HU230538B1 - Szubsztituált pirazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Szubsztituált pirazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230538B1
HU230538B1 HU0303108A HUP0303108A HU230538B1 HU 230538 B1 HU230538 B1 HU 230538B1 HU 0303108 A HU0303108 A HU 0303108A HU P0303108 A HUP0303108 A HU P0303108A HU 230538 B1 HU230538 B1 HU 230538B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
piperidin
hydroxy
propyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU0303108A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher R. Butler
Hui Cai
James P. Edwards
Cheryl A. Grice
Darin J. Gustin
Haripada Khatuya
Steven P. Meduna
Barbara A. Pio
Clark A. Sehon
Kevin L. Tays
Jianmei Wei
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of HUP0303108A2 publication Critical patent/HUP0303108A2/hu
Publication of HUP0303108A3 publication Critical patent/HUP0303108A3/hu
Publication of HU230538B1 publication Critical patent/HU230538B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Description

SZUBSZTITlíÁLT P1RAZ0LÓK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
A TALÁLMÁNY SZAKTERÜLETE .A találmányunk szubszíitnáit pirazolnkra, ezeket a vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítményekre, ezek előállításában alkalmazható intermedierekre és ezeket alkalmazó kezelési eljárásokra vonatkozik.
SZAKIRODALMI HÁT TÉR
A eathepsin S (EC 3.4.22.27! elsődlegesen liszoszómákban előforduló pápáin családnak egy dsztein proteáza (Bromms, D„ McGrath, M.E.: Jítgh Level Expression aad CrystalUzation of Recombinant Humán Cathepsia ST, Protein SeArny’, 5, 789-791 (19%)).
A. cathepsit! S szerepe az iíntntmváiasaban a szövetekben történő eloszlásából várható: eathepsin S elsődlegesen a nyirokszöveiekhen, nywkcsömőkba·», a lépben, a B Ümfocitákban és maktofágpkbau található (Kírsohke, Hz 211, fejezet,. T'afeepsin S., Handbook of Proteolytic Enzymes; Barmit, A.L; Rawlings, N.D.; Woessaer, 3.F. kiadó, San Díego: Academie Press, 623-624. oldalak (1998)), A cathepsm S inhibitorokat állati modellekben, amelyek sz antigén prezentációsak a modulálására szolgálnak, mutatták ki, és hatását pedig az asztma állati modelljeiben (Siess, R.J,:; .Mliehell, R.N.; Villadangos, LA.; Shi, G,-P,: Palmer, J.T.; Karp, EX; De Sanctis, G.T.; Pfóegh, H.L.; Chapman, H.A.: „Cathepsin S Actívity Regalates Antigén PresentaBön aad hmmmity, J. Étin. femá, 191, 2351-2363 (1998); és Shi, G.-P.; Villadangós, J,A<; Dranoff, Gg SmalLC.; Gu, !..,; Haley. kJ Rtesv R, Plocgh, K l , Llupmmi. 11 \ .Cdthop-on S Reqmrtd :cr Nunnal MIK Cla^ II Pepude Loading and Genninal Center Deveíopsnen·”. Immufiny. 10. 197-296 (1999)).
Egerek, amelyekben a gén kódoló cathepsin 5 hatástalanítva van. kevésbé fogékonyak a kollagénnel indukált anhriüszre. és az immunrendszerük kevésbé képes az amigének válaszára (Naksgawa.. T..Y,; Bossette, W.H.; Líra, P.D.; Gríff-ths, R.L: Petrushova. N.: Sloek, I; McNeish, J.D.; Eastman, S.E.-, Howard, E.l'l; Clarké,
S.R.M.; Roslomee, E.F.; Eílíott, E.A.; Rudensky, A.Y,: „Impaired Invanan· Chain Degradation aad Antigén Ptescniaín n ami Dn-mmstied (iolbgen-Indueed Vihrms m Catbepstn S Null Mve” Pnímomr, 10, 29 21 (1999)).
Ezek az adatok azt mula-ják, hogy a vegyiiletek, amelyek a humán cathepsm S proteolitikus hatását gátolják, alkalmazhatók krónikus autoimmun betegségek kezelésében, beleértve, bár nem korlátozva ezekre, a lupuszt, a reumás arthritiszt és asztmát és képesek lehetnek á szőve! átültetésnél az Immunválasz modulálásában.
.Az irodalomban szárítós cáilrepsíú S inhibitort ismertetnek. A legfontosabb szabadalmakat a következőkben soroljuk fel:
A Novarits WO-99'2446Ö (Allmann és munkatársai) számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentél seben bizonyos dipeptidil-nitrileket igényel,
Az Ams (elenk-g Assní az US-*' O7o 358 J'almer a* munkaiam!) szatnu szabadul mában dtpeptsdíl-vitnl-szulfonoka! igenjei, tisztein proteáz (beleértve cathepsin S) inhibitorként.
Az Arris (jelenleg Axys) US-5.776.718 ÍPalmer és munkatársai), valamint Axys GS-6.030,946 (Klatts és munkatársai) számú szabadalmakban bizonyos peptidH-szullonamidokat igényelnek, eiszíein proteáz (beleértve a eaihepsin S) inhibitorként.
Olyan vegyületek, amelyek bizonyos mértékig hasonlóak a jelen találmányunkban ismertetett vegyüfetekhez, a köveik ezó referenciákban találhatók:
98488-7 9.5ÖR. FO/TE ff
Wiaters és munkatársai a kővetkező iródaími helyeken (Wmters, G..; Sala, A.: Bárorte, £).; Baldölí, Ez <7. Utó Óta», 28. 9.34-940 (1985); Singh, P.; Sharma, R.€..· Qíicmt. Siruc^Áci. W g, 29-32 (1990); US•4,500*525 számú szabadalomban (Winters, G,; Sala, A.; Baroue, D.; (1985)) az (A) általános kópletú btcikíusus pirazolokat ismertetik. A képletben R jelentésében soha nincs heterociklusos csoport, és ezeknek a molekuláknak proteáz inhibitor hatást nem tulajdomtanak; hanem ezeknek etl-adrenergiás receptor modulátor szerepét írják le.
Shutske és munkatársai a (B) általános képlete bíciklnsos pírazci-származekokat igénylik. A piridm-Myürü aromás az ö rendszerükben (1)5-5.264.576 számú szabadalmi irat (Shutske, GM; Kapples, KJ.; Tomer, J.D.) (1993)). Bár közltk, hogy R kapcsolódhat heterociklusos csoporthoz, az igényüket csupán R = hidrogénatomra korlátozzák. Az ilyen vegyüíetekkel kapcsolatban a snwtotnn újraíelvételi inhibitor ralajdc-nságái ismertetik.
Az EP-382.637 számú szabadalmi iratból, amely anxiolúikus sajátosságokkal rendelkező psrimidineket ismertet, így a következő vegyüfet ismerhető meg:·
2-{44443-metiÍ-5-leml-lfi-pirazoM-ií)bm!l -l-ptperazmillpirimidm.
Ez a vegyidet és analógjai továbbá az EP-S02.786- számú szabadalmi, iratból mini kardiovaszknlátis és központi idegrendszerre ható szerként ismert. Ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények az EP-Ő55.248 számú szabadalmi leírásból ismertek, amely gyógyászmi készítményeket a. gyomor kiválasztásának kezelésében és iékéiy elleni szerként alkalmaznak. A WO-97/21439 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan, sz ilyen vegyieteket tartalmazó, gyógyászati készítményeket ismertetnek, amelyek a gyötrő kényszer jellegű rendellenességek, alvási légzéselakadás, szexuális diszmnkcíók, hányás és mozgáshetegségek kezelésére szolgálnak.
.Αχ: 5-metil-3-ienil-1 '[4-(4-ienil-1 ·ρίροι;ϊζίή11)όηΐ5ΐ]·'1Ι·Ι··ίη03ζο1ί és különösen htdrcklotid sóját, valamint hasonló vegyületekét a WO-98-/53940 számon közzétett nemzetközi szabtsdaltnt bcjelemésb<m kí»áx inhibitorkém ismertetnek, és az 5-bróm-3-(2-klörfeóil)-l-[4-í4-feml-l-píperaziníl)buiil]:“lH-índázolt és .annak hidroklorid sóját, és hasonló vegyűleteket a €A 122:314.528 számú szabadalmi .leírásban ismertetnek, amelyeknek a bertzodiazep in receptorokhoz affinitásuk van.
A WO94/29276 számú nemzetközi közzétételi iratban fengicidként alkalmazható 3-atil-pirazol^származékokat ismertettek.
A WOOS-toMö szántó nemzetköz! közzétételi Iratban immunszupresszszánsokként alkalmazható pinmolszármaz ekokat i smertettek,
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
Találmányunk (l) általános képfetú vegyüietokre vagy gyógyászaíllag elfogadható sóira, aw-idjaíra vagy észtereire, illetve sztereoizomer formáira. vonatkozik, ahol a képletben
Art jelentése monotikhtsos vagy biciklusos gyfirürendszer, amely lehet telítetlen, telített vagy arcmás, és adott esetben kondenzált, és adott esetben 1-5 beteraatoraot tartalmaz gymütagonként, amelyek egymástól függetlenül Ö, S, N, SCL és C~O lehetnek, és az említett Ar> gyürűrendszer adott esetben 1-4 szubsztiraenssel szubsztituáiva lehet;
R? és R'J jelentése egymástól fuggettenűl hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos aikifesoport;
R.7 és lV jelentése egymástól függetlenül mdrogénaföm, 1-5 szénatömos aikil-, 2-5 szénatonms álként!-, 1-5 szénatomos alkoxí-, 1-5 szénatomom alkiltiocsoport, halogénatom vagy 4-7-tagú btrbociklusos vagy he terodklusos csoport; vagy R' és R* jelentése 'gvoii egy adott esetben szubsztifeált 5-7-tagű karbuciöusos vagy heterociklusos gyűrű, amely gy tru .eateilen vagy aromás lehet, és amely adott esetben 1-3 szúbsztitoenssel szubsztítwálva lehet, amely szubsztiluensek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciaftocsopóit, aminoeseport, hidro’cifesoport. nitrocsoport, R4, R*Ö-, R4^-, R4O( 1 -5 szénatomoB alkslén)-, R4O(CX»-, R%>0>, R4lOS)-. R^C-OjO-, R4Ö(C«Ö)(C=«Oh R4 SOj, NIIR4\ONH!-, NHR4!S0:- esNHR:4(C-O)·; ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatonK’s alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, (1-5 szénatomom heterociklusos)-! 1-6 szénatomos alkilén)-, férni-, bettzil-, fénetik-soport, NH2s mono- vagy dl( 1-6 szénatomos alkiljN-, (1-6 szénatornus alkösij-karboriíl··, vagy R42QR4*-, ahol R42 jelentése hidrogénatom, i-5 szémtotnos alkil-, 2*5 szenatoinös aíkenil-, fenti-, benzíl-, fenetsicsoport 1-5 saénatomos heterociklusos csoport vagy (1-5 sxénatornos heieroejklnsos)~í l-6 szénatomos alkiíéfej-csoport,
R4·’· jelentése 1-5 szénatomos alkilén-, fémléncsoport vagy kétvegyértékü 1-5 sxénatomos heierocíklösps csoport:
R44 jelentése bármelyik, nz. R* szubszíídteas jelentésében megadott csoport;
n értéké 0.1 vagy 2;
G jelentése 3-6 szénatomos alkémlitl·· vagy 3-6 szénatonros alkándiilesoport, amely adott esetben hidroxiicsoporttal, hafogénatommaL 1-5 szénatomos altei-,. 1-5 széttatomos alkil-, oxo-, hidtöxiimmócsoporttai, COíR*1, RXR!N, R^R’NCCh, (L)-(l-4 szénatomos alkílénj-csoporttal, (LM 1-5 szénatcmus aíkoxD-csoporttaL Nj-m&l vagy [(1-)-(1-5 szcnatonms aíkiiénjj-amirío-csoportial sznhsztitnáii lehet, ahol R.k és Rí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1.-5 szénatomért: alkil-, 3-5 szénatomos aíkeml-, fenil-, benzil··, fenéül- vagy 1-5 szénatomos: hetorooikhsos csoport; vagy Rk és R! együtt adott esetben szűbsztihiáh: 4-7-tagé heterociklusos gyűrűt képezhet, amely gyűrű lehet telített, tolltetler) vagy aromás:;
L jelentése ammo-. mono- vagy di(l-5 szénatomos alksljammo-, pirrolidmil-, morfólinil-, piperidinil-, Itomopiperidinil- vagy piperazínílcsoport, ahol a gyűrűben lévő ütrogénaírsmok adott esetben szabsztituálva lehetnek 1-5 szénatomos alkil-, benzil-, 2.-5 szénatomért aeih, 1-5 szénát©mos aikílszulfbinl- vagy (1-5 szénatomos .a1kaKÍ)-karbo&il-csopnrttal;
Ar jelentése monocikhisos- vagy bíciklusos aril- vagy heteroaril gyűrű, amely adott esetben: 1-3 szubsztituenssel egymástól függetlenül szubsztímált lehet, amely szubsztmiensfek) a kővetkezö(k) lehetinek): halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatom©» alkil-, 2-5 szénatomos aíkeml-. ciano-, szidó-., nitrocsoport, R;:R:iN, Rí4SO2, R;'S< IV’SÜ, R '000, R-^R^CO, 1-5 szénatomos halogénalkil-, 1-5 szénatomos haiegénalkoxl-, 1-5 szénatomos tatogénslkiliio- és 1-5 szénatomos alkiiltocsoport. ahol
R~2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos slkil-, 3-5 szénatomos: alkenil-, fenil-, fenéül-, benzilvagy 1 -5 szénawraos heterociklusos csoport, 2-8 szénatomos acíi-, aroilosoport vagy RsS000, R-5R:6NC-O,.R'*SO. R5-SOy, R5'S vagy A?0NSO2;
R-%' jelentése hidrogénatom, l -5 szénatomé» alkil-, 3-5 széaatomos alkeöíl-, fend-, benzil-, feüetilvagy 1-5 szénatomos heterocMtósoport;
R“? jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatonms altól-, 3-5 szénatc-mos alkeml-, fenik bénád- vagy 1-5 szénatomé', hetes©ciklusos csoport; vagy R~ és RAÍ együtt -egy adott esetben szubsztítóált 4-7-tagű heterociklusos gyűrűt alkothat, amely gyűrű tehet telített, telítetlen vagy aromás:
R.‘* jelentése 1-5 szénatomom aíkil-, 3-5 szénatomom aíkensl-, lérJl-, benzil- vagy 1-5 .szénatomos heterociklusos csoport; ahol
R··’' és Kijelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomom aíkil-, 3-5 szénatomom aíkenil-, terűi-, benzil- vagy L-S- szénatomom heterociklusos csoport, vagy R~5 és R26 együtt adott esetben szubsztituált 4-7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely .gyűrű telített, telítetlen vagy aromás: lehet;
W jelentése O. S, NR.', C-O, (C-Ö)NH, NÍRC-Oi, CHR'S vagy egy kovalens kötés.
Rz jelentési? hidrogénatern vágy btdroxtfesöposí és a szaggatott vonal nincs jelen; vagy R* nincs lelem és a szaggatott vonal egy sp kötést jelent;
R2' jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos áltól-, 3-5 szénatomom alkeml-, férni-, naftii-, benzil-, fenéid-. 1-5 szénatomom heterociklusos-csoport, 2-8 szénatomon acil-. aroilcsoport, R^OO-O, R' RNC“O, R^SO, Ri<!S. Rf’SQj vagy R'eR !N\O> vagy R2 ,1 és az Ar?_ egy része együttesen egy adott; esetheti szubsztituált 5- vagy 6-lagá heterociklusos gyűrűt alkothat, ami adott esetben: I-3 további heteroatomot tartalmaz a gyűrűben, és amely heteroatom a következők közti! megválasztott: ö, NRS\ NRr\ N, SO2, C-O és S; amely gyűrű lehet telített, felitetlen vagy aromás; ahol
R'? és: Rfí’ jelentése egymástól függetlenül a kővetkező közül megválasztott:: hidrogénatom, 1-3 szénatomon alktícsöpórt és -Cl-ljCOjCl^ szénatomom ahtilj-csöport;
R~s jelentése tódrógéuattmh 1-5 szénatómos áltól-, 3-5 szénatomom alkenil-, htdroxtl-, fenik benzil-,
1-5 szénatomom heterociklusos csoport, RyO, R'’C1R''':NC~O, Rz% R'^SO, R'!9SO> vagy rt*‘NSCk
R‘‘’ jelentése 1-5 szénatomom aíkil-, 3-5 szénatomom alkenil-. férni-·, benzil- vagy l -5 szénatomom heterociklusos csoport;
R·'*' és R>! jelentése egymástól függd lenül hidrogénatom, 1-5 .mzénatómos aíkil·, 3-5 szénatomom alkeml-, feni!·, benzil-. fenéül-, naftii- és i-5 szénatomos belemart lesöpört; vagy R'tu és R.“'* együtt egy adott esetben szubszntuah 4-7-tagá karboctklüsos vagy heterociklusos gyűrűt alkolhai, amely gyűrű lehet telített, telítetlen vagy aromás;
ahol mindenegyes fent említett Indrnfcarbíl- vagy heierokarbiicmopórt, hacsak másképpen nem jelezzük, és továitbá bármelyik meghatározott saubszümens adót emelheti és egymástól függetlenül szubszltüálva leltet 1-3 szubmztióíertssel, amely szubszthuens a következők közül megválasztott: metíl-, halogérnnetil-, hidroxtrnetilemopört. halogénatöm, bidroxil-, amino-, mire-, ciano-, 1-5 Szénatomos aíkil-, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -COOH, 2-8 szénatomos acil-, [difi-4 szénatomom aIkil)-amirio}-(2~5 szénatomos alkilén)-. (difi -4 szértatomos :alkíl)-amino]-(2-5 szénatomos a&ilj-NB-CO- és 1-5 szénatomos halogénalkoxícsoport
Találmányunk egyik megvalósítási formájában olyan (l) általános képleté vegyületekre vonatkozik, amelyekben Ar> jelentése 5-7-Sagá mouociklusos gyűrű és [5,6], [6,6], [6,5] és [5.5] kondenzált biciklusos gyűrűrendszer. amely gyűrű vagy gyűrürendszcr lehet karbociklusos vagy heterociklusos, telített» telítetlen vagy aromás; és adott esetben szubsztituált a következők közül megválasztott csoporttal: halogénatom, 1-4 szénatomom aíkil-, 1-4 szésratómos halogénalki!-, 1-4 szénatomos hidroxialkil-, nilro-, hídröxíl-, amino-, mono- vagy di( 1-6 szénatomos alkdjamíno-, 1-4 szénatomos altod-, 2-4 szénatoinos alkexikarboaif-, 2-6 szénatomos scil-, 2-6 szémttomos acdoxi-, 1-5 szénatmös alkdszdfenil·, (1.-S szénatomom alkóxikárbotélXl -4 szénatotnos alkoxi)-, ciaao- és mohó- vagy di(I -b szénatomos alkiljkarhamoil-csoport.
Egy másik megvalósirási módban a találmány olyan (0 általános képleté vegyietekre vonatkozik, ahol Ar> jelentése a következők közül megválasztott: 2,5-di(l-6 szénatomos alkiDaminopirrolil-csoport és (a), (bi. te). (d), (e) és (0 általános képleté csoportok, ahol a szaggatott vonal jelentése sp~ kötés vagy nincs jelen;
Xe jelentése Q. S vagy M; jelentése Q vagy S;
R jelentése hidrogéttatcm, halogénatom, 1-5 széuatomos altod-, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, cián»-, nttrocsopcs-t, R*R?H 2-8 szénatomos acil-. 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, (1-5 szénatemos heterocíkhssosXÍ-5 széuatoínos nikilénj-esoport, R:IS, R^'SO, R.nSO;, R;OG:-O, fCR^NG-O vagy RXV^NSCh vagy R1 együttesen R”tol a lentiekben megadott;
R* jelentése hidrogénatom, halogéhatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidreedí-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkeml-, ciano-, mtrocsopórt, R^R’H 1-5 szénatomos heterociklusos csoport vagy 2-8 szénatonos ac besöpört;
R3 jelentese hidrogénatom, balogénatom. 1-5 szénatomos aikoxó, hidroxil-. 1-5 szénatomos alkil·, 2-5 .szénatomos elkend-, eiano-, nitrocsoport, RgRf*N} 2-8 szénatomom acil-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, R^OtoÜ, R^NO-Ö vagy R^NSOs
R® jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenik femk benz.il-, fenetil-,. 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, 2-8 ssénafemos aeil-, ároiksopott. ROC-Ö, R:RJNC -O, R:“SÖ, RwSOj, R!'S vagy RWSÓj;
Rfi jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatumos alkil-, 3-5 szénatomos alkeml-. fend-, benzd-, leaesu-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, 2-8 szénatomos acil-, axoilcsoport, R’\X>O:, R’'RUNC O, RkíSO, R’-’SOj, RbS vagy RJ :Rv\rS(>>,
R' és Rd és R’ és Rjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénafomos átall-, feni!-, benzil-, iénetll- vagy 1-5 szénatomos heteromlcsoport; vagy
Re és Rá és R! és Rf egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztitaált 4-7-tagó heterocikltKos gyűrűt képezhet, amely telített-, telkeden- vagy aramás-gyűrü lehet;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos aikenil-, férni-, bemül-, lenetil-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, 2-8 szénatomos acil-, aroilcsoport. RS ’ÖC =0. R1 PJ^NC-O. R1Í:S. R,6SO. RB5O, vagy R* VNW
Ri: jelentése lüdrogénatom, 1-5 szénatom®» alkil-. 3-5 szénatomos aikenil-, térni-, bemül-, fenéid-, 1-5 szénatomos beícícrcikhteós csoport, vagy Rs és R1* együtt egy adott esetben szubsztitnáll 4-7-tagu heterociklusos ex mm alkotna’. ameb _>j.mu telített-, teltte’len- ^agy ««.•mas-ejuro tehet,
Rn és R*8 jelentése egymástól Higgetfenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatom®» alkeml-. térni-, bemül-, l-5 szénatomos heterociklusos csoport, vagy R!' és R!S együtt egy adott esetben szubszntuJt 4-7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely gyűrű telített-, telítetlen- vagy aromás-gyűrű lehet;
’t·' ¥s. jelentése nítrogénatom vagy R* 'C; 2«. jelentése nittogénatom vagy RÍ:C;
Rz<1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos aikcxi-, 1-5 szénatoinos alkil-, 2-5 szénatomos altod-, .daöo, mtrocsopott, R!”RSN, 2-8 szénatomos amicsoport, R®OC-~O, Ri4S, RUSO vagy RmSG:í;
R2í jelentése hiürogénatorn, haksgénatom, 1-5 széitaiontos aikoxk 1-5 szénatoöios alkil-, 2-5 szénatomos álként k ctano-. nitrocsoport, R°R?N. 2-8 szénatomos aciicsoport. R:'OC-O, RnS, RnSO vagy RnSO> vagy
R és RA! vagy R5 és R':! együtt egy adott esetben szubszimtáít 5- vagy 6-tagű kaihociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képezhet, amely gyűrű tehet telített-, telítetten- vagy aromás-gyűrű, és ahol a gyerek adott esetben hafcgtfeatomm&l, dí( 1-5 szémtomos- alkil)animo-csoporttal, 2-5 saiénatomos adfcsepurttal és 1-5 szénatomos alkoxícsoporttal szubsztitnált lehet:
Ri? tetemese hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkik 3-5 szénatomos alkenil-, fenik naflíl-, benzii-, fenetil-,
1-5 szénatomos heterociklusos csoport, 2-8 .szénatomos acil-, arcltesoport, R^OC^O, R?,eR?iNC O, R!1íSÖ, R.® S, R2<íSO, vagy R50R5; NSO;.; vagy
R.~' és Rl együtt egy adott esetben szubsztiüiált 5- vagy 6-tagü hetetociktasós gyűrűt alkothat, amely adott esettem 1-3 további heteroatomút tartalmaz á gyűrűben, és amely heteroatom a következők közül megválasztott: O, NR\ NR’’\ N, SO?, C:::O és S, amely gyíírü telített-, telítetlen- vagy aromás-gyűrű tehet;
R’ és Rs jelentése egymástól függetlenül bidrogénatom. 1-3 szénatomot: alk.il- és ·Ο·1<Ό?(ί·4 szénatomos aikili-esoport:
Xy jelentése CHRh, ~N··. NH, GO, SO% CHSRif, ahol az (1) áliaiáw képletben Rví jelentése hidrogénatom, halogénaíom, l -5 szc-mítomos alkoxi-, hidroxik 1-5 szénatomé» askík 3-5 szértatomos altod-, ciano-, nítrov^pert, R 'r“\ 2-3 szénatomos acil-, 1-5-.széaatomos heterociklusos -csoport ti-S szénatomos heterociklusos)) 1-5 szénam-rtos: aikilénj-csoport, RUS, R4fSOf R4,S0j, R'!9OG=:O, ΐν^ΝΟ-Ο, R-’V’mQj, RHS(>, vagy R?'tC-O)O;
Yf jelentése ¢1¾. CHRk =<.R2!, O, vagy NR21, ahol R1jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkik 3-5 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomé» adl-, 1-5 szénatomé» heterociUusos csoport, (1-5 szénatomos hsterosüdusosl-(l-5 szénstotnos alkilénj-csoport, fenti-, fenil-(l-5 szénatomos álhiten)-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-5 szénatomos alkilén)-osoport, (H;;NG0)-(l-5 szénatomos álhiten)-, 1-5 szénatomos halogénalkik M szénatomé» cianoalkií-, (1-5 szénatomos alkoxikarborhl)-(l-5 szénatomé» alkilén)- és (femlkarhonil )NH-csoport;
R jelentése hidrogénatom, l -5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatömos alkenil-, feni!-, benzii-, ienetil-, 1-5 széáatoHtos» heterociklusos csoport, 2-8 szénatomos aeil-, aroílcsoport, R'WÖC-O5 RMR5SNC~O, RbSOs Rl'SU,. RlíS vagy RwR55NSQj,
R® jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkik 3-5 szénatomos alkenil-, t'emk benzii-, fesetil-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, 2-8 szénatomos aeil-, aroilesopori. R‘OOO, R^R37NC=O, R!:9SO, R‘nSO>, R!,S vagy íC’R’ NbO-. ahol
Ry, R*, R®, R*, R'’\ R'3, R’v R\ R R , R” és R40 jelentése egymástól függettenül a következő csoportok közül megválasztott: hidrogénatom, 1-5 szénaksmos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, fend-, benzii-, fenéül- és 1-5 széüalomos heteroarílesopori; vagy
R;! és Rb, R<! és Rf, R® és Rn, valamint Rv és Rk egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált 4-7~tagú heteróeiklüsös gyűrűt alkothat, amely gyűrű telített-, telítetlen- vagy aromás-gy űrű tehet;
Ri!, R!?, Rn, R'y R!’\ Rto, R:4 és R41 jelentése egytnástél függetlenül 1-5 Nzónatomos mkil , ' s ssérvnomos alkexid-, fend-, bejuit-j fene·!!- vagy 1-5 rizénatoínos heterociklusos csoport;
m érteke 0 vagy 1;
p érteke Q vagy l;
ahol a fent említett hidrokarbil· 'vagy hetsrokarbifesoportok, hacsak másképpen nem jelezzük, és továbbá bármelyik meghatározott szubsztituens adott esetben és egymástól függetlenül szubsztituálva lehet 1-3 szubS2tituenssek amely sznbsztituens a következők közül megválasztott: mell!-, halogénmetn-, lüdroxunctilcsoporí, hafogenatom, hidroxil-, mnino·, mtro-, csaao·, 1-5 sxénatomos alktl-, 1-5 szénatomos alkozicsoporí, -COOH,
2-8 szénatomom acil-, fdi(I-4 szénatomos alkil;aniino]-(2-5 szénatomos alkilén)-, [01(1-4 szénatomé® alkil)amm<'i-í2-5 szénatomos alkiI)-NH-CO- és 1-5 szénatomos .halogenalkoxtesoport.
A. ktnythaniiolt vegyüietek a humán eathepsin S proteolítíkus aktivitásnak nagy al'fithtású inhibitorai. Gyógyszerekben törtébe alkalmazáshoz az (I) általános héptetíi vegyietek gyógyszerészetiig elfogadható sói kívánatosabbak lehetnek,
A. találmány szerinti bizonyos vegyieteknek egy sztoreogonikus atomja van, és két enantiomerheu létezhetnek. A találmány szerinti bizonyos vegyüteteknek két vagy több sztereogenikus atomja van, és ezért további díaszteresrmer formákban létezhetnek. A technika állásában járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az: ilyen, szlereoizomctek és az ezeknek az «legyei bármilyen részarányban a jelen találmány tárgykörébe tartoznak.
A találmány mrgja unábbi eufoyaszati készítmények, amelyek egy tll általános képk-tn segy illetet es egy gyógyszerészetíteg elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány vonatkozik továbbá gyógyászati készítmények előállítási eljárására is, amelynek során egy Találmány szerinti vegyük-tet gyógyszerészeíüeg elfogadható toráozóanyaggal keverünk össze.
A találmánynak vonatkozik olyan gyógyászati készítményekre is. amelyek több, mint egy (1) általános képlete vegyületet tartalmaznak, és olyan készítményekre, amelyek egy ti) altalános képletü vegytlletet és egy másik gyógyászatilag aktív hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgya továbbá a fent leírt vegyüietek alkalmazása eathepsin S enzimmel médiáit betegségek vagy állapotok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására. Ha több mint egy hatóanyagot adagolunk, a terápiásán hatékony mennyiséget az egyes vegyüietek közösen határozzák meg. A fentiekben ismertetett vegyűtetek gátolják, a humán cathepsin S, ami egy enzim, ami az unmunválaszban játszik szerepet, profeáz aktivitását. Egy előnyös megvalósítási módban a cathepsin S gátlása szelektív. Mint ilyen, a kinyilvánított vegyüietek és a készítmények hatásosak a megelőzésében, gátlásában vagy kezelésébe?! az autoimmun betegségeknek, infot például a lupusznak, a reuniatrüíd arthrítisznek és asztmának, és a megelőzésében, «.állásában vagy kezelésében a szövet transzplantátum kilökődésének.
A találmányunk további jellemzőit és előnyeit a következő részletes leírásban isjwfeíjük, beleértve a példákat is és az igénypontokat is,
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
Λ találmányunk tárgya (l) általános képletü pimol-vegyfoetek, eljárás ezek előállításiba, ezeket tartalmazó készítmények és eljárás ezek alkalmazására betegségek és állapotok, beleértve a cathepsia S-sel mcdiáltakai is, kezelésére.
A. Kifejezések
A ieirásútikban alkalmazóit kifejezéseket a következőkben definiáljuk
Az ..alktlcsoport magába foglalja az adott esetben szuhsztitimlt egyenes szénláncú és elágazó szénláncü szénliidrogéneket, amelyekben legalább egy hidrogénatom el van tóvolttva. Az alkilesoport magába foglalja a. kővetkező csoportokat’ nieiíi-. etil-, propri», izopropík bitói-, izobutik tére-bütík 1-metílpropil-, pentik izopenril-, szek-pentil-, hexil-, hepiil-, oteílcsöpon és így tovább. Az: alkilesoport magába foglalja a. cikloalki lesepertet, mint például ciklopropil-, ciklobutii-, eiklopentil- és ciklohexilcsoportot.
Az „alkenilcsoport” magába foglalja az adott esetben szabsztituált egyenes szénláncü és: elágazó szénlánca fent említett szétihidrogéncsöpörtokat, amelyekbe® legalább egy szén-szén kettős kötés (spz) van. Az alkenilcsopottok így magukba foglalják például a következő csoportokat: eleit ilcsoport (vagy viailcsoport), prpp-i-eail-csopon, prop-2-enil-csoport (vagy all&sopert), ízopropenilcsoport {vagy I-metilvínil-esopprti, but-1-enil-csoport, but-2-emi-csoport, butadiemlcsoport, petitemicsoport, hexa- -2,4-diemÍ-csoport és így tovább. A szénhídrogcncsoponokat. amelyekben a kettős kötések hármas kötésekkel elegyítve, vannak, mint pékiául bpeméíi-l-inil -csoport, azokat az alknulexoporlokbA soroljuk, Az alkenilcsoport magába foglalja a ctkloulkenilcsoportokat is. Cisz·· és transz - vagy (Π és iZ) fonnák a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az „alkmilcsoport” magába foglalja az -adott esetben szubsztitiiált egyenes szénláncú és elágazó szénláncú fent említett tsaétöíjdrpgénc&öportbkat, amelyekben legalább egy szén-szén hármas, kötés (sp) van. Az alkím lesöpörtök Így magukba foglalják például a következő csoportokat: etinil-, propbil-, butimi- és peatinilcsoportok, A szénhidrogéíicsoportökat, amelyekben a kettes kötések hármas kötésekkel elegyítve vannak, mint például 2-pemén-4~inil-csoport, azokat, az alkmilosoportokha soroljuk. Az alkíniksoport m foglalja magába a mkloalkimlc söpörtem
Az ..alkotócsoport” magába foglalja az adott esetben szubszíituált egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, amelyben egy ttaminális oxigénatom kapcsolódik a molekula alkiksoport iához. Az álkoxiesoport magába foglalja a kővetkező csoportokat: mstöxi-, etoxi--, propoxi--, izopropoxi-, bútoxi-, tere-batoxi-, pentotóesöperí, és így tovább. Az .^.tninoaikilcsoporl”, „liöalkílesoport” és „szulfonilalkilcsoport az alkoxicsoporthöz analóg mőtfon az alkotócsoport etmíuálls oxigénatomját Níl (vagy NR). S és SCA helyettesíti. A heteröalldlcsöporl magába foglalja az alkoxicsoportot. atntnoalkilesoportol, lioalkilcsoportot. és így tovább.
Az „arilcsopört magába foglalja a fenti-, naftil-, bifenilil-, teirahídronaftil- és így tovább csoportokat, amelyek adott esetben szuhsztitúálva lehetnek. Az arilcsoport színién magába foglalja az arilalkilcsoportokat, mint például bentól·, teneűl- és fenilpropiksoportot. Az anicsoport magába foglal egy olyan gyürürendszert, ams áttett esetben szubsztituált Ó-tagú karbociklusos aromás gyűrű, amely rendszer lehei bicíklusos. áthidalt évvagy kondenzált. A rendszer magába foglalhat gyűrűket. amelyek aromásak vagy részlegesen vagy teljesen telítettek. A györürendszerekre példaképpen megemlítjük a következő csoportokat; indenií-, pcmalenil „ 1.4-dihídron-’t 1- mól ül- ^nzumcazol. - be vo’.oteml- titóoh ben uiwam. jroxn > h>j1> sepert u vább.
A .tóetereelklusos csoport” magába foglalja az adott esetben szifosztíttiált aromás .és nem-aromás gy&ők<-:„ amelyekben a szénatomok és legalább egy heteroatom (Ü. S, N) vagy heteroatomot tartalmazó csoportok (SO;:. Cö. CONll. COO) vannak a gyűrűben. Hacsak másként nem jelezzük, a heterociklusos csoportok egy vegyértékkel rendelkeznek, ami a molekula további, részéhez egy szénatomon keresztül kapcsolódik, mint például 3-furii-csoport vagy 2-imidazolil-c.soport, vagy egv heteroatomon keresztül·, mint például N-píperitól-csopori vagy 1-pirazokl-csoport. Előnyösen egy motmeiklasos heterociklusos csoport 4-7 gyűrűtagot Vagy 5-6 gyürűtágot tartalmaz, és a gyűrűben 1-5, előnyöse 1-3.'heteröaicmot vagy hetetöatoeesoportol tartalmaz. A heterqeífclasos csoport lehet telített-, telítetlen-, aromás- (mint például heíetOarilcsoport), nem-aromás csoport vagy kondenzált csoport.
A heieréciklusos csoport szintén magába foglalja a kondenzált, mint például biciklusos gyűrűket, mist például azokat, amelyek adott esetben kondenzáltak egy adott esetben szubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűvel. Így például a „heteroarilcsoport” magába foglalja az adott esetben sznbsziimáli 6-tagű heteroaromás gyűrűt, ami 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmaz, és kondenzálva van egy adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyűrűvel Az említett heterociklusos 5- vagy 6-iagű aromás gyűrű kondenzálva van az: «mlített. 5- vagy ó-tagú aromás gyűrűvel, tartalmazhat 1, 2 vagy 3 nitrogénatomoi, ha ez egy 6-tagü gyűrű, vagy I, 2 vagy 3 heteroatomot, ami a következők közül megválasztott; oxigénatom, mtrogénatom és kénarom. ha ez egy 5-tagá gyűrű.
A heterociklusos csoportokra például megemlítjük a követkézé csoportokat: tiazoilil-, iüril-, piranil-, izobenzolúranil-, pirroiil-. inndazolil- psrazohl·. uoliazoiil-. tzoxazohi-, piridil-. pmaziml-. pirimldmií-, piridazínil-, indolizmil-, izoindolil-, indolil-, indazolil-, purinik kinolik íürazanil-. pijrohdinik pirrolmfo, línidazolidinil-, imídazolíníl-, pirazolidinil-, pirazolmll-, píperidik piperaztnil·, mdolíníl- és morfelfoilcsoport. Például az előnyös heterociklusos csoportok a következők lehetnek; morfolinil·, píperazinil-, phrolidmíl-, ptrídik clklohexilimmo-, cikioheptilimínocsoport és legelőnyösebben pjperidik.soport.
A heteroanfcsoportra példaképpen a következőket említjük meg; tienil-, furatai-, pirrohl-, ímidazolík oxazolii-, tiazolil-, benzotieml-, benzofomml-, benzimidazolil-, benzoxazolil- és benzotiazolifcsoport.
Az „acilcsoport” alatt egy olyan csoportot értünk, amelyikben egy karbomícsoport, ami egy hülrogénatomhoz (azaz fömjilcsoport); vagy egy adott esetben szubszühtáll alkilcsoporihoz vagy itlkemicsoporthoz vagy heterociklusos csoporthoz kapcsolódik..
A „h&log.énatom” vagy „halogénatomok” alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, előnyösen szubsztimeuskeni klératomot: vagy brómatemot.
Az „alkándiilcsoport” vagy ,^ilkilencsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, adott eseíben szuhsztituáli két vegyértékű Adócsoportokat ériünk, mint például metilém, etilén-, propilén-, budién-, pentilénvagy hexiiéncsoportot.
Az „alkéndiilese-port” jelentése a fentiekkel aualóg módon egyenes vágy elágazó szénién A adott esethet- sznbszűtuált két vegyértékű alkéimsoport. nnnt például propenilén-, butotaléa-, pememléri- vagy hexemíéncsoport, Az ilyen csoportokban a szénatom kötődése sgy. níirogénatomhoz előnyösen nem telítetlen.
Az „aroilcsoport” jelentése egy karbonifesoport, ami egy adott esetben szubsztituált sril- vagy heteroarílcsoporthoz kapcsolódik, ahol az aril- és heteroarilcsoport a fentiekben megadott defmicíóknak felel meg. igv például a benzoilcsoport fémlkarbomlcsoport.
Két csoport együtt az atom(ok)al, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált 4-7-tagú, 5-7-tagú vagy 5-6-íagú karbomklusos vagy heterociklusos gyűrűt alakíthatnak ki, amely gyűrű lehet telített-, telítetlenvagy aromás-gyűrű.. Az említett gyűrűk a fentiekben megadott gyűrűk lehetitek. Az ilyen gyűrűk egyedi példáit a következő részben -adjuk meg,
A „gyógyszerés-zetilég elfogadható sók, észterek és amidok” kifejezés magába- foglalja a karboxilát sókat (mim például M szenammos alksk cikloaikil-, aril-. heleroaril- vagy nem-aromás heterociklusos csoport), amtaosav addidós sókat, észtereket és amidokat, amelyek egy meghatározott előay/koekázat aránnyal rendel keznék, gyógyszerészetifeg hatásosak, és megfelelők a paciens- szövetjeivel történő érintkezésre nem-kívánt toxikttsság, imtáció vagy allergiás válasz nélkül. A sók reprezentánsai magukba foglalják a kővetkező sókat:: hidröbromid, lüdroklorid, szálfát, felszállót.,, nitrát, aeetát, malát, valerát oleát, palmitát, sztearát, laurát, bófot, benzoát, laktál, foszfát, tozilát, cihát, maleát, fémárát, szukcinát, tartarái, .tiafiiiál, mezilái, glwkoheptottát, laktiöbintiái és laarílszűlfottái. Ezek magukba foglalhatják áz alkálifém- és slkáliföldfem-kationokat, mint, példíui nátrium, kálium kaSc<um es rwgrezun, i-ts-ngs, ural a nem toxikt^ dnwriJB-, kvitoineiamnínmum és annn-katmn>>kto, tnmt poklául tetoimelílammémum, wciftanun. trirm-tilartiin és ettlatnin Ilyen csoportokat ismertetnek például S.M. öerge és munkatársai: „Phanttaceniical Salts”, J. fíisrm. Ári., •19 (1977), amelyet teljes egészében referenciaként építünk be leírasm-kba. A találmány szerinti gyógyszerészetifeg elfogadható amidok reprezentánsai magukba foglalják az ammóniából, primer 1-6· szénatomom alkilammokbói és szekunder dl(l-6 szénatomosaikilj-aminckból származó smidokat. A szekunder aminek magukba foglalják az 5- vagy ó-tagú heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűket, amelyek legalább egy mtrogenatomot és adsti esetben egy vagy kettő további heieroatomot fertalmazrmk. Előnyős amidok az ammóniából, a primer 1-3 xzénatomos arkilaminokból és a <11(1-2 szénatomot; alkil i-ammckból származók. A gyógyszerészefoeg elfogadható észterek reprezentánsai a kővetkezők: 1 -7 szénatomos, alkil-, 5-7 szénatomos erkíoalkll feml- és fenÓ(l-6 szénatomos alkílj-észtemk. Előnyős észterek a metilészterck.
A „paciens” vagy „alany kifejezések aía>t az omlósokét mint pékiául hantán és állatokat (kutyák, macskák, lovuk, patkányok, iíyulák, egerék es nem-lmman főemlősök) értünk, amelyeket megrigydésftek, kísértetnek, kezelésnek vagy megelőzésnek tex/imk kt az említett betegség vagy állapottal kapcsolatban. Előnyösen a paciens vagy alany egy ember;
A „készítmény’ alati olyan termékeket értünk, amelyek a meghatározott halómiyagokat meghatározott mennyiségekben, tartalmazzák, valamint az olyan termékeket, amelyek a meghatározott mennyiségben lévő ntevfomÍK'A'lt hetoanyagek kombmactopbvl kom lenül t ι·.ςν mditckt modvn származnak.
A „terápiásán hatékony mennyiség’ vagy „hatékony mennyiség” kifejezések a hatóanyagnak vagy gyógyászati készítménynek azt. a mennyiségét jelentik, amelyik a biológiai vagy gyógyító választ eredményezi az állati vagy humán szövetresniszefben, azaz ami után a kutatók, állatorvosuk, orvosok vagy egyéb kiimktisok kutatnak, ami magában foglalja a betegségek vagy rendellenességek szimptómáhiak megköimyifosét.
A leírásunkban, és az igénypontokban említett különböző esopottokát illetően három általános megjegyzést teszünk. Az első megjegyzés a vegyértékekre vonatkozik, Az összes szétibidrogéscsopört, akár telített, telítetlen vagy aromás, és akár ciklusos, egyenes szénláncű vagy elágazó szénláncó, és az összes heterociklusos csoport, minden egyes csoport magába foglalja az ilyen típusú csoportnak a sxubszlituáh csoportjait, és az egy vegyértékű, két vegyértékű és több vegyértékű csoportokat, amint az igénypont szövegösszefüggésében jelezzük. Ez a szövegösszefoggés jelzi, hogy a szubsztitoess egy alkiléncsoport, vagy legalább két hidrogénatom eltávolításával (két vegyértékű) vagy több hidrogénatom eltávolításával (több vegyértékű) kialakított szénhidrogéncsoport. A molekula két részét összekötő két vegyértékű csoportra példaképpen megemlítjük az (1) általános képletben G szubsztituenst, ami két gyürSt köt össze.
Másodszor, az itt alkalmazott csoportokba vagy szerkezeti részekbe a szubsztituált csoportokat vagy szerkezeti elemeket is beleértjük. A hidrokarbilcsoport magába foglalja a szénből és hidrogénből álló egy vegyérték csoportokat mint például alkil-, alketríl-. alkíníl··. uikloalksl- és eikloalkenílcsoportot (akár aromás vagy telítetlen), csakúgy, mint a megfelelő két vegyértékű csoportokat, mint például alkilén-, aíkeníléto, fonilén- és
Η ehhez hasonló csoportokat A: heterokarbifec^ort magába foglalja az egy vegyértékű és két vegyértékű csoportokat, melyek szenet hidrogénatomot és legalább egy heteroatornot tartalmaznak. Példaképpen az egy vegyértékű heterokarbilcsoportokra megemlititik a következőket: acil-, aciloxi-, alkoxiacö-, heterociklusos csoport, hetemaril-. aroil-, benzoil-. diaikilauúiio-, lúdroxiáikfeoport és így tovább.
Amikor ..alkiicsoport” kifejezést használunk, akkor ebbe beleértjük az egy vagy több szubsztitoálí aikilcsoportot nihil például 1 és 5 közötti, 1 és 3, vagy 2 és 4 szubszntuenst tartalmazó alkitos<:<porl<Jt. ,A szobsztituensek. lehetnek azonosak tdifcidrovi, dmtefib, hasonlóak tklor, (hinti vagy kiihuibözoek «ktotbenztlvagy aminometil-szubsztituált). A szubszűiuáh alkdcsoportra példaképpen megemlítjük a hafogénalkilcsoportot, mint például fluonnetil-, klórmetil·. íiltluortneiíl-, perklónnetil··, 2-brörnetil·., perfluormetil- és 3-jéddktopsnül-csopört; hidroxialkifcsoportot, mint például hidroximet.il-, hidroxietil-.
2-htdroxipropíl-csoportoí, aminoalldicsopertot, mint például aminomotíl-, 2-amírsoetil~, 3-amssopmpil- és
2-aminopt?opíl-esoportot.; nitroalkitesoportop aíkilalkilcsöportot; és így tovább. Λ di(kó szénatomos a&újaminocsoport magába foglalja az egymástól tóggelfenitl választott alkílcsopörtokat tartalmazó csoportokat, mint például medlpropilaminocsopmioi és izöpröpílmetiíamíriOírsopcirtoi, továbbá az vgyaJliizoxi alkilcsopörtokat tanalniazó dWkilammocsctportokat, mint például dinietilamltKíesopörtet vagy dietilammocsoportet.
Harmadszor, csak a stabil vegyületeket szándékozunk. jelezni. így például, ha egy NR’R” csoportot jelzitok, és R jelentése egy alkentlcsoport lehet, akkor a kettős kötés a mirogétiatomtél számított legalább egy szénatomnál kezdődik az enamln képződés elkerülésére. Hasonló, módon, ha a szaggatott vonal jelentése ártott esetben sp2 kötés, ha ez hiányzik, a megfelelő hidrogétiaíom(ok) vsainak) jelen,
Az Ár vagy Αη-nek előnyös szubsztitúciói a kővetkezők: nietil-, .metoxi-, fluormetíl·, dítluormetiE, perfhiormetíl- (tríiluormetil-), l-fluorétll-, 2-fluoretíi-, efoxicsöport,. fluomtom, klőratom és bróiuatom, és kőlőnősen metíiesoport, brómatem, któratom, perfluorntetílcsoport, perfluormmox lesöpört, mem lesöpört és lluoratom. A szubsztítuált Ar vagy Art szubsziítoewk előnyösen a 4-s;mbsztúuált vagy 3.4-díszobsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyüieteket a következő részben részletezzük.
B. Vegyútotek
A találmány szerinti (l) általános képlete vegyüieteket a fentiekben írtuk le. Előnyös vegyületek a kővetkezők, amelyekben (a) Ar; jelentése (et általános képleté csoport, (b) Ar; jelentése fi) általános képletü csoport, tol Ar? jelentése (a)-(d) általános képlet» csoport, (d) R1 jelentése hatógénatom, 1-5 szénatomos aíkoxl-, hidroxll-, 1-5 szénatomos alkfo, ciano-, mtrocsoport, Κ8Ε?Ν vagy Rr K2'-tél együtt alkotott jelentései.
(e) R! jelentése R” '-tel együtt alkotott jelentései, t () R' és R-’ együtt a következő jelentések közitI megválasztott:
(1) -CH?NR9-(C-O)- (2) ·0€Η.;(<>0)· (3) -CH2CH2(í>0)- í4) -CllrOí(>0j12 (5) -€'H,S(C===0)(6}-0(C ())- (7) -CH2(00}- (8) -NR’(0==0)^ (9) -NRÍSíM(tOj-CHjNR^Ov· (1I) -NR$CH2(C--»O)- és -SCH2(C-O)(g) R* és R7' jelentése együk a következő jelentések közül megválasztott:
a) -Clk-tOC))-
b) -0(()==0)-
c) -CH,CH2- di -5(0=0)<-:) -N --N0 -NR'’SO?-
g) -N----0R0
h) -NR\ (?())- és
i) -CH===CÍ 1-;
(hl .R- jelentése hídrogénatoni, halogénatom, 1-5 .szénatomos a&oxí-, 1-5 szénatomos alkil·, ciaBocsetpert, vagy RjRH ahol R* és Rf jelentése- hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 5-7-íagű heterociklusos gyűrű;
(i) R’ jelentése hidrogénatom, haíogénatom, 1-5 szénatomot alkotó-, 1-5 szénatomom alkil-, ciáno-, nitrocsoport, vagy RsRhN, ahol Rs és Rfe jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 5-7-tagü hetéroe'iklwos gy ütő, (í) R5 és R* jelentése -egymástól függetlenül ladkogénatom vagy 1-3. szénatomos alkhcsoport, (k) az Rs és R6 egyikének jelentése hidrogénatom, (l) R'* és R(> jelentése hidrogénatom, (m; az R7 és IÓ egeikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 5-7-tagú karbociklüsos- vagy heterociklusos gyűrű, (n) R' es IV együtt egy adott esetben s/ubsammlt .5-7-tagú karbocikiusos- vagy hetemeiklnsos gyűrű.
(o) R-' és R“ együtt egy ó-tagú heterociklusos gyűrű, (p) Rf és R* együtt piridiaü-, puimtóuní- vagy piperazinitosoportot képez, amely adott esetben a mtrogénatomon a -(C-O)R't, -SO2R·* vagy -(C-O jNHR'’4 általános képleté csoportokkal szubsztituáh, (q) R5, Re, R'” és R” jelentess egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos aíkilesoport, 2-8 szénatomos acilcsoport és RQOÖ, RRNO0, RSO, RSOj és RRNSOj csoport, ( r) Rs, R'~, R®:, R% R, Rí Rs és ,RP jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 széna tömés alkilcsoport vagy egymástól fliggetle- süli R* és R* Rsí és RÍ Rw és Ra, és Rv és R® együtt egy adott esetben szubsztituált 4-7-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyunt.
(s) 0) R,! és Rb együtt függetlenül munohntl·. pjpcridími- vagy píntolidinilcsoport; (2) 1V és Rl együtt morfolimk piperidin.il- vagy pírroiKimhesopeP: \agy t 0, (1) es (2) együttvéve, (ti R® és R4, R* és R.\ Rk és R( egymástól függetlenül ííidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkílesoport, vagy alternatív módon R® és Ra, R! és R! és Rk és R! egymástól fegetlenüL együtt egy adott esetben szubsztííuált 4-7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely gyűrű lehet telített-, telítetíen- vagy arontás-gyütm, in) R® és R, R! és R\ R' és R! egymástól Siggetienül, együtt egy adott esetben szubsztituált 4~7-tagu hetenxiklusos g< unti kepezhet. amefj gyűrű tehet leiken-, tckteílen- ? >ig\ arontas- gyűrű.
(v) mindenegyes R\ R\ R\ R\ R32 R* R* R* R’6, R3?. R* és R40 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy l -5 szénatomos alkilcsoport, (w) mindenegyes Rn, Ru, R;S, R14, Rl>, R% R4’ R* és R4’ jelentése egymástól föggetlenül hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos aikílcsopori, (-<) R* jelentése 1-5 szénatomos alkik '2-8 szénatömos aeifcsoport RS :’OC“O, R'J 'R!SN€-O,: R^S,· RfeSO, R bt h vagy R1 'R-NSOj;: és R“ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilesoport, vagy alternatív módon Rs és Rk együtt egy adott esetben szubsztitoált 4-7-tagű heterociklusos gyűrűt képezhet, :(y) Ri? és R!S jelentése egymástól Függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatotnos aíkítesoport, íz) n értéke 1, (aa) n értéke 0, (Öb) G jelentése 3-4 szénatomos alkándtílcsoport, ami adott esetben hídroxílcsoporitaí, ítalogénatórmnai, <I.i-il-5 széttatotnos alklloG)· csoporttal vagy [(1,)-(1-5 szénatomos aikilén)]ammo-csoportlal szubsztáuálva lehet (ec) G jelentése 3 szénatomos alkándsiksoport, ami adott esetben hídroxilcsopontal. (Lt-íl-5 szénatomos aíkitoxihcsoporttal vagy [(1..)-(1-5 szénatomos alkilénjjammo-esoporttal szubsztstuálva lehet.
idd) RJ<; és R'! mkmtése egymástól függetlenül következük közül megválasztott: hidrogénatom, halogénatom, 1-5 sze u vmos a Λοχί-, 1-5 szénatomos alkil-, clano-, mttocsopori ésRn>;R”N vagy RÖR!'N, (ee) R ‘ v<. R’ teleülése egymástól függetlenül kővetkezők közül megválasztott: hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos aktlcsuport és :RWR‘’N vagy R°R^, ( R) Ar jelentése egy monociklusos gyűrű, ami adott esetben 1-2 szubsztituenssel szubsztituálva van, amely sznbsztitoens a kővetkezők közül megválasztott: halogétsttom, 1-5 szénatomos alkil-, cissio-, azído-, rtitroesopc-rt, R'^R^N, halogénmetil- és halogénmetoxiesoport, (gg) Ár jelentése ó-tagli gyűrű, ami szubsziituálva van 1-2 szuhszíttuenssel, amelyek egymástól függetlenek, és a. következők közül megválasztott: metilcsoport, halogénatom, -CFj. és OCfh, az említett szubsztítuensfek) a 4-íieíyzetü(ek) vagy 3- és 4 -helyzetü(ek), thh) mtnueregje^ R \ R es R * jelentőse hidrogénatom \agv l-i szer atomos aiktltAwr, uű R ex R'ft jclvntexe egymástól függetlenül hidrogénatom vagy l-S szénatomos alkiícsoport, vagy alternatív módon R‘ és R:í: egGitt egy adott esetben szubsztlutált 4-7-t:ag:ú heterociklusos gyűrűt képezhet, (jj) R’·· és R'·' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szésiaiomos alkiicsoport, (kk) W jelentése NB?'.
(H) W jelentése CHR'S, ahol R2S jelentése liidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkíksoport, (mm) R*9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcseport, vagy R'í(1 és R51 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 széttaíomos alkilcsöport, vagy R30 és R3’ együtt egy Stó-tagu heterociklusos csoportot alkothat.
Μ (nn) Ajy jelentése (e) általános képletű csoport, ahol R' jelentése halogénatotp, 1 -5 széfiatomos altod-, hidrofil-, 1-5 széüatomcs aikil-, eia-ηο-, mtrocsöport és R’R^N. vagy R! R;'-tel együtt egy alábbiakba® megbatározott csoport, R2 jelentése tódrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy RÍRM: R-> jelentése -.hidrogénatom, hatógénatom, 1-5 szénatom©» alkoxi-, hidroxií-, {-5 szénatomos aikil-, cianoosoport, R%^:; R3 és Rejelentése egymástól fliggetieaül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (oo) R' és Rs jelentése egymástól függetlenül együtt egy adott esetben szubsztittíált 5-7-íagű karbociklusos- vagy heterociklusos gyűrűt alkot, amely gyűrű lehet telített-, telítetlen' vagy aromás-gyürti, (pp) R‘\ R\ R: és R'1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l -5 szénatomos aikil·, 2-8 szénatomos acilcsoport és ROC· O. RRNC O. RS. F.SO, RSO;> és RRNSO;; általános képlett) csoport, (qq) Rb, RÍ R“ és R” jelentése egymástól föggeknül hidrogénatom és 1-5 szénatomos aiküesoport, R:l, Rs. Rí:í R!í R‘\ R!<·. R’ és R’· jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoporí, Rfés RÍ. Rés RÍ Rfe és RÍ R3; és R'-!, R’4 és R;,\ R?<> és R' jelentése -egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatonms adatcsoport, vagy együtt egy adott ©sethpn szubsztiluáli 4-7-tagú hetérodkhtsos gyűrű, irt) R8 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomom aikil·, 2-8 szénatomos acilcsoport, Ri7OC~O, |V7R:'NC>O, R'*S, R5O. R’^SÖí vagy Ri7Ri3NSG:5; Ril jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatom©» alkilcsopoö, vagy alternatív módon R* és Rb együtt egy adott esetben szubsztituátt 4-7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, R ‘' és R!* jelentése egymástol függetlenül Indrogénntom vagy 1 -5 szénatomos alldicsoport, n értéke 0 vagy 1, (ss) G jelentésé 3-4 széiíatomos alkéudiilesoporl vagy 3-4 .szénatomos alkándiifesoport, amely adott esetben hídroxilcsoporttal, faalogénatommal, 1-5 szénatomos alkiloxicsoporttal, (L)-(l-5 .szénatomos alkoxi)-csoportsai vagy $Lj-( 1-5 szénatomos ajkiténijamino-csoporltal sznbsztiwáh, ahol k jelentése amin©-, monovagy dí(l-5 szénatomos alkiljami- no-, pirrolidmü-, morfoliml-, piperidinll-, hemopiperidinil- vagy plpemzimlcsoport, ahol a. gyűrűben lévő nitrogénaíomok adott esetben 1-5 szénatomos aikil-, benzil-, 1 -5 stoiatornos nlkilknrbonil- vagy 1-5 szénatomos alkítoxikadionilesoporttal szubsztiiuálva lehetnek.
jelentése nitregénatom vagy R''C: Zt. jelentése nitrogénatom vagy R?iC:
(nu) R’v és R! jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, i-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szemítomos aikil-, cíano··, nitrocsoport, R”R‘‘N vagy RRfX vagy alternatív módon R’ és R?ií vagy R? és RÍ! együtt egy adott esetben szubsztitaáft 5- vagy 6-tégn karüocjklusos vagy heterociklusos gyűrűi képezhet, (w) Ar jelentése monociktosos vágj toltok'·. aril- vagy heteroaril gyűrű, ami adott esetben 1-3 sztsbsztíttie.nssd szuhsztituált, amely szübsztttéetts a kóvetkekók közűi megválasztott: halogénatom, 1-5 szénatomos álkoxi-, 1-5 szénatomos alkii-, ciano-, szidó-, mtéocsoport, R“R'N, RN$O>, IV’OC-O, R?3RÍ6NC-O, CFj, OCFj, CFjS és 1-5 szénaiomos aikifitoesoport; kijelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomös aikil-, fedi-, benzil-, teáéul-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, 2-S szérsatomos acíl-, aroifesoport, RMÖC--O, RÍ3R8ÍNC--O, R.**SO, RJ4SO> vagy.R^R^NSöj; Rw jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, (w) R'” és R2'1 együtt egy adott esetben ssubsztimált 4-7--agií hetérocitosos gyűrűt képezhet; R·4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilesoport; R3 és R2* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot. alkilcsopon, vagy alternatív π-ódon R:’‘ és Riö együtt egy adott esetben s/ubsztituált 4-7-tagü heterociklusos csoportot képezhet; W jelentése NR*' vagy CHR~8; R:' jelentése hidrogénatom, 1-5 sxénatomos alki lesöpört. R’OC-O, RJK‘R’,!NC-O. R'SO, R’^SOj vagy RJ R^NSCf; vagy alternatív módon R*7 és R! együtt egy adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képezhet, amely gyűrű fenét teli· tett-, ieihetlen- vagy aromás-gyűrű; R'ÍS jelentése hidrogénatosn, hidroxíl-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, fimil- wgy 1-5 szémtiomos aikiksopórt; R^ jelentése i-5 .szénatömos alkilcsopört; R3®' és R'! jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomus alldk-soport; tagy alternatív módon R30 és R3* együtt egy adott esetheti szobsziitiiált 4-7-tagú heterociklusos csoportot képezhet.
íxx! RJ és R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom: R es R* együtt egy adót- esetben szubsziitttoit
6-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képezhet; és Árjelentése monociklusos gyűrű, ami adott esetben í-2 szubsztituenssel szubsztliuáii, amely szub.-xtihiens a következők közül megválasztott: halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, ciaw, azido-, nítrocsoport, R~R' Ή CF:< ó OCF5, (yy) R? R:;' jelentése liidrogénatom és Ar jelentése ó-tagú gyűrű, amely 1-2 szubszíituenssel szuosztimáit, amely szubsztikens egymástól függetlenül a kővetkezők kézül megválasztott: halogénatom, metilesoport, C.Ft és OCFj, amely szubsziituens vagy szubsztituensck a 4-helyxetben vagy a 3- és 4-helyzeiben lehetnek.
(zz) R' és R* együtt egy tetmhidropiridinilesopottoí, ami adott esetben N-szttbsztituált a kővetkező ósöportokkaí; ~{Ο0)ΚΛ -SO2R* vagy {C-O)NHR* (aaa) X, jelentése GO, SO; vagy CHR1' és ¥r jelentése-O vagy NRb, ahol R;' jelentése Indrctgénatom,
1-5 szénatomosajkil··, 2-5 szénatomos heterociklusos csoport, i-5 szénatomos chutoaíkil- vagy ti-5 szénatomos alkoxikarbonii)-! 1-5 szénatomos alkilénj-csoport.
ibbb) R3' jelentése hidrogénatom. 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos heterociklusos csoport, (cce) Xf jelentése C=O. ¥< jelentése O. (,’HR } sagyNFó*, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomok heterociklusos csoport. 1-5 szénátomos cianoalkií- vagy (1-5 szénatomé·:·? aliroxikarbbni.l)-( l-.5 szénatomos alktkttij-csoport, (ddd) X< jelentése 6=0 és Yf jelentése oxigénatom, (eee) nt értéke 0 és p értéke Ö; m értéke t) és p ériéke 1; vagy tn értéke l és p értéke Ö, (fi)) p énéke 0, (ggg> Rz jelentése hidrogénatom, thhhl Rzjelentess<XH.
(üt) R* nincs jelen, (jjj) Ru és R? együtt egy b-tagú karbociklusos vagy beterocíktosos gyűrű, amely gyűrű adott esetben 1-3 szubwitnmssel szubsztilMlt, amely szubsziiuíens: egymástól ftlggellenaí a kővetkezők közül megválasztott; halogénatotn,. 1-3. szésafomös alkoxicsoport, dili-3 szénatomos alkiD-amino-csoport és 2-5 szénatomos aciksoport, (kkk) R,u és R’’ jelentése hidrogénatom és (Hl) a femiek. kombinációi;
A különösen csontos ve^utlctokeí a példákban muimpik be, mtm pcittaul l -(l- |2-hidroxi-3-[5-n}etáxíszuJfoEtil-3-(4-triHnormef.il-íénth-4.5.6.7-!etrahidropiraz>.’>lo(4,3-c]pindin-l-iilρΓοριΙ:ρίροπ<Ιιη-4-ϊΙ)-1,3-«!ΐ·!0ω'οίΊ<·Ίίηί0ί:ζ<.Ί-2-νΓ: i-< l-l3-|3-(3,4-dikter.fé'nl)-5-metaa.szuUbml-4,5.b,',-ietmIndropímzoloH ,3-cjpiridbv1 -tllprc-pil: piperidÍB-4-íll-1 ,3-dihidrobeuztmi<lazc-l-2 -on; 3-(3.4-dikiór-fenil)-l -(3-(4-(2-oxo-2,3<i&ijfcobenziniimt20Í-l-il]piperidm-l-il]propii|-I,4;,6,7-teírahidrop!raz<ík!i43-e]pi!5dm-5-karbo-isavanú<k 6-któt-l-(l-(3-[5-rt?eiáöSzólS>t5il-3-(4“ttiflnorffietii-fenü)-455>6!7-ieirahidroptrazolo[4,3-c]piridin-l-il]piopil)piperidm-4-έΙ)- í ,3-dÍlüdrobeuzimídazol-2-on; 3-(3,4-diklór-fenílj-1 - {3- (4-(3 -metiI-2-oxo-2,3 -dihídrobertz- imióazől-1 -iljpiperidm- l-iljpropílj-1 ,4&7-tetraMdropmm)k<4.3-c'jpiridin-ii-karbonsavamíd; [3-( 1 -(2-hidröxÍ-3-|5-meianszuifomi-3-(4-trifiuoimetilfenil)-4,5,n,7-ieirahidropirazoIoi4,3-c]p!ridin-I-il]propil|pipenilin-4-H)-2-oxo-2.3-dihidrobenzitmdazul- l -il ]-acetom'tri1; i 3-( l - {2-ht<fevxi“3-[5-meÚaszulfónil-3-(4-trifluöstsettl-feÁÍl>·
-4,5,6.7 •k-itdhtóropír.uclo[4,3-ejptridtnlíllpropil)tnperí<lin-4-i}}-?-oxo-?,3-áilndrobenzinBdazol-l ílj-ecetssv-rtil-észter; S-klór-o-tl-lí-hidroxi-d-jd-metán.szufkm.l-J-tá-lnfiuomietil-fenilH.Stó.T-tetrahidmpirazoloid.S-cjpiridm- I -11] wpil }piperídín-4-tI)-1 -metil- l,3-dtÍtidrobenzmúdazo.l-2-on; 1- {344-(6-kfó!--3-nietíl-2-oxo-2,3-dlhídfölxínz®EtósfM-3)piperi<fi»-l-ii]pK>pil}-S<3,4-djklóp-fesífl4s4,6,7-t«taiiidi^ira25ölö[4,3<]psiám-5-kaibe©savamid'
-íi]pmpif|piperidin-4~il)-l,5-<iimetiI-l,3~<iihidrobeiizimidazol-2-on; 3-(l-{2-hidroxi-3-r5-metánszulfonll-3-(4-tói]uormettl-féöil)-4,5,6,7-iem'foÍdmptra?xslo[4.3-c]piri<lírt-l-iljpropd}piperídí&-4-il)-Í,3-dÍhidroúniáizt)[4,5-b]pírídin-2-on; 3-(1-j3-p-í4-bröm'iéiri’]-S-inetánszuliímiM,5,6,7-tetoá:3dropi:'azoloí4.3-c]pitidÚ!-l-il]-2-bidrexí·· prop?llipiperidin-4-il)-5-nietoxi-L3-tiihi<h'óú:iidazo(4,S-b]pititfe-2-on; .3-t4-brom-fotnll-1 · < 2~h.tdroKi-3-[4 -{5-tnetoxi-2-oxo-l,2-dihidröimidazo(4,5-b]piridiú-3-iI)píperidm-I-iI)propil]-l,4,6,7-ietrahid!Opirazolo(4.3-cjpiridin-5-kattatsavtód; 3-(Ι-{2-Ηίόροχ1-3-ί5-π·!€ίήπ^ζη11υηίΙ-3-(4-!Γίί1ηυπην!ίΐ4'δη!ί)-4.5,6,7-ίού·£1ύ0το-ρΙ·'3ζο1ο[4,3-c]píridin-l-íl]pr<^>ü}pipendim4-üY5-metoxi-l-íncuI-13-dihídmítm.dazo[4,5-bipiridin-2-on; 5-dimetílamino-3-(l-{2-ln<froxt-3-i5-mctánszulfonil-3-{4-trifln0rmeúl-fenilM,5,6,7-ietrahniropirazoioH,3-c|piridin-l-íi]pa'ptllpipendm-4-d;-i.3-ntmdmÍmida/ol+.5-hlpmdm-2 <!': 6 klór-l (l·:' [3 mctans/ulk-nil 3-(4 írPlucnn^nl-^^1-+.5,0/-tetrahuinypímzolo: 4,3-c jptódm-l-iiipre^nUpipwdtn-A-tlI-i.S-dttódrtMndol-S-on; l^l-’2-l»dtO!a-3-[5-metá^ s'zuHom:-3-i4-tn.d'uomíel.d-fi-?iul)-4,5,6.7-:etrab!<!rop:ríízok>:4..5-í?:;xndm“l-iHpropdípmendín.-4-íi)-3,4-d!ludri>Hl-kinofin-2-mi; 4-( l-{3-f5-nretáns:n.ilfoni|-3-(4-trilluormetil-fenil)-4,5,6,7-5etraí:iídmpttnzolo[4.3-c]pind!n-l-illpmpil;·pk?eridÍ33-441)-4H-benzo{:i4]oxaán-3-on; 441-(2-h&ii:oxi-3-fo-melátiszulfönd-3-(4-ixíöU5>trtiet:l-íiínií)-4,5,6;7--tetm· hkfr^razofoHJ-cjpiridm-I-iijpioptPpiperídm-d-íli-dM-bunzojMfoxazm-S-on; és l<L{3~(,5-me^iszi^fot.HL3-.(4 irífeormetil-foml)-4,5 ,6,7 -tetrahidiopituzolof4,3-eJpíridm-1 -iljpropil] piperidfo4-il>-3,4-<hhídro- 1H-kínazö1ia-3·<>'<.
Továbbá előnyösek az olyat!, vegyületek. amelyekben Ar vagy Ar» jelentése a kővetkezők közál megválasztott: 4*trífl.»ormet'ilfet»l-j 4-brómfoniI-, 4-klóriéiiil-.. 4-któr-3-mettlfenil·· és 3.4-dikiórfomlcsoport.
Az előnyösebb -vegyölotek a 37, és 50. példa szerinti vegyületek.: fo's.vn x egy Sietek
A tolAxHuav -tárgya a font ismertetett vegyületek és ezen vegyütetókkel szoros kapcsolatban álló gyógyszerészetileg elfogadható formái, mint például sói, éterei, anűdjaú sstvformái, htdrstjai vagy szeMt formái; védett formái; és raeém elegye! vagy en.atitkmierese.il vagy optikáikig tiszta formái. A rokon vegyültek szintón magúkba foglalják a találmány szerinti olyan vegyüieteket. amelyeket módosítunk acélból, hegy detektálhatók legyenek, tolni például a '^F -fol izotóposán jelölt vegyületek. amelyeket mintaként hasznaitok a nozifron emiszsziós tomográfiában (FED vagy az magányos foton emissziós computer tomográfiában (Sl’Lt- Γ).
A találmányunk szintén vonatkozik az olyan vegyületekre, amelyek egy vagy több funkcionális csoportot, mint például hidroxil-. amino- vagy karboxilcsoportot tertalmaznak védett fotmábím. Lásd például Greene és Wuts: Pretective Gronps ’tn Orgarne Syttthesis, 3. kiadás, lóim Wiley and Sons, NY (1999) irodalmi helyet. Az ilyen védett vegyületókboí néhány gyógyászatilag elfogadható; mások intermedierként használhatók. A vmtehktis mtejmedictvk <-s az itl ívrnuuitmí charasok, valamint e/vk kisebb moctostíasai szHitén a találmuns tárgykörébe tartoznak.
π
A. kidroxílcsoport védése a következő csoportokkal lehetséges: metil-éierek,. sziibsztítuált mehi-éterek, szitaztítuáit etil-éterek, szubsztihíáh betjzíI -éterek és szilil-éterek.
Például a <zijhs2t;tij;íb tneol-éíer típusit \ odocvoportok « következők lehetnék: snetoxí^edl·,. metiltiometil-, (5. n'-bulihuotnelil-, (fenildimebl^zihl itw toximetd-. benziloximetü-, p-níeiexsbenzilsximetií-, guajakoímetil·, (?e/'c-baroxi)nieiií-. 4-penicmloxiínetil-, szítaimét·!-. 2-meto.xietoxitnetílS 2.2.2-triUoretousnenk bLsz(2-klóretanr-xml-, 2 -Jrlrncnls/tlüfotoxitnetil-j teiniiú<irep!ranil-, 3-brónrtetmhidropiránS·:, tetrahidrotioptranil-, b-metatelktehexib, 4-metoxitetrahi<tapiríinib, 4-metoxítetrahjdrouopirami-, 4-areti>xiterrabidrotiopteanil- -$.S-díoxid-. l-[(2-klór-4-metiÍ)fejití]~4-nsetoxipíperí.dÍ53-4-ib, L4-dinxán-2~ib, tetrahidtabranih, tetmlüdtaiotaaml- és 2,3,3a.4,5,6,7,7a-oktehidrcs-7!8J-trínmtób4,7-n:etánl>enzo:taá»-2-íl-csoport.
Például a szubszttaáit e-il-éter típusú védőcsopurtök :a következők lehetnek: 1 -etaietsi-, 1-(2-kióreföxi)etil-, l-metÜ-l-nseioxiebl-, 1-metil-l-benziloxietíl-, l-metil-l-benziluxi-l-fluor-etíí-, 2.2,2-tr;kiótetil-, 2-írtaetdtaiifeti!-, 2-(fenílsze!eitÍl)etlh, fere-butík aki-, /x-klórfeatl-,. p-inetoxífeuíl-, 2,4-dmiirofeúI- és benzíl-esopört.
Például a szubsztituált betízil-éter típusú védöcsoportok a következők lehetnek: p-tneioxibeazíl-. 3.4-cbmeiuxibeuzíl-. í.'-nitrobenzib, p uiirubenztb. p-haíogénbenzd-. 2,b-d!ktaheazd-, p-cí;m-::>benzd-T p-ferúl· benztk 2- és 4-pikoltl-, 3-nieiib2’píkoHl-N'<'X td, difeniliaetü-. p, p '-dini;rob«!zhsd.r;l-, 5-dibenzoszuberiK trit'enílmetil-, u naUjkítiondtneití- p tJtexxrtenndttendtncn , dt(p saetouk'.ulXeudnietJ tn(p metoutewljmetií-, 4-i4'-brÓÍnfetiaeili>xj!Íer<.íldliéniÍn’íetíl-, 4.4'.4'--trtsz(4,5.<ijklórftaÍ3midofenú)nietii-. 4,u'.4”~ -tn.-/JeuthnouoMk'níbrB<.'Ul-, 4 4,-1 tnsztbet'7U}tax!vnil)nietik 3-trmtazol-bi'meí’dib!sz(4',4”-dnnetox!~ feniljmetil-,. I, l -bisí<4-tnetoxifemh-r-püenitoetü-< 9-antril-, 9-í9-fet3il)xaateail-. 9-(9-fémí-10-<»xo)aníxil.-;
1,3-benzoditk)lan-2-i!- és benzizouazolü-S,S-dtaid-csoport,
Például a s/dd-éter típusú scdoesoportok a kivetkezők íebemek nmielibzihl- tstetitezshl-. íriizopropilsziiil··. dimetiíizoprrjpiisxilil·, dseulizopropilszdil-, dinieníhexilszilik (terc-batilldsmeíilszllü-. (/<?#·<.·-bütükbléníls/dl·-, tritavus.rthl-. tnlu xikiívtli’-, tnteníbzjbk dttemta'libz isi- és t/err -bnnl'lnu'toxi fenífezilil-escsport.
