KR20030060876A - 치환된 피라졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 피라졸, 그의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및, 예를 들어 카텝신 S에 의해 매개된 자가면역 질환을 치료하기 위한 이들의 사용방법에 관한 것이다.

Description

치환된 피라졸{Substituted pyrazoles}
카텝신 S(EC 3.4.22.27)는 리소좀에서 주로 발견된 파파인 훼밀리의 시스테인 프로테아제이다(Bromme, D.; McGrath, M. E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).
면역 반응에서 카텝신 S의 역할은 그의 조직 분포에 의해 예측된다: 카텝신 S는 림프 조직, 림프절, 지라, B 림프구, 및 매크로파지에서 주로 발견된다(Kirschke, H. Capter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A. J.; Rawlings, N. D.; Woessner, J. F. Eds. San Diego: Academic Press, 1998. pp. 621-624). 카텝신 S 저해제는 동물 모델에서 항원 제시를 조절하는 것으로 나타났으며 천식의 동물 모델에서 유효하다(Riese, R. J.; Mitcell, R. N.; Villadangos, J. A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. T.; Karp, E. R.; De Sanctis, G. T.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Cathepsin S ActivityRegulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 and Shi,, G.-P.; Villadangos, J.A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L.; for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197-206). 카텝신 S를 코딩하는 유전자가 녹 아웃된 마우스는 콜라겐-유도된 관절염에 덜 민감하고 그들의 면역 시스템은 항원에 반응하는 능력이 손상되어 있다(Nakagawa, T. Y.; Brissetter, W. H.; Lira, P. D.; Griffiths, R. J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J. D.; Eastman, S. E.; Howard, E. D.; Clarke, S. R. M.; Rosloniec, E. F.; Elliott, E. A.; Rudensky, A. Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207-217).
이들 결과는 인간 카텝신 S의 단백질 분해 활성을 저해하는 화합물이 루푸스, 류마티스성 관절염, 및 천식을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는 만성 자가면역 질환 치료에 있어서 유용성을 가지며, 조직 이식에 대한 면역 반응을 조절하는데 잠재적인 유용성을 갖는 것을 입증한다.
문헌에 보고된 많은 카텝신 S 저해제가 있다. 특정 디펩티딜 니트릴이 Novartis에 의해 Altmann 등의 WO-99/24460에 카텝신 S 저해제로서 청구되어 있다.
디펩티딜 비닐 설폰이 Arris(현재 Axys)에 의해 Palmer 등의 US-5976858에 시스테인 프로테아제(카텝신 S 포함) 저해제로서 청구되어 있다.
특정 펩티딜 설폰아미드가 Arris/Axys에 의해 Palmer 등의 US-5776718(Arris, 현재 Axys에 양도됨) 및 Klaus 등의 US-6030946(Axys에 양도됨)에 시스테인 프로테아제(카텝신 S 포함) 저해제로서 청구되어 있다.
본 발명의 화합물과 다소 유사한 화합물들이 하기 참조문헌에 기재되어 있다.
Winters 등(Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant. Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US-4500525(1985))은 하기 나타내는 타입의 바이사이클릭 피라졸을 기재하였다. R은 헤테로사이클릭 환을 전혀 함유하지 않으며 프로테아제 저해제 활성은 이들 화합물에 전혀 부여되어 있지 않다; 그들은 α1-아드레날린성 수용체 조절제로서 기재되어 있다.
Shutske 등은 하기 바이사이클릭 피라졸을 청구하고 있다. 피리딘 환은 그들 시스템에서 방향족이다(Shutske, G. M.; Kapples, K. J.; Tomer, J. D. US-5264576(1993)). 참조문헌은 R이 링커나 헤테로사이클이라고 하였으나, 청구범위는 R=수소만을 특정하고 있다. 화합물은 세포토닌 재흡수 저해제로 언급되어 있다.
화합물 2-[4-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일)부틸]-1-피페라지닐]-피리미딘이 불안제거 성질을 갖는 피리미딘을 기재하고 있는 EP-382637로부터 공지되어 있다. 이 화합물과 유사체는 추가로 EP-502786에 심혈관 및 중추 신경계 약물로서 기재되어 있다. 위액 분비 치료 및 항-궤양 약물로 사용하기 위한 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제가 EP-655248에 개시되어 있다. WO-9721439는 강박장애, 수면 무호흡, 성기능 부전, 구토 및 차멀미를 치료하기 위한 그러한 화합물을 함유하는 약제를 기재하고 있다.
화합물 5-메틸-3-페닐-1-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)부틸]-1H-인다졸 및 5-브로모-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)부틸]-1H-인다졸, 특히 그의 염산염이 WO-9853940 및 CA 122: 314528로부터 공지되어 있으며, 이들 및 유사 화합물은 전자 참조문헌에 키나제 저해제로서 후자 참조문헌에 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어질 수 있는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르, 또는 그의 입체이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ar2는 임의로 O, S, N, SO2, 및 C=O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자 환 부위를 포함하는, 불포화, 포화 또는 방향족의, 임의로 융합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이고; Ar2환 시스템은 임의로 1 내지 4 개의 치환체로 치환되며;
R5및 R6은 수소 및 C1-5알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 할로겐, 또는 4-7 원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R7및 R8은 함께 임의로 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R40-, R4S-, R40 (C1-5알킬렌)-, R40(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R40(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R4는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 디(C1-6알킬)N-, (C1-6알콕시)카보닐- 또는 R42OR43-이고, 여기서 R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 이가 C1-5헤테로사이클릴이며;
R44는 R4의 값 이외에 H일 수 있고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
G는 하이드록시, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 옥소, 하이드록시이미노, CO2Rk, RkRlN, RkRlNC02, (L)-C1-4알킬렌-, (L)-C1-5알콕시, N3, 또는 [(L)-C1-5알킬렌] 아미노로 임의로 치환된, C3-6알켄디일 또는 C3-6알칸디일이고;
각각의 Rk및 Rl은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, Rk및 Rl은 함께 포화, 불포화 또는 방향족일수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
L은 아미노, 모노- 또는 디-C1-5알킬아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 여기서 이용가능한 환 질소는 C1-5알킬, 벤질, C2-5아실, C1-5알킬설포닐, 또는 C1-5알콕시카보닐로 임의로 치환될 수 있으며;
Ar는 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시, C1-5할로알킬티오, 및 C1-5알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R22는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S 또는 R25R26NSO2이며;
R23은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R22및 R23은 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R24및 R24는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며;
R25및 R26은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R25및 R26은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28, 또는 공유결합을 나타내며;
RZ는 H 또는 OH이고, 파선은 존재하지 않거나; 파선이 sp2결합인 경우 RZ는 존재하지 않고;
R27은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27및 Ar2의 일부는 함께 임의로 환중에 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가 헤테로원자 부위를 갖는, 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R9및 R1O은 독립적으로 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로부터 선택되고;
R28은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1-5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이며;
R29는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며;
R30및 R31은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, R30및 R31은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 환 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
여기서 모든 특정된 치환체에 더하여, 각각의 상기 하이드로카빌 또는 헤테로카빌 그룹은, 다르게 표시되지 않는 한, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [디(C1-4알킬) 아미노]C1-5알킬렌, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 또한 독립적으로 치환된다.
본 발명의 일 구체예는 Ar2가 5-7 원 모노사이클릭 환, 및 [5,6], [6,6], [6,5], 및 [5,5] 융합 바이사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고, 환 또는 환 시스템은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4하이드록시알킬, 니트로, 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디-(C1-6알킬)아미노, C1-4알콕시, C2-4알콕시카보닐, C2-6아실, C2-6아실옥시, C1-5알킬설포닐, C1-5알콕시카보닐C1-4알콕시, 시아노, 및 모노- 또는 디-(C1-6알킬)카바모일로 임의로 치환된, 포화, 불포화, 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 Ar2가 2,5-디(C1-6알킬)아미노피롤릴 및 하기 6 개의 화학식으로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서,
각각의 파선은 sp2결합이거나 존재하지 않을 수 있으며;
Xc는 O, S, 또는 N이고; Xd는 O 또는 S이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RaRbN, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-5알킬렌, R11S, R11SO, R11SO2, RcOC=O, RcRdNC=O, 또는 RcRdNSO2이거나; R1은 하기 제공되는 R27과 함께 결합될 수 있으며;
R2는 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, ReRfN, C1-5헤테로사이클릴, 또는 C2-8아실이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RgRhN, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, RhOC=O, RgRhNC=O, 또는 RgRhNS02이며;
Ra는 수소, Cl-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, RjOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S, 및 RiRjNSO2로부터 선택되고;
Re는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S, 및 R32R33NS02로부터 선택되며;
Rm은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15S02, R15S, 및 R34R35NSO2로부터 선택되고;
Ro는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2, R19S, 및 R36R37NSO2로부터 선택되며;
각각의 Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, 및 R40은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, Ra및 Rb, Re및 Rf, Rm및 Rn, 및 Ro및 Rp는 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38, 및 R41은 독립적으로 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며; 각각의 Rc및 Rd, 및 Ri및 Rj는 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로아릴이거나; 다르게는, Rc및 Rd, 및 Ri및 Rj는 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Rg는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이며;
Rh는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, Rg및 Rh는 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R17및 R18은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
Ye는 질소 또는 R20C이고;
Ze는 질소 또는 R21C이며;
R20은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RmRnN, C2-8아실, RmOC=O, R14S, R14SO, 또는 R14SO2이고;
R21은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RoRpN,C2-8아실, R16OC=O, R11S, R11SO, 또는 R11SO2이거나; 다르게는, R3및 R20또는 R3및 R21은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; 여기서 환은 할로, 디(C1-5알킬)아미노, C2-5아실, 및 C1-5알콕시로 임의로 치환될 수 있으며;
R27은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27및 R1은 함께 임의로 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가 헤테로원자 부위를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고; 환은 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있으며;
R9및 R10은 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
Xf는 CHR1f, =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f이며, 화학식 (f)에서, R1f는 수소, 할로겐, Cl-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C3-5알케닐, 시아노, 니트로, R39R40N, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-5알킬렌, R41S, R41SO, R41SO2,R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R41SO3- 또는 R39(C=O)O-이며;
Yf는 CH2, CHR2f, =CR2f, O, 또는 NR2f이며, 여기서 R2f는 H, C1-7알킬, C3-5알케닐, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)-C1-5알킬렌, 페닐, (페닐)-C1-5알킬렌, (C3-7사이클로알킬)-C1-5알킬렌, (H2NCO)-C1-5알킬렌, C1-5할로알킬, C1-5시아노알킬, (C1-5알콕시카보닐)C1-5알킬렌, 및 (페닐카보닐)NH-이고;
m은 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
모든 특정된 치환체에 더하여, 각각의 상기 하이드로카빌 또는 헤테로카빌 그룹은, 다르게 표시되지 않는 한, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 또한 독립적으로 치환된다.
개시된 화합물은 인간 카텝신 S의 단백질 분해 활성의 고-친화성 저해제이다. 의약으로 사용하기 위하여, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조가 바람직할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 하나의 입체 원자를 가질 수 있고 2 개의 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 2 개 이상의 입체 원자를 가질수 있고, 디아스테레오머로서 또한 존재할 수 있다. 당업자라면 이러한 모든 입체이성체 및 이들의 혼합물이 임의의 비율로 본 발명의 범위내에 포함된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 다른 측면은 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 추가의 일례는 상술한 화합물을 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명은 또한 하나보다 많은 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 일반식 (I)의 화합물 및 또 다른 약제학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 대상에게 치료 유효량의 상술한 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 대상에서 카텝신 S 효소에 의해 매개된 질병 및 이상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 하나 보다 많은 활성제를 투여할 경우, 치료 유효량은 병용 유효량일 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 면역 반응과 관련된 효소인 인간 카텝신 S의 프로테아제 활성을 억제한다. 이와 같이 기술된 화합물 및 조성물은 루푸스, 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 자가면역성 질병의 예방, 억제 또는 치료에 유용하고 조직 이식 거부반응의 예방, 억제 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 추가의 특징 및 이점은 실시예 및 첨부된 청구범위를 비롯한 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 일련의 치환된 피라졸, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그들의 제조에 사용되는 중간체, 및 그들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 피라졸 화합물, 그의 제조방법, 이를 함유하는 조성물, 및 이를 사용하여 카텝신 S에 의해 매개된 질병 및 이상을 치료하는 방법에 특징이 있다.
A. 용어
다음의 용어들이 이하에 정의되며 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된다.
"알킬"은 래디칼 그룹을 형성하기 위해 제거된 적어도 하나의 수소를 가진 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(sp2)을 가진 상기한 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 포함한다. 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 이소프로페닐(또는 1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐 등을 포함한다. 2-펜텐-3-이닐과 같은 이중 결합 및 삼중 결합의 혼합물을 갖는 탄화수소 래디칼은 본원에서 알키닐로 분류된다. 시스 및 트랜스 또는 (E) 및 (Z) 형이 본 발명에 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(sp)을 가진 상기한 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 포함한다. 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같은 이중 결합 및 삼중 결합의 혼합물을 갖는 탄화수소 래디칼은 본원에서 알키닐로 분류된다. 알키닐은 사이클로알키닐을 포함하지 않는다.
"알콕시"는 분자의 나머지에 알킬 그룹을 결합하는 말단 산소를 가진 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬" 및 "설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소 원자를 각각 NH(또는 NR), S 및 SO2로 대체하는 알콕시와 유사하다. 헤테로알킬은 알콕시, 아미노알킬, 티오알킬 등을 포함한다.
"아릴"은 임의로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 아릴은 또한 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필과 같은 아릴알킬 그룹을 포함한다. 아릴은 임의로 치환된 6-원 카보사이클릭 방향족 환을 함유하는 환 시스템을 포함하며, 상기 시스템은 바이사이클릭, 브릿지 및/또는 융합될 수 있다. 이 시스템은 방향족이거나 부분적 또는 완전 포화된 환을 포함할 수 있다. 환 시스템의 예로는 인데닐, 펜탈레닐, 1,4-디하이드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴"은 환내에 탄소원자, 및 적어도 하나의 헤테로원자(O, S,N) 또는 헤테로원자 부분(SO2, CO, CONH, COO)을 갖는 임의로 치환된 방향족 및 비방향족 환을 포함한다. 달리 언급하지 않는한, 헤테로사이클릭 래디칼은 3-푸릴 또는 2-이미다졸릴과 같이 탄소원자을 통해 분자의 나머지에 결합하거나 N-피페리딜 또는 1-피라졸릴과 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합하는 원자가를 갖는다. 바람직하게, 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 환내에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부분을 가질 수 있는 4 내지 7 개의 환 원자 또는 5 내지 6 개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴은 포화되거나 불포화되거나 방향족(예를 들어, 헤테로아릴)이거나 비방향족이거나 융합될 수 있다.
헤테로사이클릴은 또한 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원 방향족 환과 임의로 축합된 것과 같이 융합된(예를 들어, 바이사이클릭) 환을 포함한다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 환과 축합된 1, 2 또는 3 개의 질소원자를 함유하는 임의로 치환된 6-원 헤테로방향족 환을 포함한다. 상기한 5- 또는 6-원 방향족 환과 축합된 상기한 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원 방향족 환은 6-원 환인 경우 1, 2 또는 3 개의 질소원자 또는 5-원 환인 경우 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
헤테로사이클릴의 예로는 티아졸릴, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐,피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 푸라자닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐이 포함된다. 예를 들어 적합한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 래디칼로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 사이클로헵틸이미노, 더욱 바람직하게는 피페리딜이 포함된다.
헤테로아릴을 예시하는 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴이 포함된다.
"아실"은 수소원자에 부착되거나(즉, 포르밀 그룹) 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐 사슬 또는 헤테로사이클릴에 부착된 카보닐 부분을 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 치환체로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 포함한다.
"알칸디일" 또는 "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄의 임의로 치환된 2가 알칸 래디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타낸다.
"알켄디일"은 상기와 유사하게 직쇄 또는 측쇄의 임의로 치환된 2가 알칸 래디칼, 예를 들어 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 또는 헥세닐렌을 나타낸다. 이러한 래디칼의 경우, 질소를 연결하는 탄소 원자는 바람직하게는 불포화되어야 한다.
"아로일"은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 부착된 카보닐 부분을 의미하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 상기 제공된 정의를 갖는다. 특히, 벤조일은 페닐카보닐이다.
본원에 정의된 2 개의 래디칼은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-, 5- 내지 7- 또는 5- 내지 6-원 환 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 여기서 환은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 상기한 환은 본 발명의 섹션중 요약 부분에 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 이러한 환의 구체적인 예는 다음 섹션에서 다음과 같다.
"약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 심각한 독성, 자극 또는 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 약리학적으로 유효하고 적합한 상당한 이득률/위험률내의 카복실레이트 염(예를 들어, C1-8알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭), 아미노산 부가염, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 옥레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴설포네이트가 포함된다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온, 예를 들어 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘, 및 비독성 암모늄, 사급 암모늄, 및 아민양이온, 예를 들어 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민을 포함할 수 있다. 참조예, 참고로서 본원에 속하는 S.M. Berge, 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19. 대표적인 본 발명의 약제학적으로 허용되는 아미드는 암모니아, 일차 C1-6알킬아민 및 이차 디(C1-6알킬)아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 이차 아민은 적어도 하나이 질소 원자 및 임의로 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아로마틱 환 부분을 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유도된다. 대표적인 본 발명의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다.
"환자" 또는 "대상"은 해당 질병 또는 이상과 관련하여 관찰, 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 및 동물(개, 고양이, 말, 래트, 토끼, 마우스, 인간이 아닌 영장류)과 같은 포유동물을 포함한다.
"조성물"은 특정한 양의 특정 성분들을 포함하는 생성물 및 특정한 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성되는 어떤 생성물을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상을 완화하는 것을 포함하는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상학자가 얻고자하는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 설명 및 청구범위에서 다양한 래디칼을 고려할 경우, 세 가지의 일반적인 견해가 만들어진다. 첫 번째 견해는 원자가와 관련이 있다. 포화되거나 불포화되거나 방향족이든, 사이클릭이거나 사이클릭이아니거나 직쇄이거나 측쇄이든 모든 탄화수소 래디칼 및 또한 마찬가지로 모든 헤테로사이클릭 래디칼의 경우, 각각의 래디칼은 청구범위의 내용에 의해 언급된 바와 같이 그 형태의 치환된 래디칼 및 일가, 이가 및 다가 래디칼을 포함한다. 본 명세서는 치환체가, 적어도 2 개의 수소원자가 제거되거나(이가) 그 이상의 수소원자가 제거된(다가) 탄화수소 래디칼 또는 알킬렌인 것을 나타낼 것이다. 분자의 두 부분을 연결하는 이가 래디칼의 예는 일반식 (I)에서 2 개의 환을 연결하는 G이다.
두 번째로, 본원에 정의된 래디칼 또는 구조 단편은 치환된 래디칼 또는 구조 단편을 포함하는 것으로 이해된다. 하이드로카빌은 (방향족이거나 불포화된) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐과 같이 탄소 및 수소를 포함하는 일가 래디칼, 및 알킬렌, 알케닐렌, 페닐렌 등과 같이 상응하는 이가 래디칼을 포함한다. 헤테로카빌은 탄소, 수소 및 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 일가 및 이가 래디칼을 포함한다. 일가 헤테로카빌의 예로는 아실, 아실옥시, 알콕시아실, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아로일, 벤조일, 디알킬아미노, 하이드록시알킬 등이 포함된다.
예로서 "알킬"을 사용하는 경우, "알킬"은 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5, 1 내지 3 또는 2 내지 4 개의 치환체를 갖는 치환된 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치환체는 동일(디하이드록시, 디메틸)하거나, 유사(클로로플루오로)하거나, 상이(클로로벤질- 또는 아미노메틸-치환된)할 수 있다. 치환된 알킬의 예로는 할로알킬(예를 들어, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 퍼클로로메틸, 2-브로모에틸, 퍼플루오로메틸 및 3-요오도사이클로펜틸), 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필), 아미노알킬(예를 들어, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 2-아미노프로필), 니트로알킬, 알킬알킬 등이 포함된다. 디(C1-6알킬)아미노 그룹은 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같이 2 개의 동일한 알킬 그룹을 갖는 디알킬아미노 그룹 이외에 예를 들어 메틸프로필아미노 및 이소프로필메틸아미노를 형성하기 위해 독립적으로 선택된 알킬 그룹을 포함한다.
세 번째로, 안정한 화합물만이 의도된다. 예를 들어 NR'R" 그룹이 존재하고 R이 알케닐 그룹일 수 있는 경우, 이중 결합은 엔아민 형성을 피하기 위해 질소로부터 제거된 적어도 하나의 탄소원자이다. 마찬가지로, 점선은 임의로 sp2결합이고, 존재하지 않을 경우 적합한 수소원자(들)가 포함된다.
Ar 또는 Ar1의 바람직한 치환체는 메틸, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 퍼플루오로메틸(트리플루오로메틸), 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 에톡시, 플루오로, 클로로 및 브로모, 바람직하게는 메틸, 브로모, 클로로, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 메톡시 및 플루오로를 포함한다. Ar 또는 Ar1의 바람직한 치환 패턴은 4-치환되거나 3,4-이치환된 페닐이다.
