(s, 1H, 트리아졸), 8.07(s, 1H, 트리아졸), 9.37(s, 1H, PhOH).
14 mg (0.55 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 110 mg (0.50 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 143 mg (0.50 mmol) 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페놀을 반응 혼합물에 제공하고, 교반을 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 물, 물/메탄올 1:1, 및 에테르 소량으로 세정했다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1) 정제하여 136 mg (58%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 468.9 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 2.61(s, 3H, CH3), 3.80(t, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 4.41(s, 2H, CH2-Ar), 4.58(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.20(s, 2H, OCH2), 7.03(d, 2H, OAr), 7.20(d, 2H, OAr), 7.72(s, 1H, 트리아졸), 7.85(d, 2H, Ar- CF3), 7.92(s, 2H, 피리딘), 8.08(s, 1H, 트리아졸), 8.31(d, 2H, Ar-CF3).
실시예 9
2- 메틸 -3-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에탄술피닐메틸 )- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트 리플루오로메틸- 페닐 )-피리딘
4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에탄술피닐메틸 )-페놀의 제조
i) (4- 알릴옥시 - 페닐 )- 메탄티올
3.0 ml 에탄올 중 917 mg (12.1 mmol) 티오우레아 및 2.00 g (10.9 mmol) 1-알릴옥시-4-클로로메틸-벤젠의 혼합물을 7 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증류해내고 결정질 잔류물을 냉 에탄올로 세정하고, 여과해 단리시켰다. 2.5 ml 에탄올, 1.0 ml 물 및 0.7 ml 25% 암모니아수를 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 에탄올을 증류해내고, 이어서 0.5 ml 반 (half) 진한 HCl 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하 제거해 1.59 g (81%) 무색 오일을 수득하여, 이를 즉시 사용했다.
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ): δ = 2.75 (s, 1H, SH), 3.68(s, 2H, CH2SH), 4.54(m, 2H, OCH2-비닐) , 5.26(d, 1H, =CH2), 5.38(d, 1H, =CH2), 6.05(m, 1H, CH=CH2), 6.89(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.24(d, 2H, 3'-/5'-H).
ii) 톨루엔-4-술폰산 2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
12.9 g (66.3 mmol) p-톨루엔술폰산 클로라이드, 2.03 g (16.6 mmol) 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 및 11.2 ml (80.2 mmol) 트리에틸아민의 150 ml 디클로로메탄 중 용액을 -10℃ 로 냉각시켰다. 7.50 g (66.3 mmol) 2-(1H-[1,2,3]트리아졸-1-일)-에탄올의 150 ml 디클로로메탄 중 용액을 적가하고, 혼합물을 하룻밤 -4℃ 에서 교반했다. 170 ml 아이스 및 170 ml 디클로로메탄을 첨가하고, 10 분 동안 교반을 계속한 후, 3.9 ml 진한 HCl 을 첨가했다. 유기상을 분리하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증류해버렸다. 15.3 g (86%) 오렌지색 결정을 수득했다.
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ): δ = 2.41(s, 3H, CH3), 4.41(t, 2H, CH2-OTos), 4.67(t, 2H, CH2-트리아졸), 7.44(d, 2H, Ar-H), 7.65(d, 2H, Ar-H), 7.69(s, 1H, 트리아졸), 8.03(s, 1H, 트리아졸).
iii) 1-[2-(4- 알릴옥시 - 벤질술파닐 )-에틸]-1H-[1,2,3] 트리아졸
1.58 g (6.14 mmol) (4-알릴옥시-페닐)-메탄티올 및 1.64 g (6.14 mmol) 톨루엔-4-술폰산 2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 15 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에 용해시키고 -30℃ 로 냉각시켰다. 294 mg (12.3 mmol) 95% 소듐 하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온 (r.t.) 으로 가온되게 하고, 12 시간 동안 교반했다. 10 ml 물을 첨가하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 남은 물질을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 로 정제하여 1.33 g (79%) 황색 오일을 수득했다.
MS: M = 298.0 (M+Na+, AP+).
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ): δ = 2.86(t, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 3.65(s, 2H, OCH2Ph), 4.55(m, 4H, OCH2-비닐, CH2-트리아졸), 5.25(d, 1H, =CH2), 5.38(d, 1H, =CH2), 6.05(m, 1H, CH=CH2), 6.90(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.22(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.73(s, 1H, 트리아졸), 8.12(s, 1H, 트리아졸).
iv) 1-[2-(4- 알릴옥시 - 페닐메탄술피닐 )-에틸]-1H-[1,2,3] 트리아졸
1.86 g (8.29 mmol) 77% 3-클로로퍼벤조산의 40 ml 에틸 아세테이트 중 용액을 -30℃ 에서 20 분 이내로 1.90 g (6.90 mmol) 1-[2-(4-알릴옥시-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 160 ml 디클로로메탄 중 용액에 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온 (r.t) 으로 가온되게 하고, 포화 NaHCO3-용액, 물로 세정하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 5:1) 로 정제하여 1.25 g 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ):δ = 3.11(dt, 1H, CH 2-CH2-트리아졸), 3.32(dt, 1H, CH 2-CH2-트리아졸), 3.94.1(d, 1H, SO2CH2Ph), 4.12(d, 1H, SO2CH2Ph), 4.56(d, 2H, OCH2-비닐), 4.78(m, 2H, CH2-트리아졸), 5.26(d, 1H, =CH2), 5.39(d, 1H, =CH2), 6.02(m, 1H, CH=CH2), 6.95(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.22(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.75(s, 1H, 트리아졸), 8.16(s, 1H, 트리아졸).
v) 4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에탄술피닐메틸 )-페놀
1.00 g (3.43 mmol) 1-[2-(4-알릴옥시-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 60 ml 디클로로메탄 중 용액을 1.61 g (10.3 mmol) 1,3-디메틸바르비투르산 및 102 mg (0.09 mmol) Pd(PPh3)4 의 30 ml 디클로로메탄 중 용액에 첨가하고, 5 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 혼합물을 3 x 50 ml 포화 NaHCO3-용액 및 20 ml 물로 추출했다. 유기상을 버리고, 수성상을 2M HCl 을 이용해 pH = 4 로 산성화시키고, 50 ml 부피로 농축시키고 pH =1 로 조절했다. 에틸 아세테이트로 5 회 추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100:2) 로 정제하여 0.84 g (97%) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페놀을 수득했다.
1 H- NMR (400MHz, [ D 6 ]- DMSO ): δ = 3.11(dt, 1H, CH 2-CH2-트리아졸), 3.29(dt, 1H, CH 2-CH2-트리아졸), 3.90(d, 1H, SOCH2Ph), 4.06(d, 1H, SOCH2Ph), 4.77(m, 2H, CH2-트리아졸), 6.74(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.10(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.74(s, 1H, 트리아졸), 8.16(s, 1H, 트리아졸), 9.49(s, 1H, OH).