Kíy/m.ufov yttató·
-V ctercken kívül a lüdroxsícsoportok észter tatójábaa is védve tehetnek. Példád az észter típusú védőcsoport-ök a kővettarök lehetnek: formíáb, beuzodtamiáh, acélát-, ktaaeeiát-. íiiklós:aeet<it-, tríklurae&lái-, triftaracetát-, metoxlacelát-, trifenilmetaiaeetát-. fonoxtacetát-, fj-kíórfénöxíacetát-, p-P-fenilacetát-, 3-teailpropionák 4-oxopentanoát(levuliná0·, 4.4-{etifóndiuo)pentanoát-, ptvaloát. admnamoái, krotooát-, 4-metoxlkrottmák benzost-, p-fedilhenzoát-, 2,4,6-tnmvtíibe:/ztíá!tjr!ez!toái)-csep<!rt.
Például a karbonát típusú védőé -söpörtek a következők tehernek: mehi-, 9-Huorenilmetil-, etil-, 2,2,2-ínklóretil-, 2-(trimetilszilil)etd-, 2-(fenilszuÍfonil)etii-, 2-(irifenilfoszfóníö)etd-, izubuiil-. vini 1-, állt 1-, p-nitro18 födi-, benzil·-, 3,4-dÍinetoxibenzil-, a-nítrobeszii~, p-uihObenzil-,. S-benzil~tiökarb©nat-, 4-etoxi-l-naftü- ésnxettlditíokarlxtsát-esoport.
Például az elösegítetten (köttnyen) tehasadó védtaapodok a következők tehetnek: S-jédbenzoáí-, 4~azídobutirát, d-aütí'o-d-metí.l^titattoát, o u^brammct Dbcnxwt ' férmt hennAzt Ponas 2-(tneiilüotneiox t)el:tl- -karbonát-. 4-<raetikiometoxi)botirát- és 2(tpetiltiometoxitnetilíbenzoát~csuport.
Például a különféle észter típusú védöesoportok a következők tehetnek: 2(64ikl®r-4-.tnetjlfénwíacelá.t-,
2.,6dtklór-4-( i, 1,3,3-tetran.xetilbul.tljfenoxíacetát-, 2,4-bisz(l ,i-dlmetilpropil)lenoxiaeetáfe,: Idórdííenílacetát-, izobutirát-, xnenoszukclosát-, (E)-2-met!l-2-bute!xoáí(íigloát)-,: o-ltnetoxikarbomljbenzoát-, p-P-benzoát-, eenaftoáí-, nitrát-, aikil Ν,Ν,Ν’,ΙΝ '-tetrametilfoszforedtatmdát~, N-fenilkarbaaiát-, 'boráig dímetilíbszfinottoíl- és
2,4- droitro le nilszid fettát-csoporí,
Például a szulíbnál típusú védítesoportők a kővetkezők lehetnek: szulfát, metánszulfbnát(mezilát)-, benzilszulíbnák és tozilát-esoport.
Az auúrto csoportok védésére karbamátok, -amídok és különleges -NH védöesoportok szolgálhatnak.
Például a karhatnál: típusú védőcsoportok a kővetkezők tehettlek: metil- és etil-karbanrátok, szabszíiiuált etil-karbamátek, elösegitetten (könnyen) 'léhasadó karbamátok, fótolitiktisaa hasadó kafbamátok, kaibatód típusú származékok és kűféhféte karbamátok.
Például a tnetil~és etil-karbamátok a köt étkezők fehetnek: metil- és etil··, 9-íluurepiltuetil·, 9 ·(2· szül KOfluorenilmetÜ ·, 9--(2.--dibrómíftuoremiraeíil·. 2 ‘'•dH/erc-butil)-[9-(lO,lü-dioxo-l0,lOJO,lO-tetrahidrotioxantil})me-ii·· és 4-rneioxifenacil-csoporí.
Például a szubsztltuáh etil-karbatnátok a következők lehetnek: 2.2.2-í.riktóíetil-. 2-ÍrÍn:etiisziliietíi-.
2-fértilett!-. 1 -(1 -adamantil)-1-tnettletil-, l.l-dbxjetíl-2-haíogénetx]·-, l.I -dixneítl-2.2-dibrótneítll.l-dnnetd-2,2,2-irtkldreul-, 1 --netií-1 -t'4-bilénild jetii-. 1 3,5-dí(<'e»-e-bu!Íl)iéríil]-1 - tnetileixl··. 2 -(2·· és 4’-pnxdtl tetil-,
2-(N,N-dic!.klohexi.lkarboxamido)eul-, úme-butti-, l-adamanül-. vinsl-, allil, l-szopropilaílil-, emmtmíl-, 4-mirocinnatnil-, 8-k-nolit-. N-bidroxipiperidinil-. alktkiitio. benzil-. p-xnetoxibeuzil-. p-nítrobenzii-, p-brótxtbenztl-. p-klórbetrzil-. 2,4-di.klórbenzil-. 4-íneídsztdttndbetízd·, b-sutnlrtteől- és dtfcniltnetil-csoport.
Például az eldsegítetten (könnyed) lehasadö védbesoportok a következők tehernek: 2-rxeúk oetil-,
2-xn.eii:S2uífoniíetö-, 2-(p~féteotezulfonü)etS-, (2-(1,3-0ίί:ΐ3ϊίΠ}]ΐΏθϋ1·-, 4-tuetiltiotexlÍi-, 2,4-dmxeltltwfeml-,
2-foszfbrúoetil-, 2-ttifeíúlföSzföx-ioizöpropil-, l,l~diröetíl-2-eianoeid~, óí-klör-p-aeílöxiben'Zil-, r-t,dth;droxú boriijbenzil-, 5-benzüoxazoltImetü- és 2-{'írifluormetil)-6-króátoriilmetíl-eso:port.
Például a íbtolitiknsan hasadó védöcsoportok a következők lehetnek: wt-ntfeofenil-, 3,5-dí.tneloxlbenztl-, ο-ítitrobettzil-, 33-dtmetoxi-6:-mtrobenziI- és fénü(<)-ntarfeníFwlitecsopori;
Például a karbam.id típusú származékok a következők tehetnek: tenotiazinib(H)i-karb^áÍ-x^lm^zék, 1SP -p-íoinoiszulfonilatninokarboniI- és N'--fenilantiínotiokarbonii-számaszek.
LdWLiy4<'<· ‘ΟίΆ'
Például a különféle karbamát tipnsö védocsöíXinok a következők tehetőek:: toxamii-, S-lxíttzfl· tiökarbamát-, ρ-cíanabenzil-, ciklobistil-, ctktóhexil-, ciklopentsi-, ciklopropítaetíl-, p-decifexibeazíl-, diizopropilxneíil. 2,2«dssxetöxjkarboiülvffiil~, o-(A)Aí~dímetdkas'b<axamjd£>)hei5ZÍl-, l,íxHínetíl-3-(A;Afd!nie-ilkarboxaniKlojpropil··, l.l-dunetiipsopnul- <h< ?-pxndrtmiéül . .l-feratmrneul-. 2-jodel.il-, izoboraü-, izebutt!-. jzomkotind-, p-íp’-meloxtfendazelbetvtl-. í-meiitcikiobitíil·. l-meuk-iklohcxü-, l-Íttetd-l-cjklopropiknetd-.
l-metíl-l-(3,5-dimetoxtfeai1)etí^. l-jnctiM-y» fentki.íofeníPivtil-. 1 -snetií·I-fédletil--, 1-rr-etí 1-1-(4-pírídil)etil-, fedi-, p-(fenila;5ö)benzil-, 2,4.6-· :!(<<'?< -bulil)fcnií-, X-tt-ttnettlammomumlbenzd- és 2,4,6- trimetilbenzíl-csoport.
Példáid az amid típusú védöcsoportok a kővetkezők lehetnek:
N-fomnk N-aceiik iM-ktöraeetil-, N-triklóracetií-, N-triíluoracetil-,. N-fertílaeelil-, N-3-fetdlproplonil-, N-pikobaotl·, N->-pirídilkatboxaniid, N-benzoilfeníialanii-száruujzék, Ν-benzoíI-, N-p-íenilbenzötl-csopnrt.
N-o-nitrofeuüaeeük N-o-nitrcfenoxiacetil·, N-aeetoaeetil-, (N’-ditiobeazíloxikarbonilamfoolaceül-, 'N-S-fo-hidroxifenlOpropioml-, N-3-(o-nitrofénü)propioml-, Js-2:-meüÍ-2-(o-nitrofénoxi)pröpionil-, bl-2-metií-2-(ő-femlazofenöxijpmpíö&ib, N-4-któ:rhtibril-, N-S-metil-S-öitröbutiril-, N-ö-nihöcinnaKioik .N-aee&taedmia* -származék, N-o-oití-tóbeíWíl-.N-ö-íbenzoiloximetíljbenzoO- és 4,5^ifenO-'3-.oxazölín.-2>ö»-cSö>port,
N-üálimki, N-dsíiaxznkckxiib, N-2,3-difemlSialeoik N-2.5-dÍmeísÍpirrc>íiI-, N-l,:l,4,4~tetrametíldísziíllazaeikfopentfe adduki, 5-szabszütuált t .2-disix-.t;i-; JJ-triazactkloliexán^-on-, 5-szubsztituált I,3-d:ibénzil-I .j.ó-lnazaakfohexan-j-on- ex í-szub»zuwaU J-S-dutitro-d-pindend-csopon.
Kül<tólegfö.-NH.yéd§§^p<^Qk
Például a különleges -NH vedöesoportok„a következők lehetnek:
\ menl X λ ’tl X ’ ( nnnub/ l<lM>->v.]rvíd X < Kcívxp-jnd X-(l-zip'mpd-A-’itre-kvxo-í-pinölin-3-ib, kűriemet űtmnomum sók, N-benzib. N-diM-meroxiténíDmedl-. Ν-5-dtbenznszuberik N-infenitíuetik X-f4-mei<iXífeKÍÍ)dÍí'enilmei.il-, N-O-fesílfluoreoíl-. N-2s2~díkfór«9-flnore»-ihnetilén-, N fmocem ImetilésN-2-píkoldamine-N’-mtd-esoport.
N-kí-dímetiltiömeüléa-, N-benzilidén-, N-p-iaetexibenzilídén-. N-difeniltnetitea-, N'-[(2-piridd)tneziüljimetüén- és N-(Xr .N'-ditneidaxninomelilénj-csopört.
Karhomlyedóosoportok
Például az aetktasos acetál és ketáí típusé véd&esopörtök a kővetkezők lehetnek: dimetíl-, bisz(2,2,2•tríklóreti1dibenzil ·. bisz(2-niírobensil)- és diaceiil-esoport.
Például a ciklusos acetál és ketál típusú védőcsoportok a következők lehetnek: 1 ,3-dioxánok·, 5-metilén-1,3-dioxán-, S,5-dibróm-l,3-dloxán-, 5-(2-ptndíl)-l,3-dioxán-, 1,3-dioxolánok-, 4-brónuneiil-1,3-dioxoián-. d-Ö-buteúilfel.s-dioxolán·-, 4-feídl-l,3-<líoxolán-, l-t 2-ntLtofeB.il)··! .3-dioso-lán·-, 4.5-diinetoxtnietil-l,3'-dioxolán-, Ο,Ο’-feniléndioxi- és i .S-Lhhsdro-SH-S^-benzodíoxepin-esoport.
Például «2 «ciklusos diiio-acetál és ketál típusú védőcsoportok a következők lehelnek: S.S’-dúnetil-, Sfo’-dietd-, S,S’-dipropd~, S^’-dibutil-, S,S’-dípentil-, S(S'-díieníl-, S,S'-dibeuzíi- és S,S’-díacetíl-esoport.
Például a ciklusos díoo-acelal és keiül típusú védöesoportok a következők lehetnek: 1,3-dítiáit-, 13-ditiöiáü és l,5-diWro--Ml-2>4-benzpditíepín-csöport.
Például az «ciklusos uionotio-acetál és ketál típusú Védőcsoportok a következők lehetnek; O-trimetílszihl-S-alkíl-. Ö-metil-S-alkil- vagy S-fenil- és O-metil-S-S-imetlitiojcttbcsopott.
Például a ciklusos ntonoíio-acetál és ketál típusú védöcsoportok a következők lehetnek: 1,3-oxatíoíánok, Kükintéle.származékok
Például az O-szubsztítuált cmohidnn típusú védöcsoportok a következők lehetnek: 0-acetíl-, O“tónotilszilik Ο-1 -etexietíl· és O~teimlúdtopimti*cseport.
Svióspp:;Afe.«:vo:c<VL?yv;<:'L .tófefofoffox
Például az O-szabszlitaált aanohidrin típusú védöcsoportok a következők lehetnek: Ν,Ν-dimetil- és
2,4-dfeitofenil-csoport
Például az oxime típusú védöcsoportok a következők lehetnek.: Ö-rnsől-, O-benztl- és: O-fenitóoiöetii-csoport fofonfo
Például a szubsziítuált metiléu-származékok és ciklusos származékok: a kővetkezők lehetnek: oxazolidioek, l-nÍetil-á-él'-íHdrcsxtaikillnuidazok-k, N.N’-dimetiliiíúdazolidiuek, 23-dihidro-l,3-benzodazolok, díeólamine-t3dííuktokésTngiilafanínium-bisz[2fo--di(?en:?--foiiií)4-wfiifénoxid](MAD)kompfex.
KiiniaxíLyédőgsogartok fos.iO-v r/s kditJzaiSifoL·. >:< ’ =-'~ö> ífesiiBífefototíoÁ
PéldaJ a snbvuuah utetíl-észter típusú védöcsoportok a kővetkezők lehetnek: fMhtorefolineui-, metoxi-uteúl-. íoetíliiomelh-, tetrahidraplranii-, tetrahidrotfoafol--, rnetoxieioxi-meiik 2-(tnmetilsziltl)etöximettk beazdoxitnetü-. fenactk p-brömtenacd-. a-meíilfenacil-, p-metOKÍfenaeil·, katboxamídomelil- és N-ftalinüdonteűl-csoport.
Például a 2-szubsztituáit eitbészier típusú védőcsoportok a következők tehetnek: 2,2,2-triklóreiil-,
2-lkdogenctd·. imkkvalkd . 2 tts inietdaztidteul·, 2 metd’.tevid , 1,3 dman-l ? tneíil, 2 (p nttroíendszulfend)cíil·, 2-v>toluolszoltbrtjBeíil-. 2-<2'-piridil)etil·, 2-(dífendfoszlIuoteTÍl·. I-medl-l-fentteiil·. (mrc-butil)-. eiklvpentd . mklobesd . add , 3 buum 1 η , 4 íttintetP.s.'dd'> 2 búién í ti , cmuamd , « n-etdc'nnarujl, fend .
p-(metitaeraapto)fenil· és benzil-csoporL íSüibáSöb
Példáid a szirbsztitaált benzii-észtet típusú véd&soportok a kővetkezők lehetnek: trifenihnetil-j diferúlmetil-.,. bis^o-ttitroienillmedl·, 9-amrilm<mi··, 2-(b, iO-dioKojantrilmetíl·, 5-dibenzöszuberíl·, I-ptrenil metll-, 2-(tri:fluormetil)-6-krómibnetil·, 2,4,0-írimetilhenzil·, ρ-brómbenzil-, o-mtrobenzil-, j?-nítrobenzíl-, ^-metoxibenzd-, 2,6-dimetöxibenzil·. 4-(mettiszuínnil)benzil-, 4-szulfebehzil·, piperém!-, 4-píkoliI és p-P-beuzil -csoport.
Például a szild-észter típusú védöcsoportofe n következők lehetnek:: trimetilszilil·, trietdszilil·, (mr-chutü)dinsettls>zdk-. >-piopildintctdsobi-, iemldhnetilszdíl- és di(tów-buúl>n®stilszilil-«soport. jáí.'i«ú e$»r«v rgwá tudűcsíjpof/ot
Például a/ aktssalt cs/tei upusu södee söpörtök a következők lehetnek:: iiolcsopertök..
Például a küíötifele származékok a következők lehetnek:: oxazolok, 2-31kil-L3-oxazolínok, 4-a&fl-5-ox©>
-l,3-oxaz<jlidinok, 5-alkií-4-oxo-I,3-dioxolánök. ortho észterek, fend csoport és pe«taaíní«ökobalt(lll) komplex.
Példáid a sztanml-észter típusú véddesoportok a következők tehetnek: Iriétilsztarmil· és tri(n-butiljszt-ánnil-csoport.
Például az amid típusú védőcsoportok a következők tehetnék; Ν,Ν-duoetil-., pirrolidmil·, piperidinil·, S^dihidrofenantBdtnil·, o-nitroandidek, Ν-7-iútroindölii-, N-8-mtro-Ít2.3.4-teirahidrokinolü- és p-P-benzolszuifonamidok.
Például az atúíd típusú védöcsoportok a következők fehetnek: N-fenil· és MN^diboprcipií-hidrazidok.
C. Szimézisek
A találmány szerinti vegyúleteket hagyományos szintetikus szerves kémiai eljárásokkal vagy mátrix vagy kombinatorikus eljárásukkal lehet előállítani az 1-10. reakciovázlat szerint és az l-3 i. példákba» bemutatottak szerint A technika állásában járatos szakemberek képesek módosítani és adaptálni az iit kinyilvánított vegyületekre vonatkozó eljárásokat.
P- Fonnulálás és adagolás
A találmány szerinti vegyüietek a humán cathepsin S psoteoíitifass aktivitását gátolják és ezért hasznosak gyógyszerként különösen olyan betegségektől vagy állapotoktól szenvedő paciensek kezelésére, amely betegségeket vagy rendellenességeket a eathspsm S aktivitás gátlásával vannak módosítva vagy szabályozva.
Ilyen például egy eafoepsin S-sel médiáit állapotú alanyon végzett kezelési eljárás, amely eljárás során az: alanynak terápiásán hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmányi juttatunk be. A találmány szerinti vegyűletek egy alanyban cathepsin S aktivitás gátlására alkalmas eljárásban is használhatók, ahol az eljárás során az alanynak terápiásán hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyülete- tartalmazó gyógyászati készítményt juttatunk be. A találmány szerinti vegyűletek egy alanyban autoimmun betegség vagy egy autoimmun betegség előrehaladásának meggátlására szolgáló kezelési eljárásra is: használhatók, amely eljárás során az alanynak terápiásán hatásos mennyiségben egy találmány szgritó vegyületei.tartalmazó gyógyászati készítményt: juttatunk be. Az aatoimmtm betegségek lehetnek például a kővetkezők: lupttsz. reutnatoid mihnúsz vagy még inkább asztma, A találmány szerinti vegyűletek egy alanyban a szövet tamszplantátmn elutasítását gátló vagy kezelő eljárásban is használhatók, amélynek során az alanynak egy terápiásán hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati .készítményt adagolunk. A beadagolás! lépés a szövet transzplantációs eljárás előtt folyamán és/vagy utána következhet be. Tekintettel a találmányunk szerinti vegyűletek humán cathepsin S proteolitikus aktivitásának gátló hatására, ezeket a vegyule'vkvt a beadigoltsi uCsOstóí füegoen különböző *\m.\„smtt tonnára ívható jk Ezen avat; készemé nyék kialakítása során egy adott vegyüld bázíkus vagy savaddíciós formájának hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot alaposan összekeverünk egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, A hordozóanyagok formája széles körben változhat a kivárd beadagolást forrna előállításától függően. Ezek a gyógyászati készítmények kívánatos módon egységes dózisformában vannak, amelyek megfelelőek orális adagolásra vagy parenteráhs injekciós adagolásra. Például orális dózisformájú készítmények előállításánál bármilyen szokásos gyógyszerészeti közeget alkalmazhatunk. Ezek magukba foglalják a vizet, gli.kolokat, olajokat, alkoholokat és ezekhez hasonlókat orális folyadék készítmények, mint például szirupok, szuszpenziók,, efixírek és oldatok esetében; vagy szilárd hordozóanyagok, mint például keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek és ezekhez hasonlók-a porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. A könnyű beadagolásuk szemporújábóí a tabletták- és a kapszulák a legelőnyösebb orális dozísegység formák, amelyekben általában, szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazunk. A pammerális készítmények cselében a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz legalább nagy részben, és: egyéb alkotórészt, mint példáid az oldódást megkönnyítő szert is tartalmazhat. Az injektálható oldatókat például elkészíthetjük olyan hordozóanyaggal, amely sóoldatot, glükóz oldatot vagy só és glükóz oldat eíegyét tartalmazza. Az injektálható szuszpeuziókat megfelelő folyékony hordozóanyagok, szuszpendáíószerek és ezekhez hasonlók alkalmazásával készíthetjük el. Az olyan készítményekben, amelyeket- perkután adagolásra szánunk, a hordozóanyag adott esetben egv penetrációt fokozó szeri évvagy egy megfelelő rtedvesitöszert tartalmaz, amely adott esetben kombináctótw van kis adagokban megfelelő bármilyen természetű adalékanyagokkal, amely adalékanyagok a bőrön jelentős káros t-atást nem eredményeznek Az ilyen adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy a kívánt készítmények előállításánál jelentenek segítséget. Ezeket a készítményeket különböző utódokon adagolhatják, mint például transzdermális tapaszként, mim „spoi-on-ként, kenoéskent. Az (I) általános képlete vegyűletek sasaddtmos sm ?. ví7oldhatosagukkovetkez''ébur a megfelelő hazisfottna’ -'dülmuhak, e? megfeLhtbbck a sozes készítmények előállítására.
Különösen előnyös a fent említett gyógyászati készítményeket egységdózisok formájában elkészíteni az adagolás megkönnyítése és g dóztsegységesség biztosítása érdekében, Leírásunkban alkalmazott dózisegység fizikailag diszkrét egységekre vonatkozik, amelyek alkalmas adagolási egysége^ és: ahol mindenegyes egység egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, ami a kívánt terápiás: hatást biztosítja. a szükséges gyógyászati hordozóanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegység például a következő lehet: tabletta (beleértve a bemetszett vagy be vont tablettát), kapszula, pirula, csomagolt por, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, teaskanalnys vagy evőkanálnyi adag es ehhez hasonlók, valamint ezek elkülönített többszörösét.
V gxog\wre'wuk-g elfogadható savaddtems sok magukba foglaljak a terápiásán aktív, nem-toxikus v.vas-addieiós jóformákat amelyeket a fent említett vegyüietek képesek kialakítani. A sókat hagyományos módszerrel kaphatjuk egy bázis megfelelő savval történő kezelésével. Megfelelő savak például a szervetlen savak, mint: pékiául hidrogén-halogenidek, úgy mini, hidi egén-.klór; d vagy hidrogén-bromid; kénsav; salétromsav; lőszlorsav és az ezekhez hasonló savak; vagy szerves savak, mint például ecetsav, propánsav, hidroxieeetsav, tejsav, pírttvinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumáxsav, almasav, borkősav, eitromsav, metásszxilfonsav, ctánszulfonsav. benaolsznívonsav, pdoluolsáulfonsav, eiklantsav, szalicilsav, ,p-ámmoszalfeiisav, paimitinsáv és ehhez hasonló savak. Az addfeiós só kifejezés magába foglalja a találmány szerinti vegyüietek szolvátjaít csakúgy, mint ezek sóit. Az ilyen szolvátok például a hidrátok, alkoholátok és ezekhez hasonlók. A savaddíetós sokat egy allmlikus szerrel történő kezeléssel a szabad bázislbímára alakíthatjuk. A xzíereoizomet tonnák alatt az (I) általános képiem vegyüietek összes lehetséges izomertormáit értjük. Hacsak másképpen nem említjük vagy jelezzük, a vegyüietek kémiai megjelölése az összes lehetséges sztereókémiai izonietfonnák elegyét jelöli, és az említett, a bázikus molekulaszerkezet összes diasztereomeríét és eriaimomerjét tartalmazza. Még közelebbről, a sztereókéin lm központok ( R)- vagy íShkonfigurációjúak lehetnek; á kőt vegyértékű ciklusos telített csoportokon lévő szubsztituensek akár cisz- vagy transz-konSgurácíójúak lehetnek. A találmány magába foglalja a sztereokémiái izomerfoíniákat, beleértve a díasztereóizomereket, valamiin ezek elegyeit. amelyek a találmány szerinti xcgyületeket bármilyen részaránybarí tartalmazzák, A találmány szerinti vegyüietek tautömer formákban is létezhetnek. Az ilyen formákat, bár nem tófejezetten jelöljük a fend és a következő képleteknél, mindazonáltal ezeket is találmányunk oltalmi köréi» tartozónak tekintjük.
A cathepsm S enzimmel médiák betegségek vagy állapotok kezeléseben szakstabenek könnyen meg tudják határozni a Itatásos .napi' mennyiséget az itt bemutatott eredmények és egyéb információk alapján, Általában terápiásán hatásos dózis 0,00:1-5 mg/kg testtömeg, előnyösebben 0,01-0,5 mg/kg testtösteg. Előnyösebb lehet a terápiásán, hatásos dózist úgy adagolni, hogy naponta megfelelő időtartamokban 2, 3,4 vagy több aldőzis formájában adagoljuk. Az aldózisokai kialakíthatjuk egységes dozísformákba, mint például <3,05-250 mg, célszerűen 0,5-50 mg hatóanyag/egységdó.zist tartalmazó formában. Példaképpen megemlítjük a 2 mg, 4 mg, 7 mg, 1.0 mg, 15 mg, 25 mg és 30 mg dózisformákat, A találmány szerinti készítményeket elkészíthetjük időben felszabaduló vagy saubku’áíi vagy irmszdermáfe tapasz, formájában is. A találmány szerinti vegyüteieket spray vagy egyéb helyi vagy inhaláíbasó kész.iimények fonnájában is formuiálhatjuk.
Az exakt dózis vagy s beadagolás frekvenciája függ az alkalmazott (!) általános -képlett vegyöfettöi, elsősorban a kezelendő alany kondíciójától, a betegség súlyosságától, az adott paciens életkorától, testtömegétől és általános fizikai állapotától, dsakágy, mint az egyéb egyedi gyógyszerkezelésfol, amint a technika állásában járatos szakemberek előtt ismert. Továbbá az is nyilvánvaló, hogy az említett terápiásán hatásos dózist vagy az: effektsv napi dózist csökkenteni vagy növelni lehet a kezelendő paciens válaszától foggően és/vagy az orvos megífoesetöl függően.. Ezért az itt említett hatásos napi mennyiségek csak irányvonalként tekinthetők.
A következőkben példákon keresztül részletesen ismertetjük a találmány szerinti vegyüietek előállítását, jellemzését és az említeti vegyüietek alkalmazását
Példák
1·...............
.ΑΜ.£3;ΗΚί<Μ<ΜΗΚ4θϊ^1^ s (0.35 mól) N-üceisl-4-pipertdont, 31 g (0.35 mól) murfolini és 350 ml benzolt tartalmazó keveri oldathoz katalitikus mennyiségű (kb. 0,25 g) p-tolnolíöta:fonsgvai adagolunk, A kapott: reakeióelegyet visszafőlyafe feitő és Dew-S(M csapda alkalmazása méltat W órán át taraijuk. Az oldószert vákuum alltalmazásáxta eltávolít juk;: barna szita olajos anyagot kapunk. A nyersterméket 175 mi CH-CH-ben feloldjuk, és 50 nd (0,35 mól) Et-taM adagóbnlí: hozzá. A kapott reatóóefegyet (AC hőmérsékletre hutjük, és 45,0 mi <0,35 mól) 4'klórhenzml-klortdöt és 50 ml djklórataánt tartalmazó oldatot adagolunk hozzá «sepegtetötöksérttól egy óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjszakán át kevertetjük. A teakoiöelegyet I5u mi IN sósav oldattal hígítjuk, e* élénken .3 oran át krétaijuk. A vszcs tvu-get ' \ 250 ml CH Cl -vei extraháljuk, és az egyesíteií exirakiumo· NajSO4-on vízmentes-ttjuk, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A nyersterméket 350 ml EtOH-val higíijuk, és a kapott oldatot 0C-ra hüyük. A keveri oldatba lassan 33,0 ml (1.06 mól) hidrazmt adagolunk, és a kapott reakcióeiegset szobahőmérsékletre hagyjak felmelegedni, egy éjszakán át kevertetjük, miközben fehér színű csapadék képződik. A reakcióeiegy térfogatát kb. 150 mi-re csökkentjük, és 750 ml ExOAc-t adagolunk hozzá. A szuszpenziót 2 óran at élénkén ke vettetjük, majd szűrjük, és 2 x 200 ml EtOAc-vel mossuk, és vákuum alkalmazásával vízmentesfuük. 41,4 g (a 3 lépés alatt 4280) terméket kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában. VRK analízis (szitieium-oxid, 5% Xk-ΌΗ ClbCl i R. 0.3. MS (eleköwsugár): m/z CiJtaClNsO-ra számított {Μ+ΗΓ 276,08, talált 276,0. ΜΗ w 14<X) MHz. Cl AU araid mtámerek elegye): 7,65 (d, >8,4 Hz, 2H). 7,64 (d, >9,3 Hz, 2H), 7,58 (d„
3--10,5 Hz. 2Η ί, 7> (d, l 8,5 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,78 (s, 2H >, 4,08 (t. .1-5.9 Hz 211}, 3,90 (;, .1-5.8 Hz. 2H). 3,02 (t, 3-5,8 Hz. 2H). 2,96 (t, >5.9 Hz. 2H), 2.36 (s, 3H). 2,31 (s, 3H).
1.Ö0 g (3,63 mmól) l-p-td-klór-feail)-!,4,6,7-telxahidropirazöfó(4,3-e]piridin-5-il]-etanom és 2,85 ml (36,3 mmól) epiklórhidrini tartalmazó kevert oldatba 1,30 g (3,99 mmól) szilárd (taCOj-t adagolunk. A reakcióeíegyei 48 órán ai kevertetjük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítják. A maradékot 50 ml H.;O-b;m és 50 ml ElO.Ae-ben feloldjak. A rétegeket szétválasztjuk, és a szerves réteget 25 ml H2-O-val es 25 ml sóoldattal mossuk, majd Na:;$Cfe-n vízmeniesitjük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A iisziüást llasli ktmitatografiás módszerrel végezzük (szilieium-dtoxid, 0-15% aceton/CHjCíj). 0,72 g (603») fehér színű szilárd anyagot kapunk. VRK. (szilíciunt-dioxid, 5’19 MeOH/CHjCb): Rf — 0,5. MS (elekironsúgár): m.z C)7HlhClN,O;:-re számított 332,11. feláll 332.0. !H-NMR (400 MHz, CDCb. amid rotamerek elegye): 7.60 (d, J-8,6 Hz, 2.H), 7,54 jd, >8,4 Hz, 2H). 7.40 (d, J-8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J-8,4 Hz, 2Ή), 4,80 és 4,”3 (AB kvartett Vtaex B-je. ,R-. 15.8 Hz, 2.K), 4.60 is, 2Hi, 4,4? (dd, t-15.3, 2 5 Hz, 1H>. 4,42 (dd, ,1 15,0,
2,7 Hz, 1H), 4,11 (dd, >5,3.2.5 Hz, IHk 4.08 (dd, >5.1, 3,3 Hz. IH), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,73 (dt, >5,9.: 1,8 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2,87-2,80 (ni, 3H), 2,80-2,69 (m, 3H). 2,53 (dd. JM,7, 2,5 Hz, Hl). 2,48 (dd, >4,6, 2,6, 1H), 2,19 (s, 3H). 2,15 (s, 3H).
3.,20 g (9,64 mmól) l -(3-(4-ldór-feuiI)-l -oximnöntétü-1 ,4,b, “-tetrahídropirazolo[4.3-o]piridin-5-ilj-etanont, 2,07 g (14,5 mmóí) l,4-dioxa-8- -azaspirü[4.5‘dékánt és b5 ml CH;Cl>4 tartalmázó kevert oldalba 1,79 g {2,89 imnói) Yb{('Hf)3«H?G“t adagolunk. A reakcióelegyet egy éjszakán ál kevenétjük, majd fbsh kromatogtúflás míkiszertel tisztítjuk (szilícium- -tíioxid .0-5% MeÖWCHjCb). 3,70 g (85%) cím szerinti vegyülétet kapunk. VRK (szílídímn-dioxid, 5% MeOH/CHjCL): Rf ~ 0,3-5,. MS (dektrcnsugár), m/z C^l^CMO^-re s/amítob [M 41: *7\2Ο. ttdáli 4%l.
&________dbnktpinfeíJ^Av'jpindin-1 -iljG-hidroxí-propil j pigendm^-nn
0,5Ö g (0,96 snmól) 1 - (d-id-klór-feml)-1 -(3-(1,4-dloxa~8-aza-spúof4 J]dee-8-il)-2-hidroxi-propil]4,4,6,7-tetrahidfopirazQÍeí4,3-c]píridib-5- -jlj-etojnt és 2,0 ml 114 HCi-t tartalmazó szuszpenziót egy lezárt reakeióedényben 65aC hőmérsékleten 48 órán át melegítőnk. A reakdéslegyet szobahörnőmérséklette hagyjuk lehűlni és 20 ml €HCl3-mal és 20 ml telített NaHCOj oldattal hígítjuk. A vizes taxist 2 x 10 síi CHCij-mal estraháljuk, és az egyesített szerves extrakfumöt NaaSO4-n vizmentesíijük, majd az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A ayessterméket 3,0 ml Acjö-val hígítjuk, és 48 órán át kevertetjuk, Az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk, és a nyersterméket egy éjszakán át: leszűrjük. A kapott szilárd anyagot 5,0 mí MeOIl-ban feloldjak, és katalitikas mennyiségű (0,05 g) K-COj-í adunk hozzá, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át: keveneíjük. A rettkeiéelegyet 20 ml H/d-val és 20 ml CHjCK-vel higttjuk. és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 10 ml CHjCL-vel extrabáljuk, és az egyesített szerves ex’rakmrnm NajSO,:-·! vízmentesitjük, majd az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A tisztitásí tlaxh kromatográfiás módszerrel végezzük (Nzílíeiutn-díoxid, 9-10% MeOH'CHjClj. 0.29 g (3 lépésben 65%) fehér szína szilárd anyago· kapunk. VRK Isztlícmm-dioxid, 5% MeOH/CHjCbl: R{ ~ 9,35. MS (dektronsugár), m/z C>jH??CllAÜ.-ra számítóit [M-H]' 431,18, talált 431,1. !H-NMR (400 MHz. CDCŰ, amid rotamemk elegye): w fd. I 8.3 H’. IH’. 7.53 (d. 1 8.6 Hz. IF>. VI (d. 1 8.5 Hz. ’H). 7?7 (d,I 8 s Hz. :HS. 4V ,^4.3 t W kvartett V|i es B-Se. J„ -15.8 Hz. 111), 4,62 Ilii. 4.2b- 4,12 (m. 2111. I 9^ (m, 4111. {«, 1.5Η), 3JS (s, i.5B>.
Í;-.MGiMAk££ÍÍlAíAkl^^ fSÜsáJsiróhtaraaM
50,0 mg ( 116,0 urnöl) 5-1- f3-f8-aeetil-3-(4-klór-fefHl)A,5,6,7-ietraliidropirazalo[4,3-c]pirídín-í-íl]-2-hidroxi-propillpipendm-4-bnt. főttig <82,5 nmeit 2-ummobenzomtnlt és 0,5 mi ,-VOH-t iattelma/ó kevert oldathoz 130,0 mg (917,0 pmólj bí;gSO4-t adagolunk, és a reakcíóeíegyet 1 órán át keverietjuk, Az elegyhez 5.8,0 mg {275.0 gumit NaSH(OAe)rt adagolunk, és a reakcíóeiegyet 48 Órán át kevertetek. Az elegyet ezután 20 ml CHAA-vel és 20 ml NaHCCh-mal hígítjuk. A vizes fázist 2 x 10 ml CibCh-vel extraháljnk, és az egyesített szerves exirakmmor Na>SO4-n vízmenieHrjük, majd az oldószert vákuum alkalmazása mellett ehávolhjuk. \ itvtitor n.ts’i k'o«wtograt.as módszerre' végezzük (sztoaum-dmxíd, 0 5% McOH ( i ) li 0 mg i'0%i fehér színű szilárd anyagot kaptmk. VRK (szihemm-dioxid 5% MeOH'CHjCh;: RfOte- MS (eléktroösugár): m/z C^H-jClN^Oj-re számított 533,24. talált 533,3. *H-NMR.(400 MHz, CIXA, amid rotemerekele gyep 7.58 (d, J-8,6 Hz. III). 7,52. (d. 1-3.4 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m. 4H). 6.69 (dl. >7,6, 4,0 Hz. IHt, <A J™8,6 Hz, IHj, 4,83 és 4,73 (AB kvartett A-ja és B-je, J;*---15,7 Hz, IHt, 4.61 Is, 1H). 4,44 (d, J Hz, IH». 4.33-4.14 tm. 2111. 4.11 3.84 (m, 2H). 3.83-3.6^ (m. 1H). 3,55-3.43 (in, IH), 3.17-2.94 tm. IH). 253-2.75 (m. ?Hf.4-2.54 lm, 211), 2,21 (s, l,5111, 2.16 (s l,5H t, 2 23-1.53 (tn. <>H).
~hidróxi-nfopii|pí»m-ídin-4-il)-U-dihídrtobeazim.idazoi-2-ón ((2) kéníetű vegvfífeti
A. 1 -f3-(4-Trithtormetíl-fenilj-1,4,6.7-tetrahídropgazoÍej'4,3-c'Ípirtdin-5-il]-etanon
2,82 g (20 mmól) N-acetil-d-piperidönl, 1,93 ml (22 mmól) moríblint, 5 mg p-toluólszuifom&vat és
8,5 ml benzolt tauaima/o oldatot ·, ^szaioljató dúló es Dean-blark kcvulek alkalrrnzasa mellen 8 oran .it forralunk. Az oldószert eltávolítjuk. és a maradékot 20 ml CH>Cí>-ben fefeldjiík. Az oldathoz 3,1 mi tneíilamiut adagolunk, es 3,2 ml (22 írtról) p-nifiuormvnibeivod-kloridoí es 4 ml Cíi-CI-t tartalmazó oldatot csepegtetünk 0°C hőmérsékleten az oldatba. A reakcióelegyet 25°C hőmérsékleten 24 órán át keverteljük, majd 25 ml 5%-os vizes HCl-oldattal hígítjuk, A ke verési további 30 percen át folytaink, majd a szerves rétegei elválasztjuk, 20 mi IW-vtd mossuk, NtóSO^-n vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot 18 ml 9536-os EtOH-ban feloldjuk, és 2,9 ml (60 mmól) hidrazirmal :0°C hőmérsékleten kezeljük. A reakciSefegyet 25aC hőmérsékleten 3 órán át kevertetjök, majd 4 ml vizet adagolunk hozzá. Az Ilié oldószer nagy részét eliávolilfüK és a maradéköt 50 ml CHjCb-vei extr&háljuk. A szerves réteget elválasztjuk. 20 ml vízzel mossuk, NtoSCfe-tt vizmentesípük, és betároljuk. Az oszlopkromatográfíás módszerrel (szilícium-dioxid, 5% MeOH/CHjCh) 5,1 g (S3%) terméket kapunk fehér szinti por formájában. VRK tszilieitmudfoxki, 10% MeOHOfjCk): R;··'··· 0,30, MS (eíektrcínsm gár): m/z 332,0 [Mö-NaiT CtsHrtFjbhO-ra számított, talált 309,1. *'H-NMR (CDCK, 400 MHz, két rotámer elegye) ~,~3-~,67 pm 4H'>. 4,*5 K 1.2H 1. 4m8 («, 0.SÍ1}, 3?n (t, í- 4.5 Hz, toW 3.8 0. J 4,5 11/, 1.2Π). 2.89 ti, .1-4.5 Hz, 1.2,11). 2.8' (u .1-4,5 Hz, 0.8H), 2.23 (s, IAH), 2,18 (s, 1.2H).
BzMlrí Ivmtn l me ti IrHáröjffeör^gtgrfenilM
1.4 g C\η.η»>1) 1·['·(4 rnntJvnnettl-fenir>-l,-+,ft,7.tetrahidro-pira.toIou4,3-cjpindm-5-il|-ct.meni és ml DMF-t tartalmazó oldatot 5.05 g (15.5 minői) cézium-karbonáttal és 6,1 ml (77,7 mmól) epiklórhtdrirmel kezelünk 25’C hőmérsékleten, és a reakcióelegyel 24 órán át kevertctjük, majd 100 ml EtOAc-vel és 50 ml HjO-val hígítjuk. A szerves rétegei elválasztjuk, 2 .< 50 ml HjO-val, 50 ml sópidaital mossak, majd N;i:;S<\-n v tzmentesítjük. és bcpároljuk. Oszlopkromatogiáliás módszerrel (szílíciutn-díoxid 1084 aceton/CHjCi?) 2,30 g: tSl°<>) K-tniékct kanunk teher ·>/ίηΐ! por tOHUpahan VRk tsziltotum-dioMd. 10% MeC’II CH;Cl·)' R- ' ».35. MS íeiekítonxngár): m,z 388.0 {(M-rNa)-. C:JW^O-re. talált: 365,1). ’H-NMR (CDCIj, 400 MHz, két rotamer elegye): 7.77 és 7.63 (AB minta, ,2 Hz. 2H). 7,71 és 7,67 (AS minta, Áto'8,4 Hz, 2H). 4,8'2és4,76 t AB minta. Áttol5,5 Hz. 1.2H}. 4,58 (s. 0.811). 4.45-4,35 (m, ül), 4,08-4,02 (m. IH), 3,92-3.30 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, IH), 3,30 (m, 1H). 2,80-2,67 (ra, 3H), 2,48-2,42 (m, IH), 2,13 (s, 1,311). 2,08 (s. 1.7H».
C.___________ :;íWlÍJW£f^
1,17 g (3,2 mmól) l-( 1-cxiranjlmetil-3-(4-intluörmetíl-íéml)-1,4,6,7-teíxalpdropírazplof4,3’c]pítidin-5• il]-elánom és 10 ml DMF-t tartalmazó oldatot 0,4 g 10,64 mmól) ilterbiumtílll-iriliáttai és 1,04 g (4,8 nrnoB 'f-ld-ketö-l-benzitnidazöltnílípíperidiímel kezeítirtk 25°C hőmérsékleten, és 48 órán át keverteljük, majd 100 ml CHjCk-vei és 50 ml H2O-vaI hígítjuk, A szerves réteget elválasztjuk, 2 x.50 mi rbO-val mossuk, mafd Na^Ortt vízmentesitjük és bepároíjtik. Ehtsh oszlopkromatográliás módszerrel (szüícíum-dfoxíd, 5% MeOHí'HCh) 1,71 g (92%) terméket kapunk fehér színű por tormájában VRK (sziiicium-íliokid, 10% McldK H4 1-): Rf 0,25. Mb felektronwgár); m/z 583.5 C^Fs^Gs-ra, talált 582,3). JH-HMR.
fCDOj,. 400 MHz, két rotamer elegye): 9,30 (széles x, 0,5H), 9,25 (széles s, Ö,5H), 7,82 és 7,68 (AB minta, ).^-8,2 Hz, 2H), 7,76 és 7,72 (AB: minta, 3«ρ”Μ Hz, 2H), 7,25-7,05 (m, 4H), 4,92 és 4,80 (AB mióta, 2^-15,6
Hz, 1.IH), 4,70 (s, 0 «Η), 4,40-3,70 {m, 7H),: 3,20-2,82 (m. 4H>. 2.60-2,45 (m, 4H), 2,35-2,25 (m. IH), 2,25 (s, 1,51-1), 2,20 (s, l,5H), 1,90-1,87 (m,2H).
3. Példa: 3^IM3-IS-Aeefg-3-(4-bröm-<&tBlB~4<S<6«7-tetr»IüdroBirgz«teH-3-elgfeldí»-Í-gl-2-|ddbrpjd-. -t?ramI}mpendíii-4-il)-3H-b£nzoxazoi-2-mt 03) képlet» vegyidet)
AJ.-[H4-Híöök£^
Egy Dean-Stark csapdával felszerelt gömblombikba· bemérünk 100,3 g (7ö9mmól) N-acetil-4-piperidont, 68 mi (779 mmól) piperidint, 3,7 gpTsOH-t és 500 ml benzolt. A reakcióelegyet 125¾ hőmérsékleten melegítjük. 17 óra «hehe után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk íeliülni. majd két részre osztjuk, Egy oldatot ami 70,0 g i3l° mmöl) p-brömbeszoil-tóoridot és 400 ml CI-I2CM tartalmaz, csepegtetünk: 0*C hőmérsékleten enamín (kb. 355 mmól) és 320 ml CHjClj-t tartalmazó oldatba 15 óra alatt A reakcíóelegyet 23¾ hőmérsékletre hagyjuk folmeiegednl, és további 5 -órán át kevertegük. Az oldatot 500 ml IN HC1 oldattal kezeljük, és élénken 1,5 órán át kevertetjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes rétégét 2 x 300 ml €HjCl2-vel extrabáljuk. Az egyesített exlraktumot 300 ml telített vizes NallCOh-oldaítal, 300 mi H?O-val és 300 ml sóoldatial mossuk, majd NajSCVrt vizisKímesígük, és bepótoljuk. A mára-déket 300 ml metanolban feloldjuk, és 50,0 ml (1.59 mól) NH?NH2-vel kezeljük. A reakcióelegyet [? órán át keverletjük. miközben csapadék képződik. amit szűréssel eltá vei ttunk és levegőn megszántunk. 52 g (50%) cím szerinti vegyűletet kapnak, amit risztitás nélkül télna'- maiunk VRK tsz-hetutn- -művid. 5% MeOH CIHCb) R, ti. 3 Mv (etekínm.uigar) ntz ν,,Ημ ‘'BrbbÜ-ra xzarmm-t jM Ή; 320,04, tahit 320. ’ll-NMR íCIWD CDCh, 400 MHz. amid rmamerek elegyek 7.53 és 735 tAA'E<Ö: A-ja és ö-je, .6%,5 Hz. >H>, 7.51 és 7.39 (AA'BB* A-ja és B-ju . .1--8,6 Hz. 2H), -72 (s, 2H). 4.58 A. 21R 3.S5 (t. 1 5J Hz, 2Hk 3.71 ti. 1 \a H\ 2H). 2,81. (t l 5,8 Hz 2H). 274, p, J 5,8 Hz, 2H). 2,16 (s, 3H). 2.11 (s, 3H).
B J..rl37L4?BrónHkaiUd.^^
770 g (2 3,7 mmól) 1-13-(4 -bróm-femh-1.4.6.7 teírah!<lropira.OO[4,J-c]piridin-5-il]-etatiönt, 20 ml (234 «nnvh eptklorh-drint és 100 ml DMl-'-t tartalmazó oldalba 11.58 g (35,5 mmöl) CsjCO.H adagolunk. A kapott elegvei kevertetek 18 órán át, .majd 800 ml EtOAe-vel hígítjuk, és 2 x 100 ml telített, vizes NaHCO5-mal, 2 x 1 0<t ml H?C»-val és W ml sóoldattal mossuk. Az NaHCíh-s réteget 2 x 150 ml EtOAc-veí extraháljuk. Az egyesített mosófctsekat 2 x 109 ml EiOAe-val extraháljuk. Az egyesített exirnktumokat Na^SO^ vízmentesitjük és bepároljuk. Gszlopkixmtalográfíós módszerrel (szilfeium-dioxid, 10-20% aeeíön/CHjCNl 4,98 g (56%) cím szerinti vegyűletet kapunk. Folyadékkromatctgráfia (HPLC): tK >=· 4.90 perc (fordított fázisú feltételek: HP 1100 LCMS Phenomenex lurni 2,1 x 150 mm oszlop, 60% MeOHHW (0,5% AcOH)-től 90% Met>u 11 <3 <0,5% %foH'»-tg \ k<_ focis Vtetelcket 2 peu.cn ai tart uk. ϊ:χ< d lelenc y:k a veg-e teaetelcktv x pere alatt.} MS (elekíronsugúr): m-'z Cfol-ító^BrNjCS-re számított ÍM;-H1'. 376.07, áriáit .376,0. fH-NMR íCHt h 400 \lllz, amfo rvtam<_rs.k ekgye) 7,47 {d lmom felbontásokkal, J- 8.5. Hz. 2H1. 7,·+4 (m. -+H). 7,38 (d írnom fcibonlasokk.·!. J- 8.5. fiz. 2H), 471 es 4.64 (AB kvartett A-ja cs B-je. J,.<, 157 llz. 2H), 4,51 (s. 211), 4,59 (dd, .6-15.1. 2,5 Hz. IH). 4,34 (dd, .6=15.0. 2,9 Hz, IH). 4.02 idd. J -5.2. .3,9 Hz, ÍI-O. '.96 (dd, 1= 5,3, 3,7 Hz, IH), 3.83 lm. 2H). 3.64 im. 21D. 3,25 (szeles m. 2H), 2,80-2,60 (m. 6H), 2,46 (dd, .6-4.6. 2.6 Hz, IH), 2.38 (dd, 1--4,6, 2.6 Hz, l II). 2.10 K 31H. 2.0ö (s. 3H1.
£..:ΗΜ^6νηζοχ<ρ;ο63Η1^90^
1,00 g (5,01 inmól) ATC-butil-(4.oxo4-p«penditdcaih0Jtílát)-oi, 0,55 g (5,01 mától) 2-aminofetolt és 15 ml CHjClH tartalmazó kevert oldatba nitrogéngáz atmoszféra alatt szpbshömérsékk-ten egy adagban 1,62 g (7.5'2 mrnól) NaBrKOAcih adagolunk. és a reakcióelegyet 14 órím aí keverhetjük. Az elegyel 50 ml CH>Cl2-vel és 75 ml telített NaHCO. oldattal hígítjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget 2 >: 2.5 ml CH^Cl-vel extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mossuk. NajSO^-n vízrucntesíijük. és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A nyers szilárd anyagot 15 ml CH>Ci.:-vei hígítjuk, és 0,89 « (5.51 mmóf) karlionildíitttidíízolt egy lépésben adunk hozzá, majd a reakcióek-gsel 16 órán át keverteijűk. Az «legyet 50 ml CfI;>Cl;rvel és 59 hú i N HCl-oldattal hígítjuk, és a rétegeket szert altisztjük. A vizes réteget 2: x 25 ml CH?CIr -vel extraháljuk, és az: egyesített szerves fázisokat sóoldatial mossuk, majdbia>SOrti vlzmcntesítíük, és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Flash kromatográfiás mód.$zenel (sztlícíum-dioxid. 0-5% acetoréCTkCl?) 1,59 g (998:..) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. VRK (szüleiutn-díosid, 5% aeetotoCIhCl-): Rf -- 0.6. MS (eíektronsugár): ni z Cj ?íI??N.-:O.rre számított [M-t-Na]' 341,1, talált 341,1.
LA3-f.^
1,00 g (2,87 mmó!) 4-(2-oxo-ltenzoxazoI-3-íí)~piperídítt-l-karb0nsav-(terv-butil!-es/tert és 6,0. ml CbbCh-t tartalmazó kevert oldalba 6.0 ml TFA-t adagolunk, és a kapott reakdoelegyel 12 órán át keverteijűk. V oldószert vákuum alk.ilm«zas<i mellet! elm.s-lt-iuk, ex a roert szilárd ar>agot 10 ml McOlI-sal hígítjuk, ex 15 ml telített NaHCCh-oldaiot adunk hozzá. majd 10 percen át a kevertetést folytatjuk. Az oldatot 30 ml: CH2€lrveí hígítjuk és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 2 :x 20 ml CH2Clj-vel extrahaljak, és a szerves rétegeket egyesítjük, majd Na3SO4-n vfemerttesítjük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett ettávolitfoli. 1,02 g (88%) halvány sárga, színű szilárd anyagot kapunk. VRK (szilre rém-díoxid, 10% MeO®CH2Oj): Rf - 0,1, MS (eíektronsugár):: mZz C(2HuN20rre számított 219,1 I, talált 219,1, &..........ΜΜ3-[52Αρ£ίίΟ^Β;ό^-1νϊηΒ^1,5^%^4Μ^Α4^θΙΕ3-ΰ1ρίηό1η-1^11)-2-1ΰ0ΓοχΙ-;ρΓορί110,02:5 g (0,066 romol) 3-ρίροη:0ΐ»-4-ΐΙ-3.Η-1>6ηζοχΜθΐ42-οηί>· 0,015 g (0,ö66 tnmol): l-[3~(4-bróm-féníl)-1-uxmmi inteti l-1,4,6,7-ietrahidröpirazóío(4,3-e]píridi«-5-il)-eianom és 9,5 ml ÉlOI Í-í tartalmazó kevert elegybe 0,91 ml (03)66 mrnól) Er<bí-t adagolunk. Az elegyel SO'C hőmérsékleten egy lezárt reakctóedényben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert vakuunt alkalmazása mellett eltávolítjuk, Flash kromatográfiás módszerrel (szilfcmm-dmxid 0-5%· MeOH/CH3Cl>) 0.039 g terméket kapunk fehér színű habos anyag tonnájában VRK (srtltomm-dtoxteL 5'\ MeOII ( Hu. B) R. AI \!S (elektron-mgan ® / CMHvErNOrte számítóit (Mréíj:' 594.16.-talált 594,2. ’H-NMR. (409 M.Hz. CDCIj. amid rotamerek elegye): 7,60-7,43 (m, 4H), 7.23-7,0o (ni, 4H). 4.83 és 4,73 (AB kvartett A-ja es B-je. ,!a{1 !5,4 Hz, 1Hi, 4,61 t,s, 1H), 4.38-3.66 (m. 7H),
3,37..3,02 (m, 211). 2,99-2.28 (m. 6H). 2,21 (s, 1,51-1), 2,16 (s, 1,511), 1,99-1,83 (m,3H).
4, Példa: 1-t3-{4-Któr>-3-inetil-fenth-t-|3-14-t3.4-diklór,-fenoM)piperidia-l-ílÍpr<t>piH-í,4,6,7-tetra- g (0,021 mól) l-aeetil-4-pipertdoni, 1,86 g (0,21 mól) morfolmí és 21 ml benzolt tartalmazó kevert oldatba katalttíkws mennyiségű (kb. 0,015 g) p-toluolszulfbnsavat adagolunk. Az elegyel egy vísszafolyató hűtő és Dean-Siark csapda alkalmazása melléit melegítjük 16 órán át. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, cs ily módon barna színű olajos anyagot kapunk. A nyersterméke: 10.5 ml CHjCb-vel hígítjuk, és 3,0 ml (0,021 mól) EhN-t adunk hozzá. Az elegvet 0°C hőmérsékletre lehűtjük, és 2,7 ml (0,021 mól) 3-mettl-4-klórbenzojl-kioridoi és 3,9 ml CM;Ck-t tartalmazó oldatot egy csepegtető tölcsérből lassan adagolunk hozzá 1 óra alatt. Az elegyek szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjszakán át kevertetiük. A reakciéele gyet ezutátr 9:,0 ml IN HCl-oldapal hígítjuk és élénken 3 órán át kevettetjuk. A vizes réteget 3 x 15 ml CH;>Cb-vel exíraháljuk, Az egyesített extraktumot Na>SO,.-n vízmeníesiijük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A nyers olajos anyagot 21 ml BtüH-val hígítjuk, és 0°C hőmérsékletre hütjük. A kevert oldatba lassan 2,0 ml {0.064 mól) hidrazint adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedm, egy éjszakán át kevertetjük. amely idd alatt fehér csapadék képződik. A reáketöelegy térfogatát kb, 9 ml-re csökkentjük, és 45 ml EtOAc-t adagolunk hozzá. A szuszpenjsét erőteljesen 2 érán át kevertetjük, majd szűrjük és 2 x 12 ml EtOAc-vel mossuk, és vákuum alkalmazásával vízsnenissíljük, 4,93 g (három lépésben 81 %) terméket kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában. VRK (szillemm-dioxíd. 10% awtom'CHjCb): Rf ~ 0.2. MS (efektronsurág): pontos tömeg Cj5Hí<;CINjO-ra számított 289,10, rn?z talált 290,1 [M'-hHj.
4,9 g (16,9 mniöl) l--[3 -Vl-klúr-3-meíU-ténil)· 1,4,6.7-teíralmknpmízok.44,3-ejpírídinfo-iIÍ-etantmt és 49 ml DMF-í tartalmazó oldathoz 11 g (33,8 mniól) CS?COrt adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük. Az elegybe 13,2 ml (169 mmói) epiklórhidrint adagolunk, és nhrogéagáz atmoszférában szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. .A reakcióelegybe 250 mi ElOAc-t adagolunk, és azután 5 percen át kevertetjük. A kapott oldatot 2 v 50 ml vízzel és 1 x 50 ml sóohía-tal mossuk. A szerves extraktumokat NajSO^-n vízmensesitjük, és beparohnk. A maradékot csztepkromatográfiás módszerrel tisztítjuk tszilicium•dloxíd, 10-20% acetotaClLClj) 3,8 g (65%) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. VRK (szfficíum-díoxid, 10% aceton/CHcCb): Rf» 0,3. MS (elektronsugár):: pontos tömeg C^^ClNjOrre számított 345,12, m/z talált 346,1 j Μ Ή j, 368,0 i ΧΓ Naj.
0,69 g (20,9 mmói) trifemlfoszdnt (hordozós pcsli-ner, .3 nmkil Píg) és 4,0 ml CHiCb-t tartalmazó szuszpenziót 15 percen át keverhetünk a gyanta megduzzaszíására. Ehhez a szuszpenzióhoz 0,20 g «1,00 mmcd) i-(íermbu.toxijkarboml-4-piperidiuolt 0,16 g (1,00 mmói) 3,4-diklórfeaolt és 0,35 g (1,50 mmói) ditavc-bu-il)-azodikarboxílátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át kevertetjük, szűrjük, és a m- untat 2 \ 20 ml 5% MeOHAdECb Heggyel és 20 ml EW-vd mossuk, A szerves rétegeket egsosnp-k. és az oldószert eltávolítjuk. A nyers olajos anyagot 2,0 ml CHjClj-vel és 2,0 ml TFA-val higümk, rnafo az degyet egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk, a nyert TFA-sót további tisztítás nélkül felbuszjuífiik, VRK ívdicium-dioxid, 16°. MeoR 6 HA l? R A; MS (eldonmsuga’í :nz - íí-A’bNO-ta ^vmutoít At Hl‘ 24o 04, talalt 240
II-...............IzíMlrOfcdflflgtfofeiUddtodiád^JtaiklóEdenoxí^
2.5,0 mg (0,066 mmói) 1-[3-(4-ΜόΓ-3-η^οΙίΙ:-ίθίΰ1)-1·-οκ1Γύηί1ΐη«ίίΙ··1.4.ό,7-ί:«·Γ3.6.ί4ΓορίΓύζο1ο:Γ4,3-cjpiridm-5-ilj-eíanotit. 25,0 -mg (0,10 mmói) 4-(3,4-diklórtén(rx!)-tHperidinium-iri:tluoracetá.tot és 0,5 ml Etfáll-t tartalmazó kevert elegybe 11,019 ml (0,014 mmói) Ε^Ν-ί adagolunk. A kapod elegye! lezárt reakcióedényheu 16 órán át 80eC hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert váktíam alkalmazása mellett eltávolítjuk, Fltrsh kromatográfiás módszerrel (0-5% MeOH/CfECh) 28 mg (74%) terméket kapunk halványsárga színű habos anyag formájúban. VRK t,szilícium-dk>xtd, 5%. MeOII CHA. b): R(- ü.5. MS tek-kttonsugar): n-.-z CjflbA.hNaOi-ta számított j.M>H( 591.16, talált 591,2. dl-NMR. (400 MHz. CDCK amid rotamerek elegye): 7,51 (d, ,í-6,í} Hz, IHl, 7,41-7,29 (m, 3Hí, <\99 (d, >2,9 Hz, IH)< 6.74 (dd, >9,0, 3,1 Hz, IH), 4,82 és 4,73 (AB kvartéit A-ja és B-je. )^=15,7 Hz, HH, 4.60 (s, ΓΗ), 4,46-3,93 (m, 4H), 3,92-3,83 (m, life 3,82-3,68 (m, 1.Η), 3.08-2.51 (m, 6H). 2.43 (s. 1.5Π). 2,41. (s. 1,511), 2,21 (s, 1.511). 2,15 is, 1,511) 2.00
-1,83 (m, 3H), 1.75-1,39 (m, 4H).
11,0 .g (92 roroól) indollnt és 18,4 g (92 (nmöl) lM-BOC-4-piperídont 300 tál: CH?Cls-ben elkeverünk nttrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten. 5,5 ml (96 mmól) ecetsavat adagolunk ezután hozzá. .4 reakcióelegyhez 1,5 óra elteltével 27,4 g (129 mmol) náirimn-ttiaceioxi-bórhsdrídet adagolunk, és a reaketóelegyet 4napon át keverteijük. A reakcióelegyet kvencseljük telített NaHCQs-öldat lassú hozzáadásával. A szerves tézist elválasztjuk, MgSÖ^-n vlzmentesítíuk, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. 28 g (10034) tiszta sötétzöld színá folyadékot kapunk. A nyersterméket felvesszük, HM) ml TFA/CIECb (14) elegyében és szobaiiömérsékleters kevertetjük. 45 perc múlva az oldószert vákuum alkalmazásával eltávoliljuk, az olajos anyagot EtOAc-hen felvesszük, és jégen történő lehűtés alatt bézs színű csapadék képződik. A szilárd anyagot kiszűrjük Ebö-val mossuk és levegőn szántjuk. 22.5 g t'57%) TFA-sói kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. MS (elektronsugár): pontos tömeg νΜΗ^Ν,-ϊδ számítva 202,15. mz talált 203,2. ‘H-NMR (400 MHz. DMSO-fe.): 8.74 (széles s, iH), 8,4ö (széles s. 111). 7.07 (nt, 211), 6.63 (ro, 2H}, 3.81 (széles s, 1Hi, .3,46 > m. 2H). 3.37 Sm. 2H), 3.12 (ro, 2H), 2,95 (m. 2H). i ,86 tm, 4Ht.
B.
.AtóiAlüdrp^^^
506 mg (.1.18 roméi) l-pr(>eridín-4-il-2,3-dihidro-'l:H-ind<s!t (TFA-sóíj és 2.61 mg (0,7.5 roméi) 1-(3-(4kíer-,3 -metíl-i'enilj-l -usiraníhnelil- L.A.Ó^rtettshklrí^Mraísok^^-clP'irtóita-.S ti] <. t n ont 10 mi HOH-ban keverieiünk, és 80®C hőmérsékletre melegítünk. .20 óra eltelte után a reakeiőetegy c ehto f jk evaporáljuk, és a maradékot EtOAc-hen felvesszük, és telített NaHCQ$-oldattaI mossuk. A szerves fázist MgSO^-ti vízmentesítlük, evaporáfjuk, amíg tiszta arany színű olajos anyagot nem kapunk. Flash kromatográfiás módszerrel (szílíeíusn-dioxid, IÖ0%: acélon) 260 mg .(63%) termékei kapunk fehér szilárd anyag formájában. VRK (szilicíum-dioxíd, 100% aeeton): Rj-- 0,10. MS (elektransagár): pontos tömeg Cj^ClNjOj-re számított 547,27, m/z. talált 548,1 ’H-NMR 400 MHz. (2ΙΧΊ,): 7,64 (m, iH), 7,43 (m, 211). 7,16 (m. 2H). 6.72 (s, lHj. 6,50 (m, 1 Hí, 4,88 lm. Hl). 4,73 (s. Hit. 4,28 (m. 2H). 4,13 (m, 211). 3,92 lm. 211). 3.47 (m, 3Hj, 30,9 (rn. 6H L 2.55 lm, 6H), 2,27 (ro, 3H), 1,84 (m,4H).
6, Példa.· tSbl-4l.-l3-í5-Ace.til-3-(4-id6r-3-»t^il»fead)-4.5<6>7-tetrafaidropirazotol43-elpbidig-l-4ll-
-2-hidrrÍXÍ-»ruoillumeridiu~4-il)-6-ldúr- ~i,3-dihidrobenzaÍ8nídaz<d-2-(m ÍÍ6) kepletü vegviíhrt)
A,...........
-illsLanoa 1 2 (3 ao γι-noli l , · (4 ki >r 3 me s tori!) 1 4 ” m < kidío-pt a <. 1o[ - 3 v p jk *n · jutanor í és
8,5 ml DMF-t tartalmazó oldathoz 8,4 ml 0,5 mól.1 koncentrációjú (4J roroól- KHMDS oldatot: adagolunk. A. reákciöefegyet 1 órán & kevertetjük, majd ezt követően 1,97 g (10,5 mmól) (2/f)-l-tere-brtil)
-dimeiiiszililglicidolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át kevertetjük, majd megosztjuk 5(10 ml EtOAc és iOOrhl telített vizes NaHCOj oldat között. Az EtOAc-réieget 3 x 100 ml lh(}-val és 109 ml sóoldattal mossuk.
Az egyesített mosóíölyadékokat ezután 2 x 100 ml EtOAc-vel exiraháhuk. Az egyesített extraktutnoi Na?SO4-n uzHtenív'sítiuk és hcparehuk. A maradékot 50 ml MeOH-ban fefoldiuk. es 171 mg CS-X-sel kezdjük A kapott reskcióeíegyet 24 órán át kevertetjük, majd közei szárazra pároljuk be. A maradékot 300 ml EtOAc-vel hígítjuk, és 100 ttil NaHCOj-óidattal mossuk, majd Na:>SO4--u vízmentesííjük és bepótoljuk. Flash kromatográfiás módszerrel (szificünn-diöxid, 5-10% MeOM Ci-fiCl·,) 652 mg (50%) nem-racént dióit kapunk, VRK (szilieitim.-dioxid, 10% MeOH/C%Cl2>: 0,2. MS (eleteowgárj: m/z Ci5iHí;c5aN;!0s-ra számított ;h>Hf 364,14, talált 364.I,
452 mg (1,24 mmól) ók)-l-[3-(4-klór-3-met!Í-iemli-í-(2.3-dihidroxí-propH)-1,4,6,7-tetrahidropírazolo[4,3-c]piridin-5-illctaitont és 85 mg píridímujm/x-iohnslszulfenátot 50 ml MeC(OMe):;-batt egyesítünk, és röviden szonikus hatásnak tesszük ki. Az elegyet 17 órán át kevertetjük, bepároljuk, és a maradékot 8 ml CH>CE-ben feloldjuk. Az oldatot Ö°C hőmérsékletre hűtjük, és 0,15 ml (2$ mmól) AcBr-rel kezeljük. 5 óra eltelte után a reakcióefegyet 300 ml EtOAe és 75 ml telített vizes NaHCOy-öldat között megosztjuk. Az EtOAc• réieget 75 ml 11.-0-val és 75 ml «toldattal mossuk, majd Na3S(>.,-t: •vizn-eotesítjük és bepároljuk. A maradékot
24.3 üig t ϊ ,84 mmól) K-.CO-<-t es 5o ntl MeOII-t tartalmazó oldattal egvesjtjuk. es 3 οτκη at kevertetji-k. majd a fentiekben ismertetett módon feldolgozzuk. A bs/titcst oszlop-krotnaksgtáfiás módszerrel végezzük (sziliciam-dtOKid k>-40% acélostCll< 10 kV* mg (3'0.) mm s/ennlt .egvölmel kapunk Királis nagynyomású felyadékkroinaíográfsa (királis HPLQ-analízis alapján iPafceí OD. 0.5% El Nll MeOHj az optikai tisztaság: >95%. Nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) analízis (fordított fázisú feltételek): -t8 ~~ 4,97 pere. MS t elekl rössugár): pontos tömeg C >sH;.tíClN?Orre számítóit [M ’ Na] .368.11; m· z talál; 368,05. 'H-NMR (CDClu >0 \1H,\ urad n'timrrek eleme) ” -’+ ivJes d l 6 3 Πλ. 2H) ”4 're''(n dls ,.?4* pld, ! S.'.HHz,
Hl), 4,81 és 4,74 (AB kvartett A-ja és B-je, .lab%5,7 Hz, 2H), 4.60 és, 2Ht, 4,48 (dd, >15,2, 2,4 Hz, IH), 4,42 idd. >15,4,2,8Hz, IH),4,13 (t, >4,7 Hz, IH), 4.09 idd. >4,6 Hz. IH). 3,93 (m, 2H}, 3,74 (1, >5,8 Hz, IH). 373 <t, >5,8 Hz, IH), 3,34 (m, 2H), 2,85-2,75 fin, ÓH), 2,53 (dd, >4,6, 2,5 Hz, Hí), 2,48 (dd, >4,6, .2,6 Hz, IH), 2,43 (s, 3H), 2,41. (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),
2,03 g (11,6 mmól) 4-ldór-2-fluor-mtobeozolt:és 12,0 ml DMF-t tartalmazó oldatba szobaliőmérsékleten 2,00 g (1.1,6 mmól) etd-4-amioo-l-ptperidinkarb<»s:tlát©e adunk. 30 pere almi sárga csapadék képződik, és a reakcióé legyet tovább hígítjuk 12,0 ml DMF-föl, és 5,0 ml C'lkCij-vel, és egy éjszakán át rázaíjuk (300 fordulaí/perc), Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradók szilárd anyagot vákuum alkalmazásával vizmentesísjük. A nyersterméket Sash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilicium-díoxid, 0-5% MeGH.CHjCI?). 2,83 g (81%) cím szenntt területet kapunk. ¥RK (szilicinm-díoxid, 5% MeOIEClfeClj): Rf ·» 0,4, MS (dektronsagár); m / í uHut1N»Orm számított [M%Na] 350,09, talált 350,0. (H-NMR (400 MHz, CL»; 8,13 (látszólagos d, I 9.1 II/. 2111. 6,84 (d, >2,0 Hz, Hl). 6,62 (dd, >9/4, 2,3 Hz. 1H), 4,15 (q, >1.4,9, 7,3 Hz, 2H), 4,08 (széle. J. t 12,-1 Hz. 2H), VO-3,58 (ni, IH), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,07 (széles dd, >13, l, 3,1 Hz, 2H), 1,637,50 (m, 2H), t ,28 (t, J %) H3H).
0,50 g (1,52 mmól) 4-í5-klór-2-nitro~íenilgmsto)-piperidin-l-kaíbonsav-etífesziert és 15,0 rol EtüH-t tartalmazó kevert oldatba 3,0 ml koncentrált HCl-t, majd ezt követően 0,99 g (15,2 mmól) cmkport adtmk. Egy óra eltelte után további 1,5 ml koncentrált áriunk, majd ezt követően 0,99 g t15.2 mmól) emkport és a reakcjóeküjet 1.5 ,uan at Revertctiuk ,V eíegjet ceklett átszűrjük, es 5%. AfeOH ClbCl elecgsel tno^uk V elegyel: telített NaHCO?-cidatiai lugítjuk, csapadék képződik. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist 3 x
5% MeOH CH;Cl> vei otiaháhuk -V egse'metí szene» jelegeket N.vSí >4 n vi,-njentCsH;uk. majd az oldószert vákuum alfadmszasa mellett eltávolitjuk, barna színű olajos anyagot kapunk. A nyers: olajos anyagot 15,0 m1 CHáCVvel higitjuk, maid 0,64 ml (4.56 mnrél) í:tjN-t és ezt követően 0,45 g (1,52 mmél) tnfdszgént adagolunk hozzá. A reakcíóelegyet egy éjszakán át kevertetjük, majd 2.0 ml IN NaOH-val Ingitjtdt, és további I órán át kevertetek. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 20 ml CH;Cb-vel extraháíjuk, Az egyesített szerves extraktumot Na^SO^-n vizmentesj'tjük, és az oldószert vákuum alkalmazása melleit eltávolítjuk. A tisztítást nash-krotnatográfíás módszerrel végezzük (sziliéhxm-djoxtd, 0-5% MeGH’CHjCh); 0,33 g (2 lépésben 67%) eím szerinti vegyületet kapunk. VRK (szilicium-dioxíd. 5% MeOH/CH2Ch): Rt- ~ 0,5, MS (elektronsugár): m'z CJSHuClN?Orra számított [M -Na] 346,10, talált 346,0:. fH-NMR (400 MHz, CDCIj): 9,41 (s, IH), 7,11 (d, J =--2,0 Hz. IH). 7,04 (d. J l.S Hz, IH). 7.0.?. is, IH). 4,48-4,33 (m. 3H), 4.2(1 (q, J-7.I Hz, 2H), 2,92 (t 3% 2,5 Hz. 2H), 2.30 idq. 3-12.9. 4.6 Hz, 2íi). 2.10 td. > 12,6 Hz, 2H), L31 (t. 3-7,1 Hz, 3H).
L.6-Klór-.kp.ip.^^^^
0,20 g (0,62 mmöl) 4-(6-kiár-2-o:<o-2,3-dibidrobeuzimidazöl-l-il)- -píperiditbldkarbonsa'V-difeztert és 0,62 tnl 10%-os NaOH-t tartalmazó szuszpenznőt lülHC hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd lehűtjük. Az oldat pH-ertékét pH - I -re 'állítjuk be koncentrált HCi oldat adagolásával, majd ezután visszaállítjuk pH-értékét pH -- U)-re NsOH adagolásával Az elegyes kb. 30 ml 5% MeOlí/CfHCh eíeggyei hígítjuk addig, amíg mindkét réteg tiszta nem lesz. A rétegeket szétválasztjuk:, és a vizes fázist 2 x 30 ml 5% MeOH/CHjCH eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket:Na>SÖ,:-s vizmeréesítjuk,.majd az oldószert vákuum alkalmazása mellett ohasolítiuk. 0,12 g (76%) világosbarna színű szilárd anyagot kapnak. VRK (szílicium-dioxid, 10% \k‘*íll tTyl'b): R, - 0.1. MS (eleklxcmsugárj: biz Ci.-H!4ClN50 ra számiio-t (Μ ' Ηl 252.08, tóiáit 252,1. Ή•NMR (400 MHz. CDCH): 7,27 (d, .1-1.6 .Hz, 2H), 7.02 (d. M.ü Hz IH). 7.01 (s, IH), 4,38 (m, IH). 3,30 í széles d. J-I1.9 Hz. 2Hk 2.82 (dl. 3-12,3, 2,0 Hz, 2H ), 2,35 (dq, 3-12,3, 3.5 Hz, 2H). 1,85 (széles dd. 3-12.1.