다음 섹션에서 본 발명의 화합물을 상세히 기술한다.
B. 화합물
본 발명은 요약 섹션에 기술된 일반식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
바람직한 화합물로는
(a) Ar2가 일반식 (e)로부터 선택되거나;
(b) Ar2가 일반식 (f)로부터 선택되거나;
(c) Ar2가 일반식 (a)-(d)로부터 선택되거나;
(d) R1이 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, RaRbN 이거나 R27과 함께 결합되거나;
(e) R1이 R27과 함께 결합되거나;
(f) R1및 R27이 함께 하기 (1) 내지 (11)로부터 선택되거나:
(1) -CH2NR9-(C=O)-
(2) OCH2(C=O)-
(3) -CH2CH2(C=O)-
(4) -CH2-O(C=O)-
(5) -CH2S(C=O)-
(6) -O(C=O)-
(7) -CH2(C=O)-
(8) -NR9(C=O)-
(9) -NR9(SO2)-
(10) -CH2NR9SO2-
(11) -NR9CH2(C=O)- 및 -SCH2(C=O)-;
(g) R1및 R27이 함께 하기 a) 내지 i)로부터 선택되거나:
a) -CH2-(C=O)-
b) -O(C=O)-
c) -CH2CH2-
d) -S(C=O)-
e) -N=N-
f) -NR9SO2-
g) -N=CR9-
h) -NR9(C=O)- 및
i) -CH=CH-;
(h) R2가 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노 또는 ReRfN(여기서, Re및 Rf는 H 또는 C1-5알킬이거나, 함께 5-7 원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이거나;
(i) R3가 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 니트로 또는 RgRhN(여기서, Rg및 Rh는 H 또는 C1-5알킬이거나, 함께 5-7 원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이거나;
(j) R5및 R6가 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로부터 선택되거나;
(k) R5및 R6중 하나가 H이거나;
(l) R5및 R6가 각각 H이거나;
(m) R7및 R8중 하나가 H 이고, 나머지가 5-7 원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
(n) R7및 R8이 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
(o) R7및 R8이 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성하거나;
(p) R7및 R8이 함께 -(C=O)R4, -SO2R4또는 -(C=O)NHR44에 의해 임의로 N-치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 피레라지닐을 형성하거나;
(q) Ra, Re, Rm및 Ro가 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-8아실, 및 각각 ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO2및 RRNSO2그룹으로부터 선택되거나;
(r) Ra, Re, Rm, Ro, Rb, Rf, Rn및 Rp가 각각 독립적으로 수소 및 C1-5알킬로부터 선택되거나; 독립적으로 Ra와 Rb, Re와 Rf, Rm과 Rn, 및 Ro와 Rp가 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하나;
(s) (1) Ra와 Rb가 함께 옥립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이거나; (2) Re와 Rf가 함게 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이거나; (1) 및 (2) 모두가 적용되거나;
(t) Rc와 Rd, Ri과 Rj, 및 Rk와 Rl이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, Rc와 Rd, Ri과 Rj, 및 Rk와 Rl함께 독립적으로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 여기서 환은 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있거나;
(u) Rc와 Rd, Ri과 Rj, 및 Rk와 Rl이 함께 독립적으로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 여기서 환은 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있거나;
(v) Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39및 R40가 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이거나;
(w) R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38및 R41이 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이거나;
(x) Rg가 C1-5알킬, C2-8아실, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2또는 R17R18NSO2이고; Rh가 수소 또는 C1-5알킬이며, Rg및 Rh가 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나;
(y) R17및 R18이 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나;
(z) n이 1 이거나;
(aa) n이 0 이거나;
(bb) G가 하이드록시, 할로겐, (L)-C1-5알킬옥시 또는 [(L)-C1-5아릴렌]아미노에 의해 임의로 치환된 C3-4알칸디일이거나;
(cc) G가 하이드록시, 할로겐, (L)-C1-5알킬옥시, 또는 [(L)-C1-5알킬렌]아미노로 임의로 치환된 C3-4알칸디일이거나;
(dd) G가 하이드록시, (L)-C1-5알킬옥시, 또는 [(L)-C1-5알킬렌]아미노로 임의로 치환된 C3알칸디일인 화합물.
(ee) 각각의 R20및 R21이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, 및 RmRnN 또는 RoRpN으로 각각 선택되거나;
(ff) 각각의 R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3알킬, 및 RmRnN 또는 RoRpN으로 각각 선택되거나;
(gg) Ar이 할로겐, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, 할로메틸 및 할로메톡시로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 환이거나;
(hh) Ar는 메틸, 할로겐, CF3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 6 원 환이고, 치환체 또는 치환체들은 각각 4- 위치, 3- 및 4- 위치에 존재하거나;
(ii) 각각의 R22, R23, 및 R24가 수소 또는 C1-5알킬이거나;
(jj) 각각의 R25및 R26가 독립적으로 수소 또는 Cl-5알킬이거나;
(kk) W가 NR27이거나;
(ll) W가 CHR28이고, R28이 수소 또는 C1-5알킬이거나;
(mm) R29가 C1-5알킬이거나; R30및 R31은 독립적으로 수소 및 C1-5알킬로부터 선택되거나, R30및 R31은 함께 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하거나;
(nn) Ar2가 화학식 (e)이고, R1이 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, 니트로 및 RaRbN이거나, R1은 하기 제공되는 R27과 함께 결합될 수 있으며; R2는 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 또는 ReRfN이고; R3은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, RgRhN이며; R5및 R6은 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로부터 선택거나;
(oo) R7및 R8이 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 5 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나;
(pp) 각각의 Ra, Re, Rm, 및 Ro가 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-8아실, 및 각각의 ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RS02, 및 RRNSO2그룹으로부터 선택되거나;
(qq) 각각의 Rb, Rf, Rn, 및 Rp가 독립적으로 수소 및 C1-5알킬로부터 선택되며; 각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R38은 독립적으로 Cl-5알킬이고; 각각의 Rc및 Rd, Ri및 Rj, Rk및 Rl, R32및 R33, R34및 R35, R36및 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
(rr) Rg가 수소, C1-5알킬, C2-8아실, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이고; Rh가 수소 또는 C1-5알킬이거나; 다르게는, Rg및 Rh가 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고; n은 0 또는 1이거나;
(ss) G가 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬옥시, (L)-C1-5알콕시, 또는 [(L)-C1-5알킬렌]아미노로 임의로 치환된 C3-4알켄디일 또는 C3-4알칸디일이고; L이 아미노, 모노- 또는 디-C1-5알킬아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐이며, 여기서 이용가능한 환 질소는 C1-5알킬, 벤질, C1-5알킬카보닐, 또는 C1-5알킬옥시카보닐로 임의로 치환될 수 있거나;
(tt) Ye가 질소 또는 R20C이고; Ze는 질소 또는 R21C이거나;
(uu) R20및 R21이 독립적으로 수소, 할로겐, Cl-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, 및 RmRnN 또는 RoRpN로부터 각각 선택되며; 다르게는, R3및 R20또는 R3및 R21은 함께 임의로 치환된 5-또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나;
(vv) Ar이 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S, 및 C1-5알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환을 나타내며; R22가 수소, C1-5알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2, 또는 R25R26NS02이고; R23이 수소 또는 Cl-5알킬이거나;
(ww) 다르게는, R22및 R23이 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R24는 수소 또는 C1-5알킬이고; R25및 R26은 독립적으로수소 또는 C1-5알킬이거나; 다르게는, R25및 R26은 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있으며; W는 NR27또는 CHR28이고; R27은 수소, C1-5알킬, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27및 R1은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R28은 수소, 하이드록시, C1-5헤테로사이클릴, 페닐, 또는 C1-5알킬이고; R29는 C1-5알킬이며; R30및 R31은 독립적으로 수소, C1-5알킬로부터 선택되거나; 다르게는, R30및 R31은 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있거나;
(xx) R5및 R6중 하나가 H이고, R7및 R8은 함께 임의로 치환된 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며; Ar이 할로겐, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, CF3및 OCF3로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 환을 나타내거나;
(yy) R5및 R6모두 각각 H이고, Ar이 할로겐, 메틸, CF3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 6 원 환이며, 치환체 또는 치환체들이 4- 위치, 또는 3- 및 4- 위치에 존재하거나;
(zz) R7및 R8이 함께 -(C=O)R4, -SO2R4, 또는 (C=O)NHR44로 임의로 N-치환된 테트라하이드로피리디닐이거나;
(aaa) Xf가 C=O, S 2, 또는 CHR1f이고, Yf가 O 또는 NR2f이며, 여기서 R2f는 H, C1-5알킬, C2-5헤테로사이클릴, C1-5시아노알킬, 또는 (C1-5알콕시카보닐)C1-5알킬렌이거나;
(bbb) R2f가 H, C1-3알킬, 또는 C2-5헤테로사이클릴이거나;
(ccc) Xf가 C=O이고, Yf가 0, CHR2f또는 NR2f이며, 여기서 R2f는 H, C1-5알킬, C2-5헤테로사이클릴, C1-5시아노알킬, 또는 (Cl-5알콕시카보닐)C1-5알킬렌이거나;
(ddd) Xf가 C=O이고 Yf가 O이거나;
(eee) m이 0이고, p가 0이거나; m이 0이고 p가 1이거나; m이 1이고 p가 0이거나;
(fff) p가 0이거나;
(ggg) Rz가 H이거나;
(hhh) Rz가 OH이거나;
(iii) Rz가 존재하지 않거나;
(jjj) R20및 R3가 함께 할로, C1-3알콕시, 디(C1-3알킬)아미노, 및 C2-5아실로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나;
(kkk) 각각의 R20및 R3이 H이거나;
(lll) 상기한 것의 조합인 화합물이 포함된다.
구체적으로 바람직한 화합물로는 제공된 실시예의 화합물, 예를 들어 1-(2-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온; 1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드; 6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4, 5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드; [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴; [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르; 5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 1-{3-[4-(-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드; 3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(1- {2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드; 3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온; 1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온; 4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 및 1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온이 포함된다.
또한, 바람직한 화합물은 Ar 또는 Ar1이 4-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐 및 3,4-디클로로페닐로부터 선택된 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 실시예 37 및 50의 화합물을 포함한다.
관련 화합물
본 발명은 개시된 화합물 및 밀접하게 관련된 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태, 예를 들어 그의 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 용매화된 형태, 차폐되거나 보호된 형태; 및 라세미 혼합물, 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다. 관련 화합물은 또한 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-양성자 방출 산정 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)에서 프로브로서 유용한18F에 의해 동위원소 표지된 것과 같이 검출가능하도록 변형된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 보호 그룹에 의해 차폐된 하나 이상의 작용기 그룹(예를 들어, 하이드록실, 아미노 또는 카복실)을 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 참조예, Green 및 Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. 이들 차폐되거나 보호된 화합물중 일부는 약제학적으로 허용되며; 나머지는 중간체로서 유용할 것이다. 본원에 개시된 합성 중간체 및 방법, 및 그의 최소 변형이 또한 본 발명의 범위내에 있다.
하이드록실 보호 그룹
하이드록실 보호 그룹으로는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르 및 실릴 에테르가 포함된다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르의 예로는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸,p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸,t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일이 포함된다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르의 예로는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸,t-부틸, 알릴,p-클로로페닐,p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질이 포함된다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르의 예로는p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질,o-니트로벤질,p-니트로벤질,p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질,p-시아노벤질,p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸,p,p'-디니트로벤즈하이드릴,5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸,α-나프틸디페닐메틸,p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아크릴옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤질옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4''-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도가 포함된다.
실릴 에테르
실릴 에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴,t-부틸디메틸실릴,t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및t-부틸메톡시페닐실릴이 포함된다.
에스테르
에테르 이외에, 하이드록실 그룹은 에스테르로서 보호될 수 있다. 에스테르의 예로는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트,p-클로로페녹시아세테이트,p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토에이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트,p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)가 포함된다.
카보네이트
카보네이트의 예로는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴,p-니트로페닐, 벤질,p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질,o-니트로벤질,p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오카보네이트가 포함된다.
보조 절단제
보조 절단제의 예로는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트,o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트가 포함된다.
기타 에스테르
기타 에스테르의 예로는 2,6-디클로로-4-메틸 페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(트리글로에이트),o-(메톡시카보닐)벤조에이트,p-P-벤조에이트,α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐설페네이트가 포함된다.
설포네이트
설포네이트의 예로는 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트가 포함된다.
아미노 보호 그룹
아미노 보호 그룹으로는 카바메이트, 아미드 및 특정-NH 보호 그룹이 포함된다.
카바메이트의 예로는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 보조 절단제 카바메이트, 광분해 절단제 카바메이트, 우레아계 유도체 및 기타 카바메이트가 포함된다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예로는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸,9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루올닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 및 4-메톡시페나크릴이 포함된다.
치환된 에틸
치환된 에틸 카바메이트의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카복스아미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니트로신나밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질,p-메톡시벤질,p-니트로벤질,p-브로모벤질,p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸이 포함된다.
보조 절단제
보조 절단제의 예로는 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸,m-클로로-p-아실옥시벤질,p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈옥사졸릴메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸이 포함된다.
광분해 절단제
광분해 절단제의 예로는m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질,o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸이 포함된다.
우레아계 유도체
우레아계 유도체의 예로는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐이 포함된다.
기타 카바메이트
기타 카바메이트의 예로는t-아밀, S-벤질 티오카바메이트,p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸,p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐,o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐,p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐,p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질이 포함된다.
아미드의 예로는 하기 아미드, 보조 절단제 및 사이클릭 이미드 유도체가 포함된다:
아미드
N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일, N-p-페닐벤조일.
보조 절단제
N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온.
사이클릭 이미드 유도체
N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐.
특정-NH 보호 그룹
특정 NH 보호 그룹의 예로는 하기 N-알킬 및 N-아릴 아민 및 이민 유도체가 포함된다:
N-알킬 및 N-아릴 아민
N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4급 암모늄 염, N-벤질, N-4-메톡시벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드.
이민 유도체
N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌 및 N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌).
카보닐 그룹의 보호
비사이클릭 아세탈 및 케탈
비사이클릭 아세탈 및 케탈의 예로는 디메틸, 비스(2,2,2-트리클로로에틸),디벤질, 비스(2-니트로벤질) 및 디아세틸이 포함된다.
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예로는 1,3-디옥산, 5-메틸렌-1,3-디옥산, 5,5-디브로모-1,3-디옥산, 5-(2-피리딜)-1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 4-브로모메틸-1,3-디옥솔란, 4-(3-부테닐)-1,3-디옥솔란, 4-페닐-1,3-디옥솔란, 4-(2-니트로페닐)-1,3-디옥솔란, 4,5-디메톡시메틸-1,3-디옥솔란, O,O'-페닐렌디옥시 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디옥세핀이 포함된다.
비사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
비사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예로는 S,S'-디메틸, S,S'-디에틸, S,S'-디프로필, S,S'-디부틸, S,S'-디펜틸, S,S'-디페닐, S,S'-디벤질 및 S,S'-디아세틸이 포함된다.
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예로는 1,3-디티안, 1,3-디티올란 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디티에핀이 포함된다.
비사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
비사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예로는 O-트리메틸실릴-S-알킬, O-메틸-S-알킬 또는 -S-페닐, 및 O-메틸-S-2-(메틸티오)에틸이 포함된다.
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예로는 1,3-옥사티올란이 포함된다.
기타 유도체
O-치환된 시아노하이드린
O-치환된 시아노하이드린의 예로는 O-아세틸, O-트리메틸실릴, O-1-에톡시에틸 및 O-테트라하이드로피라닐이 포함된다.
치환된 하이드라존
치환된 하이드라존의 예로는 N,N-디메틸 및 2,4-디니트로페닐이 포함된다.
옥심 유도체
옥심 유도체의 예로는 O-메틸, O-벤질 및 O-페닐티오메틸이 포함된다.
이민
치환된 메틸렌 유도체, 사이클릭 유도체
치환된 메틸렌 유도체 및 사이클릭 유도체의 예로는 옥사졸리딘, 1-메틸-2-(1'-하이드록시알킬)이미다졸, N,N'-디메틸이미다졸리딘, 2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸, 디에틸아민 부가물 및 메틸알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸펜톡사이드)(MAD) 복합체가 포함된다.
카복실 그룹의 보호
에스테르
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르의 예로는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페나크릴,p-브로모페나크릴,α-메틸페나크릴,p-메톡시페나크릴, 카복스아미도메틸 및 N-프탈이미도메틸이 포함된다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸,ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸,t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀,α-메틸신나밀, 페닐,p-(메틸머캅토)페닐 및 벤질이 포함된다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르의 예로는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질,p-브로모벤질,o-니트로벤질,p-니트로벤질,p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 피페로닐, 4-피콜릴 및p-P-벤질이 포함된다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴,t-부틸디메틸실릴,i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴이 포함된다.
활성 에스테르
활성 에스테르의 예로는 티올이 포함된다.
기타 유도체
기타 유도체의 예로는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐 그룹 및 펜타아미노코발트(III) 착체가 포함된다.
주석 에스테르
주석 에스테르의 예로는 트리에틸주석 및 트리-n-부틸주석이 포함된다.
아미드 및 하이드라지드
아미드
아미드의 예로는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디하이드로펜안트리디닐,o-니트로아닐라이드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및p-P-벤젠설폰아미드가 포함된다.
하이드라지드
하이드라지드의 예로는 N-페닐 및 N,N'-디이소프로필이 포함된다.
C. 합성
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-10 및 실시예 1-31에 따라 행렬 또는 조합적인 화학 방법에 의하거나 전통적인 합성 유기 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자라면 개시된 화합물을 만들기 위해 본원에 제공된 표본을 변형 및 개작할 수 있을 것이다.
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D. 제형 및 투여
본 발명의 화합물은 인간 카텝신 S의 단백분해 활성을 억제하며, 따라서 특히 카텝신 S 활성의 억제에 의해 조정되거나 조절되는 질환 또는 이상을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 방법에서 의약으로서 유용하다.
본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 카텝신 S에 의해 매개된 이상을 가진 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 대상에게서 카텝신 S 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 세 번째 방법은 개시된 화합물을 포함하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 대상에게서 자가면역 질병을 치료하거나 자가면역 질병의 진행을 억제하는 방법이다. 자가면역 질환은 예를 들어 루푸스, 류마티스성 관절염, 바람직하게는 천식일 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 대상에게서 조직 이식 거부반응의 진행을 억제하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다. 투여 단계는 조직을 이식하기 전, 이식하는 동안 및/또는 이식한 후에 존재할 수 있다.
인간 카텝신 S의 단백분해 활성에 대한 그의 억제 효과의 관점에서, 본 발명의 화합물은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 이들 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합한다.
담체는 투여에 적합한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여 또는 비경구 주입에 적합한 단일 투여형이 적합하다. 예를 들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우, 임의의 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 이들로는 현탁제, 시럽, 에릭시르제 및 용액제와 같은 경구 액체를 제를 제조하는 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등이 포함되고; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제와 같은 고형 담체가 포함된다. 투여의 용이성 관점에서, 고형의 약제학적 담체가 일반적으로 사용되는 경우 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위형이다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해도를 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만 대부분 경우 담체는 주로 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 경우 주사용 용액제가 제조될 수 있다. 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 경우 주사용 현탁제가 또한 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우, 담체는 피부에 상당히 해로운 효과를 유발하지 않는 적합한 임의의 천연 첨가제와 최소 비율로 임의로 배합된 투여 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함한다. 이러한 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 형태보다 수용성이 크기 때문에, 일반식 I의 화합물의 산 부가염이 수용성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 투여형은,각각의 단위가 필요한 약제학적 담체와 혼합되어 목적하는 치료 효과를 얻도록 계산된 소정량 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 이러한 단위 투여형의 예로는 정제(스코어 정제 또는 피복 정제를 포함함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 주사 용액제 또는 현탁제, 티스푼 분량, 테이블스푼 분량 등 및 이들의 다중회분을 들 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 개시된 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기성 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적합한 산으로는 예를 들어 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산); 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산,p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 파몬산 등의 유기산이 포함된다. 용어 부가염은 또한 개시된 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물의 예로는 수화물, 알콜화물 등이 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
입체이성질 형태는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는 한, 화합물의 화학적 정의는 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머들을 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 나타낸다. 보다 특히, 입체 중심은 (R)- 또는 (S)-배위를 가질수 있고; 이가 사이클릭 포화 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 본 발명은 임의 비율로 개시된 화합물중에 디아스테레오머 및 이들의 혼합물을 비롯한 입체화학적 이성체 형태를 포함한다. 상기 및 하기 일반식에 명확히 지적되지 않았지만 이러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
카텝신 S 효소에 의해 매개된 질환 및 이상의 치료에 있어서, 당업자들은 이후 및 다른 자료에 제시된 시험 결과로부터 일일 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료 유효 투여량은 체중 1 ㎏당 0.001 ㎎ 내지 5 ㎎, 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 0.5 ㎎일 것으로 예측된다. 치료 유효 투여량을 하루 동안 적절한 간격으로 2, 3, 4 또는 그 이상의 분할 투여량(sub-dose)으로서 투여하는 것이 적합할 수 있다. 이와 같은 분할 투여량은 예를 들어 단위 투여형 당 활성 성분을 0.05 ㎎ 내지 250 ㎎, 특히 0.5 내지 50 ㎎ 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 예로서 2 ㎎, 4 ㎎, 7 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 25 ㎎ 및 35 ㎎의 투여형이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 서방성 또는 피하 또는 경피 패치 제형으로 제조될 수 있다.