2- 메틸 -3-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에탄술피닐메틸 )- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트 리플루오로메틸- 페닐 )-피리딘의 제조
126 mg ( mmol) 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 14 mg (0.55 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드로 처리하고 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, 143 mg (0.50 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하고, 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1, 및 소량의 에테르로 철저하게 세정했다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 로 정제하여 130 mg (52%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 500.9 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 2.62 (s, 3H, CH3), 3.13(dt, 1H, CH 2 -CH2-트리아졸), 3.35(dt, 1H, CH 2 -CH2-트리아졸), 3.96(d, 1H, CH2-Ar), 4.15(d, 1H, CH2-Ar), 4.79(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.21(s, 2H, OCH2), 7.09(d, 2H, OAr), 7.27(d, 2H, OAr), 7.75(s, 1H, 트리아졸), 7.85(d, 2H, Ar-CF3), 7.93(s, 2H, 피리딘), 8.17(s, 1H, 트리아졸), 8.31(d, 2H, Ar-CF3).
실시예 10
2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플루오로 메톡시- 페닐 )-피리딘
17 mg (0.42 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 91 mg ( 0.42 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 6.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 127 mg (0.42 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘 (WO　2005/049573) 을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 12 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리하고, 물, n-헵탄, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 진공하 건조시켜 102 mg (50%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 483.3 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.59(s, 3H, CH3), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.14(s, 2H, OCH2), 6.97(d, 2H, OAr), 7.11(s, 2H, OAr), 7.85(d, 2H, Ar-OCF3), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.84(d, 1H, 피리딘), 7.88(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.21(d, 2H, Ar-OCF3).
실시예 11
2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘
26 mg (0.66 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 153 mg (0.66 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반시켰다. 200 mg (0.66 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 단리시키고, 물, n-헵탄, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 진공하 건조시켜 300 mg (91%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 497.4 (ES
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.58(s, 3H, CH3), 4.41(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.12(s, 2H, OCH2), 6.80(d, 1H, 6-H-OAr), 6.86(s, 1H, 2-H-OAr), 7.02(d, 1H, 5-H-OAr), 7.47(d, 2H, Ar-OCF3), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.84(d, 1H, 피리딘), 7.88(d, 1H, 피리딘), 8.12(s, 1H, 트리아졸), 8.21(d, 2H, Ar-OCF3).
실시예 12
2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(3- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘
29 mg (0.73 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 152 mg (0.70 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 200 mg (0.70 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘 (WO　2005/049573) 을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리하고, 물, 물/메탄올 1:1, n-헵탄, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 진공하 40℃ 에서 건조시켜 288 mg (88%) 의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득했다.
MS: 467.3 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.49(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.61(s, 3H, CH3), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH2), 6.98(d, 2H, OAr), 7.11(s, 2H, OAr), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.74(t, 1H, 5-H-Ar-CF3), 7.80(d, 1H, 4-H-Ar-CF3), 7.90(d, 1H, 피리딘), 7.95(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.39(d, 1H, 6-H-Ar-CF3), 8.42(s, 1H, 2-H-Ar-CF3).
실시예 13
2- 메틸 -3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(3- 트리 플루오로메틸- 페닐 )-피리딘
30 mg (0.74 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 162 mg (0.70 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 200 mg (0.70 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 교반을 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 단리시키고, 물, n-헵탄, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 진공하 건조시켜 255 mg (76%) 의 표제 화합물을 연분홍색 분말로서 수득했다.
MS: 481.3 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.22(s, 3H, CH3), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.61(s, 3H, CH3), 4.41(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.14(s, 2H, OCH2), 6.81(d, 1H, 6-H-OAr), 6.87(s, 1H, 2-H-OAr), 7.02(d, 1H, 5-H-OAr), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.73(t, 1H, 5-H-Ar-CF3), 7.80(d, 1H, 4-H-Ar-CF3), 7.90(d, 1H, 피리딘), 7.95(d, 1H, 피리딘), 8.12(s, 1H, 트리아졸), 8.39(d, 1H, 6-H-Ar-CF3), 8.43(s, 1H, 2-H-Ar-CF3).
실시예 14
2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(3- 트리플루오로 메톡시- 페닐 )-피리딘
17 mg (0.42 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 87 mg (0.40 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 6.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 120 mg (0.40 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 12 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리하고, 물, 물/메탄올 1:1, n-헵탄, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 진공하 건조시켜 138 mg (71%) 의 표제 화합물을 거의 무색인 분말로서 수득했다.
MS: 483.3 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.60(s, 3H, CH3), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH2), 6.98(d, 2H, OAr), 7.11(s, 2H, OAr), 7.43(d, 1H, 4-H-Ar-OCF3), 7.63(t, 1H, 5-H-Ar-CF3), 7.70 (s, 1H, 트리아졸), 7.90(s, 2H, 피리딘), 8.06(s, 1H, 2-H-Ar-OCF3), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.12(d, 1H, 6-H-Ar- OCF3).
실시예 15
2- 메틸 -3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(3- 트리 플루오로메톡시- 페닐 )-피리딘
28 mg (0.69 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 153 mg (0.66 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 6.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 200 mg (0.66 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 단리시키고, 물, n-헵탄, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 40℃, 진공하에서 건조시켜 234 mg (72%) 의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.
MS: 497.3 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.21(s, 3H, CH3), 2.52(t, 2H, CH2-Ar), 2.59(s, 3H, CH3), 4.41(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.13(s, 2H, OCH2), 6.81(d, 1H, 6-H-OAr), 6.86(s, 1H, 2-H-OAr), 7.02(d, 1H, 5-H-OAr), 7.43(d, 1H, 4-H-Ar-OCF3), 7.63(t, 1H, 5-H- Ar-CF3), 7.70 (s, 1H, 트리아졸), 7.89(m, 2H, 피리딘), 8.06(s, 1H, 2-H-Ar-OCF3), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.12(d, 1H, 6-H-Ar-OCF3).
실시예 16
6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메 틸]-피리딘
i) [6-(4-플루오르- 페닐 )-2- 메틸 -피리딘-3-일]-메탄올
4.67 g (123 mmol) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 220 ml 테트라히드로푸란 (THF) 중에 현탁시키고, 20 분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 100 ml 중 15.95 g (61.5 mmol) 6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (WO　03/068749) 용액을 15 분 이내로 동일한 온도에서 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 실온 (r.t.) 에서 교반하고, 0℃ 로 냉각시켰다. 200 ml 의 소듐 클로라이드 포화용액을 한방울씩 첨가하고, 60 분 동안 교반을 계속했다. 진한 HCl 을 조심스럽게 첨가해 pH 를 5 로 조절했다. 침전 염을 여과해내고, THF 로 세정했다. 조합된 THF-용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기상을 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 단 시간 후에 결정화된 오렌지색 수지를 에틸 아세테이트 / n-헵탄 1:3 과 함께 교반하고, 여과로 단리시키고, tert-부틸-메틸 에테르로 세정하고 건조시켰다. 세정물로부터의 조합된 모액을 증발시키고, 결정질 침전물을 상기와 같이 처리하였다. 조합 된 수득물은 9.25 g (69%) 의 담황색 분말이었다.
MS: 218.2 (ESI+).
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 2.50(s, 3H, CH3), 4.39(s, 2H, CH2-OH), 5.27(s, 1H, OH), 7.29(t, 2H, Ar-F), 7.77(m, 2H, 피리딘), 8.12(t, 2H, Ar-F).
ii) 3- 클로로메틸 -6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -피리딘
10.1 g (6.2 ml, 85 mmol) 티오닐 클로라이드를 한 방울씩 15 분 이내에 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 9.24 g (42.5 mmol) [6-(4-플루오르-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일]-메탄올의 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 실온 (r.t.) 에서 교반했다. 혼합물을 아이스/ 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, 건조 (황산나트륨), 및 증발시켰다. 9.78 g (97%) 의 표제 화합물을 수득했다.