2.1 Hz.2H).
tng (0.10 minői) tR>- i [344- klór--3-metíl-ieu.íl)-1-oxiranihnelil l .4.6.7-telxah!dropirazok->[4,3-c]píridin-5-iljetancmt és 36 mg (0,17imnól) 6-kiór-i-pipendin-4-iM,3-dihidrobenzimidazol-2-ont egyesítünk 0,3 ml EtOH-ban, majd a reakcíóelegyet 70°C hőmérsékletre melegítjük. 18 óra eltelte után a reakcíóelegyet lehűlni hagyjuk, majd CH.;CÍ;-ve: hígítjuk, és preparatív vékonyréiegkromatográfíás módszerrel tisztítjuk (szílícium-thuxid 3% MeOH/CH:iClj 7 mg U 2%) cím szerinti vegyületet kapunk. HPLC l fordított fázisú feltételek): i8 ~ 3,49 perc. MS (elektronsugár): m/z C«;H%'hN;,O:<-ra számított [Μ**Η] 597,22, talált 397,20. Ή-NMR íCDCK, 400 MHz. amid roíamerek elegye): 9,16 (széles d. J-lO.i Hz. 1H). 7,55 (széles m. 1H). 7.40-7.28 (m, 2H). 7,18 (széles s. Hí), 7.03 és 6,98 (ABX A-ja és B-je (finom felbontásokkal), 3.,:,--8,4 Hz. 2H). 4.85 és 4,74 (ABX A-ja. és B-je ifinom felbontásokkal), 1,-.,---45,7 Hz, IH), 4,62 (s. Ifi), 4,29-4.18 (tn, 4H), 4.09-4,00 (ni, 2R), 3,91-3,71 (m, 2H), 3,16-2,78 (m, 4H), 2,55-2,56 :(m, 4H), 2,43 (s, 1,5H). 2.41 (s, l,5ii), 2,23 (m, IH), 2,21 (s, 1,5H). 2.16 (s. l,5H). 1,84 (széle;, s, 2H).
130 tng (0,22 annói): l-(l-{3-f8-aeelil-3-(4-trifiuortnetil-feml):-4,5,6,7-ietralüdröpirazoío(4,3-v]pírÍdin-l:-il]-2-hidröxi-propil)píperidin~4- ~il)-l,3-dihidrobenzimidazol-2-ont és l ml DMF-t tartalmazó oldatot 146 mg (0,45 mmói) céziuni-karbiináttal és 32$ mg (2.2 öunól) 4-(2.-klórét-1)-morfolin'hidrokforiddal kezelünk 25 KJ hőmérsékleten, és a reakcióeiegyet 24 órán át kevertetek, majd 10 mi EtOAe-vel és 5 ml IKO-val hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 2 x 5 ml HO-val mossuk, majd Na3SO ,-u ·> ízmentesítjük és bepároljuk. Az oszlopkromatográfiás módszerrel (szilicíutnfoioxid, 5% MeCMCH^C 1>) 124 mg (81%) fehér színű port kapunk. VRK (10% MsOH/C'HjCbk: R? ~ 0,31, MS (elektronsugár): m-z számított. (ΜΉΗ]* 696.3, tokdt 64\t )] \MR í( l)í'l(. 4ítC MHz kot roianut elesve) 7,81 ex t \U minta. J,x 4,2 IL>, 2Hs, ΑΉ és \Rrwu, í,t S.41V, ?tlí,7 2’' ' 0 >m, 4H), 4,-1 ex 480 ( \B rínia l,. l\o Hz, 1.2H), 4,öo v». 0,811), 4.38-4,00 lm, 5H), 4,02 ti, 1--7,0 Hz. 2H). 3/2-3.70 (m. 2H), 3,70 (I, .1-4.5 Hz, 4H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2,70 (t, .1 ’.í Hz, 211), ?,öB.,’?<)(m. toll. 2,24 (x. 1.6H), 2.18 <s, l 4[{), RS5-1/5 lm. 2H).
•2-hidroxÍ-»ropÍlfoiperldin~4-Ín-ó-klör-í<3--dihforohenzimidazol-2-on Íl8) képlet» vegvület)
500 g. (2.51 mól) l-(to?-c:-bmoxi)karbmíil-4-piperidont, 87,1 g (2,76 mól) morfolint és 1,25 1 benzolt tartalniazó kévéit oldalba katalitikus mennyiségű (kb. 0,25 g) p-TsöH-t adunk. A kapott reakcióé legyei visszufolyató hűtő és Öetai-Stark csapda alkalmazása mellett 36 órán át forraljuk. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk, barna színű olajos anyagot kapunk, ami állás közben megszilárdul. A nyersterméket megosztjuk, és 335,0 g (1,25 mór) enaniinr. 1,28 l CIHCk-ben hígítunk, és 1 7\0 nh {1.2,5 mól) Εί,Ν-Ι adunk hozzá. A kapott reakcióelégyer hőmérsékletre britjük, és 275,(1 g (1,25 mól) 4-brómbenzojl-klondot és 150 ml CHjCH-i tartalmazó oldatot csepegtető tölcsérből lassan hozzáadágolunk 1 óra alatt; A reakcíóeíegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjszakán át kévertetjük. A reakcíóelegyet ezt kővetően hígítjuk 45Θ ml IN'HCl-kt, és élénken 3 órán át keverietjük. A. vizes réteget 3 s. 500 ml CLRCh-vel extraháljuk, és áz egyesített extraktumokat Na.-.SCü-n vizmentesiijük, majd az. oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk, A nyers olajos anyagot 850 ml BOH-val hígítjuk és 0®C hőmérsékletté hütjük. A kevert oldatba lassan 120,0 g (3,75 mól) hidrazint adagolunk, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre hagyjak felmelegedni, egv éjszakán át .keyertetjük. amely idő alatt fehér színű csapadék képződik.. A reakcióelegy térfogatás kb. 350 ml-re csökkentjük, .és 1,5 1 EtOAc-t adunk hozzá. A, kapott, szuszpenziót élénket· 2 órán át keverteljtík, majd szűrjük, és 2 x 500 túl EtöAc-vel mossuk es vákuum· alkalmazásával vízmeniesítjük. 309 g (3 lépésben 62%) fehér színű szilárd anyagot kapunk. VRK. iszilícmm-dioxid, 5% MeOH/’CH;.CÍ3); Rf· ~ 0,3. MS (elektronsugár)·: tfoz CijHjöBrNjO-r® számított [M' -H.j 378,07, talált 378,0. ÓÍ-NMR (400 M.Hz. CDCfo): 7,65-7,26 (m, 4H), 4,64 iwk-x x, ?H), ',84-',68 (szeles ni. ?H'> 2 8 ' )/4 B/ek's m, 2H). =,48 (szeles s, oif>,
10.0 g í'26,4 mniól) 3-(4-brómfenil)-1,4,6,7-teirahidropirazofo[4,3- -c]piridin.-5-karbonsav-(íer<'-bu?il)-észtert és 26.0 ml CH2Cl2-t tartalmazó kevert oldatban 26,0 ml TFA-t adagolunk. A kapott reakcíóeíegyet egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert, vákuum alkalmazása melleit eltávolítjuk, es a szilárd anyagot vákuum alkalmazásával vírtjuntesüjük. A száraz szilárd anyagot Et?.O-ban szuszpendaljuk. és élénken 2 órán át keverterjük. majd szü>plL ex vákuum alkalmazása mellett vizmsatesítjllk. 10.1 g fehér színű szilárd anyagot lapunk, amit tisztítás nélkül tovább felhasználunk. VRK (szíliciutn-dfoxid. 10% MeOH/CH;Cb): Rí = 0,05. MS (elektronsugár): m?z C^HjjBrNi-rn számított [M'V-H] 278,02, talált 278,0.
CJJAJ irmuk
3,11 g (11,1 nsaóí) S-fo-brómíemlj-^DtoJ-tetrahidro-lH-pimzololA^-cjpiridiKium-ttiiluoracetátot, 4,71 ml (33,5 tmnól) EréN-i és 55 ml DM.F-t tartalmazó kevert oldatba lassan 1,21 ml (15,6 mmól) metáas;miforél-kloridót adagolunk. 2,5 óm eltelte után az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml CHjCE-vel és 109 ml telített Hal-ICOr-oldattíd hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázrst 2 x 30 ml CH2Cb-vel extraháljuk. Az egyesített szenes rétegeket NajSÜ4-n vízmentes! tjük. és az ölemszeri vákuum alkalmazasa melleit eltávolítjuk. A tiszanást oszl-opkrontaiográfiás módszerrel végezzük (szüícium-díoxid, 0-5% MeOH CH>Cy 2.01 g (Sírtál cím szerimi vegyületet kapunk. VRK. (szilicium-dsoxíd, 5% Meí)H CH^Cb): R; - 0,3. MS (elek-runsugár): m. z H^BrN-XES-re számított [Μ'+Η) 356,00. talált 356,0.
D 1 t4_BrerneayA-i ue?tén5inlíom. 1 ο\ίζ< nhiM.il 4D 5 ’ .urah d’O-UI p'rxo.oH,3 ujpincm
2.50 g (7.00 rnniob 3-84-brómfénil)-5-íneiánsztdionil-4,5,6,7-teírahidro-lH-pirazoloi'4,3-c]piridim és 5,52 ml (70,0 mmól) epiklormdnnt tartalmazd kevert oldatba 2,50 g (7,72 mmól) szilárd Cs2CO3-t adagolunk. A kapott reakréóelegyet 48 órás át kevertetek, majd az oldószert vákuum alkalmazása mellett: eltávolítjuk, A maradékot ezt kővetően 150 mi OiO-vaf és 150 ml EtÖAe-veí hígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk, és a szerves réteget 50 ml I^O-val és 50 ml sóoldaftal mossuk, NajSC^-n vizmentesítjük, és az oldószert vákuum alkalmazása melleit eltíívoiíljuk. A tisztítást llasfa-kromatögráfiás módszerrel végezzük (szilieium-dioxid, 0-20’·» aceton/CH:íCl>), 1,52 g (53%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. VRK (szülei mn-dioxid. 5% MeOH t HA l » R 0 5 MS kltxttonva'aj) n z C Hl ,%\R>A te számított [Μ -*H] 4.1,2.03, tatait 4L2,ü. II-NMR idltó MHz, CDi El ’,.Μ cs 7 47 (AABS' A iá es B-jc . J S.ö Hz, 4:H). 4.50-4.45 lm. 3Hi, 4.10 (dd, .1 i5.1. 5.4 Hz, IH), 3.73-3 58 (m, 2H), 3.38-3.32 (m. 10). 3. 06.2,8” (m. 2H>. 2.86 (s. 3H). 2,83 (dd, >4.4. 4.2 Hz, IH), 2.48 (dd, >4.6, 2.6 Hz, Hl).
E........H.HMH4-BrámdeaiQ-5^ .-.ρ.κη?.ί1Ηιήρ.^
25,0 mg H> (>6l ηι»πόΓ> 3-(4-bi'ón;-fcníí)-6-meiáuszalibniÍ-l-oxírandmetíl-4,5,:6,7-tetrahidro-IHpirazoloí+.3 clpu-dini P,o mc (0,0% mmolt 6 klór í-pipcr!d<r;-4-ii-1.3-dihidrobenzimsdí’.zol-2~ont és 0,5 ml BiOH-i tartalmazó kevert oldalét egy lezárt reakréóedényben 16 órán át 80°C hőmérsékleten melegítünk. A reakréóelegyet lehűlj tik, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávol itjtá. A nyerstermékei oszlopkromatográfsás módszerrel tisztítjuk (szílicmm-diuxid, 0,5% MeOWCH2Cl2) 0,025 g (63%) rém szerinti vegyületet kapunk. VRK (sziUréum-dtoxid, 5% MeOH/CHjCb): R, - 0,4. MS rélekfcronsugár); mz számított [M’ ré-1] 663,11. talált 663,41. 1H-NM R (400 MHz, CDCk): 10,2 (s, IH), 7,52 és 7,46 (AAW A-ja és B-je, >8.6 Hz, 4H). 7,15 (széles d, >1,5 Hz, IH), 7,04-6,95 (m, 2H), 4.52 és 4.49 (AB kvartett A-ja. és B-je, u 14,5 Hz, 2Hi. 4,33-4,14 nti 311). 4.07-3 «7 (m. IH). 3.74-3.58 (m. 2H\ 3.17-2.> un. 4H), 2Λ> > IHi. 2.57-2.30 (m, 5H), 2.20 (t, >1 l.l Hz, IH). 1,87-1.73 (m. 2H).
2=---EékHg—
A.J^-ljrnlut^etjí-fetÍíj)::! A62-ietr,jhidrQpiraAplp[4,3-slpjridin-5-karbonsav-(?Í->r-bíttiB-ész;er
50(1 g (2,51 mól) l-itort--butoxt)-k.»bon5l 4-ptperidoni, 87,1 g (2,76 mól) morfÓlíntés 1,25 I benzolt tartál mázó kevert oldalba katalitikus mennye gó Ab. 0,25 g? p-TsOH-t adagolunk. A reafeióelegyei visszaforgató hűtő és Dean-Stark csapda alkalmazása mellett 36 órán át forraljuk. Az oldószer felet eltávolítják vákuum alkalmazása niellett, és a kapott oldatot lehűtjük és szilijük. A szüdetet ezután bepároljtik; 630 g (943()) wano vörös színű olajat kapunk. Az énrénínt réloszijuk, és 320 g (1,(9 mól) enamiut 1,0 I CH:;Ch-vel hígítjuk, és
165,0 ml (1,39 mól) EfeN-t adunk' hosszá. A reákclóelegyet Ó®€- hőmérséklete hűljük, és 225 g (1,(18 mól)
4-trtfhiomieiil-bmizoil-klondot és 0,5 1 CHAlVt tartalmazó oldatot egy csepegted tölcsérből lassan 1 ám alatt adagolunk hozzá, A mteóeíegyel szobahőmérséklete hagyjuk felmelegedni, és egy éjszakán át keverfetjük. A reakcióelegyet 450 ml 1N PICI-lel hígít juk, és élénkéit 3- órán át. keverte!jilk., A vizes réteget 3 >: 500 ml ClIkCl?·· -vei. extraháljuk, az egyesített extrak-urnokat Na2S0«-n vízmentesííjűk, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A nyers olajos anyagot 1 1 EtOH-val: hígítjuk, és 0*C hőmérsékleten lehűtjük. A kevert oldatba lassan 115 g (3.57 tnól) hidrazint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk télmelegedni, majd egy éjszakán át kevertetjük. amely idő alatt fehér színű csapadék képződik. A reakcióelegy térfogatát kb, Ά m, re (.svkkentjux e-> íeh.tg.k A v^apadekot v-^egyu mk 23ő g (emamnbot ~2%) teher szni szilául anyagot kapunk. !H-NMR (400 MHz, CDCIjk 7,63-7,55 (m, 4I-I). 4,58 (széles s. 2H). 3,69-3.62 (széles m, 211), 2,74-2.68 (szeles m, 2H), 1.47 (s, 91-1).
IL,,.,,,,.,,,,,,,,.,,,JA2cMslsshá^
1,85 g (5,04 rtm-ól) 3-(4-trtflui>imetíl--ié-úl)-l,4,6,7:-í:eÉr<űtidrí>-pirazolo[4,3-c]pinílm-5-ksrbonsav--(terc-butílj-észtert és 0,50 ml (.5,6 mmól) metíl-akrilátot egyesítünk 30 ml tokéiban, és 75°C hőmérséklete melegítjük. A kapok reakcióelegyet 100 mg í-BtiONa-val kezeljük, majd a melegítést 48 órán át folytatjuk.· A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, és 300 ml EíOAc és 75 mi NaHCCA között megosztjuk. A vizes réteget 3 x 75 ml EtÖAc-vel extrabálfek. Az egyesített extríikmmot NajSO<-ti vízmentesigök, és bepároljuk. Oszlopkromatográfiás módszerrel (szilfeíum-díoxid 3-0-60% EtOAc/hexáít) .343 mg (15%) eím szerinti vegyidet kapunk. VRK (szillcium-dioxid, 50% Etö.Ac/hexán): R{ - 0,4. MS (efeköwsugár)! míz CjjMj^FíNjO^-fe számított (MT-t-HJ 454,20, talált 454,1, ’ll-WR (GDCH, 400 MHz): 7,75 (széles d, 1-8,1 Hz, 2H), 7,64 (széles s, 2H), 4,63 (széles s, 2 H), 4,30 (t, Hz, 2H), 3,75 (széles s„ 2H). 3,68: (s. 311). 2,98 (t, >6,6 Hz, 2H), 2,79 (széles: t, >5,6 Hz. 2ib. 1.48 (s, 9H).
zolof4,3-i>lt>iridin--5-karb<mste χί>Χ!ΑΑ11ί1Η§ζΙοτ mg (1.2 omiöi) LiBH^-t és 0,5 ml I HF-t tartalmazó oldatot 0'C hőmérsékleten 3 17 mg (0.70 mmólj (-(2-xEieio>;ikarboníl-etil)-3-(4-ttiflíior-meti!-ténill-l A,6,7-tetrahidropirazcloj4,3-cjpiridm-5-karbonsav-(te-c• buti)}-észtert és 4.0 n-1 l HF-t tartalmazó oldathoz adagolunk. Λ kapott reakcióelegyet 5 percet', át keverteíük, majd további 15 mg LiBll.:-· adunk hozzá, és a kevertetést 17 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 80 mi EtOAc és 20 mi teltet- vizes NaHC.O?.-oldat kózö-t megosztjuk. A vizes réteget 2 x 20 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített exíraktutnoí Na;.SÜ4-n vízmet-íesitiuk, és bepótoljuk. Osz-opkromatográilás módszerrel (sgihcium-diöxíd, 0-8% MeOH.'ClbCLi 268-mg (95%) cint szerinti vegyűletet- kapunk. Nagynyomású tbiyndékkromaiogiáfia (HPÍ..C) (fordított fázisú feltételek), tR ·- 6,82 perc. MS (elektetísugárj: m/z számított (MrtNa) 448,18,; teáit 448,10. SH-NMR (CDCI?, 400 MHz): 7,73 (széles d, >8,2
Hz, 2H j, 7,65 (széles s, 2H), 4,64 (széles s, 2H), 4,21 ((, >6.4 Hz, 211), 3,76 (széles s, 231), 3,66 (t, >5,7 Hz,
2H), 2,73 (széles t, 1-5,4 Hz 2H), 2,04 tq, >6,1, 211), 1,48 (s,9H).
7,24 g <34,1 mmól) l-piperidisi-4-ii-l,3-dihÍdrobenzim:idazo:l-2-önt és 9,12 g (41,0 mraol) di(íe«>butil)-dikarbonáte egyesítünk 80 ml DMF-ben, majd a kapottelegyet rátrogéngáz atmoszférában 4t)-'C hőmérsékleten .17 órám át melegítjük. Az elegyet ezután lehűlni hagyjuk, és 800 ml EtOAv-xel Ingniuk, és 150 ml telített vizes NáHCOy-oldaítól 3 x ISO ml H^O-val és ISO ml sóoldattal mossuk. Az egyesijeit vizes mosofbfyadékot 2 x 150 ml EtOA.c-vel extrabáljuk. Az egyesített exttáklumokat NajSOA-ii vízmentesitjük, és hepároljük. 12,4 g: cím szerinti vegyülelei kapunk. VRK (szílieitnn-dloxíd, 50% EtOAc.hexán}: Rf -·· 0,3. MS (elektronsugár):: C; H-,»-re smnutrnt ÍM^NH 340,10, talált 340.1 ll-NMR (HÍR h, 4nf· MHzs 14.5« (s, IH), λΐ5-7.Η ím. 2H). ,0^7,02 (m, 211!, 4,40 <tt, >8.4. 4.0 Hz. 1H1, 4.32 (szeles s, 2H), 2.S» fozeLs í. J 11A 2ID. 2,34 (dg, > 12,6,4,4 Hz. 2H}, 1,83 (széles d. >l0,5 Hz, 2H) 1,36 (s, 9H).
íLÍ2=öxsrHáu£ddi^^
2,19 g (l l.Ommól) KHMDS-t és 20-ml THF-t tartalmazó oldalhoz 2,91 g (9,.15minél) 4-(2-οχ.ο-2,3-diiádrobeazimiíiazol-l-il)-piperídín-l- -lmdxín$av-(rtTC-bütih-észtert és 10 ml TH.F-t. tartalmazó oldatot csepegtetünk. A makeíöelegyet lö percen át kevertetiük, majd 3.2 mi (46 jnmóí) brómaeetomtrilt adunk hozzá. A kapott reakeióelegyet 4. órás át keverteíjuk, majd 750 ml EtOAc és 200 ml telített vizes NaHCOj-uldat között megosztjuk, /la EtÖAc réteget 3 x 200 mi HjO-val és 200 ml sóoldattól mossuk. Az egyesített mosóíólyadékukai 2 x 159 ml EiOAc-vel extrahált tik. Az egyesített exttaktumot NtbSOn vízmeíttesítjük és bepároljuk. Üszlepkrom.dezmiias módszerrel (s/jbstUEn-droxKl. iiOAc hexán) 2,20 g (/'%> 4u > janomztíl-foexo-2.3-dihidrebenzimidazol- l -iQ-piperídin-l-karbonsav-tíítru-butiO-észteri kapunk. A tisztított anyagot 40 ml CEHCh-ben feloldjuk, é* 25 ml TFA-val hígítjuk. A kapóst elegye· l órán át keverteijük, majd 250 ml CHjCl>>el húytiuk. és l> ml lN NaOH-va’ mossuk 3 ;ízes tömget 2 x 190 ml CIECk-vel extraháljuk. -Az egyesített extmktumokat Na ;SO.t-n viz.mentesítjük. és bepároljöfc. 1,59 g (95%) cím szeríml vegyülhet kapunk, amit tisztítás nélkül felhasználunk. VRK (szílicíam-dioxid, .5% MeOHOhCb): Rf «= 0,1. MS (elektronsugár); nv'z Ct4H:7N,O-ra számított [ΜΑΗ] 257.14, talált 257,1. Ή-NMR (CDCh. 400 Hz): 733-7,2$ (m, IH). 7,17-7.02 (m. 3H), -l.% (s. JD. 4,41 (tt. >12.2. 4,4 Hz. un. (szeles d. 1 '9.5 Ηλ 2H), 3.11 (széles s, lH). 2.80 (t.
>10,0 Hz. 2H). 2,37 sdq. >12,5.4,2 Hz, 2H), l .83 (széles d. .IMI .3 Hz, 2H).
E............
268 mg (0,63 mmol) 1 -(3-hidroxi-propil)-.3-(4-ttifiuormetil-fenil)- ~l ,4,6,7-tetrahidi:opimgom(4,3-clpiDdm-^-k.irbonsav-i/e/í-buttfl-esztert feloldunk ló ml ( 1Μ 1- ben es io ml IF-Vbart. A kapott elegye; 1 órán át kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 4,0 ml CH?Cl->-ben feloldjuk, és az oldatot 0:'C hőmérsékletre hüijük, majd 0,36 ml (2,1 mmól) i-Pr?NEt-vel és ezt követően 0.16 ml (2,1: mmöl) meiánszulfoml-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át kevertetjük, majd 200 ml EtOAe-vei hígítjuk, és 2 x 25 ml telített vizes NaHCOrötóattal mossuk. A mosófolyadékokat 2 x 25 ml EtOAc-vd extraháljuk. Az egyesített extraktumot Na^SOí-a vizmentesiljük és bepároljüL 197 mg (kb. 0,41 mmól) a nyers mezilái egy részét, 321 mg (1.25 mmóll (2-oxo-3-piperidm-4-ii-2,3-dihidröbenzimjdazoí-l-ü)sjceionitriIt, 2,0 mi ClOCL-t és 0,5 ml DMF-t tartalmazó oldattól egyesítjük. A kapott elegyet 0,22 r-ti (1,3 mmól) i-PrjNet-lel kezeljük, és 60 órán át kevertetím A n.aki nwle/’.e· 'S1) ml l IU ke e*> ~5 n' telített size-> NaliC O, o.d.u >·\Μ mezo^zípik V l tO3c -elegei 2 x 75 ml H?O-val és 75 ml sóoldattal mossuk. Az egyesített mmöfolyadékot 3 x 50 ml EtOAc-veí extraháltak.
Az egyesített exiraktemt NsjSCh-n vízmentesitjük. és bepároljuk. A maradék tisztítást prepamtív vékonyrétege kromatográfiás módszerrel végezzük (szílícium-dioxid, 1% MeOH/Cl-HCb. majd 25% acetón/CIíjC^) 37 mg i 14%) mm szerinti vegyüleict kapunk. HPl.C {fordított l'áz-su feltételek), u -= 2,94 perc. MS (elektrox-sugárt: m z (. folj <N >x-re számított [M >H t>42.25. telah 042,25 lí-NMR tCDCI.. W MHz) 7 73 (AA'BH: A-sa és B-ie .1,y=8.2 Ks, Ml). 7,26-7,05 (m, 4H), 4,81 is, 2H), 4.56 (s, 2.H), 4,26 (m, IH), 4,15 í i, 1 6,8
Hz, 2.H). 3,70 (t, >5,8 Hz, 2H), >3 (széles d, 3-11,1 Hz, 2H). 2,95 & >5,7 Hz, 2H), 2> (s, 311), 2,43 (m. 4H), 2,12: (m, 4H), 1,82 (széles d, >9,9 Hz. 2H).
10. Példa: 5-KIór~3-( 1-13- jS-mc tánszn lfo»ií-3-(4-ttí lluor tnetd-lén 10- -4,5,6,7- lelrahídro- mr:m>.lol4.3-elnirídm- 1-íll i>rtmsH»íoerídin-4-il)-l -metií · 1.3díhidröbenzimídazul-2-mÍ (i Hit kéóletü ve90 g (586 mmöl) 4-píperi<iinon-m<!3tohidrái-lúdröklnridöt, .390 ml kloroformot és 300 ml Vizet tartalmazó oldatba 324 g (2340 mmól) kálium-karbonátot adagolunk, A kapott szuszpenziót lehűtjük 0aC hőmérsékletre, és 136 ml (1 '760 mmól) meul.szuMbníbkforidot «sepegtetünk hozzá I óra alatt. A reakcióelegyet 72 órán át rázzuk. majd 500 ml ClLCk és 500 ml telített vizes: NaHCOj-oldat közöl· megosztjuk. A vizes rétegei 3 χ 200 ml (.11 Cl -vei cMrahaljuk A vm» rétegei 250 mi 10«-,·>«, KHSO4-gvei mossuk, Na^bOrn vízmentesítjük és bepároljuk. 90,5 g (87%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Nagynyomású tblyadékfaonjatográfiia (HPLC) (fordított fázisú feltételek), tR ~ 2,19 perc. MS (eleteonsugár): pontos tömeg CftHiíNChS -re számítod 177,1, m> talált 178,1. ÍM- II] . >NMR (400 MHz. CDO>: 3> (t, >6,5 Hz, 4H), 2,89 (s. 31-1). 2.59 11, >6,3 Hz, 4H).
B..5-Metánszttlfoml-3rí4-tdftoj^}etiÍ-fenü]-4JA7-tetraiú(WÍH2pixazoio(4,3-c]píádin
50,0 g (282 mmól) l-met^mszulfoml-piperidiB-4-oat és 282 ml benzolt tartalmazó oldatba 1,34 g (7,0 mmöl) p-tolttölszulfonsavat és 25,83 ml (296 mmól) morfo&a adagolunk: A renketoelegyét gömblósnbtkba, ami kondenzátorral és Oegn-Stark csapdával felszereli, forraljuk 15 órán át. A reakeíóelegyet lehűljük, és vákuum alkalmazása mellett koncentráljuk, llymodon enatnint kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk. Az esáifoát 200 fol CHjCb-ben feloldjuk, és 0°C hőmérsékletre hűljük. Az oldathoz 47,2 ml (339 mmól) tríeiíiamint adagolunk, és ezt kővetően 42.3 ml (285 mmól) é-triSáormetilbenzoií-kíorídot e\ 82 ml CH>Ci2-t tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá, A kapott reakelóelegyel szobahometoekletre hagyjuk felme'cgsdni, és 20 ,>tan at kevcttettuk A reakctoeu-gyci 2*0 tnl IX HCI-tel mossuk, es a ClHCl· remed elválasztjuk. Xa.Stl.-n vízmentesüjük, és bepároljuk. A kapott: olajos anyagot 300 ml etanolban felvesszük, majd 44,3 ml (1,41 mól): hidrazínmd kezeljük 0cC hőmérsékleten. A reakeíóelegyet szobahomérséklétté hagy μΚ felmelegedni és 24 órán át kevertetjük. Az elegyet koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk, és vákuum alkalmazásával szárítjuk. 70 g: (72%) 5-metánszulföml-3-(4-mnuormeril-tcniíí-4.5.6.7-tetr33iidi'o-Í:H•pirazolo[4,3-c]pindtnt kapunk fehér színű szilárd anyag tormájában. Nagynyomású IblyadélÁromatográfía (HPLC) (fordított fázisú teltételek), fe -= 6,33 pere. MS:(elekixonsugát s pontos tömeg Ct!H.4.F'.N,O>S-re számított 345,0, m/z talált 346,0 ÍM+H] , fH-NMR t400 MHz, CDCIy): > M ts 41U, 4,58 (s, 2Hl, 3.69 ti. >5,7 Hz, 20), 2,99 (·. >5.7 Hz. 2H). 2.92 is. 3H).
29,8 g (863 mmoli 5-meianszulfond-3-(4-trifluormettl-féníl)- -4,5,6.7-tei,rahidfo-l.H-pirazolo[4,3-ójpiridiat és 70 ml vízmentes DMF-t tartalmazó oldatba 33,74 g (103,5 mmól) Cs?COj-t adagohmk, és a reak<. tockgset 25 perxr at sevortc 'uk \ re uahtolcgvKv S o ml (Bég U v ntmoD ' bro o ' propntrcdt udagv lünk, és nitrogéngáz atmoszférában szöbahötnérsékletes 18 órán át kevertetiük, A reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, és 5 percén át kevertetjük. A csapadék formájában kivált anyagot· kiszűrjük és 4 x 100 ml vízzel mossuk, majd fagyasztva szárító módszerrel (Freeze Drytng Systeni) szárítjuk. 31,0 g nyerstermékei felveszünk 65 ml vízmentes DMF-ben „*s .» <> j11.3 5 mmol) OCu.-t adunk h-xva. majd 10 percen at kexvrtetjuk, A rczketó efegybe 8,6 ml (13,2 g; 94,9 mmo.1) 3- -bróm-1 -proparmlt és g,0 ml (4,75 g; 148 mmól) MeOH-t adagolunk, és a kevertetést uittögértgáz atmoszférában szobáhőntersék létén 15 órán at folytatjuk. A reakcioelcgyhez 500 ml vizei adunk, és 10 percen át kevertetjük. A csapadék tormájában kivált anyagot szűrjük, és 3 x 100 ml vízzel mossuk. A szSfedeket 200 ml CILCk-ben feloldjuk, majd ?O ml sóoldamd mossuk. NajSu»-n vízmentesítjűk és kunceníráíiuk. λ szilárd anyagtó ?')(.> ml b'vO-sal uitórsljuk. s/utí-ak, majd v/uUti Ei^O-sal mossuk, és s-zarí· juk. 16,0 g kívánt vegyületet kapunk. Az anyalúgot kromeacgrafáljuk (szilicium-dioxid 0-10% aeetmuEtGAc), további 3,0 g cím szerinti vegyülhet kapunk. Az egyesített hozam Μο’« MS (elekironsugár): pontos tömeg WsNjW s. umltót 4Ü\l '. n z -ahl *C4,o [M Uj , Pe-,0 [V \f ’ll NMR (400 MHz, CIKI»»
7,7 í (d, 3-3,2 Hz, 2H,l, 7,66 (d, J S.5 Hz, 2.H), 4,55 (s, 2H s. 4,23 (t. J--6.5 Hz, 2H), 3.70-3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,9Ö (t, >5,1 Hx· 2H), 2,62 (1,3-5.9 Hz. 1H), 2.06 (q. >6,1 Hz. 2H),
Láfealmfezumdaztó>ori
0,97 g (2,99 mmól) 4-(6-klór-2-uxo-2,3-dihidrohenzimidaxoI-l-il)~ -piperidin-l-karbornssv-etílésztert és 30 mi THF-t tartalmazó kevert szuszpenzióba 0,5 mól/i koncentrációjú KHMDS toíuolos oldatát adjuk. A kapott reakcíóelegyet 1 órán át kevertetjük, és 0,25 ml (3,89 mmóí) Mel-ι adunk hozzá egy adagban. A reakeióelcgyet l ,5 óra mán 75 ml 1N HCl-lel és 75 ml EiGAe-xel hígítjuk. A rétegeket széiválaszüuk. és a szerves féleget .50 ml H'>('.>-val és S0 ml sóoldaital mossuk, Na?SC>4-n vízmentesítiuk cs az oldószert vákmmt alkalmazása mellet· eliávoiítjuk. A tisztítást flash kromaKsgráHás módszerrel végezzük (szilicium-dioxid, 0-5% MeOH/CHjC'h) 0,92 g (91%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag förtnájában. 0,92 g (2,72 mmóí) etil-karbamátot, valamint 7,0 ml EtOH-t és 7,0 ml 10% NaOH (1:1) elegyet tartalmazó szuszpenziót 110%' hőmérsékleten 36 órán át melegítünk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet 30 ml EtOAc-vel és vízzel hígítjuk. A rétegeket szélválasztiuk, és a vizes fázist kétszer 30 ml EtOAc-vei extraháljuk. Az egyesített szerves, rétegeket Na-jSO^a vizmentesííjük, az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. 0.56 g: (78%) terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. VRK (szüfcium-dioxid, 10% MeOH/CH^CL):: R< ~ 0,1. MS (etelítronsu.gár): m/z CcsHisClNjO-ra számított Rvf Híj 266,10, talált 266,0. ’IRNMR (400 MHz, C9C0): 7,28 (d, >1,8 Hz, 2H). 7,0.5 (dd,>8,3. 2.0 Hz, Hl). 6,87 (d, >8,3 Hz, 1H), 4,41 (ti, >12,5, 4,3 Hz. IHl, 3,39 (s, 3H)„ 3,30 (széles d, 3-11,9 Hz, 2H), 2,82 (ík, >12,4, 2,0 Hz, 2H ), 2,30 (dq. >12,3,4,3 Hz, 2H), 1,81 (széles dd, >42,i, 2,3
Hz, 2Π).
0,33 ml (3,72 minél) oxahl-kloridöt és KI ml CH>Clri tartalmazó kevert oldatba nitrogéngáz atmoszférában -?8':C hőmérsékleten 0,36 mi (4,96 inmól) DMSG-t adagoltmk, és a reakcióelegyet 15 percen átkevertetjűk. Az oldathoz 1,0 g: (2,48 mmöl) 3-[5-metá’rszulfoniÍ-3-(4-triíluörmettl:-feniÍ)-4,5,6,7-tetrahidropimzölöí4,3cjpiridm- l-ií]propán-l-o)t és 10 ml adagotok 10 perc alatt, és a iíevertetést 25 percen át: lölyttatjuk,. Az: oídathoz 1.41) mi (9,92 mmól) EttN-i adagolunk, és a reakcióelegyet 10 percen át -78CC hőmérsékleten kevertettük, majd szöbahőmérséklétté hagyjuk felmelegedm, és 1 márt át kevertetjük. A reakcióelegyet 75 ml EtOAc-vel és 75 ml telített NaHCO;-oldattal hígítjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. Az egyesített szerves rétegeket NajSCE-ri vízmentesítjük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot vákuum alkalmazásával szántjuk, és 20 ml Et>G-ban szuszpésdáljuk, maid élénken 1 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 2 κ 10 ml EtjO-val mossuk, és ily módon nyers aldehid-terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk. 0,60 g (2,3 mmól) 5-klór-.l-m.etíl-3-pípendm-4-il-l,3-dihidrobenzimidazöl~2-ottt (nyers aldehid) és 0,20 ml (3,72 ssmtól) AeOH-t feloldunk 15 ml CHjCb-ben, majd ezt követően 0,69 g (3,25 mmöl) NaBH(OAe).-i-t adunk házzá, és a reakelóetegyst egy éjszakán át ke vertetjük. A reakcióelegyet 75 ml CH-jCfe-vei és 75 ml telített NaHCOj-ekfettó hígítjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. .Az egyesített szerves rétegeket 'Na:?SÖ,ru vízmentesitjük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A tiszmást flasb kromatográfiás módszerrel végezzük (szíífcium-díoxid, 9-4% MeOH/CHjCl») 1,28 g (2 lépésben 79%) termékei kapunk teher szmu szilárd anyait tormásában VKR fez )tcitjm-dR<xt»l. 5% XfoOH CU Ch) R 0 M*» (dektronsü got n./(MlA-lh szantrtoii (Μ Ή]6%21 Ia..il:o5í2 ‘H-\MR (490 MHz CIKI.) .l es (AA’BB” A-ja és B-je. M,17 Hz. 4H), 7,16 (d, >1,8 Hz, IH), 7,04 (d. >8,3. 1.8 Hz, 1H), (Λ (d. >8,3 Hz, 1H). 4,55 (s, 2H). 4,23 (tt, >12,4, 4.3 Hz. IH). 4.13 (t. >6,7 Hz. IHk 3 fO (t. >5,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,0 id. 1 1 i.6 IH 211), 2 05 <{. 3 5.7 l>. 211), 2.40 is 311 í. 2.48-2.32 tm. 4H). 2.16-2.04 int -HU 1.76 idd. 3-11,9, 2,0 Hz, 2H), ,3C NMR (100 MHz, CDCh): 171,0, 153,7, 144,7, 137,1, 136,8, 129,3, 129.0, 128,7, 126,4, 125,5 (q, >3,8 Hz), 122,7, 1.20,7, 109.8, 109,2, 108,0, 60.3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8. 43.1.42.4. 36,8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 2.1,0, 14,1,
-eluindm-l-ílforonsll nmeridin-4-ih-l.3-dihidromdol-2-on (HI) kérőéi ü vesvütei)
A;.54et0:2;;mtmfemlacetát g (0,3 mól) 2-mtrofenílecetsavat 250 ml metamslban elkeverünk Ezután 0,5 ml kénsavat adunk hozzá, és a kapott: reakeióelegyet vísszafolyató bútd alkalmazása mellett forraljuk. 20 óra eltelte után a reakeióelegyet lehűljük, és vákuunt alkalmazásával evaporáljuk. Tiszta sárga színű olajus anyagéi kapunk. Az olajos anyagot EiOAc-ben lei vesszük, és 'elitet! NaHCO.röldáttal mossuk. A szerves réteget MgSCq-n vlzmentesítíük, bepámljiik. 63 g (98%) észtett kapunk tiszta narancssárga színű folyadék formájában. VRK (sziliéium-dfoxld; 25% BÖAcfoexáa): Rf »0,36. !H-NMR{4Í)G MHz,.CDCfe); 8,24 ím, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,60 (ni, IH),7,47 (m, 1H), 4,1:5 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), .Ö.z.Métil.^.OÜBÖÍÍW.teS^Át
10.1 q (M 2 ütmen smmÍ-2mit·öten)l-acetakű 125 ml metanolban, ami 221 mg 10% 'émuirtaimu. Pdl' katalizátort Part hidrogénező berendezésbe helyezünk, 272,2 kPa (40 psi} nyomáson. 5 óra eltelte után a reskcióelegyet csitten átszűrjük, vákuum alkalmazásával evaporáljuk. így tiszta vörös színű olajos anyagot kapunk. Az oldószert vákuum alkalmazásával evapemujuk, 8.5 g (100%) inetii-2-atninoíéuilacetátot kapunk tiszta vörös színű olajos anyag formájában. VRK (sziliciun'-dioKÍd. EtOAdhexán): Rf0,24. H-NMR (400 MHz, CDCIj): 7.21 ímv 2H). 6.86 (m. 2H). 3,81 (s. 3H). 3.70 (s. 2Hi.
<>H2rüx<y2,3-dmímnmdpl-I-Í!jpip^
3.0 g (1 8,2 ramói) n)etil-2-aminofenil-acetátot és 4,5 g (22,6 tnmól) l-(ftw-butoxil-katbtmiM-pipmdont 50 ml C:H;;Clrben elkévenmk nitmgsngáZ: atmoszférában. A. reakeiódegyhez 5.4 g (25,5 mmól) nátrinm-triacetoxí-bórhidridet, majd ezt követően 1 ml eeetsavat adagolunk. A reakcióelegyeí 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd teilteft NáHCOí-oldát lassú adagolásával kvencseljük. A reakeióelegyet 39 percen át kevenetjük, a szerves ré-eget elválasztjuk. MgSO<-n vtzmentesitjük és evaporáijuk. 7,5 g lila színű olajos anyagot kapunk. A tisztítást oszlopkromawgtáGás módszerrel végezzük (szilíeium-dioxíd;. 10-805¾ EtOAc/hexán)
3,9 g 0» cím szeurtt u-gwleiet kipark \ RK tsz , u im dw\ d, 3^% I tO \c h<Atm> % 0,15 H-bAfR foOt) MHz, CIKI,) *'.25 <m, 211), ~AI (m, 211). 4 40 (m HR 3.5 (s. 211) 2,‘> (ίΠ. η{), > un „>((), ].%> (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
3,9 g {12,3 mmól) 4-(2-oxo-2.3-díhidroijtdol-l-il}p!perídin-l-karbonsav-(fí:re-butil>észiert elkeverünk 3®ml TFA/CH>Cl:.; í 1:1) elegyben. 45 perc eltelte után az oldószert vákuum alkalmazása melleit evapc-ráljuk; tiszta hla színű olajos any agat kapunk. Az. olajos anyagot dieri l-éterben felvesszük, jéggel lehűtjük és ily módon csap k‘»\ képződik. A szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk. és levegőn szárítjuk. 4,0 g (100%) sím. szerinti vegyületet kapunk mint TFA-xót. ’H-NMR (400 M33z. DMSÖ-d^): 8,6 (széles s, 1H), 7.27'(ex, 3H), 7,03 (m, 1H):, 4,45 (m, IH), 3,56 (s, 2.11), 3,42 (m, 2H), 3,09 lm, 213), 2,53 (m, 2H), 1,78: (m, 2H).
-illpropíl)piperidin-4-il)-1.3-dihidro-íxidoí-2-oa
304 mg -(0.734 mmól) 3-í5-metáriszultmm-3-(4-tEltlummeül-feEiil)·· -4,5.6,7-teha3iidropmazolo[4,3•c)piridin-l-il]propán-l-olt 5 ml CH?C1 >-ben szobahőmérsékletén nítrogéngáz atmoszférában elkeverünk. 394 mg (0,929 mmól) Dess-Martm reagenst adagolunk hozzá egy adagban, és a reakciéseiegyet ke verte!jük 1,5 órán ál. Ezután a kevert oldathoz egy oldatot, ami 20 ml vízim és 5 ml telített NaJICO-í-oIdatban 10 ekvivalens fezül latot tartalmaz, áriunk hozzá. 2 óra elteltével a szerves réteget elválasztjuk, MgSO4-n vizmerrtesítjük, és evaporáijuk, A. 'kapott aldehid halványsárga színű szilárd anyag. 303 mg (0,754 ntmsöl) fenti aldehidet: és 1-piperÍdín-4- -il-L3-cíihidroindoi-z-ont elkeverünk 15 ml CHjCl%beu, ami 0,15 ml (1,1 mmól) EtjN~t tartalmaz. 5 ml CHjClz-bea oldott Na(AcO)}BH-t tartalmazó oldatot egy pipetta segítségével fezácsepegtetünk, és a reafetiöetegyet egy éjszakán át kevertetjük. A reákeiőeiegyet telitett NaMCCh-oídmtai kveneseljük, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget MgSOrn vízmeteesiijük és evepm-áljuk. Tiszta, lila színű olajos anyagot kapunk. A tisztilást öszíopkromamgráilás módszerrel végezzük (sziííeiúm-rlíoxid, 50-100% aeetoniCHjCbl.
-3-melil-fenilV 1.-(3
240 mg (53%) halvány rózsaszín,.színű szilárd anyagot kapunk.. VRK (szilfciamMfexld, 50% acetön/CH-jCij); Rf *= (j. 17. :H-NMR (400 MHz, DMSÖ-ds): 7,82 lm, 4H), 7,24 (m. 2H), 7,11 (te, 1H), 6,98 (m. 1H), 4.49 (s, 231), 4.12 (m, 3H). 3.54 (s, 2H) 3,32 is, 4H). 2.95 (m, 7H), 2,32 lm, 4H). 1.99 (m. Ml), 1.55 i'rn, 233).
fd-fd-íl-klór-feaiD-ll^.áloxadiazohS-nróíneddm-l-in-i0,069 g iO.2O mmól) l-l3-(4-klór-3-ntetiI-fenil)-I-oxjramlmetjl- -l,4,6,7-letrahidropira2olo[4,3-c]piridm-5-il|etaxiont feloldunk l ml CH?Ch-ben és 0,105 g (0,4 mmól} 4-i3-(4-klótfeml)-l.2,-b<>xadraz<>l-5-ill·- -piperídíat, majd ezt követően 0.031 g (0.22 mmób Yb(OT0rt adunk hozzá. A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Preparatív vékony tétegkromatográfiás módszerrel (szilicium-dioxid, 7,5% MeOH/CHjCh) 84 mg (69%) dm vénáit vegyületet kapunk. MS (efektronsugár): pontos tömeg l -< Ihj’lA.O, ra -zumfe· 60VI tnz tahh bíW,2 [Μ -ΪΓ ’ll-X’MR (4·'>0 MHz. CfeCl . 1 1 jetn-ntek ele pfe 8O0(d i \4Hz Ή). V'-V; tm, HH 7.48--,42 (d. I 8,o Hn211). .4l-V'9 (m. 211). 454 es 4'· i \B kvAEt-'t' Vm R-ie 3 15 6 Hz. Ili·, - 62 {szeles », 111). 4.25-4.P {m. 2H1, 4.1U-3 9> (nt, %{), 3.%>-3 7v (m, 2Ή), 3.04-2,71 lm, 533), 2,51-2,40 (m. 611). 2.30-2.ró (m, éli):, 2,30-1,9·) (m, 213}.
g (29.,2 .mmöl) 1 -aeeiil-piperidin-d-karbonsavat, löt) ml toltmli és katalitikus mennyiségű (1 ml) tamlxirazó- kevert oldatba 2,4 ml (33,3 mmól) oxalíl-kioríriot csepegtetünk. A reakcioekgyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverteyök. 20 ml alikvot részét 16 mmól) a sav-klorid-oldatnak ezut;s.r<. egy elválasztó tői csérbe helyezzük, és-1,4 g (6,1 xömól) 2-muinö-4<ttiflUQrmetil>ti<>fés--hidtöliáöridöt és 4 ml tnetil-amint tartalmazó oldattal kezeljük. A reakmóelegyet ezután $5*C hőmérsékleten 3ö percen át melegítjük, majd 50 ml etilacetát és 20 ml víz közölt megöszíjuk, és elválasztjuk. A vizes réteget további 2 x 30 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 25 ml vízzel és oldattal mossuk, majd Na;SO^a vizmentesípük, és az oldószert vákuum alkalmazása mt?llett eliávoiitíttk Ezután IN HCkMeOH oldatban egy éjszakást át .kevertetéb közben 60°C hőmérsékleten melegítjük. A reakdóelegyet lehűtjük, és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 35 ml MeOH-baa fölvesszük, majd 1 g nátrium-hidrógénkarbőnáttal elkeverjük, 1 órán át szűrjük és steppeljük. 1,05 g (60%) kívánt terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk. MS- (elekironsugári: pontos tömeg €idhef:,N?S-re számított 286,08; m'z talált 2S7,1 [M-Híj/ ’H-NMR (CIX?!·., 400 MHz): 8.25 (s, 1H), Ó’R id, .1 8.41 IL, Hl). 7.o5 <d. J 8.41 H\ Hl), 3.38 (ti. > 11,35. 4.11 Hz. Hí), 3.28 (ddd, .1 ===l3,69. 11,74. 2/4 Hz. 1H). kin Időd. 3 13.8a 11.15. 2/4 Hz. IH), 2.85 (m. 1H). 2/5 π/efö* m. ?Hk l 97 (szeles nu ?Hí mg (0,22 mmól) 2rpíperidm-4-il-5-triíluonnetíI-bcnzotiazoít és 4 ml EtOH-t tartalmazó oldatot 40 mg (0.11 mmólt l-[l-oxiranslmetií-3-(4-irifiuormetil:-fömn:-l,4.6,7-tetrahídröp!razol&[4,3-c]píHditr-5-il1etanormal kezelünk. Az oldatot 60cC hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az oldószert rotációs bepárlö berendezés alkalmazásával eltávolítjuk, és a nyersterméket oszlopkromatográbás módszerrel tisztítjuk (szilfomm-dioxíd 0-10% MeOH'EiOAc). 57 mg (80%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, MS (dőktronsngár): pontos tömeg CuHuFöN^OjS-re számított 651.2 l; m/z talált 652.2 [Μ+ΗΓ, !B~NMR (CDCIj, 400 MHz, amid rotamerek elegye): 8,24 (s, 1H), 7,97 (d. ,6--=8,41 Hz, IH), 7,78 (d, 3=8.41 Hz, 1H). 7,70 (m, 2H), 7.65 (d, 3=8,4) H/. Hl). 7,60 (dd, )==8,41. 1,3? Hz, ΙΠ) 4,X8 és4,76 (AB kvartett A-jaés B-je,3-15,85 Hz, 1H),4,66 (széless, Hí), 4,25-4,15 (m, 2líj, 4,08-3,99 (m, 1.5H), 3,91-3,83 ím, 0,5H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,16 (ti, 3===11,35, 3,52 Hz, IH), 3.12-3,0n (m, Hl), 3,02-2.97 (m, 1H), 2.9-2.87 (m. 1,411). 2,87-2,75 ím. 0,6Hs. 2,55-2,43 (m, 311), 2,27-2,17 Cm. 3H), 2,21 (s, 1.511). 2,17 (s, l ,5H), 2,04-1,87 (m, 2H).
14. Példa: l-lH13-M-ÍBem:oldnzüxaz<>í~3-iluxí)öínendín-l-iil-2-hidroxi-ónmíl)-3-f4-tríflisonnetfo
263 mg (1,3 mmél) (;ter<?-buril}-4-hidrox!-l-piperid!n-ka.-bo.\ilátot és 5 ml vízmentes DMF-ι tartalmazó oldatba 52 mg (1,3 mmöl) NaH-t. (,60%-os ásvtótyolajos diszperzió) adagolunk. A reakcióeiegyet 10 percen át szobohötoérsékteten kevertóijük, majd 100 mg (0,65 mmól) 3-ktöM,2-benzt/owott es 1 ml DMb-t tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakeióeíegyet 40sC hőmérsékleten egy éjszakán át kesertomA, majd 50 tm 1 n >Ae és 29 ml víz között megosztjuk, és elválasztok. A vizes réteget: további 2 x 30 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az rgvesíteti szerves: rétegei 25 mi vízzel és sóoldaital mossuk, Ν&ζ8Ο$-η vizmemeshjük, és az oldószert vákuum .'Ikalmszása mellett eltávolítjuk:. A nyersíennéket foomatográHás módszerrel tisztítjuk (szilíeium-dioxid, gradiens elmúóyal: 40% :hexám<?l-í..;Cl;..-töl 10086 CHsCb-igj. 176 mg :(8534) terméket kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában. MS (elektronsugár): pontos tömeg CvI-foN/Vre számítolt 318,16; rmz talált 341,1 [MHMa]·. 'OMR (CDClj, 400 MHz); 7,64 (di, 6==8,92, 1,17 Hz, 1H), 7,53 (ddd, 3=831, 7,04, 1,17 Hz, 1H), ''.43 (eh, .)===8.41. (>,/8 Hz, 1H), 7,27 (ddd, 3=8,02, 7,04, 9,78 Hz, 1H), 5,07 (m. Ili), 3,87-3,77 (széles m. 2H), 3.30 (tn, 211). 2,17-2,10 (széles m, 23). 1,93-1,84 (széles hl, 2H), 1.48 (s, 9H).
8:.................
:ÁJtóéM£foihldro^
1.76 mg (0,55 nunól) 4-(bertzo[d]Í2í>Kazol-3-Hax.i)-piperidm-l-karbonsav--(íerE:-bu^)-észh»t és 2 ml OíjCM. tartalmazó oldatot 0,5 ml trífiuor-ecetsavval kezelünk szobahőmérsékleten egy éjszakán ár. Az oldószert eltávolítjuk, és a nyersterméket metanolban feloldjuk, majd 100 mg nálrmm-hidrogénkasbonáilal I órán át elkeverjek, n szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuL A nyers piperídmt ezután feloldjuk 4 ml l tÖH bn, n nd 20? mg ¢0 ''ó nno ) ; [l ,>wa nk’Rul t (4 ftfue-meíd .enx)-l 4 6 '7-tctrahidropt a roló 4 ' c]pirkiÍ-íi-5-ir]etanormal kezeljük. Az: oldatot 60°C hőmérsékleten égy éjszakáit át melegítjük. Az oldószert forgó bepárlóberendezésben el-ávulüjuk, maid a nyersterméket oszlopkromaiográfiás módszerrel tisztítjuk (szíífcimn-dioxtd. 0-10% MeOH/Etf.)Ac). 220 mg (68%) termeket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. MS telektronsugárt. pontos tömeg CwHvdANsOí-xe számított 583.24: m/z talalr 584.2 IM-t-Hj’. !H-NMR (CDCH. 400 MHz. amid rotamerek elegye»: ?.77 (d. 3-8.22 Hz, IH). 7,69 (m, 2Hk 7.66-7,61 (m, 2Hí, 7.54-7.49 (:«, 1Η». 7.41 (d. >8,41 Hz, ÍR). 7.28-7.23 (m. Hí). 4.93 (széles m, 1H), 4.88 és 4.75 (AB kvartett AJa és g-je, >15.65 Hz. 1H). 4.65 (széles s, lH), 4.24-4.18 lm, 0.75H),4,18-4,09 (m, U5H). 4,07-3,98 (m, 1,5H), 3,91-3,79 (m. 0,SH). 3,79-3,67 (m, Hl), 3,02-2,85 Én. 2,411),..2.,85-2,70(m, I.6H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,51-2,40 (m. 2H). 2.39-2,30 (m, IH). 2,24-2,12 (széles m, 2H),2,20 (s, l,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,02-1/6 (m, 2H).
-feníl)- L4,6,7-tetrahídronsrsze>lui4 A-e lnirsdín-5-i! Irta non f {15) kénteiti vegy Sieti
A^á^kír-O-pipendtmárürbenzox^ol
Egy gömblomhíkba bemérünk 1,35 ml (lOmmol) ínedl-izonípekot;itot, 1,43 g (lOmmól) 2~amüm-4~
-klórienolt és 5 g pohföszfbrsavat. A lombik tartalmát 1.8&X. hőmérsékleten s <. »an át melegítjük, A reakeiöelegyet vízbe öntjük, miközben még: meleg, és 5054-os KOH-oldattal pH 12 nrekg kezeljük. Ezután 3 x. 50 ml CHjCl.j-vei extmháljuk, majd 25 ml vízzel és sóoldatEaí mossuk, NájSOr-a vizméntesítjük, majd az oldószert, vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. 1XS3 g (5735) nyersterméket kapunk, ,mtn további tisztítás nélkül felhasználnak. MS (elekírtíiisugár): pontos tösneg€!:>H)5Cl%2O-raszámított 2.36.07; m/z talált 237.1 [M+Hf.
ikhU?.i.3-I4-(5-Klér^
130 mg (0.5^ H«nóh 5-k!ór-2-piperidin-4-tl-benzoxazolt. feloldunk 4 ml EtOH-ban. és 100 mg (0,% mmoO 1 [l oxirauilmetil- Md-inducrmetd-fenilMAnA-teírahidtOpmwol^+.l-cjpJr.drn-ó-dtetanounal, V.? duó. bo ( howstA e*en eu c s\tkan r ne ·,_ ti A V eldv'.zt.t fo»u> v^lvbuerJcAsben eftasn n juk, és a nyersterméket twlupkronutiográftás módszerrel tisztítjuk (szilícium-dioxid. 0-10% MeOI-VEtOAc). 156 mg. (95%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, MS (elektronsugárj: pontos tömeg. .C3öH?(OjNsOrfa számított 601,20; m.z talált 602,2 pd-íll'. ΪΙ-NMR (CDCh. 400 MHz. amid rotamerek elegyey,7,76: (d, >8,41 Hz, 1H% 7,71 és 7,57 (AB ks áriéit A-ja és B-je, 1-8,41 Hz, 211). 7,65-7,61 (m, 2H). 7,38 íd, >8,61 Hz, IH):, 7,26 (dd, .>8,61, 1,96, IH), 4,86 és 4,74 (AB kvartett A-ja és H-je, >15,65 Hz. Hl). 4,64 (széles s, IH), 4.24-4.10 (m, 2,31¾ 4,07-3,97 (m, l,7H}, 3,89-3,67 (m, 2H), 3,06-3,00 (m. 114), 3,00-2,90 (m, ?H). 2,90-2,74 (m, 2Hk 2,51-2,38 (m. 3H), 2,25-2,10 (m. 2,3H), 2.20 ts. l,5U). 2.15 is. 1.5H). 2,06-1,83 (m. 2711) iLJáte.....
-feníD-iA.bJ-tótrahidrnoirazoioM J-Huiridiu-5-ílletannn 1116) kénfetü vegyüleO
300 mg (1,77 mmól) 2-ElórbertZí>iiaz<31t és 3,5 ml száras DMF-t tartalmazó kevert oldalba 2,9 g (8,8: mmól) eézium-karlu>aátot és 535 mg (2,66 mmól) (/<w-.-taíl)-4-ladr<sxÍ-l-piperídin’~króm2át^ adago Itmk. A reakcióelegyet szobahömmékkíeo 4 órán át levehetjük, majd 70 ml EtOAc és 30 ml víz között megőszijük, és elválasztjuk. A vizes réteget 2 x 50 mi EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 25 ml viszel, sööldsttal mossuk, NsjSCA-s vizmentesitiük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk. A tisztítást ílash kromatográfiás módszerrel végezzük (szilit ium-dioxid, 0-15% EtOAc/hexán), 220 mg (37%) kívánt terméket kapunk: fehér szína szilárd anyag formájában. MS (eletomsugár): pontos tömeg CpH^NjOsS-re számított: 333,15; mz talált 334,2 (Ms-Hf. ’H-NMR (CDCh, 400 MHz): 7,65 (t, >7,63 2H), 7.36 iddd. >8,41, 7.43. 1,37 Hz, IH), 7,22 (dk >7.63. 1,17 Hz, IH). 5,36 (m, IH), 3,79-3,70 (széles m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2,12-2,04 (széles m, 2H), 1,92-1,82 (széles m, 2H), 1,48 (s, 9Ή).
270 mg ((>> mm-Ml 4-(benzötíazo!-2-ilatmno)ptpertdin· bkarbonsav-(Af,.-buul)-észterí és 2 ml dtklonnmat tartalmazó oldatot 0,5 ml tnrtuorecetsavval kezelünk szobahőmérsékletén egy éjszakán át. Az oidcszeH elizóolhiuk, e\ a nyemmnnékeí Mel)H-ban feloldjuk, majd >(· mg natrmm-lndrogeri káttmn„ttel 1 óráti át kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a száriéiul koncentráljuk. A nyers píperidint ezt köveiden feloldjuk 4 ml EtOH-baa és '220 mg (0.60 tnmólj l-[l-oxirarűhnetil~3-(4-irifiuoní5etÍl-feml)-l,4,6,7-ietrahidro·· pirazolo[4.3-e]piridin-5-£Í]eianonnaÍ kezeljük. Az oldatot 60°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az oldószert forgó bepárlótaremlezésben evaporáljuk, és a nser-üennékei oszlopkroinatográfiás módszerrel tisztítjuk (sziitdmuulúsxid, 0-10%: MeÖH/EtOAc), 240 mg >6%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag tokjában.. MS {elektronsugár): pemtos tömeg C?,.)H.MHN(iO?S-re számított 598,23; m'z talált 599,3 {M-Hf. :HNkÍR ií.'DCl·,. 4Ó<) MHz, amid mtamerek elegye): 7,78 (d, 1-8,22 Hz, Hí), 7,72 és 7,68 (AB kvartett A-ja és H-je. .1 \4l Hz, 2IF>. jd, b'8.22 Hz, 111), 7.5t> tbd. J '8.02 Hz. Hí). .51 (bd. J -XA2 H.·:. UH, V» (bd,
3-7,63 Hz, Ilii. 7.08 (bt, >7,63 Hz, 1H), 5,29 (széles s, 1H), 4,88 és 4,75 (AB kvartett A-ja és S-je, >15,65 Hz, ÍH). 4,65 (széles s, IH). 4,23-4,16 (m. IH), 4,16-4.08 (m, IH), 4,06-3,98 ím, 2H), 3,92-3.65 (m. 3H>, 3,03-2,70 (m, 4Π). 2,52-2,41 (m, 3H), 2.26-2.IS (m, IH), 2.21 (s, l,5H), 2.16 (s, l,5H), 2,16-2,98 (m. 2.H), 1.66-1,44 (m,2H).
PV
17. Példa: HM3-í4-(3,5-DskIór-wídÍ8i-4-81oxs)pípersdin-l-iIl-2-hM8-i>xi-pr8pü>
idrooirsizeiol4.3-elüiridii8-S-illetanon ((17) ké
828 mg (4,12 mmól) (mn>-butil)-4-hidroxi-1 -piperidm-karboxiláfoí és 10 ml vízmentes DMl’-f tartalma zó kevvrt oldatba 165 mg (4,12 mmol) NaH-t (60%-o's ásványolajé» diszperzió) adagolunk. A reakeíóeíegyet sznbalrőmérsékleten H) percen, át kevurtetjűk, majd 500 mg (2,74 mmól): 3A5--tfiMórpindlftt adunk luszzá. A reakeióelegyet 89aC hőmérsékleten egy éjszakán át. kevertetjük, majd 59 mi EtOAc és 29 ml víz között meg osztjuk, és elválasztjuk. A vizes- réteget tovább .extraháljuk 2 x 30 ml EtÖAc-vel. Az egyesített szerves régegeket 25 ml vízzel sóoldattal mossuk, NtoSO.f-n vLzmentesitiük, és az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítók. OszlojAmmaíogárfás modszenei (szilscunn-dioxid. 6‘)-lt\>% CH Cl; hexán) 265 mg (28%) kivár·! terméket kapunk. MS (elektronsugár): pontos tömeg Ci5HjyCbN;Ovfa számítót!: 346,09; nvz talált 369,1
44:
[M4-W·· ’H-NMR (CPCb 400 MHz): 8,45 (s. 2H), 4,66 (m, IH), 3,90-3,80.(széles m, .211), 3,26 (m, 2H), 1,96-1,83 (széles m. 4H), 1.47 (s. 9H).
-:MA7Bgfefoid^
103 mg (0,30 mmól): 4-(3.5-diklór-piridin-4-:.ioxí)-p!peridin· l-karbonsav-(ferc-butil)-észtert és 2 ml CHjCH-l tartalmazó oldatot 0,5 ml tniluorecetsavval kezelőnk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket MeOH-ban feloldjuk, majd 100 mg uátrium-ltidrogén-karbonáttal 1 órán át keveriepük. A szilárd anyagot kiszórjak, és a szürlctet koncentráljuk. A nyers piperidint 4 ml EtOH-ban feloldjuk, és 100 mg (0,27 mmól) H[l-öxiraniímeiii-3~(4-trifluonneÍÍl-festil)-l,4,6,?“ietrídiidropirazoiö[4,3-clpiridin-3-ifJetammnai kezdjük, Az- oldatot 6Ö*C hőmérseklétén egy éjszakás át melegítjük. Az oldószert forgó bepárlőbetendezésben eltávolítisik, és a nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (sziHíimndíöxíd, 0-10% MeOH/BÖAc), 90 mg (54%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag fömrájábaa. MS- (elekttvnsug<-r> p>ntes tomeg CMl.>t.l>lχ/λπ non 611 1 ti, talaif ’ ’ M>H ‘P XVR (t D( I Wü MHz, amid rotamerek elegye): 8,44 (s, 2H), 7,77 (d, .1--8,41 Hz, IH), 7,72 és 7,68 (AB kvartett A-ja és B-je, >8,41 Hz, 2H), 7,65 (d, >8,41 Hz, IH), 4,88 cs >6 (AB kvartett A-ja és B-je, >15,63 Hz, IH), 4,66 (széles s, Hl). 4,55 (széles s, IH), 4,26-4,08 (m, 21P>. >)8-3.98 un. 2Hi 3,91-3,69 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 1.6H), 2,91-2,85 (m, 0.8H), 2,85-2,75 (m, i,6H), 2 52-2,-to un. 3 Hl, 2.35-2.24 (széles m, IH), 2,22 (s, l,5H), 2,17 (s, Í.5M). 2,03-1,90 («. 411).
Egy gómblotnbskba bemérünk 1,35 ml (10 mmélj ntetilizonipekcsiátoi, 1,0 g (lömmel) 1,2fentlenrijatntnt és 5 g pohfosziersasat A lombik tartalmat '8tvC hot nettek klen 5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet, miközben még meleg, vízbe öntjük, és 50%-os :KOH-oldattal pH - 12 értékig kezeljük. Ezután 3 x 50 ml CH >CIrvel exiraháljuk, 25 ml vízzel, sóoldaital mossuk, majd NajSO*-» vízmentesítjük, az oldószert vákuum alkalmazása melleit eltávolítjuk. 530 mg -(2:7%) nyersterméket kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.. MS (elektronsugár): pontos tömeg C;,jHí5N;rra számított 201,13; m/z talált 202,1 [ΜΉϊΓ· lH-NMR (400 MHz, DMSO-d.,): 12.1 (széles s, IH), 7.49 (széles m, Hl). 7,38 (széles m, IH), 7,09 (széles m, 2Hi, 3,00 (dt, >12,13, 3,33 Hz, 21-1). 2,88 (it. >11.54, 3,74 Hz. IH), 2,57 (dí, >12,13, 2,35 Hz, 2H), 1,90 un, 2H).
1,66 (m. 2H).
B...
HEHH U>^romndazpk>l.
mg (0,41 mmól) 2-pipendin -4-ü-ÍH-betwmitfezolt és 4 ml EiöH-t tartalmazó oldatot 100 mg (0,27 mmól) 1 -[ 1 -oxiranilmetil-3-(4-Pifiuorínetíl -fend)· 1,4,6:,7-tetrahídropirazolo[4,3-ejpirídfo-5 -il]et<®ötmai kezelünk. Az oldatot 60°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az oldószert forgó bepártóberendézésben eltávolítók, éS: a nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilfcíum-dioxtd, 0-10% MeOH l íO k) '''í n.g t’&%í KrmeKe, v mirk lener színű szilárd anyag formájában. MS (elektronsugár) pontos tömeg CínHxdy.N.sOj-re számított 566,26: m/z talált 567,3 [M-Hf. ’H-NMR (CDCH, 400 MHz, amid rotamerek elegye): 10,66 (széles s, 0,5H), 10,57 (széles s, 0,5H), 7,73 íbd, >8,41 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3.H), 7.60 (bd,>8,41 Hz, IH), 7,39-7,32 (m, 1H\ 7.23-7,13 (m, 2H), 7,02 (széles s, 1), 4,86 és 4,75 (AB kvartett A
-ja és B-je, J-15,85 Hz, L25H), 4,64 (széles s, IH), 4,25-06 (m, 2H). 4,06-3,81 (m, 2H), 3,89-3,63 (m, 10), 3.86-30 (m. Hí). 3.00-2.68 (m. 5Π). 2.44-2.¼ (m. 2H). 2.3023 (tn. 2111, 2,10 is 1.6H1. 2.15 (s. 1.40), 2.1.3-2,00 (m, 4H), 2,00-1.80 (m, 20).
19. Példa: 6-Klór-4-H-í2-lii<irgxi-3-l5-metánsziadf&8Ül-3-<4-réiS««rmetíl-fesíO-4v5v6.7-tetrahldronirazntoM<3-glwrfdin-l-ülpropillpfoeddin- -4-iH-4H-ben^IMlgxazfe>Ím.ía9Í.képtet8ye^üjet)
A,5.-Mgímsszulfoml-i-oxiramlmatil-3A4.vÍ.rifkK^teÍÍl-feníD-4,5,6,7-tetrahídtoHHrpimzol»l4,3-cjpiíidin 0,0 g (29,0 mmol) 5-melán.szulfeníl-3-(4-fiaortnetil-f'enil}-4,5,6,7- -ietraliidra-lH-pirazolo[4j-cjpiridmt és 24 ml (397 mmólj epddórhidrint 150 ml DMF-ben, ami 10,4 g (31,9 mmől CsjCOj-t tartalmaz) elkeverünk. A rcakeiúeicgyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverteijűk, majd evaporáiíuk, a maradékot rtOAe ben teh esszük, cs vízzel mossuk. A szerves réteget MgSO«-n vtementesiljük, maki hepároljuk,halvány>árga s/mu s-zu^rd anyagot Lssiíl Az oszlopkromarográfiás módszerrel (szilteium-díoxid, 5% acetonOl^Cfe)
4.1 g ¢55^-) tcnnékei. kapunk fehér szilárd anyag fbnnájában, VRK (szike luín-dioxíd, 5% acetonfCHyCfe): R; -0,28. MS íelektronsugár): pontos tömeg: Cf7H»FsNjQ<S-re számított 401,1(1; tó talált 402,1 (M+Hf. ‘H-NMR (400 MHz, CÖa5); 7,84 (cl, >8,3 Hz, 20). 7,79 (d. >8,3 Hz, 2H). 4,70-4,62 (m, 3H). 4,25 (d, 3- 5,4 Hz, 11-1), 3,90-3,70 ón, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,10-2,9 (m, 6H), 2,65-2,60 (m, 1H).
39.9 g (209 mmól) 2-amino-4-klór-feuoít és 46,0 g (231 mmúl) 4-oxo-piperidm-i-karbonsav-(?<w-butil)-észiert 690 ml diklórtríefánban elkeverünk. A reakcióelegybe 58,0 g (274 mrnól) nátriimi-triaceiosi-borhidridet adagolunk részletekben 19 perc alatt. Ezután 12 ml «210 mmöl) evetsavai adagolunk, és a reakcióelegyel 18 órán át keverteijűk, A reakciöelegyhe telített NaHCOs-oldatot adagolunk, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves fázist MgSO^-n vizmentesítjűk, és evaporáljnk. 56 g {825-.,) világos bézs színű szilárd anyagot kapunk. YRK iszilícjum-dioxid. 50°« HUAc Hexán). Rf ο/ό, M>8 (elekirotisugar). pontos ’ómvg C.«,H;sCINiU-»'ra számított 326,14; ni z talált 349.1 |M*NaJ ’. 'll-NMK (400 MHz, DMSG-tó 6,70 (d. >8.3 Hz. 1H), 6.63 (s. lH).n.47(d. i 8,2 11/. ill)>tó(d J í/,2 Hz 30), 3^5-3,59 (m. Ilii 2.Ή p-^lcs 2H). 1.93 (d,} 11.1 11.·, 2.0), 1,48 (s, 9H). 1,35 td, >11,2 Hz, 2K).
! JJxíJLo ' li d >v. let Qk oxKarbnm néni muiojp^e tein-l-keuooasa^j^^MgiiilXcs lí.o 2 í47,/mn'o'! 4 ^-klvr-2 h»d-i>xi-tcn ‘an.noy-mpe. d π 1 kaihonsas («;/> bunO-es.,tort 2<iCml THF-ben elkeverünk, és 5*6 hőmérsékletre hütünk, A reakcióeíegybe l ,37 g (54,2 mmol) nátrium-hidrídet adagolunk részletekben 10 perc alatt, majd a reakcióelegyel l órán ár keverteijűk. A reakcíóelcavbc 5,8 ml (52,3 mrnól) etil-brömaceláioi adunk, és a jégfürdői eltávolítók. A reakcióel/gset 20 órán át kescrtc.mk. majd evapoiáljuk, és a maradékot Fii lAe-ben ích esszük. és vízzel mossuk. A szenes fvst MgSO^-n vízmeníesíijíik, és evaporáljuk. 22,5 g melxvötös szmii olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot megtisztítjuk (szilícium-dioxid, 5%· aceton/CH >Cl ). 12.9 g 0'5%! terméket kapunk tiszta narancssárga színű folyadék formájában.. VRK. (szilícium-dioxid. 5% «Keton vH>Cl >: R< -- 9,43. MS (elektnmsugár): pontos tömeg: Cj.;;>2<)CíN;O5-re .számított 412,18; tó talált 413,2 |M -Hj . Ή-ΝΜΚ. (400 MHz, CDClj): 6,75-6,62 (ni, 3H), 4,71 (s, 1H),4,37 (q,>7,2 Hz, 2H), 4,14 (széles s. 2Hk 3.55-3,50 (m. iH), 3,08 (szélest, 2H), 2,14 (m,2H). 1,65-1,45 (m, í2H), 1,41 (t, >7,2Hz,3H).