투여의 빈도 및 정확한 투여량은 사용되는 일반식 (I)의 특정 화합물, 치료할 특정 이상, 치료할 이상의 중증도, 연령, 체중 및 특정 환자의 일반적인 물리적 조건, 및 환자가 섭취할 수 있는 다른 약물에 달라지며, 이는 당업계에 널리 알려져 있다. 또한, 상기한 일일 유효량은 치료할 환자의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방한 의사의 평가에 따라 낮추거나 높일 수 있다. 따라서, 본원에 언급된 일일 유효량의 범위는 지침일 뿐이다.
다음 섹션은 개시된 화합물의 제조, 특성 및 용도에 관한 상세한 정보를 포함한다.
E. 실시예
실시예 1
2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴.
A. 1-[3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
벤젠 (350 mL)중 50 g (0.35 mol)의 N-아세틸-4-피페리돈 및 31 g (0.35 mol)의 모르폴린의 교반된 용액에 촉매량 (~0.25 g)의 p-톨루엔설폰산을 가하였다. Dean-Stark 트랩으로 10시간동안 혼합물을 환류 가열시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2(175 mL)로 희석하고 50.0 mL (0.35 mol)의 Et3N을 가하였다. 혼합물을 0℃으로 냉각시키고 CH2Cl2(50 mL)중 45.0mL (0.35 mol)의 4-클로로일 클로라이드 용액을 1시간에 걸쳐 깔대기로 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 이어서 반응물을 1 N HCl (150 mL)로 희석시키고 3시간동안 활발하게 교반하였다. 수층을 CH2Cl2(3 x 250 mL)으로 추출한 후 결합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 오일을 EtOH (350 mL)로 희석하고 0℃으로 냉각시켰다. 이 교반된 용액에 33.0 mL (1.06 mol 히드라진을 서서히 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 침전이 형성되는 시간인 밤새도록 교반하였다. 반응물의 부피를 ~150 mL으로 감량하고 EtOAc (750 mL)혼합물에 가하였다. 현탁액을 2시간동안 활발하게 교반하고 여과한 후 EtOAc (2 x 200 mL)로 세척하고 진공건조시켜 41.4 g (42% 3 단계에 걸쳐) 연황색 고체를 수득하였다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이) : m/z C14H14ClN3O [M+H]+에 대한 분석치: 이론치 276. 08, 실측치 276.0.
B. 1-[3-(4-클로로-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
1.00 g (3.63 mmol)의 1-[3-(4-클로로-페닐)-1, 4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 및 2.85 mL (36.3 mmol)의 에피클로로하이드린의 교반된 용액에 1.30 g (3.99 mmol)의 고체 Cs2CO3을 가하였다. 반응물을 48시간동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 H20 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H20 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-15% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제하여 0.72 g (60%)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이) : m/z C17H18ClN3O2[M+H]+에 대한 분석치: 이론치 332.11, 실측치 332.0.
C. 1-{3-(4-클로로-페닐)-1-[3-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-하이드록시프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,4-c]피리딘-5-일}-에타논.
CH2Cl2(65 mL)중 3.20 g (9.64 mmol)의 1-[3-(4-클로로-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 및 2.07 g (14.5 mmol)의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데칸이 교반된 용액을 1.79 g (2.89 mmol)의 Yb(OTf)3·H2O에 가하였다. 반응물을 밤새도록 교반하고 직접 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3.70 g (81 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.35. MS (일렉트로스프레이), m/z C24H31ClN4O4[M++H]에 대한 분석치 : 이론치 475.20, 실측치 475.1.
D.1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-온,
1 N HCl (2.0 mL)중 0.50 g (0.96 mmol)의 1-3-(4-클로로-페닐)-1-[3-(1, 4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-하이드록시-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논 현탁액을 실링된 베쓸에서 48시간동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 CHCl3(20 mL) 및 포화 NaHC03(20 mL)으로 희석하였다. 수성상을 CHCl3(2 x 10 mL)으로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 조 물질을Ac2O (3.0 mL)로 희석하고 48시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 물질을 밤새 펌핑 다운(pump down)시켰다. 생성된 고체를 MeOH(5.0mL)에 용해시키고 촉매량(0.05g)의 K2CO3을 혼합물에 가하고 밤새도록 계속 교반하였다. 반응물을 H2O(20mL) 및 CH2Cl2(20 mL)으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(2x10 mL)으로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 0.29 g (81 %)의 백색 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.35. MS (일렉트로스프레이) ; m/z C22H27ClN403[M+H]+에 대한 분석치: 이론치, 431. 18, 실측치 431.1.
E. 2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로 [4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴,
AcOH (0.5 mL)중 50.0 mg (116.0 mol)의 5-1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로페닐) -4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-온 및 9.6 mg (82.5 mol)의 2-아미노벤조니트릴 교반 용액에 130.0 mg(917.0 ml) Na2SO4을 가하고 반응물을 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 58.0 mg (275.0 mol) NaBH (OAc)3을 가하고 반응물을 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)및 포화 NaHC03(20 mL)로 희석하였다. 수성상을 CH2Cl2(2 x 10 mL)으로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 9.0 mg (20%)의 백색 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf= 0.2. MS (일렉트로스프레이) : m/z C29H33ClN602[M+H]+에 대한 분석치: 이론치 533.24, 실측치 533.3.
실시예 2
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5일-에타논.
벤젠 (8.5 mL)중 N-아세틸-4-피페리돈 (2.82 g, 20 mmol), 모르폴린 (1.93 mL, 22 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (5 mg) 용액을 Dean-Stark 장치내에서 8시간동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3.1 mL)을 가하고 CH2Cl2(4 mL)중 p-트리플루오로메틸일 클로라이드 (3.27 mL, 22 mmol)를 0℃에서 용액내로 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 25℃에서 교반하고 수성 HCl(5%, 25 mL)로 희석하였다. 추가의 30분동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, H2O (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다 잔류물을 EtOH (95%, 18 mL)중에 0℃에서 히드라진 (2.9 mL, 60 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하고 H2O (4 mL)를 가하였다. 대부분의 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)를 5.1 g(83%)의 백색 분말을 수득하였다.
TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.30 MS (일렉트로스프레이) : m/z332.0 ([M+Na]+, C15H14F3N3O 요구치 309.1).
B. 1-[1-옥시라닐메틸-3-4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c][피리딘-1-일]-에타논.
DMF (15 mL)중 1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (2.4 g, 7.77 mmol) 용액을 25℃에서 세슘 카보네이트 (5.05 g, 15.5 mmol) 및 에피클로로하이드린 (6. 1 mL, 77.7 mmol)으로 처리하고, EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석시키기 전에 24시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, H2O (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 10% 아세톤/CH2Cl2)하여 2.30 g (81%)의 백색 분말을 수득하였다.
TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.35. MS (일렉트로스프레이) : m/z 388.0 ([M+Na]+, C18H18F3N3O2요구치 365.1)
C. 1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐Z)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온.
DMF (10 mL)중 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (1.17 g, 3.2 mmol) 용액을 25℃에서 이테르븀(III) 트리플레이트(0.4 g, 0.64 mmol) 및 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐) 피페리딘 (1.04 g, 4.8 mmol)으로 처리하고 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석시키기 전에 48시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, H2O (2 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 1.71 g (92%)의 백색 분말을 수득하였다.
TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.25. MS (일렉트로스프레이) : m/z 583.5 ([M+H]+, C30H33F3N603요구치 582.3).
실시예 3
3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘 1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-벤조옥사졸-2-온.
A. 1-[3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
Dean-Stark 트랩이 장치된 플라스크에 N-아세틸-4-피페리돈 (100.1 g, 709 mmol), 피페리딘 (68 mL, 779 mmol), pTsOH (3.7 g) 및 벤젠 (500 mL)을 넣었다. 혼합물을 125℃으로 가열하였다. 17시간후 혼합물을 냉각시키고 2분량으로 나누었다. CH2Cl2(400 mL)중 p-브로모일 클로라이드 (70.0 g, 319 mmol)용액을 15시간에 걸쳐 0℃에서 CH2Cl2(320 mL)중 엔아민 용액(약 355 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 23℃으로 가온시키고 추가로 5시간동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl (500 mL)으로처리하고 1.5시간동안 활발하게 교반하였다. 층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(2 x 300 mL) 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화 수용액 NaHCO3 (300 mL), H2O (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (300 mL)에 용해시키고 NH2NH2(50.0 mL, 1.59 mol)로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하기 앞서 혼합물을 17시간동안 교반하고 공기 건조시켜 추가의 정제가 필요없이 적절하게 사용할 수 있는 52 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이) : m/z C14H15 79BrN3O [M+H]+에 대한 분석치: 이론치 320.04, 실측치 320.
B. 1-[3-(4-브로모-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
Cs2CO3(11.58 g, 35.5 mmol)을 DMF (100 mL)중 1-[3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (7.59 g, 23.7 mmol) 및 에피클로로하이드린 (20 mL, 234 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 18시간동안교반한 후 EtOAc (800 mL)로 희석하고 포화 수용액 NaHC03(2 x 100 mL), H20 (2 x 100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. NaHC03층을 EtOAc (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 혼합된 세척액을 EtOAc (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 10-20% 아세톤/CH2Cl2)하여 4.98 g (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS (일렉트로스프레이) : m/z C17H19 79BrN3O2[M+H]+에 대한 분석치: 이론치, 376.07, 실측치 376.0.
C. 4-(2-옥소-벤조옥사졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
CH2Cl2(15 mL)중 1.00 g (5.01 mmol)의 t-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트 및 0.55 g (5.01 mmol)의 2-아미노페놀 교반 용액을 질소하 실온에서 1분량으로 1.62 g (7.52 mmol)의 NaBH (OAc)3에 가하고 혼합물을 14시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50 mL) 및 포화 NaHC03(75 mL)으로 희석하고 층을 분리하였다. 수층을CH2Cl2(2 x 25 mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 고체를 CH2Cl2(15 mL)로 희석하고 0.89 g (5.51 mmol)의 카보닐디이미다졸을 1분량으로 가하고, 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50 mL) 및 1 N HCl (50 mL)으로 희석하고 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(2 x 25 mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-5% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 1.59 g (99%)의 백색 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.6. MS (일렉트로스프레이) : m/z C17H22N2O4[M+Na]+에 대한 분석치: 이론치 341.1, 실측치 341.1.
D. 3-피페리딘-4-일-3H-벤조옥사졸-2-온.
CH2Cl2(6.0 mL)중 1.00 g (2.87 mmol)의 4-(2-옥소-벤조옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 교반 용액에 TFA (6.0 mL)를 가하고 혼합물을 12시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 고체를 MeOH (10 mL)으로 희석하고 포화 NaHC03(15 mL)을 혼합물에 가하고 교반을 10분동안 계속 수행하였다. 용액을 CH2Cl2(30 mL)으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(2 x 20 mL)으로추출하고 유기층을 혼합하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 1.02 g (88%)의 연황색 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.1. MS (일렉트로스프레이) : m/z C12H14N2O2[M+H]+에 대한 분석치: 이론치 219.11, 실측치 219.1.
E. 3-(1-[3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로 [4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필-피페리딘-4-일)-3H-벤조옥사졸-2-온.
EtOH (0.5 mL)중 0.025 g (0.066 mmol)의 3-피페리딘-4-일-3H-벤조옥사졸-2-온 및 0.015 g (0.066 mmol)의 1-[3-(4-브로모-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 교반 혼합물을 0.01 mL (0.066 mmol)의 E33N에 가하였다. 혼합물을 16시간동안 시링된 베쓸에서 80℃으로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)하여 0.030 g (79%)의 백색 기포를 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.4. MS (일렉트로스프레이) : m/z C29H32BrN5O4[M+H]+에 대한 분석치: 이론치 594.16, 실측치 594.2.
실시예 4
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[3-[4-[3,4-디클로로--페녹시)피페리딘-1-일]프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논.
A. 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5 일]-에타논.
벤젠 (21 mL)중 1-아세틸-4-피페리돈 (3 g, 0.021 mol) 및 모르폴린 (1.86 g, 0.21 mol) 교반 용액에 촉매량 (-0.015 g)의 p-톨루엔설폰산을 가하였다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩하에 10시간동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2(10.5 mL)로 희석하고, Et3N (3.0 mL, 0.021 mol)을 가하였다. 혼합물을 0℃으로 냉각시키고 CH2Cl2(3.0 mL)중 3-메틸-4-클로로일 클로라이드 (2.7 mL, 0.021 mol) 용액에 1시간에 걸쳐 깔대기를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (9.0 mL)으로 희석하고 3시간동안 활발하게 교반하였다. 수층을 CH2Cl2(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 오일을 EtOH (21 mL)으로 희석시키고 0℃으로 냉각시켰다. 교반용액에 히드라진 (2.0 mL, 0.064 mol)을 서서히 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 백색 침전물이 형성되는 시간이 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물의 부피를 ~9 mL으로 감량하고 EtOAc (45 mL)를 가하였다. 현탁액을 2시간동안 활발하게 교반하고 여과한 후 EtOAc (2 x 12 mL)로 세척하고 진공건조시켜 4.93 g (81 % 3단계에 걸쳐)의 옅황색 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 10%아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.2. MS (일렉트로스프레이) : 계산된 정확한 질량 C15H16ClN3O, 289.10; m/z 실측치, 290.1 [M++H].
B. 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
Cs2CO3(11 g, 33.8 mmol)을 DMF (49 mL)중 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1, 4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (4.9 g, 16.9 mmol) 용액에 가하고 15분동안 교반하였다. 에피클로로하이드린 (13.2 mL, 169 mmol)을 가하고 혼합물을 16시간동안 N2하에 실온에서 교반하였다. EtOAc (250 mL)을 반응 혼합물에 가하고 5분동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 10-20% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3.8 g (65%)의 백색 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 10% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이) : 정확한 질량 이론치 C18H20ClN302, 345.12 ; m/z 실측치, 346.1 [M++H], 368.0 [M++Na],
C. 4-(3. 4-디클로로페녹시)-피페리듐 트리플루오로아세테이트.
CH2Cl2(4.0 mL)중 0.69 g (20.0 mmol)의 트리페닐포스핀 (지지 폴리머, 3 mmol P/g)를 15분동안 교반하여 수지를 팽창시켰다. 이 현탁액에 0.20 g (1.00 mmol)의 1-t-부톡시카보닐-4-피페리디놀, 0.16 g (1.00 mmol)의 3,4-디클로로페놀, 및 0.35 g (1.50 mmol)의 디-t-부틸 아조디카복실레이트를 가하였다. 반응물을 4시간동안 교반하고 여과하고 수지를 5% MeOH/CH2Cl2(2 x 20 mL) 및 Et2O (20 mL)로 세척하였다. 유기층 혼합하고 용매를 제거하였다. 조 오일을 CH2Cl2(2.0 mL) 및 TFA (2.0 mL)로 희석하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 추가로 정제할 필요없는 조 TFA 염을 수득하였다.
TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.1. MS (일렉트로스프레이) : m/z C11H13Cl2NO [M+H]+에 대한 분석치: 이론치 246.04, 실측치 246.1.
D. 1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논.
EtOH (0.5 mL)중 25.0 mg (0.066 mmol)의 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 및 25.0 mg (0.10 mmol)의 4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리듐 트리플루오로아세테이트 교반 용액을 0.019 mL (0.014 mmol)의 Et3N에 가하였다. 혼합물을 16시간동안 실링된 베쓸에서 80℃으로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 28 mg (74%)의 옅은 황색 기포를 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이) : m/z C29H33Cl3N4O3[M+H]+에 대한 분석치: 이론치 591 16, 실측치 591.2.
실시예 5
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논.
A. 1-피페리딘-4-일-2,3-디하이드로-1 H-인돌.
인돌린 (11.0 g, 92 mmol) 및 N-BOC-4-피페리돈 (18.4 g, 92 mmol)을 실온에서 질소 대기하에 300 m의 CH2C12중에서 교반하도록 세팅하였다. 아세트산 (5.5 mL, 96 mmol)을 가하였다. 1.5시간후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (27.4 g, 129 mmol)를 가하고 혼합물을 4일동안 교반되도록 방치하였다. 포화 NaHCO3을 서서히 가하여 혼합물을 퀸칭하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgS04) 용매를 감압하에 증발시켜 28 g (100%)의 투명한 암록색 액체를 수득하였다. 조 물질을 1:1 TFA/CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 45분후 용매를 감압하에 증발시키고 오일을 EtOAc에 가하고 얼음상에서 냉각시켜 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하고 Et20로 세척하고 공기 건조시켜 22.5 g (57%)의 백색 고체를 TFA 염으로서 수득하였다.
MS (일렉트로스프레이) : 정확한 질량 이론치 C13H18N2, 202.15; m/z 실측치, 203.2.
B. 1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-L4-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-l-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논.
1-피페리딘-4-일-2,3-디하이드로-1H-인돌 (TFA 염) (506 mg, 1.18 mmol) 및 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (261 mg, 0.75 mmol)을 20 ml의 EtOH중에서 교반하도록 세팅하고 80℃으로 가열하였다. 20시간 후 혼합물을 냉각시키고 증발시키고, EtOAc에 용해시키고 포화 NaHC03로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 투명한 금색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 100% 아세톤)하여 260 mg (63%)의 백색 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 100% 아세톤): Rf= 0.10. MS (일렉트로스프레이) : C31H28ClN5O2에 대한 정확한 질량: 이론치 547.27; m/z 실측치, 548.3.
실시예 6
(S)-1-(1-[3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
A. (R)-1-[3-(4-클로르-3-메틸-페닐)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
KHMDS (0.5 M, 8.4 mL, 4.1 mmol) 용액을 DMF (8.5 mL)중 1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (1.01 g, 3.49 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후 (2R)-1-t-부틸디메틸실릴글리시돌 (1.97 g, 10.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 17시간동안 교반한 후 EtOAc (500 mL) 및 포화 수용액 NaHC03(100 mL)에 분배하였다. EtOAc 층을 H2O (3 x 100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 혼합된 세척액을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL)에 용해시키고 CSA (171 mg)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 24시간동안 교반한 후 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고 NaHCO3(100 mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 652 mg (50%)의 비-세라믹성 디올을 수득하였다.
TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.2. MS (일렉트로스프레이) : m/z C18H23 35ClN3O3[M+H]+에 대한 분석치: 이론치 364.14, 실측치 364.1.
B. (R)-1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
(R)-1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (452 mg, 1.24 mmol) 및 피리듐 p-톨루엔설포네이트 (85 mg)를 MeC(OMe)3(50 mL)중에 혼합하고 간단하게 초음파처리하였다. 혼합물을 17시간동안 교반하고, 농축하고 및 잔류물을 CH2Cl2(8 mL)중에 용해시켰다. 용액을 0℃으로 냉각시키고 AcBr (0.15 mL, 2.0 mmol)으로 처리하였다. 5시간후 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 포화 수용액 NaHCO3(75 mL)에 분배하였다. EtOAc 층을 H2O (75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL)중 K2CO3(243 mg, 1.84 mmol)과 혼합하고 3시간동안 교반한 후 상기 기재된 바와 같이 후처리하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 10-40% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제하여 159 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (역상조건), tR = 4.97 분. MS (일렉트로스프레이) : C18H20ClN3O2[M++Na]에 대한 정확한 질량: 이론치 368.11 ; m/z 실측치 368.05.
C. 4-(5-클로로-2-니트로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산에틸 에스테르.
DMF (12.0 mL)중 2.03 g (11.6 mmol)의 4-클로로-2-플루오로-니트로벤젠 용액에 실온에서 2.00 g (11.6 mmol)의 에틸 4-아미노-피페리딘카복실레이트를 가하였다. 30분내 황색 침전물을 형성시키고 반응물을 추가로 DMF (12.0 mL) 및 CH2Cl2(5.0 mL)로 희석하고 300 RPM에서 밤새도록 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 진공하에서 생성된 고체를 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 2.83 g (81 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.4. MS (일렉트로스프레이):C14H18ClN3O4[M++Na]에 대한 정확한 질량: 이론치 350.09 ; m/z 실측치 350.0.
D. 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산에틸 에스테르.
EtOH (15.0 mL)중 0. 50 g (1.52 mmol)의 4-(5-클로로-2-니트로-페닐아미노) -피페리딘-1-카복실산에틸 에스테르 교반 용액에 진한 HCl (3.0 mL) 이어서 0.99 g (15. 2 mmol)의 아연 분말을 가하였다. 1시간 후, 추가의 진한 HCl (1.5 mL), 이어서 0.99 g (15.2 mmol)의 아연 분말을 가하고 반응물을 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 5% MeOH/CH2Cl2로 세척하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고 침전물을 형성시켰다. 층을 분리하고 수성상을 추출하였다(3 x 5% MeOH/CH2Cl2). 혼합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조 오일을 CH2Cl2(15.0 mL)로 희석하고 0.64 mL (4.56 mmol)의 Et3N 이어서 0.45 g (1.52 mmol)의 트리포스겐을 가하였다. 반응물을 밤새도록 교반시키고 1 N NaOH (20 mL)으로 희석하고 추가의 1시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성상 CH2Cl2(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 혼합된유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 0.33 g (67% 2단계에 걸쳐)의 표제 화합물을 수득하였다.
TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이): m/z C15H18ClN3O3[M++Na]에 대한 분석치: 이론치 346.10, 실측치 346.0.
E. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
10% NaOH (0.62 mL)중 0.20 g (0.62 mmol)의 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산에틸 에스테르 용액을 105℃에서 6시간동안 가열한 후 냉각시켰다. 용액을 pH1로 조정하고 (진한 HCl) 다시 pH 10 (NaOH)으로 되돌렸다. 이어서, 양 층이 투명해질 때까지 혼합물을 5% MeOH/CH2Cl2(~30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성상을 5% MeOH/CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 1.12 g (76%)의 밝은 갈색의 고체를 수득하였다.
TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.1. MS (일렉트로스프레이) : m/zC12H14ClN3O [M++H]+에 대한 분석치: 이론치 252.08, 실측치 252.1.
F. (S)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1, 3디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
(R)-l-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-l-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (31 mg, 0.10 mmol) 및 6-클로로피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (36 mg, 0.17 mmol)을 EtOH (0.3 mL)중에 혼합하고 70℃으로 가열하였다. 18시간 후 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2로 희석하고 분취용 TLC (실리카, 8% meOH/CH2Cl2)로 정제하여 7 mg (12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (역상조건), tR = 3.49 분. MS (일렉트로스프레이) : m/z C30H35 35Cl2N6O3[M++H]에 대한 분석치: 이론치 597.22, 실측치 597.20.
실시예 7
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
DMF (1 mL)중 1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (130 mg, 0.22 mmol) 용액을 EtOAc (10 mL) 및 H20 (5 mL)로 희석하기 전 세슘 카보네이트 (146 mg, 0.45 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린하이드로클로라이드 (329 mg, 2.2 mmol)로 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, H2O (2 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)하여 124 mg (81%)의 백색분말을 수득하였다.
TLC (10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.31. MS (일렉트로스프레이) : m/z 696.3 ([M+H]+, C36H44F3N7O4요구치 695.3).
실시예 8
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온.
A. 3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르.
벤젠 (1.25 L)중 500.0 g (2.51 mol)의 1-t-부톡시카보닐-4-피페리돈 및 87.1 g (2.76 mol)의 모르폴린 교반 용액에 촉매량 (~0. 25 g)의 p-TsOH을 가하였다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 36시간동안 환류가열시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 정치시 고형화되는 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 희석하고 335.0 g (1.25 mol)의 엔아민을 CH2Cl2(1.25 L)으로 희석하고 175.0 mL (1.25 mol)의 Et3N을 가하였다. 혼합물을 0℃으로 냉각시키고 CH2Cl2(150mL)중 275.0 g (1.25 mol)의 4-브로모일 클로라이드를 1시간에 걸쳐 깔대기로 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 1 N HCl (450 mL)로 희석하고 3시간동안 활발하게 교반하였다. 수층을 CH2Cl2(3 x 500 mL)으로 추출하고 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 오일을 EtOH (850 mL)으로 희석하고 0℃으로 냉각시켰다. 이 교반 용액에 120.0 g (3.75 mol)의 히드라진 용액을 서서히 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 침전이 형성되는 시간인 밤새도록 교반하였다. 반응물의 부피를 ~350 mL로 감량하고 및 EtOAc (1.50 L)를 혼합물에 가하였다. 현탁액을 2시간동안 활발하게 교반하고 여과한 후 EtOAc (2 x 500 mL)로 세척하고 진공건조시켜 309.0 g (62% 3 단계에 걸쳐)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이): m/z C17H20BrN3O2[M++H]에 대한 분석치: 이론치 378.07 ; m/z 실측치 378.08.
B. 3-(4-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리듐 트리플루오로아세테이트.
CH2Cl2(26.0 mL)중 10.0 g (26.4 mmol)의 3-(4-브로모-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르 교반 용액에 26.0 mL의 TFA를 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 고체를 진공하에 건조시켰다. 건조된 고체를 Et20중에서 현탁시키고 2시간동안 활발하게 교반한 후 여과하고 진공하에 건조시켜 10.1g의 백색 고체를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.05. MS (일렉트로스프레이) : m/z C12H12BrN3[M++H]에 대한 분석치: 이론치 278.02, 실측치 278.0.
C. 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘.
DMF (55 mL)중 3.11 g (11.1 mmol)의 3-(4-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리듐 트리플루오로아세테이트 및 4.71 mL (33.5 mmol)의 Et3N 교반된 용액에 1.21 mL (15. 6 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 서서히 가하였다. 2.5시간 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 및 포화NaHC03(100 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 30 mL)으로 희석하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 2.01 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이) : m/z C13H14BrN3O2S [M++H]에 대한 분석치: 이론치 356.00, 실측치 356.0.
D. 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-4,5,6,7-테트라하이드로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
2.50 g (7.00 mmol)의 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 5.52 mL (70.0 mmol)의 에피클로로하이드린의 교반 용액에 2.50 g (7.72 mmol)의 고체 Cs2CO3를 가하였다. 반응물을 48시간동안 교반시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 H2O (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-20% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제하여 1.52 g (53%)의 백색 고체를 수득하였다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이): m/z C16H18BrN3O3S [M++H]에 대한 분석치: 이론치 412.03, 실측치 412.0.
E. 1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸 [4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로르-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
EtOH (0.5 mL) 25.0 mg (0.061 mmol)의 3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 19.0 mg (0.073 mmol)의 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온 교반 용액을 16시간동안 실링된 베쓸에서 80℃으로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 0.025 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.4. MS (일렉트로스프레이): m/z C28H32BrClN6O4S [M++H]에 대한 분석치: 이론치 663.11, 실측치 663.0.
실시예 9
[3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴.
A. 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]-피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르.
벤젠 (1.25 L)중 500 g (2.51 mol)의 1-t-부톡시카보닐-4-피페리돈 및 87.1 g (2.76 mol)의 모르폴린 교반 용액에 촉매량 (~0.25 g)의 p-TsOH을 가하였다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 36시간동안 환류 가열하였다. 1/2의 용매를 감압하에 제거하고 생성된 용액을 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 630 g (94%)의 오렌지 레드의 오일을 수득하였다. 엔아민을 용해시키고 320 g (1.19 mol) CH2Cl2(1.0 L)로 희석하고 165.0 mL (1.19 mol)의 Et3N을 가하였다. 혼합물을 0℃으로 냉각시키고 CH2Cl2(0.5 L) 225 g (1.08 mol)의 4-트리플루오로메틸일 클로라이드 용액을 1시간에 걸쳐 깔대기를 통해 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 1N HCl (450 mL)로 희석하고 3시간동안 활발하게 교반하였다. 수층을 CH2Cl2(3 x 500 mL)으로 추출하고 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 오일을 EtOH (1 L)으로 희석하고 0℃으로 냉각시켰다. 이 교반 용액에 115 g (3.57 mol)의 히드라진을 서서히 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였으며, 이때 침전이 형성되었다. 반응물의 부피를 ~500 mL으로 감량하고 냉각시켰다. 침전물을 회수하여 285 g (엔아민으로부터 72%)의 백색 고체를 수득하였다.
B. 1-(2-메톡시카보닐-에틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르.
3-(4-트리플루오로메틸)-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5카복실산 t-부틸 에스테르 (1.85g, 5.04 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (0.50 mL, 5.6 mmol)를 톨루엔 (30 mL)중에서 혼합하고 75℃으로 가열하였다. 생성된 혼합물을 t-BuONa (100 mg)으로 처리하고 48시간동안 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 EtOAc (300 mL) 및 NaHC03 (75 mL)에 분배하였다. 수층을 EtOAc (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 30-60% EtOAc/헥산)에 의해 343 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.4. MS (일렉트로스프레이) : m/z C22H27F3N3O4[M++H]에 대한 분석치: 이론치 454.20, 실측치 454.1.
C. 1-(3-하이드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르.
THF (0.5 mL)중 LiBH4(26 mg, 1.2 mmol)용액을 THF (4.0 mL)중 1-(2-메톡시카보닐-에틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르 (317 mg, 0.70 mmol) 용액에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 후 추가로 LiBH4(15 mg)를 가하고 17시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (80 mL) 및 포화 수용액 NaHC03(20 mL)에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0-8% MeOH/CH2Cl2)하여 268 mg(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. HPLC (역상 조건), tR = 6.82 분. MS (일렉트로스프레이) : m/z C21H26F3N3O3[M++Na]에 대한 분석치: 이론치 448.18, 실측치 448.10.
D. 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 (7.24 g, 34.1 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (9.12 g, 41.0 mmol)를 DMF (80 mL)에서 합하고, 이 혼합물을 N2하에서 17 시간동안 40 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (800 mL)로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3(150 mL), H20 (3 x 150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 수성상을 합해 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 12.4 g을 수득하였다. TLC (실리카실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이) : m/z [M++Na] C17H23N3O3에 대한 분석치: 이론치 340. 16, 실측치 340.1.
E. (2-옥소-3-피페리딘-4-일-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-아세토니트릴.
THF (10 mL)중의 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (2.91 g, 9.16 mmol)의 용액을 THF (20 mL)중의 KHMDS (2.19 g, 11.0 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 10 분동안 교반한 후, 브로모아세토니트릴 (3.2 mL, 46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간동안 교반한 후, EtOAc (750 mL)와 포화 수성 NaHC03(200 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 H20 (3 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 세척물을 합해 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 20-60% EtOAc/헥산)에 의해 4-(3시아노메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 2.20 g (67%)을 수득하였다. 정제된 물질을 CH2Cl2(40 mL)에 용해시킨 후, TFA (25 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, CH2Cl2(250 mL)로 희석하여 1 N NaOH (100 mL)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 합해Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 정제없이 추가로 사용하기에 적합한 표제 화합물 1.59 g (95%)을 수득하였다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.1. MS (일렉트로스프레이) : m/z [M++H] C14H17N4O에 대한 분석치: 이론치 257.14, 실측치 257.1.
F. [3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-아세토니트릴.
1-(3-하이드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르 (268 mg, 0.63 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 및 TFA (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(4.0 mL)에 용해시켜 0 ℃로 냉각하고, i-Pr2NEt (0.36 mL, 2.1 mmol)로 처리한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(0.16 mL, 2.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하고, EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 포화 수성 NaHC03(2 x 25 mL)로 세척하였다. 세척물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 메실레이트 부분(197mg, 약 0.41 mmol)을 CH2Cl2(2.0 mL) 및 DMF (0.5 mL)중의 (2-옥소-3-피페리딘-4-일-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-아세토니트릴 (321 mg, 1.25 mmol)과 합하였다. 생성된 혼합물을 i-Pr2NEt (0.22 mL, 1.3 mmol)로 처리하고, 60 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 포화 수성 NaHC03(75 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 H2O (2 x 75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하였다. 세척물을 합해 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (실리카, 1% MeOH/CH2Cl2이어서 25% 아세톤/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 37 mg (14%)을 수득하였다. HPLC (역상 조건), tR = 2.94 분. MS (일렉트로스프레이) : m/z [M++H] C31H35F3N703S에 대한 분석치: 이론치 642.25, 실측치 642.25.
실시예 10
5-클로로-3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온.
A. 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온.
탄산칼륨 (324 g, 2340 mmol)을 클로로포름 (300 mL) 및 물 (300 mL)중의 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드 (90 g, 586 mmol) 용액에 첨가하였다. 슬러리를 0 ℃로 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드 (136 mL, 1760 mmol)로 1 시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 72 시간동안 진탕하고, CH2Cl2(500 mL)와 NaHCO3(500 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 CH2Cl2(3 X 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 % KHSO4 (250 mL)로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 백색 고체 90.5 g (87%)을 수득하였다. HPLC (역상 조건), tR= 2.19 분. MS (일렉트로스프레이) : C6H11NO3S에 대한 정확한 질량, 177.1; m/z 실측치, 178.1 [M+H]+.
B.5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘
p-톨루엔설폰산(1.34 g, 7.0 mmol) 및 모르폴린(25.83 mL, 296 mmol)을벤젠(282 mL)중의 1-메탄설포닐-피페리딘-4-온 (50.0 g, 282 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 콘덴서가 설치된 플라스크 내에서 가열하고, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)에서 15 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 엔아민을 얻었으며, 추가의 정제없이 사용하였다. 이 엔아민을 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이것에 트리에틸아민(47.2 mL, 339 mmol)을 첨가한 후, CH2Cl2(82 mL)에 용해시킨 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(42.3 mL, 285 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (250 mL)로 세척하고, CH2Cl2층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 생성된 오일을 에탄올(300 mL)에 용해시키고 0 ℃의 히드라진(44.3 mL, 1.41 mol)로 처리하였다. 반응 ㅎ노합물을 실온으로 가온시킨 후, 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 에탄올 세척물로 여과시키고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체의 70 g(72%)의 5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 얻었다. HPLC (역상 조건), tR= 6.33 분. MS (일렉트로스프레이): C14H14F3N3O2S의 정확한 질량 이론치, 345.0; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+.
C. 3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1-올
Cs2CO3(33.74 g, 103.5 mmol)을 무수 DMF (70 mL) 중의 5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (29.8 g, 86.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 25분 동안 교반하였다. 3-브로모-1-프로판올 (8.6 mL, 13.2 g, 94.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 N2하에서 18시간 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 반응물에 첨가하고, 5분동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물(4 X 100 mL)로 세척하고, Freeze Drying System에서 건조시켰다. 조 물질(31.0 g)을 무수 DMF (65 mL)중에 용해시키고, Cs2CO3(33.74 g, 103. 5 mmol)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 3-브로모-1-프로판올(8.6 mL, 13.2 g, 94.9 mmol) 및 MeOH (6.0 mL, 4.75 g, 148 mmol)을 첨가하고, 실온 및 N2하에서 15 시간 동안 연속 교반하였다. 물(500 mL)을 반응물에 첨가하고, 10 분동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물(3 X 100 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 고체를 Et2O (200 mL)로 저작하고, 여과한 후 Et2O로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 16.0 g을 제공하였다. 모액을 크로마토그래피(실리카, 0-10% 아세톤/EtOAc)시켜 추가로 3.0 g의 표제 화합물을 얻었다. 합한 수율은 54.6%이다. MS (일렉트로스프레이): C17H20F3N303S의 정확한 질량 이론치, 403.12; m/z 실측치, 404.0 [M+H]+,426.0 [M+Na]+.
D. 5-클로로-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
THF(30 mL) 중의 0.97 g(2.99 mmol)의 4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르의 교반중인 현탁액에 톨루엔 중의 0.5 M KHMDS를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, Mel 0.25 mL(3.89 mmol)을 한번에 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 반응물을 1N HCl(75 mL) 및 EtOAc(75 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 0-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 0.92g(91 %)의 백색 고체를 제공하였다. 1:1 EtOH (7.0 mL) 및 10% NaOH (7.0 mL) 중의 0.92 g (2.72 mmol)의 에틸 카바메이트를 36 시간 동안 110 ℃로 가열시킨 후 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 H20로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2x30 mL)으로 추출시켰다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에제거하여 0.56g(78%)의 담황색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf= 0.1. MS (일렉트로스프레이): C13H16ClN3O [M++H]에 대해 계산된 m/z 266.10, 실측치 266.0.
E. 5-클로로-3-(1-13-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
N2하 및 -78 ℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 0.33 mL (3.72 mmol)의 옥살릴 클로라이드의 교반 중인 용액에 0.36 mL (4.96 mmol)의 DMSO를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 10 ml 중의 1.0 g(2.48 mmol)의 3-[5-메탄설포닐-3-(4-트피플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1-올의 용액을 10분에 걸쳐 첨가한 후, 25분 동안 연속 교반하였다. 이 용액에 1.40 mL (9.92 mmol)의 Et3N을 첨가하고, 반응물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반한 후 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc (75 mL) 및 포화 NaHC03(75 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 합한 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 결과로 생성된 고체를 진공하에서 건조시키고, Et2O (20 mL)중에서 현탁시키고, 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, Et2O (2x10 mL)로 세척하여 조 알데하이드를 얻었으며, 추가의 정제없이 수행하였다. 조 알데하이드, 5-클로로-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온(0.60g,2.3 mmol), 및 0.20 mL(3.72 mmol)의 AcOH를 CH2Cl2(15 mL) 중에 용해시킨 후, 0.69 g (3.25 mmol)의 NaBH(OAc)3을 용해시키고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(75 mL) 및 포화 NaHCO3(75 mL)로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 0-4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 1.28 g (2 단계에 걸쳐 79%)의 백색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이): C30H34ClF3N6O3S [M++H]에 대한 이론치 m/z 651.21, 실측치 651.2.
실시예 11
1-(1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
A. 메틸 2-니트로페닐아세테이트.
2-니트로페닐아세트산(60g, 0.3 mol)을 250 mL의 메탄올중에서 교반하면서 용해시켰다. 설푸릭산(0.5 mL)을 첨가하고, 혼합무을 가열환류시켰다. 20시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 감압하여 증발시켜 투명한 황색 오일을 제공하였다. 오일을 EtOAc에 가져가고, 포화 NaHC03로 세척하였다. 유기물을 건조(MgS04)시키고, 투명한 오렌지액으로서 에스테르 63 g (98%)을 얻었다. TLC(실리카, 25% EtOAc/헥산): Rf= 0.36.
B. 메틸 2-아미노페닐아세테이트.
221 mg의 10% Pd/C를 함유하는 125 mL의 메탄올 중의 메틸 2-니트로페닐아세테이트 (10.1 g, 51.2 mmol)를 40 psi의 Parr 수소화기 상에 놓았다. 5 시간 후,혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 감압하에 증발시켜 투명한 붉은색 오일을 얻었다. 용매를 감압하에 증발시켜 투명한 붉은색 오일로서 8.5 g (100%)의 메틸 2-아미노페닐아세테이트를 제공하였다. TLC (실리카, EtOAc/헥산): Rf= 0.24.
C. 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
메틸 2-아미노페닐아세테이트 (3.0 g, 18.2 mmol) 및 1-t-부톡시카보닐-4-피페리돈 (4.5 g, 22.6 mmol)을 질소 분위기하에서 50 mL의 CH2Cl2중에 교반하면서 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.4 g, 25.5 mmol)을 첨가한 후, 1 mL의 아세트산을 첨가하였다. 20 시간 후, 포화 NaHC03을 천천히 가하여 실온에서 혼합물을 퀀칭시켰다. 30 분 동안 교반후, 유기물을 분리하고, 건조(MgS04)시키고, 증발시켜 7.5g의 자주색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 10-50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 3.9 g (62%)의 표제 화합물을 제공하였다. TLC (실리카, 25% EtOAc/헥산): Rf= 0.15.
D. 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
4-(2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 ter-부틸 에스테르(3.9 g, 12.3 mmol)을 30 mL의 1: 1 TFA/CH2Cl2에서 교반하면서 용해시켰다. 45 분 후, 용매를 감압하에 증발시켜 투명한 자주색 오일을 얻었다. 오일을 디에틸 에테르에 용해시킨 후, 얼음 상에서 냉각시켜 침전물을 얻었다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 공기로 건조시켜 TFA 염으로서 4.0g (100%)의 표제 화합물을 얻었다.
E. 1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1-올 (304 mg, 0.754 mmol)을 질소하의 실온에서 5 mL의 CH2C12에서 교반하면서 용해시켰다. 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 (394 mg, 0.929 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 방치하였다. 1.5 시간 후에, 혼합물을 20 mL의 물 및 5 mL의 포화 NaHCO3중의 티오설페이트(10 당량)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 담황색 고체로서 알데하이드를 얻었다. 상기 알데하이드(303 mg, 0.754 mmol) 및 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-인돌-2-온을 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol) 함유 15 mL의 CH2Cl2에서 교반하면서 용해시켰다. 5 mL CH2Cl2중의 Na(AcO)3BH의 용액을 10 분에 걸쳐 피펫을 사용하여 적가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하면서 방치하였다. 혼합물을 포화 NaHC03로 퀀칭시키고, 유기층을 분리하였다. 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 투명한 자주색 오일로 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 50-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 240 mg (53%)의 밝은 핑크색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 50% 아세톤/CH2Cl2): Rf= 0.17.
실시예 12
1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(3-{4-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-2-하이드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-옥시라닐메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논(0.069 g, 0.20 mmol)을 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 4-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘(0.105 g, 0.4 mmol)을 첨가한 후, Yb(OTf)3(0.031 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 예비 TLC (실리카, 7.5% MeOH/CH2Cl2)를 하여 84 mg (69%)의 표제 화합물을 얻었다. MS(일렉트로스프레이): C31H34Cl2N603의 정확한 질량 이론치, 608.21; m/z 실측치, 609.2 [M++H].
실시예 13
1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 2-피페리딘-4-일-5-트리플루오로메틸-벤조티아졸.