MS: 236.1 (ESI+).
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 2.63(s, 3H, CH3), 4.88(s, 2H, CH2-Cl), 5.27(s, 1H, OH), 7.31(t, 2H, Ar-F), 7.80(d, 1H, 피리딘), 7.87(d, 1H, 피리딘), 8.14(t, 2H, Ar-F).
iii) 6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
36 mg (0.89 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 185 mg (0.85 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 200 mg (0.85 mmol) 3-클로로메틸-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리하고, 물, 물/메탄올 1:1, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 진공 하 40℃ 에서 건조시켜, 295 mg (83%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 417.4 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.58(s, 3H, CH3), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.13(s, 2H, OCH2), 6.97(d, 2H, OAr), 7.11(s, 2H, OAr), 7.31(t, 2H, Ar-F), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.79(d, 1H, 피리딘), 7.85(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.14(t, 2H, Ar-F).
실시예 17
6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페 녹시메틸]- 피리딘
36 mg (0.89 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 197 mg (0.85 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미 드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 200 mg (0.85 mmol) 3-클로로메틸-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리하고, 물, 물/메탄올 1:1, 및 에테르로 세정했다. 325 mg (89%) 의 표제 화합물을 옅은 베이지색 분말로 수득했다.
MS: 431.4 (ESI+).
1 H- NMR (500MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.21(s, 3H, OArCH3), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.57(s, 3H, 피리딘-CH3), 4.41(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.11(s, 2H, OCH2), 6.80(d, 1H, 6-H-OAr), 6.86(s, 1H, 2-H-OAr), 7.02(d, 1H, 5-H-OAr), 7.31(t, 1H, Ar-F), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.79(d, 1H, 피리딘), 7.84(d, 1H, 피리딘), 8.12(s, 1H, 트리아졸), 8.15(t, 1H, Ar-CF3).
실시예 18
2-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-피리딘
16 mg (0.39 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 80 mg (0.37 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 100 mg (0.37 mmol) 2-클로로메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘 (WO　2004/007439) 을 반응 혼합물에 제공하고, 실온에서 2 일 동안 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 단리하고, 물, 메탄올/물 1:1, 및 소량의 에테르로 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 101 mg (60%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 453.4 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.24(s, 2H, OCH2), 6.97(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.54(d, 1H, 피리딘), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.87(d, 2H, Ar-CF3), 7.98(d, 1H, 피리딘), 8.02(d, 1H, 피리딘), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.32(d, 2H, Ar-CF3).
실시예 19
2-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘
16 mg (0.39 mmol) 의 95% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 86 mg (0.37 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 100 mg (0.37 mmol) 2-클로로메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온에서 하룻밤 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1, 및 소량의 에테르로 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 145mg (84%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 467.4 (ESI+)
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH3), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.23(s, 2H, OCH2), 6.79(d, 1H, 6-H-OAr), 6.87(s, 1H, 2-H-OAr), 7.01(d, 1H, 5-H-OAr), 7.54(d, 1H, 피리딘), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.87(d, 2H, Ar-CF3), 7.98(d, 1H, 피리딘), 8.01(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.32(d, 2H, Ar-CF3).
실시예 20
6-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
33 mg (0.83 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 172 mg (0.85 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 200 mg (0.85 mmol) 3-클로로메틸-6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피리딘 (EP　0　284　174) 을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로써 단리시키고, 물, 물/메탄올 1:1, 및 에테르로 세정했다. 잔류물을 진공 하 40℃ 에서 건조시켜 305 mg (89%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 433.4 (ESI+).
1 H- NMR (400MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.58(s, 3H, CH3), 4.39(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.13(s, 2H, OCH2), 6.97(d, 2H, OAr), 7.11(s, 2H, OAr), 7.54(d, 2H, Ar-Cl), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.82(d, 1H, 피리딘), 7.86(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.12(d, 2H, Ar-Cl).
실시예 21
6-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹 시메틸]- 피리딘
33 mg (0.83 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드를 0℃ 에서 172 mg (0.79 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 200 mg (0.79 mmol) 3-클로로메틸-6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피리딘을 반응 혼합물에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 하룻밤 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로써 단리시키고, 물, 물/메탄올 1:1, 에틸 아세테이트, 및 에테르로 세정했다. 324mg (91%) 의 표제 화합물을 옅은 베이지색 분말로서 수득했다.
MS: 447.4(ESI+).
1 H- NMR (500MHz, D 6 - DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2-CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.21(s, 3H, OArCH3), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.58(s, 3H, 피리딘-CH3), 4.41(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.11(s, 2H, OCH2), 6.80(d, 1H, 6-H-OAr), 6.86(s, 1H, 2-H-OAr), 7.02(d, 1H, 5-H-OAr), 7.54(d, 2H, Ar-Cl), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.84(m, 2H, 피리딘), 8.12(m, 3H, 트리아졸, Ar-Cl).
실시예 22
2- 메틸 -3-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에틸술파닐메틸 )- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트 리플루오로메틸- 페닐 )-피리딘
4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에탄술파닐메틸 )-페놀의 제조
300 mg (1.09 mmol) 의 1-[2-(4-알릴옥시-벤질술파닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리 아졸 [실시예 9 iii)] 의 6 ml 디클로로메탄 중 용액을 0.511g (3.27 mmol) 1,3-디메틸바르비투르산 및 35 mg (0.03 mmol) Pd(PPh3)4 의 12 ml 디클로로메탄 중 용액에 첨가하고, 5 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 혼합물을 3 x 12 ml 포화 NaHCO3-용액 및 10 ml 물로 추출했다. 수성 상을 20 ml 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 유기 추출물을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / n-헵탄 5:1) 로 정제하여 0.154 g (60%) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀을 수득했다.
MS: 236.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 2.88(t, 2H, CH 2 -CH 2 -트리아졸), 3.60(s, 2H SCH 2 Ph), 4.53(t, 2H,CH 2 -트리아졸), 6.70(d, 2H, 2'-/6'H), 7.10(d, 2H, 3'-/5'H), 7.72(s, 1H, 트리아졸), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 9.35(s, 1H, OH).
2- 메틸 -3-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에틸술파닐메틸 )- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트 리플루오로메틸- 페닐 )-피리딘의 제조
150 mg (0.64 mmol) 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐-메틸)-페놀의 6.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 27 mg (0.67 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 183 mg (0.64 mmol) 3-클로로메틸-2-메틸-6-(트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하고, 밤 새 교반을 계속했다. 12 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3 및 에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 251 mg (81%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 485.4 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 2.61(s, 3H, CH3), 2.88(t, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 3.67(s, 2H CH 2 -Ar), 4.56(t, 2H,CH 2 -트리아졸), 5.19(s, 2H, OCH 2 ), 7.04(d, 2H, OAr), 7.27(d, 2H, OAr), 7.73(s, 1H, 트리아졸), 7.85(d, 2H, Ar-CF 3 ), 7.92(s, 2H, 피리딘), 8.13(s, 1H, 트리아졸), 8.31(d, 2H, Ar-CF 3 ).