&Μ6:Κ1&7.>ο,νγ2,3Μ&^^^
12.9 g (31.2 mmol) 4- |(5-klor-2--hldtoxi-teniI)~etoxikarbotiíimetil-aminolpiperidiri- l-kíírbcnsíív-(?£ír<?-bütih-észtért lOv ml MeOII-ban elkeverünk A/ oldahoz 25 g {---2.5 nmvh N »00 í <?s loO m< vizet tartalma zó oldatot adagolunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán ár kevertetjük. A reakcióelegyet pH étiekig megia'.atiViMnk, e-> az M.OH- i ciapvmljuk Λ vsa·, reieeet kétszer LtO\c-s-.l <_x:raiialsuk Az egyesített szerves rétegeket MgSí'.O-·? viztne-rtesíljísk. evaporáljuk, es ily módon l1 g tiszta narancssárga színű ouios ammgm ka'ank V ok.}©*· .magot ~>0 ni’ LH<1 -ben cKesermk, 8 2 g <42,8 rímel; 1 DC-t adagolunk hozzá. Egy óra múlva a szerves fázist 100 ml l N HC'l-lel és 100 ml vízzel mossuk, maid MgSO4-it víztnentestijük. Az oldószert ecaporáljtik, és ily módon 7.2 g tiszta narancssárga, színű szilárd anyagot kapunk.. VRK. (szilícium· diox-d. 5% aceton/CIECE): Rf -- 0,33. MS (elektronsugár):: pontos tömeg CWfesCMjO^-re számított 366,13; ttoz talált 389,1 [Mí-Naf. !H-NMR (400 MHz, CDCI?): 7,19 (s, 1H)-, 7,11-7,00 (m, 2H), 4,60 ts. 2H), 4,50-4,30 (m, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H),: 2,70-2,60 (m, 2.H i, 1,86 (d, >1,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 911).
7,2 g (19.6 mmól) 4-(6-klór-3-oxo-2.3-dihldrobenzoíl,4li>xazirt-4-il)pipendin·I-karbonsav-fterc-bniilt
•.i/tert tv*érteitmk, .s 11 \ t 11 ( 1- (l ü Hegyet adunk hozzá Λ re.ikuvek.gyet ί éu ebvlte után vákuum alkalmazása mellett evaporaljuk, és a .maradék vörös színű olajos anyagot EhO-ban {elvesszük. A képződött vrntrd amagot szüzük. es tetegon szárítsuk. 7,2 g f»6o) i llagos bc/s szmu szilárd anyagot kapunk. MSfeíektronsugár): pontos tömeg C’ijHuClNaÖ^-re számított 266,08; m/z talált 267,1 [M+H]’'., ’l-I-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,52 (s. 1H), 7,20-7,00 (m, 231). 4,60 (s, 2H), 4,50-4,40 (m, MI), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,28 ti, >13,1
Hz, 2H). 3,10-3,00 óm 2H), 2,15 (d, >13,9 Hz. 2H).
E...6-KlÓ£4-Q42rhi&<^ «18®«!®
252 mg (0,66 mmól) 6-klór-4~píperí.di;t:-4-il-4H-t>euzo(l,4joxáziti-3· -ont és 2.09 mg (0.52 mmól) 5-metáuszu.lfóníl-I-oxiimiibnetil-3-(4-lrit3ÍJCs:’Ínettl-femil)-4,5,6,7-toir3hidrö·- i H-pirazole(4,3-e ipiridmt elkeverünk 10 ml EtOH-ban, ami 115 μΐ (0,83 mmól) EtjN-t tartalmaz 70°C hőmérsékletem Két nap máivá a reakcióelegyet lehűljük. evaporáljuk. és HOAc-ben felvesszük, majd telített NaHCOj-oldattal mossuk. Á-szerves réteget MgSO4- -n vízmentesitjük, evaporáljuk, és így tiszta aranyszínű olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot tisztítjuk (szílícsttm-dinxid, 50% acetom'f'IIto'h). 191 mg (55%) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájábas. VRK. (sziliéium-dioxid, 50% aceton CHjClj): Rr 0,38. MS (elekttmisagár): pontos tömeg QsH^lFdWsS-ro számított 667,18; .fez talált 668,2 (Μη-ΗΓ. !H-NMR. (40Ö MHz. f.IlCI.j. 7,83 (d, >8,3
Hz, 2H), 7,77 (d, >8,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1II). 7,10-7,00 fm, 2H), 4,68 (d, >5,1 Hz, 2H),4,58(s, 2H),4,40-4,10 >.m. 4H). 3,90-3,70 (s, 211).. 3.30-3,0 (m. 4H). 3,00 (s, 3H, 2,90-2,70 (m, 2H). 2,65-2,50 (m. 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,88 (d. >11,3 Hz, 2H),
29. Fékla; fe-Klórl-(2-j24ÍÍdroxí-3“l5-metánsz88Í{fei8Íl-3-(4-irífluormetíl-fenil?-4.5,6.7-tetrahjdrupőajnsdolleFdRiláfe képletn vegyütefe
300 ml Ixtazolba bemérünk 7,58 g (48,7 mmól) S-amiuo-d-klórbenzaldehtdet, és az elegyhez 36 g (103 mmól) (katbeíoxmtetilénjtriferúlfoszfonmt adunk, és a kapott reakcióelegyel 20 órán át visszafolyatö hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reaketóelegyet léhnijük és koncentráljuk, narancssárga színű olajos anyagot kapunk, amit EfcO-btm felveszünk. Csapadék válik ki. Ezt leszűrjük és EbO-val mossak. A - er-i.·- fázisokat evapötúijuk, tiszta narancssárga szinti olajos anyagút kapunk. Az olajos anyagot os£lopfaoötaiogt<>tja> módszerrel tiáziíRtik (xzíliéimtodioxid, 10-4636 EtÖAc/hexán)- 10,4 g (9536) sárga színű szilárd anyagól kapunk. MS (etektrousugár): pontos tömeg CnH!2ClNÍ)2-ré számított 225,06; m/z talált 226,1 [M>Hj. ’H-NMR .(400 MHz,
CDChi: 7,60 (d. J 15,85 Hz, ll> 7,30 íd, >2,54 Hz, Hl), 7,07 (dd. >6,26 Hz, 2,35 Hz, 1H). 6.60 (d. >8.61
Hz, 1.H), 630 (d, >15,85 Hz. Hl). 4,22 idd. >7.24 Hz, 7,24 Hz, 2H), 3,98 (széles s, 2Ή), 130 (t, >7.04 Hz, 3H).
114:Ι;Μ&&χΗ2-«0ΚλΙ^?.η^
19.4 g (46 mmói) 3-(2-atnino-5-klór“fetiíl)-akrilsav-etíl-éí«ttert és 13.8 g (69 mmói) 4-oxö-ptpertdin-l-karbonsav-{','(:v.<'-b’itíl)'ész!<;rt 230 ml CH;;Cl?-ben elkeverünk, 14,6 g (69 mmúl) nátrium-triacetoxi-börhidrídet adagölimk hozzá részletekben 19 perc alatt. .A reakciúelegyhez ezután 13 ml (25 mmói) ecetsavat adagohmk, és a kapott Hegyet kevertetjük. 18 óra eltelte után telített NsHCOj-oldamt adunk hozzá, és- a szerves réteget elvilatestjük. A szerves rétegei nátrium-szitlfátrm vízmsmesitjük és koucenmíljuk. A maradékot oszfepkronu mgntíás módszerrel tisztítjuk (szilicium-dtoxíd, 20-50% EtOAcfhexáa), 12,4 g (66%) világos bézs színű szila d magot kapunk. ¥RK (szilieium-dioxld, 25% EtOAc/bexán): Rf ~ 0.5, MS íelektronsugár)', pontos tömeg ¢. , U >N>n - e számított 40S. <8 m z t.dak 109,1 Μ Η Ή N'MRpMi Mik, cDCbi ΕΉ id. J 3,65 Ha ΠΠ. 7.29 U. J 2.35 Hz. HB. >4 (dd. 1 6.26 Hz, 2.54 Hz. HB. 6,59 (d. J-9.09 Ha IHy m28 (d, I 15,6? Hz, 1H), 4,23 (dd, >7,04 Hz, 7,04 Hz, 2H), 4,113,98 (m. 2H), 3,81 (széles s, 1H). 3.46-3.36 (m. IH), 2,89 > >11,74 Hz. 2Hs. 2,04-1,95 (m,211). 1.44 is. 9H). 1.42-133 (m. 2H), 1,30(1 J-7.24 Hz. 3Hs.
12,4 g (30,4 mmói) 4-f4-klór-2-í2-<doxikarb<ín.iI-vinil)-íérúlamínol-piperidm-l-karbonsav-(rs?zr-butil)-észtert e< 150 ml >(>Ae-i abu 1 g PtO 1 urtaknaz, egy í-’arr hforngénezú berendezésbe helyezzük 4(18,3 kPa (69 pst) H> nyomoson 18 úja eltelte nőtt a reakcióé légy <t cehten átszűrjük és evaporáljisk, tiszta barna sztoü folyadékot kúpunk A folyadékot mi/iopkrematográíu^ módszerrel tisztítjuk (szílícium-dmxid, 20-50% 1 <>>''hexán}, V g í 46%) cím ^zennti vegyuletet kapunk. \ RK (szillcmm-dicodd, 25% EíGAe/hexán): Rf ~ 0.5 MS (eicktnu-sugm) pontos totneg 1 , Ht)iΊΧ Óra számított 410,2; m/z tahit 411.2 /-Hl. Ί-1-NMR i-foO MHz. CDCl,) 7.V5 (dd, .5 6.06 Hz. ?/4 Hz, ΙΗs, 6.99 f j, j 2.35 Ha IHj. 6.55 id. J 8 ól Hz. HU. 4,1? (dd. J -7,01 Hz, 5.H ílz, ?m »3.98 int, 211). 3.81 (széles s. 1H), 3,72 (t, >6,26 Ha, 2Hí, 3,46-336 (ra, un. 25s (t, J ’,4t Hz. .m .'.,60 <j. >~J>4. 2H). 234-13)5 (m. 2H). 1,46 ;s, OH), 1.42-1,33 (m, 2Hí. l,2ó (t, J---7.24 Hz. 3H),
U_41? -Q -Karboxt-e(il)-4-klér-femlamtnoiptpendin-l-karbonsav-; j<«-buÍil)-és£{er
5,7 g (13.9 mmói) 4-(4-klór3-(2-etoxikarhoriíÍ-ctd)-renitanÍno]-piperidin-l-karbonsav-(.w<;-butii)-
-esztcrt 40 mi McOH-ívm kz\e tetttvk Izmán 4 g NaUlí-t cs .0 un xtzu tandmaza oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 3 óta eltelte után a reakcióelegyet pH ···· 7 v’tckig megse varjújuk es az MeOlI-ΐ evapotaljnk A n/e-χ ívieget ' x í(Hí n»l CH-CB-vel evmhábuk. Λ -cet vés rétegeket egyesítjük, Na2SO.rn vízmenteséül és bepároljuk. 3.9 g (73%) kívánt terméket kapunk. VR.K Iszdicium-diosid. 50% ElOAc/hexán): R( :: 0,4. MS (elekironsugár); pontos tömeg CjyHj-ClN'jö^-re számított 382.1. mz -nlal· 3X1,1 |M }}]
E, >í6-Klút:2ΛGso73,4Λdihidr<ElíLkmMjn-l-illpspeHdíml7karb<.m^avΛ.Λ(A7v-buül)-észtρr >3 g ; ;0,l ttunob 4-[2-(2-Urboxi-eiJÍ)-4“kIor-h.’oihtntnolpipendm· -1-karbonsav-vm -buml-észtert es
2,9 g 115.J mmél) FIX'-i 50 ml CH;( b-ben 2 osan >it keserű-unk. A reakcióelegyet 150 ml Cll Eb-ben felold jak, 2 x 50 nd vízzel és 1 x 513 ntl sóoldattal mossuk. A szerves réteget NajSO^n vízmentesttjök és hepároljuk. A maradékot oszlonkromatográfíás módszerrel tisztítjuk (szdíeimn-dioxid, 30-50% EtOAc/hexá»), 1,9 g ¢5276) kívánt terméket kapunk. VRK (sztlíelum-dfoxid, 50%· EttlAc/hexán); R?. 0,6'7. MS (elektronsugár): pontos tömeg Ci:«HJSClNsOrra számított 364,16; nvz totált 365,1 [ΜΑΗ]. Hl-N.MR (490 MHz. CDCh): 7,14-7,08 lm, ?1H 6,98 «I, J 8 ni Hz IH), 4 3* 3 «8 {m, 311). 2,75 (í 1 ” 83 Ηλ4ΙΓ>. 2.55-2,36 (m. 4H). i. '0-1.65 tm. 2Hs. 1,44 (s, 9H):.
1,2 g (3,28 mmól) 4-(6-Μ0Γ-2-οχο-3,4-(ϋΙΰ(1ιο-2Η-ΚΪΒθΗη’Ι-!Γ}ρίρδήύίΒ-!^3τΙ>οη83ν-(α>>τ·νυ»Ι)·ν8«1»π: l’F.ACH'Cl· (1 )) elegybcn elkeverünk 45 perc ebdte után a reakcioe'egyet evaporahuk. arany sz;nu olajos anyagot kapunk, aimt Et-O-ban felveszünk. Szilárd anyag képződik, amit kiszűrünk, Et4>~xa! möstmk és levegőn szárítunk. 1.3 g (93%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. .MS tdektronsugár): pontos tömeg: CsjHrClNjO-re számított-264,10; mfc talált 265,i [M’+H], <L..Á-Ktor-l-íl-.t2-hid^
270 mg (0,62 .mmól) 6-klór-l:-piperidin-4-d-3,4-dihidro-1H-kin.oim- -2-ont és 165 mg (0,41 mmól) 5-metásrszülÍbml-l-í>xiraníln3eiil-3-(4-tríi?iúormetíl-feöil)>4,5s6,7-íeirahidrO“íH-pirazulu[4,3-elpmdíöt 10 ml Ϊ tt>H-ban, aan 97 ni n>.0 tnnii'B EttN-t tartalma.',, elkeverünk 8t?c beméisekk'-en lo ura < kelte alán a makdóelegyet lehűtjük, evaporáljuk, majd diklórmetánbau: felvesszük és vízzel mossuk. A szerves réteget HajSC-b-a vízmentesrtiSk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográflas módszerrel tisztíijnk (szi&iuni-dfexid, 5-10% MeOH/ClLCb). 205 mg (75%) fehér színű szilárd anyagot kapunk. VRK (szilícium-díoxid, .10% MeOHCH^CH): R.··==- 9,75. MS (elekirönsugárj:: pontos tömeg CíHRjCW^NjíGdS-re számított 665.21; nvz talált
666,2 [M -=41)- ‘ll-NMR (CDC1\, 490 MHz): 7,69 (d. 1-8,41 Hz, 2H). 7,62 (d. 3»8,41 Hz, 2H). 7,16-7,08 (m, 2H). 7.00 (d, 1-9,90 Hz, 1H), 4,52 idd, J-14,28 Hz, 5,48 Hz, 2H), 4.18 (dd, >10.56 Hz, 3J3 Hz. Hl). 4.14•4.04 (m, 2H>. 4,03-3,96 (m, Hl), 3,72-3,56 ín;. 2H), 3,19-2,96 (m, 2H). 2,95-2,86 lm, 211), 2,55 (s, 3H). 2.,75 (t, 1-6,26 Hz, 2H), 2,69-2.54 (m, 2H), 2.53-2,4? (m, 2H). 2,44-2,31 (m, 3H), 2,15-2,05 (ms IH), 1,71-1,62 (m, 211).
21. Példa: 6-Klür-l-n-í2-hidroKÍ-3-i5-8rmtásiszulfottü-3-(4-trifluurmetiI-fesúl)-4.5>6,7-tetrahídrj>-
5,67 g (33,2 mmóí) 2-animo-5-ldórbenz;nnídoi, 6,62 g (33,2 mmól) 4-oxo-piperidw- i -katboasav-üerc-ímtílj-észtert és: 70 ml benzolt tartalmazó kevert oldatba katalitikus mennyiségű (kb. 9.3 g) p-ioluoiszulfonsavat adagolunk, A reakdoeiegyer 20 órás át visszafulyatö hűtő és Dean-Stark csapda alkalmazása mellett forraljuk. A kapott s/ii'vpcn/ié; bepároljuk, majd 68 ml telített xNaHCOj-oldatoi adagolunk hozzá. A reakciöelegyet EtOAc-ve! e.xtnűialpik, és a vizes fázisban csapadék íormájábati kivált kristályos anyagot szőrme! összegyűjtjük. A sziláid anyagos vízzel mossuk és vísmentesitjük. 11,22 g (9684) kívánt terméket kapnak. M.& ielektton.sngar)'. pontos tömeg Ct.H-CINíG.rra számított 351,13; m/z talált 352.1 IMÁ H1. ‘H-NMR iCD,OD, 400 MHz): 7..50 (d. 3 =2,54 Hz, Ilii, 713 idd. .1==0,06 Hz. 2.54 Hz. iH). 6.65 (d,>3.61 Hz. 1H). 3..56-3,47 (m, 2H), 3.36-3,25 tm. 211} 1.79-1.66 im, <1H), 1,32 (s, 9H).
g (2.8 mmól) spirö[piperidin-4,2’'(l’H)-6’-klör-3'.4’-dihidro-4’- -oxo-kín;izolíi(l-l-karbonsav-(ím·-butilj-észtert és 9,9 ml 1,0 mól/l-es (9,9 mmól) boráu-tetrahídroturan komplexet 10 ml l'HF-be adagolunk, majd 6 órán ál vísszafblyaió hűtő alkalmazása mellett fömijwk. A reskdöelegyet lehűtjük, majd jeges vízre öntjük. A kapott szuszpenziét 2 x 109 ml CHjCE-vei extmháljuk. A szerves réteget vízmentesitjük és bepárol jsk. A mamdékot oszfepkrmmtográfíás módszerrel tisztítjuk (szíljeium-dioxid, 5-10% MeOH/eH2CE), és 795 mg (79%) termékei kapunk. MS (elektronsugár): pontos tömeg C^H^ClNjOr-re számított 339,17; m/z talált 362.1 ÍM' tNaj. Ή-NMR (CD€13. 400 MHz): 7,07 (dd, 3-6,06 Hz, 2,54 Hz, Itt), 647 (d, 3-2,54 Hz, 1 Hl, 6.54 (d, 3-8.61 Hz, IH), 3,94-3,70 (m, 4H), 3,48-3,38 (m, IH), 3,05 (t, 3-11,15 Hz, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,02-1,90 (m,4H), 1,46 ts.OHi.
%%(6;OÍfe»»4töíhldrütöHJ<m^^
0,79 g (2,25 romöl) 4-(2-ammo?»etil-4-kl<k-fentlat»ino)pipendm-l- -karbonsav-(rerc-butíl)-észtert és tnl CHiCN-l tartalmazó oldatba 0.51 g (< 1*> mmói) Ι,Γ-karbomldütmdazolt adagolunk 3 óra alatt keverés közben 50“C hőmérsékleten. A reakcíóelci. \ et ezután szobahőmérsékletre hütjük és további 2 órán át kevertetjük.. A reakcióelegyet 1.00 ml CHíCk-ben feloldjuk, 2 x 1.0 tnl vízzel, és ϊ x. lö ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget NajSOrn vizmentessijük és bepároljuk. A maradékot oszlopkrömatográtíás módszerrel tisztítjuk (szilíeiem-dioxid, 30-50% EíOAe/hexán), 0,46 g: (63%) kívánt terméket kapónk. VRK (szilfóam-díoxid, 30% EtOAfefeíxán): R? ~ 0,5:. MS (efektronstigár): pontos: tömeg C^lfeiClMsOrra számítod 365,15; mfe tusait 388,1 ÍMtöNaj. ’H-NMR tCDCl··,, 400 MHz):: 7,18 (dd. >6,26 Hz. 2,54 Hz, IH). 7,05 (d. >2,15 Hz, IH), 6,94 (d, >9.00 Hz. Hl), 6,29 (s, 1H), 4.32-4,18 (m, 4H). 4,13-4,02 (m, IH), 2,88-2,71 (m, 2H), 2,64-2,50 (m, 2H), 1.82
-1,73 (m, 2.H), 1,49 (s, OH).
0,52 g (1,42 .tatnál) 446-kIör-2-ox6-3,4-difeidro-2H-kinazolin-l-11)- -pipendin-l-kathotmv-ve/v-butiij-észtert TFA/CH^h (1:1) elegyében kevertetünk. 45 perc eltelte után a reakcióelegyet evaporáljuk és az arany szítra olajos anyagot Et20-ban felvesszük. Szilárd anyag képződik, amit kiszűrünk. EbO-val mosunk, és levegőn szárítunk. 0,52 g (97%) törtfehér színű szilárd anyagot kapunk. MS (elek-rotisugárp pontos tömeg: CjjH-sClNjö-ra számított 26:5,10; m/z talált ?6M (Μ'4-Η), %feíÉdiudAllpW^
183 mg (0,42 mmöl) ö-kiór-l-piperidiíi-d-il-J.-t-dihiíiro-lH-kitíaztJim-d-cnt és 112 mg (0,28 mmél) 5•metfeszul:fouil-l-oxirafelmetíl-3-(4- -tfíflucttmetikiénil)-4,5,6,7-t.etta.liidro-lH~pÍrazoIo(4,3~cjpíridittt elkeverünk 10 ml EtOH-ban, ami 66μ1 (0,47 mrnöl) Etjöi-i tartalmaz 80*C hőmérsékleten. 16 óra eltelte után a reakeíóelegyet lehűtjük, evaporáljuk, majd CH:;Cl?-ben felvesszük, és vízzel mossuk. A szerzés fázist Na}SO4-n vízmeötesítjük és koncentráljuk. A maradékot oszfopkromatográilás módszerrel űstötjtik tsziiíeium-dioxid, 5-10%. MeOWCHjClj), 141 mg (76%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. VRK (szilicium-dsextd, lü% \leOH/CH2Clsí:: R<·- -- 0,6. MS (öletaunsugár).'. pontos tömeg -4» számított *6<x20. mz utalt 667,2 ‘«-NMR (CDCL, 400 MHz): 7,70 (ct, 3-7,83 Hz, 2H), 7,63 (d, >8,02 Hz,
2H). 7.12 tód. γ 6.65 Hz. 2.35 Hz, UH. 7.01 (szeles <, Ilii, 6,92 (d. 3-9,00 HZ. 1H\ 5.44 (széles s, IH). 4.54 (dd, >14.6 Hz. 6,46 Hz. 2.H), 4,23-4,08 (m, 4H), 4,05-3,97 fm, IH). 3,92-3,80 (m, Hl). 3.74-3.57 (m. 211), 3,14-2,99 (m 2Hp 2,97-2,87 (m, 211). 2,86 is, 3H), 2,78-2,57 (m, 2H), 2,48-2,32 (ro. 3H). 2.10 (t. J-ll,50 Hz Hl). 1.80-1.70 (m, 2H).
rgsztgE
678 mg (2 ntntól) 4-(2~aminomeiíl-4 -klór-fenilamtno)-ptperidm-l~ -karbonsav-f tt ?< but-b-észtert. 596 mg: (6,2 mmó'l) sző! f.nmdot ts 12 ml piridint tartalmazó oldatot vwzafolyatö hűtő alkalmazása: mellett 6 Órán át forralunk. A reaikmóekgx et ezután szobahőmérsékletre hütjük. és 50 ml jeges- vízbe öntjük. Az oldatot 4 x SÓD ml CI>C>vd: extrahahuk Λ szerves extraktumot Na?SO4-n vízmeulesitjük, és bepároljuk. A maradékot osztopkromatográflás modx/cncl ftsztítiuk (szibcium-dioxid. 30-50%· EtOAc/hexán), 767 mg (96%) kívánt terméket kapunk. VRK (sziíictum- -tiioxíd, 50% EiO.Ac/hexán): R{ -~ 0,75, MS (elektronsugár): pontos tömeg Cpl^ClNAS-re számítolt 401.12; m.z talált 406,1 [M‘ -H], Ή-NMR (dXI?. 400 MHz): 7,13 (dd. >6.46 Hz, 2.15 Hz. IH). 7,00 (d, >1,96 Hz, IH), 6,92 (d„ J-8.66 Hz, IH), 5,54 (széles s, IH), 4,35 (s, 2H), 4,11-3,81 (m, 3H). 2,62 (széles s, 2H), 1,90-1,66 (τη, 4H), l.34 (s, 9H).
&..tkKlóí%^gendb^J;3,4..d:^^
767 ntg (1,91 mmöl) d-iló-klór-Z.Z-dioxo-eA-díhídro-ÍH-lk’-berczofiv2,6Jiuidiazm-l-ii)pipendm-í* • katbonsas-írerc-butsD-észtert. elkeverünk TFA'CUXb <: B efegyében. 45 perc eltelte után a reakcíóelegyet bepároljuk és a kapott aranysárga .színű olajos anyagot Lt.0-ban felvesszük. A képződött szilárd anyagot szűrjük, mossuk Et^O-val és levegőn szárítják. 73(1 mg (91%) terméket kapunk törtfehér színű szilárd anyag iötmájában. MS (elekrronsugárt: pontos tömeg CtsH'^CINjQjS-re számi tóit 301.07., nvz talált 302,0 ΙΜ’νΉ], __v J hídro-2IJ-2^-l>enzoUJdU.Ndi<>m_LJ±p.pcnd!u- -d>3-|> rtgtám
440 mg (1,03 mtnól) 6-klör-l-pip«3rídin-4-il-3.4-dihidro-lH~ben2o(l,2,őJt!'adíazm-2,2-dloxidöt és 415 ntg (1,03 mmöl) S-meiánszulfonÜ-l-eíxiranihnetil-d^d-hifiuonnetíl-fenilHjS^-tetr^ndm-iH
-plmzotoí4,3-cjpiridínt'elkeverünk26 ml EtOH-ban, ami 215 pl (1,54 nunól) EljN-t ihrtaltnaz:80°€ hőmérsékleten. 16 óra eltelte után a reakcíóelegyet lehütjok, evapoftíljuk. és CH.-.C>lxm felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist NajSO^-n. vízrmtntesítjük. és bepárnlísk. A ntóradékot oszloptatmaiográSás módszerrel tisztítják (szüícmmrdioxíd, 0-5% MeOH/CHrCb), 229 tng (32%) terméket kapunk fehér szinti szilárd anyag fonn-ájában. VRK (szilíeímn-dioxid, 5% MeOH.OLCh): R? =- 0,8. MS (elektnwugár): pontos tömeg C25H,mC1Fr:N6OsS;>-re számított 702,17; m/z talált 703,2 [M.'v.HJ.
*H-NMR (CDCl·-,. 400 MHz. két rotamer elegye): 7.66 íd. >8,61 Hz. 2H), 7,60 (d, >8,61 Hz, 2H), 7,16 (dd, >6,85 Hz, 1.96 Hz, IH). 6,98 (s, 1H). 6,95 (d. J-9.00 HZ. Hí). 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4(16-3,99 (m, 2H), 3,9:8-3,90 (m, IH). (m. 1 Η), 3.62-3 52 (m. 2H). 3.tl5-2.<>5 (m. IH), ).91-2.84 (m, 2H), 2,82 (s,
3H). 2.81-2.70 (m. 1H). 2..H td t 6.46 {{/ 2H'._ 2,25 fi. >11.24 Hz. IH). 2.00-159 n5..» i»>% ím,
2.H).
f· fenib—d.S.é.r-tetrahídttoEgy kevert oldathoz, ami 4,7 g (0,042 mól) 2-amittv-3 -hidroxinindint és 12,75 g (0,064 mól) 4-óxo-piperidin-l-karbonsav-(iertr-butil)-észktrt tartalmaz CH-,<>AcOH (ISümlnOml) elegyben, hozzáadunk 10 g. 10,070 mól) NmSOrt A teakcíóetegyhez 3,5 óra múlva 9,9 g (0,0471 natnum-tmóetökí-bőrhidridet adagolnak három részletben, és a kapott reakuiöelegyet szobahőmérsékleten Is órán át keverfeljük. A reakciós legyet
ISO ml NaHCGj-oldaítal kvencséljük, 500 ml CH;CL-véi extraháltak, és 2 x 100 ml NaHCOj-oldattai mossuk. Az egyesített vizes rétegeket 150 ml EtÖAc-vel extmháljuk. Az egyesített. szerves réteget NpjSOi-n vtoteatesltjük, bepótoljuk, és flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk: (szilícium- -dtes.úl, 3-10% MeÖH/CH;.CIj), 5,9 g (48%) terméket kapjmk bézs szína por formájában. MS(elektronsngár): pontos tömeg C^M^N/írta számított 293,17: m=z talált 294.2 [MvHV. 'H-NMR {400 MHz, CDCh): ?-52 (dd. >5.3 Hz. 1,3 Hz, IH), 6.70 (dd, >7.6 Hz, 1.3 Hz, IH). 6,40 (dd, 1==7.,6 Hz, 5.3 Hz, IH). 4,06-3,94 (m, 3H.i, 3.02-2.86 lm. 211), 2.72 (széles s, 1H), 2,06-5,97 (m, ?.H). 1.42 (s. 9H). 1.46-1.28 (m, 211).
1,4 g (0.0048 mól) 4-(3-hidrexi-piridin-2-iIaniÍ£Jo)piperidin-l-karbonsav-(mrc-buí!l)-észtert és 24 ml THF-t tartalmazó kevert oldatot 0*C hőmérsékletre lekötünk és 0,13 £ (0,9052 mól) NáH-t adnak hozzá. 30 pere eltelte után a reakcióelegyhez 0,8 g (0,0052 mól) etil-brómscetátot adagolnak, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjszakán át ke vertetjük. A reskctóefegyhez 20 ml telített NaH€Or -oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 200 ml EtOAe és 75 ml telített NaHCOj-ölíiat között megosztjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml NaCl-íel mossuk, maid Ν«2§Ολ:·π vlzmentesiíjük és bepótoljuk. 0,9 g (49%) terméket kapunk fehér színű szilárd por formájában. MS (elekircmsugárt: pontos tömeg CtvHwNhOj-re számított 379,21; nvz talált 380,2 [WHf. ‘H-NMR (400 MHz, C'DCh): 7,74 (d. 3-5,3 Hz. Hl). 6.76 (d. 1-7.8 Hz. IH). 6,46 (dd, J--.S Hz. 5.3 Hz. IH). 5.05 (d. J--”.33 Hz, IH). 4.56 (f., 2H), 4.16 (q. J 7,3 Hz. 211). 4.18-372 tm. 3H\ 27->j.>H.ó H/.2H). 2,06 (dJ 12,1 Hz, 211). l,>(v<*lb, í.4o l 31 (m. 211) i.>itJ %3 Hz. 31H.
C.4H3-Qx&.X.3-dlhidrop&^^^^^^
6,9 g (6,1)623 mól) 4-(3-etoxik;ubi>mlmetoxi-pirídÍn-2-Ílamine)plperidin-l-karbonsav-(i'í-,'r<-butil)-észteri. és IfiÖ/AleOM (1 ml/l l ml} «legyet tartalmazó kevert oldathoz 1),05 g ¢0.0023 mól) LiOH-t. adagolunk. 6 óra eltelte: után a reakclóelsgyböl az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 12 ml DMF-ben feloldjuk, és a kevert oldathoz 1,82 g (0,0048 mól) HATU-t adagolunk. 3 óra eltelte után a reakcióelegyet »ιΐινν.Ί7η uhts a \alK -J <. Ica. vw t n egerei mk n ijd 3 s )‘íC ml . nu.s.k >eg\c'' tett vizes rétegeket 100 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 100 ml sóoldattal mossuk, NáiSOn vizmentesítjúk. és bepároljuk. 0,37 g (46%) terméket kapunk fehér színű. szilárd anyag formájában. MS (élektronsugár): pontos tömeg €<-Η?!Ν,Ο4-ίο számítolt 333.1'’: méz talált 356.1 [M+Na]'. ’H-NMR (460 MHz, CDCIO: 7.97 (dd. J -4,8 Hz. 1 8 Hz. tHt. 7.25 (dd, >8.1 Hz. 1,5 Hz. IH). 6.96 (dd. >8.1 Hz. 4,8 Hz, IHt, 5.03 in, 1 -11,9 Hz. 4,0 Hz, IH). 4.55 (s. 2H), 4.13 (d. >l0,<> Hz. 2Hi. 2.82-2.09 (m. 2H). 2,68 (qd, >12,4 I b. -1.6 H?. 211). 1,65 (d. J-12.1 Hz. 2H», 1.46 (s, 9H).
0.37 g (0,0011 mói) 4-(3-oxo-2,3-di.hidropirido{3,2-bj(l,4]oxazin-4- -il)piperídm-l-karb<msav-(n;r<:·buttlj-észiert és 2,5 ml CH3CL-t tartalmazó kevert oldatba 2,5 ml Π'Α-t adunk. .A reakcióelegyböl 2,5 óra után az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 200 ml EtOAe és 150 mi IN NaOH-oldat között megosztjuk. A vizes rétegei: 3 x 100 ml EtOAc-vel extraháljak, és az egyesített szerves rétegeket NajSOr» vizmentesítjük és betároljuk. 0,24 g (94%) terméket kapnak teher rózsaszín színű szilárd anyag formájában. (H-NMR (400 MHz, CDCh): 7.87 (dd. J-4.8 Hz. 1.5 Hz. IHi, 725 (dd, >7.8 Hz. 1.8 Hz. IH). 6.84 (dd, .1-7.8 Hz. 4.8 Hz, IH), 4,98-4,83 (m, lH), 4,45 (s. 211). 3Λ (s, HU, 3,0 (d, >8,3 Hz, 2H. 2,65-2.53 (m, 4H). 1,65-153 (m, 2H).
0,24- g (0,001 mól) 4-piperídÍn-4-il-4H-píndo[3,2-b][I,4]o.xazsn-3- -ont és EiOH/dikléretán (2 mV2 mi) elegyed tartalmaz© kevert oldatba 0,27 g (0,0007 mól) 5-metánszulfoml-l-<íxiranjlmettl-3-(4-irífluotmetíl-fmül)-4,5,6,7-ietrahídro-lH-pírazoíO!'4.3-c]pí.ráíÍBi adunk. .A kapott reakcióé legyet 80°C hőmérsékleten 16 órán át keverés köziben melegítjük. Ezután az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk, és a nyersterméket flash kromatográfiás módszerrel (30% aceton/CHjCy tisztítjuk. 0,42 g (96%) terméket kapunk fehér szilárd anyag foanájábatu MS (elektrortsugár): pontos tönreg QjsFKíFjNsOíS-re számított 634,22; m/z talált 635.3 [M’-Hf. ’H-NMR (400 MHz, CDCL): 8,00 (dd, >4.R Hz. 1,5 Hz. Hl). 7,71 és 7.67 (AA'BB’ kvartett A-ja és B-je, 3ay<4 Hz, 4H), 7,22 (fid, >7,9 Hz, 1,5 Hz, IH), 6,94 (dd, 3-7.9 Hz, 4,8 Hz, Hl). 4,94 (tt >12.1 Hz. 4,0 Hz. IH) 4.^ os 4.55 (AB kvartett \ ja é* Β-μ\ 3 h 14 5 Hz. 2H1.4,57 (x, 2Ht, 4.25-4.02 (m. 311). VR-3.M tm. 2li). 3,16-2.90 (m, 4H), 2,90 (s, 3H). 2.89-2,76 im. IH), 2,56-2,43 (m. 3H) 2,23 (t, 3 11,2 Hz, IH), 1,6? (d, 3 H 3 Hz. 2H)
24. Példa: 5- Klór- l-íl-f2-hídroxí-3-íg-8nfetáuszúi fomb3-(4-|:rmtmrmet0~ré8Íl)-4.5.6.7-tetrahídru»irazotol43-c|piridi8-l-aipropü)piBeridin- -4-irpR3-tithjdmti<toh2~on 1(24) kéttkdu vegyhlct)
A, 2~í5-Klór-2-rtÍtro-fériü)-maíonsav-dietil~ész;er
2,94 g. (123 mmól) oátríum-hidridct 100 ml DMSO-ban elkeverünk, és lOO^C hőmérsékletre melegitjök. Ezután 17,5 mt (115 mmól) drétil-malonátot és 30 ml DMSO-t tartalmazó oldatot adagolunk hozzá, majd 10 pere eltelte utón tiszta vörös színű oldatot kapunk. Az oldathoz 50 mi DMSO-ban oldott 2,4-díklórmirobenzuit adagolunk. 1.5 óra eltelte után a reakcióeiegyet lehűltök, és i 00 ml vizet adunk hozzá. A terméket éterrel extráháljuk. A szerves réteget MgSOrtt vizmentesítjuk. bepáreljuk; 10 g (59%) terméket kapunk tiszta sárga színű olajos anyag formájában. WK (szilferém-dioxid, 20% EíGAe/hexán):: Rf- - 0,36. MS (elektronsugár): pontos tömeg C^Hj^Cl-NGís-ra számított. 315,05;. tn/z talált: 338,0 [M+Wáf. Ή-HMR (406 MHz, CDCk): 8,05 (d, >8,7 Hz, Ili). 7,55-7,40 (m. >H). 5.30 (y Hl). 4,30 (q, 3-7,1 Hz, 4H), 1.31 (i, >7,1. Hz. 6H).
Kdór-2-nhro-fenil' j-etil-észter
10,3 g; (32,6 mmól) 2~(5~klór-2-miro-feníl)-:inalónsav-dí«iíl-és2tert, 260 ml DMSO-t, ami 2,9 g (58,4mmól) LiCí-t tartalmaz,: és 0,6 mii (33,3 mmól) vizet elkeverünk, és 100%; hőmérsékletre melegítjük. A reakcíóelegyet 5 óra eltelte után szobahőmérsékletűre kötjük, és 750 mi vizet adunk hozzá. A terméket két részletben EiOAc-vcl extraháljuk. Az egyesített szerve* extrakiumoi vízzel mussitk, MgSO^-n vizmentesítjük. és bepuo n<k * 4 « ys lettmku kapónk ös' a χrga χζπ.. óla es anj y tói nyaban. \ Rk (x/ii c mn~< mxtó, 25% EiÖAc/hexán): Rf- 0,50. ‘H-NMR (400 MHz, CDCl·.): 8.21 (d, 3-8,8 Hz, IH), 7,56 (dd, 3-8,8, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (d, 3-2,3 Hz, Hí), 4,30 (q, 3-7.2 Hz. 2H), 4.12 (s, 2H), 1,38 (g J-7.I Hz, 3H).
53* g (24,2 mrttoll íS-Um-2-tótóQ-fenií)-©ceisav-etil-éSztert és 125 ml benzolt,.ásni 500 mg PtO--t tartalmaz, .egy Parr hidrogénező berendezésbe helyezünk 272,2 kPa (40 psi) H? nyomáson. A reakemelegyet 18 óra eltelte után eeliten átszűrjek és bepároljuk. Tiszto: barna színá folyadékot kapunk, atmt mattiunk (szilícium-díuxíd, 2.5% EíOAe/hexán). 3,3 g (64%) terméket kapunk tiszta arany szinti folyadék -.fonna iabam VRK Uzdícíum-dioxíd, 25% EtOAc/hexán)·; 3% - 0,30. MS (etektronsugárj: pontos tömeg €;eH; >C'lNO?-re számított 213.06; m-z talált 214,1 [Mifíif. ’H-NMR (400 MHz, CÍXlifi: 7,20-7,10 (m, 2H). 6.78 (d. 3-8.3 Hz, IH). 4.26 (q, 3-7.2, 2H).. 1.18 (t. 3-7,1 Hz, 3H).
Π. 4-i5-K;ór-2-ox<j-2.3-díbidtomd0Í-l-ibpipendin-i-k3rbons3v-in:;y-buiil)rész;er .3,3 g (15,4 mmól) (2-amino-5'klór-fem|)^ce^av-etíI«észiert, 4,6 g (23 mmól) d-oxo-pipendin-i-kartK-nsax-ifím?-bütiI)-észR'rt 50 ml CILClj- -ben elkeverünk, és 4,9 g (23,1 mmól) nátríum-öiacetoxi-bothidi ktet, majd ezt köveiden 3 ml ecetsas at adagolunk hozzá. Á reakdóelegybe 5 nap eltelte után telített NaHCO ^oldatot adunk, és a szerves rétegei elválasztjuk. A .szerves réteget MgSCh-n vízmeritesítjük, és bepároljak. 7,5 g tiszta arany színű olajos -anyagot kapunk, amit tisztítunk (szilícium-dioxíd, SG% EtöAc/bexán) 3,4 g (63%) termékei kapunk fehér sámli szilárd anyag formájában. VRK (szilíeitim-diöxid, 2536 EtOAc/hexán): Rf -'--· 0,18. MS (elektrousugár): pontos -tömeg C^H^ClNKE-ra számított 350,14; m z talált 3σ3.1 [NbNá]’ 41-NMR (40p MHz. ( DCM: 7.40-7.30 >m. 2H). »0 ki, J 8.4 Hz. Hl). 3,55-4.45 un, ni), 4.40 (m, 2H), 3.63 is, 2H), 2,94 (m. 2H), 2.45-2.30 (m. 2H), 1,82 (m, 2H). 1,62 (s,9K).
.L.5:Klórrbp.^
3,4 g (9,7 mmól) 4-.(5-klór-2-oxo-2,3-dihldrö-imk!l-1- iljpiperidm-l- -karbousav-(Arc-butiÍ)~észtert IIACHC1; d l) elégében elken utunk λ u'skcuxk'gvi 4' pere uUn < vegetáljuk, és a kapott aranysárga színű olajos anyagot: EljO-bart felvesszük. -A képződött szilárd -anyagot kisz&jük, Et3Q~val mossuk, és vf-zmerttesitjük. 3,4 g (97%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. MS (elektronsugát): pontos tömeg C:.5H!5CiN;;D-ra számított 250,09; m/z talált 251,1 {M+Hf. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 7,45 (s, 2H), 7,31 (d. 1-8,1 Hz. ΗΠ, 4,55-4,45 (m, IH), 3,68 (s, 2H), 3,50 (d, >12,3, 2H), 3,14 (m, 211), 2,70-2,55 (m. 2H), l,S7 (d, >13,1 Hz, 2.H), .-clpirÍdinrJ.r.illprppíiLpíperidin-d-iljrlJ-dilú^
256mg (0,70 mmól) 5“klór-l-piperidin-4-il-i,3-dihidroindol-2-ont és 255 mg (0,64 mmól.) 5-inetáu.szal&)uil-l-oxiramljnetsl-3-(4-tnfluonnetil-&nii)~4,5,6,7-íetmbidrf>-1 IEprtazolo[4,3-c]piridínt elkeverünk
1.5 ml EtÖH-ban. ami 107 ml (0,77 mmöl) Et:íN-t tartalmaz, kO°C hőmérsékleten. A reakcíóelegyet 20 óra eltelte után lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot CH2C>ben felvesszük. és vízzel mossuk. A szerves fázis; Mg$Q.:-n vízmentesiijük, bepároljuk, tiszta atany szmü olajos anyagot kapunk, amit tisztítunk (szhiemm-dfoxid, 50% acőtoafC’HíCb), 225 mg (548ál termékei kapunk fehér szilárd anyag formájában. VRK (szüícíum-dioxíd, 50% acetonCHiClj): R? - 0,32. MS (elektronsugár): pontos tömeg GAOuN-yOsS-’V szarmtott 651,19; m/'z talált
652,2 [N>Hp. !H-NMR(400MHz,CDC13): 7.82 (d. >8.1 Hz. 211). V6td J 8.1 Hz, 2111. 7,40-7,25 (m, 2Kj. 7.04 cd, >8,1 Hz, 2M), 4,66 (d, >4,0 Hz, 21U. 4,40-4,10 (m, 411), 4,05-3,70 ím, 3H), 3.59 (s. 2H), 3,30-3,0 (m, 4Hj, 2,99 (s, 3H), 2,70-2,40 (m, 5H), 2,28 (m, 211).
.....~(4-trigugt^ta-&mlh
1(1,3 g (60 mmól) 4-kIór-2-nítrotelúök és 120 ml vízmentes f>W-t tartalmazó kevert oldathoz 16,45 g (1.38 mmól) Ν,Ν-dlmetillormamid- -dimetílacetált adagolunk. A Lxpvrt scakervk-gseí 18 ormi at '40 C honurséktet) mefegtijilk, majd az oldószert vákuum alkalmazása melleit e'Ux obijuk. és a maradékot 150 ml MeOH-val hígítjuk, és .15,2 ml (120 mmól) klór-írimetilszilánt adunk hozza A leaketóeiegyel 60°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A metanol; vákuum alkalmazása meneti eltávolítjuk. és a maradékot E-ÖI-I-bau feiveszszük, és Parr-lombíkba adagoljuk. 100 mg 10% fémtartalmú szénbordozós platina katalizátort adnak hozzá, és a reakciódegyet 8 órán át Parr-lombikban rázzuk 2 x. 10'' Pa hidrogénnyomásrm. Amikor a reakció teljessé vált, a ka;aiízátort szűrjük, és a szíirlstet vákuum alkalmazásával Itepároljuk, A nyers aáilint további tisztítás nélkül feihaszsiáljuk. VRK (sziifctom-dioxíd, 35% EtOAc/hexársj; R? ~ 0,4. MS (elektrönsagár); pontos tömeg C?9Hl4aNÖ2- -re számított 215,07; >z taláh 216,0 iNl· H'f.
-hui8}.-ig%tar g (9,27 mmól) 5-klórc2-(2,2-dintotoxi-ettí)-Ífemlamínt és 50 ml ecelsavat tartalmazó kevert öldathan 3,7 g. (18,5 miitől) 4-oxo-piperidin-l- -karbonsavatrere-butilpésztert adagolunk. A reakeíóelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverteljük, majd 5.9 g (27,9 mmól) iráiriura-iríacetoxí-bórhidridet adagolunk hozzá részletekben. A reakeíóelegyet további 5 órán át kevettetjük. majd az oldószert vákuum alkalmazásamellett eltávolítjuk, A hyérsterméket 250 ml CHjCb és víz között megosztjuk. A vizes rétegei 2 x 75 ml CH?C>veI extraháltak. Az. egyesített szerves réteget 2 x 50 ml ÍN NaÜH-ddadrsl, sóoldatial mossuk, majd 'Na-jSO^-n vízmentesítjük és bepároljuk. A tisztítást .kromatográfiás módszerrel végezzük (szilfcium-dioxid, 10-25% EtOAe hexán). 1.5 n ¢75%) kívánt terméket kapunk. VRK (sziíteúnn-diosid. 35% EtOAc/hexán): Rf ~ 0,49. MS (elekironsugát s pontos tömeg C3eH5iClNjO4-re számított 398.20; m/z talált 399,2 (Μ-ΗΓ. ’H-NMR (CDCL,. 400 ΜΠ.Α ft «4 (d,>7,83 Hz, IH), 6,61 «>7,83, 2,02 Hz. 1H), 6.57 (<l, >2.02 Hz. IHí. 4.87 (széles s. IH), 4.40 rt. >Vl Hz, IH), 3,97 (széles m, 2Hj>, 3,36 (s, 6H), 3.02 (m, 2H), 2,78 (d. >5,05 Hz, 2H). 2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,37 (m,2H).
1.03 g (2,59 mmól) 4~[5-klór-2-(2.2-dimetoxi-eiíl)-ténilamlno}pÍperidin-)-kmbí>tjsav-(tow>budi)-észtsrt és látni tohmlt tartalmazó kévén oldatba 1.0 g 15.2 mnv.M)p-toluolszuifonsavaí adagolutik. Areakeíóelegyet: 60öC hőmérsékleten 20 percen át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűl® és 1Ö0 tnl telített vizes NallCO?,-oldattal kVencseljük. Ezután 3 x 75 ml EtOAc-vel extraháljuk, a szerves rétegeket összegyűjtjük, sóoldattal mossuk, és NajSOpn vízmentesüjük. majd bepátvljuk. 590 mg (08%) ktvárit terméket kapunk rózsaszínű olaj tormájában. MS (elektronsugár): pomos tömeg Csd<t.<ClN>-re számított. 234,09; m/z táléit 2.35,1 ÍM-Hl'. ’H-NMR (CDCIj. -100 MHz. amid retamerek elegye): 7.52 (d, >8.34 Hz, 1H), 7,38 (széles s, 1H), ”,2l (d. J ' 28 Hz. IH). 706 (dd, .I 8.34, i77 Ife, Hl). 6.49 (d. >3.28 Hz. IH). 4.24 (m. Hl). 3.30 tm, 2H), 2 8->tU l Γ% ’<>Ik 2H) 2(Λ(Π 2Ί) IMur 2Hl hidrpplrazoíoíOigjpmóa^ mg (0,21 mmól) 5-metáreszaIióml-l-oxirandmetil-3-(4-tr'tÖuornretll-fe-űl)-4,5,6,?-!.e.®ahidro-lHpsraz-ilo 4 t < jpn d·»· es 4 rnl 1 11 Hí-· tartalmai) Irc'^rt o.d^’hoz > n c (0, >0 mm >11 o l.k>r t-pspcndm-4-il -ΓΗ- -indolt adagolunk. Az oldatot 60X hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az oldószert forgó bepárlóberendezésbea eltávolítjuk, és a nyersterméket oszlopkromatográSás módszerrel tisztiíjdk tsziHcíum-ΟίοχκΙ, gradiens elució 0-5% 2N Nlb MeOM CH2Ch-es oldat), 64 mg (48%) terméket kapunk fehér színű szilárd anyag tormájában. MS (elektronsugán: pontos tömeg C;ó>CíF?N;£hS-re.számítóit 635,19; m.z talált
636,2 (M-Ií)' HPLC (fordított fázisú teltételek 10-90%!: tK - 4.88 perc. ’H-NMRICDCl·,, 400 MHz)· 7,72 és
7,67 (AB kvartett A-ja ésH-je, >8.80 Hz. 4H). 7,52 td, >8,41, IH), 7,34 (s, IH). 7,13 (d. .1-3.33 Hz. IH), 7,07 Idd. >8.41, 1,76 Hz, 1HX 6,50 (d, >3,33 Hz, IH), 4,59 és 4,54 (AB kvartett A-ja. és B-je,. >14,48 Hz, 2H),
4,24 <dd, >13,69, 2,39 Hz, IH), 4,21-4.14 (m. 2H}, 4.05 (dd, >13,69, 6,46 Hz, 1H). 3.69 (m, 2H), 3,15 (szeles d, >11.54 Hz. 1¾ 3.11-271 tm. 3H), 2,60-2,48 (m, 3H), 2,28 « >11.74, 2,15 Hz. ÍH), 2,13-1,93 (m, 4H).
26, Példa: 1-f l-íd-iS-Metánszulfoaíl-S-íd-trífinurmetil-feniD-d.S.óJ-tetrahidrooirazolofdJ^
-clniridiá-l-íllurtodli oii?eiridü8-4-íi)-l H-benzutriazul ((26) kénletű vagyaiét
0,984 g (0,21 mmől) S-rS-metátaszulfojtd-S-td-irífluormetil-iéníl)- -4,5,6,7rtetfaiúdröpirazöfe[4,3-ejplridin-l-ilj-propionaldeliídet és 0,5 mi tartalmazó kevert oldathoz 0,950 g (0,21 mmól) i -piperidöi-4-ii- -IH-benzotriazol-lndroklondot (Maybndge Cheniicals), 0,1 ml EoN-t és 12 ml (0,21 mmól) jégecetsavat adagolunk ebben a sorrendben és a kapott reakcióelegyet 20 percen ál kevenetjök. A reakdóelegybe 0,íi?8 g (0,„7 πβκΊ) X.tI3HiO »t adagolunk és nitrogéngai· atmoszféra mellett kesertepuk A reakcióHegyhez 1 ml telített NaliCO «-oldatot adagolunk, és 30 percen át kevertetjük. A rétegeket szétválasztok és a vizes réteget 3 ml CHiCb-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extektumoí 3 ml sóckfettal mossuk, NájSOn vizmentesítjők, é$ vákuum- alkalmazása mellett bepótoljuk. A nyerstermékből MPLC-vel 0,098 g (80%) kívánt vegyiiletet kapunk fehér színű szilárd anyag formáidban.. VRK. (szilícium-dfoxíd, 1-2% MOH/CH3CL2): Rf 0,44. MS (elekíronsugár): pontos tömeg CísHjjFjNyQjS-ne számított,587,23; méz talált 588,2 [Μ-Η1Γ. ll-NMR (400 MHz. CíX?í3): 8,00 (d. >8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, >8,2 Hz, 2Π). 7,59 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,50 (d. >8,4 Hz, 1H). 7,41 (dt, >0,9, 7,6 Hz, 1H), 7.30 (dt, 1-9,9, 7,6 Hz, Ilik 4,59 (széles t, >11,2 Hz, 1H). 4.50 (s. 2H'í, 4.10 (t, >6,7 Hz, 2Hk 3,63: (L >5,8 Hz, 2H), 3,00 (széles d, 3-12.0 Hz, 2H1. 2,89 (t, >5,8 Hz, 2H), 2.86 (s, 311), 2,38-2,27 (m, 4H), 2,174,99 lm, 6H).
1,30 g (3,05 minői) l-(3-hidroxí-propil)-3-(4-trWsiGrmetií-:föml)·· •i.4,6,7-tettahídreprrasmfo(4,3-c]píridin~5karbonsav-(íe>-c-butílj-észteri és 15 ml CHjClj-t tartalmazó kevert oldatba 0°C hőmérsékleten nitrogéagáz atmoszférában 1,43: g (3,36 mmól) Dess-Martinperjndináttt adagolunk részietekben, A kapott reakeiAelegyet 0aC hőmérsékleten 1.5 percen át keverteljiik, majd szobahőmérsékletre hagyjak felmelegedni. A reakckselegyet szobahőmérsékletre 1,5 órán át kevertetjuk, majd 50 ml Et2O-val hígítjuk, és 15 ml telített bfeHCOj-okiaioi lassan adagolunk (Vigyázat! Gázfejlődés!}, Ezután 5,31 g (21.4 romolt .ídagoltmk hozzá, és 3n percen át két értettük. A retekeket szétvala?>/t:uk, a rtze^ t üteget 2 \ > ml 1 MJ-\al extrahásjuk. Az egyesített extxaktuxnol sóoldattaJ mossuk, Na-SCE-n viztnentesítjűk. és beparcmuk MPl.C (1--10¾ MeOll. í.'H;;Cl?·. 1.02 g {793¾) aldehid terméket kapunk. VRK (szdteium-dinxtd. 10% MetOH/CFLCE): R? 0,67. MS (eíektronsugan: C?lH?.tF..N«O?-ra számított 424,2 [M-Hk, m,/ mláh 414 2 ’H. NMR '400 MHz, CDCIj): 0,82 (s, 1H). 7,65 (széles d, 1-8.0 Hz. 21-1), 7,54 (széles s. 2H), 4,53 (s, 2H), 4,21 («, ><5,2 Hz, 2H), >.8 fe.mles s. All. W tt, >o,2 Ifo. 2Ht, 22'0 (t. 1 .fen Hz. 2H). t?9(s.QH>
ÍL·! IUI L' MUd 2 vxo 2,1 ed KJ feer.zmndazol-1 Optpojidití-ilKOCl__Lí±.ndpvrn?.ld.Amk.
dréldlJttetrcüMsin^^ g (23,6 mmól) i-íd-oso-propilj-.l-td-trtflüomK'tíl-féutl)-!.4,6,7-tetrahidroptmo1of43-c|píndh-5•karhonsav-íterr-butd)-észtsrt és 20 ml €'H.:O> tartalmazó kevert oldatba 9.60 g (25,9 t»wlt l-metíl-3-píperúlm---4-il-l,3-diít!drobeózimid;izGÍ'2-ortl: és 0,13 ml (23,6 mmöl) jégécetsavatadagolunk ebben a sotrmtdben, es a kapott reakcióelegyet 20 percen at kevertetek Γ/t kővetően 465 g (30,t> mmól) NaRH(O.A adagolunk, és a kevertetést nitrogértgáz atmoszférában 2 órán át folytatjuk. 20 ml telített NaHCOj-oldatet adagolunk a reakcíóefegybe, 30 percen át kevertetjük, majd a. rétegeket széiválasztiuk. A szerves exíraktumot sóoldat(ai mossuk, Na?SO4-n vizmemesítjök, majd vákuum alkalmazásával bepótoljuk. A. nyerstermék MPEC-vel 1,27 g (85%) kivárt vegyöletet kapjuk fehér színű: szilárd anyag formájában, VRK (szilfeíum-dioxid, 7%
MeOH/CHjCla): Rf ~ 0,3-5. .MS (elektronsugár); pontos tömeg számított 638,32; m/z talált
639.3 [NfeHT, 661,2 [Μ+Naf. F.RMR (460 MHz. CDCI;): 7,81 (széles d, >8,0 Hz, 2H), 7,68 (széles s.2Hk
7,25 idd, >1,6, 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7.02fdd, 3 -1 tó, .<> Hz, ÍH), 4,70 (széles s, 2H), 4,38 (ti, >U,
12,4 Hz, Hl), 4,18: (i, 3 = 6.8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3 07 (d, 3-11,6 Hz. 2H), 2.84 (t, 3-5,5 Hz, 2H).
2.5 '-2.42 (tn. 2H). 2.44 (t. M.7 Hz, 2H), 2.21-2,< A (m. 4H). 1.84 (d. >12.0 Hz, 2H). 1.52 (s. 9H).
1,19 g (1.86 mmól) l-:{3-[4-(3-ntetií-2-oxö-2,3-dtmdrotoízínüdáz&l-l-il)pjpeddin-l-'il]preptlÍ-3-'(4-irífluonnettl-fen}l)-L4.6,7-ietrahidropirazolo[4.3-c]púidÍB-5-k3xbo«s3v-(te«’-butil)’észten 5 ml trifluorecetsavbán és 5 ml CH<l--ben feloldunk, majd szobahőmérsékleten. 2 órait át kevertetjük. A. reakcióelegyet hepároljak, CHjCb-vci hígítjuk, és telített .NaHCOj-oldattal mossuk. A szerves rétegei NajSQrn vízmentesítjük, és bepároljuk, 0,955 g (96%) l-tnetil-3-(l-{3-[3-(4-triíluormetil-feml)- -4,5,6,7-tetramdRspirazolo[4,3-elpiriditt-l-il]propirípiperidin-4-tr)-l,3-djltídrobenzimidazol-2-ont kapunk fehér szína habos anyag formájában. VRK (sziliéium-díoxid, 10% MeÖHOHClj); R.- - 0,19. MS (efekfemsirgár): C^-FtjFjNéO-ra számított 539,3 IM-Hj k m/z talált 539,3.
0,018 ml (0,209 mmól) klórszulfonil-izoeianátot és O.lSO ml CHjCly-i tartalmazó oldatba 0.020 ml .(0,209 mmól) 2:-meiil-2-propattolt adagolunk, majd az oldatot szöbahÖmérsékleten 15 percen át kevertetjük. A kapott oldatot 7.5 mg (0,339 mmól) l.-metil-3-(l-{3-(3-(4-teiflimnnetil-íenü)- -4,5,6,7-tetrahldr<^nrazotoi4.3' Ρ'ϊκΰη l i jmvp:'pip^-ricn. “ ill-l A dtt'idrebvnzunid^ol-z-or.t, 0 039 ml (0,279 mmoVí ’xnmlam.nt és 0,4 ml CHj.Cl2-t: tartalmazó oldathoz csepegtetjük. További 0,15 mi Cli ?Cl ?-t használunk az összes anyagnak a reakdóelegyhe történd átadagolásánák A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük. Oszkspkromatografiás módszerrel (szílícium-dioxíd, 2-10% MéOH/CH>Cl2) 93 mg (93%) cím szennti xcgyületet kapunk. VRK (szlíicium-diöxid, 5’% MeO.H/HHjClj)- &#=“ 0,24. MS telekfensagár): C'ulitjF<N<\S-re számított 718,3 [M-H'í'f, m/z talált 718,3.
mg (0,105 mmól): 1 -Í3-f4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazol-1 -il)-piperidin-l:-il]propü| -3-(4-triÍ]uortnettl-feml)-l,4,6,7-tetrtimdröpiraz.plG[4,3-c]piridm-5-sztilíbnsav-fN-(<'erc-butoxi)-karbnníl;-.tmRh'>t feloldunk 0,75 ml. trífhmrecetsavban és 0,75 ml CH?CR-ben. A reakcióelegyet 2 órán át kex értettük. bepereljük, ?ςοΙ ίΠ/Ι-,Η fogójuk. és íeluett NaHí Ovokunal mossuk. Λ szerves jetegct N.; SO., n vizrueníesítsúk bepótoljuk, és szílikagélen történd krornatografiá» módszerrel tisztítjuk (5-10% MeÜHt H;t 14. 'A mg t?>%) l-Í3-[4-(3-i5feil-2-<>xo-2,3-dilmiríA?ei8zimklazol-l-iitpipendin-I-il]propíl)-3-(4-tnt:luörmetd-íenil)- -l 4.0.7tetrahidropirazolo:[4,3-c]piridm-5-szuifbnsav-amidot kapunk. MS (elektrönsugár): CjMH.JRN-RhS-re számított
618,2 ÍM+Hf, m/z talált 638,2. ’H-NMR (400 MHz, CUCI3); 7.72 (d, >8,2 Hz. 2U), 7.63 (d. )===8,2 Hz. 2H), .22 (széfe s. IHt 7.04.-.1( tm. 2ID. o9<>t (m, III), 5.02 (széles s. UH. 4,53 (s. 1H\ 4.08-4.U (m, 3H).
3,68 (széles í, >5,9 Hz. 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 2,41-2,70 (m, 4H), 2,11-2,34 (m, 4H). 1,52-1,94 (m. 6H).
28. Példa:
S-Kkir3-02-hidrOxi-3-|d-oirúiin-4~ÍÍ-3-j4-tnflimrmeÍÜ-fenini)b-az<>i~ViHmxij>iFL· zLMH2S>SPlmgd^^
0,5 g (1,73 rrnnóí): 4-L3-(4-triHuormetil-ífenií)-Hl-pirazol-4-ii]-piridint, 1,35 ml (17,3 mmól) epiklórhidrint és 2 ail DMF-i tartalmazó oldathoz 0,676 g (2.0? mmól) cézium-karbonátot adagolunk. A reakcinelegve: ?4 ·« át keverteíjük, majd EtOAc-vel hígítjuk. ezt kővetően telített NaHCO^-mal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves réteget Na?SO<-n vfmenteMUuk. bepároíjuk, és részlegesen megtiszitjuk egy szilícium- -dioxid gél dugón történő- áteresztéssel (5% acetonA ΗΛ }.). 0,198 g (33%) 4-( 1 -oxiranilmetíl-3-(4-trifiuormeítl feml)·IH-ptrazol-+-11) piridml kapunk egv nem stabil olajos anyag formájában. VRK (szmetum-dioxíd. 20% acetou'CÍLCI?!: R.f “ 0,39. MS (elekironsugárk pontos tömeg. C^it^NsO-ra számított 346,1 [M: H]'. m-z talált 346,1.
11- >KJó>-( 1 ciRhidroxi73-H:iándfe4-Oá>^^ mg (9,197 mmól) 4-[l-öxir3nílmetil-3-(4-ínöiKjnneil-femlj-fH-pirazol-4-iI]-piridmi, 9,955 g (0,207 mmól) 5-klór“l-n;etil--3-piperidm-4-i!-l,3-díhidrobenziínidazol-2-milés 1 miBOH-t tartalmazó oldathoz 0,927 rnl (0,197 mmől) tríetilamínt adagolunk, A reakelóeiegyet 80°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük, bepároljuk, majd oszloplaomatográfíás módszerrel tisztítjuk (szílícium-dioxid, 2-1033 MeÖH/CHjCh). 0,026 g (22%) cím szerinti vegyűletet kapunk. MS- (efekttotwgár): pontos tömeg <\{ILftClFjNe<V*®: számítóit üli.2 ÍM- Hj\ ra/z talált 611.2. Ή-NMR (400 MHz. CDCK): 8,59 (széles s, 2H). 8,20 (s, 1 Hí. 7,67 (d. ,1-8,2 Hz, 211), .ni ki. J 5.9 Hz, 2H), >5 id, J 8.2 Hz, 2111, ” 7S (szeles s lΗ1 tdd. 1 8,2. 1.8 Hz. Hl). 6.8<> «.>8,2 Hz. IH), 4,55-4,60 (m„211),4,39 (4, >14,2,4,1 Hz, IH),4,31 (d,>14,2, 6,1 Hz, 111),3,30-3,90 (¾ 211), 3,37 (s, 311). 3,18-3,33 (m, 211 s, 3,92-3,17 (m, 2H). 2,77-2,95 (m, 211), 1,99 (t, I 12,4 Hz, 2H).
29. Példa: 4-(l-í2-Hidroxi-3-l4-nírázin-2-íl-3~(44nflsorsnéttl-feaílWirázul-.l-iHar<ÍpilljdueridÍa~4k d.lÜJlRirtóKMmíilmmmd^exuhtt^k.rrhimK.^^/p/T-butiQtesAer
15,0 g (137 mmólt 2-ammofenolt és 27.4 g (133 m.moh d-ox^-píperídtn-l-kartmnsav-C&TC-buuil-észtm. 290 ml CH?Cl;-ben elkeverünk szobahőmérsékleten. .A reakcioelegyhez 40,8 g (193 mmól) nátrium-triaeetoxi-bórhidridet adagolunk részletekben 10 perc alatt, majd ezt követően 7.8 ml (136 mmól) ecetsavat. A reakcióelegvhez 18 óra eltelte után telijeit NaHCO.>-oldatot adagolunk, a szervo réteget elválaszt)tik, MgSOn vizrnentesüjük. és evaporáljuk. 36,4 g (95%) termeket kapunk bézs színit szilárd anvag formájában. VRK (szllicium-dioxid, 50% EtOAc/hexán):: Rf ~ 9,56. MS (efetetmsugár): pontos tömeg C!t.H2.:N.;Orra szánnwtt 292,18; rti/'z talált 315,01 iM+Naf. SH-NMR (400 MHZ, CDOL.J- 9,20 (s. 1H). 6,80-6,50 (m. 311), 6,40 (t, 3=6.1 Hz, IH), 4,30 (4, >8J Hz, ÍHj, 3,88 (d, 3-12,6 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m. 1H). 3,00-2,75 (széles s, 2H). 1,88 {<1, >19,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H).
1,56 g (65 ntmol) NáH-t és 100 ml THí-t tartalmazó reakciödegyet kevertenmk és 5AC hőmérsékletre lehűtünk Az elegybez 17,5 § (69 mmól) 4-(2--hidroxi-fenilauüun}-piperidin-]-karh<msa\ -íréi, -hutíl)-észtert és 100 ml THF-t tartalmazó oldatot csepegtetünk 30 perc alatt. 2 óra eltelte mán a reakcióelegyhez 7,3 mi (66 mmol) etil-brómacetátöt adattak. A reakciöelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük, majd 100 ml telített adunk hozzá, és a szentes anyagot evaporáljuk. A vizes rétegei 2 x 150 ml föOAc-vel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, MgSG^a vímeutesfljük, és bepároljuk. 24 g mélyvörös színű folyadékot kapunk. A folyadékot tisztítjuk (nzilíciutn-dfoxid, 5% aeeten/CIFClj), 21,4 g (94%) tiszta narancsszínű -folyadékot kapuok. VRK (szilfcium-dioxsd, 5% acetonfCHjCia): Rf '' 0,48:. MS (efoktrossiigár): pontos tömeg CajHsoNzOrte számított 378,22; m/z talált 379,2 !H-NMR (400 MHz, DMSO): 7,02 (m. IH),
6,90-6,70 fet, 3H). 4,74 (s, 2H), 4,37 (<{, >7.1 Hz, 2H), 4,13 (széles s, 2H), 3,60-3,59 (m, IH), 3,08 (m, 2H), 216 (m, 2U), 1 bO-150 (m, ,!1R },58 -s 9HJ it. i ,1 Hz ?Ht
C-.4-(2-lürbos.ime^
21.4 g (56,5 minői) 4-(2-etoxikarbomlmstoxí-fenílamino)piperidm- “1--k3rbotisav--(h?re-butíl)észterí elkövesünk -0 tr.l Meí dl Kin Λ m,ik<..oek'gvht/ “ g ¢1.1 2 tntnéíl NaOH-t es 150 ml Mzeí tartalmazó oldatot adónak. 3 óra eltelte alán a reakcióeiegyet pH “ 4 értékig 6N HCI-oldattal megsavsmyíöak. Az MeOH-t vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a vizes réteget 2 x 150 ml EtOAc-vel extmháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, MgSOi-n vfementesítjük, és betároljuk.. 20 g (100%) barna szíttű szilárd anyagot kapunk. M'S (elektronsugár): pontos tömeg C^HasNjOk-re számított 359,18; m/z talált 351,2 [M+H’j*.
U.O3Mv%,>düúfcbe5^^ g (63 matöl) 4-(2-k;srbox!inelö5íi-:feínIammo)-táperidití-'Í-k<srlxmsav-{pnv-butil)-észtert elkeverünk 200 ml CHjCíj-ben. A reakcíóelegyhez 13 g (68 mmól) EDC-t adunk egy adagban. 39 perc eltelte után Ibi HC1-okiatot adagoltirtk, A szerves- réteget elválasztjuk, MgSO.:-n vfzmentesitjük, bepároljuk. 17 g (81%) termékei kapunk tiszta barna- szntu olasos anyag íonnaiabatt. VRK {.vihemj-n-dmv.d. 5« aeeion ClbClj R{ 0 45 M$ ^ekkín-'n'mg.ul pontos» mrug ‘.\sH'(NAVie vum-tob >2 17, -n z falait 289,. [M HOC Uj fH NMR (4í'O MHz, CIJCF): 7.30-7.20 (m. 1H). 7,15-7.10 (m, 3H). 4,61 <s, 2HI. 4.14.M45 (tn, IH}, 445-4,30 (szeles s, 2Ht, 2,88 (t. >12,5 Hz, 211}, 2,65 (dó,>12,6,4,5 Hz, 2H >. 1,87 (d, > 12.4 Hz, 2.ÍÍ), 1.69 (s, 9Hj, g ($1 mától) 4-(3-oxí>-2,3fodsidrobeózóíI,4]oxazm-4-Ü)-piperiditr~l-karboasav-(íe?z?-bntíl)-észtert 40 ml TFA/CHjCl:; í 1:1) elegyben egyesítünk és kevertelünk. 45 perc eltelte után a reakedóetegyet bepfooljnk, uszt.i barna »zmú ukt-os anyagot kupánk Az elmos anyagot kesern-íjúk <.-s >00 tnl 1 ϊΌ-t adunk hozzá Szilárd anv..g Képződik mii MvupjA í NO v ti mx.mk, kncmn vauk-tK % g <9tFJ krotAm xapurk vPagus bézs színű szilárd anyag fomtajabaxs. MS (elektonsugár): pontos tömeg C;jHi:<N>O;;-re számított 232,1:2; m/z talált 233.1 . ’H-NMR ¢400 MHz. CD,OD'i: 7.44 (dd. >6.5. 1.4 Hz. HU. 7.20-7,,M (m, 3H}, 4.58 (s,
2H), 4,55-4,45 (m. IH), 4,65-4,55 lm,. 2H). 3,27 (dl. >13,0. 2.3 Hz, 2Hi, 3,05 (dd, >123, 4,1 Hz, 2H), 2,15 (d, b= 13,8 Hz, 2H).
Γ 2-(1-Oirats;buetsl- 3 4 -stuluormeul-temD-1 H-psrazol-4-;· j-pua/m
200 mg (9.69 manói) 2.-(3-(4-irulúvroeul-f?iiil) IH-pwol 4 nj pirazim, 0,540 tnl (6,9 mntól) epiklórhidrirtí: és 2 tnl IJMF-i tartalmazó oldatba ->50 mg (l ,38 mmób cezmot-katbouat-it adagolunk A reakcióelegye: 24 dm át keverniük, majd BOAe-tel hígítjuk. es uliteit NaHC »\ oldallal. u.vel és sóoidattal mossuk. A szerves réteget .Na;.St%-t? víztnenfesitjük, bepároljuk, majd oszlopkronialográfiás módszerrel tisztítjuk: (strib’cíum-dloxid, 5% acetomCHjCl?}, 141 mg Ő9%) 2-[l-oxíraniImetil-3-(4- -trífiuormetií-femi)· IM-pi.razol-4-ilj-pirazm· kapunk. VRK lsziiicium-dioxid, 2t)% acelotVCHíCF): Rf ~ 0,38, MS (elektronsugárl m/z 347,1 (347,1 Ok-HpFjNpó-m számított ÍM'H-lp. Ή-NMR <409 MHz, CDCI5): 8,51 (dd. ,1-2,8, 1,8 Hz, Hl), 8.45 (d, >1,5 Hz, 1H), 8.38 (d, >12,8 Hz, IH). 8,01 (s. 1H):,7,66 (d, >8,6 Hz, Hl), 7,62 (d, >8,6 Hz, IH), 4,57 (dd, >14,7, 3,1 Hz, IH), 4,21 (d<k >14,7, 6,1 Hz, IH), 3.44 (m. Hl). 2,91 tt. 3===4.5 Hz. IH). 2,62 (dd, 3===4.0, 2.5
Hz. IH).
&..............4-.G..H.2rHidroMr3;:H:pir<&i^
-bcazoj 1.djoxaztn 3 <.<) mg $.9 '20 mmól) 2-[i-oxiratüláietiI-3-(4-tnEuormetiI-fe3Íl)-IH-pirazcl-4úljpirazint, 61 mg (0,231 mmól) 4~piperidm-4-il-4H-benzo[l,4]oxazin~3-oni és 1,1 ml Et()H-t tartalmazó oldathoz 0.031 ml (0,226 mmól) trietilamint adunk. A reakeióelegyet 80°C hőmérsékleten egy éjszakán >it meleghjük, bepároljuk, e» ('szl.->pk;om,n,->gr.rt)ás tntxlwnel tts/íviuk (xzihcitundx'xtd, 5-10% MeOlL't. H?C1-). 2’ mg í2l%) 4-t l-{2-hidroxi-3~[4--piraziu-2-il-3-(4-trifluorisieril-&:mi)pirazöl-i-iljpropií)piperidm-4-íi)~4H- -benzo(l,4]ox.azin-3' -ont kapunk. VRK (szilídum-hidroxid, 5% MeOH/CHjCC): R,;· ~ 0,09..MS (elektronsugár): őriz 579,2 (879,2 t\H JriXth-ra s.mm>tmt. 1M -Hl) H-NMR (4o0 MHz. CFXTj: 8.53 (s. IH). 8.48 ts, HH, $ 40 (s. IH). 8.11 (s, IH). 7,73 (d. >8,2 Hz;, 21H. 7,63 (d, >8,2 Hz. 211). 7,16 (d, .15.4 Hz, IH), 7,00-7,03 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (d. >10,8 Hz. IH). 3,13 íd, >11,9 Hz, Hl), 2,96 (d, >11,9 Hz, Hl), 2,59-2,80 (m, 2Ht. 2,40-2,55 (m, 3H). 2.17 ít. 3 11,9 Hz, ffi),l,77 id. >11,9 Hz. 2H).
pirazoloí4.3-elnírídin-i-iílpreoOjpíperídbtt-4- -Ólkl-metO-lA-dlMdrftbengiátidazftl-S-tm i(3b) képtetá vegvület)
7,24 g (34,1 mmól) l-piperidín-4-it-1.3-dihidrobenzoimídazol-2-ont és 9,12 g (41,0 mmól) díferc-batil)•dskatbonátot 80 n-l DMF-ben egyesítünk. és 40°C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszféra alatt 17 órán át melegítünk. \ reakeióelegyet lehűlni hagyjuk, 800 ml EtOAc-vel hígítjuk, és 1.50 ml telített: NaHCOj-oldatial 3 x >0 ml H-O-val és 150 mi sóoldanal mossak. .Az egyesített vizes faztst 2 \ 150 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumot Na:iSO.;-n vizmentesítjük, bepároljuk. 12,36 g (947,0 4-(2-oxo-2,3-<nhidro-benzhnidaz<ji-l-ilj-piperidia-l-karbonsav- -(mre-butin-észtert kapunk. VRK (szílícíum-dioxíd, 50% EiCl/Whexáít): R,· 0,3.