톨루엔 (100 ml) 중의 5 g (29.2 mmol)의 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산 및 촉매량의 DMF (1 mL)의 교반중인 용액에 2.4 mL의 옥살릴 클로라이드(33.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 후, 산 클로라이드 용액의 20 mL 액 (6 mmol)을 분리 플라스크에 놓고, 트리에틸아민(4 mL) 중의 1.4 g (6.10 mmol)의 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티오펜 하이드로클로라이드의 용액으로 처리하였다. 이어서 반응물을 30 분 동안 80 ℃로 가열시킨 후, 에틸아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배시키고, 분리하였다. 수성층을 추가로 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기층을 물 (25 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 다음에, 이것을 1N HCl/MeOH 용액 중에서 밤새도록 교반하면서 60 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시킨 후 건조하였다. 그후, 고체를 5 mL MeOH에 다시 용해시키고, 중탄산나트륨(1 g)상에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하고, 스트립핑하여 추가의 정제 없이 사용되는 목적 생성물 1.05 g (60%)을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C13H13F3N2S에 대한 정확한 질량 이론치, 286.08; m/z 실측치, 287.1 [M+H]+.
B. 1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
63 mg (0.22 mmol) 2-피페리딘-4-일-5-트리플루오로메틸-벤조티아졸의 용액을 4 mL EtOH 중에 용해시키고, 40 mg (0.11 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리하였다. 용액을 밤새도록 60 ℃로 가열시켰다. 그후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 57 mg (80%)의 백색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C3lH3lF6N502S에 대한 정확한 질량 이론치, 651.21; m/z 실측치, 652.2 [M+H]+.
실시예 14
1-[1-{3-[4-(벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 4-(벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르.
건조 DMF 5 mL 중의 t-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 263 mg (1.3 mmol)의 교반중인 용액에 미네랄 오일 (1.3 mmol) 중의 52 mg의 60% NaH를 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, DMF (1 mL) 중의 100 mg(0.65 mmol)의 3-클로로-1,2-벤즈이속사졸를 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 40 ℃에서 교반한 후, EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 다음에 합한 유기층을 물(25 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 크로마토그래피(실리카, 40% 헥산/CH2Cl2내지 100% CH2Cl2의구배 용리)로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 생성물 176 mg (85%)을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C17H22N204에 대한 정확한 질량 이론치, 318.16; m/z 실측치, 341.1 [M+Na]+.
B. 1-[1-{3-[4-(벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
CH2Cl2(2 mL) 중의 176 mg (0.55 mmol)의 4-(벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스테르의 용액을 트리플루오로아세트산(0.5 mL)로 실온에서 밤새도록 처리하였다. 그후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올에 용해시키고, 1 시간 동안 100 mg의 중탄산나트륨 상에서 교반시킨 다음, 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 다음에, 조 피페리딘을 4 mL EtOH에 용해시키고, 202 mg (0.55 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리하였다. 용액을 밤새도록 60 ℃로 가열시켰다. 그후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 220 mg (68%)의 백색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C30H32F3N504에 대한 정확한 질량 이론치, 583.24; m/z 실측치, 584.2 [M+H]+.
실시예 15
1-[1-3-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 5-클로로-2-피페리딘-4-일-벤족사졸.
플라스크를 1.35 mL (10 mmol)의 메틸 이소니피코테이트, 1.43 g (10 mmol) 의 2-아미노-4-클로로페놀, 및 5 g의 폴리포스포릭산으로 충전시켰다. 그후, 플라스크를 5 시간 동안 180 ℃까지 가열하였다. 다음에, 여전히 가온하면서 반응 혼합물을 물에 붓고, pH가 12로 될때까지 50% KOH 용액으로 처리하였다. 이것을 그후 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출한 후, 물 (25 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하여 1.53 g (57%)의 조 생성물을 얻었으며, 더이상의 정제없이 사용하였다. MS (일렉트로스프레이): C12H13ClN2O에 대한 정확한 질량 이론치, 236.07; m/z 실측치, 237.1 [M+H]+.
B. 1-[1-{3-[4-(5-클로로-벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논.
130 mg (0.55 mmol)의 5-클로로-2-피페리딘-4-일-벤족사졸의 용액을 4 mL EtOH에 용해시키고, 100 mg (0.27 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3c]피리딘-5-일]-에타논로 처리하였다. 용액을 밤새도록 60 ℃로 가열하였다. 그 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 156 mg (95%)의 백색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C30H31ClF3N5O3에 대한 정확한 질량 이론치, 601.21 ; m/z 실측치, 602.2 [M+H]+.
실시예 16
1-[1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3- (4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
무수 DMF (3.5 mL) 중의 300 mg (1.77 mmol)의 2-클로로벤조티아졸의 교반중인 용액에 2.9 g의 세슘 카보네이트(8.8 mmol) 및 535 mg의 t-부틸-4-하이드록시-l-피페리딘카복실레이트(2.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후, EtOAc (70 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하고 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 물(25 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매는 감압하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 0-15% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 220 mg (37%)의 목적 생성물을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C17H23N302S에 대한 정확한 질량 이론치, 333.15; m/z 실측치, 334.2 [M+H]+.
B. 1-[1-3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
디클로로메탄(2 mL) 중의 220 mg (0.66 mmol)의 4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 밤새도록 트리플루오로아세트산(0.5 mL)으로 처리하였다. 그후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 100 mg의 중탄산나트륨 상에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 그 후에, 조 피페리딘을 4 mL EtOH에 용해시키고, 220 mg (0.60 mmol)의 1-[l-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리하였다. 용액을 밤새도록 60 ℃까지 가열시켰다. 그 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 240 mg (66%)의 백색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C30H33F3N6O2S에 대한 정확한 질량 이론치, 598.23; m/z 실측치, 599.3 [M+H]+.
실시예 17
1-[1-3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
건조 DMF 10 ml 중의 828 mg (4.12 mmol)의 t-부틸-4-하이드록시-1- 피페리딘카복실레이트의 교반중인 용액에 미네랄 오일 중의 165 mg의 60% NaH를 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 500 mg (2.74 mmol)의 3,4,5-트리플로로피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 80 ℃에서 교반한 후, EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL) 사이에 분배시키고, 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 물(25 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 60-100% CH2Cl2/헥산)하여 265 mg (28%)의 목적 생성물을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C15H20Cl2N2O3에 대한 정확한 질량 이론치, 346.09; m/z 실측치, 369.1 [M+Na]+.
B. 1-[l-{3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일l-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논.
CH2Cl2(2 mL) 중의 103 mg (0.30 mmol)의 4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 밤새도록 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 처리하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 MeOH에 용해시키고, 1 시간 동안 100 mg의 중탄산나트륨 상에서 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 그 후, 조 피페리딘을 4 mL EtOH 에 용해시키고, 100 mg (0.27 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리하였다. 용액을 밤새도록 60 ℃까지 가열하였다. 그 후 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 90 mg (54%)의 백색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C28H30Cl2F3N5O3에 대한 정확한 질량 이론치, 611.17; m/z 실측치, 612.2 [M+H]+.
실시예 18
1-[1-{3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
A. 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸.
플라스크를 1.35 mL (10 mmol)의 메틸 이소니피코테이트, 1.0 g (10 mmol)의 1,2-페닐렌디아민 및 5 g의 폴리포스포릭산으로 충전하였다. 그후, 플라스크를 5 시간 동안 180 ℃로 가열하였다. 다음에, 반응 혼합물을 여전히 가온하면서 물에 붓고, pH가 12가 될 때까지 50% KOH로 처리하였다. 그 후, 이것을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하고, 물(25 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 530 mg (27%)의 조 생성물 (추가의 정제없이 사용함)을 얻었다.MS (일렉트로스프레이): C12H15N3에 대한 정확한 질량 이론치, 201.13; m/z 실측치, 202.1 [M+H]+.
B. 1-[1-{3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논.
83 mg (0.41 mmol)의 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸의 용액을 4 mL EtOH에 용해시키고, 100 mg (0.27 mmol)의 1-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로에틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논으로 처리하였다. 그 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 55 mg (36%)의 백색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C30H33F3N6O2에 대한 정확한 질량 이론치, 566.26; m/z 실측치, 567.3 [M+H]+.
실시예 19
6-클로로-4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온.
A. 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6, 7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (10.0 g, 29.0 mmol) 및 에피클로로히드린 (24 mL, 307 mmol)을 Cs2CO3(10.4 g, 31.9 mmol) 함유 DMF (150 mL)중에 교반하면서 용해시켰다. 실온에서 4일 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 밝은 노란색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2)를 하여 4.1 g (35%)의 백색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2): Rf= 0.28. MS (일렉트로스프레이): C17Hl8F3N303S에 대한 정확한 질량 이론치, 401.10; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+.
B. 4-(5-클로로-2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
2-아미노-4-클로로-페놀 (30.0 g, 209 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (46.0 g, 231 mmol)을 디클로로메탄 (600 mL)중에 교반하면서 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (58.0 g, 274 mmol)을 10 분에 걸쳐 여러회로 나누어 첨가하였다. 그후, 아세트산 (12 mL, 210 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 방치하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 유기물을 분리하였다. 유기물을 건조(MgS04)시키고, 증발시켜 56 g (82%)의 밝은 베이지색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.66. MS (일렉트로스프레이): C16H23ClN2O3에 대한 정확한 질량 이론치, 326.14 ; m/z 실측치, 349.1 [M+Na]+.
C. 4-[(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-에톡시카보닐메틸-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
4-(5-클로로-2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(15.6 g, 47.7 mmol)를 THF (200 mL) 중에 교반하면서 용해시키고, 5 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(1.37 g, 54.2 mmol)을 10분에 걸쳐 여러번에 나누어 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 방치하였다. 에틸 브로모아세테이트(5.8 mL, 52.3 mmol)을 첨가하고, 얼음 배쓰를 제거하였다. 20 시간 동안 교반 후에, 혼합물을 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 건조(MgS04)시키고, 증발시켜 22.5 g의 짙은 붉은색 오일을 얻었다. 붉은 색 오일을 정제(실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2)하여 12.9 g (65%)의 투명한 오렌지색 액체를 얻었다. TLC (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2): Rf= 0.43. MS (일렉트로스프레이): C20H29ClN2O5에 대한 정확한 질량 이론치, 412.18; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+.
D. 4-(6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
4-[(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-에톡시카보닐메틸-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(12.9 g, 31.2 mmol)을 MeOH (100 mL) 중에 교반하면서 용해시켰다. 물(100 mL) 중의 NaOH (2.5 g, 62.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 2로 산성화시키고, MeOH를 증발시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조(MgS04)시키고, 증발시켜 11 g의 투명한 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2(150 mL) 중에 교반하면서 용해시키고, EDC (8.2 g, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 유기물을 1 N HCI (100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, 건조(MgS04)시켰다. 용매를 증발시켜 7.2 g (63%)의 투명한 오렌지색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2): Rf= 0.53. MS (일렉트로스프레이): C18H23ClN2O4에 대한 정확한 질량 이론치, 366.13; m/z 실측치, 389.1 [M+Na]+.
E. 6-클로로-4-피페리딘-4-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
4-(6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (7.2 g, 19.6 mmol)을 교반하면서 용해시키고, 1:1 TFA/CH2Cl2용매 혼합물을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 붉은색 오일을 Et2O에 녹였다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과하여 공기로 건조시켜 밝은 베이지색 고체 7.2 g (96%)을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C13H15ClN2O2에 대한 정확한 질량 이론치, 266.08; m/z 실측치, 267.1 [M+H]+.
F.6-클로로-4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
6-클로로-4-피페리딘-4-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (252 mg, 0.66 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (209 mg, 0.52 mmol)을 Et3N (115 μL, 0.83 mmol)을 함유하는 EtOH (10 mL)에 70℃에서 교반하면서 용해시켰다. 2일 후에, 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHC03로 세척하였다. 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 투명한 금색 오일을 얻었다. 오일을 정제(실리카, 50% 아세톤/CH2Cl2)하여 백색 고체 191 mg (55%)을 얻었다. TLC (실리카, 50% 아세톤/CH2Cl2): Rf= 0.38. MS (일렉트로스프레이): C30H33ClF3N5O5S에 대한 정확한 질량 이론치, 667.18; m/z 실측치, 668.2 [M+H]+
실시예 20
6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루우로메틸-페닐)- 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3, 4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온.
A. 3-(2-아미노-5-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르.
2-아미노-5-클로로벤즈알데하이드(7.58 g, 48.7 mmol) 및 36 g (103 mmol)의 (카브에톡시메틸렌) 트리페닐포스포란을 벤젠에 첨가(300 mL)하고, 20 시간 동안가열환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 Et2O에 가져갔으며, 침전물이 나타났다. 이것을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 유기물을 증발시켜 투명한 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 10-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 10.4 g (95%)의 노란색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): CllHl2ClN02에 대한 정확한 질량 이론치, 225.06; m/z 실측치, 226.1 [M++H].
B. 4-[4-클로로-2-(2-에톡시카보닐-비닐)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
3-(2-아미노-5-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(10.4 g, 46 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(13.8 g, 69 mmol)을 교반하면서 CH2Cl2(230 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (14.6 g, 69 mmol)을 10 분에 걸쳐 여러회에 나누어 첨가하였다. 그후, 아세트산(1.3 mL, 25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 방치하였다. 18 시간 후에 포화 NaHCO3를 첨가하고, 유기물을 분리하였다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 2050% EtOAc/헥산)를 하여 12.4 g (66%)의밝은 베이지색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 25% EtOAc/헥산): Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이): C21H29ClN204에 대한 정확한 질량 이론치, 408.18; m/z 실측치, 409.1 [M++H].
C. 4-[4-클로로-2-(2-에톡시카보닐-에틸)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
PtO2(1 g)를 함유하는 EtOAc (150 mL) 중의 4-[4-클로로-2-(2-에톡시-카보닐-비닐)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(12.4 g, 30.4 mmol)를 60 psi H2의 Parr 수소화기에 놓았다. 18 시간 후에, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 증발시켜 투명한 브라운색 액체를 얻었다. 이 액체를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5.7 g (46%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카, 25% EtOAc/헥산): Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이): C21H31ClN2O4에 대한 정확한 질량 이론치, 410, 2; m/z 실측치, 411.2 [M++H].
D. 4-[2-(2-카복시-에틸)-4-클로로-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
4-[4-클로로-2-(2-에톡시카보닐-에틸)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(5.7 g, 13.9 mmol)를 MeOH (40 mL) 중에 교반하면서 용해시켰다. 물(10 mL) 중의 NaOH (1.4 g, 34.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후에, 혼합물을 pH 7까지 산성화하고, MeOH를 증발시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출시켰다. 유기물을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 3.9 g (73%)의 목적 생성물을 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.4. MS (일렉트로스프레이): C19H27ClN204에 대한 정확한 질량 이론치, 382.17; m/z 실측치, 381. 1 [M--H].
E. 4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
4-[2-(2-카복시-에틸)-4-클로로-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(3.9 g, 10.1 mmol) 및 EDC (2.9 g, 15.3 mmol)를 2 시간 동안 CH2Cl2(50mL)에 교반하면서 용해시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(150 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 30-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 화합물 1.9 g (52%)을 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.67. MS (일렉트로스프레이): C19H25ClN203에 대한 정확한 질량 이론치, 364.16; m/z 실측치, 365.1 [M++H].
F. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온.
4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(1.2 g, 3.28 mmol)를 교반하면서 1:1 TFA/CH2Cl2에 용해시켰다. 45분 후에, 혼합물을 증발시키고, 금색 오일을 Et2O에 넣었다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과하고, Et2O로 세척하고, 공기로 건조시켜 1.3 g (93%)의 백색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C19H25ClN2O3에 대한 정확한 질량 이론치, 264.10; m/z 실측치, 265.1 [M++H].
G. 6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3, 4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온.
6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(270 mg, 0.62 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(165 mg, 0.41 mmol)을 80 ℃에서 교반하면서 Et3N (97 μL, 0.70 mmol)를 함유하는 EtOH (10 mL)중에 용해시켰다. 16 시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 205 mg (75%)의 백색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf= 0.75. MS (일렉트로스프레이): C31H35ClF3N5O4S에 대한 정확한 질량 이론치, 665.21; m/z 실측치, 666.2 [M++H].
실시예 21
6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온.
A.스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-6'-클로로-3',4'-디하이드로-4'-옥소-퀴나졸린]-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
벤젠(70 mL) 중의 2-아미노-5-클로로벤즈아미드(5.67 g, 33.2 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(6.62 g, 33.2 mmol)의 교반중인 용액에 촉매량(~0.3 g)의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)하에서 20 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 현탁액을 농축시켰다. 포화 NaHC03(68 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성층에서 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 11.22 g (96%)의 목적 생성물을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C17H22ClN303에 대한 정확한 질량 이론치, 351.13; m/z 실측치, 352.1 [M++H].
B. 4-(2-아미노메틸-4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-6'-클로로-3',4'-디하이드로-4'-옥소-퀴나졸린]-1- 카복실산 t-부틸 에스테르(1 g, 2.8 mmol) 및 보란-테트라하이드로푸란 복합물 (1.0 M, 9.9 mL, 9.9 mmol)을 THF (10 mL)에 첨가하고, 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성된 현탁액을 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 795 mg (79%)의 생성물을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C17H26ClN302에 대한 정확한 질량 이론치, 339.17; m/z 실측치, 362.1 [M++Na].
C. 4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
50 ℃에서 교반하면서 3시간에 걸쳐 CH3CN (10 mL) 중의 4-(2-아미노메틸-4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(0.79 g, 2.25 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.51 g, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 물(2 x 10 mL), 염수(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 30-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.46 g (63%)의 목적 생성물을 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.5. MS (일렉트로스프레이): C18H24ClN3O3에 대한 정확한 질량 이론치, 365.15; m/z 실측치, 388.1 [M++Na].
D. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온.
4-(6-클로로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(0.52 g, 1.42 mmol)을 1:1 TFA/CH2Cl2에 교반하면서 용해시켰다. 45분 후에, 혼합물을 증발시키고, 금색 오일을 Et2O에 부었다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과하고, Et20로 세척하고, 공기로 건조시켜 오프-화이트 고체 0.52 g(97%)를 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C13H16ClN3O에 대한 정확한 질량 이론치, 265. 10; m/z 실측치, 266.1 [M++H].
E. 6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온.
6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온(183 mg, 0.42 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(112 mg, 0.28 mmol)을 80 ℃에서 Et3N (66 μL, 0.47 mmol) 함유 EtOH (10 mL)에 교반하면서 용해시켰다. 16 시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 141 mg (76%)의 백색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf= 0.6. MS (일렉트로스프레이): C30H34ClF3N6O4S에 대한 정확한 질량 이론치, 666.20; m/z 실측치, 667.2 [M++H].
실시예 22
1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-2λ6-벤조[1,2,6]티아디아진-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
A.4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-2λ 6 -벤조[1,2,6]티아디아진-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
피리딘(12 mL) 중의 4-(2-아미노메틸-4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(678 mg, 2 mmol) 및 설파미드(596 mg, 6.2 mmol)를 6 시간 동안 환류 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(50 mL)에 부었다. 용액을 CH2Cl2(4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 30-50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 767 mg (96%)의 목적 생성물을 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.75. MS (일렉트로스프레이): Cl7H24ClN304S에 대한 정확한 질량 이론치, 401.12; m/z 실측치, 400.1 [M--H].
B. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-벤조[1,2,6]티아디아진 2, 2-디옥사이드.
4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-216-벤조[1,2,6]티아디아진-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(767 mg, 1.91 mmol)를 1:1 TFA/CH2Cl2에 교반하면서 용해시켰다. 45분 후에, 혼합물을 증발시키고, 금색 오일을 Et2O로 가져갔다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과하여 Et2O로 세척하고, 공기로 건조시켜 오프-화이트 고체 730 mg (91 %)을 얻었다. MS (일렉트로스프레이): C12H16ClN3O2S에 대한 정확한 질량 이론치, 301.07 ; m/z 실측치, 302.0 [M++H].
C.1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-2λ 6 -벤조[1,2,6]티아디아진-2-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
6-클로로-1-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-벤조[1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드(440 mg, 1.03 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(415 mg, 1.03 mmol)을 80 ℃에서 Et3N (215 μL, 1.54 mmol) 함유 EtOH (20 mL)에 교반하면서 용해시켰다. 16 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, CH2Cl2에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 05% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 229 mg (32%)의 백색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf= 0.8. MS (일렉트로스프레이): C29H34ClF3N6O5S2에 대한 정확한 질량 이론치, 702.17; m/z 실측치, 703.2 [M++H].
실시예 23
4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도[3,2b][1,4]옥사진-3-온.
A. 4-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
CH2Cl2/AcOH (150 mL/60 mL)중의 4.7 g (0.042 mol)의 2-아미노-3-하이드록시피리딘 및 12.75 g (0.064 mol)의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 교반중인 용액에 10 g (0.070 mol)의 Na2SO4를 첨가하였다. 3.5 시간 후에, 9.9 g (0.047)의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 3부분적으로 첨가하고, 상온에서 상기 혼합물을 15 시간 교반하였다. 반응을 NaHC03(150 mL)를 첨가하여 종결하고, CH2Cl2(500 mL)로 추출하고, NaHC03(2 x 100 mL)로 세척하고, 혼합된 수층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 3-10% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여, 5.9 g (48%)의 베지색 분말을 얻었다. . MS (일렉트로스프레이) : C15H23N3O3에 대해 계산된 정확한 질량, 293.17; m/z 실측치, 294.2 [M+H]+.