실시예 23
6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에틸술파닐메틸 )-페 녹시메틸 ]-피리딘
200 mg (0.85 mmol) 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐-메틸)-페놀 (실시예 22) 의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 36 mg (0.89 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 200 mg (0.85 mmol) 3-클로로메틸-6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-피리딘 (실시예 16 ii) 을 첨가하고, 밤 새 교반을 계속했다. 12 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 및 에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 320 mg (87%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 435.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 2.58(s, 3H, CH3), 2.87(t, 2H, CH 2 -CH 2 -트리아졸), 3.67(s, 2H CH 2 -Ar), 4.55(t, 2H,CH 2 -트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH 2 ), 7.02(d, 2H, OAr), 7.26(d, 2H, OAr), 7.31(t, 2H, Ar-F), 7.73(s, 1H, 트리아졸), 7.79(d, 1H, 피리딘), 7.86(d, 1H, 피리딘), 8.14(t, 2H, Ar-F), 8.14(s, 1H, 트리아졸).
실시예 24
6-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에틸술파닐메틸 )-페녹시메틸]-피리딘
200 mg (0.85 mmol) 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐-메틸)-페놀 (실시예 22) 의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 36 mg (0.89 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 214 mg (0.85 mmol) 3-클로로메틸-6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-피리딘 (EP 0 284 174) 을 첨가하고, 밤 새 교반을 계속했다. 12 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 및 에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 340 mg (89%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 451.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 2.58(s, 3H, CH3), 2.87(t, 2H, CH 2 -CH 2 -트리아졸), 3.67(s, 2H CH 2 -Ar), 4.55(t, 2H,CH2-트리아졸), 5.17(s, 2H, OCH2), 7.03(d, 2H, OAr), 7.26(d, 2H, OAr), 7.54(d, 2H, Ar-Cl), 7.73(s, 1H, 트리아졸), 7.82(d, 1H, 피리딘), 7.87(d, 1H, 피리딘), 8.12(d, 2H, Ar-F), 8.12(s, 1H, 트리아졸).
실시예 25
5-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-피리딘
5- 클로로메틸 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 6-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3- 카르발데히드의 제조
1.44 g (1.25 mmol)Pd(PPh3)4 을 아르곤 하 실온에서 6-브로모-피리딘-3-카르발데히드의 60 ml 1,2 디메톡시에탄 중 용액에 첨가하고, 15 분 동안 교반했다. 63 ml (125 mmol) 의 2 M 탄산나트륨 용액 및 2.5 g (13.16 mmol) 의 3-(트리플루오로메틸-)-페닐보론산을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 (h) 동안 비등 온도까지 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 여과시키고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 2 회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 1.18 g (36 %) 의 6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르발데히 드를 수득했다.
MS: 252.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 7.86(t, 1H, Ar-CF3), 7.95(d, 1H, Ar-CF3), 8.43(t, 2H, 피리딘), 8.57(d, 1H, Ar-CF3), 8.57(s, 1H, Ar-CF3), 9.26(s, 1H, 피리딘), 10.23(s, 1H, CHO),
ii) [6-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
261 mg (6.87 mmol) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 20 ml 테트라히드로푸란 (THF) 으로 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 20 분 동안 교반했다. 1.15 g (4.58 mmol) 6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르발데히드의 20 ml THF 중 용액을 15 분 이내에 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 1.5 ml 얼음 물 및 0.6 ml 2 M NaOH 을 서서히 0℃ 에서 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속했다. 형성된 염 침전물을 여과시켜 단리하고, THF 로 세정했다. 조합된THF-용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기 상을 건조 (황산나트륨), 증발시키고 수득된 물질 (0.98 g, 85%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 254.0 (ESI+)
iii) 5- 클로로메틸 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘
911 mg (0.56 ml, 7.66 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 970 mg (3.83 mmol) [6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리 딘-3-일]-메탄올의 30 ml 디클로로메탄 중 용액에 한방울씩 첨가하고, 5 분 동안 0℃ 에서 및 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 유기 상을 분리했다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨), 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 / n-헵탄 1:3) 로 정제하여 750 mg (72%) 의 5-클로로메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 담황색 결정으로서 수득했다.
MS: 272.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.90(s, 2H, CH 2 -피리딘), 7.75(t, 1H, Ar-CF 3 ), 7.82(d, 1H, Ar-CF 3 ), 8.01(d, 1H, 피리딘), 8.15(d, 1H, 피리딘), 8.42(d, 1H, Ar-CF 3 ), 8.42(s, 1H, Ar-CF 3 ), 9.26(s, 1H, 피리딘), 10.23(s, 1H, CHO),
5-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘의 제조
100 mg (0.46 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 19 mg (0.48 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 125 mg (0.46 mmol) 5-클로로메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 및 디이소프로필에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 170 mg (82%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 453.4 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.80(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 4.38(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.18(s, 2H, OCH 2 ), 6.96(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.75(t, 1H Ar-CF 3 ) 7.81(d, 1H, Ar-CF 3 ), 7.99(d, 1H, 피리딘), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.14(d, 1H, 피리딘), 8.42(d, 1H Ar-CF 3 ), 8.43(s, 1H Ar-CF 3 ), 8.79(s, 1H, 6-H-피리딘).
실시예 26
5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-2-(3- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘
100 mg (0.43 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 18 mg (0.45 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 117 mg (0.43 mmol) 5-클로로메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 계속 교반했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 및 디이소프로필에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시 켜 160 mg (79%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 467.4 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.21(s, 3H, CH 3 ), 2.52(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.17(s, 2H, OCH 2 ), 6.78(d, 1H, OAr), 6.85(s, 1H, OAr), 7.01(d, 1H, OAr), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.74(t, 2H, Ar-CF3), 7.81(d, 1H Ar-CF 3 ), 7.99(d, 1H, 피리딘), 8.12(s, 1H, 트리아졸), 8.12(d, 1H, 피리딘), 8.41(d, 1H Ar-CF 3 ), 8.41(s, 1H Ar-CF 3 ), 8.78(s, 1H, 6-H-피리딘).
실시예 27
2-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
91 mg (0.42 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 18 mg (0.44 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.42 mmol) 5-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-피리딘 (GB 1147068) 을 첨가하고, 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 및 디이소프로필에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 121 mg (69%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 419.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.80(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 4.39(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH 2 ), 6.95(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.56(d, 2H, Ar-Cl), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.95(d, 1H, 피리딘), 8.01(d, 1H, 피리딘), 8.11(d, 4H, Ar-Cl), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.73(1H, 6-H-피리딘).
실시예 28
2-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
97 mg (0.42 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 18 mg (0.44 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.42 mmol) 5-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-피리딘 (GB 1147068) 을 첨가하고, 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 및 디이소프로필에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시켜 133 mg (73%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 433.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH2-트리아졸), 5.14(s, 2H, OCH 2 ), 6.78(d, 1H, OAr), 6.83(s, 1H, OAr), 7.01(d, 2H, OAr), 7.55(d, 2H, Ar-Cl), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.94(d, 1H, 피리딘), 8.01(d, 1H, 피리딘), 8.11(d, 4H, Ar-Cl), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.73(1H, 6-H-피리딘).