(.’k-kttmisug u) portos trwg ( Ή ,» ta v untot» ^-0,16 ntz tálát 340,1 ,Μ+Χ.ι, H-bAÍR (CDCIj. 400 MHz): 10,59 (s. IH). 7,15-7.11 (m. 2H.t, 7,08-7.02 (ra, 2H), 4.49 (tt, >8,4, 4,0 Hz, IH), 4,32 (széles s. 2Ht. 2.89 (szeles í. 3 11 ?H), 2 ?4 (dq, 1 12.6, 4,4 llz, 2H), 1.83 (szeles d. > k>,5 Hz. 2H) l,36 (s. OH).
6,64 g (20,2 mmól) 4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzimidawl-l-i])-piperidin-1-karbon$av-(ím>buül)-észtert és ?o ml THF-t tartalmazó oldalhoz k&tmlön keresztül 5,07 g (25,4 mmól) KHMDS-t és 40 ml (+ 10 ml öbírtö) 1 Hl i lat tál tuzp el laki adago u A λ k tpmí ; zakexx legsm 25 p<.· .en ,r keve· tét u-s.. t,u d ril t Μ η n ,v) yxhuetant adunk hozza \ Lapuit reaLctoeh-gyet 45 percen at kevertetjűk. .majd 700 mi EtOAc-vel higuptk. Az l tÖAc s tazt»! 3 s '00 ml í( O sál. }50 :nl tebtett NaH(.O»-oídattal ex 156 ml snokiatral mossuk. zAz egyesített mosófolyadékokat 2 >: 150 mi EtOAc-vel mossuk. Az egyesített extrái;tutnot Na>SO.rn viznxmtesnjiik és bepároljuk. A nyers reakcióeíegye· oszlopkrotnatográliás módszerrel tisztítjuk (szilícium-dioxid. 15-60';·» EtOAc. hexán). 5.21 g (78%) metílezett adduktot kapunk. A tisztított anyagot 40 ml €HjCl:> és 35 ml IFA «legyében feloldjuk. Az elegyed 4 órán át kevertetjűk, majd vákuum alkalmazása mellett bepótoljuk. A maradékot 300 ml EH Cl -vn íeloldptx es 10» nf lebteti MHcO.-oldattái mossuk. A vizes réteget 4 x 150 ml 5% MeOHCHjCk eleggyel extraháljuk. .Az egyesített extrakiutnet Na-SOtt vízmeittesitjuk, majd bepároljnk. 3,55 g (ami szervetlen sókat tartalmaz) cím szerinti vegyűletet kapunk, ami megíelelö a további felhaszttálásra.
VRK. (szilfcíum-hidroMd. 5% MeOH/CHjCl.»): Rf = 0,1. MS (elekironsugár). pontos tömeg C!?H:SN3O-ra számított 23244; mfo talált 232 .1 [M*Hf. ’H-NMR (CDCh, 400= Hz)· /2^.29 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 6,99 (dd. J o.l, 2.1 Hz. ΗΓ>. 4.45 (ti. J 12.5, 4,2 Hz. Hl). 3.42 Η, 3H). \2” idd. Pltí.2, 2.1 Hz. 2H}. ?,8l (dt, .1-2,4, 12.4 Hz. 2H). 2.35 (dq 3-12 5.4,2 Hz, 2H), 2.26 (széles *, 1H). i .83 (dd, J 12,1. 2.1 Hz, 2H).
5,0 g (67 mmólt (5)-(4)-gdcidolt és 200 ml CHAfo-t tartalmazó oldatba 0°C hőmérsékletem 12,9 g (85,5 mmól) (rmv-butilj-klór-dímetilszilám és ezt kővetően 19 ml (136 mmól) EtjN-ι adagolunk. Az oldatot 17 órán át 23°C hőmérsékleten ke verés közben melegítjük. A kapott rózsaszínű oldatot 800 ml EtjO-val hígít ják, és további 30 percen át kevertetjnk. Az Et>O réteget mossuk 200 ml telített vizes NaHCOj-oldaíial, 2 x 100 ml HjO-vaí, 100 :nh sóoldattal és NajS(.)4-n vizntenieshjűk, majd bepároljuk.. A terméket oszlopkromatográílás módszerrel tisztítjuk (szilícium-dioxíd, 5-10% EtjO/hexáu) 10,01 g (79%) (S)-(.ter<?--Btttil)-dimeiü-öxiranilmetoxi-sziíám kapunk. VRK (szilíciu-n-dioxkl, 10% E bO-hexán): R< 0,5. Ή-NMR (CDCR 400 MHz): 3.85 (dd. ,1 11.9. 3,2 Hz, 111), 3.6(, tőd, J 11,9, 4.8 Hz III). 3,09 (m. Üli, 2/7 <dd, 3 5,0, <2 Hz. UH, .2.M idd.
.1=5,2, 2,7 1-Iz, 1H), 0>9fí (s< 9H). 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), í/Ö-W-M&ánszulfomh3d4-mMuormfo^
1¾¾¾¾¾¾¾¾
-1,2-diol
2,72 g (14,4 mmól) (flj-ferc-bmB dunv’o octamlmemví-s.nkmp 1,70 g (4,81 mmól) 5-metánszulfoníl-3-(4-iritIuormetd“fetiíl)“4,5.6,7-ietrahidÍu-iH-i'iia2<.<lop'3 c'pindral és 13 ml DMF-t tartalmazó oldathoz 1 88 t- 15,77 niwll Ok (3, ? ,jd u,? shmk A kapo-t teakuxlegvet napon at szobahonzísAlcten keserleiiuk, maid 400 ml EtOAc és 100 mi telített .NaHCOs között megosztjuk. Az EtOAe réteget 3 x: 75 ml H2O-vai és lót) ml sóoldattal mossuk, Na>SO4*n vízmemesítjük és bepároljuk. A maradékot 125 ml MeOH-ban feloldjuk, és 800 mg CSA-vai kezeljük. A kapott reakcióelegyei 20 órán át kevertetek, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml LiOAe-hun újra feloldjuk es loO ml tet'tctt NalK <k oldattal rtmssuk, NmStq-n vízmemeshjük és bepásebük. A terméket ösziopkrumatográtias módszerrel tisztítják (szilícmm-dioxíd, 20-60% acetoa/Cl-ECIj), 0,78 g (40%) a megfelelő- dióit kapjuk. VRK i ?5% aeeteréCHjCl.}): R? “ 0,2. MS (elektrousugár): pontos tőmég: CrK-.FjN^S-re számított 420,11- mz tatait 420,1 fM+Hk; -’H-NMR (CD3OD/CDCH, 400 MHz): 7,74 és 7,67 (AA'BB' A-ja és B-je . kb=8.3 Hz, 4H). 4,52 (s, 2H), 4.23 idd, 3=13.0. 3,0 Hz, IH), 4,04-4,11 (m. 2H), 3*4 n, 1=5,9 Hz, 2H), 3,52 és 3,57 (ABX Arja ésB-je, W=H.A íax=4,8, JbxM,9 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
&ÉlU>Meláussíltbm.L-;l-o;<mmilnieEd <díh£iáin
271 mg (1J mmól) PpTs-t és 317 mg (0,756 turnéi) (E)-3-t5-Histánszuífouii-3-(4-trifIut>nnetíí-:tenil)4,5,6,7-ieirahidmpiraz<>lo(4,3-c]píridin-Nil]propán-l,2-dioh egyesítünk 30 ml trimeíil-ortoaeetátban. A teákelóeíegyet 18 órán át kevertetjük, majd 125 ml EtOAc-vel hígítjuk, és 2 x 50 ml telített NsHCOj-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, Na2SG.:-n vízmentesitjük és bepároljuk A tisztítást kromatográfiás módszerrel végezzük (sztíícim-dioxid, 1002'« EtÖAc), 313 mg (0,678 mmól) megfelelő odoaceíátot kapunk. A tisztított o.rtoacetátot 2,25 ml ClHCH-ben feoidjüv, lehűtjük 0°C hőmérsékletre, és 25 pl MeOH-val és 110 pl <!,48nmml) AcBr-tel ke-ebük \ m Aeux-k'gwt 3 enni at melegít uk. majd %? ml It* 'A<. es „n ml lei-tett .NaliCO, -dd.il között megosztjuk. Az LlOAz rétégét 2 x 20 ml telített NaH€05-okiatt;il mossuk. Az egyesített mow.'ifoHattakot 3 x 20 ml EtOAc-vel e\lmbil}uk. Az egyesített extraktumot Ns2SO4-n vlzttnmtesitjük, és bepá roljiuk. A maradékot 40 ml EtÖH-baa feloldjuk, és 1,0 ml 40 tömeg%-os föSEt etanolos oldatával kezeljük. 1 óra eltelté után a reakeióefegyet kb, 2Q ml-íe bepároljuk, es a fentiekben megadni· módon feldolgozzuk. A tisztítást oszlopkrumatográfíás módszerrel végezzük fezmc.um-dioxid, 100% EtOAe'j. 189 ing (62%) epoxido· kapunk. VRK (100% EtOAe): 1% -- 035. MS (dektronsugár): pontos tömeg Cf7H:(<;FjN:i<.)?S-re számított -U'.'.lO, m z tahit 402,1 M Hlf ‘Π-ΝΜΚ (C1X.i„ 4i>0 Mik) ”,~2 es 7,n7 (ΛΆ’ΒΒ Λ-ρ es B-?e . * b 83 Hz. 4H). 4.57 és 4,53 (AB A-ja és B-jc .42.9 Hz, 2H), 4.52 (dd, >15,2, 2,7 Hz, IH), 4,12 (dd, >15,2, 5,4 Hz, IH), 3.67 (m, 2H). 3.36 (m} IH). 2.92 lm, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,85 (dd, >4,4,43 Hz, IH), 2,49 (dd, >4,6, 2,6 Hz.. H l )
E................
134 mg (0,334 mmóf) (R)-5--metáKsaiiifouÍI--I-oxirííniltnetii-3-(4-tnflsonné(ü-feníl)-4.5.67-Eet’-alüdr<s·· -n-l-püa2olc<43Cjp«id:mt 110 ttg (0/76 miüól) 1 -meiil-3-p>peridm-4-ü -1 ..>l!ÍBdrobeuzinud3zol-2-om, 0,8 mi E’.öH-t és 0.8 ml diklórefá-n tartalmazó oldatot 18 órán át »' hőmérsékletén melegítünk. A reakclóelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot oszlopkromaiografiás módon tisztítjuk (szilié ium-diöxid, 0-50% aceton/CHjCli), 134 mg (86%) cím szermű vegyűletet kapunk. VRK <20%accton (ΉΑΙΑ Rt·-- 0,3, MS (éfektronsugár): C?.»,F;Nftf.hS-re számított [ΜΗΉΓ, 633,24: m/z talált 6333. lH-NMR iCDí.'l·,. 400 MHz): 7,72 és 7.66 (AA'BB’ Λ-ja és B-je . J^-8,3 Hz, 4H). 7,15 (dd, >7.0, 1.7 Hz. Hl ). 7A«x lm, „'Ht, 6,98 (dd, >6,6, 1,8 Hz. IH>, 4.60 és 4,55(AB A-ja és B-je ,;Íb-14.5 Hz. 2H). 4.34 ím, III), >4 (dd I/3.8. 2.8 Hz, IH), 4,15 (m, lHl. 4,23 (dd, >13,8, 6,6 Hz, Hl). 3,71 (m. 2H). 3.40 (s, Hl}, 3.08 (is, 2H).. 2,96 (m, 2H). 2.89 (s. 3H), 2,56-2,36 (m, 4H). 2,23 (d, >1.1 6 Hz. IH. 1,81 ím, 2.H).
31. Példa;
-Íesrahidri)píraz<Í|td43-elpmdin-lrdigropiÉpip€ridin~4-iI)-l~nwdí-13-dÍh8droím«lag<8l4.5-hlj3feídíu-2-ó8i ííMLk^tetlyegyjH^
A33^Klór-3-mtrfcpindit^ g (0,10 mólt 2,6-diklór-3-nitro-plridint és 245 ml DMP-t tartalmazó kevert oldatot 0°C hőmérsékletre lehetünk. 5 pere eltelte ytán 9,87 g (0,05 mól) 4-ammo-pipendm-l-karbonsav -(íw-bu-il)--észten és 63 g (0,05 mól) KjCOt adagolunk hozzá, aimkorüt .szwzpenzió keletkezik. A re&koióelegyet 5 órán át 0“C hómérsékleten kevertetek. A reakcmelegyet 300 ml víz és 400 ml BöAc között megóvnak. A vizes réteget 5 x 400 ml £tOAc-vel extraháljuk. A szerves rétegei vízmentes NajSO^-a vízmentesttjük és bepáreljuk. Barna színű olajos anyagot kapunk. A terméket szilícium-dioxíd gél kromatográfiás módón tisztítjuk (szilícium-dumd. Io0% CHjCIj, majd 10% EtOAc/hexált). 8,99 g (51%) kívánt termékei kapunk éleuksárga szilárd anyag formájában. MS (elektronsugár)·. pontos tömeg Cjd-bjClN/A-re számított 356,13: sn/z talált: 379,1 ’H-NMR (400
MHz. CDCI.) 8,5o (d. I 8.4 Hz. IH). 8.27 ki, J A3 Hz. 110. ktC (d. .1 8.4 Hz. Ilit. 4.38-4.26 (m, lH), -El 4 3.96 ím, 2H), 3,01 (í. >11.6 Hz. 2H). 2,05 (dd. .1 12.4 Hz. 3.03 Hz, 2H u l,?8-1.44 (m. 210. 1.47 is. OH).
g (0,016 mól) 4-{6-ksör-3-uitr<!-piridim2-iíammo)piperidín-I-karbonsav~(.n'?c--bntiH-észlert és .MeOH/CHjCl? (84mV15 ml) elegye! tartalmazó kevert oldathoz 2,2 g (0,98 mól) dmteulamint és 25 ml THF-i tartalmazó oldatot adagolunk. A re&koióelegyet szobabömérsékteten 16 órán ál kevertetjük, majd bepároljuk, A nyersterméket 400: ml O-HCE-bén feloldjuk, és 2 x 200 ml telített NaHCÍA-oldattal mossuk. A mosöíolyadékokst egyesifjük, és 109 ml EtGAo-veí exímháliuk. Az egyesített szerves fázist Na-jSO^-n vízmerítesítjük, és bepá6.2 mijük. 6,1 g (99%) kívánt terméket kapunk élénk sárga színű szilárd anyag formájában. MS (elektronsugár): pontos tömeg CsjHjjNjO^-re számított 365,21: m'z talált .588,19 [M+Naf. Ή-NMR. (490 MHz, C0CH) 8,'4 (d, >7.07 Hz, IH), 8JS (d, >9,4 Hz. IH). 5,97 (d. )----7,3 Hz. III), 4,28-4,16 (m, lH), 4,07-3,93 ím„ _'H) 3.17 (s, 6H), 3,01 (t, >11,9 Hz, 2H), 2.05 (dd, >12,4 Hz és 3,93 Hz, 2H), 1,60-1.50 (ni, 2H), 1,47 (s, 9H).
C.,4-(5-DímetilanHno-1 •meiri-2-oso-l,2~dihidroÍÍnídazof4.5-btoÍHdin-3-d)“pipertdin-l-karfeonsav-(/m?rbutilMsztír
5,3 g (0,914 mól) 4-(6-dimeiila’nino-3uistro-piridm-2-ilamtno)psperidir;-I-l<arb<ínsav-(ttzv-batíÍ)-észíert és metanoHEtOAe (73 ml/15 ml) elegyes tartalmazó kevert oldatot gázmentesítütik, 1,17 g (0,5mmoí) 10% fémtartalmú sxéahordozós palládium katalizátort adunk hozzá 5 ml EtOH-b<m képzett s/us/penzióhoz. maid ezt követően 4,5 g t0,073 mól.) ammómum-förmíátot, A kapott reakclóelegyet szöbaliőwtvíkleten 3 oran at kever* teljük, A reakcióelegyet celitett átszűrjük, és a sziuletet bepároljuk, lila színű olajos anyagot kapunk A maradékot ezután 3 ml IHF-ben teloldjuk, és 11,7 g (0,073 mólt CDÍ-t adunk hozzá, majd a kapott reakeióelegyet hómersékknen > órán út kevenetjük. A reakeióelegyet lehűtjük és bepároljuk; A nyersterméket ezután 8oti ml VtO \e es lw) ud NailCO; között megosztjuk, és a szerves réteget 5 x. 109 ml vízzel és 100 ml NaCl•oklatUil nu'ss.uk Az egyesített o/es réteget 150 ml EtOAc-vei visszaextraháljuk. A kapott szerves rétegeket egyesítjük és NaA0<-n vizmeniesítjűk, majd bepároljuk, 2,4 g: maradékot kapunk, amit 73 ml THF- -ben felölduók. A kevert, oldathoz 3,46 g (0,017 mól) KHMDS-t és 10,3 g (0,072 mól) jódmetám adagolunk, és a kapott elegyet 20 percen át keverteíjdk, ,Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a nyersterméket 600 mi EtOAc és 2(8) ml HaHCEtí-oidat között megosztjuk. A szerve réteget 150 ml NaH(X>maI mossuk, Na:.>SO4-n vizmentesíljilk, és bepárnljuk. A termék tisztítását flash kromatográfiás- módszerrel végezzük (szilieíum-dioxid, 804( EtOAc/fefa), 24 g: (a 3 lépésben, a tuetífezési lépésben 223 anyagot alkalmazva alapon 6738) kívánt terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában:. MS (elektíwsugár): pontos tömeg CfyHxAúOj-ta számított 375,23; m z talált 276,17 ÍMHl-lOOj . !H-NMR: (400 MHz. C0Ch): 7,02 (d, >3,6 Hz, IH). 6,15 (d, J-8,6 Hz, IH), 4,46 (tt, >12,9 Hz és 4,0 Hz, IH), 4.38-4, l Hm. 2H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (s, 611). 2,95-2,73 lm, 2H),: 2.73-2,55 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), i ,47 (s, 9H).
1,07 g (9,9928 mól) 4-(5-dimeíílaminu-í-metíl-2-öxu-l,2-dimdro-imidazo:[4,5-b]píridírt--3-il)pipeddm-l-karbonsay-(«‘?'í.'-butíl)-észtert és 7 ml CH2Cl?-t tartalmazó oldathoz 7 ml TFA-t adagolunk. 35 perc eltelte után az oldószert eltávolítjuk. A. maradékot 290 ml EtQ Ac és 150 ml IN NaOH-oklat között megosztjuk. .A vizes réteget 3 x 100 mi EtöAc-veí extraháljuk, és az egyesített szerves réteget NajSO^-n vlzmentesíyük. és bepároijak. 0,74 g (96%) 5-dimetílamino-l-meúl-3-piperidm-4-íl-l,3- -dihidnúmidazoÍ'4,5-b]piridúv2-<>m kapunk réhér/rézsaszinti szilárd anyag- formájában. {H-NMR (400 MHz, CöCIH: 6,95 (d, >8,3 Hz, IH), 6,08 (d, >8,3 Hz. 1H), 4,35 (tt, >12,1 Hz, 4,0 Hz. IH), 3,25 (s, 3H), 5,14 (d, >12.4 Hz, 21-1) 2,97 (s. 611). 2,66 (td, >12,9 Hz, 1,3 Hz, .‘Π) 2,53 tqd, 1-12.4 Hz, 4,0 Uz.2Hp t.69 (d,>11,9 Hz, 2Π).
0,24 g (0.9009 mól) 8-dimetilammi>-l-metiÍ-3-pipsuidin-4-tl-1,3-djhidroirmdazo(4,5-b]pindin-2-o»t és EtOK diklóreían (l .5 ml-l ,5 ml) elegyet tartalmazó kevert oldathoz 0,23 g (0,0005 mól) (/Ij-S -ntetánszul&nil-1-OK!tamtnietil-3-(4-lrilluornietil-feuil)-4.,5,6,7-!etrahidr<i-lH-pirazoki|'4,3--cipirtdüit adunk. A reakeióelegyet 80s€ hőmérsékleten 16 órán át kevenetjük. majd bepároljuk. A ayersletmékeí 40 ml CH:iC>ben feloldjuk, és flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (0-6% MeOH CH;C>. 0,38: g (97%) kívánt terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. MS (elektronsugár): postás tömeg CjsH^FsNjO^S-re számított 676,28; m/z talált 677,28 (VI: H]'. 'H-!NMR (406 MHz. C0a3):7,71 és 7,67 (AA’BB' kvartett .A-ja és B-je >,-8,3 Hz., 4H), 7,03 (d, >8,6- Hz, 1H), 6,16 (d, >8,6 Hz, 1H), 4,5« és 4,56 (AH kvartett A-ja és B-je, J^H.4,5 Hz, 2HX 4,36 (tt, > 12 J Hz, 4.04 Hz, 1H), 4,25-4,01 (m, 4H), 3,77-3,60 (m, 2¾ 3,33 (s, 3H), 3,16-3,04 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,99-2.90 tm, 2H1. 2,88 (s, 3H), 2,77 (qd, >12,1 Hz, 3,54 Hz, 2H), 2,56-2,42 Hm 3Hj, 2,21 (l, >11,6 Hz, IH), 1,75 (d,> 11,6 Hz, 2H).
t’ Ihdroxi 1 5 nuLm/ jlttnű ' {-= ínfiiotn.zti· fend) 45 ^moÍo 4,3-cjpmdr>-Hjptvp’Jlpmvnom-ű-ttl-LJdd.KbobeazttwdaA'l·2 eu
3A_Példa:
I-( ϊ-:ί3-Ρ-(3,4-Ηΐ^0Γ-&ηίΙ)-5-·ηρΐ3ηΐζ«Ιίοηί1-4,5,6,7ίοη·3ί6ί0Γ©ρ1Γ3ζοΙο[:4,3-6]ρίΓί<ΐ!Χΐ-1·-!1:]ριορ111pípetidía-4-il)-1,3-dihid robeszimidazoi-S-on
-(3,4-Diklór-feml)-1 - (3 -(4-12-mm-2,3 -dthidrobetizimidazol-1 -Üjpiperidm-1 -ií jpropil) - $ ,4,6,7-tetramdropirazöloi4,3-c]piridin-5-karbonsavamid a^OÉa;·.
6-Klm-l-A- 3--5-jTK4tt>s7ulkitl-^-(4-infii:.>n5Vtt'-tcn-l)-4 * n tefantd op i.vo.o 1 3 elpmdm 1 •íljpropil >pipendin.-4-íl)-l ,3-dihidrobei:ZÍmidazoÍ-2-rm
3-(3,4-I>iklór-feml)-l-(3-[4-(3-metíl-2-oxo-2,3-dibid:rt)bímzíímdazoM-iljpiperídi8-l-Íl]pK>pill-í,4,6!7-tetrahidröpirazofo[4,3-ejpííidm-5’karl>onsavasúd
3x.ia<fe [3-(l-{2-Hidroxi-3-:[5-metánszullhinl-3-(4-iri0immKttil-ieuil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolö(4,3-ejpiridm-I-iljpropíl) piperidiú-4-íl)-2-öxo-2,3-d.íhídtobenaHnidazol-1-il t-aceiomtril
Miáax [3-( l-{2-Hidroxi-3-[5-metánszrdfonil-3-(4-íriíhmrmetii-fenil)-4,5,6,7-teírahidiOpírazab>[4,3-cjpÍridin-l41 jpropil} piperidín~4-ii)~2-oxe-2,3:-dihídrobenzin5idazí>l-1 -il] -ecetsav-etil -észter
ALféhM
5-KÍor-3-(l-{2~hídröxí-3-(5-metánszulfoníi-3-(4-trífliK)iTnetil-fe:nil)-4,5,6s7-mirahidropirazpte[4,3•ujpirsdín-1 -ti jpropii} plpendís-4-íl)-1 -metil-1,3-dílúdrobe£J2Ímídazol-2-oa á&JXláA
1-(3-[4-(6-Klór-3-metíl-2~ox<>-2,3-dihídroheKZÍ£ntdazol-1-ííjpípendia-1 ·11]ρίορίί}-3-{3,4-0Α10Γ-Ι«ίύ1)-
-1,4,6,7-tetrahidrppípizolo[4,3-c]piri:din-5-karbpttsaysmíd
3-(Ι-:{2-Ηί0Γθχΐ-3-:ρ-Πί0ΐ6π82ΜΚθβΗ-3-(4-ρ·ίϊ1π0Γϊη&ίίΙ-βίηίΟ-4,5,6,7-1εΕΓ3ΰίίϊωρϊΓ3ζο1β(4,3-ο]ρίπ(1!η-1·· -lljpröpil) píperidin-4~il)-1,5-dimetíl-1,3-diladrobenzirmdazöl-2-Gn
3-t l-(2-Hidr0xi-3-í5-metáaszulfonil-344-triiluormeiü-femlM.5.6.7-4etraliídrop)razol0[4,3-c]pirjdsn-l-
-il]própíHpiperidim4-íl)-L3-díkídr0Íiöídazo:[4,5-b]pindtn~2-ön
3-(1 ‘ ’ r3 (.1 Bíói izmit * t teanvi Jh. nd +.5 6 ti'ttabtdr«'pt:a/ok»[4 8 ypsrtvm 1 d] 2 btdroxt-propil} pi peridin -4-il >-5 -metoxi-l.3-dihidroimidazo[4 ,5-h]pi.ridm-2-mi
3X4-Brőm-ifeatl>l-{2-hi«koxi>-3-[4-(5-metöXÍ-2'-oX'0-l^-dilü&0:mádia3ö(4:>5-Hp3ri.dia-34l^>iperidmrl-il]pxopil)-l,4,6,7-tetrahidíOpir<5zolor4,3-£}piridis5r5-k3rbönsnyamid
3- (l-{2-Hidroxj-3-[5-metánszulfbnil-3-(4-trifíuormetil-fenil)-4,5,6,7-ietrahtdfopirazoIo(4.3-e]píridin- l· -dlpropíl;píper.dtn-4-il)-5-metoxi-l-ntettl-1 .3-dibidrosJtntíazoi4,5-blpiridm-2-on a-DimettlandnO’J^l-l'WátoxibS^toö^szpl^iiM-fA’tt-iíbioto^i^fenílH^^.T-tettahidro·· pjuizoMO-cIpindm-1 -ájproptll pipendm-d-d »-1 A-ibhsdn'innü.voM .5 btpittd.n-? ets .lUlto:
6- K lót -1-(1-:3-(5- meláaszalfonil- ?-t4-iri Πηοπηβίί1-Γοηί1)-4,5,6,7-Ιο^3θίΰτορίηίΖθΙΐ·44,3-ο|ρ1·'ίάΙη-1-diptcpil }ptperidin-4-il)· 1.3-dibtdroindol-2-on
Ι-t l-|2~Hidroxi-3-[5-metánszulfbnii-3-(4-trifluörm£til-fenil)-4,S,6,7-Éetrahidr<jpimzoio[4,3-c]pÍridín-I-iíjproptl} pipcridin-4-Íl j-3,4-dihidro-1 H-kinolm-2*oft
4- -(1 •i3-[5-MetánszuÍft>nii-3-(.4-tril;Iuormetií-iéníi)-4,5,6,7-tetralridropiraz<>l<?[4,3-£]pirídis-l-íl]propil’piperidirt-4-il)-4H-benzo[I,4}oxazin-3-on
5ft, Példa:
4-(l-{2-Hidr<rxí-3-[5-metánszulfo!ÜI-344-irifltmtitietil-ieml>4,5,6,?-tettahidri>pírazplo[4,3-c]piridm-l•ii j propil {piperidín-4 -11)-411- beuzof l .4loxazin-3 -on
ELEÚlda:
11 (3-P- XkEanszülü'nil-3-(4-infiuonnetil-teíul)-4.5.nJ-terrdíidropjrazf>lo[ M<lptndm· 1 · djpropüí piperidm-4-il)-3,4-dimdro-lH-kmazolin-2-<.m
52. Példa: Cathebsin S InbibkiÓs yizsgálat
Rekombínáns jtasán edthepsin S-t (CatS) expresszáltuök baculovim rendszerben, és tiopropíi-szefaröz Oszlop alkalmazásával egy lépésben megnyitottuk. 10 1 tér <m>agb»->l kb 7o0 mg ( atS t nvenmk. mehet N•términálís szekvencia meghatározással azonosítunk. A vizsgálatot lOOmmőVl nátriom-acetáttal. ura l mmol/l DTT-t és 100 mmól/l NaCl-t tartalmaz, végeztük pH - 5 értéken, A vizsgálatban sznbsztral a következő.
(Aed«ns)EKARVLAEAA(l>abdl)K~anüd.
A szubszírát K.!n értéke 5 pmól/i körüli. A szubsztrát initibició a kinetikai vizsgálatot nehezíti. 20 rtmólZl szutatóttsi & sebesség 1-8 ng-os CatS/100 pl tartományban lineáris. 2 ng/CatS vizsgálati hely alkalmazása mellett a termék képződés lineáris, a kapott jel 20 pete sieti megkétszereződik, miközben a. szubsztrát fogyás csak 208«. Az elsődleges vizsgálatoknál a reakciói 20 perc után kioltjuk 0,1 SDS-t alkalmazva, és mértük a fluoreszcenciát. Egyéb vizsgálatoknál 20 percenként mérünk. A sebességet a növekedés meredekségéből kapjuk, és ebből számítjuk a százalékos lukibieiőt (lásd az 1., 2. és 3. táblázatot).
L Táblázat
Példa le^próii)
1. 0,73
2 0,07
3. 0,28
4. 0.19
5. 1,16
6. 0,19
i 7 026
s. 0,04
9. U.tO
10. 0.09
íi.'.............. 0,03
U. 0,62
13. 0,37
14. 0.29
Ϊ5. 9,23
16. 0,30
17. 130
18. 0.25
19. 0,Ö2
20. 031
21. 0,02
·)··?. 0.63
23. 03)8
24. 0,03
2* 0,23
26. 0.1«.......:
27. 0.09
28 0.89
29. 9.78
30. 0,04
31, 0,07
2. Táblázat
Példa kbJwixkk
32. (¢06
33. <Vl
34, ÖS2
35. φ
36. (B
37. W5
38. 092
......................34....................... ...............................O.........
......................40.......................: ..............................w...............................
41 w
42. ÍMP
43. Φ2
44. CB
45. w
46. Φ3
47. om
48. CB
49. (IS
50. <JB
51. CB
( l·· {3-45-'Metánsaulfbml4-(4'trifíuömietiMfeníO~4,5,6,7'-leteihidröpira2:öfe[4,3~cjp!rí.dm-l-inpropíl} ptperídjnM-ilkJkiaíndrobcfjzimúliizaí-'Ston
Í-(Í-{3-[5^AceÜÍ-Í-(3:.4-dikló-f“fénil)-4i,SÁ74ettuÍtódto|MFaz0loH,3-c>irid5n-l-il]-2'-hidFoxi.r-ps>piH·piperidm-4 !Í)<ik-ahidrobeí)Zinndazol· 2 ob
IMdiálda:
/5 Vetik’ (4-brom-krilM tó”-(edahiaapí><voM 1 : < ]pmdm l f 'prop dp-pvndin-4 ~lH’benzimida2.0b2-.d|-aeet&
IMPélda:
[1-(1-! 3-|3-0~Brónj-feni1)-5-ínetónszulfoniM.5.6.7.tettahídropirazoloi4,3-c]piridin-5-inpropiUpipend®'4-íiyi H-benzimidazol-2ril^metáaszulfow:
lOR.IWá;,
I -(3 -(3-(5-Aí:eí:tí-3-(3,4-diktóf-feHd)-4,5,6,7-tetíafHdropirazölö(4,3-e]pírídií?- I •ilJprapiOpíperidm-M-íi)-5-klót-1,3-dihidiOÍadoi-2-oa l·; 3-[4-(5-Kk)r-2-oxo-2,3-dihidroindoi-l-il)pipendin-l -iljpnjpiil-.3-( 3.4-diklör-fenir»-1,4,6.7-tetfatódropirazoloÍ4,3-cjpiridin-5-karbe®savmnid
1-ί3·(4··(5··ΚΙί>ϊ··2-οχο·2,3·6161ΰ5Όύ>661·1-<3)ρίρίΓί6ύ5-1-1(ίρΓυρ51}-3-(3,4-4!1<10Γ-1«ηί1)-1!4,6,7-ΐ6;Γ31ΐίίίκ!psm©lo(4,3’c)piridin~5-kafb&rssav-N-metilamsd fl-(l~{3-[5-Acetil-3~(3,4~djklör-fe:tsil)-4,5,6,7-teb-ahidiX)p!r3zolo(4,3-clpÍríílí)i-l-iljpropít}pipendBí-4-Íl)-lH-benzitnidazöl-2-il|-acM( [1-(1- (3-(3-(3, .4-D£klör-.feíüIj-5-ínetá«szul'foml-4,5, 6,7-ieirahidropirszí>lö[4:<3-c]piridm-l-il]pi-opil}~ piperidm-4-il)-1 H-benzimídazol-2-si]-n5eíanssulföríái
IMRéidar
-i 1 13-14-( 3,5-Diklór-piridin-4.üammo ipipendm-1 -íl 1-2-hidroxi-propil; -3-{4-trifluonr:etli- feni l)-1,4,6, P-tetralüdK-pírázííloH 3-c]pindÍa-5-il]edsoon .LILI»
Í-(l-{3-[4-(Behzoxazc>l-2-ilöxÍ)pipcridÍn-3-il]-2-hidrí%i-propíi(-3-(4-irifiaon5ietil-ien51i-í ,4,6,7-tetrahidropírazolot4,3-c|piridín-5-in<.üt.ísoü
LUdfeldto í -fi 4 3 -M-íBen/oxmiol· 2 •daintrwOpipendin-I-sij-Z-hidroxi-propdl-^-OnlluüíOranl-fend)-1,4.6.7-tetrahldröpirazelo[-Í.3~elp!rkhn-5-í>]etanon l-(4-Beixzoxa2:oÍ-2-íl-pipeadisi-l-i(’-3-i5-í3knánszulionii-3- (4 ínnuor!y.ötiÍ-femi)-4,5,6,7-ietrübidropirszolö[4,3-c.ipb-ídin-l-il]pröpao-2-<il
114, Példa;
l-(4-Beti2:üa2ol-2-i1-piperidia-Ml)-3-[5-?netá»szulfosil-3-(4-trifluometil-feml)-4,5í6,7-te(rah3dn>· pirazoÍo[4,3-c|pindín-l-íl]propaB-2-ol l-’3-[4-p-Me!il-3-<>\o-2.1-d)h)dn'beÍ:zo| l/·lo'.a.-on 4-il)ptpe5 5d!’i-1-!Í]prnp$l:-3-(4-tnnu0rnH's'J-h'n!í)-í,4.6.7-tettntódtopirazolo[4.3-c]piridin-5-karbons3van»d
IH?. Példa:
N-(l-{3-[5-Aeetíl-3-(4-k'}05--3-t5ieí:il-fenil}-4,5,6,7~tetfahidr{>pirazolöf4,3-c]piridía-l-il]-2-lóiirox.i•pt6pil}piperidK5-4-d)-N-(3-klör~fe?Úl)benzas5:2Íd
117. Fékia:
4-(.1-{3-[5-AcetÍÍ-3-(4-trifluonnetiI-fenil)-4,5<6,7-teti'ahidropirazoío(4,3-e]pindiír-i-il]prop!llpipendín-4-d)-5-metíÍ-4H-be)izo[l,4|oxazin-3-on
4-(1-:’3-[5-Metá5KzuKbuÜ-3-(4-tfifiUöi'!uetil-feűi)-4,5,ö,7-tó{rahídrüpirazoIe[4í3'e]pindm-l~íljpröpiI}- piprndin-4’il)-5-m<4d-4H-beBzt\ 1 .4jexd/in- >-on .US>?éMat
344-Brótn-feml)-H-H4(5~metil-3Oxo-2.3-dihidtobenzo[l,4]ox3zin-4-il)pipendin-l-ilJpfaptlH,4<6,7-leirahídropÍTa7ido(4.3<jpmdin-5-karbonsav3nHd
4-(l-':3-[5-AeebI“3-(4-bröm-fend)-4,5,6,7-rétrafHdropira2olo[4.3-c]piridin-l-íIjpropil}pjperjdhi~4-d)-5-meíil-4H-beuzo[ l ,4'j<>xazm-3-on
4-í!-{3-[3-(4-Brö:iS-feöíd)-5-metáaS2Ulfoöd-4,5,6.7-í:ett;üű.dri>pirazöl<sr4,3elpsrid!n'-I-iljpropilí' piperidií}-4-ü)“5-x8eűl--4H-bmm[1 ^öxazin-S-pn l&LBaai
3- (4-Bróm-feml)-l“p“(4-(6-etánszMÍfenú-3-oxö-2,3-dihidw-benzo[l,4]oxaKÍEs-4-ü)ptperidia-l-
-írjpropil) -1 >4>6.7-tettabidropirazöte{4,3-e]p!rídm-5-ka3-bonsavamid
123, Példa:
4- i l-;3-í5-Acetü-3-(4-bróm-iérii';)-4.5.6,7-ietrabidí<!pirazdo(4,3-c]p!r.id:,í!-i -iiiprcspíRp-ipendin-d-irbó-etánszüifoaíi-4H-benzo( l ,4]:öxaz?<Ei'3-ón
4··(1-ί3-ί3'(4-βΓ(·κί:··6?π!ΐ}·5··ίηοίηη\/ιΗ1οπ4·4,5,6,7-ίΡίΓίίΙΐί0τορίϊ';ιζο1ο[4,3-δ]ρΐπ4ίη-ί-ί1]ρ!'0ρΟ:)pipmdh-4-il)-4-etámzulfo»ii-4H-benzo| L4K-xazín-3-on j- 3-t4-«<.í'?na.rtd-2-d-p pei dm-1 )ll ? btduxf pmpd 1 i.4 klór '-metf-fend)-1.4.tx^erraSKfropteolo(4,3-c jp íríd in-5-il | ctaaoa
12&„£éldm Í-0-Í344~Benzua^Í-2-iÍ-pipendin-l-H>»2-bidr<sxi~^opilÍ-X4-4iiftö.'OTmetá-feníi)’l,4,6,7-tetKditdK> pirazolo[4t3-c]piridin-5-n; etanoa
IMü:
:-;j 3 [1 (4 Bwn (vmi) 5 metárK/uHntr.. 4 ς ieí^ducropTVOie^45-<Jpiadr)i : dl 2 bsdrox!pE<jpil}psperi<hn-4-.d)-6-kíór-3,4-dihsdro-HI-kmohn-2~on i p A.<:etd-3-(4-ír!-dEKsnRetí!-ferél)-4;5,6,7-tehahídtopÍré-Zöl9[4,3--e]pirjdfel-d}-2-bidröxi-pn>piVí p!pendiü-4-íí)-ft-k:ór-3,4-dikídro-lH-km<.!lin-2-on llOétom
I-(1 - {3-[5*Acetil-3-(4-bríWfeaü}-4,5 jb.J-tetebidrápírazofofáJ-c jpiridin-1-Ú]~2-hídrc>xj-pröpiU pipendin-4-lIH-ktor-3,4-dihidro- í H-khiedin-2-on aj» l~(l-(3-(3-(4-Bróni~feníl)-5-oieí:á»sziilÍbníPl,5,6,7-tetrahidröplrazolo{4,3-<4pítídiíi-bil)-2-hidr0xi-propillp!pendin-4-ilj-6-klór-3,4-dihidrc>-1 H-kíöazolm-2-oo
1-(1-13 45*Aceiii“3 -(d-trifluonneüi-ienilH.S.ó^-ietralüdropirazolo^.S-c ipíridin-1 -ü]-2-htdK>xi-prapin piperidin-4-; l)-6-kIór-3,4-dihidro-1 H-kmaxolin-z-oa y2;.pgidm
1-[3-(4-Brám-feiiil)-5-meí;insztilÉ<s:iil-4.5.6,7-teixahídrs>pÍraa0lor43-v]piridm-l-ill-3-(4-(6-klÓr-2í2-dkíxo-3.4-<iihidro-2H-2)?-2,1.3-benztíadiazin-l-il)pipeddia-1 -illpropan-2-ol nxPéhbi l-i4-(6-K.lór-2,2~dÍ0xo~2,3-dihid!O~2xft-2,l,3-benzliadíazol-l-i.l)piperidí!i-I-il]-3-(5-nietanszullOml-3-(4-trifluörmetíl-feníl)-4,5,6,7-tetralüd£Opíi-a2®lö[4,3-Hpirklin-l-ii]pröpan-2-oI ·( i - {3-(4-{6~Klór-2,2-diöXö-2,3-dihidrö-2zE-7,1,3-benztíadiazol-1 -U)piperklm-1 -ii]-2-hidraxi-propil j -3-(4-tafluonnetií-feaii)-l,4:,é,7-teödlMdr<3pira2ofe[4,3-elpíndúi-5-inetanoa
BIPélda:
4-(l~(3-l5-Aoetíl-3-(4-kiöí--3-mgíil-Sen!l)-4,5,6,7-tetehidropirazöle[4,3-e]piridm-l-lij-2-hídsOxí-propiÍ}pipeddm-4-iíM-J,4-b«Bzox3zin-3-or:
l-(l-(3-f5-MetótKztiiföml-3-(4-p-ídaön»etíl-fénil)-4,5,6,7~teíraliídj-opioizoiof4,3-<:jpiridm-l-ÍlÍpropiI}piperék:1-4-3)-3.4-di:hi<iro-lH-ku»l>n-2-on oiKIáM l-(l -;3-(3-(4-Bróm-fenil)-5-inetánszulfonil-4.5,6,7-ieirahidropirazolo[4.3-c]piridin-l-irj-2-hidroxt-prOpil) piperídín-4-51)-3,4-diliidrö-1 H-kiíi<’Hn-2-on
-1 -(1 - -i3-!3 (d-Brónj fenín-5-melanszulíonii-4,5,ft,7-tetrahidr0piraz01of4.3 cjpiridin- 1 -ilj-2-hidroxipropil: piperidin-4-ii)-4H-i,4-benzoxazin-3-o!i
-»i 3-| 5- -Vetd-3-(4-(ti31u0r-MCf d-tomB- 4,5,6,^- iett.imdo'píraA'kjdJ-e ϊριπώη-1 -db2-lndn'>\i-prop)l; pípendín-4-ii)-4H-k4benzoxazin-3-<>n
Áá2d&á&
1-(1-(3--(5 · A&eís|-3-(4-tn&í»m-ietiI-.feml)-4,5,6,7-tetráhidropirazxilo[4,3-c Iplríylm-l-ill-S-hidroxi-propil} piperidin--4-il)-3,4-dihidro-lH-k5:X)lin-2-on
Iáidul
1-12 llidsox! 3-:4-i ?-eK.->-3,4-dihidr>>-2n-k:nohn-l-iBpipendín-1 djpmpil| 3-(4.tnfli!0nnvul-ieni:>-l,4,6,7-tetrdhÍdröpirazelö[4,3-clpínda?-5-kai'bonsav-(.Avz--bistíI)-észiet t42;.Példm l-{2-Midroxi-3-í4-(3-οχ®-?,3-d&idro-l,4-ben2Oxazin-4-ii)píperidi3-l-il]5Xí0pií}-3-(4-triiluoniietil~íeníl> -í,4,6,7-íetrahidi’Opír3zolör4,3“C]piridai-5-kí»te0sav--O?x:-butiÍ)~éS2ter
143. Példa;
4-(l*{.3-(3-(4‘-Brtjm-fen}h-5-metánszulfor1íl-4-,5A'?-teffahídrt^Ház©M4,3'ic]pirMiaiÍ-il}-2-íttártJXÍ’
-propd: pipes £dm~4-H]’6-kior-4H-1.4-bexu<.'xa/in-5-vn wádeáiási
4-(l-{3-[3-(4~Sróm-fe»il)-5-ínetán.s2:uÍfoni3’4,5,6,7-tefrahidí'e:pírazGío[4,3-€]p!ndiíi-l-il]propilk· piperidin-4-ü )-4H-1. ,4-benzoxazisi-3-ün .l4.5,.P<őa· l-(l-{3-{3-f4-Bré>m-fe»il)-5-metánsxulfonil-4.5:.6,7-teö’aliídröprmzoks[4í3“c]ptr!diö-l-ílJpropiQpiperidffi-4-íl)-3,4-dihfdfö-l H-kínoliii-2-ön
IMJOai t -{3··[4·{2Όχο-3,4-dimdr0-2H“kjnGÍiíi-l“il)piperidin-Í4l]pröpdE3-(4-öifluormetíl-föíül)-M7,7-tetealüdKjpirazöle>í4,3-clp$ridin-5-karbonsav-(mto-butü)-észter
1- *, 3-{4-{3-Oxo-2.3-díhidro- ' ,4-henzox.azw~4-tl)piperidjn-l -'.ijpropis | -3-(4-ίπίΙ«οπηίυΜβηΐΙ)-1.4.6.7tetmhidr&pirawk^d^-clFkfoiu-S-karbóiísav-iíe/xobuídi'űszteí· l^Példa:
6-Klór-4-(t-{3-[5-metÚ8szuifónií-3-(4-txinu®rsúetiI'fe»íl)-t'k.$,6s7-=tetráhidrcpirazoioÍ4,3-c]pirjdm-l-iijpropií | piperidja-4-il)-4H-1.4-beEtzoxazin-3-ön .HSJfeidsá
4-( i ¢3-(14-+- Krl->Ín-íea;l)-5-níet£:nslz'tlfi->niÍ-4.5.6.7-{etr3h!dr0p-razolo[4.3-c ípindin- i-dlpropiU piperidáM-il)· 6 -k-ór-AH-1,4-benzüxazin*3-on
15fe£élds;
4-{f-f3-p~Aeetil-Ll~(4~i:nfluonríetíl-feöÍ])-4!5,6,7-teirahídrop!mzöIi>[4,3-í:]xHridín-l-il]pröpil}piperídín+4-ií)~4H-1,4-beíizoxazÍU-3-ím
ISLPéJda:
H i ·; ?-Í5-Aeeíil· 3-(4-í.nHi.íonuetil’fenii)-4,5,6,?”íetríiÍ'Kdropij'aEölQ[4.3-clpjridm-l~il]pK!pi]jpíperidftí•4-U)-3.4-díhidr»-1H- kuí<dúi-2-en
ISLlMda:
4-(1-{3-ί'5-Αο?ί:ί1·-3-(4-6Γ0£ϊ5-ΓδΩί·)-4,5,6,7-!«ί!·31ί3<1·Όρίη5Ζ010.[4,3·<:]ρίπάίη.·-ί-·ί^-2-1ιί0Γθχί-ρΓορΐί}piperidin-4-ü ,j-4H · l ,4-benzoxazb-3~on
ISJEálda:
] (1 ;'· 8 %etd-.M44>r<<n^Teníh-4,.\6 ”-Te{rah-Jrop)razMriV< putdm > sll-l-hsdr-ik'-piepd jpspendí st-4-il )-3.4-dihxiro-1H-k-noli π-2-οη ί-Π-{34δ-Α^Ι-3-(4-1^0Γ-3-ι®8ίί1-ίΒ»11)-4Λ0»’5,^Λί^ΐφ»»ζ®:Ιο[4,3·«]ρ1ήύΐιι-141}-2~1Η«&»χί-ρΓορ·ίΗpipendin-4-üM ,3-dihidrömdol-2-on.
I -(1 - {3-[ 3-bfeíútt8Zulfoníi-3-{4-idfiuorim:t!bfe»0’^55,6,7-íeírahidropÍFazulG[43-c]pÍrídm-1 Aljpropii} piperidin-4-d)-1.3 -dí hídröindöl -2 -oö
1-(1-í 3-:[5-Aceíll-3~(3-kkk-4-metil-fenil)-4,3,6,7-letrahÓropírazolo[4.3-c]pinília-l-íll-2:-hs<h’oxí-pí’opil)piperfdm-4-ΐΙ)-1 ,3-dihidsw3<foí-2-<m
157, Példa:
1-(1-í3-[3-(4-Klör-3-!uePl“feöil)5-n3etáiiszMtíbml-4,5,6,74etrahidmpirazdo(4.3c]piridía-l-ilj-2-hidroxi-propill piperidm-4-ilj-1,3-dihidrc>mdol-2-<® ·ί l -{3-[5-Acetil-3-(4-Í rifíuGraietil-femI)-4,S,6,7-tetraitidropÍrazöfo(4,3-cjp3ridia^l-jrp2-'ltidroxi-pí-c>pillpipendm-4-d)-1,3-dihidrun?dol-2-on
Ι^ΚΕέΙίΕι l-(l-{3-(5~Aeetü-3-(4>-®íh-íy-feníl)-4J,6,7-tetodiidropíí-áá<:sk!(43-e]pírídí®-l-iI]-2:-hidroxi-propil}pjperidin-4-Η)· 1„l-dihídícáfidol-z-on m±£láa:
!··( l· l3-£5 Ac<rtil-3-(4-bróin-;&niIi-4,5,6,7-íetrahjdropirazoÍo|H,3-c]pirídín-l-ffp2-Mdroxi-pi-opd}piperidin-4-il)-1.3-díhidra®döI~2-on
WLPgife l-(l-{3-(3-AcetíÍ-3-(4-klói-3-®etil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropiraz&lG(4,3-cjpiridm-l-iíJ-2-b:i<iroxí-propíIj~ pipendin-4- Π) <S - klór -1, s-dthidraindol· 2-on láXPéidhK
6-KIór-1 *( l-l2-hid?c>X3-3:-(S-metánsz»lfbnd-3-(4-öifiuörmetil-ferol)-4,S,6,7-tetrahidrápírazofo[4,3-cjpindb-1 -íl jpropií )pipeddm-4-sl)~ 1,3-ddndro indd-2-ön láAJfeláai l-( l-i3-(5-Aeetih3-(4-klor-3-metil-fem0-4> 6,7--ierrahldröpirazölu[4:,3-e]píndm-i-ilj-2-hidroxí-i>:K!pÍl}p ígéri d ίκ-4 -Hl -5 -klór- i, 3 - díIs idroi nd.cl-2
IMJWdi
5-ΚΙ’0Γ-1-(1-(3-ί[5-ηΐ€ΐύη0Ζΰ1ίοηίΙ-3-(4-ΐαΑ«οπΓι6ϊ!Ϊ·Γ«ηίΙ)-4,3,6,7-(6ίΓ8Μί1ΓορίΓ3ζοΙο[ 4.3-c)piridin-l-il]propiI}p!pendin-4~ü)-l,3-dihidromdoÍ-2-oa
Acetil-' U »K>m lónl) 4 3 r ” ícÍrahsdropsrazobHJ-vipjndin-l-tll-d-hsdsoAsmfopsHpiperidin-4-il)-5-klór-I,3-dihidroindol-2-»n i -(1 - p-|3-(4-Bró3«-feml)-5~meiá»szul fe53il-4.5.6,7-teir;3hídropirazolo(4,3-e]piridin-1 -ilífo-hidroxi-propii.} píperidm-4~il)-5~klör-1,3-dihidroíndöl-2-on
4-(I- ·;3-ρ-(4-Βτό·ιι-(ήηϊΙ}-5-<®&ί3η8Ζ«1Γ0ί·«!-4,5,6,7-{<2ΐτη3!.!0Γ·>·(4,3-<.']ρό41ίη-1-ίΙ]-2-1ιίί1Γ0χί-ρΓ0ρίΙ}p!perÍdns-4-jl)-4.<fZ-pirídö(3,2-b]:l,4-i>xazísi“3-on (H24Í!drov-345-ínctó3i&/nltbit3bH'l-Ovn!wnuetibfen!0-4.5>-utrabddropirazvk<:4A-£]p!ndsu-l·-iijprppd (pipendin-4-íÍ)-1,5-dihidro-4,1 -beazoxazepó-2-pn
72.
169}PgId.g;
(; IId ox 3 k5 waB*zaBon 1 3 U >υΠικ«ίΠί1ι1 len D I 5,6,7 n'ír,ihukopt-a/<'k' 1 7 ejptt’dm 1 -iljpropíi ? pípendio-4-ü J-1,4-dihÉdro-3,1 -benzoxazm-2-OB
I3kJeél<U:.
l-(l-{3-[3''(4-Brúm'-fetólj-5«meiáaszulfetóM,5,6»7-t!őtrató<frcpira2Gfo[4,3-e]pin<ö»’I-:ö}-2-fóáR>xi-propíl |pípendiB-4~iÍj-1,4-dihidro-3,1 ~benzuxazín-2-c®
-djpropiÍ}pipeddin-4-il}-l J-dshídro-d, l -benzöxazeptó^^n l~(l~{2-i-li4roxi-3-[5-metá.3iszidÍba31-3-(4-trifluor3iieí:d4eiiíl)-4,5,6,7-teb-ah!dBSpÍ!-azolo[4,3-e]pjrid3n-l-ifipropil >pípcridtB-4-il)-1.4-dihidro-3. í -benzoxaz3U-2-on l (143-(3-<,4-Huni-tenPi-ó-mtUBszu'fon-d•4,5to,''-tciraBidropirí-.zolyj|4.3-cipi: κΰη-1 -dj-2-hsdroxí-propii: pipendin-4-il)- L4~dihídio-3, l -benzöxazKi-2-οιι
IMdölfe !-(3-(4-K3ói--3-Ei:íotíl-ferúl)-l-{24-idro.xí-3-p4-C5-nito-23-diiüdz<3Íisdol4-ilípiperidia-l-il]pr<jpd}bAAJ-tetí-abidtopö-azolofdJ-ejpúidia-S-iOetasKm .M%;
i-(3-(4-K.lás--3-metíl-fetsl)-l-{24iidroxí-3-f4-(b-niíxo-2,3:-dil»4roindol-l-iIípiperídin-l-íl]pröpd}-1,4,6,7-ΐθίΓ31ιϊί&ΌρίΓ®ζοΙο[4!3··ο1ρ5Γ54!ί5··5·ΐΙ)ο1μϊκ>η
S&JWai l-(344-Klór-3-metíI-fóniI)-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-mefib2:,3-díh5droÍBdöl-l-d)pipeddsn- l-sljpropili-1,4,6,7-totrahi4ropúazGfo[4,3-ű jplridin-5-il)eiatiöB .1-(1-{2-Η14!·οχ1-3-[5“·Η£1δ3ΐ8ζηΙίοηί1-3-(4-ίτΐΗίΐ<5ϊΐη0ί51·&;!1)·4,5,6,7-ίδ4ίί1314ί·ορ1Γ<5ζοΙό(4.3-ί3)ρύ'ί4ΐ0-1-íljproplll psperiifeH-tl )-3.4 -díhidro-1 II-kinazolin-2-on l-(l-{3-[3-(4-BrÓ3n-fem1)-5-metanxzuIfömb4,5,d,7-fötraiiídrop!inzofo(4,3-c]pKtdm-l--ii]-2-hidrijxipwpil:phxi3--din-4-5n-3,-+-d!bídiö-lH-k5íiazohi:-2-níi
14l4345Accul-3-(44ritlui->rak-í}l-feBÍb-4,5A7-ietrahidropir3/oio(4.3-t]pindin-l'jli'2-liidarti-prnpűH piperidin-4:-d)-3,4-dibidra-1 H-tóna2olin-2-an l~(l-Í3-P-(4-B3Oni-ien51)-5-í3ietáBSZBÍfbHil-4,5,6,7-íetra!3Ídrcpiraz0Ío[4,3-ojpiridm-I-d]prBpd}píperidjn-4-íl)-j,4-dihidri3-IH-kmazo&i-2-on
H1 (3 kctJ > (4 ‘nfluvíBU'íd 0'3115 4 5.6 ’-R.trahiJrop'razOtou4?-<·fpindin-l-irptopsbpsycnÓB
-4-il)-3,4^dihidro-1 H-kinazokn-2-on
1Μ&
I-(l- :3-(5- Aee(d-'3-(4-klór-3-tnel:il-feil)-4,5,6,7-tetraMtiröpirázolo(4,3“Clpiridm-3-9]-2-l9droxí-prcpd}? ptϊidni 4 ji> 1 (' «let kníi 5 wj kmbatnid ami» l-(3-(4-J3en2Otriazol-l-il-pjperid9)-l-il)-2-l-tid:-oxí-prop!l(-3-,í.3,-l-d).kló)--fe!)Íl)-1.4.6.7-.íe-:r:ih)dro· pírazi>io[4,3-e]piridí.n-5-karbon8av-(m.í'í?-buÓl)-észter
IMI»
-(3-p-í5-Kíór-2-oxo-2.3-dihiJa9ndoM-)Dpiperidtn-1 -IHpropll; -3-(3,4-<kklór fenti) l.4.öV-iesrahidropírazolof4,3--c]píndm-5-karbortsay-terc-bniíl):-<;szter
IMI»
5-Kkir-l-(l-f 3-(3-(3,4-diklór-fejtíl)-4,5,6,7-íetrahídKjpiríizolo[4,3-c]pindiíi-l-il3propd}piperidin-4-il)~
-1,3-dii9drosndoi-2-on lgÓ,.Pél.d.a:
I-;3-[4-(5-Mcdil-3-O:xo-2,3-díhídrobensct[l,4]ox&zin-4-i.l)pi{Xíi4dtsi' 1··ί1]ρΓόρί.1}··3··(4-ί9βΐ:οπ0«ΐίΙ-1«η1ί)-1,4?6,74etraI9dte4>í)-azolö[4,3-v)piridm-5 -karböösav-(íe)-í:'-buííl)-észt®r
3-14-Broai~ibníI)-l-(3-(4-(5-metil-3-oxo~2,3-dihidrobenz.o(1.4]öxazio-4-il)ptperidnÍ-l-9jpri>pil| -1,4,6,7-
-ielrah!drop!razol<>|4,3-cjpiridin-5-karbon.sax'-(í!:7-<'-buíil)-észter
3- (4-Brom-fen·1}-1-(3- [·+ 16-eíans/tilibnPt- 3··οκο· ?. 3-dií)idro-benzo| 1.4p'xazin-d-sOpipeádin-1 -
-iljpropd; -1.4,6,'’-tetrabükopira20ks[4,3-clpiridm-5--karbonsav-(rtTc-butiI}-észier
IMI» · !5-kietansziilfonU-3-(4-trifluonuetil-:fenil)-4,5,6,7-íetrahidropirazö}0[4,3-e]:pbídín-l-ill-3--[4-(S·· -trHli)onnetil-Benz’.ü:zol-2-ilipiper5dm-l:-il]propan-2rol
IMI»
5-Mej9-4-(l-(3-[3-(4-iriil4©cöciil-feí91)-4,5,6,7-te:!3?:9nd)-opitazí5fo(4,3-clpindm-l-ilJpropiHpipe3-!dm-4-
-il)-4H-beo2oi 1,4joxazin-3-on
ÍME»
4- t l-{3-(3-(4-Br0tn-f«jjl)-4.5,6,7-íctnihidropira7ol0[a.3-cip:nd)r:-i-d|pr,->pir.ptpv»tdtn-4-:l)-5-tneiii-4H- •bénzof 1,4 |oxazín-3-ftn
ÍME»
4-(1-)3-|3-(4-Bró’)t fend) a 5 o?' R-ír<:hidropir3zo(0[4.3-c]pjridjn-1 ~iliproptl;ptpendtn-4-ii)-6-
- e tánsaulfb t91 -411 ·6οπχ>·>[ 1,4 ]·:>.< az in- 3-on
ÍME» l-(3-[4-(6-K.lör-í :0<ΙοΙ··1··11)ρίρ«πΒ1π- l.-ii]prí>pí.l}-5-ineíánszxdfond-3-(4^trB3uonnet9-feí91)-4,5,6,7-teü3.·· hidra-1 H-pírazpl[4,3-c jpíridm
Whfe
3-(4-Br6m--fonil)-l-f 3-(4-(2-oxo-3 A-díhídro-2H-kinoiia-l-íi)pipőridÍn-:l-il)propí3i-1,4,6,7-tettahidrc>pirazölo(4,3-c]pindia-5-karbonsav-(íerc-butil)-észí£r u-id-öróm'&niO-HíS-hidroxi-S-fd-íS-öxo-dA-dihídro-SH-kíriölín-í-iljpiperidin-l-ínpropü.l-lJ.ő,?-teb'ahidropÍj'azí>le(4,3-e]piridhv5-karbi>Íisav-(íer-c-butil)-észter
ISéJOüi
3- (4-BróiK-fenü)-l-f7-fodro!á-3-(4-(3-oxo-2,3-dihi(fco-l,4-ben20xazis-4-íi)pipeddiu-MíjpTOpíli-1,4,6,7-tetra!iidröpö-azoío[4,3-c)pííidio-5-karf30íisav-(b’re-bubl)-észíer
IgLPélda;
Hl-{3-[3-(4-'rnfluooEnetil-fóailH.5.6.7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pindín-l-H]piopiFip^x!ndin-4-ii}-3,4·
-düiidro-lH-kmoiin-2-os
IMFékbu * <4 Btem (οίϊΒ-Ι >-[4 d oxo dihtdrv l,4-benzox.utn-4-d)pspcndm-l-f'ρο>ρΟ}-Ι.ο.η,-ΐβέτ3hidropir3zolo[4,3-e]pi:rÍdm-5-kaíboa8ay-(ó’n::-bHtil)-észter
I-(l-!2-Hklroxí-3-{3-(4-infíuötmei:il-fenií)-4,5,6,7-íeteibkkí>pÍ3-azcl(4:4,3-Cjpiridm-I-ii]pröpíl}piperidisi-4-íl)-3,4Mih.idro-lH-kiíiölin~2-on .29lk.FéLda:
4- ( 1 - · 3-[3-(4-InikKsrmetÜ-feml)-4,5,6,7-teindiidr<ypirazölö(4,3-c]pirtdm-1 -íljprcspil} pipersdiú-4-ü )-4H-
-1,4-benzöxazm-3-ö»
Mfte l-(!-i3-[3-(4-Brőm-feil)-4,5,6,7-te('-ahLtdtOpirazole:[4,3-c]pí:ridia-Í-il)propil}píperídin-4-íl)-3,4-dibidKfIU-kinoÍiu-2-on
202JWg:
4-(l-l3-{3-(4-föFÓm-feni:i)-4,5,6,7-tetrahidropirazölö[4,3-c]píHdüi-l-íljpropü;piperidin-4-ü}-4H-1,4-beözoxazin-3-öa.
293. Példa:
l-(l-{3-p-(4-;SFöH3-fetil)-4,5,f),7-teűahídrö)JirazoÍQÍ4,3-c]pirídúi~I“ilj-2-hidrexi-pi’opil|píperidim4-ü)-3,4-dibidrö-iH-k.teölin-2--(»i
TíKPélda:
4-( l-;3-[3-(4-Bróm-iéttil)-4.5.6,7-ietrahtdropir3zoíoi4.3-c]púidüj-í tH-2-hidroxi-propiHpipend»n-4-íl)4H 1,4-beozoxazín-3-on
2a§d£élá^
4-(}--(2--1-113^8:1-3-(3-(4-(^(11(017^012-10^1)-4,5,6,7-(00-3103^^1^010(4,3-(:)^11)001-l-íl:)propíl|pipendüi-4-il)-4H-1,4”benzoxaidm3-ön t'fo 1 1) iluor Vau) 1-(3-(-+-(2 3 3 bidrotnav-l-ι tpípot ώπ-1-tl 2 ndro^í mord]- 4ö-ftr.hidropsfazolo[4,3-c]piíidia-5-d)eiaaöo
1-[1-· 3-(4-( 5-Bróm-2.3-dihi<l-OÍodol-l-!l}piperidin· 1-11)-2.-liidroxi-prop-ll-3~{4-klói--3-metíl-feíid)- i .4,6.7-teíralüíl.röpirítz<<k44.3--s.'.]piríd!ít”5-ii]et;!!'ion .1 -( I - {3-(5-Acetíl-3-(3 ^-dilluur-léniÖ-d.S.dJ-setrahidropirazok'íiyi.j-clpindís-1 -tlj-2-bídroxá-píopsl} pipendin-4-4>-1,3-djhldrosndoÍ-2-on
2Μ» í-[l-{3~[4-(5-Brőm-23-díhidr0indokl-i!)piperídín-l-4í-2-6idroxi-pröpjIJ-3-(3,4-difluGr-feml)-l,4,6,7-iet!'aliidröptra2:oid[4,3-c;]pjHdÍö-5-iíjeianön l-(I-{3-[3-(4-:Bíúm-féáil)-4,5,6,7-tetrahidrop!rázofo[4,3-e]pmdÍB.-Hd:]-2-h:idroxi-pr<3pÜ}piperidiis-44ö-3.4-dihidro- ÍH-kw&zófín-2toá l-t l - (3-[3-i4- IVifiunnrcttl-teinl 1-4 5»<.ηah*JiVpiia/oioj4.3 clpjndin i -0Iptvpd)ρ'.ρ«κ»-ιΓ>-3,4~
-dididre-1 H-kinazoHn-2-e©
2M.rada;
H,í 11 i Μ4·Βκ)Π)·ώπ5>4Λ6ΛίΗτάβϊ3ΓορΐΓ»/01ο|4,3<|ρ^άιη-1-ιΙ'ρ!θριΙ)ριρύπώη'· 4) 14 díbídto 1 H-kinazoI i a-2 -on
H3:.Wld®
I-(3-(4~KRir-íe®il)-1 - |3-[4-(3-klór-feníIasnmo)piperi(yrt-1 11 j-2-hidroxi-prppil} -1.4,6.7-ietra’nidropirazoIo(4,3~c]piridín-5-íi)eto8ön
N-(l-(3-:[5~A£edi-3-(4-klór-3-öie61-iénil)~4.5y6,7-telral!Ídrí>pirazoÍóí4y3-eJpindirkl-d]^2~hsdroxí•prftpíl}píjreridia-4-íl)-N-(3-klGr-[eml)~<íéeíajtiid
21S, Példa:
1-(4-Béözímiditó&l·· l-il-psperidm-1-31)-3-[5-ni.eíanszulfonil-3~(4-trifluortnetíl-fenÍt):-4,$s6i:7-tétratódrO” pirase>lo(4,3-< jpiridsn-1 -iBpropar.-2-ol .2í&..PgIfe
Í-(3-(4-Kiór-kniil)-l-{2-hidroxi-3-{4-(2-ínei<ixi--fenÜamine)piperidin-I-ii]propjli-k4,6,:7-tetedíidropirazol o[4.3 -c ]ρίυ din -5 - il tata non
1-(3-(4-Klór-fenilJ-l-(3-(4-(2-fluor-fenüamin£>)piperidm-l-ilj-2-liid.r<!SÍpropíl}-l,4fo,7-Íetrídddropirí:Zöfe(4;3-cjpiridm-5-d)etsnon
XlLilslda:
1-:3-(4-0405-10043-1-% ludrox 1 -pl-Kud.sramv-pipendir-1 -ibprepd' 1.4 u% k-tj.»h'd«upira?ok\4..’-c]píridÍ!>-S-sl | etanoo l-(3-(4-Klor-feod)- l -' <44 (4-klór-fertdannnoipinendír-1 -4]-2-htdk’\: snvpdl 1 3 0,7-tetrahídropirazololdB-ejplridm-S-djetanorí
2MP£ld&
l-[l-[3-[4-{4-BrÓ!ia-ftndlaniino)pipendííi-l-íl'i-2-lwdroxi-propd}-3-(4-klér-fonil)-l,4,6,7-tetrahídr<’>pjíSZí>lo(4,3-cjpjridin«5-iHemöö
221. Példa:
4-(l-|3-[5“A<tetd-3-(4-k&-fen51)-4,5,6,7-W<Ü3Ídropjtn2olö(4,3-c]píridm-l-ill-2-hidroxi-p?op31J~ piperidimd-ilaminoj-beazöísiö-íi
222. Példa:
l-{3~(4-Klér4eml)4-[2-hÍdroxi-3-(4-p--te1danimo-pípefídfol-f!)pröpiI]--:L4:(6i74:éjral0drí>pím0Ío(4,3'· -cJpindm-S-ílieianöB
223. Példa:
l .(3-(4-Klór-fenil)-1-12-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenilamino)piperídin-l-íl]propil < -1,4,6,7-ietraaidropira?:<-!k:í4,3-<.Hpirkljn-5-!Oeian<nt
224. Példa:
l-(3-{4-K3ór-fo3Íl)-if2-'fodr0xi-3-í4-(3-metoxi-feailm-nno)ptperidixí-i“!llpropsi;:-l,4,6:,7-tetrahidropirazolo[43C]plridm-5-íi)etím<jn
223, Példa:
l -(3-(4-Któr-fend)- i - p-i4-(3,5-dimetexi-fcmlammo)pípenöm-1 -d]-2-h{dKíxt-pK3pd}r 1,4,6,7-tetKihidfö^ píra2ofo[4,3-e]pindia-3-ll)eiano:8 ‘ Λ I > Klór ' meíd lenlvn· -ίι'ίριρί’κ'ιη 1-..J-2 hidrvxi pi^pil}-'-{l-Ler-kmib l « t?” tért hid-Opixazol>:>[4.3-<:]p3rídín-5-íHeíaiíí>B
H7J?.élfe
I •(3-(--Klór-feníl)-l-f3-[4-(3-k!Ór-&nílamií3ö)pÍperídbt~i-ll]-2-ii3dróxí-prop31)-t,4t6i7-tetFahidroplrazofe(4.3-c]pmdm-5-íl)efasw
228. Példa:
Í2-(I-13-[3-(4-Bröm-feí3d)^5-karbanwd-4.5.6.7-teüahídrep!razölc>(4,3-clpiridin-i-il]pr0pil)pipendín-4-fan-anoi 4-<tjns/ulfo jd ii'jtovr ec.'xu metil
229. Példa:
[2·( l -13-[S Au'ííl· >-(4-brnm-feni04,5,ös>etrahidropirazok44,3-c]pindin- l- il]propi!;piperidúi-4-ιί ιηηηο) -i -cuxK/ulfond -tenoxi i-ece-sa\-««ctd-esztcr
230. Példa:
12-(1-: 3-[3-(4-BrQm-feníl)-5-rB.esáti.sziiífomb4,5,6,74βίτ&Η3(1Γθρή:δζο1£5·[4,3-0]ρίπ4ΐα-1-ί11ρ«·)ρί11·pipendm-t-naminoi-d-etánsxnH'öniUénoxjl-ecetsav-medl-ésstei·
231. Példa:
3-(4-Br6m-feasi)~l-{3-[4-(3-etá!3szulfonil-2-B3etöxíkarboasííftetoxi:feKÜíimsaG)pipendÍB-l-il]p:röpii}··
-i .4,6,7-tetrahidTOpirszok4'4,3-cjpiridsn-5-karbonsav-(íf:7r--budI)-észte5· f2-(i-l3-p-(4-8rÓBtdb!tsil)-4,5,6,7~tetrahidropirszoÍö[4,3-c]piridbi-l-d]pi'0píllpíperidm-4-ilamine)-4-46ηχ2π11όη3Ηί0Ω&χ1)-0θ48όν·-ί3ϊό111-έόζί0:Γ
233. Példa:
l ·: 3-· 4 ·ΒΓ0ί3ΐ-4<ίπί1)-1-[2-Ηί4Γ0χί-3-:«-<:ι-5<·>ΗΙ<..·>>;1-ρ;ρ0η41·3··1·ί!)ρ!”ορί; )-1.4,6,7.-ímml-.idr<>p;razoloi4.3-cjpírfdin-S-d < etaasn
234. Példát l-{3-(4-Bróit)-ien51)~l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxí-píper5döi-l-Íl)pFöpil]-l,4,6,7-í:eteiödmpirazolo(4 j-cJpirídín-S-íl) eteíKsn >>PéSda: l-{.3-(4-Bróm-feBÍb-l-P-hidroxí-344-p-toHloxi-ptperidin-l-íl)propiH-l,4,6,7-ietrahidropirazoio[4,3* ^c}piridin-5-il}etanon l-(3-(4-Bró-n-lét5il) l-(2-lüdti3xi-3-[4-(4-metoi-fenoxí)piperidÍ5i-l-íl]propil}-l,4,6,7-fötrahidröp!xazolí>p,3-clpi:-iiisn->-ibeumo:)
23L.£éMji;
i -(3-(4-Bróm~íemO~ 1 -{3%4-(4-kiör-l®jmÍ jpipendm-1 -íI]-2-lüdroxi-ptöpil} -1 ,4,d,7-teíra3)ídtópirazolo[4,3~c)píridia-5-is)etai-Íon
1-(3~(4-B:OXB-tenií)·-1 - {3-[4-(3-1<ίόϊ-1ζ3)οχί)ρίρβ5·ίάίπ-1-íl]-2-lHifexi-pri>pil} -1,4,6,7-tett-ahidtopíra2<:'l.<![4,3“c]pirkht!--5-i':)eta5.-íöit {l-H-Ovit-'en 's-l- ’-[--(1 4-d k'o -tcno\i)pipcndiü l tij 1 idst-sj p opsl- l 4 6 7 te ijfodro pimzolol:4<3-c]pirtdia-:5-!l):etatm
24lL£fc t <3 Klór t nR-tf: íends l ' hds.-xs »-(4 i\rox. ptptr.dm-1 il>p-.>p5. -l,4,6,'’-tctr>i.hídr0piíu,O'n 43 telpirídm-5-sl: etanun
24LPéfe
1-i J-<x4-Klór-3->rietil-fcnil)-l-í2-htdK>xí-3-(4-p-:vlikíxt-pipertdtn· 1 -ti jpropjl]· 1,4,6.7-telrahÍdropirazolo[4,3-cÍpíridín-5-Í!}etasic®
M2,..Pgjda;
1-(3-(4-Κ16θ3-ίΐ3Ηί14®0ί1>1-(7-όίόίΧ·χί-3··[4-(4·ι·κ;!οχ1-ί«ηβχί)ρ1ρ«πά1η-1-ίΙ]ρ(ορίί}-1,4,6,7-ΐδΐΓηΕί0ΓθptraZoló[4,3-e ipíriditi-ő-11 letariön
Iáidig {, (4-K'or-3 n.ctil-.en-.)-'- >4-1-* kor-le io\ )?tpci J η 1 sl, 2 IndroM prtpi 1 ,»,<),trcoídreptrazolo[4,3-c]pírí dia-5 -il)etanon l -(3 -(4 - K)or-3-tx-eíil-feml)-!- (3-:[4-(3-ldór-&noxi)giperidín-I-il)-2-lndrQxi-pr&píll 1,4,6,7-teírafodKspts-a2<dc-[4,3-clpírídú’--5-i’-)etanorí
- {3-0-K.lör-3-metíl-ferí51)-1 --í2--híitirexi--3--(4-o~töUloxí-piperídia-1 -il)pröp:il> 1,4.ös7-teirahidí-opimoM4,3-clpindm-5-sO©tamá.