B. 4-(3-에톡시카보닐메톡시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
1.4 g (0. 0048 mol)의 4-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 교반중인 용액을 THF (24 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 0.13 g (0.0052 mol)의 NaH를 첨가하였다. 30분 후에, 0.8 g (0.0052 mol)의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 반응을 상온으로 하고, 밤새 교반하였다. 포화 NaHC03(20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 포화 NaHC03(75 mL)로 분획하였다. 유기층을 물 (50 mL) 및 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 0.9 g (49%)의 흰색 분말을 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C19H29N3O5에 대해 계산된 정확한 질량, 379.21; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+.
C. 4-(3-옥소-2,3-디하이드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
물/MeOH (1 mL/11 mL)중의 0.9 g (0.0023 mol)의 4-(3-에톡시카보닐메톡시- 피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 ter-부틸 에스테르의 교반중인 용액에 0.05 g (0.0023 mol)의 LiOH를 첨가하였다. 6시간 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 DMF (12 mL)에 용해하고, 교반용액에 1.82 g (0.0048 mol)의 HATU를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응물을 EtOAc (250 mL) 및 포화 NaHC03(100 mL)로 분획하고, 물로 세척하였다(3 x 100 mL). 혼합 수층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 식염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 0.37 g (46%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C17H23N304에 대해 계산된 정확한 질량, 333.17; m/z 실측치, 356.1 [M+Na]+.
D. 4-피페리딘-4-일-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온.
CH2Cl2(2.5 mL)중의 0.37 g (0.0011 mol)의 4-(3-옥소-2,3-디하이드로-피리도 [3,2-b][1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산의 교반중인 용액에 2.5 mL의TFA를 첨가하였다. 2.5시간 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 1 N NaOH (150 mL)로 분획하였다. 수층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 혼합 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 0.24 g (94%)의 흰색/핑크 고체를 얻었다.
E. 4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도[3,2b][1.4]옥사진-3-온.
EtOH/디클로로에탄 (2 mL/2 mL)중의 0.24 g (0.001 mol)의 4-피페리딘-4-일-4H-피리도[3,2b][1,4]옥사진-3-온의 교반중인 용액에 0.27 g ( 0.0007 mol)의 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (30% 아세톤/CH2Cl2), 0.42 g (96%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C29H33F3N605S에 대해 계산된 정확한 질량, 634.22; m/z 실측치, 635.3 [M+H]+.
실시예 24
5-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
A. 2-(5-클로로-2-니트로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르.
소듐 하이드라이드 (2.94 g, 123 mmol)를 DMSO (100 mL)중에 교반하고, 100℃로 가열하였다. DMSO (30 mL)중의 디에틸 말로네이트 (17.5 mL, 115 mmol)를 첨가하고, 10분후에 투명한 붉은 용액을 얻었다. DMSO (50 mL)중의 2,4-디클로로니트로벤젠을 첨가하였다. 1.5 시간후에, 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 증발하여 투명한 노란 오일을얻었다 (10 g, 59%). TLC (실리카, 20% EtOAc/헥산): Rf= 0.36. MS (일렉트로스프레이) : C13H14ClNO6에 대해 계산된 정확한 질량, 315.05; m/z 실측치, 338.0 [M+Na]+.
B. (5-클로로-2-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르.
DMSO (200 mL)중의 LiCl (2.9 g, 68.4 mmol) 및 물 (0.6 mL, 33.3 mmol)을 포함하는 2-(5-클로로-2-니트로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르 (10.3 g, 32.6 mmol)를 교반하고, 100℃로 가열하였다. 5 시간후에, 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물 (750 mL)을 첨가하였다. 생성물을 두 부분의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgS04), 증발하여 5.9 g (75%)의 투명한 노란색 오일을 얻었다. TLC (실리카, 25% EtOAc/헥산): Rf= 0.50.
C. (2-아미노-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르.
벤젠 (125 mL)중의 PtO2(500 mg)를 포함하는 (5-클로로-2-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (5.9 g, 24. 2 mmol)을 40 psi H2에서 Parr 수소화기기에 두었다. 18 시간후에, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 증발하여 투명한 밤색의 액체를 얻었다. 액체를 정제하여(실리카, 25% EtOAc/헥산) 3.3 g (64%)의 투명한 금색의 액체를 얻었다. TLC (실리카, 25% EtOAc/헥산) : Rf= 0.30. MS (일렉트로스프레이) : C10H12ClNO2에 대해 계산된 정확한 질량, 213.06 ; m/z 실측치, 214.1 [M+H]+.
D. 4,5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-?/u>?u>틸 에스테르.
(2-아미노-5-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (3.3 g, 15.4 mmol), 4-옥소피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (4.6 g, 23 mmol)를 CH2Cl2(50 mL)에서 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.9 g, 23.1 mmol)를 첨가하고, 후에 아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 5일 후에, NaHC03를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 증발하여 7.5 g의 투명한 금색의 오일을 얻었다. 상기 오일을 정제하여(실리카, 50% EtOAc/헥산) 3.4 g (63%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 25% EtOAc/헥산): Rf= 0.18. MS (일렉트로스프레이) :C18H23ClN203에 대해 계산된 정확한 질량, 350.14; m/z 실측치, 373.1 [M+Na]+.
E. 5-클로로-1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (3.4 g, 9.7 mmol)를 1: 1 TFA/CH2Cl2중에서 교반하였다. 45분 후에 혼합물을 증발하고, 금색의 오일을 Et2O에 넣었다. 형성된 고체를 여과하고, Et2O 로 세척하고, 기건하여 3.4 g (97%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C13H15ClN2O에 대해 계산된 정확한 질량, 250.09; m/z 실측치, 251.1 [M+H]+.
F. 5-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
5-클로로-1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-인돌-2-온 (256 mg, 0.70 mmol) 및 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (255 mg, 0.64 mmol)을 Et3N (107 L, 0.77 mmol)을 포함하는 EtOH (15 mL)에서 80 ℃에서 교반하였다. 20 시간후에 혼합물을 냉각하고, 증발하고, CH2Cl2에 넣고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고((MgSO4), 증발하여 투명한 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 정제하여(실리카, 50% 아세톤/CH2Cl2) 225 mg (54%)의 흰색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 50% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.32. MS (일렉트로스프레이) : C30H33ClF3N5O4S에 대해 계산된 정확한 질량, 651.19 ; m/z 실측치, 652.2 [M+H]+.
실시예 25
1-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
A. 5-클로로-2-(2,2-디메톡시-에틸)-페닐아민.
건조 DMF (120 mL)중의 10.3 g (60 mmol)의 4-클로로-2-니트로톨루엔의 교반중인 용액에 16.45 g의 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (138 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18 시간 가열한 후 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 150 mL의 MeOH 및 15.2 mL의 클로로트리메틸실란 (120 mmol)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올을 그후 감압에서 제거하고, 잔류물을 EtOH에 용해하고, Parr 용기로 옮겼다. 100 mg의 탄소상 10% 백금을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간동안 Parr 교반기상에서 2 기압의 수소에 두었다. 반응이 종료될 때, 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 조생의 아닐린을 추가적 정제 없이 사용하였다. TLC (실리카, 35% EtOAc/헥산): Rf= 0.4. MS (일렉트로스프레이) : C10H14ClNO2에 대해 계산된 정확한 질량, 215.07; m/z 실측치, 216.1 [M+H]+.
B. 4-[5-클로로-2-(2,2-디메톡시-에틸)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
50 mL의 아세트산중의 2 g의 5-클로로-2-(2, 2-디메톡시-에틸)-페닐아민, (9.27 mmol)의 교반중인 용액에 3.7 g의 4-옥소-피페리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스테르 (18.5 mmol)를 첨가하였다. 5.9 g of 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (27.9 mmol)의 부분적 첨가전에 반응 혼합물을 1 시간동안 상온에서 교반하였다.반응 혼합물을 감압에서 용매를 증발하기 전에 추가적으로 5 시간 교반하였다. 조생성물을 CH2Cl2(250 mL) 및 물로 분획하였다. 수층을 CH2Cl2로 추가적으로 추출하였다(2 x 75 mL). 혼합 유기층을 1 N NaOH (2 x 50 mL), 그후, 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 10-25% EtOAc/헥산), 1.5 g (71 %)의 목적하는 생성물을 얻었다. TLC (실리카, 35% EtOAc/헥산) : Rf= 0.49. MS (일렉트로스프레이) : C20H31ClN204에 대해 계산된 정확한 질량, 398.20 ; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+.
C. 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1H-인돌.
15 mL 톨루엔중의 1.03 g (2.59 mmol)의 4-[5-클로로-2-(2, 2-디메톡시에틸)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 교반중인 용액에 1.0 g (5.2 mmol)의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 60℃에서 가열하고, 상온으로 냉각한후, 100 mL의 포화 수성 NaHC03로 종료하고, EtOAc로 추출하였다(3 x 75 mL). 혼합 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여, 590 mg (98%)의 목적하는 생성물을 핑크 오일로서 얻었다. MS(일렉트로스프레이) : C13H15ClN2에 대해 계산된 정확한 질량, 234.09; m/z 실측치, 235.1 [M+H]+.
D. 1-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
4 mL의 EtOH중의 86 mg (0.21 mmol)의 5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 교반중인 용액에 50 mg (0.39 mmol)의 6-클로로-1-피페리딘-4-일-1H-인돌을 첨가하였다. 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 용매를 그후 회전 증발기에서 제거하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 농도 구배 : CH2Cl2중의 0-5% 2 N NH3/MeOH) 64 mg (48%)의 흰색 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이), C30H33ClF3N503S에 대해 계산된 정확한 질량 : 635.19; m/z 실측치, 636.2 [M+H]+.
실시예 26
1-(1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤조트리아졸.
CH2Cl2(0.5 mL)중의 3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로피온알데히드 (0.084 g, 0.21 mmol)의 교반중인 용액에 1-피페리딘-4-일-1H-벤조트리아졸 하이드로클로라이드 (Maybridge Chemicals, 0.050 g, 0.21 mmol), Et3N (0.1 mL) 및 빙 AcOH (12 L, 0.21 mmol)을 순서대로 첨가하고, 20분간 교반하였다. NaBH(OAc)3(0.058 g, 0.27 mmol)을 첨가하고 질소하에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHC03(1 mL)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다(3 mL). 혼합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고(3 mL), 건조하고(MgSO4), 감압하에서 제거하였다. 조생성물을 MPLC 하여 목적 화합물을 흰색 고체로서 얻었다 (0.098 g, 80 %). TLC (실리카, 12% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.44. MS (일렉트로스프레이) : C28H32F3N7O2S에 대해 계산된 정확한 질량, 587.23 ; m/z 실측치 588.2 [M+H]+.
실시예 27
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 아미드.
A. 1-(3-옥소-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7,-테트라하이드로피라졸로[4, 3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르.
데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (1.43 g, 3.36 mmol)을 CH2Cl2중의 1-(3-하이드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.30 g, 3.05 mmol) 의 교반중인 용액에 0℃에서 N2하에서 부분적으로 첨가하였다. 그후, 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고, 상온으로 하였다. 1.5 시간동안 상온에서 교반한 후, 반응물을 Et2O (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHC03(15 mL)를 천천히 첨가하였다(가스 폭발 주의). 그후, Na2S203. 5H2O (5.31 g, 21.4 mmol)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 Et2O (2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고((MgSO4), 식염수로 세척하고, 건조하고((MgSO4), 농축하였다. MPLC (1-10% MeOH/CH2Cl2)하여 알데히드를 79% 수율 (1.02 g)을 얻었다. TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.67. MS (일렉트로스프레이) C21H24F3N3O3에 대해 계산된 정확한 질량, 424.2 ([M+H]+), mlz 실측치, 424.2.
B. 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-카복실산 t-부틸 에스테르.
CH2Cl2(20 mL)중의 1-(3-옥소-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 ter-부틸 에스테르 (0.99 g, 23.6 mmol)의 교반중인 용액에 1-메틸-3-피페리딘-4-일-1, 3 디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (0.60 g, 25.9 mmol) 및 냉 AcOH (0.13 mL, 23.6 mmol)을 순서대로 첨가하고, 20분간 교반하였다. NaBH(OAc)3(0.65 g, 30.6 mmol)를 첨가하고, 2시간동안 질소하에서 교반하였다. 포화 NaHC03(20 mL)를 첨가하고, 30분간 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 유기성 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 MPLC하여 목적 화합물을 흰색 고체로서 얻었다 (1.27 g, 85%). TLC (실리카, 7% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.35. MS (일렉트로스프레이) : C34H41F3N6O3에 대해 계산된 정확한 질량, 638.32; m/z 실측치, 639.3 [M+H]+, 661.2 [M+Na]+.
C. 1-메틸-3-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2- 온.
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.19 g, 1.86 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 CH2Cl2(5 mL)에 용해하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHC03로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조하고, 농축하여 1-메틸-3-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸 페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (0.955 g, 96%)을 흰색 거품으로 얻었다. TLC (실리카, 10% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0. 19. MS (일렉트로스프레이) C29H33F3N6O에 대해 계산된 정확한 질량, 539.3 ([M+H] +), m/z 실측치, 539.3.
D. 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 (N-t-부톡시 카보닐) 아미드.
CH2Cl2(0.150 mL)중의 클로로설포닐 이소시아네이트 (0.018 mL, 0.209 mmol)의 용액을 2-메틸-2-프로판올 (0.020 mL, 0.209 mmol)에 첨가하고, 용액을 상온에서 15분간 교반하였다. 상기 용액을 CH2Cl2중의 1-메틸-3-(1-f3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4, 3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (75 mg, 0.139 mmol) 및 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.279 mmol)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 추가적으로 0.15 mL의 CH2Cl2를 사용하여 모든 물질을 반응 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 2-10% MeOH/CH2Cl2)하여 93 mg (93%)의 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.24. MS (일렉트로스프레이) : C34H42F3N705S에 대해 계산된 정확한 질량, 718.3 ([M+H]+); m/z 실측치, 718.3.
E. 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘5-설폰산 아미드.
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5설폰산 (N-t-부톡시 카보닐) 아미드 (75 mg, 0.105 mmol)를 트리플루오로아세트산 (0.75 mL) 및 CH2Cl2(0.75 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 농축하고, CH2Cl2로 희석하고(25 mL), 포화 NaHC03로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5-10% MeOH/CH2Cl2) 1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2, 3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3c]피리딘-5-설폰산 아미드 (15 mg, 23%)을 얻었다. MS (일렉트로스프레이) C29H34F3N703S에 대해 계산된 정확한 질량, 618.2 ([M+H]+), m/z실측치, 618.2.
실시예 28
5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[4-피리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 4-[1-옥시라닐메틸-3-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘.
DMF (2 mL)중의 4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘 (0.5 g, 1.73 mmol) 및 에피클로로히드린 (1.35 mL, 17.3 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (0.676 g, 2.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 식염수로 계속하여 세척하였다. 유기층을 을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 실리카겔의 충전물을 통해 관류하여 부분적으로 정제하여 (5% 아세톤/CH2Cl2) 4-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘 (0.198 g, 33%)을 불안정한 오일로서 얻었다. TLC (실리카, 20% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.39. MS (일렉트로스프레이) : C18H14F3N3O에 대해 계산된 정확한 질량, 346.1 [M+H]+, m/z 실측치, 346.1.
B. 5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[4-피리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
EtOH(1 mL)중의 4-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘 (68 mg, 0.197 mmol) 및 5-클로로-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (0. 055 g, 0.207 mmol)용액에 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 210% MeOH/CH2Cl2) 표제 화합물 (0.026 g,22%)을 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C31H30ClF3N6O2에 대해 계산된 정확한 질량, 611.2 [M+H]+, m/z 실측치, 611.2.
실시예 29
4-(1-{2-하이드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
A. 4-(2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
2-아미노페놀 (15.0 g, 137 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (27.4 g, 138 mmol)를 CH2Cl2(200 mL)에서 상온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (40.8 g, 193 mmol)를 10분간, 그후, 아세트산 (7.8 mL, 136 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 18 시간후에, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 36.4 g (91%)의 베지색 고체를 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산) : Rf= 0.56. MS (일렉트로스프레이) : C16H24N2O3에 대해 계산된 정확한 질량, 292.18; m/z 실측치, 315, 1 [M+N]+.
B. 4-(2-에톡시카보닐메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
THF (100 mL)중의 NaH (1.56 g, 65 mmol)의 혼합물을 교반하면서, 5℃로 냉각하였다. THF (100 mL)중의 4-(2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (17.5 g, 60 mmol)를 30분간 적가하였다. 2 시간후에, 에틸 브로모아세테이트 (7.3 mL, 66 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 24 시간 교반한 후에, 포화 NH4Cl (100 mL)을 첨가하고, 유기층을 증발하였다. 수층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 건조하고(MgS04), 증발하여 24 g의 진한 적색의 액체를 얻었다. 상기 액페를 정제하여(실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2) 21.4 g (94%)의 투명한 오렌지색 액체를 얻었다. TLC (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.48. MS (일렉트로스프레이) : C20H30N205에 대해 계산된 정확한 질량, 378.22; m/z 실측치, 379.2[M+H]+.
C. 4-(2-카복시메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
4-(2-에톡시카보닐메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (21.4 g, 56.5 mmol)를 MeOH (150 mL)에서 교반하였다. 물 (150 mL)중의 NaOH (4.5 g, 112.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3 시간후에, 혼합물을 6 N HCl로 pH 4로 산화하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 제거하였다. 유기층을 혼합하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 20 g (100%)의 밤색의 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C18H26N205에 대해 계산된 정확한 질량, 350.18 ; m/z실측치, 351.2 [M+H]+.
D. 4-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
4-(2-카복시메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (22 g, 63 mmol)를 CH2Cl2(200 mL)중에서 교반하였다. EDC (13 g, 68 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 30분 후에 1 N HCl을 첨가하였다. 유기층을 분리하고,건조하고(MgS04), 증발하여 17 g (81%)의 투명한 밤색 오일을 얻었다. TLC (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.45. MS (일렉트로스프레이) : C18H24N2O4에 대해 계산된 정확한 질량, 332.17; m/z 실측치, 259.1 [M-BOC+H]+.
E. 4-피페리딘-4-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
4-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (17 g, 51 mmol) 및 1: 1 TFA/CH2Cl2(40 mL)를 혼합하고, 교반하였다. 45분 후에, 혼합물을 증발하여 투명한 밤색 오일을 얻었다. 상기 오일을 교반하고, Et2O를 첨가하였다(300 mL). 고체를 형성하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 기건하여 16 g (90%)의 연 베지색의 고체를 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C13H16N2O2에 대해 계산된 정확한 질량, 232.12; m/z 실측치, 233.1 [M+H]+.
F. 2-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피라진
DMF (2 mL)중의 2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피라진 (200 mg, 0.69 mmol) 및 에피클로로히드린 (0.540 mL, 6.9 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (450 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHC03, 물 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 농축하여 (실리카, 5% 아세톤/CH2Cl2) 2-[l-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-lH-피라졸-4-일]-피라진 (141 mg, 59%)을 얻었다. TLC (실리카, 20% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.38. MS (일렉트로스프레이) m/z 347.1 (347.1, C17H13F3N4O에 대해 계산됨, M++H).
G. 4-(1-{2-하이드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
EtOH (1.1 mL)중의 2-[1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피라진 (76 mg, 0.220 mmol) 및 4-피페리딘-4-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3온 (61 mg, 0.231 mmol)에 트리에틸아민 (0.031 mL, 0.220 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 5-10% MeOH/CH2Cl2) 4-(1-{2-하이드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (27 mg, 21%)을 얻었다. TLC (실리카, 5% MeOH/) : Rf= 0.09. MS (일렉트로스프레이) : m/z 579.2 (579.2, C30H29F3N6O3, M++H).
실시예 30
(S)-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4, 5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
1-피페리딘-4-일-1, 3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (7.24 g, 34.1 mmol) 및 디 t-부틸 디카보네이트 (9.12 g, 41.0 mmol)를 DMF (80 mL)에서 혼합하고, 혼합물을 40℃에서 N2하에서 17시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc (800 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(150 mL), 물 (3 x 150 mL) 및 식염수 (150 mL)로 세척하였다. 혼합 수성 세척물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (12.36 g, 94%)를 얻었다. TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이) : C17H23N3O3에 대해 계산된 정확한 질량, 340.16; m/z 실측치, 340.1 [M + Na]+.
B. 1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
THF (40 mL 플러스 10 mL 린스)중의 KHMDS (5.07 g, 25.4 mmol)의 용액에 카뉼라를 통해 THF (20 mL)의 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 ter-부틸 에스테르 (6.64 g, 20.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25분동안 교반하고, 요오도메탄 (5.2 mL, 84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분간 교반하고, EtOAc (700 mL)로 희석하였다. EtOAc를 물 (3 x 200 mL), 포화 NaHC03(150 mL) 및 식염수 (150 mL)로 세척하였다. 혼합 세척물을 EtOAc (2 x150 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 조생의 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, 15-60% EtOAc/헥산) 메틸화 부가물을 얻었다(5.21 g, 78%). 정제된 물질을 CH2Cl2(40 mL) 및 TFA (35 mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 4 시간 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(300 mL)에 용해하고, 포화 NaHC03(100 mL)로 세척하였다. 수층을 5% MeOH/CH2Cl2(4 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 추가적 사용에 적합한 표제 화합물을 얻었다 (3.85 g, 무기염 포함). TLC (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0.1. MS (일렉트로스프레이) : C13H18N3O에 대해 계산된 정확한 질량, 232.14; m/z 실측치 232.1 [M + H]+.