실시예 29
2-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[4-(2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 에틸술파닐메틸 )- 페녹시메 틸]-피리딘
99 mg (0.42 mmol) 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐-메틸)-페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 18 mg (0.44 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.42 mmol) 5-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-피리딘을 첨가하고, 밤 새 계속 교반했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1 및 디이소프로필에테르로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 145 mg (79%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 437.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 2.86(t, 2H, CH 2 -CH 2 -트리아졸), 3.66(s, 2H CH 2 -Ar), 4.55(t, 2H,CH 2 -트리아졸), 5.19(s, 2H, OCH 2 ), 7.01(d, 2H, OAr), 7.26(d, 2H, OAr), 7.56(d, 2H, Ar-Cl), 7.72(s, 1H, 트리아졸), 7.96(d, 1H, 피리딘), 8.01(d, 1H, 피리딘), 8.12(d, 4H, Ar-Cl), 8.1(s, 1H, 트리아졸), 8.75 (1H, 6-H-피리딘).
실시예 30
2-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘
2- 클로로메틸 -6-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 6-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르
162 mg (0.14 mmol)Pd(PPh3)4 를 아르곤 하 실온에서 2.0 g (9.25 mmol) 메틸-6-브로모-피리딘-2-카르복실레이트의 46 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열시켰다. 이어서, 4.52 g (13.9 mmol) 세슘 카르보네이트 및 2.1 g (10.18 mmol) 의 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤 새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 여과 시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 하여, 1.23 g (39 %) of 6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득했다.
MS: 298.2 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 3.94(s, 3H, O-CH 3 ), 7.53(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 8.05(d, 1H, 피리딘), 8.12(t, 1H, 피리딘), 8.27(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 8.27(d, 1H, 피리딘)
ii) [6-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-2-일]-메탄올
151 mg (3.98 mmol) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 8 ml 테트라히드로푸란 (THF) 에 제공하고, 0℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 591 mg (1.99 mmol) 6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 8 ml THF 중 용액을 10 분 이내로 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 15 ml 진한 소듐 클로라이드 용액을 서서히 0℃ 에서 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 pH = 5 로 진한 HCl 을 첨가함으로써 조절했다. 형성된 염 침전물을 여과로써 단리시키고 THF 로 세정했다. 조합된 THF-용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 0.81 g (92 %) 의 [6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올을 수득했다.
MS: 270.2 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.64(d, 2H, CH2), 5.46(t, 1H, -OH), 7.47(d, 2H, Ar-O-CF3), 7.47(d, 1H, 피리딘), 7.85(d, 1H, 피리딘), 7.92(t, 1H, 피리딘), 8.20(d, 2H, Ar-O-CF 3 )
iii) 2- 클로로메틸 -6-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘
607 mg (0.37 ml, 5.10 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 686 mg (2.55 mmol) [6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올의 20 ml 디클로로메탄 중 용액에 한방울씩 첨가하고, 2 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기상을 물로 세정하고, 건조 (황산나트륨), 증발시키고, 수득한 물질 (711 mg, 96%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 288.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.86(d, 2H, CH2), 7.50(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 7.56 (d, 1H, 피리딘), 7.97(m, 2H, 피리딘), 8.22(d, 2H, Ar-O-CF 3 )
2-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘의 제조
39 mg (0.17 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 2.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 7 mg (0.17 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 50 mg (0.17 mmol) 2-클로로메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 4 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, n-헵탄 및 디이소프로필에테르로 완전히 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 65 mg (77%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 483.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH 3 ), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.41(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.21(s, 2H, OCH 2 ), 6.79(d, 1H, OAr), 6.87(s, 1H, OAr), 7.01(d, 1H, OAr), 7.49(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 7.49(d, 1H, 피리딘), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.95(m, 2H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.23(d, 2H, Ar-O-CF 3 ).
실시예 31
2-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-6-(4- 트리플루오로메톡시 -페닐)-피리딘
37 mg (0.17 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 2.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 7 mg (0.17 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 50 mg (0.17 mmol) 2-클로로메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 4 ml 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, n-헵탄 및 디에틸에테르로 완전히 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 15 mg (18%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 469.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.52(t, 2H, CH2-Ar), 4.39(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.22(s, 2H, OCH2), 6.96(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.49(d, 1H, Ar-O-CF 3 ), 7.49(d, 1H, 피리딘), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.95(d, 2H, 피리딘), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.23(d, 2H, Ar-O-CF 3 ).
실시예 32
3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로 메틸- 페닐 )-피리딘
3- 클로로메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-니코틴산 메틸 에스테르
81 mg (0.07 mmol)Pd(PPh3)4 을 아르곤 하 실온에서 1.0 g (4.63 mmol) 메틸-5-브로모-피리딘-3-카르복실레이트의 23 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 까지 가열시켰다. 이어서, 2.26 g (6.94 mmol) 세슘 카르 보네이트 및 0.97 g (5.09 mmol) 의 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤 새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 여과시키고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 2 회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 1.0 g (68 %) 의 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르를 수득했다.
MS: 282.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 3.94(s, 3H, O-CH 3 ), 7.88(d, 2H, Ar-CF 3 ), 8.05(d, 2H, Ar-CF 3 ), 8.56(d, 1H, 피리딘), 9.14(s, 1H, 피리딘), 9.21(d, 1H, 피리딘)
ii) [5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
335 mg (1.17 mmol) 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르의 10.0 ml 에탄올 중 용액을 실온 (r.t.) 에서 44 mg (1.17 mmol) 의 소듐 보로하이드라이드로 처리했다. 혼합물을 2 일간 50℃ 에서 교반했다. 이어서, 이를 아이스 상에 붓고, 3 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 물로 세정하고, 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 5:1) 로 195 mg (64 %) 의 [5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 수득했다.
MS: 254.0 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.63(d, 2H, CH2), 5.42(t, 1H, -OH), 7.87(d, 2H, Ar-CF 3 ), 7.96(d, 2H, Ar-CF 3 ), 8.07(s, 1H, 피리딘), 8.59(s, 1H, 피리딘), 8.85(s, 1H, 피리딘).
iii) 3- 클로로메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘
177 mg (0.11 ml, 1.49 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.1 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 196 mg (0.74 mmol) [5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올의 6 ml 디클로로메탄 중 용액에 한방울씩 첨가하고, 1.5 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액에 붓고, 유기상을 분리했다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨), 증발시켜 수득한 물질 (174 mg, 81%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 272.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.90(d, 2H, CH2), 7.88(d, 2H, Ar-CF 3 ), 7.99 (d, 2H, Ar-CF 3 ), 8.25(s, 1H, 피리딘), 8.72(s, 1H, 피리딘), 8.94(s, 1H, 피리딘)
3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘의 제조
39 mg (0.17 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 2.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 7 mg (0.17 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 50 mg (0.17 mmol) 3-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 4 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, n-헵탄 및 디이소프로필에테르로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 33 mg (41%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 467.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.86(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.21(s, 3H, CH 3 ), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.41(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.19(s, 2H, OCH 2 ), 6.80(d, 1H, OAr), 6.86(s, 1H, OAr), 7.02(d, 1H, OAr), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.88(d, 2H, Ar-CF 3 ), 7.99(d, 2H, Ar-CF 3 ), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.22(s, 1H, 피리딘), 8.72(s, 1H, 피리딘), 8.93(s, 1H, 피리딘).