24§/b;Példa:
0(3-(4-Klór-3-medl-fenil)-í-(3-(4-(3,4-diklör-iénoxi)píperidin-l-Í!]-2-híd:Oxi--píxspíl}-3,4,6,7-fetratódröpi:-a£ölo|4,3-c]p!rídfo-5-il)eía!ion
246, Példa;
2-( 1-{3^[3-(4-Bróm-fenü)~5-metánsrnlfoniM,5,6,7-tetráhídropirazöfo[43-c]píHdm-1-íÍ]-2-hídiOXí-pi-op5;l| piperidin-4-ifoxí)~benzonódl
7-(l-(3”[5“AcetiP3-(4-hrómíenü)-4,5f6.7-teirahídíöpirázolo(43'Cjpindinl-ü]:-2~hidwxi-propüjp!peridm-
4- ilox i)~benzon i tnl
I -(3-(4-B-0ri-ít'mlj-?-nieÍa'i»zull0m;-4 o 6,7-tetratudropsrazek' 4.3< 1 -d -3-(4-(4-kléi -feooxi ipipendhi-l -il]propsiii-2-d
141 - (3 H-0-Klór-ífenoxíjpiperidiil·· 1 -ií)-2 -hidroxí-propil} -3-(4-tíifítKjrmcül-ÍeniI)-1,4<6,7-tetrahidropíraz0fof43-c)pln<Sn-5-il]étan^
35ÖJFW1
-(1 - (3 -(5-Aceísí-d-H-klÓF-feiiAMAAA-fótraliidKípirazolojőJ-cjpiiidiö-1 -ilj^-hídrexi-pröpíl} pipenditi-4-11)-1,3-dfeidiObeiiztodaz©l-2-osi l-{ I -13-(5-Aceiil-3-feí313-4,5,6s7-íetraÍikfe)pffazGlG[4,3-c]pÍJidói-Í-il)-2-lüdrox5-pröpíllpiperidin-4-íl í-l ,3-díhidtobönzlmÍdazol-2 -on
252, Példa:
H l·· 3-[5-Acetíl-3-(4-trifluor£netoxi-feml)-45Á7’tewahidropüazx?k<4,3-cípiridín-l-iri-2-hidroxi-proptl}piperidín-4-il)-1,3:-díhid?öto^ínüddw)-2-m l-(14345-Aceta-3<4-jód«fm|H3A74eö^^ptapH438>Wáh’'l'’W'’W«kpx.Í^R^ilIpipeikliib4Ή díhídrotvnzm'idozJ 2 s-n
1·(1·(3·{5-Αίϊ«Ρΐ-3-(4-Μ0Γ-3-ϊκΗ11-&ηί1)-4,5,6,7-ϊίί»»0ίύϊ0ρόνΐ3θ1οΗ3-ε]ρί3·ί4ίίϊ-ΜΙ}·2-ΜίΑΌχΐ-ρΓ0ρίΠpiperidi®-4-3)-1 ,3-dihidrobcn®imidazoi-2-on
255t.PéIda:
l-(I-{3-(5-Acetíl-3-(4-bí'<bp-fen!l)-4,5,6,7-tetr3hídrópíraxofo[4,3-c]pindin-l-Íl]-2~h3droxi-prGpiI(piperidóM-il)- 13-4^ΐ4β^^28πΐί.4άί!·ό1*2·4ϊΐ
IgÁ.Pclda;
l-(l-{3-[5-Acetíl-3-(4^kfóí-3-ni&-o-=iéníl)-4,5,6,7-tett'abidr&pi-azöl<44.;3-6;]pirídm-3-il]-2-lódrGxi-pr0pil)piperidÍn-4-ϊ1)-1,3-dil7ÍdrobettzÍniidazol-2-on
ISLPHda:
1-(1-(3-(5- V'<'isi-3-(4-triflu0n«ctdszulMnd-fend')-4,5.6,’-tetía:ndwpBí;z<.<k>(4 3-c'piridin-l-dj-2-hídriixí-prí^ajpíperidiit-d-ilj-La-dihidrobeiizátodaztfl-J-Oii
1-(Γ-{3~[5-Αίδ31-3-(4-«ΐβ1δΩ8ζηί&ιιί1-&ηί1)-4,5,6,7-ίηίΓ3ΪΗ4Γ0ρίΓ<ί20ΐο[43-ΰ)ρ1Γί0ίη-1-ι1]~2-3ίάΓ0χ1•pwpil)pipeddin'4-il}-l,3-dihidr0betizímídazoi-2-c>n
1-(1- k3-[5~Acedl-3~(4~bj-öm-feníl)-4,5,6,7-tetfahidropirazölö[4,3-£lpíridin-i-il]-2-s-íídrox!--propíí}pipei-idin-4-iÍ)-6-klör-1.3-díhídrobe;32á'Tíí<l;vzol-2-oa léOiáai
MI-^-jS-AeciT-d-G-kfor-^-metil-icnttM^ó^-tcttahtdroputt/ek'pA c^pindua l 7 h:drox· prvpfl} ρίροή41ίϊ-4-ίΙ)-3-ηκ0.1-'1,3-άϊΗ;4!·ί>ηδη2.ΰηί4;ΐζο1-2-οι:
lók^áa:
í-(l-{3~(5-AcetiÍ-3-(4-kíör-3~nietil-fenil)-4,5,6,7-íctrahídrop:initZolo(4,3-c]pÍrldin-l-íl]-2-b5droKÍ-prí>pii| · p!peridín-4-!l)-3-etd-l,3-dilüdröbejizímidazö!-2~ön l-(í ·'3·(5·Αΰ6ίΐΙ-3-(4-ΜθΓ-3-!ϊΐ6ί11-1«ιι11)-4,5,6,7-ί61Γ3414Γορ1Γ8ζ:ο1ο[4,3~ΰ]ρίπ4ιη-ί-:ί11-2-4ί43·οχί-ρΓορ1Γ}·· piperidin~4-il)-3-izöpröpil~I,3-dihidrobenzimid3xol-2-on i-(l-{3-(5-Aceiil-3-(4-kiór-3-msíil-femlÍ-4,5,6,7-teí:rahidröpirazolo[4,3-cjpi:'ídlrttí-ílj:-2-lüdtosi-propi(í:piperidin-4-il)-3-budi-1,3-dihidrobeiizímidaz0b2-on l-(l-{3-f5-Acötil-3-(4-kíór-3-ffietíbfeíij})-4.5Ié:/7-4etrahidropítazolo[4>3-c]píndin-l-ilJ-2-hídr0xí^ropd}piper!din-4-!Í)-3-bé!5zíl-ls3-dÖHdn:!beíKtímidaxol“2-ön
SákMte
1-(1-13-1 5- Acélil-J-(4-jód-fend }-4.5.6.7-íeirahjdropirazoloi43-ejpiridin-l -d] -z-ludro'd-propd (pipcndin-4-iI)-5-fIuor-l,3-dibidröbenzín«dazol-2-G!i
3-(1-β-[5-ΑοείΠ··?-(4-ίά4-&ίήΙ)·4ΛΛ7-ΐοίΓ8ΗίύΓορίΓ3ζοΕ44,3<1ρπίάίη-ΗΙ}-2~^Γ<>χΟρωρίΗρΐρ£·Γί4ίη-4-11)-7- fluor- ?.-OKO-2,3-dlbldTO-lH-b<:nziniidastoi-4-karböniiril
2É7JFéídm l-(l-{3-(5-Acetil-3-(4-jód-fend)-4.5,6,7-tetrahidröpirazolöí4.3-c]píridm-4-il]-2-hidrQxi-propiljpipendin-4-!l)-6-fluor-1.3 -dihidrobertzisnjdazol-2-íM!
MOál
3-(l-13-[5-Aceíil-3-(4-jód-íénil)-4,5,6,7-íe!rah:dropírazoloi4,3-c]pindin-1 -fl]-2-hidroxi-pröpiUpiperidln-4-}Ö-2-oxo-2J-d(hidfO-IH-benznni4azöl-5-karb®ttitiil
1{2--Hidn)xi-3-[4-(2-<>xo-23-<i»hidrobenzÍ3aid82®'^14i^p^®rMirb1.’il]prépíl>3-(4-trÍfluot3BKáitr-fenü)-lT446,7-'tetrahídropirai:oIo[4,3<Jpiridin'5--kaibousavamsd l-(i-|3-(3-{4-KlÓT--3-nk-;dí--feoÍl)-5-nyet3nsMfoí3ÍW,5,6,7-teirahíd>-opir3Zote(4,3-;4p-iíidín-Í--ri]-2'· -iudroxi-propil} piperidfo-4-sl j-1,3-dihidrobeazm»dazól-2-ön
3~(4-Kíór-3~metíl-fend}-í-l2-hidí'Oxi-3-(4-(2-<>xo-2,3-díliídrobeaAmida3:öI-I-il)piperidin-l-il]pröpíi)“l./4,6,7“ietrahídropír3zoli'>[4,3-<]pjddin-5--kaí'bonsaV“metisan!id
272. Példa;
3-(4-K.ló^3-iS)eti!-fén)l)-l-{2-h:d:-ö:xí-3-['4-(:2-ox<>-2,3-<iilddrobes;zimída2X>f-l-il)píperidrn-l-iI]prGpil)-l,4,6,7-íetnthidrí)pirazofes4.3-clpirídm-5-karlx>:isav-etíl-a:iúd •1~(1{3··[5“2\ς«ϋ1*3-ί4“6Γ0ϊη·ΓβηιΙ)'4.5.6.7-{«(κιΗϊάτορΪΓ3Ζθ1ο[4.3-ο|ρϊπάίιι-1-ίΙ]-2··ΐΗάτοχί-ρΓθρΐΗp^4idia-4-fl>5-metil-I,3-dítódrQbenxjmiiíte>k2A>n
274, Példa:
l-(l-{3-Í5-Aees«“3-(4-b:-óttr-fenil)--4,5t6,7-tetraf«dropjrazolo[4,3-e]píridin-l-ilj-3-h:drox:?-propíl}piperídíxs-4-:l)-6-íúétil-I,3-dibíd.wb«ítzíniÍdazoí-2-on
275. Példa;
Í-{l-{3-[5-Aue5íÍ-3-(4-brÓ!n-féíMl)-4A,6,7-teb:ahidíOpirazolo[43-G]p:Adiír-Í-ílF2-hidröxi-prGpÍlfpiperidúi-4 il)-5,6-díidór-1,3-dihidrGbfötoíiiúdazö 1-2-051 l-{ )-(3-(5-Aeetil-3-(4-klór-3-mcEd-fenil)-4,5,6,7-:otrahidr<!p)raz<’k)[-1.3-elpirí<i:.Ei-l -ii’j-S-hidfoxi-propjl:pipmdin-4-íl)-5-meti M .,3-dihidrobeözisiidszol-2-oB
277, Példa:
1~( 1-{3-[5·-ΑδδίΐΙ-3-(4-&1ό·Γ-3-!Η6ί11’Γ8ΐ;ίΙ)·4,5.Λ7· tetraÍHdrepirazokj[4,3-cJpiridm-l-íí]-2-l;idroxí-pi-opil}piperidin-4~il)-6-metií- 1,3-dihidrobenziiiiidazol--2-ön l~(l-:{3-f5-z-\iXttí’Í-3-(4-klór-3-metil-fend)-4>S,.6,7-tetrahídi'opírazpto['4,3-<:jpiridm-l-íí]-2-hidröxi.-propiií’ plperidín-4-il}-5,6-:diklór- l .3-dihídrobeni'imiduzok2ron
279, Példa:
l-(l 1 3-(5-Aoeí:l-3-(4-klór-3-metil-feíil)-4,5,6,7-teirah!dropímzíylo['4,3-ejpEndiml-ilj-2-hidröxi^>ropilí pípertdin-4-d) -ó-klór-l.3-dihidrobenzimidazoÍ-2-on
280. Példa:
l-(l-;3-l5-Acetil-3-(4-klór-3~t5Íflnormetil-5ón.íí)-4,5,6,7-felrahidropírazok’4'4,3-c]pÍríd)n-l-sl)-2-bidröxi~prop;Hp>perídü;-44l)-l,3-dih)df<>beíizirtníH5íoi-2-on
281, Példa:
; { l i'3-[3-(4-Kfór“3-meísI-feriil)-5-metáíiszulfbr;íl-4!5,.6>7-ié£ráhldK;pÍrázök)i4,3-(,\Ípiridín-l-íÍ]-2-Η!0Γβχ·-ΐ)Γορίί;ρ1ρ0·ίάίη-4-31)-3-(2-ίηβϊ&Ιί:5;··4·-ίΙ-·6ίό)··1,3-άί1ϊί6Γοε>0ΐΖ3ίηΐύ3ΖθΙ-2-0·)
282. Példa:
l-( i--i'3-i5-Acetib3-(3-n!i<!r-4-ir!Í]£:<írmeul-fen.isl-4,5,6,7-teb-aIsids-í)p:razolol4,3-e]píísdis:-l'ilj-2-l)idrox:i-pröpiÍlpiper!dín-4-il)-l<3-dibidr<ib<:i)z)nndaz->l-2-i)5:
283, Példa:
I-('l-{3-[5-x4cetíl-3-(4-bröm-3-ím)l-fenil)-4,,5,6,7-tetr;dlidropira2olo[4,3-c]píndÍÍ5-l:-llI-2-líídroxi-proi>iHpiper)d5n-4-íl)-1,3-djhidxobenztnúd3Zol-2-on
284. Példa:
(1?)-1-(1-{3-[5-Αο«5ϊΙ-3-(4-6Γ0π:-δ:Η)1)-4,5,6»:οη'381ίϊκ>ρΐΓηζοίβ[4.3-ο)ρίϊϊ4ΐί:-1·ίΙ]-2-1ύ4ϊ·οχ1-ρΓ®ρίΙίpsperidin-4-il)-1,3-dihidrobenzínúdazol-2~on
m.péhfe }-G-{3-[5-Acetil-.3-(4-bróm-feni}M^6.7-tetrahidropirazolo[4.3<’Jpiridin-l-Íl]-2’hidroxi'propíQpipendisi-4-íl)-5-mcíosí-l,3 -dihidrobenzuntdazol-2-on
SááJEfc
1-(Γ-(,3-[5-ΑΰΰΐίΙ3-(4-Κ·0θΐ-1'0ϊ·ί1)·4,5,6,7··ίβίΓίί1ιί9Γ0ρίΓ8ζο1ο(4,3-ς]ρ!π0>-1~ί1^2-1ιΙίϊη;?Χί-ρΓορ:ί1}piperidíi!-4-íl)-74dór-L3-dilüdrobenziniidazoI-2-on
3-(I-p-(5-Acstíl-3-(4-bróm-fend)~4,5,6,7-tetr3bídrq)iraspfoH»3Cjpiúdm-l-üJ-2'-hidroxi-propü:r pipend:m-4-iI)-l!3-díhídroimidazfö[4,5-b]pö'ídin-2-Oíi
G ;’ [s Veid ' (4 brui kmih 4*6 -Μ)J'tdrvp sa?o o'4 1 <Jp;ndm íF ' ’írjokí propil pÍpendj!i-4-üy-7-medM,3-dihidrobeKzímidaz(3b2-oa
28^m;
V'ö-1(1-: 3 -[ 5-A>.x-í! 1-3 -{4 -broja -fen·!) -4.5,6. '•tctrahidrnpirazolc[4.3-e ípiridsn-1 -dj-d-hidre ν,-propd} p!perídin-4-il)-6-klót'' Ϊ .3-díbidiobenzin'.jdazol· ?.-:>«
ÍVO^élda;
1-(1-( 3-[5-Acetü-3-(3,4-dikl5^&mÍ)-4,S,6,7-tetfamífe;spiraz<51ö(4.,3-c)pjndh-I-dj-2-hidr9xi-prc^ü(pipendin-d-il)-1 J-dihidrobonzimídazol-z-öfi
2.U..PéM.a.c
1- ( 1-((3-(5-Aeetíl-3-(4--bfóm”férül)4,5,6,?-teirahidropira2oío(4,:3-c]pmdby-l-il|-2-hídiOXí'-prC'pillpiperidín-4- d )1.3 -dilúdrobePzimidazol~2-on
292.. Péfe
1··(1··{3-·[5-·Α^0:Π-3-!4-6Γ0Ώ-ί«ΓήΙ)-4,5/!,7-έδΑ·'3!«5το·ρ0·;ϊζο1ο[4,3-€]ρ!.Γί0Ηλ-{-111-2-ΗίάΓθχί-ρΓ0ρ9(pípmdin-4-ü )-6 -klór-1,3-dihidrobenzhnjdazoi-2-©n (5>-l^lr.(345^otíH^4rMóí’3-nibtiHesilHÁ4'?í®tí>ahidrQpirazoÍo(4,3-c]pöídÍR-l-ilJ-2-hMroxi”
-propil, pípeddm-4-d)~6-kW-l ,3-d0iiifcobenziínidazol-2-oo:
(.0ί)-ί·(1··{3-·(5-Α«οΙί1-3-(4-Ιί10Γ-3-!ΐίβ{ί1-12ι·ίΙ)-45,6<7-Ιδΐ3·31ϊί4ί®ρίΓ8ζί)1ο(4,3<ήρϊΠ0ιη-1-ίί|-2-6ΐ5?οχΐ-propü l piperídm 4 -h 1,5 -ddndrobenziáúdazd-S-on
295,Pék|a:
tkl-l-O 3 : s '\ceíí!-3-i4.kUx-3-me!d-f«'.ílM.5,(>5-tóíühidÍep!ra2ol<44.3-clpird’n-i-íH-2-h!dr0X!-propil}pipcridín-4-ir!-6-kk>r-l,3-díhídioben:-:n!?5díízol-2-on
12OW
2- {243-(1- i3--f5-AeéÍÜ-3-(4-klór-3-metil-feül)-4!5!6,7-ieErahidrö.pÍBízolf>f4,3“Clpiridin-l-il’:-2-hídroxí-propí U-piperidin-á-il j-d-Axo-2,3-dihidrobenzjmidazol-1 -il jetii í izoindol-1,3-dion
297.. 1¾¾% •l-(i-(3-[5-AiC«til-H4-tóór-3-0aeta-teBÜ)-4,5:,6J'tetíahido^ií»zölo[4<3-c|pindm-l-O]-:2-tódR>xN|s»píH:
pipendin-4-ií)~3-(2-amjn<í- I)-l,3-dÍhidrobe!izíiiiidazcb2-ón l-(l~l’3-[5~Acstil-3-(4~bróm-fend)-4,5,6,?-tetralJídropirazoJ<44J-c]pírídm-l-ill-2~h3droxí-pEXípii}piperidín-4-d)-3-iitetil· l J-dihidröberszimídazol-d-on
HMM4'-Aceüi3“(4-bróm-femlM,5,6,74etoh5dropirazolö[4,3-c]pindia-I-íli-2-b:id>XHpr9pijr pípesídjEv4-d)-3-eííl-ls3-dEhidrobenzí:Enidazöb2-ön
1-( 1-(3-(5--Acetil-3-(4~ÉrÉnaömetil-feml)'4,3;6,7-tetrahidropirazötol5,3-e]pindín-Uü'j:-2-b;idrox.i-prf>pilf·pipsrid3n-4-íl)-3-ETietiÍ-13-diíúdrobes5Zíöúdazc>l--2-öii
MkE&d«:
I (l B [> Veri 3 (H ít'uvtnRíd k«nl) 5'6 ’ tón Pm’repsrzu vo,4 ' vjpirtdii-'-εΓ-2 ajdíf'U-p op>4piperidin-4- sl>- ?>·etil l ,3-dsbidrobeazinrda. 5- 2 ->n
6-Klor-1 -(1-: 3-[ 3-(4-Klór- '-me-d-fendl-5-írie-a£rtzsdfend-4,\6,~- ietí aindtvpíra/otoi -5.3 -e ip sndm ·· l -d j-2-hídröxi-prepil}piperidm-4-ji)-L3-díhídmhcazÍ!aidazíd-2--OE3
Mfe l-(l-{3-(5>-Acedl-3-(3;-klőr4-.tt^il-fenfi)-<5jő>7-tetratódrcp'ira2®fo[4,3-c]í»HdwÍ41J-!2-hídr©xj'^ropa.|pipendw 4 d) l 3 dfriKlrobenzinudazoí-2-on miéfei
-( l - > 3-[3-(4-Brónvfenü)-S-EUfötá5i8Zulföníl-4,556,7-teírahidröpáazöií>[4,3-c]piridm-1 -R]-2-hídroxi-pröpj)|-piperidiu-4-iÍ)-5-ldór-l-(2-itKsr&lm-441-etd)-l,3-d&idfobeözitftida-zól-2-ön (3-(1-- p-p-Aeetil-3“(4-klór-3-metÍl-fejiil)-4>5?6,7~teírahidropÍE'íEzoÍör4,3C]pErj<lirE'd-íl]-2-hidrGxi•pr>5piRpjperidÍ!J-4-ii)-2-oxo-2>3-dihidrobeazíniídazoí-l-ilHecetsav-eúl-ószter
3ί>£έΜ>
l-(l-{3-f5-Acetil-3-(4-lüdr-3-ttteübfead)-4,5,6,7-tetrahídropiriizE)lo[4,3--cjpdÉdin“l-ilj:-2-hidroxb -propd > pfeeddin-4-ü)-3-(2,2,2-trifhior-fööí)~ 1,3-djbidföbet3zmüdawI-2 -on
P-(l-{3-[S-Acstd-3-(4-k]dr-3-metd-fend »-4.5.6.7-tetráhidröpüuzolQ[4,3-cÍpírídi«-Hl]-2-hMfooxi-propíl;piperidia-4-d}-2-öxo-2,3“dihÉdrobeH'zn'EB<i;3.zoÍ-l-iij-ácetoníínl
3>Pdda:
l-(l-{3-[5-Aeetil-3-(4-klőr-3--áieíd-fend)-4,55,7-íetrahiífe3pirazofe(43-c]pjrÉdin-l-ü]-2-hÍdÉx>xí-ptopil pspendtn 4 r) 3 e? U\i\i cíjP dfhí>lEohcn.nn:dazo’-2-on
-(1- (3-[5-Asetd-3-(3-klór-4-meíd--fe!dl4-4,5í6.?-teir3hidropirazoloi'4,3-cjpi«dBl·-14^2-iűdö«i-propíl )· piperídm-441)-6-klór-1 .j-díhidrohenzimídazol-S-ors
-(1 - (3-{5-Αθ0ΐϊΙ~3-(3-Μ0Γ~4-ίποόΙ-&ϊϊίΙ)~4,:5.6,7~{<;ίΓη1ϊίάίθ^ύΓ3Χο1ο:(4,3-ο jpiridÍM-1 -üj-d-hidroxí-propi0pipsddÍn-4-Él)-3 -metil· 1,3 -dilúdrobepzímtdazol-Z-pn
1-Εΐί1-3-(1> {3-όϊάθ)χί-3-[5-0χε)ήΒ.$ζ:χ6·οόί1·3··(4-ίϊίΠ:κίππο1ί1·Γοχϊ!ΐ)'4,5,6,7-ίοίΓ31ό6χ'ορό·αζοΙο[4,3-cjpiridin-l -11 jpwpd} psperidin-4-ii)-1.d-dihidrobesizímidazol-S-on
312, IW l-(l42-Hidroxi~3~[5~metájiszuifon.il-3~(4-triűuonBetiI-féjilI)-4,5,.6,7tetrdnáro^twjlí^ó^-ólpiridin-l-iOpropinpiperiiBíM-iO'-S-m^HJ-dihidíöbeBziímdazötó-on
313, PéMsi;
1- (1-(S-fS-Acedl-S'^-PiSuoímeűl-feíulM^Ő, 7-teá'ahldropií'a?.föl0[4,:3-c]pixi.dó:-l-il]-2-l).«feoxi'pröpihplperidiö-4-il)-3-(2-lMdröx:-etil)-l,3-dili:drobei3zimídazöi-2-öit
314, Példa;
3-(1~{3-[5-Αθ0ή1-3~(4~ίπέΙπο!Ώΐ0ίί·-ί0!ϊί1)-4,5,6,7-ΐεΕ2^ί^Γθρί^:®>[4,3-ο]ρ1Γί£ΐ:ίϊΐ*···ί1]·'2··ΗΜπ>κί·ρΓ(.ΐρ11}·· piperidhi-4-il p 1,3-dihidro;Í:Kídazo[4,5-blpir idia-2-oö l 5. Példa:
í1 -13l5-.3cetd-3-<,4'tonuonrjeíil-fenií)-4,5,6,7-tetrahidropirazoloí4,3~c]piridin-l-ü]-2-hídfoxi-propü}pipcíidÍB-4-il)-2-oK-.>-2,3'dihidrobeni:üii3dazoÍ-l-il]-aceíonóriÍ
316. Példa:
2- [3-(l-(3-|5-xkee6:l-3-(4-klór-3-:x:et0-fea:l)-4,5,6,7-teO'abidropm5z®Ío(4,3-i:lp:rid:n-l-ill-2-liidro:xÍ-propiI)piperidín-4-íl)-2-oxo-2,3-dÍliid;íobeíiz::n:da2<’l-l -ül .-acwmtd dlMWx
1·(1··ί3-(5··Αοο1:1“3·(4·1<10Γ·3-ηϊ£ΐ:Μβϊΐί1)-4,5,6,74οΡΛ6ίορίπιζο1ο[4,3-ο]ρίπ61:ι-1-ί11-2-0:£ΐΓθχϊ-ρ:·^ί1}p^erídio-4-il)-3-(2-öxo-teíralódiniüráíi-3-ü)* l J-díhidrobonzimídazoí-S-on
318. Példa:
l-(l-{3-[5-AcetÍl-3-(4-klór-3-nieiil-feBÍl)-4,3,6,7~teírah:dri5pirazolor4,3-c)p:r:din-I-i.4-2-h.idrox3-j)röp:í}pipcridm-4-üí-3-(2-mefe!si-e61)-l,3-dihidrobenz::uídazol-2-on
319. Példa:
t ( H 3 -(5 -.Acedl-3-(4-klór-3-nietií-fenil)-4,5.6,7-tetralúdropi:-a;5o1o[4.3-clp:ridi.a-1 -ii]-2-hídsoxi-propil }·· piperidin-4-a)-5-(2-0xo4batíl)-l,3-dihidrobe5tómid&zol-2-oa
32Ö. Példa:
141 - (3 -[5-Ácsol -3 -(4-klór-3-rtaoil -feni! )-4,5,6.7-tetrahjdropinszoIo[4,3-c}piridin-l-ü]-2-hidroxí-p(opil i ρίρ£:ύίίη-4-ίΙ)-3-{2·4ίοίί1ίι:η:ηο-ο:11)-1.3 •dihídrobenzinisdazol·?-®»
321. Példa:
1-(1-(3- 5-Aeeiil-3-(4-kléi-3-t:K'Bi-feMilH-''A'-ív{!a)ndn)p:ra/olo[4,3->.'jp}nd:n-í-d]-2-h'.dtoxi-propjl; piperidm-4-íll-3-dklopropilaietil-l,3-d:híd:x3be:izio)klazöl‘2-on
322. Példa:
l-(í-{3-(5-Aeetíí-3-(4-klör-3-:meiil-lénjl)-4.5,6,7-tettabÍdxöpi:'a>:.olo(4;.3-clpiridin-l-il]-2-hid3'oxí-propil}piperidia-4-::l)-3-(2-metil-aílil)-I,3-d:hídrobexÍZÍm:dBzoI-2-on
323. Példa:
l-(l-{3-[5-Ace.tíl-3-(4-trifIu.o:mietil-feiil)-4.5,6,7-!:e;rahídropM,aí'.í.ili>(4,3-c]pirídm-l-3.l|-2-bidr®xj~ propil f pjperidin4-tl)-5-»íenl·· 13-díhxdfobenzinHdazöl-2-on
324. Példa:
3-Klór-3~(l-p-bsdíföxí -3-[5 ríjeiáxíSimlfo«íl-3-(4-tdt»nxíeÉl-feife)-4,5>6,7-teíral3ÍdropimzofoH,3-c'jpmdm-I - djpropil} pipendin-4-ί 1)-1 -metíi-1 ^^hidKsbeftzímkfezol-S-ois .325. Példa:
6-Któr--b-(S-(2-líldr6XÍ-3-(a5-nse5Ünszidfösili-3~(4-tn&orine61~ÍeRÍI)-4,5,6,7-föírahsdropB-azöl<sr4,3--CjpmdÓ5“
- l-Üjpropilj pspendia-4-il)-1,3-dih.ldroheazisitídszol-2-on
326. Példa:
N-f4-(5-Acetü-l~í2-hidix)xí-3-(4-(2-oxö-2,3-díhída)b60zitojdaz6l-l-5l)pipendin-I-njpropdl-4,5,6,7-teúahídro-1 H-pirasol<!(4,3-elp®idiö-3-il)feo51]aeetamid
327. Példa:
[3-(1- f3-[5-Acetíl-3-(4rklór-3-:meöl-fc!ill)- 4,5,o.-tetrabldropis'azöfe[4,3-c]piridfo·- í -ill-2-hidroxi-orond; pípcr.dio-4-ií 1-2-OXO-2, >-d hsd· o-benzarudazd-1-6». -sas
328. Példa:
1’1 fi-ő-\(e;6 »->£<.π %(| { üh+sn tcbamdropí dzs? o 4 * 1J-2 k'íou p op fplpér!dín-+-il)-L3-d)l:<ídrobe5szii5tkhzol-2-ou
329. Példa;
3-(Í-(3-(3-MelásszöÍfen51-3-(4-5ri6«onneí6-festílJ-4,5,ö,7-ieirahsdröpírazolo(4,3-c]píridü)-l-dJpr^ü}pipoíúiío-4-íl i- ΐ-οιορί-ΐ,3-dÍhidromtídazo[4,5-blpíridm-2-&ít
33lklMda;
3-i 1 - Í2-HÍdmxí-3-(5-fnelánszulfond-3-(4-iríl:]uonnetíMe&il)-4,5,6,7-teiudodropirazofo(4,3--c]pindín-1 -ÍÍjprop51}pipendb-4-d)-l-55ietíl-l,3-dÍlúdro£B6dazo[4,5-bj()6ídm-2-oö.
331. Példa:
l -(1 - p-[5-(ÍH-miidazoM-kadx)iűl)-3~(4-úi6üörö:etil-feíJÍl j-4,5 Á'L'telJalüdropirazoío[4,3-clpirids5-1 -íljpujpil l pipeddm-4-íl)-3~metíl-1,3-dil Αΐ3·ο1χ:«ζ®ό6:»··2-οη
332. Példa:
l-(3-f4-pAdetíl-2-öxo-2,3-íijl5Ídíöbeozá5!5dazoi-l-ílipiperidiml-ilJpropil}-3~{4-s-ídmnnedl-fen6)-M56,7-totr;thiífe:>psnzol<i44,3-<:]p!rídio-5-ksrboxss<iv'ámid í ;' |4 i > Műd >v>-2 j dJudrolxmmiídxk -1-nlpspe tdxt 1 í p?otx , '< (4 rilluern -td ’χτιΡ-' 4 n -letrah>drapimzolo(4,3-e]piiidlfi-5-ka!t)£msav-söbamid
334, Példa:
l~(l-l3-[5-(laox£i2;ol-5AadxB5d)-3-(4-b-tdik)rtoe!Íl-feail)-4,5,6,7-telrahídropifaz©lo(43-c]piridlo-l-Kpswil )plperidin-4-li)-3-55ietü-1 J-dildárfeenzbuídaaol-i-mi
335, Példa:
l-{3-(4-(3-Metíl-2-oxö-2,3-dfoídmbsjKimidazoi-l--íí)pipeFidió-l-í(pW5lj-3-(4-tntíuoriWt!l-feÍ»I)-lí4,6,7--lóirahidr^iíazolo[4,3-c]pidíüa-5-szMl&nsavvrN--(íi?j«-biiioxökarbö®ll]amid
336, Példa:
l-Metsl-J-í l-{3-[5-{5-metil-izo.Kazo.l-3-karlx)níl>-3--(4-lnfli5íjnr5<5Ül~fail)-4,3,6,7-tetrahidropíraz6k)f4,3•clpiridsn·1 -illprcpil; pip<ríidia-4--il)-1.3--dihidrobenzÍ5nidaíxd-2-m pjpm$»4-a>5-wfóxir· 1 -!η65ίΕΙ,3-άίΙκάΓθί®ί03Ζθ[4,5-ό]ρΰίόί:η*2-0η
3-(t-{3--[3“(4Bröm'-femI)~>metáuszi!ÍfeniM,5,6,7-tetnüúdropira2olcH,3-c]pindís-l-üjpropil|pÍpendxí)-4-dj-5-metöx i-1 -rnetíl-1J -dihidroimidazoH ,5-b]pirídiö-2-on
5-D:raetilamms>-3-( 1 -iJ-ió-rncidnszukenil· > <4 tntluorn’et-bfenfu·-].? ü.T teírahidropirazok'p.i-cipindm' r 1 -iljyropil l ptpendin-4-il)-1 -metiM ,3-dihidroimid;£zo[4.5-bjpindm-2-on
MLMhM
3-(1-13-K3-(.4~öróm~fenib-5-metánszulfond-4,5,6.7-tet£’ahidropÍ£'azdo(4,3-clpüidw-i-ü]prop-iUpiperidúí-4-íf)' l .-éíikS*sMioxí1.3~ditódr«>ti»id3zo(4<5-b]piridm-2-e>n
MMWa:
1-(1-1 3··[5··<Χ0όί11-3·(4··ηύ^-1«ηίΙΜ3,δ,7-έ«^ώ0Α)ρΪΓδζο1ί>[4,3-ο'(ρΐπάηι-1-9'Ι~2-Ηίά··0Χί-ρίορίΙ! (ρίρεΓί4ίη-441)-1,3-difüdrobenzim3dazol~2-on
MEFékte
-(1 -(3-(5- Acetd-3-(4-nít£»-fenil)-4,5,6,?-fölnihidt®(tín5zoks[4,3-c jpitídiö-1 -li-2-rédfoxi-proptí) piperidin-d-U)-3~metíÍ-1.3-dihi<b-obenzim.ída?:i>l-2-ur·
Mimim
3-( 1 {3-(5-Ac^}-344-l»6ín-tól)-4>5,6,7-teÉraSü<fa^iiS3Z&k<43-cl)s:i&’ 1 41 Jpropil} y íperidm-4- il)·1 -e-11-5-metoxi-1,3-d!hidrtnmidaíx>[4,5-h]pindiu-2-on
MLMiM
3-(l-{3-[5~AceíiI-3-(4-bróm-fer!l)-4,5,f\''-iet£ubidropíraz<sksí4J3-<:]pí.rid;ií-l-íl]propiI}piperídbMíi)-5-metoxi-l-metíl-lA-dihidroimídazöidp-blpj-idin-ó-észteí'
345, Példa:
Εί3··[4·(3··Μ«ίί1“2-οχ^20“40ύόκ)^ηζκη108ΖθΙ-Ι-0^ίρίΕάίη-1-1ΐ|χορίΙΙ-3-{4-!χί11ί£βίΗ!ΰίί1-ί6ηί1)-Μ,6,7·ίχ:ΐη£hklropirazolo[4,3-<']pjridÍn-5-karbösisí>v-bem:£f-és2ter
346. Példa;
5-0 !t\'t Rí )iino-3 -(k-; 2-hi<iroxí-3 -f5-iiietáusz£il&íré-3-(4-;nflu<>rmetíl-A'nil)-4,5,6,7-ietralÜ£Íxop!xaz<>k;i'4i3-ο]ρ1πόίη-ί-ί1]ρΓ·;·>ρ4ΐρίροΓ^1η-4-ίΙ)~1-Π5βΰί-ί,3-4ί&ίάη3ίίηΐ4&ζο[4.5-ΡΙρί!-ί4ίη-2-<!η l-{3-[4-(3-Metil-2-oxo-2,3-dibídfölx5X!zm5Ída3ol-1-Íl^i|?eGdia· l ·ί0ρ^ίρ5ΐ)-3“(4-ίπΑ«οπη0ϋΙ-ί0η11)-1,4A,7-tet£-ahidmpjmzols^d.á-cjpiridin-d-tiökarlx/sav-metílmiüd
3-(4-öröm-fesl)-l - β-[4-(3-ϊΠ£ϊϊΙ-2-οχο-2,3-416ίά«4χί0ΗΩΰί1;ϊΖ01· 1 -illpípMdiíi-141 Ipropil} -1,4,6,7-tetrahidropirazofe[4.3-c]yúidb-5-kmböt£say-fe£)ibx£ád l-(l->E3~[5-Benz.oíl-3-(4-bróm-fe£Ül)-4,5,6,7-!etrahí£fe>páazQte[4,3-clpíridMl-iIjpropil)pipendm-4-il)-3-n-etíl·· 1,3••dihsdiobestzinüdazci-S-or!
ji)-3-n>etíI-13-díhiiÍföb<s3zkrüdazöl--2-<!n
1-(ΗΒ-ί5-Μ6(άη$ζυΗ'θΓ!3ΐ-3-(4-ΐΓ!Π«οπΒ«ιί1-Γ6ηίΙ)-4.5.6,7-ΐ«)·31λΐ0η3Ε>ΐη3ΖοΙο[4,3-<;]ρίπ4ίη-1-!Ί]ρ!·ορ!1)pipertdjn-4-íl)13-dihMkofe!ziín!da2<si~2-oí3
ISSJgéída:
3-(I-p45-Acetií-3-('4-Enfhto^eül-femO=iJ,6,7-tetr<ífödrop3rasölö[4,3-e’jpindm--I-ü]prepü}piperídin-4-íl)-5-klp·'-1 -xnenl-1 .3-iiilüdrobenzmiitiazok2-on l-{3-:4-í6-KIás-3-m«Ed-2-oxö-2,3-ífíhüiri>bep2Íi3iliíazi>l-í-iI)p3pé3ÍíSi3i-i-djpN>pdí -344-tdflE»;!n3ieíil-fet3Íl)~L4,6,7-teiraE«dr0p£razoloi43-ejpind5ii-5-karbonsavamíd
3M.Pgldto l’(l-Í3-[344-Brám-femB-5-feHhnetáns2XE.höE3ÍM,5,6,7-ietraÍ3ídropa'azob[43-espii-idbi-l -dlj>rs>pü)pi|xt!-ííSm-4-ü)-3 · inetl 1-1,3 -d&idrobe!izin3!dazol-2-G3i igAJréidm s-(I-p-p-Acetü-3-(3,4Miyór-&mIM3,6!7-te'nüud3A>pimölöÍ4>3-e]pindisul-dj-2-föd!OX!4ifopil}plpeEÍdim -4-iB-3~meül~ l ,3-dihiárobeuzimídazoI-2-on
3Sk£él<ta:
j-jd-Sróöi'feiin·' 1 · l3-[4-(3-a3€4il-2-oxo-2,3Mihid’olxtt3>dÍ3iid:3Zöl·' 1 dOpippridíf j- 1 -iljprppíl} -l.4,6,7-5^3111010ρίϊ33203θήΕ3-θ]ρίίΐίϋ8-5-Η3ΗΧ!Ε3^η;03Η10
3-í i -! 3-:3- Acet:l-J-í4-broni-fönss e-4,5.6/-tetratedropimzoio 4.3-ctoiadw-1 -ti jpsvpíi1 pipend-n-tt-j] pS-khr-1-metü~l /M&iáxilxmzínadazokS-oa
3-(l-k3-kh(4-B!»í3i-feii1)-5-3netáE3SzüítöE3d-4J5,6,7-t<ári3ÍiÉilrap.«nzí>k>[4,3-cjpKÍdit3-l'-illpropiI}pípetidií3.-4sb-5-klot i nseíd l .3-diMroh»'M.$jtnEda/<d 2·<ό
352JWm
1-bl Rióm-km il }-!·· ’ 3-[4-f6-kíór-3-inetil-2-<.!XO-2,3-dihidrobermtaidazoI· l -11 ipiperidin- í-ií Ipropii l-l .4.6.7-fc-u 3!iidwp'.Ef./ole[4.3-c |piridin-5-líaíbon.snv;iíijid
3-(l-{3-{5-MetaE3S2ulfö3Ül-3-<4“tóflitomiHiJ-feE331)-4.,5,§,7-íőral3Íd!X3phtitolo[43-cjpmd3mI-iljpfOpiI}piperídin-4~ ~il> kő-dmietil-lA-dlhiidrobesizümdaaöl-S-íin
-(1 - {3-[5-^^il-3-<4^óna-feslM,5 A 7-teftahidropmtzöfe [42H jpodsF 1 -üjpropíi} piperidÍE5-4-il)-3-metil-1,3-díhidtobei3zis3ddszoh2<iu
363. Példa:
3-(4 -Brómifedl)- 1 - {:3-|>4-43-metiI-2-oxo-23-<ijhkírs)bí33izÍ!iiidíEEiil-1 -iljplpeddsí-1 -ϋ|3ΐορίΙ} -1,4,6,7-íeínüiidropiríí2<do[4,3-cjpttxHm5-szEílfetssav-{&nvbE!íöxnlsarboíiS-axnid
363. Példa:
]-(l-{343-(4-Br6n3fénil)-5-metáE3Szultbail-4,5,6.7-tedahjdrí^írazolö[4,2-c pn-jdín-l-il]pEOpil)píperidáí-4-!l)-l.3~
-ííihidrobeEmínidazol-2-oíl· l-(I-'i3-[5-Acaíl-344~foc>in~feúl)4,5,6,74emihid«5pi?azölo[43<]pind®“I-íFjpwü;pi.pendai-4-iO-i21“
-diÍüdröÍKspdnidazol-2to«
363JWa:
3-ί4-13τό^-ί«ϊ31)-1-{3-[4-(2-(ΧΚ<>23-4ιΗίάη^η®^5ΰαζΏ1-.1-31}ρίρ«η&νϊ-ί1|ρπψΐΙ}-1,4,6>7-ίβίΐίΐΙύ<1κ>ρίΓ+ΕζοΙρί4,3“ -cjpÍEÜ5m-í-sz£d8toW“(íí?«>bti:toxi)kaíboníl-amjd
36ó,PéLda:.
3(4-Bróm- fend)· 1 - {3-84-(2-o:«>-2.3-díhíd£Xílxni2m?ddazol· í -il.spiExaxEin- i -iljpropií }-l,4,6.7 -•eíE'absdrop!razoto[4,3-Cjpsndin-5-karboöSííW?Jid
SáTFéMlE e P)-5~Klór-?-(i - 2midEGxb3^f5-nKíáKzu5fontl-3-(4-trifeomieííÍ-féÍMl)~ 4,5,6,7~tetEnhkltopirazolo[4,3~e]piridin-l-sljptr-pü; pipetidns-4 tH- i -n)£aíí-l,3-<ijhidrí>beE3Aí-iúfe2xsl-2<}£i
3óg.d%kfe
1-(1-(345- A®fe-3-(34-dikfer-S3ÚlH,5,6>tetrdíKltopsto:ofe[4,3'Cjpsn<&t-I-ilÍpepinpiperidjn-4-ü)”3i?jeííl
-1,3-dihímclxmzím idazol-2-ön
369. Példa;
1··(1-ί3-[3-(3,4·ΗίΗδ!-&ΕΰΙ}-5·-Ε5χϊ(3«8Ζί·1&ίύ84,5.6.7·^Ε^ΐόΕϊ>ρί!ηζζόο[4,3-ε]ρ(Εί4ίη-·1··6]ρτί·>ρί1;ρίρ0Ε·κί(Εϊ4··31)·3-metil-1,3-411 üdtoíxáizfoudázöl-2--im
Ojtekhu l-( 1,- {345-A(iení-3-(4-U'iflumnxsiiMenil) A5.6,7-tetralM<fe^o2ote(43<'fcíndí»-1 -üJ-2-hídroxvpropíi} piperídín-4-ÉÍ)-6-metoxí-1,3-dEhiífrobersZímidazGl-2-oa
TTLPéída:
? -(1 -: 3 -i 3 -(4- BEÓro-fenil)5-Eneiáí3SZulfon!l-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]píridin*: -irj-2-hídroxipropíl ;pípeadin-4· sh-1 ,3-dihidrö9Sí<fezo(4,5-bjpÉrídm-2-OE3 dTiPéidm
3-(l-í3-[344~Bróm-feil)-5-meiánszulfónEl“4.5,6,7-íetrahidropirazolo[4,3-<;|pÍridin-l-íl]-24udroxi~ -propíI)p5pxfodir1-4-il)-5-mstoxi“l,3-dihktoünidazo(4,5-bjj3.ÍE'idÉ!3-2-oxE
SOiáai
- Í2-Hidtoxi-3-(4-(2-oxo-1,2-diöj<lroimidazi>(4,5-blpííádÍK-3-í l)pípendsn-1-dlpropd]-3-(4-írÉíkK>nnePl-fenil)-M,6,7-Eetrahidropirazofo(4,3-«]piridin-S-karbi>asavamid áZ^Plda;
3-(4-Bróm“fenil>I-(2-hidroxi-3-[4-(2-oxs>-l,2-dihidr<jiuüda2o[4,5“b]pifi:dsn-3-il)pip8ridm-I-ii]prGpils-1.4,6.7-tettal3ÍdrGpira7öfe[d,3~elpíridiu-5-kaíbonsavamid dTSIWm [3-(I-(2-HÉdsx)xí-3-[5-E3ietÚE®zuifónÉÍ-3-(4-triflu6rmetiMeníl)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo(4,3~e]pí:ódiínl-iI:propílipÉpendm-4-il)-2-oxo-2,3-döádrois»ídazö(45-b]pisidm-l -SJ-acetonitóí
376. Példa:
3-i 3-4-I)iklór-feü)-l - ;3-[4 -i2-oKí>-2.3-<Bháin)lxa!züiikl;5zos- l ·:ίΙ)(’ίρ<::χΒπ· 1 -iljpropü {-1,4.6.7-tetmhidropifaziílo/J^jpsndin-S-karbíínfíav-rnetjlaniid
HLPeiáai
3-(1-{3-[5-ΑΰθϋΒ3-(4-(πί1οοΓίηΛ3ί11-1:οη11)-4,5,6,7-(£ΐΓοηί4ίορίΓ3Ζ01ο[4,3-&ϊρύίά5η-1:-ί1]:ρ5ΐ>ρίΙ}ρ1ρ«ίίόίη•4 - H )·· I .3-d.üódroír ddazo|4 J-b]piridfe3-on
3-(l-i3-[5-Aecill-3-í4-triBuonoei:is-fenil)-4,5,6:,7-tet:'ahid:»pirazolo[4,3~o]pi:adm-l-inpropil}piperídió-4-íi)-5-inetoxí-l,3-díhí:dri>ímidazo[4,5-b]piddíp-2-on
379,..fékh:
[3-(l-{3-[3~(4-Br6m-feail)-5-nietánszulfbnií-4,5,6,7-íetrahidro-pirazolo:íA3’C)pÍ:'idin-l-il]-2-hÍdroxi-propiHpipeddio-4-ií)-2-o:xo-2,3-dihidrobeKzími:dazol-I~il]-ecetsav-etil-észfe:r [341 - {3-[5-Ace{ii-344-bá&cnoetil-fenil)-4,5,5,7-fel>hidj0pirazolo[4,3-c]píndin-1 -i!|-2-hidrök'i-pmpil}piperidin-4-il)-2-oxó-23-d&£drobenzimidazoi--l:-iIJ-eoetsav-étiI-észter
381. Példa:
[3-(1:-(3-(5- Aeetil-3-(4-bróm-feHÍl)-4,5.b,7~tetrahidröpfeazolof453 -cjpúidm-1 -ílj-d-hidroxi-iXOpíl} ~ pipendm4-ií)-2-oxo-2,3~díhídK»beHZímidazo)-'l -ü]r-eőeLsa-v-«tíl:-ésm®r
A2JW d-Któr-O-ii-p-ld-OA-díklér-ferdll-S-iímiáúszufeMŰMAsdJ-tetráliidröpH-azofeHJ-cJpindm-i-iripropiUpíperidin-d-ilj-l-oielil-íJ-dihidrobenzimldazol-O-on tR) l··: M2-Hida'V.-3-lJ%cetanvulfoi!:b>^U5iluO5Bienl fend-fettabubopir.wM l,3-cjptndtn4· •1 i'Jpropíi} pipend.ía-4-51)-3 -rnelil-1.3 -dihidFobenztnndazol-S-on l-(l-(2-Hldr0xl-3-[5-oxeíátJszulfesMl-3-(4-tril3uonJxejil-feml:)-4,5<6,7-{ettahídrop:írwló[4,3-c]pir:din-i-iljpropíl; pípendm-4-il)-3-piridm-4-ilmedl-1A-dshidröbeozimidazolk-oa
3g5J><k:
(/0-5- Dínjetilumino-3 ··( 1-4? -Κκίϊοχί-3 -f 5-mes.Uiszullbr.í :-3-(4-011100:10001-4,5.6.'’-ietrííb;.dropirazoio[4,3e]píridÍí3“l-d]propsk1pipe:idirí4-Í!}-l-!’í:ei;l- },3-<ohídnü'nidítz<sr4,5-bip{ndin-2-on
3-(1-13 •[S-Acetil-3-(4--b?-öí«-fe5iil}-4,5,6,7-tetrslódyop!r3zofe(4,3-c]p 164151-1-il]-2-hidmbpr<5pil:ipipe!ÍdBi-4--ll)--5-klór'31l-lxi!möxaz(>í-2-<5:n
3-(I-{3-(5-Aeeljl-3-(4-:bs'ó:Oi-fe3ijl)--l,5,6,7-teb:ahsfe:>p5r3zök’l4,3-<]pindi»-l-i:l]-2-:hidn>xi-pr<jpil;ípiperidm-4-il)-4-n'íeííi-3H“beozoxaz<:<l-2-OB.
>' [' [5 Uvol ' (4 brom fcsi.b -· ο, ί0!τ5ίίχΙ»ορ«ί{/>·>ΐ>>[4,3-<’ρ<π<ί5η'1-ι1 -2-h5drov-propíKp5pendin-4-!l)-2-exo-2.3-íbhidroben;íoxazol-6-karboasav-eiil-észfer
AkFiibk
3-(1 - Η ρ A<eííl-3-(4d'roni-leniÍ)-4,5,6.7-k:!:nihjdrc0imzoio(4,3-cjpsndín-I-in-2-hdröxi-propü;pspmdös-4-«^••^etáí^üIfottiWH-beazGxasíoi-S-OT
3HI-t34'5-Acetild^4-Id6r-3-.metiMén31M->5A74^tódK^jmöfó[43-C]p&i<ii»-l-ü]-24tí^oxbpifóí?ü)·pipendm-4-dj-4-metib3H-benzoxazd-2-i}í)
391. mim
3-(I-{3-[5-AcetiI-3-í4-kíór-3-me6l-feí3Ü)-4,5,6,7-ietrahid'Opjmölo{4,3-€]piridm-l-ilj-2-hidroxÍ-pi'opílJpsperíd5n-4-íl'}-2-oxo-2,3-díhkhobenz>:>xazGbó-karíx)nsav-etil-észier
3-( 1 - :3-(5-Aeeiil-3-(4dx0in4en!l)~4,5>:6,7-teteshsdrs>piníz.oks(4,3C]piridhi-1-üj-2-hidroxs-propil (piperidin~4-d)-6-metoxi-3H-henzöxazd-2x>n
3-(1-{3-(5~Acetil-3-(44dóF-3-metiWemlHÁ^’^^^^*w-föW^3<feHdin-'l'-0)>2«hí(ÍK>xi-prt>pil}pgxíridiö--4-il)-ö-etánssuÜ:bmÍ-3H-benzQxazol-2-oa
3-(1- {3-(5-Aceld-3-0~kÍc^3-meúl-feniO-4,5Á7-tetrabidKípinwk>[4,3-x:]pmdiá-1 -il]-2-hidrexi-propíl | p^wdi»-4-il>^-n?etoxí-3H-beBZoxa2x:sl-2-öti dKSJWm
3-(l-{3-[5~Aceld-3-0-klóf-3-metíl-fe®iI)-4s:5,6,7-tefcralndri>pimofcí[4!3~cjpiridin-i-ill-2-kídiwxi-píX)pd}pi;x:ridíir-4-il)-3H-bexiZ0xa2OÍ-2-on
3··( 1-(3-(5-Acetil-3-(4-idór-3-metil-fexd)~4,5,6,7-ί«Ιϊ·η1χίόκ>ρ0·®ζ<!ί0Ηί3··ΰ]ρίΗίϋ·ι-1-il(-2-bídrc>xi-pK:g>dl piperidin-4-íl)-5-fclÓ5'-3H-benz0X£zol-2-on
3-( 1 - (2-Hklroxí-3-(5-raetónszulfonil-J-(4-iritíuonpetü-fé8Íl)-4,5,:<x7-.teB-ahÍd.KspÍGizolo[4,3-Gjpiridsn-1 -iFjprí^d(pipend:iii-'4-il)-3H-0xazotor4>5-bjptridm-2-on í -(l ·ΐ3··(4-0Ρηζ0Χκζο1-2-ϊ1-ρΙρβΗόίη-1 -íl)-2-hídyöxi-jsropil]-3-(4--ír!ÍluoimetíMenil)- i ,4,6,7-tetrahidj-opiraz<íie(4,3-í:jpmdm-5-iÍ]eta!ion
Η 1-;2··Η)ά·οχί··3-[4·ί6·η:ίΐί1.·έχ;ηζοχ3Ζ01“2-ί1}ρίραΓί<:Η)χΙ-ιΙ:{»η)ρί]: -3-(4-toÜuon»ettl-fepl>l;4^:,7-letrahkirepÍKtóöiö[4,3-c)pirjdin-5-li]eten<>n
400, Példa;
!-[! (d-^íd-CBeuzíiazot-n-iloxíípipendm-l-ilt-l-hidroxí-projnOd-ld-pi&Kípneubienilj-lA.óJ-tetedíidsx?pir;sA)fcM,3x:]pírídki-8-iBetamsn
401. Példa;
ϊ·(6·;2·Ι·1ύ1τίχ<ί-3··:4-·(5-ιη«6Ηχίηζοχ&χο1-2-!Ϊ)ρύχ.τ21ί.η-ί-ίΙ|ρχηρ)ΐ6·?··(4·;πΑθ0ΓΠΚί!1-ίόηίΙ)-ΐ.4,6,7-ϊοε:'>ώί4Γ<:·· pmuKífekM -c ]piridin-54i]etanpn
41)2, Példa;
l-(3-(4-KlÓ!'-feaiI)~b{3-h{dröXÍ3--[4-{2-meiöxÍ-&ml)piperidm-l-íllprop!l|-l,4,6,7--ífölrahidr<®itnzöfo[4Jc ipírídín-5-iljeuKm
493,Pé|dn:
' (•+.Kkí?4énil)-1-l2-hidrvM’3-[-+-'2-met0Xi-ieni!)Dtpend)rl-l-!rp{upíi; i .4.6,'-Eetoh-drepirazcloi4?~c]pindiu-5~karbaldehid
404, Példa:
l-{l-p-í4-Bensöp3|tiöfeii“2-5Í-píperidin-l-il}-24Hdrox!-pr<?pii]-3’(4-íri0u(m®etíí-feiiíI)”l,4,6,7-tetrahiilföpü-azolo(4,3-c]p!nd!i;“5-il)etaiK® dIMSda:
-[4-( 6-Klór-indol -1 -dlpípítridai· Í-ir}-345-n3etánSziilfoníl~3~(4-:tófiuö:mKdl-feiü)-4.5.6,7-teÉráJ3Ídröpimolo(4.3 -clpindin-1 iijprapan-2-ol
3. Táblázat
Példa ICsfdpmóH)
101. 0.51
.........................i04........................... 0.12
106. 0,06
no. 0,33
in. :..........................1,2......................
113. 0,11
114. 0,10
117. 0.28
116. 0,64
119. 0.09
122. 0.06
125. 0,25
126. 0,08
127. 0.02
130. 0,03
132. 0,11
13.3. 0,15
137. 0.03
139. 0J3
141. 0,84
..........................143.......................... 0,05
145. ............0.07........................
.........................148........................... 0,13
149. 0.1.3
154. 0.09
9'3
330. 0,06
33 L 0,06
333. 0,24
334. 0,08
335. 0,39
336. 0.16
337. 0,10
339. 0,20
340. 0,09
.........................
345. 0,55
346. 0,07
:.................... 347. ....................... 0,48
348. 0,19
354.. 0,93
359. 0,04
366, .....................................
367. 0,03
371. 0,08
374. 0,08
375. 6.05
379. 0,07
383 0,18
384. 0,17
385. 0,04
..........................386....................... 0.37
387. 0,34
383. 0,32
392. 0.27
395. 0.39
396. 0,31
397. 0,12
398. 0,19
..........................399........................... 0,51
400. 0,55
401. 0,32
E..Bgygfe.®gg.\®IösMsi.nétt
A találmány jellemvonása és előnyei nt ílvánvalóak a szakember számára. A leírás, beleértve a találmány rövid és vázlatos ismertetését, a technika állásának ismertetéseit, valamint, a példák és az igénypontok alapján a technika állásában jártas szakember képes módos írásokat és adaptálásokat készítem a különféle körülményekhez és felhasználásokhoz. Ezek az egyéb megvalósítási módok szintén találntttnyunkiiak az igénypontokban méghaíározott oltalmi körébe esnek.

Claims (72)

  1. Szabadalmi igénypontok
    l. A (1) általános képletü vegyülelek, ahol a képletben
    Ar;í jelentése moftodkhtsos vagy bicíklusos gyürürendszer, amely lehet telítetlen, telített xagy aromas. és adott esetben kondenzált, és adott esetben 1-5 beteroatomot tartalmaz gyürütagonként, amelyek egymástól fögge-iertül 0, S, 1¾ :SOj és GO lehelnek, és az említett: Ar2 gyürürendszer adott esetben l -4 seúbszdmesssel szabszittoálva lehet;
    R.s és le jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szértatom.os alkilcsoport;
    R7 és Rh jelentése egymástól függetlenül hídrogénátong 1-5 szénatomos aikil-. 2-5 szénatomos alkeníl-, 1-5 szénaloraos alkoxi-. 1-5 szénalomos alkihiocsoport, haiogénatom vagy 4-7-tagú k-tómcikhísos vagy heterociklusos csoport; vagy R' és R' jelentése együtt egy adott esetben sznbsztitoált 5-7-tagü karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, amely györü telítetlen vagy aromás lehet, és amely adott esetben 1-3 szubsztiwenssel szubsztitóálva lehet, amely szubsztitijensek egymástól függetlenül a kővetkezők lehetnek: halogénatöm, cianocsopott. amiooccopoH. mdremlcsopnrt, nítroesoport, R4, R'O-, R4S.-, R*0(l-5 szénatom©» almién)-. R >{('-<>, Rje öl- r<(C Sí·, R'VC-OjÓ-, R4ÍXC«OMC^)-s R4SOj, NHR^ONH}-. NHR4,S0?- és NHRwt( tói- ahol
    R* jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos aikil-, 2-5 szénatomos alkenil-, i-5 szénatomom heterocikhisss csoport. (1-5 szénatomom heterociklusos)-(l-6 szématmnos alkilén)-, fend-, benzil-, fenetilcsoport, NH>, mono- vagy dí( 1-6 szénatomom ídkiljN-, (1-6: szénatomos alkoxü-karboníi-, vagy R40R*’-, ahol R4’ jelentése hidrogénatom, 1-5 szérnttotnos aikil-, 2-5 szénatomos alkeníl-, feníl-, benzil-. fenetilcsoport, 1-5 széaatomos heterociklusos csoport vagy (1-5 szériatonms beterocikíusos)-í i -6 szénatmaos alkilénj-csoport,
    R43 jelentése l-S szénatomos alkilén-. femléncsoport vagy kétvegyértékű 1-5 szénatomos heterociklusos- csoport;
    R4* jelentése bármelyik, az R4 sztó’sztitímns jelentésében megadott csoport;
    n értéke (), 1 vagy 2;
    G jelentése 3-6 szénatomom: alkéndíií- vagy 3-6 szénatomos alkánd-llcsoport, amely adott esetben hídfoxílcsöporttaí, Mogéóatommál, 1-5 szénatomos alkoxi-. 1-5 szénatomos aikil-, oxo-, hidroxnminoesoporttal, CO2R\ R^R’N, Ι^Κ'ΝΰΟ:, (L.i-(l-4 szénatomos alkílérO-csoporttal, (L)-(l-5 szénatomos alkoxij-csoporttal, N3-mal vagy [(1..)-(1-5 szénatomom alkiiéi-jj-amine-csoporttal szubsztituáli lehet, ahol R'; és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos aikil··, 3-5 szénatomos alkenil-, feníl-, berf-., fe-totil- vagy | -5 széna-omos heterooikfesos csoport; vagy Rk és Rs együtt adott esetben szubsztítuáft 4-7-lagű hetertxúkhisos gyűrűt képezhet, amely gyűrű lehet telített, telítetten vagy aromás;
    L jelentése amino-, mono- vagy di(l~5 szénatomom alkiljmmsio--, pterolídinil-, morfeünil-., piperidind-, hornuptperídinii- vagy piperazmilcsoport. ahol a gyűrűben lévő nitrogénatomok adott esetben szubsztíluálva lehetnek 1-5 szénatomé® alkil-, benzíl-, 2-5 szénatomos aeil-, 1-5 szénaiomos alkdszulfbníl- vagy (1-5 ssénatomos alkozíj-karbonil-esöporítab
    Ar jelentése nmnoeíklusos- vagy bieiklusns aril- vagy heteroarii gxuru. amely adott esetben 1-3 szubsztitüensseí egymástól függetlenül szűbsztituált lehet, amely szubsztttuens(ck) a kbvetkezŐ(k) teheti nek): hulogénatom, 1-5 szénatomos alkosi-. 1-5 szénatomos alktl-, 2-5 szénatomé* alkenil·-, ciano-. azsdo-, nítrocsopoit, R-'R'-'N, R^SOj, R'*S. R'*SO. R**OC:-O. R^R'-'N^O, 1-5 szénatomé» halogénalkil-. 1-5 szénatomos halogétialkíXi-, 1-5 szénatomom halogenaikiltio- es 1-5 szénatomos a iki 1 ti oc se por t; a ho 1
    Rx* jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkd-, 3-5 szénaiomos alkeml-, feni-, fertetil-.. benzíl· vagy 1-5 szénaiomos heterociklusos csoport, 2-S szénatomos: acil-, arcíllcsoport vagy R’*OC::O, R25R*W>Ö, R?sSO. R%O·, R^S vagy R?'R?NRO-::
    R’s jelentése hidrogénatom, 1 -5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomom aíkemí-, férd!-, benzíl-, fmsetilvagy 1 -5 szénatomos heteroctkiticsopori;
    R23 jelentése hidrogétiatetn, 1-5 szénátomos atkil-, 3-5 szénatomos alkeml-, férni-, berrnl- vagy Ϊ-5szénatomos heterociklusos csoport; vagy R? es R'; együtt egy adott esetben .szubsztituált 4-7-lagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely gyűrű lehet telített, telítetten vagy aromás;
    jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomé* alketnl-, feml-, benzíl- vagy 1-5 szénatomos beterocskluso* csupor·; ahol
    R“ és R;<' jdenhse ecytnástöl függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkeml-, fenik, benzíl- sagv 1-5 szénatomé» heterociklusos csoport, vagy R:> és R® együtt adott esetheti szubvtimalt 4--tagu heterociklusos gyűrűt alkothat, amely gyűrű telített, telítetlen vagy aromás: tehet;
    W jelentése O, S, NR’ . C-O, (C~O)NH, CHR;S vagy egy kovalens kötés,
    R* jelentése hidrogénatom vagy hídroxilcsoport és a szaggatott vonal mses jelen: vagy R? nincs jelen, és a szaggatott son.il egy sp” kötési jeleni;
    R jelenteje hidrogénatom, 1-5 szémUomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, férni-, naftíl-, benzíl-, festetik 1-5 -szénatomos heteíocikluws-csopon, 2-8 szénatomom acil-. arodcsoport, R/ ’OC-O, RT’NC-O. R:'’SO, Rí!íS, R;<íSO3 vagy R^R^NSOj vagy R2 és az Ar; egy része együttesen egy adott -esetben szubsztúmllt 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, ami adott esetben 1 -3 további heteroatomot tartalmaz a gyűrűben, és amely heteroatom a következők közűi megválasztott: C>, MR9, NRK‘, N, S(X C~O és S; amely gyűrű lehet telített, telítetlen vagy aromás; ahol
    R9 és R!0 jelentése egymástól iüggetlenül a következő közül megválasztott: hidrogénatom, 1-3 szénatomom alkrlcsopott e* -tűi t Ό i 1 4 s/enaíomus aikdi-csoperu
    RxSs jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkom!-. hídroxil-, fmúl-, benzíl-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, R^O, .RAK2!N<>0, R^S, R2''SOs R2!ÍSÖ? vagy r’V'nsQí,
    R29 jelentése >5 szdnatomös alkil·, 3-5 azénatomps álkenil·, fenik tetzil· vagy í <5 szónafömos heterocikiusós csoport;
    Rse és R5! jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomós alkil·, 3-5 szénatómos alkenil·, fenik, benőik fenetil-, naftil· és 1-5 szénatomos heteroariicsoport; vagy R* és R-”' együtt egy adott, esetben szubsztituált 4-7-tagó karboelklusos vagy heterociklusos gyűrűt alkothat, amely gyűrű lehet telített, telítetlen vagy aromás;
    ahol mindenegyes fent említett hidrokarbll· vagy heíerokarbilcsoport, hacsak másképpen nem jelezzük, és továbbá bármelyik meghatározott szubsztituens adott: esetben és egymástól függetlenül szubszitoálva lehet 1-3 szubsxűntertsse), amely szttbsztituens a következek közül megválasztott: metíl-, halogénmeül·, hidroximetilesöpört, hatogénatotn, hidroxik antmo*. mm>-, ciano-, 1-5 szénatmnos alkil-, 1-5 szénatomos alko-xlesöpört, -COOH, 2-6 szénatomos actl-, [di( l -4 szénatotnos aíkil)-amíno]-(2-5 szénatomos alkilénl·, [dí( 1-4 szénatomos alkil)-<mimuJ-(2-5 szénatomos glkil>NH-CO- és 1-5szénatomós halogénalkoxícsoport, vagy ezen végyületék gyógyászatílag elfogadható sói, amtdjai vagy észterei, illetve sztereóizomer tormái,
  2. 2. Az I. igénypont szerinti olyan (1) általános képleté vegyülitek, amelyek képletében Ar? jelentése 5-7-tagú monociklusos gyűrő és [.Rój, [6,61. [6,51 és [5,5J kondenzált biclklasos gyürűrendszer, amely gyűrű vagy gyűrürendszer lehet karbocik.lusos vagy heterociklusos, telített, telítetlen vagy aromás; és adott esetben sztibsztttiiált a következők közül megválasztott csoporttal: halogénatom, 1-4 széníttomos nihil·, 1-4 siaénatomos halögénalkil·, 1-4 szénátömos hidroxiíílkíi-, nitro-, hidróxil-, áminö-, mono- vágy difi-6 széníitomós alkiljaminó-, 1-4 szénatomos alköxl·, 2-4 szénatomos aikoxíkarboníl-, 2-6 szénatomoá acl.l-, 2-6 szémrtomos ácíloxi-, 1-5 szénatomos alkilszulfoník (1-5 szénatomos alkoxikarbonil) (1-4 szénatomos alkoxl)-, piano- és mono- vagy difl-6 szénatomos alkíl)karbamoíl-esoport,
  3. 3. Az 1, igénypont szerinti olyan (1} általános képíelíi vegyűlelck, amelyek képletében A r-jelentése a következük közül megválasztott: 2,5-61(1-6 szénatotttos a!kíl)attnnopim>lil-csopon és (a), (b), (<), (d), (e) és (f) általános képletü csoportok, ahol a szaggatott vonal jelentése sp5 kötés vagy nincs jelen;
    Xc jelentése O, S vagy N; Xá jelentése 0 vagy S;
    R: jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénawmos alkoxl·, hldroxil·, 1-5 szénatomos alkil·, 2-5 szénatomos alkenil-, cíano-, nitrocsoport, R^N, 2-8 széttatomos áeil-, 1-5 szénatomós heterociklusos csoport, (1-5 szénatomos hsterocíkhjsosX 1 -5 szénatomős alkílértj-csóporí, R’!S. RnSO, RhSOj, RS<XM>, W4N(M) vagy R^NSCl· vagy R1 együttesen R^-tel tt ientiekbéft megadott;
    RJ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxl-, hldroxil·, 1-5 szenatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, éiáno-, óitrocsopört, RsRH 1-5 szénatomos heterociklusos csoport vagy 2-8 szénatomos acilcsoporl;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkóvI-. hldroxil-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkeníl-, clano-, nítroesoport, RBM 2-8 szénatomos aci!-, i-5 szénatőmös heteromklnsos csoport, ϊΛχ>Ο,.RMMOO vagy RsRhNSÜ,;
    R3 jelentése Itkirogénutom, 1-5 szénáttemos alkii-, 3-5 szénatomot; alkenil-, fenti-, bemül-, fcneül-, 1-5 szénatomos heterociklusos csoport, 2-8 szénatomos acik, aróííesoport. IVOC-O, R’RW5-“Ö, R^W, R!2SOj, R|:S vagyR^NSOs
    R* jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkik 3-5 ssénatomos alkemk fenik benzil-, fénetil-, 1-5 .szénatomos heterociklusos csoport, 2-8 szénatomos adl-, aroiicsoport. R'JOC-:O, R^R'^NCkö, R1?'SO, RS(X R!‘S vagyR32R33NSO.,,
    R- és Ra és R‘ és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,, 1-5 szénatomos álkil-, 3-5 szénatomos sikerül-, fenti-, benzil-, fenetil- vagy 1 -5 szénatomos heteroadlcsoptsrt; vagy
    R® és Rá és R? és R’ egymástól függetlenül egy adott esetben szsibsztittiáli 4-74agú hetemclklusos gyúrót képezhet. tmtely telített-. telítetlen- vágy aromás-gyűrű lehet;
    R* jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomös alkik 3-5 szénatonios álként:-, térni-, ben/d-, letűnik Í-S szénatomé* heterociklusos csoport, 2-8 s/enatomos acd-, annic«x<por>. RJ OC O, R' R!NC Ό. R %, R:<'St», R' Wj vagy R”R s\SO>
    R!< jelentése hidnigétistom. 1 5 -zénatomos alkik 3-5 szénatomé* elkenik fenik bénáik, fenetil-, 1-5 szénatomos hetenx iktass csoport, vagy R? és .R: együtt egy adott esetben sgubsztitüált 4-7-tagd heterociklusos gyfcöt alkothat, amtk gyűrű telített-, iehteücn- vagy anwás-gyürű lehet;
    Ri? és R?s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -5 szénatomé» aikíl-, 3-5 széaatonms alteül-, feml-, benzil-, 1-5 ssénatomos heterociklüsos csoport, vagy R1’ es R}* együtt egy adott esetben szubssttituáh
  4. 4-7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely gyűrű telített-, telítetlen- vagy aromás-gyűrű lehet; jelentése mtrogérnttom vagy R?<ÍC, jelentése nittogenatont vagy IV’C;
    Rzl> jelentése lüdiogénaK'm, halogénatom. 1 -5 szénatomos alkoxi-, í -5 szénatomos alkik 2-5 szénatomé» alkenil-, eiano··, mtrocsoport, R®R“N, 2-8 szénatomos aeifesoport, R”’OC”0, Ri<fS, Ri4SÜ vagy R^SOg
    R3i jelentése hidrogénatom, halogénatom. 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkik 2-5 szénatomos alkeníl-, ciano-, nitrocsopon. R'R^N. 2-8 szénstonms acilesoprsrt, RKOC::O, R!íS. R!’$O vagy RisSÜ:.:; vagy
    R5 és R‘w vagy R?‘ és R;! együtt egy adott esetben szubsztítuálf 5- vagy ó-tagú karbocikáusos vagy heterociklusos gyűrűt képezhet, amely gyűrű lehet telített-, telítetlen- vagy aromás-gyűrű, és ahol a gyűrűk adott esetben halogénatommal, difi-5 szénatomos alkü tamino-csoporttal, 2-5 szénatomos scilcsopmttal ás 1-5 szénatomos alkoxicsoport-al xzubszótuált lehet:
    R?? jelentése: hidrogénatom, 1-5 szénatemos alkik 3-5 szénatomossikerük, térni-, tűink betűik, fenefil··, 1-5 szénáimul nctcrodklusos. csoport, :2-:8 szénatomos acik, aroílcsoport. R'OC-O. R?'R>!NC:O. R3!>SO, Λ R sC>2 vagy R!<!R3íNSO2; vagy
    R?' és R1 együtt egy adott esetben szúbsztítuált 5- vagy ó-tagá heterociklusos gyűrűt alkothat, amely adott esetben 1-3 további hetematomoí tartalmaz a gyűrűben, és amely heteroatotn a következők közül megválasztod: O, NRy, NR!ö, M SO:·, C:-0 és S, amely gyűrű telített-, telítetlen- vagy aromás-gyürü lehet;
    R·’ és Rí0 jelentése egymástól függedenüi biárógénatotá, 1-3 szénatomok alkil- és -C'HjCOrI-4 szénatom©» alkiD-esoport;
    Xf .jelentése CHR!f. “hk N.H, C~O, SO2, CHSR.1^ almi az: (f) általános képletben Ru jelentése hidrogénatom, halegétiaiom, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxik, 1-5 szénatomot; alkik 3-5 szénatomos alkenlk ciano*, nitrocsoport, R^R'^N, 2-8 szénatomos aeil-, 1-6 szénatomos heterociklusos .csoport, (1-5 szénatomos heteromkfosas)(l-5 szén&tomos alküén)-csoport, R4!S, R'”SO, R3!SO2, RWO<>O, RXt^NCkO, R.5*R4ÖNSO2, R4íSO} vagy R5’(O0)0;·
    Yf jelentése CH2, CHR*\ ~CRa, O, vagy NR5\ ahöl R’{ jelentésé hidrogénatom, 1-7 szénatofoóá dkik 3-5 szénatomos alkenil-, 2-8 szénstomos acü~, 1-5 ;ménatönws heterociklusos csoport, (1-5 szénatomos heteroeiklusos)-(I-5 szénatomos alkilén)-csoport, fenti-, fenil-(}-5 szenatomos alktlén)-, (3-7 szénatomé® cikicaikili-(I-5 szénatomos alkílénj-csoport, (HfeíCOj-t 1-5 szénatomos· alkilén)-, 1-5 szénatomos halogénalkiR, 1-5 szénatomos cianoalkrl-, (1-5 szénatomom alkoxi karbont s)-( 1-5 szénatom*» aíkilént- és (feaílkarboniljNH-csöport;
    R“ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkik '3-5 szénatomos alkenií-, fend-, benzik fenetik 1-5 szénateiros heietvetMmos csoport ’ 8 szérutomos útik nmk mnort R'UC <3 R 4k Xt 0 K'M) RsíSO2, R,sS vagy R?4R?5NSO2,
    R° jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, feníl-, bénáik fenetik 1-5 szénatomos heterociklusos .csoport, 2-8 szénatomos acil-, aroilesoport, R'!'0O(l R”'R’'NC~O, R'9SD, R!''SO;:, RWS vagy R36Rr/NSO2, ahol
    R\ R1', R“, R8, R32, R33, R*, R35, R34, R3?. R3’ és Ríö jelentése egymástól függetlenül a következő csoportok közül megválasztott: hidrogénatom, 1-5 szánatomos alkij-, .3-5 szénatomos alkemk fenik benzil-, fenéül- és 1-5 szénatomos heteroanlcsoport; vagy
    R* és R\ Rs és R!, Rw és R‘\ vaiamiht R? és R? egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztitöáh 4-7-tagá bsterociklusos gyárat dkotháí, amely gyűrd telített-, telítetlen- vagy sromás-györü lehet;
    R1’. R{*, R!S, Κ!\ R!\ Rí<!, R!S és R2i jelentése egymástól feggetlenüi 1-5 szénatomos alkih, 3-5 szénatemos áikeník fend-, benzil-, f énetil- vagy 1-5 szénatomos'heterociklusos csoport;
    in értéke Ö vagy 1;
    p értéke 0 vagy I;
    ahol a fent említett hídrokarbil- vagy beierokarbí lesöpörtök, hacsak másképpen nem jelezzük, és továbbá, bármelyik meghatátozoti sznbsztituens adott esetben és egymástól függetlenül szubsztitoálva lehet 1-3 szubsziituenssel, amely ssubsztiíuens a következük közül megválasztott: metil-, halogénmetík hidroximetífesoport, halogénátom, hidroxil-, amino-, nitro-, ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 1.-5 szénammos alkoxicsöpört, -COOH,
    2-6 szénatomos acik, -[01(1-4 szénatomos aIkil)amino]-©-5 szénatömös alkilén)-. [di(I-4 szénatösitos alkil)ammo}-(2-5 szénatomos alkilj-NlI-CO- és 1-5 széttatomos halogénalkoxiesoport.