C. (R)-t-부틸-디메틸-옥시라닐메톡시-실란.
t-부틸-클로로-디메틸실란 (12.9 g, 85.5 mmof) 및 이어서, Et3N (19 mL, 136 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(200 mL)중의 (S)-(+)-글리시돌 (5.0 g, 67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 17시간 교반하면서, 23℃로 가온하였다. 생성된 핑크 용액을 Et2O (800 mL)로 희석하고, 추가적으로 30분 교반하였다. Et2O 층을 포화 수성 NaHCO3(200 mL), 물 (2 x 100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 5-10% Et2O/헥산) (R)-t-부틸-디메틸-옥시라닐메톡시-실란 (10.01 g, 79%)을 얻었다. TLC (실리카, 10% Et2O/헥산) : Rf= 0.5.
D. (R)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6, 7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1,2-디올.
Cs2CO3(1.88 g, 5.77 mmol)를 DMF (13 mL)중의 (R)-t-부틸-디메틸옥시라닐메톡시-실란(2.72 g, 14.4 mmol) 및 5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1.70g, 4.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5일간 상온에서 교반하고, EtOAc (400 mL) 및 포화 NaHCO3(100 mL)로 분획하였다. EtOAc 증을 물 (3 x 75 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (125 mL)에 용해하고, CSA (800 mg)로 처리하였다. 혼합물을 20 시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을EtOAc (200 mL)에 용해하고, NaHC03(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 20-60% 아세톤/CH2Cl2) 상응하는 디올 (0.78 g, 40%)을 얻었다. TLC (25% 아세톤/CH2Cl2) : Rf= 0.2. MS (일렉트로스프레이) : C17H21F3N3O4S에 대해 계산된 정확한 질량, 420.11; m/z 실측치, 420.1 [M + H]+.
E. (R)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
PpTs (271 mg, 1.1 mmol) 및 (R)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸- 페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-1,2-디올 (317 mg, 0.756 mmol)을 트리메틸오르토아세테이트(30 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 18 시간동안 교반하고, EtOAc (125 mL)로 희석하고, 포화 NaHC03(2 x 50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카, 100% EtOAc)로 정제하여 상응하는 오르토아세테이트를 얻었다(313 mg, 0.678 mmol). 정제된 오르토아세테이트를 CH2Cl2(2.25 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고,MeOH (25 μL) 및 AcBr (110 μl, 1.48 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간동안 가열하고, EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHC03(20 mL)로 분획하였다. EtOAc층을 포화 NaHC03(2 x 20 mL)로 세척하였다. 혼합된 세척물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOH (40 mL)에 용해하고, KOEt (1.0 mL, EtOH중의 40 중량% 용액)를 처리하였다. 1 시간후에, 혼합물을 ca. 20 mL로 농축하고 상기화 같이 조작하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 100% EtOAc) 에폭사이드 (189 mg, 62%)를 얻었다. TLC (100% EtOAc): Rf= 0.35. MS (일렉트로스프레이) : C17H19F3N3O3S에 대해 계산된 정확한 질량, 402.10; m/z 실측치, 402.1 M + H]+.
F. (S)-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)4, 5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸- 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
EtOH (0.8 mL)중의 (R)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (134 mg, 0.334 mmol) 및1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (110 mg, 0.476 mmol) 용액을 80 ℃에서 18시간 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 0-50% 아세톤/CH2Cl2) 표제 화합물 (134 mg, 86%)을 얻었다. TLC (20% 아세톤/CH2Cl2) Rf= 0.3. MS (일렉트로스프레이) : C30H36F3N604S에 대해 계산된 정확한 질량, [M + H]+633. 24; m/z 실측치, 633.3.
실시예 31
(S)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
A. 4-(6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르.
DMF (245 mL)중의 20 g (0.10 mol)의 2, 6-디클로로-3-니트로-피리딘의 교반중인 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 5분 후에, 9.87 g (0.05 mol)의 4-아미노피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 및 6.8 g (0.05 mol)의 K2CO3를 첨가하고 현탁액을 생성하였다. 혼합물을 5 시간동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL) 및 EtOAc (400 mL)에서 분획하였다. 수층을 EtOAc (5 x 400 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 밤색의 오일을 얻었다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (실리카, 100% CH2Cl2, 그후 10% EtOAc/헥산) 8. 99 g (51%)의 목적하는 생성물을 연 노랑색의 고체로서 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C15H21ClN4O4에 대해 계산된 정확한 질량, 356.13; m/z실측치, 379.1 [M+Na]+.
B. 4-(6-디메틸아미노-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
MeOH/CH2Cl2(84 mL/15 mL)중의 6 g (0.016 mol)의 4-(6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 교반중인 용액에 THF(25 mL)중의 2.2 g (0.05 mol)의 디메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하고, 농축하였다. 조생성물을 CH2Cl2(400 mL)에 용해하고, 포화 NaHC03(2 x 200 mL)로 세척하였다. 세척물을 혼합하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 6.1 g (99%)의 목적하는 생성물을 연노랑색의 고체로서 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C17H27N504에 대해 계산된 정확한 질량, 365.21; m/z 실측치, 388.19 [M+Na]+.
C. 4-(5-디메틸아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-b]-피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르.
메탄올/EtOAc (73 mL/15 mL)중의 5.3 g (0.014 mol)의 4-(6-디메틸아미노-3-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 교반중인 용액을 탈가스화하였다. 10% Pd/C (1.17 g, 0.5 mmol)을 EtOH (5 mL)중의 현탁액으로서 첨가하고, 이어서, 암모늄 포르메이트 (4.5 g, 0.073 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 자주색 오일을 얻었다. 잔류물을 THF (73 mL)에 용해하고, 11.7 g (0.073 mol)의 CDI를 첨가하고, 반응물을 98℃로 가열하고, 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였다. 조생성물을 EtOAc (800 mL) 및 NaHCO3(100 mL)에서 분획하고, 유기층을 물 (5 x 100 mL) 및 NaCl (100 mL)로 세척하였다. 혼합 수층을 EtOAc (150 mL)로 역추출(back-extracted) 하였다. 생성된 유기층을 혼합하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물 (2.4 g)을 THF (73 mL)에서 용해하였다. 상기 교반중인 용액에 KHMDS (3.46 g, 0.017 mol) 및 요오도메탄 (10.3 g, 0.072 mol)을 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 용매를 그후 농축하고, 조생성물을 EtOAc (600 mL) 및 NaHCO3(200 mL)에서 분획하였다. 유기층을 NaHCO3(150 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 (실리카, 80% EtOAc/헥산) 2.4 g (67% 수율, 3 단계, 메틸화 단계에서 2/3 물질을 사용하는 것에 기초함)의 목적하는 생성물을 흰색 고체로서 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C19H29N5O3에 대해 계산된 정확한 질량, 375.23; m/z 실측치, 276.17 [M+H-100]+.
D. 5-디메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
CH2Cl2(7 mL)중의 1.07 g (0. 0028 mol)의 4-(5-디메틸아미노-1-메틸-2- 옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카복실산 t 부틸 에스테르의 교반중인 용액에 7 mL of TFA를 첨가하였다. 35 분 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 1 N NaOH (150 mL)에서 분획하였다. 수층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 혼합 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 0.74 g (96%)의 5-디메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3- 디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 흰색/핑크 고체로서 얻었다.
E. (S)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
EtOH/디클로로에탄 (1.5 mL/1.5 mL)중의 0.24 g (0. 0009 mol)의 5-디메틸아미노-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 교반중인 용액에 0.23 g (0.0005 mol)의 (R)-5-메탄설포닐-1-옥시라닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3c]피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물 80 ℃로 가온하고, 16 시간 교반하고, 농축하였다. 조생성물을 그후 CH2Cl2(40 mL)에 용해하고, 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (0-6%MeOH/CH2Cl2) 0.38 g (97%)의 목적하는 생성물을 흰색 고체로서 얻었다. MS (일렉트로스프레이) : C31H39F3N8O4S에 대해 계산된 정확한 질량, 676.28; m/z 실측치, 677.28 [M+H]+.
실시예 32
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온.
실시예 33
1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온.
실시예 34
3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드.
실시예 35
6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온.
실시예 36
3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드.
실시예 37
[3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일]-아세토니트릴.
실시예 38
[3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르.
실시예 39
5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온.
실시예 40
1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드.
실시예 41
3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온.
실시예 42
3-{1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 43
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 44
3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드.
실시예 45
3-(l-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 46
5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
실시예 47
6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
실시예 48
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온.
실시예 49
4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
실시예 50
4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
실시예 51
1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온.
실시예 52
카텝신 S 억제 분석
재조합 인간 카텝신 S(CatS)을 바큘로바이러스 시스템에서 발현시키고, 티오프로필-세파로스 칼럼에 의해 단일 단계로 정제하였다. 10 ℓ로 ~700 mg의 CatS 를 수득하였으며, N-말단 서열분석으로 동일성을 확인하였다. 이 어세이를 1mM DTT 및 100 mM NaCl을 함유하는 pH5.0의 100 mM 소듐 아세테이트에서 실행하였다. 어세티에 대한 기질은 (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-아미드이다.
기질에 대한 Km은 약 5 μM이나, 기질 억제의 존재가 키네틱 분석을 어렵게 만든다. 20 μM 기질을 사용하였을 때, 어세이 속도는 100 ㎕ 반응에서 1-8 ng CatS 범위에 걸쳐 선형이었다. 2 ng/웰의 CatS를 사용하였을 때, 생성물 생산은 선형적이었으며, 20분후 기질을 20%만 손실하면서 약 7배의 시그널을 제공하였다. 20분후 0.1% SDS로 반응을 퀀칭하여 일차 어세이를 수행한 후, 형광성을 측정하였다. 다른 어세이를 위해, 매 20분마다 측정하였다. 증가 기울기로부터 속도를 산출하고, 이로부터 억제%를 계산하였다(하기 표 1, 2 및 3 참조).
표 1
표 2
실시예 101
1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-옥타하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 102
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-옥타하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 103
아세트산 1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일 에스테르
실시예 104
메탄설폰산 1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일 에스테르
실시예 105
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 106
1-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 107
1-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드
실시예 108
아세트산 1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일 에스테르
실시예 109
메탄설폰산 1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일 에스테르
실시예 110
1-[1-{3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논
실시예 111
1-[1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 112
1-[{3-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 113
1-(4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-1-일)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올
실시예 114
1-(4-벤조티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올
실시예 115
1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 116
N-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드
실시예 117
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 118
4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 119
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 120
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 121
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 122
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(6-에탄설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 123
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 124
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 125
1-[l-[3-(4-벤조티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 126
1-[1-[3-(4-벤조티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 127
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 128
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 129
1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 130
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 131
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 132
1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-2λ6-2,1,3-벤조티아디아진-1-일)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올
실시예 133
1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-2,3-디하이드로-2λ6-2,1,3-벤조티아디아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올
실시예 134
1-[1-{3-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-2,3-디하이드로-2λ6-2,1,3-벤조티아디아졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 135
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4-1,4-벤족사진-3-온
실시예 136
1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 137
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 138
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 139
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 140
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 141
1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 142
1-{2-하이드록시-3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-피페리딘-1-일]프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 143
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 144
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 145
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 146
1-{3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 147
1-{3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 148
6-클로로-4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 149
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 150
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 151
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 152
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 153
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 154
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 155
1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 156
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 157
1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 158
1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 159
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 160
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 161
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 162
6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 163
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 164
5-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 165
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 166
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 167
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3-온
실시예 168
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디하이드로-4,1-벤족사제핀-2-온
실시예 169
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온
실시예 170
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온
실시예 171
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디하이드로-4,1-벤족사제핀-2-온
실시예 172
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온
실시예 173
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온
실시예 174
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(5-니트로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에타논
실시예 175
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(6-니트로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에타논
실시예 176
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에타논
실시예 177
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 178
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 179
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 180
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 181
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 182
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-우레아
실시예 183
1-[3-(4-벤조트리아졸-1-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 184
1-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 185
5-클로로-1-(l-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 186
1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 187
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 188
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(6-에탄설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 189
1-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올
실시예 190
5-메틸-4-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 191
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 192
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 193
1-{3-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
실시예 194
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 195
3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 196
3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 197
1-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 198
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 199
1-(1-{2-하이드록시-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 200
4-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 201
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 202
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 203
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 204
4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 205
4-(1-{2-하이드록시-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온
실시예 206
1-(3-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{3-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 207
1-[1-{3-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논
실시예 208
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온
실시예 209
1-[1-{3-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(3,4-디플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 210
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 211
1-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 212
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 213
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 214
N-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-N-(3-클로로-페닐)-아세트아미드
실시예 215
1-(4-벤즈이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올
실시예 216
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 217
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 218
1-[3-(4-클로로-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 219
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 220
1-[1-{3-[4-(4-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-클로로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 221
4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴
실시예 222
1-{3-(4-클로로-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-p-톨릴아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 223
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-l-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 224
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 225
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 226
1-[1-{3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 227
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 228
[2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 229
[2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 230
[2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 231
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(5-에탄설포닐-2-메톡시카보닐메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르
실시예 232
[2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 233
1-{3-(4-브로모-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-o-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 234
1-{3-(4-브로모-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-페녹시-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 235
1-{3-(4-브로모-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 236
1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 237
1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 238
1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 239
1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 240
1-{3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-페녹시-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 241
1-{3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 242
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 243
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 244
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 245
1-{3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-o-톨릴옥시-피페리딘-1-일)프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논
실시예 245
1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 246
2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
실시예 247
2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
실시예 248
1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올
실시예 249
1-[1-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 250
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 251
1-{1-[3-(5-아세틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 252
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 253
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 254
1-(l-13-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 255
1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 256
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 257
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 258
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-메탄설포닐-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 259
1-(1-{3-[5-아세틸)-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 260
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 261
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-에틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 262
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-이소프로필-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 263
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-부틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 264
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-벤질-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 265
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-플루오로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 266
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-카보니트릴
실시예 267
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 268
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴
실시예 269
1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 270
1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 271
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드
실시예 272
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드
실시예 273
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 274
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 275
1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필)-피페리딘-4-일)-5,6-디클로로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 276
1-(1-{3-[5-아세트일-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 277
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 278
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5,6-디클로로-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 279
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 280
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 281
1-(1-{3-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 282
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 283
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 284
(R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 285
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 286
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-7-클로로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 287
3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 288
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-7-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 289
(R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 290
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 291
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 292
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 293
(S)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 294
(R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 295
(R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 296
2-{2-[3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온
실시예 297
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-아미노-에틸)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 298
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 299
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-에틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 300
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 301
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-에틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 302
6-클로로-1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 303
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 304
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 305
[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 306
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 307
[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]아세토니트릴
실시예 308
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 309
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 310
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 311
1-에틸-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 312
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 313
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 314
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 315
[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-아세토니트릴
실시예 316
2-[3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-아세트아미드
실시예 317
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 318
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-메톡시-에틸)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 319
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-옥소-부틸)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 320
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-디에틸아미노-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 321
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-사이클로프로필메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 322
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-메틸-알릴)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 323
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 324
5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 325
6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 326
N-[4-(5-아세틸-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]-프로필}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐]-아세트아미드
실시예 327
[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-아세트산
실시예 328
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-브로모-4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 329
3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 330
3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 331
1-(1-{3-[5-(1H-이미다졸-4-카보닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 332
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-cj피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 333
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드
실시예 334
1-(1-{3-[5-(이속사졸-5-카보닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 335
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 (N-t-부톡시카보닐)아미드
실시예 336
1-메틸-3-(1-{3-[5-(5-메틸-이속사졸-3-카보닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 337
3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 338
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 339
5-디메틸아미노-3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 340
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-에틸-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 341
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 342
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 343
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-에틸-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 344
3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 345
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 벤질 에스테르
실시예 346
5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 347
1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카보티오산 메틸아미드
실시예 348
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 페닐아미드
실시예 349
1-(1-{3-[5-벤조일-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 350
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 351
1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 352
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 353
1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 354
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-페닐메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 355
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 356
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 357
3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 358
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 359
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 360
3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 361
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 362
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 t-부톡시카보닐-아미드
실시예 363
1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 364
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일-1-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 365
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 부톡시카보닐-아미드
실시예 366
3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 367
(R)-5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 368
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 369
1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 370
1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메톡시-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 371
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 372
3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 373
1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 374
3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드
실시예 375
[3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-아세토니트릴
실시예 376
3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드
실시예 377
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 378
3-(1-(3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 379
[3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 380
[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일l-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 381
[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-cX피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 382
5-클로로-3-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
실시예 383
(R)-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 384
1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
실시예 385
(R)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 386
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 387
3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 388
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 389
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 390
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 391
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-카복실산 에틸 에스테르
실시예 392
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메톡시-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 393
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 394
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메톡시-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 395
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 396
3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-3H-벤조옥사졸-2-온
실시예 397
3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온
실시예 398
1-[1-[3-(4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 399
1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(6-메틸-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 400
1-[1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 401
1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 402
1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논
실시예 403
3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카브알데하이드
실시예 404
1-[1-[3-(4-벤조[b]티오펜-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논
실시예 405
1-[4-6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올
표 3
F. 기타 구체화
본 발명의 특징 및 이점은 당업자들에게 명백하다. 요약, 상세한 설명, 배경, 실시예 및 청구범위를 포함한 본 발명의 기술에 기초해, 당업자들은 다양한 조건 및 사용량을 수정 및 개작할 수 있다. 이러한 기타 구체예도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.

Claims (79)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르, 또는 그의 입체이성체 형태:
    상기 식에서,
    Ar2는 임의로 O, S, N, SO2, 및 C=O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자 환 부위를 포함하는, 불포화, 포화 또는 방향족의, 임의로 융합된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이고; Ar2환 시스템은 임의로 1 내지 4 개의 치환체로 치환되며;
    R5및 R6은 수소 및 C1-5알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 할로겐, 또는 4-7 원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R7및 R8은 함께 임의로 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, R4, R40-, R4S-, R40(C1-5알킬렌)-, R40(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R40(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2-, 및 NHR44(C=O)-로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R4는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌, 페닐, 벤질, 페네틸, NH2, 모노- 또는 디(C1-6알킬)N-, (C1-6알콕시)카보닐- 또는 R42OR43-이고, 여기서 R42는 H, C1-5알킬, C2-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, 또는 (C1-5헤테로사이클릴)C1-6알킬렌이고, R43은 C1-5알킬렌, 페닐렌, 또는 이가 C1-5헤테로사이클릴이며;
    R44는 R4의 값 이외에 H일 수 있고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    G는 하이드록시, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 옥소, 하이드록시이미노, CO2Rk, RkRlN, RkRlNC02, (L)-C1-4알킬렌-, (L)-C1-5알콕시, N3, 또는 [(L)-C1-5알킬렌] 아미노로 임의로 치환된, C3-6알켄디일 또는 C3-6알칸디일이고;
    각각의 Rk및 Rl은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, Rk및 Rl은 함께 포화, 불포화 또는 방향족일수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    L은 아미노, 모노- 또는 디-C1-5알킬아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 여기서 이용가능한 환 질소는 C1-5알킬, 벤질, C2-5아실, C1-5알킬설포닐, 또는 C1-5알콕시카보닐로 임의로 치환될 수 있으며;
    Ar는 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5할로알킬, C1-5할로알콕시, C1-5할로알킬티오, 및 C1-5알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
    R22는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 페네틸, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S 또는 R25R26NSO2이며;
    R23은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R22및 R23은 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    각각의 R24및 R24는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며;
    R25및 R26은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R25및 R26은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    W는 O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28, 또는 공유결합을 나타내며;
    RZ는 H 또는 OH이고, 파선은 존재하지 않거나; 파선이 sp2결합인 경우 RZ는 존재하지 않고;
    R27은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27및 Ar2의 일부는 함께 임의로 환중에 O, NR9, NR10, N, SO2,C=O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가 헤테로원자 부위를 갖는, 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R9및 R1O은 독립적으로 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로부터 선택되고;
    R28은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 하이드록시, 페닐, 벤질, C1-5헤테로사이클릴, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이며;
    R29는 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며;
    R30및 R31은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, R30및 R31은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 4- 내지 7-원 환 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    여기서 모든 특정된 치환체에 더하여, 각각의 상기 하이드로카빌 또는 헤테로카빌 그룹은, 다르게 표시되지 않는 한, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [디(C1-4알킬) 아미노]C1-5알킬렌, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 또한 독립적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Ar2가 5-7 원 모노사이클릭 환, 및 [5,6], [6,6], [6,5], 및 [5,5] 융합 바이사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고, 환 또는 환 시스템은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4하이드록시알킬, 니트로, 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디-(C1-6알킬)아미노, C1-4알콕시, C2-4알콕시카보닐, C2-6아실, C2-6아실옥시, C1-5알킬설포닐, C1-5알콕시카보닐C1-4알콕시, 시아노, 및 모노- 또는 디-(C1-6알킬)카바모일로 임의로 치환된, 포화, 불포화, 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이다.
  3. 제1항에 있어서, Ar2가 2,5-디(C1-6알킬)아미노피롤릴 및 하기 6 개의 화학식으로부터 선택되는 화합물:
    상기 식에서,
    각각의 파선은 sp2결합이거나 존재하지 않을 수 있으며;
    Xc는 O, S, 또는 N이고; Xd는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RaRbN, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-5알킬렌, R11S, R11SO, R11SO2, RcOC=O, RcRdNC=O, 또는 RcRdNSO2이거나; R1은 하기 제공되는 R27과 함께 결합될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, ReRfN, C1-5헤테로사이클릴, 또는 C2-8아실이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RgRhN, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, RhOC=O, RgRhNC=O, 또는 RgRhNS02이며;
    Ra는 수소, Cl-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, RjOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S, 및 RiRjNSO2로부터 선택되고;
    Re는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S, 및 R32R33NS02로부터 선택되며;
    Rm은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15S02, R15S, 및 R34R35NSO2로부터 선택되고;
    Ro는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2, R19S, 및 R36R37NSO2로부터 선택되며;
    각각의 Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, 및 R40은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 및 C1-5헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 다르게는, Ra및 Rb, Re및 Rf, Rm및 Rn, 및 Ro및 Rp는 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38, 및 R41은 독립적으로 C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴이며; 각각의 Rc및 Rd, 및 Ri및 Rj는 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로아릴이거나; 다르게는, Rc및 Rd, 및 Ri및 Rj는 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    Rg는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이며;
    Rh는 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, Rg및 Rh는 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-5헤테로사이클릴이거나; 다르게는, R17및 R18은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    Ye는 질소 또는 R20C이고;
    Ze는 질소 또는 R21C이며;
    R20은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RmRnN, C2-8아실, RmOC=O, R14S, R14SO, 또는 R14SO2이고;
    R21은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, C2-5알케닐, 시아노, 니트로, RoRpN, C2-8아실, R16OC=O, R11S, R11SO, 또는 R11SO2이거나; 다르게는, R3및 R20또는 R3및 R21은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; 여기서 환은 할로, 디(C1-5알킬)아미노, C2-5아실, 및 C1-5알콕시로 임의로 치환될 수 있으며;
    R27은 수소, C1-5알킬, C3-5알케닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27및 R1은 함께 임의로 O, NR9, NR10, N, SO2, C=O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가 헤테로원자 부위를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고; 환은 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있으며;
    R9및 R10은 H, C1-3알킬, 및 -CH2CO2(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    Xf는 CHR1f, =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f이며, 화학식 (f)에서, R1f는 수소, 할로겐, Cl-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, C3-5알케닐, 시아노, 니트로, R39R40N, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)C1-5알킬렌, R41S, R41SO, R41SO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R41SO3- 또는 R39(C=O)O-이며;
    Yf는 CH2, CHR2f, =CR2f, O, 또는 NR2f이며, 여기서 R2f는 H, C1-7알킬, C3-5알케닐, C2-8아실, C1-5헤테로사이클릴, (C1-5헤테로사이클릴)-C1-5알킬렌, 페닐, (페닐)-C1-5알킬렌, (C3-7사이클로알킬)-C1-5알킬렌, (H2NCO)-C1-5알킬렌, C1-5할로알킬, C1-5시아노알킬, (C1-5알콕시카보닐)C1-5알킬렌, 및 (페닐카보닐)NH-이고;
    m은 0 또는 1이며;
    p는 0 또는 1이고;
    모든 특정된 치환체에 더하여, 각각의 상기 하이드로카빌 또는 헤테로카빌 그룹은, 다르게 표시되지 않는 한, 메틸, 할로메틸, 하이드록시메틸, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-5알킬, C1-5알콕시, -COOH, C2-6아실, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬렌, [디(C1-4알킬)아미노]C2-5알킬-NH-CO-, 및 C1-5할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 또한 독립적으로 치환된다.
  4. 제3항에 있어서, Ar2가 화학식 (e)로부터 선택되는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Ar2가 화학식 (f)로부터 선택되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Ar2가 화학식 (a)-(d)로부터 선택되는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1이 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, RaRbN 또는 R27과 함께 결합되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 R27과 함께 결합되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1및 R27은 함께
    a) -CH2NR9-(C=O)-
    b) -OCH2(C=O)-
    c) -CH2CH2(C=O)-
    d) -CH2-O(C=O)-
    e) -CH2S(C=O)-
    f) -O(C=O)-
    g) -CH2(C=O)-
    h) -NR9(C=O)-
    i) -NR9(SO2)-
    j) -CH2NR9S02-
    k) -NR9CH2(C=O)- 및
    l) -SCH2(C=O)-
    로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1및 R27은 함께
    a) -CH2(C=O)-
    b) -O(C=O)-
    c) -CH2CH2-
    d) -S(C=O)
    e) -N=N-
    f) -NR9SO2-
    g) -N=CR9
    h) -NR9(C=O)- 및
    i) -CH=CH-
    로부터 선택되는 화합물.
  11. 제3항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 또는 ReRfN이고, 여기서 Re및 Rf는 H 또는 C1-5알킬이거나, 함께 5-7 원 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  12. 제3항에 있어서, R3이 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 니트로,또는 RgRhN이고, 여기서 Re및 Rf는 H 또는 C1-5알킬이거나, 함께 5-7 원 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R5및 R6은 독립적으로 수소 및 Cl-3알킬로부터 선택되는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R5및 R6중의 하나가 H인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5및 R6이 각각 H인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R7및 R8중의 하나는 H이고 다른 하나는 5-7 원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R7및 R8은 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R7및 R8은 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  19. 제16항에 있어서, R7및 R8은 함께 -(C=O)R4, -SO2R4, 또는 -(C=O)NHR44로 임의로 N-치환된 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피페라지닐인 화합물.
  20. 제3항에 있어서, 각각의 Ra, Re, Rm, 및 Ro는 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-8아실, 및 각각의 ROC=O, RRNC=O, RSO, RS02, 및 RRNSO2그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 각각의 Ra, Re, Rm, Ro, Rb, Rf, Rn, 및 Rp가 수소 및 C1-5알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 독립적으로, Ra및 Rb, Re및 Rf, Rm및 Rn, 및 Ro및 Rp는 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, (1) Ra및 Rb는 함께 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이거나; (2) Re및 Rf는 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이거나; (3) (1)과 (2)가 모두 적용되는 화합물.
  23. 제3항에 있어서, 각각의 Rc및 Rd, Ri및 Rj, Rk및 Rl은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 다르게는, Rc및 Rd, Ri및 Rj, 및 Rk및 Ri는 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Rc및 Rd, Ri및 Rj, 및 Rk및 Rl이 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 화합물.
  25. 제3항에 있어서, 각각의 Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, 및 R40은 독립적으로 H 또는 C1-5알킬인 화합물.
  26. 제3항에 있어서, 각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38, 및 R41은 독립적으로 H 또는 C1-5알킬인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, Rg는 Cl-5알킬, C2-8아실, R170C=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이고; Rh는 수소 또는 C1-5알킬이거나; 다르게는, Rg및 Rh는 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 화합물.
  28. 제3항에 있어서, R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, G가 하이드록시, 할로겐, (L)-C1-5알킬옥시, 또는 [(L)-C1-5알킬렌]아미노로 임의로 치환된 C3-4알칸디일인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, G가 하이드록시, (L)-C1-5알킬옥시, 또는 [(L)-C1-5알킬렌]아미노로 임의로 치환된 C3알칸디일인 화합물.
  33. 제3항에 있어서, 각각의 R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, 및 RmRnN 또는 RoRpN으로 각각 선택되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 각각의 R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3알킬, 및 RmRnN 또는 RoRpN으로부터 각각 선택되는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, Ar는 할로겐, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, 할로메틸, 및 할로메톡시로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 환을 나타내는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, Ar는 메틸, 할로겐, CF3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 6 원 환이고, 치환체 또는 치환체들은 각각 4- 위치, 3- 및 4- 위치에 존재하는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 각각의 R22, R23, 및 R24는 수소 또는 C1-5알킬인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 Cl-5알킬이거나; 다르게는, R25및 R26은 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 각각의 R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, W가 NR27인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, W가 CHR28이고, R28이 수소 또는 C1-5알킬인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R29는 C1-5알킬이거나; R30및 R31은 독립적으로 수소 및 C1-5알킬로부터 선택되거나, R30및 R31은 함께 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  43. 제3항에 있어서,
    Ar2는 화학식 (e)이고 R1은 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, 니트로, 및 RaRbN이거나, R1은 하기 제공되는 R27과 함께 결합될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 또는 ReRfN이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 하이드록시, C1-5알킬, 시아노, RgRhN이며;
    R5및 R6은 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R7및 R8은 독립적으로 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 5 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; 각각의 Ra, Re, Rm, 및 Ro는 독립적으로 수소, C1-5알킬, C2-8아실, 및 각각의 ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RS02, 및 RRNSO2그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rb, Rf, Rn, 및 Rp는 독립적으로 수소 및 C1-5알킬로부터 선택되며;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R38은 독립적으로 Cl-5알킬이고;
    각각의 Rc및 Rd, Ri및 Rj, Rk및 Rl, R32및 R33, R34및 R35, R36및 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    Rg는 수소, C1-5알킬, C2-8아실, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2, 또는 R17R18NSO2이고;
    Rh는 수소 또는 C1-5알킬이거나; 다르게는, Rg및 Rh는 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고;
    n은 0 또는 1이며;
    G는 하이드록시, 할로겐, C1-5알킬옥시, (L)-C1-5알콕시, N3, 또는 [(L)-C1-5알킬렌]아미노로 임의로 치환된 C3-4알켄디일 또는 C3-4알칸디일이고;
    L은 아미노, 모노- 또는 디-C1-5알킬아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 또는 피페라지닐이며, 여기서 이용가능한 환 질소는 C1-5알킬, 벤질, C1-5알킬카보닐, 또는 C1-5알킬옥시카보닐로 임의로 치환될 수 있고;
    Ye는 질소 또는 R20C이며;
    Ze는 질소 또는 R21C이고;
    R20및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, Cl-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 니트로,및 RmRnN 또는 RoRpN로부터 각각 선택되며; 다르게는, R3및 R20또는 R3및 R21은 함께 임의로 치환된 5-또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    Ar는 할로겐, C1-5알콕시, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S, 및 C1-5알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환을 나타내며;
    R22는 수소, C1-5알킬, 페닐, 벤질, 페네틸, C1-5헤테로사이클릴, C2-8아실, 아로일, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2, 또는 R25R26NS02이고;
    R23은 수소 또는 Cl-5알킬이거나;
    다르게는, R22및 R23은 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R24는 수소 또는 C1-5알킬이고;
    R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나; 다르게는, R25및 R26은 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있으며;
    W는 NR27또는 CHR28이고;
    R27은 수소, C1-5알킬, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29SO2, 또는 R30R31NSO2이거나; 다르게는, R27및 R1은 함께 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R28은 수소, 하이드록시, C1-5헤테로사이클릴, 페닐, 또는 C1-5알킬이고;
    R29는 C1-5알킬이며;
    R30및 R31은 독립적으로 수소, C1-5알킬로부터 선택되거나; 다르게는, R30및 R31은 함께 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있는 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R1및 R27은 함께
    a) -CH2NR9-(C=O)-
    b) -OCH2(C=O)-
    c) -CH2CH2(C=O)-
    d) -CH2-O(C=O)-
    e) -CH2S(C=O)-
    f) -O(C=O)-
    g) -CH2(C=O)-
    h) -NR9(C=O)-
    i) -NR9(SO2)-
    j) -CH2NR9S02-
    k) -NR9CH2(C=O)- 및
    l) -SCH2(C=O)-
    로부터 선택되는 화합물.
  45. 제42항에 있어서, R1및 R27은 함께
    a) -CH2(C=O)-
    b) -O(C=O)-
    c) -CH2CH2-
    d) -S(C=O)
    e) -N=N-
    f) -NR9SO2-
    g) -N=CR9
    h) -NR9(C=O)- 및
    i) -CH=CH-
    로부터 선택되는 화합물.
  46. 제1항에 있어서, R5및 R6중 하나는 H이고,
    R7및 R8은 함께 임의로 치환된 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    Ar는 할로겐, C1-5알킬, 시아노, 아지도, 니트로, R22R23N, CF3및 OCF3로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 환을 나타내는 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R5및 R6모두 각각 H이고,
    Ar는 할로겐, 메틸, CF3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 6 원 환이며, 치환체 또는 치환체들이 4- 위치, 또는 3- 및 4- 위치에 존재하는 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R7및 R8은 함께 -(C=O)R4, -SO2R4, 또는 (C=O)NHR44로 임의로 N-치환된 테트라하이드로피리디닐인 화합물.
  49. 제5항에 있어서, Xf가 C=O, SO2, 또는 CHR1f이고, Yf가 O 또는 NR2f이며, 여기서 R2f는 H, C1-5알킬, C2-5헤테로사이클릴, C1-5시아노알킬, 또는 (C1-5알콕시카보닐)C1-5알킬렌인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R2f가 H, C1-3알킬, 또는 C2-5헤테로사이클릴인 화합물.
  51. 제5항에 있어서, Xf가 C=O이고, Yf가 0, CHR2f또는 NR2f이며, 여기서 R2f는 H, C1-5알킬, C2-5헤테로사이클릴, C1-5시아노알킬, 또는 (Cl-5알콕시카보닐)C1-5알킬렌인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, Xf가 C=O이고 Yf가 O인 화합물.
  53. 제5항에 있어서, m이 0이고 p가 0이거나; m이 0이고 p가 1이거나; m이 1이고 p가 0인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, p가 0인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, Rz가 H인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, Rz가 OH인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, Rz가 존재하지 않는 화합물.
  58. 제3항에 있어서, R20및 R3은 함께 할로, C1-3알콕시, 디(C1-3알킬)아미노, 및 C2-5아실로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 6 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  59. 제3항에 있어서, 각각의 R20및 R3이 H인 화합물.
  60. 제1항에 있어서,
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일]-아세토니트릴;
    [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온;
    1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]-프로필)-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1, 3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-온;
    5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1, 4]옥사진-3-온; 및
    1-(1-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1-퀴나졸린-2-온으로부터 선택되는 화합물.
  61. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴; 및
    4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
  62. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-벤조옥사졸-2-온;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    (S)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-모르폴린-4일-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    [3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴;
    5-클로로-3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3 디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-(3-{4-[3-(4-클로로-페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-2-하이드록시-프로필)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5 일]-에타논;
    1-[1-{3-[4-(벤조[d]이속사졸-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3 (4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    6-클로로-4-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸 페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-2H'-벤조[1,2,6]티아디아진-1-일)피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올;
    4-(1-12-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    5-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤조트리아졸;
    1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 아미드;
    5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[4-피리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    4-(1-{2-하이드록시-3-[4-피라진-2-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    (S)-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
    (S)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
  63. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(3-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    아세트산-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일 에스테르;
    메탄설폰산 1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일 에스테르;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    1-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드;
    아세트산 1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로 -피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일 에스테르;
    메탄설폰산 1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일 에스테르;
    1-[1-{3-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-[1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-[1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 및
    1-(4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-1-일)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
  64. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    1-(4-벤조티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    N-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필l-피페리딘-4-일)-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드;
    4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(6-에탄설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    4-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    1-[1-[3-(4-벤조티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-[1-[3-(4-벤조티아졸-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-3,4-디하이드로-2H-2λ6-2,1,3-벤조티아디아진-1-일)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-2,3-디하이드로-2λ6-2,1,3-벤조티아디아졸-1-일)피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-[1-{3-[4-(6-클로로-2,2-디옥소-2,3-디하이드로-2λ6-2,1,3-벤조티아디아졸-1일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3일-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    1-{2-하이드록시-3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-피페리딘-1일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-4H-1,4-벤족사진-3-온; 및
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온.
  65. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-{3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    1-{3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    6-클로로-4-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4-,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-클로로-1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-피리도[3,2-b]1,4-옥사진-3-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디하이드로-4,1-벤족사제핀-2-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디하이드로-4,1-벤족사제핀-2-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로-3,1-벤족사진-2-온;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(5-니트로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(6-니트로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-우레아;
    1-[3-(4-벤조트리아졸-1-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    1-{3-(4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    5-클로로-1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르; 및
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르.
  66. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(6-에탄설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    1-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올;
    5-메틸-4-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(l-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    1-{3-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    1-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-4-일)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    4-(1-{2-하이드록시-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-4H-1,4-벤족사진-3-온;
    1-(3-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{3-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-[1-{3-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    1-[1-{3-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시프로필}-3-(3,4-디플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    N-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-N-(3-클로로-페닐)-아세트아미드;
    1-(4-벤조이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐아미노)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-[1-{3-[4-(4-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    4-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필)-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴;
    1-{3-(4-클로로-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-p-톨릴아미노-피페리딘-1-일)프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페닐아미노)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-[1-{3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시프로필}-3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르;
    [2-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르;
    [2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르; 및
    3-(4-브로모-페닐)-1-{)3-[4-(5-에탄설포닐-2-메톡시카보닐메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스테르.
  67. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1 일]-프로필}-피페리딘-4-일아미노)-4-에탄설포닐-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르;
    1-{3-(4-브로모-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-o-톨릴옥시-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-{3-(4-브로모-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-페녹시-피페리딘-1-일)-프로필]1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-{3-(4-브로모-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-p-톨릴옥시-피페리딘-1-일)프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-{3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-페녹시-피페리딘-1-일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-톨릴옥시-피페리딘-1-일)프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    1-{3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[2-하이드록시-3-(4-o-톨릴옥시-피페리딘-1일)-프로필]-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    2-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴;
    2-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴;
    1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-[1-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{1-[3-(5-아세틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-메탄설포닐-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-에틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-이소프로필-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-부틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-벤조일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-플루오로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-카보니트릴;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-요오도-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
    1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드;
    3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
    1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
  68. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    1-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5,6-디클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5,6-디클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(9-3-[5-아세틸-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-7-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-o-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-7-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (S)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    2-{2-[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-아미노-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-에틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-에틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    6-클로로-1-(1-{3-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    [3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    [3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]아세토니트릴;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-에틸-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    [3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴;
    2-[3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-메톡시-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
  69. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-옥소-부틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-디에틸아미노에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-사이클로프로필메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-(2-메틸-알릴)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    6-클로로-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    N-[4-(5-아세틸-1-일-하이드록시-3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐]-아세트아미드;
    [3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3-브로모-4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필-3-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(1-{3-[5-(1H-이미다졸-4-카보닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드;
    1-(1-{3-[5-(이속사졸-5-카보닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 (N-t-부톡시카보닐) 아미드;
    1-메틸-3-(1-{3-[5-(5-메틸-이속사졸-3-카보닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(l-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    5-디메틸아미노-3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-에틸-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-에틸-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 벤즈일 에스테르;
    5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카보티오산 메틸아미드;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 페닐아미드;
    1-(1-{3-[5-벤조일-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-페닐메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(6-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    3-(1-{3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 및
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
  70. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 t-부톡시카보닐-아미드;
    1-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-설폰산 t-부톡시카보닐-아미드;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산아미드;
    (R)-5-클로로-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메톡시-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 아미드;
    3-(4-브로모-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산아미드;
    [3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-아세토니트릴;
    3-(3,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸아미드;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    [3-(1-{3-[3-(4-브로모-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    [3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    [3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    5-클로로-3-(1-{3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-메틸1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    1-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4일-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-5-디메틸아미노-3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-카복실산 에틸 에스테르;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-4-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-카복실산 에틸 에스테르;
    3-(l-{3-[5-아세틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메톡시-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-에탄설포닐-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-6-메톡시-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{3-[5-아세틸-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-피페리딘-4-일)-5-클로로-3H-벤조옥사졸-2-온;
    3-(1-{2-하이드록시-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로필}-피페리딘-4-일)-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[1-[3-(4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(6-메틸-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]에타논;
    1-[1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-2-하이드록시-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-[1-{2-하이드록시-3-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;
    1-(3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에타논;
    3-(4-클로로-페닐)-1-{2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-프로필}-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카브알데하이드;
    1-[1-[3-(4-벤조[b]티오펜-2-일-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논;및
    1-[4-(6-클로로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-3-[5-메탄설포닐-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-프로판-2-올.
  71. 제 1, 3, 5, 60 또는 61항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  72. 제 1, 3, 5, 60 또는 61항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량만큼 개체에 투여하는 것을 포함하는, 카텝신 S에 의해 매개된 이상을 가진 개체를 치료하는 방법.
  73. 제 1, 3, 60 또는 61항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량만큼 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체 내의 카텝신 S 활성을 저해하는 방법.
  74. 제 1, 3, 60 또는 61항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량만큼 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체 내의 자가면역 질환을 치료하거나, 또는 자가면역 질환이 진행되는 것을 저해하는 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 자가면역 질환이 루프스, 류마티스성 관절염 및 천식으로부터 선택되는 방법.
  76. 제 74항에 있어서, 자가면역 질환이 천식인 방법.
  77. 제 1, 3, 60,또는 61항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량만큼 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체 내의 조직 이식 거부를 치료하거나 진행을 저해하는 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 상기 투여가 개체가 조직 이식 절차를 격은 후 일어나는 방법.
  79. 제 77항에 있어서, 개체에 대한 상기 투여가 개체가 조직 이식 절차 이전 또는 도중에 일어나는 방법.
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