실시예 33
3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-피리딘
37 mg (0.17 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 2.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 7 mg (0.17 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 50 mg (0.17 mmol) 3-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 4 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, n-헵탄 및 디이소프로필에테르로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 36 mg (46%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 453.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.49(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.39(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.21(s, 2H, OCH 2 ), 6.97(d, 2H, OAr), 7.11(d, 2H, OAr), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.88(d, 2H, Ar-CF 3 ), 7.99(d, 2H, Ar-CF 3 ), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.23(s, 1H, 피리딘), 8.72(s, 1H, 피리딘), 8.93(s, 1H, 피리딘).
실시예 34
2-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
97 mg (0.42 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 17 mg (0.42 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.42 mmol) 2-클로로메틸-6-(4-클로로-페닐)-피리딘 [ZA 6706809] 을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물 및 n-헵탄으로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 143 mg (78%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 433.4 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.20(s, 2H, OCH 2 ), 6.78(d, 1H, OAr), 6.87(s, 1H, OAr), 7.00(d, 1H, OAr), 7.47(t, 1H, 피리딘), 7.56(d, 2H, Ar-Cl), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.92(d, 2H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.14(d, 2H, Ar-Cl).
실시예 35
2-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
89 mg (0.42 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 17 mg (0.42 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.42 mmol) 2-클로로메틸-6-(4-클로로-페닐)-피리딘 [ZA 6706809] 을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물 및 n-헵탄으로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃ 에서 건조시키고, LC-MS 으로 정제해 80.5 mg (47%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 419.0 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.81(오중항, 2H, CH 2-CH2-트리아졸), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.38(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.22(s, 2H, OCH 2 ), 6.96(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.48(t, 1H, 피리딘), 7.56(d, 2H, Ar-Cl), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.93(d, 2H, 피리딘), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.13(d, 2H, Ar-Cl).
실시예 36
3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로 메톡시- 페닐 )-피리딘
3- 클로로메틸 -5-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 5-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-니코틴산 메틸 에스테르
81 mg (0.07 mmol)Pd(PPh3)4 을 아르곤 하 실온에서 1.0 g (4.63 mmol) 메틸-5-브로모-피리딘-3-카르복실레이트의 23 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열시켰다. 이어서, 2.26 g (6.94 mmol) 세슘 카르보네이트 및 1.05 g (5.09 mmol) 의 4-(트리플루오로메톡시)페닐 보론산을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤 새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 여과시키 고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 2 회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 0.75 g (49 %) 의 5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르를 수득했다.
MS: 298.2 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 3.93(s, 3H, O-CH 3 ), 7.52(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 7.95(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 8.50(s, 1H, 피리딘), 9.10(s, 1H, 피리딘), 9.17(s, 1H, 피리딘)
ii) [5-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
535 mg (1.76 mmol) 5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르의 16 ml 에탄올 중 용액을 실온 (r.t.) 에서 67 mg (1.76 mmol) 의 소듐 보로하이드라이드로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서, 이어서 2 일 동안 80℃ 에서 교반했다.
혼합물을 얼음 상에 붓고, 3 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 5:1) 로 159 mg (33 %) 의 [5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 수득했다.
MS: 270.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.63(d, 2H, CH2), 5.39(t, 1H, -OH), 7.50(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 7.87(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 8.01(t, 1H, 피리딘), 8.56(d, 1H, 피리딘), 8.79(d, 1H, 피리딘).
iii) 3- 클로로메틸 -5-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘
136 mg (0.083 ml, 1.14 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.1 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 153 mg (0.57 mmol) [5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올의 10 ml 디클로로메탄중 용액에 한방울씩 첨가하고, 2 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 유기상을 분리했다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨), 증발시키고, 수득한 물질 (156 mg, 89%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 288.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.90(d, 2H, CH2), 7.51(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 7.88 (d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 8.19(s, 1H, 피리딘), 8.68(s, 1H, 피리딘), 8.89(s, 1H, 피리딘)
3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로 메톡시- 페닐 )-피리딘의 제조
60 mg (0.26 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 10 mg (0.26 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 80 mg (0.26 mmol) 3-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, n-헵탄 및 디이소프로필에테르로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 91 mg (72%) 의 표제 화합물을 황토색 분말로서 수득했다.
MS: 483.4 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.43(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.21(s, 3H, CH 3 ), 2.50(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.17(s, 2H, OCH 2 ), 6.80(d, 1H, OAr), 6.85(s, 1H, OAr), 7.01(d, 1H, OAr), 7.50(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.88(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.15(s, 1H, 피리딘), 8.67(s, 1H, 피리딘), 8.87(s, 1H, 피리딘).
실시예 37
3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-5-(4- 트리플루오로메톡시 -페닐)-피리딘
56 mg (0.24 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메 틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 10 mg (0.24 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 74 mg (0.24 mmol) 3-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물, n-헵탄 및 디이소프로필에테르로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 56 mg (49%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 469.4 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.80(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.38(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.19(s, 2H, OCH 2 ), 6.96(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.50(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.88(d, 2H, Ar-O-CF 3 ), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.17(s, 1H, 피리딘), 8.68(s, 1H, 피리딘), 8.88(s, 1H, 피리딘).
실시예 38
3-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
3- 클로로메틸 -5-(4- 클로로 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-니코틴산 메틸 에스테르
81 mg (0.07 mmol)Pd(PPh3)4 를 아르곤 하 실온에서 1.0 g (4.63 mmol) 메틸-5-브로모-피리딘-3-카르복실레이트의 23 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열시켰다. 이어서, 2.26 g (6.94 mmol) 세슘 카르보네이트 및 0.84 g (5.09 mmol) 의 4-클로로페닐 보론산을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤 새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 2 회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 0.91 g (69 %) 의 5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르를 수득했다.
MS: 248.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 3.93(s, 3H, O-CH 3 ), 7.59(d, 2H, Ar-Cl), 7.85(d, 2H, Ar-Cl), 8.48(s, 1H, 피리딘), 9.09(s, 1H, 피리딘), 9.15(s, 1H, 피리딘)
ii) [5-(4- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
900 mg (3.49 mmol) 5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르의 30.0 ml 에탄올 중 용액을 264 mg (69.9 mmol) 의 소듐 보로하이드라이드로 실온 (r.t.) 에서 처리했다. 혼합물을 2 일 동안 50℃ 에서 교반했다. 이어서, 이를 아이스 상에 붓고, 3 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 6:1) 로 522 mg (67 %) 의 [5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올을 수득했다.
MS: 219.9 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.61(d, 2H, CH2), 5.37(t, 1H, -OH), 7.56(d, 2H, Ar-Cl), 7.75(d, 2H, Ar-Cl), 7.99(s, 1H, 피리딘), 8.54(s, 1H, 피리딘), 8.78(s, 1H, 피리딘).
iii) 3- 클로로메틸 -5-(4- 클로로 - 페닐 )-피리딘
543 mg (0.333 ml, 4.56 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 500 mg (2.28 mmol) [5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올의 30 ml 디클로로메탄 중 용액에 한방울씩 첨가하고, 2 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 유기상을 분리했다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨), 증발시키고, 수득한 물질 (444 mg, 75%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 238.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.88(d, 2H, CH2), 7.58(d, 2H, Ar-Cl), 7.80 (d, 2H, Ar-Cl), 8.17(s, 1H, 피리딘), 8.67(s, 1H, 피리딘), 8.88(s, 1H, 피리딘)
3-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ] -피리딘의 제조
90 mg (0.39 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 16 mg (0.39 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.39 mmol) 3-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물 및 n-헵탄으로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 124 mg (74%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 433.4 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH 3 ), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH 2 ), 6.80(d, 1H, OAr), 6.85(s, 1H, OAr), 7.01(d, 1H, OAr), 7.57(d, 2H, Ar-Cl), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.77(d, 2H, Ar-Cl), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.14(s, 1H, 피리딘), 8.66(s, 1H, 피리딘), 8.86(s, 1H, 피리딘).
실시예 39
3-(4- 클로로 - 페닐 )-5-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
85 mg (0.39 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 16 mg (0.39 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.39 mmol) 3-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물 및 n-헵탄으로 철저히 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 108 mg (67%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 419.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.48(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.80(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.50(t, 2H, CH2-Ar), 4.38(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.18(s, 2H, OCH 2 ), 6.96(d, 2H, OAr), 7.10(d, 2H, OAr), 7.58(d, 2H, Ar-Cl), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.78(d, 2H, Ar-Cl), 8.10(s, 1H, 트리아졸), 8.15(s, 1H, 피리딘), 8.66(s, 1H, 피리딘), 8.86(s, 1H, 피리딘).
실시예 40
2-(3- 클로로 - 페닐 )-6-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
2- 클로로메틸 -6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르
104 mg (0.09 mmol)Pd(PPh3)4, 1.5 g (6.29 mmol) 의 3-클로로페닐보론산 피 나콜 에스테르 2.86 ml (8.58 mmol) 및 3M 세슘 카르보네이트 용액을 아르곤 하 실온에서 1.24 g (5.72 mmol) 메틸-5-브로모-피리딘-3-카르복실레이트의 45 ml 디메톡시에탄 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 세정, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 1.42 g (83 %) 의 6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득했다.
MS: 248.1 (ESI+)
ii) [6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2-일]-메탄올
399 mg (10.50 mmol) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 18 ml 테트라히드로푸란 (THF) 에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 10 분 동안 교반했다. 1.30 g (5.25 mmol) 6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 18 ml THF 중 용액을 0℃ 에서 15 분 이내로 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 32 ml 염수를 서서히 0℃ 에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 계속했다. 혼합물을 pH=5 로 진한 HCl 을 서서히 첨가함으로써 조절했다. 형성한 염 침전물을 여과로 단리시키고, THF 로 세정했다. 조합한 THF-용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 로 0.45 g (35 %) 의 [6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올을 수득했다.
MS: 220.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.65(d, 2H, CH2), 5.47(t, 1H, -OH), 7.50(m, 3H, Ar-Cl), 7.71(d, 1H, Ar-Cl), 7.89(m, 1H, Ar-Cl), 8.89(m, 1H, 피리딘), 8.06(d, 1H, 피리딘), 8.14(s, 1H, 피리딘).
iii) 2- 클로로메틸 -6-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘
433 mg (0.264 ml, 3.64 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 400 mg (1.82 mmol) [6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올의 25 ml 디클로로메탄 중 용액에 한방울씩 첨가하고, 3 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 유기상을 분리했다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨), 증발시키고, 수득한 물질 (409 mg, 94%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 238.0 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.87(d, 2H, CH2), 7.53(m, 3H, Ar-Cl), 7.99 (m, 1H, Ar-Cl), 7.99(m, 1H, 피리딘), 8.09(d, 1H, 피리딘), 8.16(s, 1H, 피리딘)
2-(3- 클로로 - 페닐 )-6-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘의 제조
97 mg (0.42 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 17 mg (0.42 mmol) 의 60% 소듐 하이드 라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.42 mmol) 2-클로로메틸-6-(3-클로로-페닐)-피리딘을 첨가하고 실온에서 밤 새 계속 교반했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기상을 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1) 로 0.151 g (83 %) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 433.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.21(s, 2H, OCH 2 ), 6.79(d, 1H, OAr), 6.88(s, 1H, OAr), 7.00(d, 1H, OAr), 7.52(m, 3H, Ar-Cl), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.95(m, 1H, Ar-Cl), 7.95(m, 1H, 피리딘), 8.07(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.16(s, 1H, 피리딘)
실시예 41
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
3- 클로로메틸 -5-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘의 제조
i) 5-(3- 클로로 - 페닐 )-니코틴산 메틸 에스테르
104 mg (0.09 mmol)Pd(PPh3)4, 1.5 g (6.29 mmol) 의 3-클로로페닐보론산 피나콜 에스테르 2.86 ml (8.58 mmol) 및 3M 세슘 카르보네이트 용액을 아르곤 하 실온에서 1.24 g (5.72 mmol) 메틸-5-브로모-피리딘-3-카르복실레이트의 45 ml 디메톡시에탄 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 로 1.14 g (72 %) 의 5-(3-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르를 수득했다.
MS: 248.2 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 3.95(s, 3H, O-CH 3 ), 7.54(m, 2H, Ar-Cl), 7.79(d, 1H, Ar-Cl), 7.92(s, 1H, Ar-Cl), 8.51(s, 1H, 피리딘), 9.10(s, 1H, 피리딘), 9.17(s, 1H, 피리딘)
ii) [5-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-메탄올
1.0 g (4.04 mmol) 5-(3-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르의 60.0 ml 에탄올 중 용액을 실온 (r. t.) 에서 304 mg (80.7 mmol) 의 소듐 보로하이드라이드로 처리했다. 혼합물을 밤 새 50℃ 에서 교반했다. 이어서, 이를 아이스 상에 붓고, 3 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 로 261 mg (26 %) 의 [5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄 올을 수득했다.
MS: 220.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.62(d, 2H, CH2), 5.39(t, 1H, -OH), 7.51(m, 2H, Ar-Cl), 7.71(d, 1H, Ar-Cl), 7.81(s, 1H, Ar-Cl), 8.03(s, 1H, 피리딘), 8.56(s, 1H, 피리딘), 8.80(s, 1H, 피리딘).
iii) 3- 클로로메틸 -5-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘
271 mg (0.165 ml, 2.28 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 250 mg (1.14 mmol) [5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올의 20 ml 디클로로메탄 중 용액에 한방울씩 첨가하고, 3 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨), 증발시키고, 수득한 물질 (248 mg, 84%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 238.0 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 4.88(d, 2H, CH2), 7.53(m, 2H, Ar-Cl), 7.73 (d, 1H, Ar-Cl), 7.85 (s, 1H, Ar-Cl), 8.22(s, 1H, 피리딘), 8.68(s, 1H, 피리딘), 8.90(s, 1H, 피리딘)
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ] -피리딘의 제조
97 mg (0.42 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 4.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 17 mg (0.42 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 100 mg (0.42 mmol) 3-클로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 8 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물 및 n-헵탄으로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 131 mg (71%) 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
MS: 433.3 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.42(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.85(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.20(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 4.40(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH 2 ), 6.79(d, 1H, OAr), 6.85(s, 1H, OAr), 7.01(d, 1H, OAr), 7.53(dt, 2H, Ar-Cl), 7.71(s, 1H, 트리아졸), 7.72(d, 1H, Ar-Cl), 7.84(s, 1H, Ar-Cl), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.19(s, 1H, 피리딘), 8.67(s, 1H, 피리딘), 8.89(s, 1H, 피리딘).
실시예 42
6-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트 리아졸-1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
3- 클로로메틸 -6-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -피리딘의 제조
i) 3-디메틸아미노-1-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로페논
10.0 g (48.5 mmol) (2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-아세토페논을 아르곤 하 실온에서 17.34 g (19.3 ml, 0.146 mol) N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 중에 용해시키고, 24 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1) 로 9.95 g (78 %) 의 3-디메틸아미노-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로페논을 수득했다.
MS: 262.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 2.87(s, 3H, N-CH 3 ), 3.13(s, 3H, N-CH 3 ), 5.42(d, 1H, Ar-CO-CH), 7.61(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.72(m, 1H, CH-N(CH 3 ) 2 ), 7.72(m, 2H, Ar-F-CF 3 )
ii) 6-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
7.40 g (7.2 ml, 56.87 mmol) 3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 및 3.80 g (49.27 mmol) 암모늄 아세테이트를 아르곤 하 9.90 g (37.90 mmol) 3-디메틸아미노-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로페논의 45 ml 아세트산 중 용액에 제공하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 125℃ 에 이어 밤 새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 2 회 세정했다. 수상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기상을 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 수득된 물질 (11.25 g, 90%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 328.2 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.35(t, 3H, O-CH2-CH 3 ), 2.81(s, 3H, 피리딘-CH3), 4.36(q, 2H, O-CH 2 -CH3), 7.76(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.86(m, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.86(m, 1H, 피리딘), 8.22(t, 1H, Ar-F-CF 3 ), 8.32(d, 1H, 피리딘
iii) [6-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -피리딘-3-일]-메탄올
2.60 mg (68.44 mmol) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 110 ml 테트라히드로푸란 (THF) 에 제공하고, 실온 (r.t.) 에서 20 분 동안 교반했다. 11.20 g (34.22 mmol) 6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-니코틴산 메틸 에스테르의 110 ml THF 중 용액을 0℃ 에서 15 분 이내에 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 140 ml 염수를 서서히 0℃ 에서 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 pH = 5 로 진한 HCl 을 서서히 첨가함으로써 조절했다. 형성된 염 침전물을 여과로 단리시키고 THF 로 세정했다. 조합된 THF-용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 수득된 물질 (9.69 g, 99%) 을 추가 정제 없이 사용했다.
MS: 286.1 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 2.51(s, 3H, 피리딘-CH3), 4.59(d, 2H, -CH 2 ), 4.59(t, 1H, OH), 7.71(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.71 (d, 1H, 피리딘), 7.80(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.87(d, 1H, 피리딘), 8.17(t, 1H, Ar-F-CF 3 )
iiii ) 3- 클로로메틸 -6-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -피리딘
1.67 g (1.017 ml, 14.02 mmol) 티오닐 클로라이드를 0℃ 에서 0.2 ml N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 2.0 g (70.1 mmol) [6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일]-메탄올의 115 ml 디클로로메탄 중 용액에 한방울씩 첨가하고, 3 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 혼합물을 아이스 / 중탄산나트륨 용액에 붓고, 유기상을 분리했다. 수상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기상을 물로 세정, 건조 (황산나트륨) 및 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:6) 로 1.79 g (83 %) 의 3-클로로메틸-6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘을 수득했다.
MS: 304.15 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ):δ = 2.66(s, 3H, 피리딘-CH3), 4.92(d, 2H, -CH 2 ), 7.73(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.73 (d, 1H, 피리딘), 7.83(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.96(d, 1H, 피리딘), 8.17(t, 1H, Ar-F-CF 3 )
6-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[3- 메틸 -4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘의 제조
153 mg (0.66 mmol) 3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 8.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 용액을 0℃ 에서 26 mg (0.66 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 200 mg (0.66 mmol) 3-클로로메틸-6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 16 ml 물을 첨가한 후에,침전물을 단리시키고, 물 및 디이소프로필에테르로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 250 mg (76%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 499.43 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.44(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.87(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.22(s, 3H, Ar-CH 3 ), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 2.60(s, 3H, 피리딘-CH3), 4.42(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.16(s, 2H, OCH 2 ), 6.81(d, 1H, OAr), 6.87(s, 1H, OAr), 7.03(d, 1H, OAr), 7.73(s, 1H, 트리아졸), 7.73(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.73 (d, 1H, 피리딘), 7.83(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.93(d, 1H, 피리딘), 8.12(s, 1H, 트리아졸), 8.18(t, 1H, Ar-F-CF 3 )
실시예 43
6-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[4-(4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-부틸)- 페녹시메틸 ]-피리딘
359 mg (1.65 mmol) 4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)페놀의 20.0 ml N,N-디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 66 mg (1.65 mmol) 의 60% 소듐 하이드라이드로 처리하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 500 mg (1.65 mmol) 3-클로로메틸-6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘을 첨가하고, 실온에서 밤 새 교반을 계속했다. 40 ml 물을 첨가한 후에, 침전물을 단리시키고, 물 및 디이소프로필에테르로 철저하게 세정했다. 잔류물을 40℃에서 건조시켜 618 mg (77%) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 분말로서 수득했다.
MS: 485.40 (ESI+)
1 H-NMR(400Hz, [ D 6 ] DMSO ): δ = 1.49(오중항, 2H, CH 2 -CH2-Ar), 1.82(오중항, 2H, CH 2 -CH2-트리아졸), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.60(s, 3H, 피리딘-CH 3 ), 4.40(t, 2H, CH 2 -트리아졸), 5.18(s, 2H, OCH 2 ), 6.99(d, 2H, OAr), 7.12(d, 2H, OAr), 7.70(s, 1H, 트리아졸), 7.73(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.73 (d, 1H, 피리딘), 7.82(d, 1H, Ar-F-CF 3 ), 7.94(d, 1H, 피리딘), 8.11(s, 1H, 트리아졸), 8.19(t, 1H, Ar-F-CF 3 )

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008008529691-PCT00017
    [식 중,
    R1 은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
    R2 은 수소 또는 할로겐이고;
    R3 은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R4 은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    W 은 -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
    W 은 -CH2-, -O-, -S- 또는 -S(O)- 인 화합물.
  3. 하기 화학식 I-a 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008008529691-PCT00018
    [식 중,
    R1, R2, R3, R4 및 W 은 제 1 항에서 상기 화학식 I 에서와 같이 정의된다].
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1 이 할로겐, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-(4-클로로-페닐)-5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[2-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[2-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    6-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸술파닐메틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘
    3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    2-(4-클로로-페닐)-6-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-(3-클로로-페닐)-6-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    2-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘;
    3-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    3-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘;
    3-(4-클로로-페닐)-5-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘; 및
    3-(3-클로로-페닐)-5-[3-메틸-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-페녹시메틸]-피리딘.
  6. (a) 하기 화학식 II 의 화합물:
    Figure 112008008529691-PCT00019
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 상기 화학식 I 에 나타낸 의미를 지님] 을 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112008008529691-PCT00020
    [식 중, R4 및 W 는 제 1 항에서 상기 화학식 I 에 나타낸 의미를 지님] 과 반응시켜 화학식 I 의 각 화합물을 제공하고:
    (b) 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시킴, 및
    (c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는,
    제 1 항의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로
    허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 암 치료를 위한 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항에 따른 화합물의, 상응하는 암 치료용 약학 조성물의
    제조를 위한 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항에 따른 화합물의 암 치료를 위한 용도.
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