    4, A 3, igénypont szerinti olya® (I) általános képletü vegyítetek, amelyek képletében.Ar2 jelentése (e) általános képletű csoport.
  5. 5, A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyülitek, amelyek képletében Ar> jelentése (I) általános képletíj csoport.
  6. 6, A 3. igénypont szerinti olyan (1) álinlános képletü vcgyületék, amelyek képletében Árjelentése (a)-(d) általános képfetü csoport.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti· olyan (l) általános képletü vegyületek. amelyek képielében R! jelentése hafogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-5 szénatomos alfeil-, eiano-, nltroesoport, R^R^N vagy R1 R—tó együtt alkotott jelentései.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti olyan (I) általános- képletü vegyületek, amelyek képletében R* jelentése R2'-tei együtt alkotott jelentései.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti olyan (Ij általános képleté vegyületek, amelyek képletében: Rl és R2' együtt a kővetkező jelentések közül megválasztott:
    a) -CH>NRS -(C==O)- bj -öCH2(Oü)-
    c) -CH?CH?(C Ol- dj -CH>-(.){C-O)e) -CH2S(C==Ü)1) -0(0===0)-
    g) -CH2(O=O)·
    h) -nr’(c==O)· íj -NR7S0;)-
    i) -CHNRSfV
    k) -NR::CIb(0==G)·- és
    l) -SCHj(C=-O)-.
    1(1. A 9, igénypont szermti olyan (I) általános képletü vegyöletek, amelyek képletében R'* és R'' jelentése együtt a kővetkező jelentések közül megválasztott
    a) -010-(0===0)-
    h) 0(0===0)-
    C í 0·:Η20 ί {χ'·
    d) -8(0==())- ej
    1) -NR'SO?-
    g) -A==CR'-
    h) -NR:;(<>-0)- és d -ΟΉ-ΟΗ-.
  10. 11. A 3. igénypont szerinti olyan (1) általános képiem vegyietek, amelyek képletében R2 jelentése hid- rogénatom, halogénatoin, 1-5 szénatcmos alkotó-. 1-5 szénatomos aikik ciaaoesopon, vagy RÍRÍN, aholR.· és R: jelentése hidrogénatom vagy 05 szénatotnos alkilcsoport vagy együtt egy 5-7-tagti heieracildosos gyünk
  11. 12. A 3. igénypont szerinti olyan (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R? jelentőse hidrogénatom, halogénatóm, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-, ciado-, ultrocsapori, vagv R4R N, ahol
    100
    Rs és R* jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos a&ilcsopöft vagy együtt egy 5-7-tagú heterociklusos gyűrű.
    1'3. Az l. igénypont szerinti olyan (!) általános képletü vegyülitek, amelyek .képletében iV és R(>. jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikilcsoport,
  12. 14 . A 12 igénypont szerinti olyan 0) általános képletü vegyítetek, amelyek képletében az R5 és 'R* egyikének jelentése hidrogénatom.
  13. 15. A 14. igénypont szerinti olyan (Γ? általános képleté vegyületek, amelyek képletében mind R\ mind R* jelentése hidíogénatosn,
  14. 16. Az 1 igény pont szerimi olyas (l) általános képletü vegyületek, amelyek képletében az R? és R* egyikének jelentése ludíogenatosn, és a másik jelentése 5-7-tagü karbociklusos- vagy heleroeiklnxos gyűrű.
  15. 17. Λζ 1. igénypont szerinti olyan (l j általános képletü vegyületek, amelyek képletében R' és R* együtt egy adott esetben szabsztitaált 5-7-tagú karboesklusos- vagy beteroeíkfosos gyűrű.
  16. 18. A 16. igénypont szerinti olyan (l) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R-' és: Rs együtt egy 6-tagú heterociklusos gyűrű.
  17. 19. A 16. igénypont szerinít olyan (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R' és Rs együtt piridmil·.. pírimjdiml- vagy piperazmilcsoportot képez, amely adott esetben a nítrogématonton a -(C-O)R4, •SO:íR· vagy -(C-•OjNHR4* általános képletü csoportokkal szubsxlimált.
    29. A 3. igénypont szerinti olyan 0) általános képletü vegyületek. amelyek képletében Rt Rt R® és R° jelentése egymástól iüggetlsnal hidrogénatom, 1-5 széaatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos aesicsopott és a megfelelő RÖOO, R.RNC-G, RSO, RSOj és RRNSOy csoport.
  18. 21. A i9 igénypont szerinti olyan (i) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Rs, R\ R“. R% Rb id, R” és Rp jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomus alkilcsoport vagy egymástól függetlenül R* és Rb, Re és Rt R® és R“, és R° és Rp együtt egy adott esetben szubsztituált 4-7-tagú kmhoeiklusos vagy heterociklusos gyűrű.
  19. 22. A 21. igénypont szerinti olyan (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében (1) R8 és Rfa együtt függetlenül morfeiíml-. piperidmtl- vagy pÍrrolidirtílcsoport; (2) R* és R* együtt merfolmil-, piperífeilvagy pírrolidinilosoport;:vagy (3), (1) és (2) együttvéve,
  20. 23. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyek, képletében Rc és R't R! és Rt Rx és R1 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 széaammos alkiícsoport, vagy alternatív morfon R® és
    101
    R4, R! és R5 és Rk és R! egymástól függetlenül. együtt egy adott esetben szhbsztituálf 4-7-tagü heterociklusos gyűrűi alkothat, amely gyűrű lehet telített-. telítetlen- vagy aromás-gyűrű.
  21. 24. A 23. igénypont szerinti olyan (1) általános képletü vegyületek. amelyek képletében Rc és R, R! és R, R‘ és Rf egymástól függetlenül, egvatt egy adott esetben szabsztitoáit 4-7-tagú heterociklusos gyűrűt képezhet, amely gyűrű lehet telitett-, telítetlen- vagy aromás-gyűrű.
  22. 25. A .3. igénypont szerinti. olyan (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében mindenegyes R^, Rf, Ra, R:', R':'. R3\ Rm, R'\ Rj\ R?\ R':? és R*5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos ahrilesoport.
  23. 26. A 3 Igénypont .szerinti olyan (h általános képletü vegyülitek, amelyek képletében rnntóenegyes R* R12. R·', R14. R!\ R!í\ R’\ R”1 és R’ jelentése egymástól függetleníti hidrogénatom vagy 1-5 szénatomé» alkíiesoport.
  24. 27.. A 3, Igénypoat Szerinti olyan (I) általános képletü végyhletók, amelyek képletében Rg jelentése i-S szénatrsmos alkxl-, 2-8 száttátomós acilcsópért, R!OC-Q, R1 R:SNC-=O, R'<!S. R!ÖSO. R:<>SO:> vagy R! íR’sNSOg és R* jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szértaíomos alkilesoport, vagy alternatív módon R* és RSi együtt egy adott esetben szabsztituált 4-7-tagű heterociklusos gyűrűt képezhet.
  25. 28. A 3. igénypont szerinti olyan ti) általános képletü vogyüietek, amelyek képletében R'' és R:í jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport.
  26. 29. Az l, igénypont szerinti olyan (I) általános képletü vegyülitek, amelyek képfelében n értéke 1.
  27. 30. Az I. igénypont szerinti olyan {1) általános képletü vcgyüictek. amelyek képletében n értéke 0.
  28. 31. Az i. igénypont szerinti, olyan (1) általános/képletü· vegyüfetek, amelyek képletében Q jelentése 3-4 szénatomöS: alkáíidlifesoporí, ami adott esetben hidrósifesoporttaí, haiogéaatommal, (1.)-(1-5 szénatomos alkiloxij-esoporttaí vagy [(1.)-(1-5 szénatomos alkílénjjainino-csoporttal szuhsztítaálva lehet.
  29. 32. A 31. igényptmt szerinti olyan 11) általános képletü vegyületek, atóelyék képletében G jelentésé 3 szénatomos alkámiiíícsoport, ami adott esetben hldroxílcsoporttal, (1.)-( 1 -5 stóaatömos aikitoxil-osóporttal vagy (¢1.)-(1-5 szénatomé» alkfién^ammo-csoporttsl szubsztltuálva lehet.
  30. 33. A 3. igény pofit szerinti olyan (l) általános Upktu tégy uletek, amelyek képletében RJ,) és R?i jelentése- egymástól függetlenül következők közül ntc»válAsz»o’t bidrogénaíöta. haiogéuatom, 1-5 szénatomé» alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-, cianó-, mtrocsöport és-R *R N s.igylflV'N
    102
  31. 34. A 33. igénypont szerinti olyan (l) általános kepletü vegy illetek, amelyek képletében R' és R’ jelfisa* lése egymástól függetlenül következők közül megválasztott: hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénttiontos aíkilesoport és RWR*N vagy 0¼
  32. 35. Az: L igénypont szeritói olyan (I) általános képletó vegyülitek, amelyek képletében Árjelentése egy monoelksusos gvürü, ami: adott esetben 1-2 szubsztituenssel szubsztlmálva van, amely sobsstímeas a következők közül megválasztott: halogénatom, 1-5 szénatomos: alkil-, cíano-, szidó-, tórocsopöít, RZ'!R3SN, haiogérmieüt- és haldgénmetoxicsopcfo,
  33. 36. A 35. igénypont szerinti olyan (1) általános képletű vegyllletek, amelyek képletéhén Ar jelentésé 6-tagú gyűrik ami szubsztituálva van 1-2 szűbsZttóienssel amelyek egymástól függetlenek, és a kővetkezők közül megtalasitott metiíesnpvri halogenaiont, Cl ; λ- (>( tó az említet- s.-ubsnuuens(ek) a 4-hdwetutvk; vagy
    3- és 4-heiyzetóiek).
  34. 37. Az 1. igénypont szerimi olyan (I) általános képleíü vsgyületek, amelyek képletében mindenegyes R\ R“3 és R.’jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos tóktlesopötf.
  35. 38. Az 1. igénypont szerimi olyan í l) általános képleíü vegyüíetók, amelyek képletében R:5 és R3* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomé» alk;lesöpört. vagy alternatív módon RJS és R3<s együtt egy adott esetben szubsztímláit 4-7-tagú heterociklusos gyűrűi képezhet.
  36. 39. A 38, igénypont szerinti olyan (1) általános képjelű vegyületek, amelyek képletében R’’ és Rfe jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -5 szénaiomos alkiksoport.
  37. 40. Az: l. igénypont szerinti olyan fi) általános képietü vegyületek, amelyek képletében W jelentése nr3?.
  38. 41. Az l. igénypont szerinti olyan (3) általános képletű vegyületek, amelyek képletében. W jdlentese CHR'”, ahol R‘b jelentése :hiíkqgénatom vagy 1 -5 szénate-mos alkilcsoport.
  39. 42. Az I. igénypont Szerinti olyan ff) általános képietó vegyietek, amelyek képletében R^- jelentése 1-5 szénatomos alkiícsoport, vagy R’ és R’1 jelentése egymástól függetlenül ’nidrogénatom vagy l-$ szésiatömos alkilesoport, vagy Rw és Ryl együtt egy 5-6-tagú heteroeíklusos csoportot alkothat.
  40. 43. A 3. igém pont szerinti olyan (1) általános képletű. vegyületek, amelyek képletében
    Ar:í jelentése le; ádalános képletu csoport, ahol R‘ jelentése halogénatom, 1.-5 szénatomos alkoxi-, hidroxíl-,
    1 -5 szénatomos alkil-, elunó-, nitroesoporr és .R*R°N, vagy R ’ R3/-tel együtt egy alábbi-tóban meghatározott csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, l -5 szénatomos alkoxi-, 1-5 sxénatomos alkilesoport vagy
    103
    R3 jeteniése hidrogén»tóm, halogénátom, M szénatom^» alkoxi-, hidmxil-, 1-5 szénatom©» alkií-., ciánocst^orl, R-TV'N;
    R' és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 .szénatom©» alkilcsoport;
    R' és R* jelentése egymástól függetlenül együtt egy adott esetben sznbsztímáli 5-7-tegá karbociklusos- vagy heterociklusos gyűrűt alkot, amely györö lehet telített-, telítettesr-vagy aromás-gyürü;
    R* R®, R3! és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos, attól-, 2-8 szénatomos acilesoport és a megfelelő ROC:::O, RRNC--O, RS, RSO, RSO2 és RRNSQ» általános képlett! csoport;
    Rfe, R{, R“ és R? jelentése egymástól függelemül hidrogénatom és 1-5 szénatom©» alkíícsoporl,
    R.‘\ R32, H: \ R14, R!5, Rífe. R!í> és R38 jelentése egymástól függetlenül 1 -5 szénatomé» alkilcsoport;
    R“ és R* R.5 és R·, Rfc és R\ R32 és R'’\ R’4 és R?3, R3í’ és R3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy adott esetben sZubsztíóiált 4-7-higa hetet ©ciklusos gyűrő;
    Rs jelentése hidrogénatom. i-5 szénatomos síkú-, 2-8 szénatomos acilcsopott. R CX.::O, R1TOC-Ό, RUS. Ri;>S0. Ri!SO? vagy Rr Rk'NSO>
    Ra jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport, vagy alternatív módon R8 és Rfe együtt egy adott esetben szubsztimáll 4-7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat;
    R!:' és R’’ jelentése egymástól függetlenül h-d-ovenatom vagy 1-3 szénatomom alkilcsoport;
    n értéke 0 vagy 1;
    G jelentése 3-4 szémitotnos alkéndiilesöpöri vagy 3-1 vénát omos alkátidiilcsoport, amely adott esetben htdroxilcsoporrtal, halogénatommal, 1-5 szénatomos alkiloxicsoporttal (L}-( 1-5 szénatomos: alkoxij-csoporttal, Nj vagy [(1..)-( 1 -5 szénatomos alkilétillamitm-csoporitai szubsztitnált, ahol
    L jelentése amin»-, mono- vagy difl-5 szénaiomos: alkíliami-, .pirraíidmil·, moriblmíl-, piperidimi-, homopiperidinil- vagy piperazmi lesöpört, ahol a gyűrűben lévő mtrogénatomok adott esetben 1-5 szén.atomos, alkií-, benzil-, 1-5 szésstomos alkilkarbonil- vagy 1-5 szénatomos altóloxikarbomlcsoporttól szubszíímálva lehetnek;
    ¥<. jelentése nitrogénatom vagy RÖC;
    Za jelentése nitrogénatom vagy R>SC;
    R.·0 és Ri:t jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos által·, 1-5 szénatomos alkií-,. ciano-, nitrocsoRort, ΛΉ vagy RWH vagy alternatív módon RJ és R28 vagy R3 és R2Í együtt egy adott esetben szubsztituált .5- vagy 6-tagú taboeikktsos vagy heterociklusos gyűrűt képezhet;
    Ar jelentése monocitóö&os vagy bieiktosos aril- vagy heieroaríl gyűrű, ami adott esetben: 1-3 sztibszíitmmssel szubszíitttált, amely szttbsztíluens a következők közül megválasztott; haíögéoatöm, 1-5 \réwaws aik<-\!-, t -5 szénatomos áltól-, ciano-, szidó-, nítroesoport, 11¾2¼ R^SG^, R2*0C«O, R R <VNC t) Cl í, t X. r <. cl· íS és 1-5 szénatomos alkihmcsoport;
    RXA ielemese hidrogénatom. ί·-> szénatomot; alkd-, fend-, benzil-, fenetil-, 1-5 szénatom©» heterociklusos v sepert, 2-8 «zenatómes acil-, arotlesnport, RmOOO, R^R^C-O, RyS0, R24SO> vagy R-3R2<;NSOj:
    R···' jelentőse hidropemwm vagy 1-5 szénatomé» alkílesopori, R2* és R2’’ együtt egy adott esetben .szuhszttmah 4-7-togu heterociklusos gt unit vcpezhet;
    R24 jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilesoporí;
    R75 és Rfe jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy 1-5 szénatomos Mtólcsopófi, vagy alternatív módon R' és R·'· együtt egy adott esetben szubsztíteált 4-7-tagú heterociklusos csoportot képezhet;
    IÖ4
    W jekmtósc\R'' yagy CFIR'S;
    R27 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos aikilcsoport, R^ÓOÖ,. RT'NCO, R''SO, R 'SO-. vagy R50R7iNSOg vágy alternatív módon R2' és R’ együtt egy adott esetben szubsztituáli: 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képezhet, amely gyűrű lehet telített-, telítetlen- vagy -aromás-gySrö;
    R27 jelentése hidrogénatom, hídroxil-, 1-5 szénatomé* heterociklusos csoport, fenil- vagy 1-5 szénatomos alklicsoport;
    Rs jelentése 1-5 szénatomm alkílcsoport;
    R'íy és R'i! jelentése egymástól függetlenül .lűdrogéuatotn, 1-5 szénatomos -alkxlesoport; vagy alternatív módon R,ie és R',! együtt egy adott esetben szobsztitoált 4-7-iagű heterocikhíso* csoportot képezhet.
  41. 44. A 42. igénypont szerinti olyan (I) általános képlsiű vegyűfetek, amelyek képletében R’: és R<7 együtt a következő jelentések közül megválasztott- al -Cl ΗΝ0%Χ=· Gitt í -GCH4C Óiéi -CH;.CH?iG-<))d! -CHrO(C Ό)-
    e) -CH\S(C (.>)- í'! -O(C Ό)·
    g) -CH;(C O)-
    h) -NR-'CCH.})·
    i) -1SÍR.'7(SO:·-
    j) -CíbNR’SOr
    k) -NR'?CH>(C~O)-és:
    l) -SCH :(€%))·.
  42. 45. A 42. igénypont szerinti olyan (1) általános képlett) vegyt'iletek, amelyek képletében R* és R.27 jelentése együtt a kővetkező jelentések közül megválasztott
    a) -Ι.Ή··Χ Gy bí -O(C·· Ölel -CICCIR-
    d) -SíOOt-
    e) -I».
    i) -NR9SO2- gí -N CR'h) -NR';tC 0} - és ij -CH-CH-.
  43. 46. Az 1. igénypont: szerinti olyan (!) általános képletű vegyííietek, amott, ek kep'etében Rs és R7 közül az egyik jelentése hidrogénatom; R' és R* együtt egy adott esetben szubsztilnák o-tagu kajlxactklnsos vagy heterociklusos. gyűrűt képezhet; és Ar jelentése mcmocikiusos gyűri), ami sdoit esetben 1-2 szabsztituenssel
    105 szobsztítuált. amely szubszítiuens a következők közül megválasztott- halogét-atom. 1-5 szenatomos aikil-, eiaao-, azido-, íiöjoes^nn, R^R^N, CF; és OCF3.
  44. 47. A 46. igénypont szerinti olyan (I) általános képleté vegyüietek, amelyek .képletében R5 és R® jelentése. .hidrogénatom és Árjelentése ő-tagú gyűrű, amely 1-2 szsíbsztítéenssel mtbszutnáK amely szubsztitaenx egymástól függetlenül a következők közül megválasztott: halogénatom, metíicsoport, C.F?· és OCF3, mnely szuhsztítnens vagy sznbsztituensek a 4-belyzetben vagy a 3- és 4-helyzetben lehetnek.
  45. 48. A 47. igénypont szerinti olyan (l) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében R' és R- együtt egy tétrahídropíridinitésoportot, ami adott esetben N-sznbsztitaáli a következő csoporttal: -(0O)R4, -S-OjR* vagy-(C-OJNHR44.
  46. 49. Az 5. Igénypont szerinti olyan (0 általános képleté vegyüietek, amelyek képletében X<· jelentése C i) SO-. vagy i’IIR!í e» k jelentése O tag' NR !. ahol R:f jelentőse htérogenatom, 1-5 szénatomos tékíl-, 2.-5 szénatomos heterociklusos csoport, 1-5 szénatomos cianoalkil- vagy (1-5 szénatojnos alkoxÍkaxbimíl)-(l-5 szénatomos alkilénl-csoport.
  47. 50. A 49. igénypont szerinti olyan (I) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében R-- jelentése hsd(Ogénalosó, 1-3 szénatoötos álkil- vagy 2-5 szénammos heterocödosos csoport.
  48. 51. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében Xf jelentése G“O, Yf jelentése O, CHR** vagy .NR2*, ahol Rz< jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos aikil··, 2-5 szénatomos heterociklusos: csoport, 1-5 szénatomos cbnoaikll- vagy (1-5 szénatomos alkoxikarbotél)-!'1-5 szenatotéos aíkiléoj-csoport.
  49. 52. Az 51. igénypont szerinti olyan (1) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében Xf jelentése OO és Yf jelentése oxigénatom.
  50. 53. Az 5. igénypont szerinti olyan (1) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében m értéke ö és p értéke 0; m értéke Ö és p értéke 1; vagy m értéke l és p értéke 0.
  51. 54. Az. 53 . igénypont szerinti olyan (I) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében :p értéke 0.
  52. 55. Az 1, igénypont szerinti olyan (1) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében- R* jelentése hidrogénatom.
  53. 56. Az 1, igénypont szerinti olyan (l) általános képleté vegyüietek, amelyek képletében: R': jelentése OH.
  54. 57. Az l. igénypont szerété olyan (I) általános keptéíü vegyüietek, amelyek képletében R’ úrnos jeleit.
    106
  55. 58. A .5. igénypont szerinti olyan (!) általános kepletü vegyülitek, amelyek képletében R*u és F? együtt ecy 6-taou katbociklusos xagy fuk-roctklusos gyntu, atneh gvuríi adott esetben ’-3 szub»zutisensstl szubsztstuáh, amely szubsztkuens egymástól függetlenül a kővetkezők közül megválasztott- balogértaipni, 1-3 szénatom nos al korcsoport, di( 1-3 szénatotncs alktO-atnino-csoport és 2-5 szénatomos aeiksupon..
  56. 59. A 3:. igénypont szerinti olyan (l) általános képlete vegyületek, amelyek képletében Ríö és R5 jelentése hidrogénatom.
    6ü. Az I. igénypont szerinti vegyületek köréből megválasztott következő vegytiletek: l-(l-{2-hidroxí-3-[5-m.eiiinszüIf<:<nil-3-(4-trjflxiOHB.eiil-fenüy4..5,6.!7-teíxaíiidrópimzok>(4,3-Cjpiridin-l-ííjpropil} pipeÁdin-4-d)-1,3 ~dikidrobenximÍ4Íazöl--2 -on;
    1 -(1- {3-(3-(3,4 'diklór-:foniI)-5-!uetánsanlfbml-4vS,6,7--tetratódt<jpír3ZOio[4 J-cjpiridrn-1 -iljpropü} piperidin-4-10-1,3-dihidrobenzimidazol-2-on;
    3-(3,4-diklór-feniI)- l-{3-(442-oxo-2,3-dihidrobenxmndazol- I -il)piperidln-1 -üjpropilj-Rd.b.T-tetrahídropirazoioi4,3-cjpirid;n-5-karboiisavamid;
    6-klór-l-(l-{3-(5-meÍ3nszulfonil-3-(4-tr:tluí>rmenl-fenil)-4,5,6,7-tetráhidröpirazoIo:(4,3-c}pir5dm-l~
    -di ptoptl 1 ptpendm-4-ill· 1,3-<nlndrob<'Bznm<iazol· 2-on;
    3-(3,4-diklór-iénil}~ l-{3-(4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzÜBtdazof-i 41'^iperidm->il|pK^il}-l ,4,6,7-tetmhidropirazoksi4,3-c]piridin-5-kai'b<msavatnid;
    3 (1 (2-hdroM 3-[S-metáns.mlfoml 7 <4 ír)nm'!melil-teniU-4.5.6.7-tetrahidropirazolft;4,3-cjpindm-l•dÍptoptl)piperidin-4-il}-2Oxo-2,3-dihidro{)enzttxódazol-}.41]racetonjtnl:
    ,3 < i- ,2 bdioxs 3 p -neíansznlfoml ' (4 in t’ltK'rnultl-fenti) 4,5,6,7-teírahidiopjrazolo,4A-e'piadin-l-il]propil:}piperidin~4-íl)-2-oxo-2,3-díhidrobenzimidaxol-l-d<-eeetsav-etil-észter;
    5-klór-3-(í-(2-bidraxi-3-f5-metáriszullí>ail-3-(4-tnHnornietil4ér:ii)-4,5,6,7-tetrahidrGpÍrazolo[4,3-c]pirídín-í-il jpropil} pipeddm-4-il)-1>metíl-l,3-dihidr®benzinridazol-2 -on:
    l-{3~[4-(6-klór-3-3nettí-2-oxo-2:,3-dibidröbenzlínidazol-1 il)píperidiil·-l-iljpropill-d-CS^diklőr-íenil)-l,4,6,7-ieirahídropmizolő[4,3-<:]píndÍn-5-ks»bonsa.van}íd;
    3-( l - {2-lm.bo\) - >5- inv!ÁBs/Blfonil-344-tritl;aormelil-fentl)-4,5;6,7-teírahiíiropirazoio[4,3-e]piridm-l -il]propil'(piperi(íi»-4-:ií)-l,5-din)£til-l,3-dihidröbetKÍmidazoi-2-on;
    3-t l-l2-i»drox5-3-i5-nietánsztjlfomí-5-i4-inl'íi:>'frmeul-tenth-4 ? 6.7-tetíahidrop)razoio[4.3-c]p'>ridin-l-il]propíl}pípeiidijt'4-il)-L3-clshidroiimdazo[4,;i-b)p)ridm~2-<.'r„
    3-( 1— {3-[3-< 4-brom-fenin-5-inetanszulíoml-4,S,6,~’-tenAlndr0puaz<-4ö[4,3-e]piridin-l-íÍl-2-faidmx5~ -propii}p!pendín-4-!Í)-5-metoKÍ-l.3-d!md’’Oím'daxop>5b]p!rídn5-2-0n.
    3-(4-bróm-i'eml)-l - :2-hídroxi-3-p-t?-m0tox!-2-o\o-l.2~d:h:d:mmidazo(4,5-b)píndín-3-Íl)pipendm-l-iljpropíl j-1.4A74etrahidropirazotó(4J-c]pindin-5-k>ídx>Bsavamid,
    3-< l-^-hídfOxi-o-p-me’ánszulfoml-S-td-trtíliionneul fenti) 4.5.6.7-telr3hídrcpírazolo[4,3-c:píridm-l•illpr&pdlp'.pvndin-4-ti)-5-metoxi- l-metd-1.3-ddndromndazo 4.5-b'piridin-2-on;
    5-dhnetda!nm0-3-(l-{2-bidroxi-3-Í5-metanszult'eml-3 (-t -fnfborn.etd- fetisll-dP.oP-tetrtibtdropt-azok',4 7 ·ί·|ρυ ·dm-1 iÍ|propsl|pxpendm-4-d) l 3-dihtdrvJínídazoK4,s-b]pindtn-2-en;
    107
    6-idiMl-(l-{3-l5-metánszulfoml-3-(4-iritoornieiíl-réml)-4,5,6,7-ieteahidropúazolo(4,3-e)pirídiml-iljpropil}plperidm-4-d)- l,3-dihídroindoÍ-2-on;
    l-( 1-(d-hidroxi-d-fS-níetásiszidfonil-í^-trifluormetd-fenil )-4,5,6,7-tetrah!dropirazolo(4,3-clp;ridin-t-íljpropil I plperidin-4- il)-3,4-<iihidrc>-1 H-kírKdin-2-on;
    4-{ 1- < 3 ; 5-metánszuUbntl -3-t4-irHWnneíil-fenü )-4,5.6,7-teírahjdropsrazolo|4,3-cjpsridin-l -lUpropd {piperidHi-4-il)-4H-benzol'd,4Íoxazín-3'Gn;
    4- (l-{2-htdimt-3-[5-sie^s2ailfo!Hl-3-(4-trífltiöanetiÍ-fejiífM>5,6,7-t^t^idrí^Msaolö[4,3-e]plridin-i-dlpropii Ípiperidin-4-il)-4H-lxinzo( l ^Joxazia-J-on; és l-(l-{3-[5-nietánszulb>mi-3-(4-trifluomtetd-feml)-4,5,6,7-íetrahidropirazokr(4,3-e]ptrídín-I~il]propiIlpiperidnv4-d)-3,4-dihsdrö~lH-kjnazolin-2-on.
  57. 61. Az. I. igénypont szerin»* vegytiletek köréből megválasztott következő vegyítetek;
    [?-tjA?-htdroKi-34''-t««4an,'Züliomb.'i4-l^ilu0nneUl-feKin-4,5,i',''4eiraÍHdr0psra7<'lni4.'-e;pindtn-Í-tijprnpil: piperidin-4-Π}-2-oxo-2,3-d-h;drobenzimidazol-l -ill-acemüiiril; és 4-t l -;2-hídroxi-3-[5-metáoszuífonil’3-(4-trifluortneuI-fcnil)-4,5.6.7-teü»hidropiía?plof43-cJpiridi«-l-ílfpropilipiperidtn-4-t1HH-benzo[l ,4]oxazm-3-<m.
    »2. Az. 1. Igénypont szerinti vegyítetek köréből megválasztott következő vegyületekf
    2.-( l-j3’[5<-.aGettl’3-t4*klór-tenilHk5,6.7-tettahídn)pitazolo(43-c]piridin· l -11)-2 -hidroxí-proplHpiperidin-+-danttno'?-benzoí)isnl;
    l -(l-13 j5-;ieeiil-3-(4--riűuormetil-ferél)-4,5,6,7-tetrahidropjt'azofoÍ4v3-e]píridüi-l-d}-2-hidFOXi-p:rüpiI}píperidiu-4-ii)-l.3-díhidrobeszímídazoí-2-on;
    3-(l-{3-[5-aeetiÍ-3-(4-bróm~fen!l)-4,5,6,7-tetrahidropirazolöi[4,3-c]pirídin-l-il]i-2-bidroxí-pröj>il}·ptperidin-4-Íl)-3H-be;izoxazol-2-on.;
    I -(3-(4-kl 'u-l-neriMentl)-1- {3-(4-(3,4-díldör-fenoxi)pipsridtn· l -s(]propil(-1,4,6,7-teirahidropirázPiold.o-cipirídiri- s ; tetanoa:
    l-í3-(4“kIóf-3-metsl-íend)-í-l3-[4-(2,3-dihidt»mdol-I-íl)piperidin-l-dp2-hidroxi*píX>pd}-l,4,6,7-ieirahidropi:razolo(4,3-e]piridin~5-il)etanoa;
    ÓV)-l-(l-{3-[5~aeetil-3-(4-ldőr-3~meiil-fe5ril)-4,5x6,7-!eirahídropir-3Z(tíí>[4,3-<:]pí.ridin-l-511-2-htdroxi-propd i píperídiít-4-d)-6-klőr-13-dthidrobenzimídazol~2-<m;:
    1-·ίΊ.··13-[5··«ο«ίί[-3··(4-ΐπΒ»οππθΡΐ-&ηίΙ)-4,5,6,7-ίδίΓ3ΐιί0Γορ®3Ζο1ο{4,3-ο)ρΰ·!0ίη-1-ί1]~2-ΐ!ίάη·>·χϊ··ρΓορίΙ)· pipertdin-4-ib-3-(2-rnorÍGlín-4-il-ei,ü)-l.,3-dihidrobemzünídazoi-2-on;
    1 .-(l-{3[5-(4-btótn-feail)--5-metánsz.ul.foídi--4f5.6,7-tetrahidropirazok>(4,3~c]:píridin-l-il(-2-hidröxi-propil}piperidin-4~il)-6-kló(-l,3-dihidrobeitzÍmíd3Zol-í!-on;:
    (3-(ί-{3·(5'ίΏ«ΐάη»ζ»1ί:θ5ϊί1-3-(4-;πΑοοπηοί:ί1-&πίΙ)-4,5,6,7-ίβΡΜΐ£ΪΓορΪΓΗ2;θ1ο[4,3-ο]ρίη0ϊ0-1-ίΗρί·ορϋ}piperídm-4-il)-2-öxo-2,3-diÍ3Ídrobejizímidazöl-l-íl]-acetonitril;
    5- kJór-3-( l-:{3-[5-metánszuliöni.l-3-(4~trifliiörmetíMéöil)-4,5,6.7~tetrailidxöpitazolo[4,3-ejpíridin^l-il]própilÍpípesdia-4-il)-I-tíietíI-l,3-dihidrobemíintidazol-2-oa;
    i -(>{3-[SWtátw.Htfösil-3-(4-ttifluormetil-fenil)-4,5Á74^r^i^q)(ozio>Í0.[43”e^iridtn-l»H]propil|pípmdM4-il)-I,3-díhldróindoI-2-on:
    108 l-[3-(4-klér-3-metíl-fehü)-l-(3-H43“0~k’öF-fca3Ífi(L2,4]GXádia2eÍ-5-iI]piperidsa-l-íl}-2-hiáröxt-p3®píl)-lA6,7--teirahidropixazolo[4.3-c]p3ádm.\5-i1jetaHoxn l-[l-{2-hidsx)xi-34445-á'ílluö!'í33eOl-benziiazGk2-íbpiperidú3-l 'il]prc!pil}-3-(4-tdflsioríiietjl--fcöil)• 1 y4 A?tetmtádrüpírazolo[4,3«« lpiridm-54Qeuwm l-[l-{3-[4-(heazöíd]izöxazöl'3-üöxi)pí.psndsö-l-il]-2~hídi'Í>X!-propd}-3-(4-tEÍfiuörmöfil-feí3il)-L4,6,7-tetiahídropira»ofo[4,3-c]ptridia>-5--ü]eta!Jon;
    1-[1“{3-[4“(3-Μ£$Γ-0£!ΐχ>>χ;ΐΖί>1“2··ίΙ)ρί^π4™-·10]-24ίίί1®:χί-ρχορίΙ}··3-(4-£!Ί:Ιΐ£ίο£ϊϊΐ«ΐϊ8-Γο5«1)“ 1,4,6.7-tettahforopinszölo^J-cJpiridin-S-íijettáxön;
    l-^’(44henz4ta7ol-2-f>arrmv'>pip<'ndtn--5-ir-2--h)djo\i-p,opkfeV(4-tufiu-'a»Jc5)l fórd) l -1- 6” huj hsdropirazolo(4.3-c)píndm-5--d]eumí>m l· i-E3-Í4-<,3,5-d!k:ór-pi'íd-n-4-dexOpiper!d!ii--l•jlj^-hidfGM-p'mpjl.-i^-frnlűosmeld-fcnd'M.dA?-jetrahidropirazoío[4,3-c]pmdjn-5-'.l]«{anon.
    1- i- 1- 4~<iU-ben^}xnuiaz»>i-2-i'h>is>ei-d-n-l~3iJ'2-bidssvvt-p3«''pil}~Ví 4~ΐΜΠΐ3οίίη^1ϊ1 ien-D 1.4.6 ~ Mm hidxüpxrazo1o[43«]p!ridín-5-il']eta.oa;
    6-klór-44 i-<2-h!<>rí>xi-3:--[S--paetánsziiIfouíl--3>44--íriflsGrmetil-fejílO-4,5,b,7~tetraMdr<^irazGM4,3-cjpjridin· l-ifipropil }pjperidöJ-4-il)-4H-b«tizö(t ,4]©xma-3-ön;
    d-klór-1 -(1 - (24ίκ1ΓθΧϊ*3--[5·-3Εί®ίΰη$ζ»1&κΰ--3-(4-{ϊ3Α®3πκί01-1αίί1)-4,5,6,7-ί0Γ»13ί£1τσρύ'3ζοΙοί4,3-cjpirídfo-1 díjpropd} piperídm-4-il)-3,4-dlhidro-IH-kinölin-2-on;
    6-ldór-141~l2-hidre>xi-345-metánszuffbKil-3-(4-tó&GnuetiMenif)~4,5,6,7-teirahidropÍíazölöf43··
    -c]pjrídK3-l-iÍ]propil}piperídm-4-ü)-3,4-dihidro-lH-fönazolm-2~Qn; l-(4-(6-klór-2,2-díöxo-3:,4-d!hídro-2H-2Xtl-beí3Zotl,2,0]fisdia3Íí3-Ml)piperídffi-l-jll-3-[5--iXíefon8zulfoaíl-3-(443'ifiuonneii>-fe3iíl)-4,5,6>ted;3Í-foropúazob>[4,3--c]pM-ídm-l--iI]propaá-2-öl;
    4- '(l--{2-bidroxi-3--[5--!ú£táns;iuÍfbi:í;l--3-(4-trtfeormetjl-fetül)-4,S,6,';--tetrahidrGpiríiZG10[4,3“C]piridm-I-iijpGjpii ‘;pipertdin-4'-!lHH-pínde[3-J2-b]t L4]öxazia--3-cm;
    d-ksór-l-CI-^-lúdrGxi-S-LS-swánszuiiönibJAA'tnfluonneul-fem: >-4.5.6.w->elrahida>pErazoloi4.3-e ipiridii'i-l -ójpropil ;piperidi:3-4-d j-1 .í-cbhidnündol^-on.
    l-[-bí6-kk';!'-in<ksS l-{l)piperídin-l-31]-3(5-metá3isz»lfonil-3-(4-trifluormetil-feni0-4.5.6.7-tetn{hidfopirazeloláJ-Cjpirídáí-l-illpwpaa-írol;
    ' (l ! < [5-rt3etánszulfonil-3-(4-irifluometjl-f«Bil)-4.5,6,7-letrahidröpirazolo[4,3-c]pirídtB-l~ilJpr0pil}piperidin-4-il)- ] H benzotriazol:
    l-.3-[443-JStetíl-2-oxo-2,3-d&ídeőbe3XZmddazoM-il)ptperídta-I-il^)®pit} -3-(4rtó:Ööörmetí^fottU>· -íA,:6,7-íetrahídjX>pírazoio[4,3-<;lpmdin-5-szulibaaav-asn3d;
    5- klGr-3-(l-(2-hidrGXÍ-3-f4-pirídín-4-il-344~ttifiuör3nedl-fe3il)psraaöl-l-dlpíX)pil}piperMin-4-il)~b -metil-1,3-dihidrGbenz:hnidazol-2-Gn;
    -4-(.1 - {2-hidiX>xi-3 -[4-pimzm-2-fi-3-(4~í:rifiuorHi®t3Í-fean)püazGl- f iljpropü} piperidín-4-íI)~4H-besaze[l ,4]G>:azMj“3-<3íi;
    í b)- Ml- ·: 2-hidroxi-3-[5-meünszuHbnü-344-triHuorrnctjl-fenil)-4,5,6,7-ietrahidropÍ3azol<3[453 -c]p íridin4-inpí-opí4píperídii3-4-il)-3-!as£íl-1.3-dihidí'obenzín3Ísl.t?ol-2-O:3. és (S)-5-diinctilamino-3-(l-í2-hídFOX3-345-meitoszulfonil-344-tr®tii>ntietil-fe3íiI)-4,5!6,7-teii‘aliforö:ptíXtZ<.l<44,3--c]pirí.dá5“l--d]prGpd}pípií!'i<.Í!n-4-;l)-iíuetiÍ-'l,3--dÍhsífeí5in3Ídasó[4,5--b]piridm~2-óa,
    109
  58. 63. Az 1. igénypont szerinti vegyültek köréből megválasztott következő vegyületek:
    1·Η”{3·[5··ίηεΐάη8ζαΙί0πίΙ-3-{4-ίηΠηοΓη^ίϋ-Γοπ!ΐ)-4,5,6.7-{οΐπΕΗίώΌρΪΓ3Ζθ1ο(4.3-ε]ρ(πάίη-1-3ΐΪρΓορϋ;ptpendm-4-il)-<3kiahidrobenzimídazol-2-on;
    1-(.1- {3-[5-acetd-3-t3.4-diklót-ténil}-4.5,6.7-telrahidropi’-azok![4,3-c]píridin-I-d]-2-hidroxi-propii;piperidin-4-it>-<sktahkirob«izjm!<iazoi- 2-on;
    I-(l-*3-[5-avedl-3-(4-brí5in-feníl)-4,5,6,7-tetFalúdrop:íraxQlo[4,3--c.lpindio-l-il]prtfpíl}píperidm-4-d)-lH·· -benamxidaaol-S-ji-acetát;
    I-(l-{3-[3-(4-bíÓ!n-feml)-5-i!5ViátiszuIfcnil-4,5.6,7-teírabídr>>pir<ízolö[4,3-c]piridiii-I-ií]propiHpíperidln~ -4~íl)-ffi-benzimidazol-24l-metánsndibnát;
    l:-(3-{345-acetjl-3-(3,4-diklór-fen}l)-4,5,6.7-ietral«droptrazok![4,3-elpírídin-i-il]ptcpd}piperidin-4-d)' -5-klór- l,3-dilúífcöíódöí-2--en;
    I- {:3-í4-(5-klór-2-öxp~2s3-dihidromdol~l-íI)piperidm-l-il]propiB-3-(3,4-diklöF-fenil>l,456,7-tetrahldtX)* pirazolof4,3-c]pirsdm-5'karbojxsavaínid;
    1-! 3-|4-(5-ktor-2-oxp~2.3-dihidr0mdel- * -d >p!peudm-1 -d |ptvp d 1 -1 (54 -dsklóí - fend'» 1,4,6, ’ tef rahídrvpírazö!c4/M<]pirídm-5-karbonsav-meül-atnid:
    ; ( l -) 3-[5-3cePl-3-(3.4-<i'.klör-fenih-4.5.6,7 -íe-rahidropstazolo^J-v jpiridin-1 -üjpropd f pspendjn-4-íl)-lÍÍ-bénzJmíd3zol-2-íl-aceti3t;
    1--(1-Hí--[3--(3.4-dikiór-feT-i()-5--!rEötáírszulfoTJÍt--4,S,ös7--teÍrahkfrQpimzök>[4,3'C]piridir1-l~ilJpröpÍl}piperidin^-ifi-íH-benziínídazGl^-il-metánszulibnái:
    μ 3-.4-(3 S-dtkior-puidnw-jhínxnolrwtotn-l-.íj-^-ludioxi-pioprlJ-l í+ tnfiuvtncil tendt -i.4.o.',-tctrahidr<;«pírazo,o|43-c]pindsn-5-jl|i.tan.cn;
    141 - i 3-14-( benzömol-2-ilox ilpiperidm-1 -il]-2-hí<h'p.xi-propíÖ--3 -(4-írifluonsield-ferJ )-'l ,4,6,7-tetrahidröpíiazolo{4,3-c]piridm-5-d]eiaESon;
    i-f j-<3-[4-iberíaoxasöi-2dlam.íno)piperidin-l-d]-2-hidroxi-prc>pRj-3-(4-tnilucotetn-fe3id)-l .4,6.74etta~ hidi-öp!T;m>lí>[4,3-Cjpirídm-5-íl)ef<motn és
    1-(44?οηζ0χηζοΙ-241-ρίρ8Γΐ41π-1-ίΙ)-3-(5-Εκε13ΐ3«ζη1&>ηί1-3-(4-1ϊέ(1ηβ3·3ηείϊΜί;ηί1)-4,5;6,7-ί«ρ·<4ηύΓό~ p irazck· [ 4.3-c jpirídíο-1 -il]pröpau~2-ol.
  59. 64. Az l. igénypont szeüntí vegyöletek köréből megválasztott következő vegyületek: í-(4-benztiazöí-2-ii-pipendúvi-i!)-3-[5-mi3tánszüIíöi3il-3-í4-triílUi>£mxiö5-feKil)-4.5í6.7-tetrahidrc>- p irazclci4.3-clpsridi;·-l-illpropan-2 -ok
    Η(3-{4-(5-ίη«Ο-3-οχ9-2ΛώίΰίΙπ>1>βηζ©[1ΛΜ^Η-4-ί^ρίρβη>0Ηϊ-1-50ΐ»»ρΐ1>-3-(4-ίπ·Αη6Γ»ι®ίΐ1'&ηί1).-1,4.6,7-te-r;ihidropírazpio[4,3-cjpindÍEi~5-karbonsava£nid;
    N-i. l-{3-[5-aceöí-3-(4-klór~3-5iK4ibfe>id)-4-5.6,7-tetíahídrop!.nizE>to[4!3-clpiridm-l--ii]-24adri>xi-prop3Hpipendin-4-d)-N-(3-ldór-fenil)tetwníd;
    4-( 1-:3-i5-acetil-3-(4~tdflisonneid-ltm>4.5.6.7-tetrahidropErazolo[4.3-elp!rKhn í -djpropd)ptperidm-4 -jl)-5-metd-4H.-benaofl,4|öxazíxs-3~öBt
    44i-i3-i5-mc’ánszuik<níi-3-(4-íxiiiüonnetil-iéniiJ-4.5.6,7-teirahídropírazolo!4,3-v]piridtn-l-Ü]prop5ll· pi(>endtn-4-d)-5-tn^MH-henzo[l,4]oxáZÍn-3-ön;
    110
    3- (4-bsúí8-feaii)-?-{3-{4-i5-:ríe£ll-3-oxö-2s3-díhídFí>be8Z8(L4foxazÍ8-4-jI)pipendio-l-illprí>pjl|-l,4,6,7-5etra(idropíraz8k>(4,3-<.]piridÍír-5-karbonsavaimd·
    4- (1 L3-[5-ík etil-- t4-br6m-fe8Íl)-4,5,6,7-teirariidropóa£olo(4,3-€]psridm-l-il]pr8plIlpiperidín-4-íl)-5-meiiWK-benzoi 1.4 joxazin-3-on;
    4-(l-'3-[3-(4-bíém-fenil)-5-íBe!á8szuíf<)níl-4,5,6.7-teüíib.úkopira>xüoL‘.3-C:piridííí-I üjpropil’piperidin-4-11:-5- tnenl-4 H -beoxof 1,4 joxazío- ?-í>«;
    '-(4-br<?m-knd)-l- LH4-fo'Oi<mszrafond-3-uxe-2J-ddudrobenzo[ 1,4]οχ32ίη-4->1)ρψνπ0ιη- > -ikp’opd i -l,4,6,7-fetjahidropHmi»te[4,3-c]ptndm-5-kaítemwmíd·;
    4-( !-(3-i5-acet)l-3--(4-bí-ór£)-fenili-4,5.6,7-í:e&)xhídropó-a;ii>lo[4, 3-<:lpiridio-I-iÍ]propiilpiperidm-4-il)-6-eiáoszöífooíMH-benzof '1,4loxazin-3-ou;
    4-(l-l:3-[3~(4-bróm-fenil)-5-n ctajs/u-fen .4 56-1 íet< akidre'ira/vo[4 3~v'p)rxu l d'pup ’lppB<'« -4-íl)-6-etáBszuifoíB'i-4H-beB2ö[ l ,4]öxaz.ia-3-<a®;
    1-f 1-(3-(4-(00)41^01--2--)1-^^00410--1-íil-S-liidröxi-propüj-S-íd-klór-d-öietil-fcmb-l,4,6,7-tetrahjdiOpmtzQÍö[4,3C]pirídía-5-ü]et»nb»;
    l-(I-[3-(4-be)iztjaz<>l-2-ll-pipendlö-l-il)-2--hidr<Jxi-pr<3pilb3-f4-trifluon53etil-feml>l,4,ö,7-í:éirah)dru· pirazölö[4,3-ejpíridln-5-íl]etanosx;
    ra(l-;3-Í3-(4-i)ráiit-feail)--5-ö3ei;msaulfos)ll-4,5,6:.7-fe&3:hKh:í>pm3tzöÍo[4,3-í:]pindln-l:--lll-2-hsdrCíXi-prepíl}p)per)d)i!-4-'d)-b-klór-3.4-<!Íhidrö- ll-l-kíí3ohB--2-<:O:
    ί-11 -; 1-(3-aeci)l 3-(-1 -tn}!uent)et)l fetni) -<· 5 o 7 •etrölíjd’opirarolo^l-clpindíB-i-dj-d-hiűroxt-prepdfpipeudÍB-4-i'i)-6-klór-3,4-dihidro- iH-kinolin-2-on;
    .-i l-lj-p-acetd-j-^-brem-teni1) <5.n,-teuah:drop>nzPlek4?-cjp)ridiB-1-01-2-11)6:^) popsi' pipendin-4-fi)6-klór-3,4-dihídro-IIÍ-kiiiolin-2-un;
    141 - {3-p~(4-brótn-ieníl)-5-metánszulfonü-4,5,ú,74W^iidaapir«2ofoH.3-clpiridÍ8-1 -ill-2-hidroxi-psapll 1 plperidB5-4-il)-6-klór-3,4-dl(ídro-1 H-kiöazelisr-2-on:;
    l-(l-(3-4ő--aí:etil-3-(4-ir)níS3rtoetíl-feoil)-4,5,6,7-totebjd®pirazolo[4,3-e]piridin-l-il]-2-hidri>xi-prí5piUpiperídí«-4-iÍ)-6-klór-3.4-dihídrí>-4 H-kiiíazoiio-li-ío·;
    1-(3-(4-(8018-50011)-5-108138829:11:5)0.11-4,5,6,7~íetrahídr0pirazol0[4,3-elpiridia-l-íl]-3-(4-(6-(ló8-2,2-dk)xo-3,4~dshs0ro~2H-2x6-2,l,3-beaztladiazm-l-il)pipeddlo- l-il]propao ? ol, l-[4-(6-ktör-2.2-díoxo-2,3-díbidro-20-2 l,3-bcn,'nadiaz(5H4l)pxpendtn l--íÍ]-3-s5-jnetánszuItbml~3-(44rilkionneul-fenf>l-4.5.6.’-ielrali)dropjnizi'l0,4,3<Jpindin-l-)ílpropan-2-ok
    1 -fi -?3-|.4-(6-któr-2,2-dioxo-2J-dÜHdro-2A'>-2,U-bínz6admol-í-a^)iperidtix4-dt-2-híá?o.xj-pn>pdj-3-(4-4rinuormeíil-feo)l)-i.4.6.7-tetrahidr0ptr3?olo|4,3-elpindtn-5-iIl^anm;
    4 -(l -13-| 5~acetü-5“<4-kjőr-3*ín<*ul· ivniB 4.5.b.7.{etrahs<topirs®öte[4,3«lpsridiaí-l-il|-2-ftidroxi-pwp0}piperid(s-4-ií}-4-4,4-ben.xoxazin-3-0B·;
    1-(1-13-[5-rnetáitszul foail-3-(4-Erií(i9naie-il-fe8Íl)-4,5,6,7-ieiranidr<ipi)-azolo[4.3 -clpíridiü-l - dlpropillpipeiidin-4-il )-3,4-díhídro-l H-kínol in-2-0a;
    1 ( 1 (3-(3-t4-bróm-fei!Íl)-5--niet&szi.d&íHl-4,5,6,7-telraiiidropiTaz:Glo[4,3~elp)rí.din-l-il]:-2-(idroxi·· -propinplperidin-4-íI)-3,4-ddiidr0-lH-kíBölin-2-on:
    4(l-l3-[3-(4-bröni-lfenil)-S-®«?támidfo£áM,5,6,74et?atei^PR10iöfe(4,3-b]piridin>l-íl}>2^hjdr»xi-propil i pjper idin-4-il )-411-1,4-benzox azm-3-00;
    líí
    4-(i-(3-(5-aceíil-3-(4~irifíuonnetíl-fenil)-4,5,fe,7-tetrahídrGpitazöÍoF4,3-e]piddin-l-il]-2-hídroxÍ-propil}píperidm-4-íl)-4H-1,4-benzoxazíab3-ont.
    i-(1-(3-(5-:30001-3-(4-tófl»oraietil-:&nii)-43,6,7-tetrahidröptrazolO[4í3-c]piridm-l-ii]-2-hidroxi-pröpiIlpipendatr4-y>3,4-dibidro-lfí-kinolin-2-ön;
    l-!2-hidroxi-3-[4-(2-oxo-3.4-dihidro-2H-küiOíin-l-tl)pipendin-l-iljpT0pir;-3-(4-tnfluormeiil-fend)• l 4 ö,7- tett ahídropirazokd 4.3-c]pjndui-5-karbonsav-1férc -buuD-eszter.
    I-’2-h(íitGXí-3-|4-<3-GXO2.3-djhidro-L4-benzo>iazin-4-ibpiperidin-í-sljpropil(-3-(4-tnfiuc.nnetd-iéni0-i,4,6,7-tetrahidropirazolo;4,3-c]pir!din-5-karbonsav-(ierc'-butií)~észter;
    4-{ ]-’3-[3-(4-brásn-feidl)-5-meiái:Szul6)(úl-4,5,6,7-tettabidr©pirazolor4,3-c]pindin-i-ilj-2-hidroxi-pí©pO}pip€3-Khn-4-il)-6-klór4H-U4-benzox8zin-3)-0n; és
    4-:(1 -{3”[3-(4-feróm'ifetHl)-5-me^aszulfosiHf5»ő<7-tetrahdFoptaölo[4>3-c]ptódin-l-a)ímí^íl.:|p^mdja-4-il)-4H-L4-bösiznxazin-3-on.
  60. 65. Az i. igénypont szerinti vegyületek köréből megválasztott kővetkező vegyületek:
    l-(l-(3-[3-(4-bróm-fen!l)-5-ínetánszsilfon!l-4,Sy6,74e:ímhidropimzolo[4,3-c]pir!din-l-djpKtpil:}plperidln-4-11)-3.4-dih:idro~IH-kinoiin-2-on;
    l-:3-[4-(2-Oxo-3.4-dihidro-2H-kinoÍin-l-!l)piperidin-]-il'jprop!lt-3-(4.trd)ut)nneiü-fen.il!-i.4.6.7-ieírahidropirazötofdB-cJpiridln-S-karbössav-ím^t-btitül-észier;
    1-(3-(4-( t-Oxi:>-2,3-dihidí<!-1.4-benzí>Kazin-4-ii)piperidin-i-il]propi:í|-3-:(4-trift.iormetíi-feníl>l,4,6,7-tettahidn'pitazotoMJ-clpiridin-S-karbonsav-CríTC-butib-észter;
    6-któr -4-(l - í 3 -[5-metánszid f<?nil-3-i4-ir!Űti<;rtneíd-feniií-4,5,6;7-tetrahídropírszoio(4,3-e jpiridiml -
    -il (prcspil ’ píperidin-d-ill-dH-1.4-betizoxazin-3-oí's;
    4-( l-(3-(3-( 4-bróm-iénil)-5-metáriszidfordl-4.5.6.7-retrahidropirazolo(4.3-c]piddin-l-illpropillpiperídm-4-Íl)-6-ktör-4H-1,4-beítzoxaziu-3-on:
    ->-( H 1-[ ^-acctd-3-t.4-:riilue-r:netil-fenin-4 5.6/-te(Í,ihuitopí»azvk'|4 3 Ip-ndtn-l-itjpropd; pipendtn-4-ilMH- Ϊ .4’benzoxazto-3-on;
    1(1 ac<.td-'44-tssfuortnetd-knl'-4 * <' ''-teuaöjdtrpnazolop.'l pmon l Hp’opdfpjperdinM-t j ) -3,4-di h tdro -1 H-kinohn-2-on;
    4-(I-;3-[5-acetil-3-(4-bró:ni-fenil)-4,5.6,7-tetfabidrnpiraz<-k:-f4,3-c]pirid!n-l»!.l]-2”iiidroxi-propilí~ píperidin-4-il)-4H-k4-benzoxazin-3mn;
    l-(l-k3-[5-aceti}-3-(4-bróm-iemi)-4,5A7“tetrahidK?pirazüIo[4,3-c]piridín-l-jl]-2-hida3xi-pía3pü)píperídín-d-íl?- 3,4dihük<j- ll{-kínölin-2-o.n;
    1-(1-|3-{5-»οβΙϊΙ-344-ΗόΓ-3-ιη«ίΙ-^!ηΐΙΗ·Λ6,7-·ί«ϊ^ΐί^&^Ι·ο(4.3<·|ρ:ΐή<.1ΐη^Ι-Μ]-2^4ίΓθ5ά-ρΓ0ϊΜΠpíperidin-4·· il) · 1,3 -ddt jdroindoi-2-on;
    1·-(1·|3·-[5·ηϊβί3η8ζ'41Γ<'η(ί·3·(4~ίΓί11ηο^«ίίΙ-&ηέ1)-455,6,7-Ιο6’31ιΐ0Γορ!ΓΗΖθ1ο[4,3-0]ρίϊϊ0ΐη-1-·.11)ρκ)ρί11·· piperidin-4- il)-1 J-dthtdmbdot-S -om l-(l-{3-Í5-aeeiíl-3-(3-klór-4-metil-fensl)-4!5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-clpiridin-l-ií]-2dt5di'oxi-pre>psilptperd>n-4-d;-kS-dthídrmndol-2-on:
    l-(l-><3-[3-(4-któr-3-metiMenü)-'5>tn^tHS2BlfmiM3AJ-tet^i<feoptrazokí[4^3-c|pÍFjdínrI-r£n-2-hldroxs-propíi |pipendín-4-il)-1,3-dihidromdoÍ-2-on·
    112
    1-(1-p-[5-aeelll-3-í4-iri tluormeHMénillk^/k-letrákidropírazíilGbk.l-'C Ipiiidin-1 - ib-Ü-hkliOxí-piOpíl jpípendhi-+-11)- i .3-díhídroiadol-2-oa;
    l-ι‘ 1-(3-15“3ίβ111-3-(4-ηΐ(Γθ·Γίηι1)·4,5,6.7-(οιΠί1ΰ<1ΓορίΓ3ζο1οί4,3<]ρϊπάίη-1-ϋ]-2*Η{<1Λ>Χ5-ρπ>ριΗpiperidré-4-il pl .3-dihklrolndol-2-<m;
    l-(l-{3-{5-accól-3(4-brórn-feniÍ)-4,5,6,7-tetrabidj'öpim<!fe[4303pűí6ái--l-il]-2-hid5-oxi-propil}piperidih-d- ii)~ 1,3-dibidromdhl-2-on;
    I-(l-v3-[5-acetd-3-(4-klórt3-meíil-&nd)-4.S,6,7-tep-ahÍdröpira3olos4,3-£lpisridm-l-il]-2-hídroxí-mX!pil}pip<íridm“4-il}-6-klí>r-l,3-dih!:drolnd<il-2-<m:
    6-klór-1 -í 1 -•{2-hidr0xj-'3-{5-óieÍáiísziílfonii-3-(4-idflunrm«lil-fe!iil}-4,5,6,7-tetrafeidroplrazólo[4,3-£lpi«dín-l-ii]prtípií}psperidm-4-ill-l J-dihsdrolndöl-2-on;
    1-(1-P-ÍS-aceilí-d-H-lddr-S-meiíi-feniipdJAJ-ietrahídroplrazoloHA-cjpi-idm-I-iiJ-S-hidföxi-príypill: píperidiB.k-ilj-.í'klór-Ed-dihídföindíAl-O-öir, s Uor 1 / 13 k isK'iÁHVídfonil·' U mdímjBíeííl faal'i 4,5,6,' tet»ííhtdrvpirjzok'[4,3-c!pmJm-l· -ifípropil; pipendin-4-Η}· 1 J-dihidfOindoi'2-οή;
    1-(1-(3-)5- j«í' i-3-< 4-brótn-Odl-4,5,6,' -{etníbidrvpír.tzolo! 4.3-0 jp.ndin-1 -11 J-á-hidroxi-propd} piperídm-4-iI)-5-klór-1,3-dihidroindol-2-oa;
    l-( l-l3~(3-í4-hró!s>-fei:il)-5-;iieiá)iszulíbnil-4,5,ö,7-!:esr3h!dmpiíaxs>ksi4.,3-o]pírid!ií-l -il‘]-2-hidrGx.i-propil: piperidin-d-ill-S· klór-1,3 -dítódrotíKktó··»»:
    4-( H 3 -[3 -{4-brótn- fém l)-S-metánszul fonji--4t5k,?-teírahidmpüazol6Í4,3-c]pirtdm- l-il]-2-hidroxi-propil: piperidm-4-ií)-4H~pírido[3,2-bl-L4<sxazÍn-3-6a;
    1 -(1 - í2-hidroxí-3-[5-meiáosziúfbniÍ-3-(4-irifiü<'''mct(l-feníi)-4,S,6,7-O’afedK!ptrazoiöf4,3 -cjpírtdia-1 -isjpr0pd}piperídin-4-in-1.5-dilüdro-4,l-benzoxazcpjr:-2-0n;
    1 -(1- (2-hidroxi-3-[SmKdánszulfonil -3-(4-irifiü<«nnetd téaíIHjS/^Hewlüdr^tirazöiofd^-clpiridin-l:;ί 1ρί<:·ρί1 ’ p-pendm-i -dl-1.4-ddudro-3.1 -benzoxazM·-.? -oa:
    1 -(1- {3-[3-(4-bróia-tenil )-5-tnelánszulfonil-4^,6,7-ietrahidt<^trazolo[43-c]psridis-1 -llj-2-hidroxi•propíl ipiperidin --+-11)- [ .4 -dihídro-3, l -benzoxazin-2-on:
    1-(Ί- í2-hidröxi-3-f5-metánszulfonil-3-(4-tnfluonnelil-féui1)-4,5,6,7~tetrahidrí>pinizok>[4,.3-c]píridín-l-sijpropll} piperidin-4-;í)~l ,5-dihidro-4.1 -benzoxazaixn-2-on;
    l-(l-(2-h!droxl-3-[\?'-iWá:nszúlfímii-3'(-l-tsíf!U(>rnjeÍÍl--iéml)--4,5(6,7-t0’raládmpira£olo[4,3-c]piridin.-l-íllpropil} pipertdia-4-sl)-1,4-dihidro-3:,I-benzoxazm-2-on;
    l-í 1-:3-13-(4-brom-fenil)-5-meiánszulfonil-4,5,6,7~í:eíiBlskkopirazökíf4,3-í;jpiríd!i:í -dj-2-hidroxt-prepi 11 pipérídín-+~il l-1.4-dihidro-3,1 -bt'ázóxszm-2-osp l -í +-(+-klm-3-'.neiil-fenil)- i -|2-hjdnní-344-t5-BÜK>-2,3-dihidtvírtJol· 1 íOpipvndm-1 -djpropd) -1,4Λ,-teü-ah!droplmz©l0[4,3-cjpirid!n-5-il)etanon;
    Í-(3-(4-kló:r-3-meid-feiíl>l-Í2-hídi-öX!-3-[4-(6-aiiro-2í3-:dihidr0Índol-l-il}psperídia-i-d]propiI}-l,4,6)7, -fe(rahídropiTazoio[4,3-c]pindin-5-ii)etenon;
    l-(3-(4-kl<?r-3-metíí-feGÍl)-l-f2-hídrGxi-3-[4~(2-meiil-2,3-dihidroiad>>i-l -illpiperidin-l-iíipropil}-l.,4,6,7-ietrííhidropimzolo[43-c]piridm-5-liíetawa;
    i-(l-{2-hidröxi-3-y-m£táHSzulfböil-3-(4-ti'iÍluerai£iíl-lsnil)-4,5,6,7-teirahidrepífaEöh[4,3-cJpiHdm-l-illpre>pii}piperidim4-ib-3,4-íIíhiífro-1 II-kmazdm-2-om
    113
    1 -(1-{3-|3-(4-0Γ0ηι-ίοη1Γ)-5-ΐϊ5θΐ0ιΐδζοΙί0Ω1!-4,5,6,7-&®ύΐ!6ή>ρίτΒίΖθΐ5>[4,3··ο]ρύ·ί610-ί-1β-2-ΐ5Ϊ65·οχί-propd } piperidirt-4-il) -3,4-dihidro- 1 íI-kíoazolió-2-ön;
    l -(i - {3-(5-acetil-3-(4-iiífluornietil-fet5Íi)-4,ö,6,7-tetraliidsöpirazolö[4,3-clpirídm-1 -il]-2-hídtAixi-propÍl} piperííim-4-íi)-3,4-dlhidro-lH-kinazölm-2-on;
    l-(l-i3-[3.(4,brom-ténil)’5-metó«iszulfoK?M5.5.6,7-ietrahldfopirazolo[4.3-c]pinditi“l*il]propiHpiperidis4-ij)-3,4-dihidxo· 1H- kmazolra-.?-ont '-ni- 3-n-aCvtd-3-i4-tnf«οππνηΐ-’νηιΐ)-» 5 n -tenahid oprazol<>( + 3-. puthn 1 ’4prí'pil!piptndin-4-13-3.4-d ihsdn.'-1 H-k hiazolu5-2-en, i-( 1--(3-15-attetif-í-(4-klór-?--;rÍetil-feiiii)-4,5,6,7-tetrahidropirazulö[4,3-c]piridín-l~ilj-2-hidroxi-propinpiperídm-4-il)-I-(3-klór~íenil)^3-metil-karbasnid;
    !-[3~(4’feenzötriazol-l-S6pip®ndin-l-il>2-lH^iQXi-^qpilH-(3,4-dddóy-fe}ü)-l,4,6,7-tetrahi<Sröpira3olo[4,3-e]píridm-5-karbonsav-í/mz:-b»til)-é8Zter;
    l-Í3-(4-(5-klór-2-oxo-2,3-dil3Ídroiitdol-l-d5p!p£ndia-Í-il]pFopiR-3-(3,4-diktór-iéníl)-l,4,6,7-tetrahidföpíraz<>lx>[4,3-e)pri5d5i5-5-kaiboiisav-(it??T-bmíi)-észter;
    5-l> tor-1 -(1-13-[343,4-dikíor-fent· 1-4,5 jvJ-teu-ahsdropiovxri^Ja.t-eipu’íúBi-1 ·ί]ρη->ρι'·; pifx-ndtn-4-dj-
    -1,3-dihidromdol-2-on;
    l-(3-[4-(5-rafftií-3-ox»-2,3-diliidrobenzo[l,4]0xazií5-4-tl)ptperidm-I-il]pro{>iy -3-(4-trifiuorrnetil-femí)-!.4,6,7-tetrahidrapira201oí43-cjp>r5dm-5-kas-bosi8av-(ft'?z-bí!db-é8Z;or és
    3-{4-br&m-fenil)-l-{3-f4-(5-ríienl-3-ox<s-2,3-ilthidrt5-beí5zo( l ,4]oxaziíi-4-il)piperidin-í-illpropill•t,4,6,7-tetebídropirazok{4,3-c'pirídíxi-5-karbonsav-(?er<.-butü!-és;iter.
  61. 66> Az L igénypont szermti vegy literek köréből wgválasztott következő vegyüíetek;
    3- (4-brótn-fenih-1-(3-(4-( 6-et<ms?ulíbnil-3 -oxo-2 .3 -dihidro-btmzoí l ,4 joxazin-4-tl tpipendin-l-djpropilt-i,4,6,7-teíiabidropitaz<>kí[4,3-í5]piridin-5-karboiisítv-(?tr<'-buUb evter;
    l -15 -HKWtszul fon il-3-(4- tri il ttormetil -fenti i-4.5.6.7-tetnüudrop!razo:t\4,3-e jpiridtn-1 -ií (-3- (4-{ 5••triflwnnetil-benztiazol -2-lt ipipendin-1 -i'tjpropan-2-o!;
    5-nteíil-H 1-; 3-(3-(4-iniInormenl-icn5l)-4,5,6,~-tcm:thidrc>ptra?<.<lo(4,3 -elptndiu l -tiJpropd (pípendm-4~il)-4H-benzo[ l ,4]oxazin-3-on;
    4- { í-(3-(3-t4-brósn-f<.-BÍb-4,5,6,7-ietrahidsOp5r;5zolo[4,3-c]p5ridm-i.-if|propil}piperídm-4-il)-5-met'd-4H- • botizc-l’ 1,4 joxazs η-3-οη:
    4(1· ;3-}3-(4-brÓ5n-ienfn-4,5.n.7-teirah!d!Vp5razoM4,3-e]pindt!i-i-tHprí'r5Up5pendm-4-d)-6-etánszolfonib4H-bonzo(’L4 (oxazin-3-on;
    l·· (3-(4-( 6-tóór-indnI-l--l)piperidhvl-illpr<^ii)-5-metóns>mll'öiHl-3-(4-iriffi!>>tmetil-feml)-4,5,6,7-tetrahidro-ul-pirazolo(4,3-e;pir5din;
    3-(4-brdm-fetiilM -{3-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-köioliíi- í-iljpiperidin-l-il]própil)-lAAJ-letraltidropmizolojdA-eJpiríiiÍii-S-kaíhotisav-ííí're-btítiD-észter;
    3-(4- bróm- fém 1)-1- (2-hidroxi-3-(4-(2-oxo-3.4-dihidro-2K-kmol in-1 -tBpipendin-1 · ti i prop 111 -1.4.6.7-tetrahidropirazeío(4,3-cjpiridfe-5-karbonsav-(n?/r-biiiilí-éss'tec;
    3-(4-bróm-fer1il)-l-{2-liidroxi-3-[4-í3-oxo-2,3-díhidro-L4~benzo>:azín-4-i')ptperidm-l-iiÍpropil)-l,4,6,7-tetrahidröpifst3öfe[43:C]pőídirt-5-karbö5isav-(íért:-butíl)-észter;
    Γ14
    Hl-P-p-444nSaometil-femlM^,S,7-tott^drc^fcszol©(4,3-slpindln-l-:íl]propil}pipeddin-4-il)-3»4·
    -dihidro-l H-kinolin-2-oíi;
    3- (4-b:-óí>7-fen2)-:-i3-[4-(3-oxo-2,3-dimdr0-l,4-b0özox3zio-4-2)pipeftdiíF-l-il]propin-l,4,6,7-tetrahiáf©pir3z(2o[4,3-c)pidd2:-5-4í3rbor!S3y-(<m:-buí2)-ésK5ter;
    1 -u ;2 •ludiOX5-3-i3-(4-tnlluonnetil4éod)-4.5.o.,46traÍHdn'pini/0k44,3<lpindtn-l-dípjopiÍ; pxpct uhn-4-11)-3.4-dihidro-1 Η-1άί!ο11ο-2-οη;
    4- t 1 - (34 ' -(4 -öiíluorraetil-f&nü)-4,5,6,7--U'trah.idropirazolo(4.3 -cjpíddin-1 -ilJpropiRpipendín-4-jl)-4H-
    -1,4-5('ηζ0Χίίζ'ΐίΐ-3-οπ;
    1-( 1-(3-( 5-(4-hi-ó(n4éail)-4,5,6,7-(6ί··3122ί-<>ρί!·30θ1ο[4,3-<·.]ρ!.η22ϊ·4·21ρΓορ21·ρίροΓί<0η-4-2)-3.4-άί120Γθ lI<-kinol-M-2-0n.
    4-( 1 - í 3-13-(4~brórn-feniI)~4,5,:6,7~tetrahidíopirszoiof4,3-clpindín-i-ir|propil}pip6ridÍ!i-4-2)-4H-1,4-benzoxazio-J-oa;
    l-(í-(3-(3-(4-btós5-íéniI)-4,5,6,7-tettahídK>{2í'a/öks;(453-ó]pH-ídirt-l-ill-2-hidí0xi-prop2}piperidin-4-il)-3,4-d(hiího-Hl -khioltn-2-on;
    4-(1-- 3-(3-(4 -bróns-fenslj -4.5,6.7 •teíraliKlropirazoio^d-cjpindin-l-ilj-Ü-hídroxi-proplllpípendin-d-üy· -4H-1,4-beíbroK.iZíi í-3-oíí;
    4-(Í-{2-hidroxi-3-[3-(4-tnfiuc-rsnetd-leibn-4,5,6,7-tetraludfc-pírazoíoí4.3-c]píriditt-i -iljpropillpipendin-4-iIMH-1,4-benzoxazín-3~on;
    l-(3-(3,4-di2«or-fenil)-l~<3-[4-(2,3-díhíd!-oindöl-l-2)pqx:rid2i-l-!l]-2-l2dKíxi-pri>p2i-l,4,d,7-fötrahidro^}razolo[4,3-c]pirid(n-5-il)e(s»iOB-,
    1-:--(3-[44>-bro(n-2,3 disidrandol· 1 --hpipendin-ΐ-il -2-h.da'Xi-ptvpt'l-3-<4-kk>r~)-Bu?nJ~taib
    -1,4,6,7-te-raÍ-jdropüazoío[4,3-c]piridin-S-illeiaBot5'.
    1-(i - ΐ 3-[5~acetil-3-( 3,4-difluor-femh-4,5,6,7-totí-a&ídropúazoltó[4,3-c]piddln-1-11)-2-hídroxl-propdlpipendin-4-2)~ 1,3-dihidroindob2-oö;
    14!-|3-ί4-(5-6Γ0π;-2.3-22»0Γθ1η«<ό·1·2)ρ1ρ6··1<.1:η-; -ilj-d-hultoxí-propdí-3-(3,4-difluor-fenil)-l,4,6,7- te(rahi(koptrazok»[4.3 -dpirídó:-5 -i ijetanon;
    1-(3-- [ 3-[3-(4-brón-í”fcnili-4.5.6;7-ietra'hidFOpirazoloi4,3-c)pmdia-l-Íll-2-hídroxí-propn}p!perídín-4-il)-3,4-dibidfo-1 H-ki8azohn-2-on;
    l-( l-{3’l3-(4-ü-ífiuormetd-fenil)-4.5.6.7-tefiahMfropimzoloí4,3-c]piridÍH-líQpropilipipeti{fin-4-il)-33-díbídro-1H -kínszoiiri-d-oiE
    1 ( 1- {3-i 3-(4-br<>n--fenll i-4.5.6.7 ·ΐ6:χη1·:2η>ρ:Γ3Ζο:ο(4,3<)ρίπάΐη-1 -illpropd* píperídía-4-2 )-3,4-dihidro-111 · k í «szó l in- 2 -oo.-.
    l.-(3--(4--k-ór-fenii)-l-i3-(4-í3-klór-ienilaniino)piperjdín-l-íll-2-hidr<3xl-pr0pi1;-l,4,6,7-ieírahidropimw1p[43-'C]piddín>-5-iÍ)etapQOi
    N-(l-{3-[5-a«edl-3-(4“klór-3-met2-fenil)-4I5,6,7-taiFamdíPpB-azuio[4,3-e]p5riíi23-l-2]-2-hidroxi-propillpiperidm-4~il)-N-(3-kló:--ténil)-acetaniid;
    1-(4-0ΰ7!ζ1·ϊ(ί23ζοί-1··ί1·ρίρ6ϊ)22ι··1-11)--3--(5-11:61311501:1101111-3-(4-10111710^0111-(6011)-4,5,6,/-teíXiil-idropioazo30(4,3-c]pitídin-1-ilJpropao-2-ol:
    l-(3-(4-kfórtfenii)l··{2·hidroκi-3·[4-(2-Híeΐoxΐ·feiilamJao)pipeí·idio-l-É]proρii)-l,4,6,7-teíx31klrO' pirazolo;(4,3-c]piddia~5-il)«tanon;
    115 l-(3~(4-klm-feml)-í-(3-H-(2~ttuör-iénilamfeo)piperídin~i-Íl]-2-hídn>xí-propÍU-’;4,6,7-tetrábidröpiraz<d.o[4,3-e]pírídin-5--il)etanon;
    l-í3-(4-klór-fend)'4i>-lüdf<íxi-3-(4-feitílaiBiste-piperidin-Í-iI)prí>pii]ls44,7-ifitrahidröpirazelo[4,3-c jpiridin-5 - il ! e tanon;
    1 ¢1(1 kin tend) : ,1: + (+ klót ioníh'iíiv-npipcndvj i dl 3 Ιικ’ιοκι ptopil· 1.4 A? tttralndropjrazolo[4,3-c Jpirídin- 5- dleíaBon;
    1 -[ 1 - (3-(4-( 4-bróm-fenilatnino)pipendin·· I -iij-2-hidroxi-propil) -3-(4-klór-fenil)-l ,4,6,7--etrahidrop5Ktzofo(4,3-c]piJidiB-5-d:eíanon;
    4-(l-{3-[5-aeetf(-3-(4-:klór-feitd)-4,5,6,7-tetrab.idT<spirazök)[4.,3--o]píndfe-l-ií]-2-hidroxi-propil}piperidín-d-ílaniinoj-benzouitril;
    l-ló-id-klór-fenilbl-p-lüdroxi-S-id-p-tölilarmno-piperidin-l-iílpröpilJ-Ld.óJ-tetí-ahidí'OpimzolöldB-e]piddin~5-il}etanon;
    1 ( 3 - (4 -kiá r feni l) -1 ·· {2-hidroxi-3-44-(4-metoxi· feifthnnmolpiperidb-1 -iijproptl) -1,4,6,7-letráhidropirazofe[4,3-dpiridin-5-il)etaKön;
    i-(3-(4-kloLféail)^l-{2-hidroxi-3-f4-(3-metoxi-tenilami«o)piperidbi-Í-íllpropíl}-i,4,6,7-tetrabsdröpwnzolo[4,3-c]piridin-5-il)et;MiOB;
    1 -(3-(4-klór-féniI.!··1 - {3-[4-(3,5-dúneK'XÍ-fenilatninojpíperidin- í -61-2 -hidroxi -propil}-! .4.6.7-te-rahidropá»zoio(4,3-c]píridin-5-iÜets»ion:
    1- [i-{3-[4-(5~klór-2-n5etj|-fenilammo)pipendin-l-ji]-2-Mdroxbpropil}-3-(4-klör~iéníf)~l,4,6,7-tetinlíidrep!.tazoÍ0[4,3-c'jpiridin-5-üle;an<'iV (-(.i-fd-klór-fenjls-l-lí-fd-ío-klór-fenüaniinojpiperidm-ldij-z-hidröxi-propiif-lAj&J-íetrahidröpkazok>[4,3~elp5ridín-5-d;etarion;
    |2-(l-!3-i3-(4-bróm-icnil)-5-karbaji?oÜ-4.5,6,7-u;trahidrop(raz<:4o[4,3-e]piridw-í-inpr<sptí}píperidin-4-ilamino) -4 eiánszn) fond- fen»>xt];-ee®t86v· nieul-és^er;
    [2-í Í-(3-r5-í:>.'eid-3-(a-bróm-fenil)-4,5,'',7-wahidropiraz0l0(4,3-cjpiridía-l-iÍJpropillpÍ(X’ddBi-4•ilaminopd^iárföztÍlferjíi-fenoxifeecetsav-nR'tú-észter;:
    [2-í l-;H4-brom-fend)-?-rnetan&,íultbnd-L5.t»,7-:eBahidn'pirarol>'>(4,3 , iptrsdín-1 -JJpropd( píperidte-4-da(nino)-4-eiánszulfond-ferK>xí}-eceí:sav-iBeűl-észter;:és
    3-(4-brótn-fetnl)-l · 3 i 4-(5-etáiíszulfensl-2-metoxikarb0mlsnetoxi-feíiüanMno)pfeeridm-l-íi]propil}~
    -:I,4,6,7-teteabidropirazcd0!'+.3-e|piridm-5~karbonsav-(íere--butiÍ)-észter,
  62. 67. Az I. igénypont szerinti vegyületek köréből megválasztott kővetkező vegyületek:
    2- í 1 -{3-[3-(4-btám-fenüH tetrahídropí.r;izölo(4,3-c]pindin· l -il]prepil|psperidw-4-ilaminoH-
    -eíáspszulfonil-fenoxíl-eeptsuV-mcid-cvtcr;
    l-(3-(4-bróm-femf)-L[2-hidwk3-l<4-<?-toKtexi.-p^rídin’í-il)pwpd}4>4,.é;,7-teu^dr^taoÍo[4>
    >: Jp iridm-5 -d: elánon;
    l -13 -(4-bróm-fend)- l-i'2-hidíOXÍ-3-(4-fenoxi~piperídía-1 -d)propll]- l,4,6,7-teiralíd!opinsz0Ío[4,3-€ ]p jridin-5 -11} etalon;
    1-:3-(4-bróB'i-feBÍl)-l-f2'hidroxí-3-(4-p-ío1ik!xi-piperÍdin-1 -Üipropdj-1,4,6,7-tetrahidropir jzo1«í4.3e )p iríd)n--5 -11: eianc-n:
    116 l-(3-(4-brőm-fenil> 1 -Iz-hídroxl^-H-kl-metoxi-fenoxilpiperidin-1 -iljpropilj -1,4,6,7-tetrahidroplí-aa)3kí(4,3-c]p91dla-5-öi)etanoú;
    I-(3-(4-bröí»-fonil)-l-(3-(4--(41106-δίβοχί)ρ1ρ6Γ16ίχ5··1 •Íi]:--2-lódíöxi--p6op:ü}-I,4<6, 7-telrahidropirazo:lö[4,3-ejpsridin-5-n)etsn<3u;
    1 -{kt4-hróm-R'BÍh- l· >3-[-k(3-.kkk-fcöox:í)piperidín- l-ji]:-2-bidToxi-propil: 1 .,4A7-tetrahidropirazoto[4,3-cjpxridln-5-ii (elánon:
    I -(3 -í 4-brom- fend)-1 -) 3-| 4-( 3,4-diklör-íenoxi)píperidio- l -ill-2-hídí-oxí-propd}-1,4,6,7-tekaWropirazelo[4,3-c:piridin-5-iI)eíanop;:
    l*{3-(4-któr-3»tneöl-feml)-H2-Mtöxt-3-(4-fetíoxi-píperidin-i-ö^»>t^a'l«l,4,^7-ietr^üdropiOT5ölo(43~ -cjpirldin- S-il} etanont
    3<4·Μ0Γ·3ΐϊ^ΐ1'ίβη50’^(2-Μ?οχΐ-Η4-ρ-1<>Η1οχί-ρΐρ«π4ΐη’1.-ί1)ίΗ·<ψΰ·|-.1,4,6,7-·ΐβη·3&4τορΐΓ8ζο1ο[43-e ]p índin~5 -11} etaaon;
    1- (3-0-kló'--3-metíl-íöxríl)-l - (2-hldroxi-3-(4-(4-rt>etoxi-fenoxi)piperidm-1 -llJpropiJLM ,4,6,7-teö'afiidropiraxí>io(4,3-c]piridiu-5-i!)etanűn;
    1 -(3-(4-kÍóf-3-medl-fenil)-1 - (3-[4-(4-kl6r-fénoxi)pÍperídjn-1 -íl]-2-hldroxl--propS} - .1,4,6,7-tetí-ahídföp5razoior4,3-e]piridh>5-il)etattoö;
    l -(3-í4-klör--3 -rtielH- férni) -1 - ·! 3 44(3kksr· ienoxDpipendin- l-ül-I-Indroxi-propüh l ,4,6,7-teifabidropá-a2ölo(4,3-c]pmdiii-5-d)eí;wn;
    {•(3-(4-klór-3-meiÍl-fetüi)-l-(2-híd6oxí-3-(4-tí-iGldoxi-pipendin-l-il)propd]:-k4,6,:7-tetrahidröpirazolo[4J-c]pindln-5-ü)etanoo;
    1 -(3 -(4-klór-3-métü-.feniÍ)-I- (3-(4-(3.4-diklor-tenoxí)pípendin-1 -iÚ-2-11 ídroxí-propll} - l^^-tettahídrop^az©lo[4(3-c]pi'rjdín-5-ü)etasöö;
    2- (1- - 3-[3-(4-bróm-feniD-5-meiáns«üfoniM,5,6,7-tetrahidrepirazolo[4.3-c]p)ridin-Mli-2-hÍdroxi·propil; pjpendin -4- ik-v-l- benzonitnl·.
    ? ·, 1 (? i ·,κ cnl -3-í4- bnitn- fendl-4, \o,2 ietrahidtopira?ok·: 4,3-cipsridm-1 -d ]-2-hidivxi-prvpd}pipendm-4· ík’x· benzonitnk l-[3-(4-bíóm-fenil)-5-:nse:táasx5ilfboil-4,5,6,7~teírahíd6Opirazofo(4,3:-0j>ü-idKí--l-in-3-[4-(4-kIÓ6-feaox- ipipcrídín- l-lllpropan-I-ol;
    i (1 i 3 (4 í 4-kÍór-fenoxi Ipiperídín-1-iij-I-hidroxi-propll) -3-(4-tóRuosOretil~ieníl)-1,4,6,7-tetrahidropirazoÍí)(4,3-e]piridm-5-iljeíanon;
    ί -(1 -; 3-í 5-aeeid-3-(4-kk;r-femi)-4t3,6,7-ieuohidivp!razoloi 4.3-c]p«uiin· 1 · il 1 -2-ííidroxi -propil} psperi6in-4-il)-1.3-díhídív>benziín!daz<íl-2-orí;
    l-(l-[3-(5-acetjl-3-fend-4,5,6,7-ietraliidröp9azolo[4,3-c]pírldis)-í-il:)-2-hídroxí-p6ópíIl:pjperidin-4-il}-1 ?3-díhídrobenzitnídazpl-2-on;
    l-Cl-l3-[5-aceűl-3-(4'trifluormetoxi’feníl)-4,5,6,7-tetrahidrop!razoÍo(4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propiH pipei-id9í-4-d)-1,3-dihidrobenziinidazoi-2-on:
    !-(!-· 3-[5-aceíil-3-(4-jód-ffirüi)-4,5,6.7-tetíal).ük0pú-a2ol6[4,3-cjp9kim-I-d]:-2-hidroxi-propil}plp6ridín-4-ííj- l,3-d)hidrobenzimidaz0-2-í>n;
    1-(1-{3-(5-3θδΐί1-3-(4-Μόΐ'-3-ίηε511~ί£ηί1>4,5,6,7-ΐο1ϊΐιίΗίίΓορ1Γ3Ζ0ΐο[4,3-ο)|ρ:9Η!ό-Ι-ί1ί-2-Μύτοχί.-ρ6ορ11}plpéridíx^-· 11)-1,3-dihidrobeáKimidazt>l-2-<'ío;
    117 l-(Í-{3-[5-8ceEd-3-(4-bróm-feniI)-4,5,6,7-íetrahídropir3zoto[4,3-c]piridin-I-íl]-2-l'ádroxi-propili·piperidin-4-ü)-1 ,3-dilHdEX>benzm»dazo1-2-on;: l~(l-{3~[5-acedi-3-(4-kibE-3-EMko-len!l)-4,5,6,7-íet£ahidEX>pb-azrdo[4,3-cjpiíi(ksí- s-ill-2-hidröxi-propiÍlpíperidiiE-4“d)-l,3-dihidrabenzimid:EZöl-2-on;
    l-U-J>5-aeetó-3»>:dluo£Eneűltömb 43.6,~-tdsubuírapíiaA-k'i4 3 ^pináin ί·ι:(·2 btdroxipropíl }píperidw-4il)·- t .3dihidrobe«zimidazoi· 2-or·;
    1 -E 1- í 3-í5-aceiü ·3·(4-Εη^όη>ζ»Ιίοπί1· :''«ü!)-4,5,6,7£e{n5hjdropirazolo[4,3-c]piridin- i -il ]-2-hidroxi-propií} piperidiri-4-iD-1,3-dtliidrobenzinitdazol-2-on;
    É-í :-{3-[5-aceiíl-3-(4-bröro-f:én!Í)-4.5.6<7-tetrahidropiraz<ík.<(4,3-c]pÉridíi!-l -ill-2-hÉdfG.xÉ-prapÉl.,pípendtó-4~ib-6~klÓE -1,3-Oidrolx:nzixmdazol-2-on:
    £{ i ·43·[5·<εε;«εΗ-3 (4-kkir-3-Eneíü-feEÍ0-4,5só,7-£etéahidropirdZGk)[4.3-e]pÉr!db- í-ilJ^-hidroxi-propiHpiperidm-4-5Í)-3-n3«4il-1,3-dihidrobenxirmdazoÍ-2-ön;;
    l-(l~Í3~[5-ax!etil-3-(4-klór-3-i'>eti:-fe!sl)-4,5.6,7-tejrahidröpii-azöl<i[43Ebpiridín-l-íl]-2-h!£ÍK!x.t-propib plperidín-4-ii)-3-etil-1 3-dihidrobeE3Zimídazol-2-OEp
    1-(1-( 3-[5-.3.cetíl-3-(4-kión-3-meul-feaÍ1:)-4,5,6(7-teáahídröp'it»zok»[4,3“C]pirid:in-l-il]-2-hi«toí>xi-pSopil| piperidm-4-il}-3-izopropil-1,3-d5hidrobenz5mídazoi-2 -on;
    l-(l-{3-[5-aeetil-3-(4-klor-3-meiii-feml)-4,5,6,7-(et;'ahsdropírazolo[4,3-c]piridÍK-i-in-2-hídroxi-propÍl}pipersdia-4-ll)-3 -bubi-1,3-dibidro>betadmídazol-2-oa;
    l-(l-{3-[5-aeeól-3-(4-klór-3-metil-íeiiil)-4,556,7-ietrahidEupirazoloÍ4,3'c)pfridm-Í -ílj-2-hídroxí-propÜ}piperidin-4-ll)-3-beazíl-l,3-d:shjdrobenzÍ£nida2x>í-2-on;
    1 t) (3 ρ <<„usÉ 1 (j px k'mlj ) *> í' ' Mrdxrop r,t o <\4 ' vjpErdm 1 ü -2 mdraxi p*opj’ pspendm-4-(1)-5 <Űúoe-1 ,3 -<kbsdrobéözi:mdazi>i-2 -on;
    3-t4-{3-[5--aűeEÍl-3-(4-kkE-fews:-4.5.67-k-iral’ddr<>pira2Qlo[4,3-c]piridií)~l-llj-2-isídroxí-propílfpiperídis·44l)“7-fluor-2-öxo-2,3«dihidn>IH~benzjnHdarel-4-tetWM;
    Í-(Í->3-[5-acetil-3-(4-jód-fenÍ!|-4,5,6,7-íeb-ahÉdropÉrazoiö(4,3~c]pmdiii-É-lÍj-2-hídroxs-pcopi.Upiperidm-4-il)-6-fh£í>r-1.3-difaidrobenziiOidazol-2-on;
    3'(l-{3-[5’acetíl’3-(4-jód-fe«ü)-4,5,6,7-ifitrahidfGptmölo(4,3-'e]píridÍn-14ilJr2-hídröxi“pro^^peridia-4-íl)-2 -0Ki>-2,3 dihüiro-lH-benz:nudazo:-5-karbonitril;
    l-:3-hidroxi-3-[4-(2-oxo-2,3-djfeí<h'í'>benzÍ£rada£Gl~, !-d)píperidm-l-js]propil}-3-(4-tEÍfluormetíl-f<'OÍl)1 fj éti< híd opruelo -> 3 ·. p n«‘n s «ar- '!l,v m sd
    1-0 - >R3»[3»(4<k1ór“3rm«til-fetMl>5-}imBszuif©t3íM ,5.6,7-íemtóidrop irazplo[4,3-c]píridip- 1 -il|-2-h.iíiioxi-pröpd j pipefidia-4-4)-1,3-dihidrobenztn-klazol· 2-on:
    3 -(-I -klór- ?->nef Él fém ()-)-( /-hidra* i- 3-(4-(2 -o*o-2,3-dihidrobenzimid«zol-1 -i) iptpendin- 1-i) ipropil: -l^^T-tefcahádropárazolo^S-cJpiridíSi’S-k&íhoíJsav-raetilanad;
    3-(4-kkírf-íríefd-fesü)-l.-(2--hMroxi--3-[4-(2-<í>:<:--2,3-dihidroben2ÍmidEsZGl-Í-iiípÉperidis-i-ílipropib·-
    -1 A6,~<cü,ihidropimrok44,3-clpTk’in-*-karb0ns<n-eni-amtd.
    1-(1-{3-[5-aeeEil-3-(4-bróíir-ferEÍ 1)-4,5,6,7-tetE'aÉ:.idropírazolo[43”ójpiridm-l-d]-2-hidroxi-propdfpsperidin-4-n)-5-metiI-I,3-dihidr0be!tzimidazol-2-on; ex
    1-(1-{3-[5-acetÉI-o-(4-brá!rí-feíHl)-4,5.6,7-teÉrahidropimotoH3-c]píridtó-l-il]-2-hidroxl-pEX)pd}piperidin-d-Üj-b-metil-La-dihíds'obenzhnídaxol^-on.
    í>8 Az ί. igéin pont &zentní κ-gMiletek köréből tnegsáidsztoit kovetkc/o regjüietek
    1-(1-( 3-f5-acetd’3-(4-bíúm-fénil)-4.5.ft.7-tetrahidxopimolo(43-c]píiidin-l-d]-2-hidroxhpFopíU pipendin-4-il)-5,6-dildör-(,3-dshídrobenzínudazüi-2-or:
    1 -11 - 34 5-ace:il-3-(4-kíór-3-nieuli'e!iil)-4.5.r\7-te!xahidr©pÍE’as<!l<!f4.3-cipKklm-l -iiJ-S-hidroxi-píOpil}pípendw-4-ib-5-me’il-l.3-díhídrobetmHndm>.k2-oö;
    1-i l- {3-[5-sceul-3-(4.kl6r-3-meul-feml)-4.5.6.''-teU‘aiud®opárazo'l<^4,3-cjpiFidm-l-íIj~2-lddroxi-propÍl}ptpendin-4-jl)-6-mein-13-űi]udrobenzim?daz.ol-2-on;
    5-,
    I~íJ-i3-(5-rteetil-3-(4'kkli'-3-inetil-ferál)-4,5,6,7-tetríthídiOpír;JzolE>[4,3-c]piridin-I-íl]-2-hidroxi-propiÍ:]pjpen'din4-íl)-S,6-diktór- L3-dihidr<sbsazimidazol-2-on;
    Β(Β0345·3θίί!ΐ-3·-(4·-^0Γ-3-:Β®ί11·Γύί·ίΗ·4,8,6,7-Ε^Γ06ΜκψίΓ8Ζθ1ο[4,3-ΰ]ρίίίί1ϊΗ~1-ί1]:-2-ΗίάΓθχί-ρ!Όρί.Ι}~ pipendm-4-d)~6-kfór-1 J-dshídrobettaimidazoi-d-on;
    l-(.l-{3-[5-a6etíl-3:-(4-klár-34rsSuoímetil-fénil)-4,5,6,7-tetr»l»dropkazöfo(4,3-<;lpjJKlÍn-l-ilJ-:2-h)droxi-
    -propilipiperidhi-4-sl)-1,3-<bbidröbeE5Zimid£tzol-2-oiK l-(l-{3-[3-(4-klóí--3-KSetil-feBh)-5-!uetánszulfoíHl-4.5.6,7-i:etndndropirazolö|4,3’Cjpiridm-I-ii]-2· liídroxí?-prupü;pípuridiíi-4-d)-3-(2-nK)rfbhn-4-ü-etil)-13-dihidrobenzimi«azol-2-on:;
    l-(l-{3-[5-acetib3~(3-Suor-4-trifiuörmetiI-feníl)-4,5:,6,7-lstF3hidrGpírazoÍo(43-e]pií'idta-l-ii]-2-hídríXxs· -propiHpÍperidin-4~ih-l,3-dÍh5dsx)benxÍÍ»idazol-2-on;.
    l-(l-{3-[5-aeetd-3~(4-hrám-3-ötetil-feníl)-4,5,6,7-temaJiÍdíOpir;izolo[4,3-c]píriíSft-l •ílj-ű-hídroxs pKípíl)píperid!n-4-Ít)-is3”dihldíXíbenzimidazol-2-orí;:
    (Κ)-1-(Γ-{3-[5··ίΚ6ίίΒ3-(4-Ιήόίπ··ϊ«;πΙ)··4,5,6,7-ί£ίζ3ΰί0!χ>ρϊΐΏζοιοί4,3-ΰ]ρΗ3ΰίπ-1-ΰ]’2-ΰύΐκίχί-ρΓ«7ρ4|piperidm-4-d)-1,3-dihidrpbmzimidazöÍ-2-ois;
    l(i-{3-(5-aeetü-3-(4-bróin-feml)-4>5,6,7-tetralódropírazolö[4J-cjpirídin-l-d]-2hídEX>xí-pÍX!píl}·· piperkim-4-íi)-5-raetoxs-13-dihidrobenzműdazöl-2-osí;
    1-(1-{3-(5-&00{ί1-3-(4-1»ύιη-&ΕΧί!)-4,5?6,7-{0ΰ'£ύϊέ<1Γ«φύη3010:[4,3“β]ρ1Γ14ίη-1-4]··2··15ί4Γθχί··ρκρί1}pipendm-4-ii)-7-kÍör-L3-díhidrobenzimidazoÍ-2-an;
    3-(l-{.34;5-acetil-3-^4-l»ú-m-féml)-4,5;>6>7-teb^hiídn>pírazofo[4,3-c]pÍHdm-l-ít]-2-bidroxi-propil}pip<íridm-4-íI)-í,3-iiihidr»imidazoH,5-b]pi.ndt.n-2-öEi; l-(l-{3-(5-íiceEÍl-3-{4-bröm-ferdry4,5,6,7-tetr&hídröpitazökíí4,3-cjpiridm-I-ir]-2-hídroxi-propd}pipendín-4-il)-7-!®etil~I,3-dihidrobe53ZÍmidazol-2-an;
    (l?M-( I •í3-[5-aceik-3-(4-bróm-fenil)-4>5,6,7-tetrahids'opjrazolof4,3-c]pirí<ím-l-d]-2-hidE’<>xi“pr<!píllpjpeíldÉn-4-il)-6-klór-I 3dihídrobeiizürüdazök2-ön;
    I U . < s? .sóid-3-C\4 ddk'>r-teTHB-4,5to,'’-tetrahidrcpuaZ’ö!lo{43*e]ps’ídm-l.-üj-2-hidtoxi-pxxfpiÍ}piperidín-4. Cm j - J4rdn>b«izinödazol-2-oa;
    Hl . < n acdtbM4 '•>n‘'?u-fes?il)-4,5:.6,7-teirEihkin>p£razolo(4,3-cJpiridin-l-iI]-2-hidröxi-propil·;piperidtn-4-ii i-13-difudrobenzanidazöl-í-öa;
    I ·{ I · -3-(5-ae<öd-3 •(4-hröm-feníl)-4>5>6>7-ietrahidropirazo'io[4,3-c]psrídin-l~d]-2-hidfoxí-píx>piHpipendm-4-H)-6-ídór-1,3-d!hidtobenzimidszd-2-ím;
    i.S4-1 U ·; '· p -,Keíil-3-i4-sJór-3-meui-feníh-4.5.6.'’-ietTafudrop5razc'lo[4.3-ciptndin-l-il|-2 -indroxí ~pmpiÍ|pipt'ndm-4~íb-6-ksöF-l,3-diydrí)benzímidazol-2-<ö!i;
    119 t R'> · l 41 - {3-(5”aceuÉ3-(4-któr'-3-metil-i«mi)-4,3,6,7-3ettahidroph-azölo[4>3-ejpsridÍ9-1 -il]-2~hidsws-propd: piperidin-4-d> 3,3~dshídrobenzhaídazok2-on;
    (S)-l-f l-{3-(5--aceril-3-(4~klór-3-Eneid-feaü)-4,5,6,7-tetraliidrapirazolo[4,3-e]pirídté-l-d]-2-hidfoxi'propil}piperitéi£-4-E)-6-kláj'-13-dlhíd.í'obe!izmüdasol-2-ö«;
    2- (2--[3(l{3-[5“3oeté-344-klör“3-metd“feail)-4<5,6,7-tótr3hidropij-a20io[4,3~cIpiridÍÍ5-l-:ill-2-h!dmxí-propa}piperidm-4-il)-2-ox0-2:,3-dihidrobeazmiidazöl-l-il]-etíi}-s2:ö£BdoM,3-dií>í)í l-(!-l3-[.5-íi(;eÍn--3-(4-kk3í--3--iiwtÉl-:fer:n)-4d,6,7-Eetraipdr0piraz9fe[43-c]piridia^l-irj-2dádraxhprop:il)piperidáM-d)- 3-(2-amüio--.tél}·· hJ-dihídrobeazinudazold-oa;
    1-0 3 -15~aceül-3-(4-hróm-feml j-43,6,7-telrahídropírazolo[4,3-e]pmdin-l -ilj-2-hidmxi-propÍÍ | pipertdín-4-d)-3-mei.il-1.3-<h.hidr&benz!)j>KÍazi>l-2-ón;
    1-(1--: 3-[5-acetil-344-bróm-fenil)-4,5,6,7--ieírahidropirazolo[43<]piridin-1 -ü]-2-hidroxi-propjl}piperidín-4--;l) -3-e:ü- l .3 -dfokirobeözinüdazoW-on;
    l”(l--Í3-Í5-aeetii-3-(4~{rifl«onnetil-foü)-4,5,6,7-tejxahídropimí>lí>[4,3-c]pirídin-l-íll-2-bidröXi-pre>pít|pipeíidin-4-iÍ)-3-n5etil-13-dihídrobenzimidazoÍ~2-oa;
    I-(l-{3-Í5-acetd-3-(4-trifluorn)etíl-fe:Hl)-4,5,63-ítérahíd5=opírBLZí>li>[4,3-c]piridin-l--il)-24üdrQxi-propjI}piperidiö-4-il)-3~eiíM3-dihidiobeazimídazoí~2-<m;
    6’klór-l~(l~(.3~(3-(4’klér-3-metjl-fet)iI)-5-metáaszulföailA5A7-te»aáü.dri^>Bazolcf43’C]pí^^>n.|-2’ htdK>xí-fsropíl}ptpe!ádát-4-iO-43-dihidrobenzm5ida2ol-2-ön;
    l -(1 ; 3 i 5 -a>::eEí 1-3-(3 -kklr-4-.metil · lein 1) -4.5,6,7-ietrahidrop iraz<>ksí4,3 -ej piridía-1 -il j - 2-htdc< sx i-propi IJ piperídm-4-il)-13-dihidrobeíizmádszöl-2-Ga;
    3- ( 1 - ( 3-f 3-(4-bfóm~téad)-S-metánsznté»ál-4,3 téíT-tetmlMdrQpüazobfdd-ejpiridia-1 ~ilj3-hldroxi-
    -propü (piperidiaté-iD-S-iklÖr-ΐ-(2-η)0ΐ'&>Η»-4-ίί<-ίίΙ)-1,3-dihtdrobenzin)idazol-2-on:
    (3-(1- (.3-(5 -ace?ü-3-(4- klór-3-raetjl-leniD-íl.S.ő^-ietrdhidropirazoioHJ-clpjridin-l -üj-2-hid-Oxi-propil } pípe:r5dín-4-!l)-2-oxö-2,3-ddddJob«nzin-sida2oH-;í'j-ecet8av-etíl-észter;
    1-(1 :3-(5 aeetíl-3-(4-klór-J-n!eE5Í-lemb-4.5x>.7-íet:-ahÍdr0pirazoíoi4,3-c]píridin-!-ül·-.?-hidroxí-propili··· ρ1ρ&Γί4ίη-4·4Γρ3-(233-ίήίΗ:θΓ-βί!1)-1,3-<15Ηιάιν>Κ<,'η79ΐηά;νο1-2->χϋ.
    [3-(l-{345-sc€tíl-3-(4-kkjr-3-tnetil-fciuD--+333-U'ttalndu<pÍ!az0k'|4.3-e:pindKJ-í-iij-2-hidroxi-propil, fpíperidiö-4-ll)-2-oxö2,3-dihí<h’í>beT!2Í'»id;:zol 1 d],u eíom írd:
    l-(l-{3-{5-acedl-3-(4-klór· í-metil-fetHW, ''.ο,?- teírahsdn.'pirazolo[4,3-e |piridÍH-I -1 lj-2-hidre-xi-propil: p^eridm-4-h)-3-(2-bidroxi~«i D-1.3-dihida>heiVrtn td.vté-2 -< <m
    H l-:3-:5-aecuI-3-(3-k}ór-4-.me£iMeEnf!-4.5.t'3-!cE:ahídf<.'-pí!azGloH.3-elp!ndm-l-ík-2-hidn.'iXi-prapü:piperidm-4-ü)-6-kjór-13-ddndfGbenzimídaaöl-2’on;
    l-(i-Í3-[5-acetíl-3-(3~klúr-4-metíi-fend)-433í7letrahÍdEöpÉr<szölo[4;i3-e}piridjn-4-il]:-2-hidrexi-propi3lpiperidin-4-ü>3~mc til-1 3-dihídrobeazimidazoi-2-on;
    l-eté-3-(I-{2-hídroxk3-[5-inetáaszulfedl-3-(4-tíidíK)BrtötiÍ-feaíi)-43,6,7-Íettahidropirazölo[4,3-ejpirídm-I-dlpnspinpípertdín'd-ilj-id-dihidrobeazimidazoíd-ott;
    1-(1--2-ladroK>-Onemnszuifoad04-’nnu<.'i ΐη('Ρ1-ΰ'η·'0-4,5,6.7-'^Γ31η3Γορ5Λ:ζ<Ηο[4.3<]ρ!Γ>3;η-1-illpK?pil)p3perídj.n-4-ii)-3-meiiH3-dihidrobenzimidazol-2-on;
    l-(l-{3-r5-aceiil-3-(4«trifluormenl-fe!Ml}-4,5,6,7téirahidfopirazoio[4,3-c]pJridín-l-íl]-2-htdmxkpr^al}p!p£rídír:-4-:?03-(2-hid’-oxí-etil)-13-dibidrobe:)zinúdazöl--2-oa;
    i 20
    3-(1-(3»[5-acelíl-3-(4-&inöót®etil-fenil)-4,5,6,7-te0’aljidn3pirazolo[4,3-c]píridia-i-ii]-2-hidroxi-pfópiilpiperid&t«4-iiy I ,3“düiidroiniidazo(4x5-b]pirídsn-2-on;
    [3-(l-(3-r5-aceíil-3-{4-triflxinrmetil-feml)-4,5,&,7-tetrahidropiraz<jfe[4,3-PÍpiridm-l-íÍ]-2-bidK)xi-prüpil}piperidín-44^2^>xö<r2,3^díhWobenzimtdazoM-tn-acetomtá1·:
    2- (3-(1-( 3-(5-aceti5-3’(4-któf-3-m.eiiltet»1M.5.617-k''!rahídrt)pirazoh>[4,3-cjpktdin· l-il]-2-hidroxi-propil] pipendm-4-il)-2-oxo-2.3-dihidtobenzimidazol-l -il (-acéláraid;
    l -í l -;3-[5-aceul-3-(4-k'iór-3-tnetií-fónil)-4.5,6 7-iett-anjdroptrazolop.3-c]piridin-1 -il]-2~hidíOxí-propil}· piperídin-4-il)-3-(2-oxo-ietrah-droüirái3-3-il)-l,3-d-hidrobe5izimtdazol-2-oa; és {-(Μ3·[5·αο«ΐ13··(4·Μ0Γ·3·^ΙίΜ0Π!ΐν4Λ6,7·(£{Γ381άΓοριΠίζ<4ο}4.3-ο1ρ{π0^-1-5ΐ]-2-Ηΐάτ0ΧΪ-ρκ>ρΐ11piperidin-4-il)-342-metoxí-etíÍ)- 5,3-dihidrobeazinsidazol-2-on.
  63. 69. Az 1. igénypont szerinti vegyit leiek köréből megválasztott következő: vegyületek: l-d-(3-(5-acetil-3-(4-ktör-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidFopirazolo(4.3-c]piridiB-l-íl]-2’hídroxi’propíl}piperidin-4-iU-3 -(2-oxo-bmil)-1 .ó-dihidrcibenziiiiidaznl-d-ön;
    l-(l-(3-[5-acetil-3-(4-klór;-3-metsi-i:eml)-4,5,6,7-tetrahidropim20Ío[4,3-c)píridiivl-:lU-2-híd!OXÍ-propillpíperidin-4-il)-3-(2-díeiilamino-etíí)-l\3-d.ihidrí>benzntiid;3Zol-2-öí5;
    I -(1 -:{3-[5-acetil-3-(4 -klór- 3-metiI- fernl)-4.5,6.7-tetrahidropirazolo(4.3 -c (pitiéin - l -d |-2-hidroxi-propil l ρίρβϊί<·ίη-4-ίΐ)-3-ΰ1^0ρΓ0ρ11οι«ίΐΙ-1,3·-όίόί0!·οόκπ:ί1ίη;ό<·:ζο1-2-οΐί;
    i-(l-{3-[5-aeetíl-3-(4-k1dr-3-metiÍ-{ei!iÍ)-4!5,:6,7-tetrahidtopirazolof4.3--e]piÜéin-l~ilj-2-hidroxi-propdlpipéridín-4-ii)-3-(2-metíl-alhl)~h3-dih:idröbenzirtiidazol-2-0o;:
    1-(1-13-15-aeetd-5-t4-toűuormct!Í-fcnd)-4.5A^-tetramdropnazoloP,3 -elpnidia t -il: 2-h-droxi -propd ( piperidöi-4-ii)-5-öietil-1.3-dihidrobe;tzímidazol-2-<m;
    5- klór~3-t l-, l2-bidroxí-3-[5-metimszulf0nil-3-(4-tntluonneÍÍl-fenib-4.5.6.7-leirahidropirazol0Í4,3-ejpiridin-1 -ülprepd jpipertdin-4-il i-1 -tneni-l .3-dihidrobenzimidazol-2-on;
    6- kiór-1 -(1 -{2rh3dreixi-3-[5-itietánsztdfbníÍ-3-(4-tri0urtmtetií-fen:il)-4:,5,6,7-ieu-ahidí’opÍK3zolo:4,3-clpíridin-1 -il Ipropsi I pspendin-4-il)-1J-dihidrobenzJmidazol-2-on;
    M-|'4-i5-aeet.ll’l-i2-hidí'öxi-3-[4-(2-oxo-2,3-dlhiíir<nxm;<!tnida;íol-l-il)ptperidin-l-il]propil(-4,5,6,7-ietrshidro-lH-piiazoií4.3-e]piridin-3-ü)-ienil] aeetatnid;
    [3-(k{3-[5-atxdí 1-3-( 4--k!ór-3-tnedbfenil)-4,5,6.7-íetraöidropjr8Zölö[4,3-öjpmdía-l-íl]~2-ljidxo5á-pr©pO}píperidin-4-ίΙ )-2-oxo-2.3-dihídrobetuiíXBdazol-1 -il j -ecetsai:
    1-t l-;3-[5-aceÍi!-3-(3-bróai--+-klíir-fe'iil)-4,5.6.7-!en'3hidríip;rax>:iló[4,;3-e]píndin-l-ilt-2-hídröXÍ-propíijpsperidm-4-ιΙ >-1.3 -diindrobenzimidazoi-d .-oxí;
    3- t J-p-(5-metánszulfonil-3-(4~trifiuormetil--feí3Íl)-4,,5,5,7-ietnsfaid!Opir3zoio[4,3-c]piridin-l-il]pFop!Í}piperidin-4-il)-1 -meni-1,3-dihídroi>nídazo[4.5-b jpiridtn-2-οπ;
    3-(l-l2-hidioxi-3-r5-raeláns2ulfonil-3-(4-iriiluotTOeid-fenil)-4.5.6-,?-tetr?lridrüpffa?K!!tot43-clpt«^l-iljpropil] piperidin-4-il)-1 -ínetil-1.3-djhidrotadazo(4,5-b]piridin-2-on;
    l(I >3-(5-(IH-itmdazol-* kmlmmi 3.«4·ΐπΠαοΓηίίΐι1·Γ?ηΠ)-4.5,0,7-ίζίταΰιώΌριυζοΙοΙ4.3-οΙριπόιη-1-il]propilÍpipendÍn-4-iI)-3-metií-I,3-dihidrobenz-midazol-2-on;
    l-{3-[4-(3-:netil-2--oxí>-2,3-dihiíirohenzimidnzf>l-l-il)piperidin-l -íljpröpil |-3-(4-trifluortnetil-féniÍ)-1 Ab^-teírahsdropimolöidJ-cjpiridin-S-karbonsavamid:
    121 l-{3-[4-(3-Tneí0-2-oxo-2,3-dihidrobeiizímidsz{>l-l~0)piperkiin-I-íi]prc^il<-3-(4-trífluoniietil-feml)-l^^T-tefeahídtPpimofeHJ-clpíridm-S-kmbonsav-^il-Miid;.
    l-(l-{3-(5-(!Zoxawl-5-ksibí>níI)-3-(4-trifluorsnetil-f&iúl)-4,5v6,7-tetrahidroptfazolo[4.3'«]piridáyl-il]pKspsl}píperidíxs-4-ü)-3-sxíetil-l,3-dihidrobeázimidaz£>l--2-osx:
    l-(3-[4-(3-Biet0-2-oxs>2,3-dlhídrobenzin5!d;izol-l-íl)piperidin~l-tllpropsi}-3-(4-iriiluo:nBe:il-féntb-I.4,íy7-te!r3hKkopirazolo[4,3c|ptridin-5-szulfoBsav-(N-íter<7bütoxi)karbonil)amid;
    l -mosd-34 1- ΐ 3-(5-í5-sneúl -izíxazol-3 -karbc-iid >-3-(4-trifsuí>twet}l-f<'Btl)-4.5.6.7 -teirahsdropirasoiojd.d-cjpíridin-l-íl jprapil’ pipendin-4-il)-l,3-diiüdrobenzínndazol-2-oa;
    3-(l-'f3-f5-metáa8z«Ifosúl-3-í4-triiIuömteíil-fettil)-43>6,7-tettabidropirazYÜ<!Í453-í(h>iddín--l--íljprí>pil;· pis>esidm-4-d)~5-B5etoxi-l-ittetii-l,3-dihidröbn!dazo[4,5-bjpiriíifo-2--pxt;
    3-(1-- (3-(3-(4-brőm-téníO-S-twtónszn.lfonil^jSAV-twahidmpozoiö^-ejlpíridin-I-M^ropOlpipendia-4-0)-5 -mc-ioxi- 1-mstsl- l:,3-dihidreinridazö[4.5-bjpsridin-2-ou;
    5-dímerilamteo-3-(l- {3-[5-!netánszulibnil-3-(4-tníbiÍ'>rmetil-feBÍl)-4!5,6,7-teb-ahidropírazí>fo[4!3-£lpírídm-14ÍjprGpd}piperidia-4-il)-l-Bietil-l ,3-dihidíwímiíiaEi>f4,5-b]piríd!ít-2-öíK
    34 1-(3-[3-(4-brótn-feBÍ!)-5-metánszulfofliW 5 '> 7·10ίι;ΰ’κΪΓ«>ρύ·3Ζ5>'ίη[4,3-ϋ]ρίη0ίπ-ί“ίΙ]ρΓορίΙ(ρίρβπ0ΐή--4--6)-1-et3--5--ixtetí>:KÍ- Í,3-djhidr<s!jniíiaaíj:r4,5--bjpirKBxs-2-i?u:
    1-t l-;3-[5-acet!l-3-(4-'iÍtro-feml)-4.5.6.7-uiraltidr0p!razoiof4..'l-cjp3ndH3-l-tP-2-lBd>VK!-p>opíU· piperidis-O)-13-dihidrobeszimidí>z<3k2-on;
    1-(1-|3-[5-οι·6£ΐ1-3-(4-η!ηο-ίοη0)-4,5.6,7-ΐ£-ίη0-ι·<1π·>ρΗ·ΗζοΙο[4.3-ο]ρλη0ΪΒ-ϊ-ίΗ-2-1·ιί0··οχί-ρ··ορίΙ>piperklixs-4-íi)-3-snetil-1.3-dibidí<s>x-BZB-túdaznl-2<>B,
    3-{l’(3-[5-^edi’3-(4-bróm-feml)-43>6,7*te&^dtopíiáZí>l<<43te>iridi«“'1rÜ||^U}.p^mdínt4.4i)-eti-5-wtoxi-13~dshídttriB0dazo(4,5-b]piridav2-o&;
    3-(l'(3-[5-acetil-344-feróm-feBH)4f5,6,7--te{rahidropis-azöfe(43-c]pirit&-l-i0propd}pipertdBi-4-:iÍí~5-metöxi-i-meíii-1.3 -dihidrotmidazoí4.5-b'jpiridm-2-oíi;
    l-(3--[4-(3-n5eÍ!l--2-s.>x<.j--2,3-íjihldröbenzimidazol-l-ibpiperidin-!-ii]propjH-3-(4-trii]uot'Bie!Íkié!iil)~L4,6,7-tettahidropirazok)[4,3-cjpiridin-.5-karbo!tsav-b£fizt!-észtet',
    5-dÍBietilamsriO-3-( 1- ·! 2-htdr<sxi-3-[5-Hietáxtszul fosni -3 -{4- trifluonnep l-iénil s-4.5.6.7-ietrahsdröpis,iZ0h>[4.3< Ipsridsn-1 -·1]ρΓ»>ρ'ΰl pxpendín-4- sl s 4 -πκ-iü · l 3 -d:hsdrounsdaz<.>|4.5-l\p:ndw-2-<m;
    1·<3·:4-ί3-ΐ;χ£ΐ0-2-οχο-2,3-ί.0Ηι6ίΌ6δηζ5ηη6ζζοΜ-0)ρ!ρ£π0ΐΒ-1-0]ρ5ΌρΐΗ-3-(4-!χιβϊΐ®™·£ΐί1·&ίΒ:1)- i.4.6,7-tetrahidí<mB'a2<!k44.3-£lpbKfo:--5-tfokaíbonsav-n<eűií;n:ki;
    3-(4-h<Bii-:cB'Jl l-í3-p-f3-n}eul-2-0.w-23-dth:dtGbenzFt:ttdaAd-l tl^>:pend!i:-l -iljpropsl5-1,4.63-tetfahldröpirasoksH^-elgtridns-S-karbonsav- fesnbusüd;
    l-ÍI-id-jS-beBZOü-S-íd-bnyBx-feuíH-d.SX^-tepalHtfospirazotefdJ-cjpiridin-l-íiJpröpinpiperidin-d-di-d-meii.l-13-ddüd!X)beözÍBÜdaz<d-2-on;
    141- ;3-[ 3-(4-í>róm-fenil )-5 -πκ-tánszul foBÍl-4.5.6.7 -í£ttah!dropimölo[4.3-cjpiridÍB-1 -illpropil: píperidÍB-4-il)“3-metiI-l,3-dihjdröbeBztnúdazol-2-on;
    1-(1-{3-[5-meiánszuifontl-3-(4-iríflüoraxeiil-fejdrj-4.5.6,7.-tcixali!d!Y>p>raze>io[4.3-c]piridisi-!-iI]prBpíljplpes-sdm-4-d)-1,3-dihídróbenztmidazóÍ-2-<m;.
    3-í 1 - i3-[5-acetil-3-(4-triÍ]uí>msctil-féiitl)-4,5,6,7-tetahidR)pú;3ZBlö(-k3-c}pí.ridin-1 -il jpropll} psperídía-44l)-5-kl6r-l-xíietil-t3-díhídn>bexizimidazol-2-ös;;
    122 l-{3-[4464dór-3-metíl2-öXö-2,3-dÍhidröbeazimidazö!-l-Í!)piperidia-Í-il]propü%3-(4-tóflírörniettk -fem3)-L4,657-tett3hídi-opkazolö(4,3-c]piridia-8-'kafooösavaniíd;
    Idí-iá-rdAddirsán-féódl-S-feníluKdátisznlfíniü-A-ő-b.y-tetrahidtöpiríiZölőH^-cJpiridb-i-íllpropil}piperidb~4-il)~3'-metiM,3”düiidrobensimiteoÍ-2-orj;
    1-(1-(3-í5-aeetil-3-(3,4-diklór-fónití)-4.5,6,7-to<r3hídropjcazoi0[4,3-cjpindin-l-íi]-2-tndn>xi-prop3l|pjpendm-4--tl)-3-medl·- í ,3-dilndrobenzÍmidjzol- ?· ots,
    3-(4-bróro4eníl) l- {3-(4-(3-tneül-2-νχο ? 3-di:udrobenzimidazol-l43;piperidin-l-ikiprapiH-l,4A7rtettahidrnpirazolof4,3-c]pindm-5-karboni>axainsd,
    3-íl-{3-[5-aceril-3-(4-bróm-fenil)-4.5A7’teít^idr^)irazolQ(4,3-c]ptrid3»-l*üJpí»j»ljp^>eriífex-4-iB-5 -klór-l -metil-1,3-dihidrobenzÍ3»íáizol-2-oo;
    3-(l-{3-p-(4-bf&m':feni05metónszulfomlA5:?6<7-MraliídrQpiíazoío(43-c]pi»áiB- l-jllpröpít}píperidin4-51)-5-któr-l--metiM,3'díhidrobenzimídaze>Í-2-űn;
    3 '(4-bróm-fend)-1 - (3 -i(446-kiór-3 '-tnetd-2-0Xö-2,3-di3iidröbenzímldazöl-l-iljpiperídm-1 djprápdj -l>,6,7-tetjahsdropírazöloi43-c(p£«dia-5-kaíböss3xam:td;
    3-(1-{3-[5~mctánszulfonil-3-(4-traliidri>pstaztóo:í4,3-e]piridin-l-iljpsOpíljplptvidin-441)~ 1,5-dimeílí-1,3-dsbÍdrobenztmidazol-2--ots; és
    1-(1- j3-[5-acedl-3-(4-brbíJi-&tüi)~4J,6,74ea&lúdr0pírazölo[4,3-ejptr!díu-l-ülpropülpip«idirí-4-íf)-3-nieül-1 .3 -dihidrobenzimidazoI-2-on,
  64. 70, Az 1. igénypont szerbti vegyülitek köréből megválasztott kővetkező vegyakdek:
    3-(4-brÓ!n-fenil)-'í-{3-:[4-(3-meÍ!l--2-ox<s--2,3--díhídr<:-bem<irtddazol-l-il;pipeFÍdin-3.-üjprőpilÍ-l,4,íí,7-tetrahidropirazölöj4,3-c|pi!';din-5-szull>>nsa\ -(n/re-butoxOkarbonil -amid:
    Hl-{3-(3-(4-bróíH--fe6il)x5--met&®saa1fi»HlA5^7-leirahidrop!razoi^43^]páMi^l<}pK>pÍl}plperídh·· -441)-L3-dihidi’öbeitzitiíídazöl-2-öíí;:
    1-(l - (3-[5-aeeűl3-(4-brérí>fenü j-4,5,6,7-fetrahidropirazniof4.3-e]pindin-3-tljpsOpil} píperksb-4-íl)-1,3-dthidrobenzi midazöí-2~on;
    d-l-i-b-vm-tcnd)-;-;3-!4-t2-oxi'-2,'-dihidiohe-nznmdnzol- 3 -il\npvndm-i -dlprupil}-l,4.6.7-íelra3udropna7obp,3-c'p}ndxn-<-vültoníNn4rt'>-< hatoKnksiKm.! amid,
    3-(4-brom-fenüM'l3-[442-oxo-2,3-dih!drobenzinBdazo3-Ml)pÍperídín-l~il]pi0pilH»4,6,7-tótraljidrGpírazolo[4,3-c.lpíri^ö-5-karbonsavamid;
    (A)-5“klör-341“{2-i’íidroxi-3-i5-nimán.szulf<míl-3-{4-n-idG0;ineíii-fenilí-4,5,6,7-teb'aítidrnpjr£tZíJlof4,3-e]pjridiít-l-ir|propil(pipetidin-4-d)-1-rneEÍl-.l,3-dtliidroben;<imidazol-2-<m·.
    I~(l~{3~[,5~aeetil-3-{3.4-diktót-tenirí-4,5,6,7-í.e!r3hídn>pirazoioi4,3-cjpiridin-I-iljpropiHpíperidb-4-íl)-3-meiiM,3-dihidrt>berxZíímd3zo3-2-on;
    l-( 1 - {3-(3-(3,4-dik3ór-tfiuÜ)-5-metáríSZudei®il-4.5,6,74etrahidröpirazoío(4,3-elpif ídm-1 ~il]pt<spil} ptperidia-4-irí-3-meúl-1,3-<hhjdrobenzinndazöl~2-on;
    3-n-:3-[5-acetíl-3-(4-triüuon-nelil-fénil)-4,5,6;7-ietra3iídí-őpirazotó(43-e)píridin-l-il|-2-tódroxi-propll}píperidin-4-dl-ő-metoxj-l ,3-ό1Η10Γ0·χ·ηζίπιίΡηζ·;>(-2-;·>η;
    3-(l-i3~[3-(4-bróm-feaiD-5-:nietúa$zalf<'>nil-4,5,6,7-tetÍnhrdröt.’!Íraz.ofe[4,3*clptridm-3-ü]-2*bidföxi-pn>pÜ(phjcíidm-4-íl)-t,3-díhida>imidazö[4,5-bjpjridiiv2-őn;
    123
    3-(l-{3-y-(44?röm-fenií)~5-metánszulfeöiM,5,6,7-teti-ahÍdfopimzolo[4,3-c]piridtn-i-iU-2-hidroxi-propiljpiperídin~4-ü)-5-metoxi-l,3-dihidroimldazo[4.5-b]páidiú-2-öxi;
    1-{2-hidrosi-3--[4--(2-oso-LS-dihidr»imid;izö[4,5-b]pirídhi-3“n)piperidin-1-íljpropd |-3~(4-tFffiuontwrib •fonil)-l,4,6,?-tetríthiifepirazolo[4,3-c]plridin-5~karbonsavamid;
    3-(4-brföm-:fenil)-l-{2-lJidroxi-3-[4-(2-<!Xö-l,2-dihi<bOÍsttidazo[4,5-b]piridin-3-iI)pspefidin-l-il]pK>piI(-l>4A7“te!raliídn>pitazolo[4,3“Cjpindin-5~karfxsnsa\'aiHÍ'd;:
    (3--(,1 -l2-hidrox!-3-[5-metónszijnbnd-3-(4-{nnuonnetibfeadM,5,6.7’tetfabidx>>piraz<sk»[4.3-clpírídin-l· -illpropiiipsperidin-4-üi-2~oxo-2.3~dih.d!-oim:dazo[4,5~b]pindtn-l-ti]-&eetoöitrtl;
    .3-(..3,4-diklór-feníB’1-{3-(4-(2-ox<s-2,3-dihidrahaizíínida.zal- i-Ü)pipendm-l-il]pr0pü}-l,4,6,7-íetrahídtopirazc'k^d .3 -c ipindin -5 -kaxbonsav-tnetilamid;
    3--(1--: 3-j‘5acetib3-t4~trifluonnelil-fenin-4.5.ft>7-iettahídrop.irazolo|4.3-c]pkidtn.-l-íypropii)piperídin-4-il )· l .3 -dihidrourudazoi 4.5 -b jpiridin-2-on;
    3-(I-;3-[5-acetil-3-(4-triíluormctii-fcotb-4.5,6,7-!etrahklropÍTazolü(4.3<]pindin-l-íl]propír;piperidin-4-il)-5-meioxj-'>,3-dihidro!midazo[4.5-blpirídín-2-0·);
    i3-( ΐ - (3-3 (I brótn-térni)· 5-tnetá»sauIf&MíM3A?*tetraihidropáazQÍt^4>3-clpíridia-M]-2-hidroxí’· propiijpiperKhíi 4 ül “'-οχο-2ν3··4{ΰ.ίύΓθΒο;^ίη04«Ζίϊί-1-ίΙΙ-·ΰί.«6*3Υ-0{5ΐ~δ«ζϊδΓ;
    p-(l-(3-t5-acetd-3-<4-tó3ix>n»etilrfemI)-4,3A7’t«ttábi<1rspiraz0lGf4,3-e>índiar-l-ig-2.-htde3xi^propinpiperKhn-4-d)-2-<>xo-2,3-dibidröbeaziísíd&zcíl-l-5i]-ecaísav-efd-észÍeft f3-(l~>'3-f5~amil-3”(4-bröm-fe:níi)-43y6,7-tóraMdropirazoloÍ4,3-cjpmdin-l--ir]-24íidr<>xi-propii}ptperídki-4-íl)· 2 -oxcí-2 ,3 -dilddrobcmzimidaedl-1 -íi] -eeetsav-etil-észt®r,
    5 -klór- 3-t l (3 -[3 -(3.4-d iki-ár - feni í) -5 -metánszid fon is -4,5 ,íy,7-ietrahidropirazo]<44,3 -c lp ind i:t -1 ~ -ií]pn^íl(}pípmditj;-4-il)-l-metíM,3-dibidtobenzraidazol“2-o£i;
    (®yi-t 1-{2-όι0ΓΡΧ5-3-[5-ηί0ίή®Ζ01&ηϋ-3-(4-ίίίβ»<χ·®6ίΐ1-ίδηίΙ)-4,ό!657-ίδΡ·3ΐΰ£1Γ<>ρίΓ8Ζ01ο[4,3“<ϊ]ρίπ4κϊ-1 -ff jpropil j piperidm-4-il)-3 -metil-13-d&idFöbemmtdtao1-2-on:
    I-(l-{2-hidroxi-3-[5-metánszuKbml-3-(4-ts'ífIuíStrt3«iil-fend)-4,5,6,7--í:etediidröpiraxi5Ío(4,3-i:]piridiJi-l-ilJprt^il}pÍperídjn-4-'il>3-pindin-4-ümeiil-l,3-dil»dröbet}zímidaí!o.l2-ot3;
    (^J-5~d5metilamtiW-3-(l-(2-hidsaKÍ-3-r5-fflelátozHÍfonil-3-(4-trsfím>nnetil-feidM,5,<>,7-tetföhidropfrazí>iok,3-c]pirisiin-1 -iljpropji ]piperidm-4-ü)-1 -reedl-1 t3-dihidroímidazo(4,5-b jpindm-2-οη;
    3-(l-{3-[5-a«eái-3-(4-brém-femlM>5,6,7-tettah}dropirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-bidroKÍ-propil|pípearadtn~4’d)- 5-kióf-3H-teizoxazob2-on;
    3-<l-{3-(5>-aeet.il--3-.(.4-brőin-feníl>-4s5»6'J-!teteshídröptazol<4,3-c]piHdai-I-íQ-2-bWöXi’ptí^>il}pípcr.dm-4-ii) «.nsettl-ÍH-benzosazol-í-on;
    3-t I -; 3- (s-acetst-3 -(4-bróm -fenil)-4.5,6. >elrahdropirazoloi4,3-cjpiridia- J -ÜJ-2--hidroxi-prnpil;· nspendm l i } ’ ηχο ’ < a h dm Knrosaroí 6 karbcnsas et 1 e->zte
    3-(l-f3-(5-ítcetíl-3-(4-brÓ3n-féniI)-4,5,6J-tetrahídFOpír3Zoto[4,3-c]piíidtn-4-ín--2--hidröxi-propiI|piperidi«-4-iU-6-cúos/ultOMÍl-3H-beBzoxazol-'2-oa;
    3 ·; 1--3-(5-aecíd-3-(4-.0όΓ-3-5υ0ίΰ-Ιο!η11-4.?.6.·?-ί0ί·'α1ΐ!<1Γορίη70ίο[·Μ-0]ν·ηη1'.η l-tll-2 hicimxt-pmptkplpfört&n-4-S)-4-H»tíl-3H4x-BzoK3zol-2-on;
    3-<:-í3-[S.ííeet![-?-(4-kler-3-meiü-ientí)-4,5.í>,''-ternhjdj0p!ra.'i->lo[<3 l (putrin-1 d:-2-hidtoxs-prppjlí~ pipertdis'i-á-.n-í-oxtt-d.d-iiibidro-bet-zoxazol-b-kiubensav-eíii-ésxter;
    124 ,¾ .ver·' 1 < I biotr Imii 4,s 6 uv\rtdr0pm zo’o|4 l tjpr'dm 1 il 2fosdn.x -propd}ρίρ^ΐ^4-0)*6-πίβ(οχί-3Ή·Β«βζόχΜοΙ“2-οδ4
    3-(l-{3-[5-acetíl-3-0-klór-3-!netil~iéníi)-4,5,6,7-tetrahidrop:írazoío[4,3--clpirklia-l-il]-2-hidroxi-propillpíperídín-4-íl)-í>-etánsznlfonil-3.H-benzo:xazoÍ-2-on;
    3-(l-|3--[5-gcetil-3“(4--1iIör-3-inelil-femrí-4,5,6,7-föííahídrnpirazolo[4:,3-cjp:iridm-l-i:l]-2-lridrosi--pröpil·:·· plperidm-4-d)-6-metoxí-3H-l>enzoxazol-2-ön;
    3-(1-{3-[5-82βα1-3'{4-4;ί0ί'“3-®0ΐί3·'ίϊ!011)·-4!5,6Λ7··ίβίκώί<ΐΓορίί8κο1ο[4>3-ν]ρ^1η-1-Πί-2-6ίύΓθχί-ρΓορί1ί~ piperidin-4-tl)--3H-bénaoxazoí-2 -<sn;
    3-( l -(3-i 5-acetil-3-(4-kl<3r-3-mettl-fénil)-4,5,6,7-tetralüdr<ipirazoío[4.3-cjpíridin-1 -il i-2 -hidroxi-propihpiperidin-4-íl)-5-klÓ£’-3I-I-tjenz<!xazöi:-2-om
    3-(1-(2 -hidroKÍ-3--[5-!netánszulfowi3-(4-trifl»ormetil-feml)-4.5,6,7-tetrahidropirazolo[43-c]piridin£· 1 -
    i.Jpri'pjHpspcndtn^-iU-ÓH-vxa/í'k'^.S-bjpinJin-d-vn.
    1-Η'ΐ3'(4-6βδΖ0Χ3ζο1-2-ί1-ρφεη4ίϊ5-ί-ύ)-2->ϊί4Γ0χί()Κίρ11(·-3-(4-ή3β«βΠίχ·:ίίΙ··&Ώ.11)·-Ι,4,6,7-ί0ίΓώίόη>pirazülö:[4.3-c]piridín-54ÍjetanGn;
    1- l-!2-hiaroxt-3-í4-íO-niett1-ben7OX&?ol-C-jBpip<-ndtn-l :1|ριν>ριΙ* 3 t4 •riOuvrmeitl-fomri-L-i.n.·7-teteaMAbptaoloí;4.3'c]pírídio-5’tHetan«m;.
    ;-11-( 3--[4--(l>etjztiaz<31-2-iloxi)pipendin-l-ín-2-hidroxi’propjr;-3-(4-tnfluoanetiS-fend)- 1,4.6.7-tetrabiáKipinKa:ste[4;3-öipiríd}«5-iHetsnön;
    1 •·ϊ1-;2··6ίώΌχί-3-|4-(5-π)«ιΐΙ-6«}ζοχ3Ζθ12-ι!>ρ!ροπάίη-1-ίΗρΛ>ρ·1}-3-·(4ΊπΓϊηοαην£ί1-ΰ;ηϋΜ 4.6.7-ietrah'jdjcpjraíXylo^S-cjpindin-S-íiteteBS®:;.
    Η 3-(4-^όΓ-ίβ5Μ1>1-{2-6ί4ΓΡΧ^3·{4··(2ξ»«ίρχί··&ώ1)ρψ«πά6ι-1-ΐΙ|ρΓορ01-1,4,6^-ί©1ταΗίώΌpimzpH 13-<. lpindm-5-d)eí;»iöí?í
    3 (1 kltír-ftml)--l-|2--hidroxi-3-:[4-i2-metoxi-fenil}piperidín-l-üí:pn^>ill-l,4!6!7-ietrahldropirazölö[4,3-cJpiridis-S-karbaldehid;
    l-(í-{3-i4-benzo[b]tiofön~2-il-píperidin-l-il)-2-hidroxi-pröpíl]-3-(4-trítluotmetil-feml>14,6,7-ietahídropiíazofe[4(3-clpiridm-5-illetanon; és
    1 -H-tri-klór-iikkd-1 -11 jpiperí din-1 -ill:-3-[5-metánszulflmil-3-{4-trifIuormeti:I-ienil)-4,5,6<7-tetrahidropkaaöks^S-c]píó<Hil·-b-iljpropan-S-os.
  65. 71 Gyógyászod készítmény. amely egy 1, 3., 5., 60. vagy 61. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászaíilag elfogadható honk-zóartyagot tartalmaz.
  66. 72. Egy az 1.. 3., 5.60. vagy 61. igénypont szerinti- vegyület alkalmazása cathepsm S-sel médiáit állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  67. 73. Egy az 1., 3., 60. vagy 61. igénypont szerinti vegyidet alkalmazása eaihepsin S-sel médiáit állapotok gátlására alkalmas gyógyászati készítményt előállítására.
  68. 74. Egy az- L, 3., 60. vagy 61 igénypont szerinti vegyüfeí alkalmazása autommtm betegség kezelésére vagy anfoimroun betegség: előrehaladásának gátlására alkalmas gyógyászát! készítmény előállítására.
    125
  69. 75. A 74. igénypont szerinti álknlmazás, ahol az autoimmun betegség lupusz, rheumatoid aríritlsz és asztma.
  70. 76. A 74.
    asztma.
    ~7. Egy az l.. 3., öt). vagy 61. igénypont szerinti vegyület alkalmazása szövet trímszpbréátum kilökődés előréhaiadásanak kezelésere vagy gátlására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  71. 78. A 77. igényperé .szerinti mkahnazás, .ahol a gyógyászati készítményt a szövet transzplanlácíds eljárás, után adj iá be.
  72. 79. A 77. igénypont .szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati· készítményt a szövet transzplantációs eljárás előtt vagy alatt adjuk be.
HU0303108A 2000-08-14 2001-08-10 Szubsztituált pirazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU230538B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22517800P 2000-08-14 2000-08-14
US60/225,178 2000-08-14
PCT/US2001/025290 WO2002014315A2 (en) 2000-08-14 2001-08-10 Substituted pyrazoles
US09/927,324 US6953793B2 (en) 2000-08-14 2001-08-10 Substituted pyrazoles
US09/927,324 2001-08-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303108A2 HUP0303108A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303108A3 HUP0303108A3 (en) 2012-10-29
HU230538B1 true HU230538B1 (hu) 2016-11-28

Family

ID=26919364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303108A HU230538B1 (hu) 2000-08-14 2001-08-10 Szubsztituált pirazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6953793B2 (hu)
EP (1) EP1309593B1 (hu)
JP (1) JP5049447B2 (hu)
KR (1) KR100837193B1 (hu)
AT (1) ATE320427T1 (hu)
AU (2) AU8645401A (hu)
BR (1) BRPI0113286B8 (hu)
CA (1) CA2419552C (hu)
CZ (1) CZ307185B6 (hu)
DE (1) DE60118004T2 (hu)
DK (1) DK1309593T3 (hu)
ES (1) ES2261463T3 (hu)
HK (1) HK1055422A1 (hu)
HU (1) HU230538B1 (hu)
MX (1) MXPA03001422A (hu)
NZ (1) NZ524191A (hu)
PL (1) PL213103B1 (hu)
PT (1) PT1309593E (hu)
RU (1) RU2317988C2 (hu)
WO (1) WO2002014315A2 (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US20050101587A9 (en) * 2000-08-14 2005-05-12 Butler Christopher R. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
AU8645401A (en) * 2000-08-14 2002-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles
JP5140225B2 (ja) * 2000-08-14 2013-02-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
JP2004523506A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
MXPA03009600A (es) * 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Analogos de nociceptina.
JP4380992B2 (ja) * 2001-04-18 2009-12-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2004028521A2 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
FR2885904B1 (fr) * 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
MX2007015917A (es) * 2005-06-22 2008-03-10 Chemocentryx Inc Compuestos de azaindazol y metodos de uso.
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CL2007003590A1 (es) * 2006-12-12 2008-02-29 Wyeth Corp Compuestos derivados de aril sulfamida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en prevencion y tratamiento de sintomas vasomotrices, disfuncion sexual, transtornos gastrointestinales, transt
US20090118274A1 (en) * 2007-02-15 2009-05-07 Darin Allen Monocyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20080207683A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Darin Allen Biaryl-substituted tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20080269241A1 (en) * 2007-02-15 2008-10-30 Darin Allen Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20080200454A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Ameriks Michael K Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20090099157A1 (en) * 2007-02-15 2009-04-16 Ameriks Michael K Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
KR20160131126A (ko) 2008-06-20 2016-11-15 노파르티스 아게 다발성 경화증을 치료하기 위한 소아용 조성물
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
BRPI0917394A2 (pt) * 2008-08-18 2019-09-24 Univ Yale moduladores de mif
TWI475020B (zh) * 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
WO2011019842A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP3822273B1 (en) 2012-06-13 2024-04-10 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
RU2674249C2 (ru) 2012-11-05 2018-12-06 НэнтБайо, Инк. Замещенные производные индол-5-ола и их терапевтическое применение
EP2920183B1 (en) 2012-11-14 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6654636B2 (ja) * 2014-12-02 2020-02-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ピペリジン誘導体
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
JP6756925B2 (ja) 2017-01-11 2020-09-16 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストンデアセチラーゼの二環式阻害剤
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11609042B2 (en) 2019-03-14 2023-03-21 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Multi-part lyophilization container and method of use
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020366006A1 (en) 2019-10-14 2022-04-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US856514A (en) * 1907-03-15 1907-06-11 William T Adams Cheese-cutter.
US3743409A (en) 1971-06-11 1973-07-03 Xerox Corp Cutter assembly
JPS5090172A (hu) 1973-12-13 1975-07-19
US3994890A (en) 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
JPS5640714B2 (hu) * 1974-03-04 1981-09-22
DK27383A (da) 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
JPH0615542B2 (ja) * 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
FR2642759B1 (fr) 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2673628B1 (fr) 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
US5264576A (en) 1992-10-22 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[4,3-c]pyridines which are intermediates
FR2705962B1 (fr) * 1993-06-03 1995-07-13 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
FR2712808B1 (fr) 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
US5776718A (en) 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
CN1071751C (zh) 1995-03-24 2001-09-26 阿克西斯制药公司 可逆蛋白酶抑制剂
TW438591B (en) 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
FR2742052B1 (fr) 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
WO1997040066A1 (en) 1996-04-22 1997-10-30 Massachusetts Institute Of Technology Suppression of immune response via inhibition of cathepsin s
AU7553198A (en) * 1997-06-12 1998-12-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrazole derivatives
TR200001189T2 (tr) 1997-11-05 2000-09-21 Novartis Ag. Dipeptid nitriller.
GB9806287D0 (en) 1998-03-24 1998-05-20 Synphar Lab Inc Monobactam enzyme inhibitors
WO1999058153A1 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Brigham & Women's Hospital Methods of diagnosing and modulating autoimmunity
AU2560000A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
EP1204652B1 (en) 1999-07-30 2006-05-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Novel succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
MXPA02002873A (es) 1999-09-16 2002-08-30 Axys Pharm Inc Compuestos y composiciones farmaceuticas como inhibidores de la catepsina s.
WO2001040204A1 (fr) 1999-12-03 2001-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1.3.4-oxadiazoline et medicaments contenant ces derives utiles comme ingredients actifs
AU8645401A (en) * 2000-08-14 2002-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DE60118004T2 (de) 2006-11-16
ATE320427T1 (de) 2006-04-15
JP5049447B2 (ja) 2012-10-17
EP1309593B1 (en) 2006-03-15
US6953793B2 (en) 2005-10-11
CA2419552C (en) 2010-10-12
US20030078419A1 (en) 2003-04-24
WO2002014315A2 (en) 2002-02-21
PL360696A1 (en) 2004-09-20
WO2002014315A3 (en) 2002-06-13
HUP0303108A2 (hu) 2004-01-28
RU2003107016A (ru) 2004-11-27
BR0113286B1 (pt) 2013-04-16
KR20030060876A (ko) 2003-07-16
PL213103B1 (pl) 2013-01-31
DK1309593T3 (da) 2006-07-17
AU2001286454B2 (en) 2006-09-14
CZ307185B6 (cs) 2018-03-07
PT1309593E (pt) 2006-08-31
RU2317988C2 (ru) 2008-02-27
BR0113286A (pt) 2003-09-09
NZ524191A (en) 2004-11-26
AU8645401A (en) 2002-02-25
ES2261463T3 (es) 2006-11-16
JP2004511440A (ja) 2004-04-15
CA2419552A1 (en) 2002-02-21
MXPA03001422A (es) 2004-01-26
BRPI0113286B8 (pt) 2021-05-25
CZ2003429A3 (cs) 2003-12-17
DE60118004D1 (de) 2006-05-11
EP1309593A2 (en) 2003-05-14
KR100837193B1 (ko) 2008-06-13
HUP0303108A3 (en) 2012-10-29
HK1055422A1 (en) 2004-01-09
US20050245576A1 (en) 2005-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230538B1 (hu) Szubsztituált pirazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP6721741B2 (ja) Ｒｏｃｋの阻害剤としてのスピロシクロヘプタン
US11685746B2 (en) Heteroaryl compounds for treating Huntington&#39;s disease
CN111918651B (zh) Gcn2抑制剂及其用途
US8178555B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US11926626B2 (en) Heterocyclic GLP-1 agonists
AU2006304897B2 (en) Method of inhibiting FLT3 kinase
CA3094690A1 (en) Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US11274108B2 (en) Colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors
KR20230053620A (ko) 헤테로시클릭 glp-1 효능제
CA3048376A1 (en) Bmp-signal-inhibiting compound
EP3608321A1 (en) 1h-imidazo[4,5-h]quinazoline compound as protein kinase inhibitor
US20120316194A1 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
MX2014007877A (es) Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
EP4229049A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
TW201238950A (en) NAMPT and rock inhibitors
CA3181898A1 (en) Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof
JP6139415B2 (ja) Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物
CA3154073A1 (en) Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
WO2006037875A1 (fr) Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
KR20230019431A (ko) Enpp1의 이미노 설파논 억제제
CA3189873A1 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
CA3182500A1 (en) Competitive and noncompetitive inhibitors of the muscarinic acetylcholine receptor m5
WO2020030924A1 (en) Thiazoleureas as anticancer agents
TW202342010A (zh) 治療神經疾病之方法(二)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees