PL213103B1 - Podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL213103B1
PL213103B1 PL360696A PL36069601A PL213103B1 PL 213103 B1 PL213103 B1 PL 213103B1 PL 360696 A PL360696 A PL 360696A PL 36069601 A PL36069601 A PL 36069601A PL 213103 B1 PL213103 B1 PL 213103B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridin
tetrahydropyrazolo
piperidin
trifluoromethylphenyl
chloro
Prior art date
Application number
PL360696A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360696A1 (pl
Inventor
Christopher R. Butler
Hui Cai
James P. Edwards
Cheryl A. Grice
Darin J. Gustin
Haripada Khatuya
Steven P. Meduna
Barbara A. Pio
Clark A. Sehon
Kevin L. Tays
Jianmei Wei
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PL360696A1 publication Critical patent/PL360696A1/pl
Publication of PL213103B1 publication Critical patent/PL213103B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna.
Katepsyna S (EC 3.4.22.27) jest proteazą cysteinową z rodziny papainy, znajdującą się głównie w lizosomach (Bromme D., McGrath M. E.: „High Level Expression and Crystallization of Recombinant
Human Cathepsin S”; Protein Scence, 1996, 5, strony 789-791).
Rola katepsyny S w odpowiedzi immunologicznej jest antycypowana przez jej rozkład w tkance: katepsyna S znajduje się głównie w tkankach Iimfatycznych, w węzłach chłonnych, w śledzionie, w limfocytach B oraz w makrofagach (Kirschke H., rozdział 211 pt. Catepsin S w „Handbook of Proteolytic Enzymes”; Edycja: Barrett A. J., Rawlings N. D., Woessner J. F.: San Diego, Academic Press, 1998,strony 621-624). W oparciu o badania na modelach zwierzęcych stwierdzono, że inhibitory katepsyny S modulują prezentację antygenu i są skuteczne w zwierzęcych modelach astmy (Riese R. J., Mitchell R. N., Villadangos J. A., Shi G. P., Palmer J. T., Karp E. R., De Sanctis G. T., Ploegh H. L., Chapman H. A.: „Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity”, J. Clin. Invest., 1998, 101, strony 2351-2363 oraz Shi G.-P., Villadangos J. A., Dranoff G., Small C., Gu L., Haley K. J., Riese R., Ploegh H. L., Chapman H. A.: „Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development”, Immunity, 1999, 10, strony 197-206).
Myszy, u których wyeliminowano gen kodujący katepsynę S, są mniej podatne na zapalenie stawów wywołane przez kolagen i ich układy odpornościowe mają osłabioną zdolność reagowania na antygeny (Nakagawa T. Y., Brissette W. H., Lira P. D., Griffiths R. J., Petrushova N., Stock J., McNeish J. D., Eastman S. E., Howard E. D., Clarke S. R. M., Rosloniec E. F., Elliott E. A., Rudensky A. Y.: „Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice”, Immunity, 1999, 10, strony 207-217).
Powyższe dane dowodzą, że związki, które hamują aktywność proteolityczną ludzkiej katepsyny S, powinny znaleźć zastosowanie w leczeniu przewlekłych chorób autoimmunizacyjnych, wliczając w to toczeń, zapalenie stawów reumatoidalne oraz astmę, lecz nie ograniczając się do tych chorób, jak również mają potencjalną zdolność modulowania odpowiedzi immunologicznej do przeszczepu tkankowego. Najważniejsze patenty wymieniono poniżej.
Firma Novartis zastrzega pewne dipeptydylonitryle jako inhibitory katepsyny S: Altmann i inni, międzynarodowa publikacja patentowa numer WO-99/24460.
Firma Arris (obecnie Axys) zastrzega dipeptydylowinylosulfony jako inhibitory protezy cysternowego (wliczając w to katepsynę S): Palmer i inni, patent Stanów Zjednoczonych numer 5 976 858.
Firma Arris/Axys zastrzega pewne peptydylosulfonamidy jako inhibitory protezy cysternowego (wliczając w to katepsynę S): Palmer i inni, patent Stanów Zjednoczonych numer 5 776 718 (udzielony firmie Arras, obecnie Axys) oraz Klaus i inni, patent Stanów Zjednoczonych numer 6 030 946 (udzielony firmie Axys).
Związki nieco podobne do związków według wynalazku są opisane w poniższych źródłach.
Winters i inni (Winters G., Sala A., Barone D., Baldoli E. J.: Med. Chem., 1985, 28, strony 934-940; Singh P., Sharma R. C.: Quant. Struct.-Act Relat., 1990, 9, strony 29-32; Winters G., Sala A., Barone D.: patent Stanów zjednoczonych numer 4 500 525 (1985)) opisali pirazole bicykliczne typu przedstawionego poniżej. Podstawnik R nigdy nie zawiera pierścienia heterocyklicznego i tym cząsteczkom nie jest przypisana aktywność hamująca protezę, przy czym są one opisane jako modulatory receptora α1-adrenergicznego.
Shutske i inni zastrzegają przedstawione poniżej pirazole bicykliczne. W ich układzie pierścień pirydynowy ma charakter aromatyczny (Shutske G. M., Kapples K. J., Tomer J. D.: patent Stanów
PL 213 103 B1
Zjednoczonych numer 5 264 576 (1993)). Jakkolwiek podstawnik R określa się jako łącznik do grupy heterocyklicznej, w zastrzeżeniach wymienia się R tylko jako atom wodoru. Związki są określone jako inhibitory ponownego wychwytu serotoniny.
2-[4-[4-(3-Metylo-5-fenylo-1H-pirazol-1-ilo)butylo]-1-piperazynylo]pirymidina jest znana z europejskiego opisu patentowego numer EP-382 637, w którym opisane są pirymidyny charakteryzujące się właściwościami przeciwlękowymi. Związek ten i analogi są ponadto opisane w europejskim opisie patentowym numer EP-502 786 jako środki sercowo-naczyniowe i środki obwodowego układu nerwowego. Farmaceutyczne preparaty użytkowe zawierające takie związki są ujawnione w europejskim opisie patentowym numer EP-655 248, z przeznaczeniem do stosowania w leczeniu wydzielania żołądkowego oraz jako środki przeciwwrzodowe. W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO-9 721 439 opisane są leki z takimi związkami do leczenia zaburzeń związanych z natręctwami myślowymi i czynnościami przymusowymi, bezdechu periodycznego we śnie, wymiotów wymiotów i choroby lokomocyjnej.
Z międzynarodowej publikacji patentowej numer WO-9 853 940 i z opisu patentowego Kanady numer CA 122: 314 528, znane są związki 5-metylo-3-fenylo-1-[4-(4-fenylo-1-piperazynylo)butylo]-1H-indazolu, szczególnie w postaci chlorowodorków, gdzie te oraz podobne związki są opisane w dawnych źródłach jako inhibitory kinazy i w ostatnich źródłach są opisane jako środki charakteryzujące się powinowactwem do receptorów benzodiazepinowych.
Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna pirazolu, związek o wzorze (I):
w którym:
Ar2 oznacza 2-cyjanofenyl; 2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-il, ewentualnie podstawiony przez -Cl, -CH3, -CH2CN; 2-morfolin-4-yloetyl; 3,4-dichlorofenyl; 2-okso-3H-benzoksazol-3-il; 2,3-dihydroindol-1-il; 2-okso-1,3- dihydroindol-1-il; 3-(4-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-il; 5-trifluorometylobenzotiazol-2-il, benzo[d]izoksazol-3-il, 5-chlorobenzooksazol-2-il, 1H-benzoimidazol-2-il, 3,5-dichloropirydyn-4-yl, benzotiazol-2-il; 6-chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6-benzo[1,2,6]tiadiazyn-1-yl; 6-chloro-3-okso-4H-benzo[1,4]-oksazyn-4-yl; 6-chloro-2-okso-3,4-dihydro-1H-chinolin-1-yl; 2-okso-6-chloro-3,4-dihydro-1H-chinazolin-1-yl; 2-okso-4H-benzo[1,4]oksazyn-4-yl; 6-chloroindol-1-il, 4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-yl; 1H-benzotriazol; 5-chloro-2-okso-1,3-dihydroindol-2-il; 5-chloro-1-metylo-2-okso-1,3-dihydrobenzoimidazol-3-il; 3-metyIo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-il; 3-metylo-2-okso-1,3-dihydrobenzoimidazol-1-il; i 5-dimetyloamino-1-metylo-2-okso-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]-pirydyn-1-yl;
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza 2-pirazynyl i 4-pirydynyl;
lub R7 i R8 razem tworzą 6-cioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 atom azotu, przy czym pierścień ten jest N-podstawiony przez: -C(=O)CH3, -S(O)2CH3 i -S(O)2NH2;
G oznacza -CH2CH(OH)CH2- i -(CH2)3-;
PL 213 103 B1
Ar oznacza fenyl podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, -CH3 i -CF3;
W oznacza -O-, -NH- lub wiązanie kowalencyjne; lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub stereoizomer.
Szczególnie korzystny związek według wynalazku jest wybrany spośród takich związków jak: 2-(1-(3-[5-acetylo-3-(4-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-yI]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-yloamino)benzonitryl;
1-(1-{3-[5-acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(1-(3-[5-acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3H-benzooksazol-2-on;
1-(3-(4-chloro-3-metyIofenylo)-1-{3-[4-(3,4-dichlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon;
1-(3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-{3-[4-(2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon;
(S)-1-(1-{3-[5-acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1-(1-(3-[5-acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3 -(2-morfolin-4-yIoetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1-(1-{3-[3-(4-bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
[3-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo]acetonitryl;
5-chloro-3-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]-pirydyn-1-yI]propylo}piperydyn-4-yl)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on;
1-[3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-(3-{4-[3-{4-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo]piperydyn-1-ylo}-2-hydroksypropylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-(2-hydroksy-3-[4-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-iIo)piperydyn-1-yl]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(benzo[d]izoksazol-3-iloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(5-chlorobenzooksazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(benzotiazol-2-iloamino)piperydyn-1-yl]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-{3,5-dichloropirydyn-4-yloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(1H-benzoimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-2--hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
6-chloro-4-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;
6-chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on;
6-chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonyIo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazoIin-2-on;
1-[4-(6-chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6benzo-[1,2,6]tiadiazyn-1-ylo)piperydyn-1-ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo-[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol;
4- (1-(2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-3-on;
5- chloro-1-(1-(2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
1-[4-(6-chloroindol-1-iIo)piperydyn-1-ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol;
PL 213 103 B1
1-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1H-benzotriazol;
amid kwasu 1-(3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego;
5-chloro-3-(1-[2-hydroksy-3-[4-pirydyn-4-yl-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
4-(1-{2-hydroksy-3-[4-pyrazin-2-ylo-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ilo]propylo}piperydyn-4-yI)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;
(S)-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on; oraz (S)-5-dimetyloamino-3-(1-(2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propyloIpiperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia choroby autoimmunizacyjnej albo hamowania postępu choroby autoimmunizacyjnej u pacjenta.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym choroba autoimmunizacyjna jest wybrana spośród tocznia, zapalenia stawów reumatoidalnego i astmy.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym chorobą autoimmunizacyjną jest astma.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia odrzucenia przeszczepionej tkanki lub hamowania postępu odrzucenia przeszczepionej tkanki u pacjenta, a zwłaszcza leku, który podaje się pacjentowi po procedurze przeszczepienia tkanki lub podaje się pacjentowi przed procedurą przeszczepienia tkanki lub w trakcie tej procedury.
Ujawnione związki są inhibitorami aktywności proteolitycznej ludzkiej katepsyny S, które to inhibitory charakteryzują się wysokim powinowactwem. Do celów zastosowania w lecznictwie, pożądane może być sporządzenie dopuszczonych do stosowania w farmacji soli związków o wzorze (I).
Pewne związki według obecnego wynalazku mogą posiadać jeden atom stereogeniczny i mogą istnieć w postaci dwóch stereoizomerów. Niektóre związki według obecnego wynalazku mogą posiadać dwa atomy stereogeniczne albo ich większą ilość i mogą ponadto istnieć w postaci diastereoizomerów. Dla specjalistów w tej dziedzinie jest rzeczą zrozumiałą, że takie stereoizomery oraz ich mieszaniny w dowolnych proporcjach, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Innym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) oraz nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej obejmuje mieszanie ujawnionego związku, który został opisany powyżej, z odpowiednim nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.
Rozważa się także kompozycje farmaceutyczne zawierające więcej niż jeden związek o wzorze (I) i kompozycje zawierające związek o wzorze (I) oraz inny środek aktywny farmaceutycznie.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zaburzeń lub stanów, w których mediatorem jest enzym katepsyna S, u pacjentów potrzebujących takiego leczenia, który to sposób obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości któregokolwiek ze związków lub kompozycji farmaceutycznych opisanych powyżej. Jeżeli podaje się więcej niż jeden składnik aktywny, leczniczo skuteczna ilość może być łącznie ilością skuteczną. Związki przedstawione w niniejszym opisie hamują aktywność proteazową ludzkiej katepsyny S, enzymu biorącego udział w odpowiedzi immunologicznej. W korzystnych odmianach, hamowanie katepsyny S jest selektywne. Jako takie, związki i kompozycje ujawnione są użyteczne w zapobieganiu, hamowaniu lub leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, takich jak toczeń, reumatoidalne zapalenie stawów i astma oraz do zapobiegania, hamowania lub leczenia odrzucenia przeszczepionej tkanki.
Dodatkowe właściwości i korzyści wynalazku staną się widoczne na podstawie zamieszczonego poniżej opisu szczegółowego, wliczając w to przykłady i załączone zastrzeżenia.
Określenie „sole, estry lub amidy dopuszczone do stosowania w farmacji” obejmuje karboksylany (na przykład C1-8-alkilu, cykloalkilu, arylu, heteroarylu lub niearomatycznego fragmentu heterocy6
PL 213 103 B1 klicznego), sole addycyjne aminokwasów aminokwasami, estry i amidy, które mieszczą się w zakresie uzasadnionego stosunku korzyść/ryzyko, które są farmakologicznie skuteczne i nadają się do kontaktowania z tkankami pacjenta bez nadmiernej toksyczności, nadmiernego drażnienia lub nadmiernej odpowiedzi alergicznej. Do reprezentatywnych soli zalicza się bromowodorek, chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, octan, szczawian, walerianian, oleinian, palmitynian, stearynian, laurynian, boran, benzoesan, mleczan, fosforan, toluenosulfonian, cytrynian, maleinian, fumaran, bursztynian, winian, naftynian, metanosulfonian, glukoheptonian, laktobionian i laurylosulfonian. Sole mogą zawierać kationy metalu alkalicznego i metalu ziem alkalicznych, takie jak sód, potas, wapń i magnez, jak również nietoksyczne kationy amonowe, czwartorzędowe amoniowe i aminowe, takie jak tetrametyloamoniowy, metyloaminowy, trimetyloaminowy i etyloaminowy, patrz na przykład S. M. Berle i inni, „Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66, strony 1-19, co zamieszcza się w niniejszym jako referencję. Do reprezentatywnych, dopuszczonych do stosowania w farmacji amidów według wynalazku zalicza się takie, które pochodzą od amoniaku, pierwszorzędowych C1-6-alkiloamin i drugorzędowych di (C1-6-alkilo) amin. Do amin drugorzędowych zalicza się 5-6 członowe, heterocykliczne lub heteroaromatyczne fragmenty pierścieniowe cząsteczki, zawierające co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie od 1 do 2 dodatkowych heteroatomów. Korzystne amidy są pochodnymi amoniaku, pierwszorzędowych C1-3-alkiloamin i di (C1-6-alkilo)amin. Do reprezentatywnych, dopuszczonych do stosowania w farmacji estrów według wynalazku, zalicza się estry C1-7-alkilu, C5-7-cykloalkilu, fenylu i fenylo-C1-6-alkilu. Do korzystnych estrów zalicza się estry metylowe.
Określenia „pacjent” lub „osobnik” obejmują ssaki, takie jak ludzie i zwierzęta (psy, koty, konie, szczury, króliki, myszy i naczelne nie ludzkie), w przypadku potrzeby obserwacji, doświadczenia, leczenia albo zapobiegania, z odniesieniem do choroby lub stanu. Korzystnie, pacjentem lub osobnikiem jest człowiek.
Określenie „kompozycja” obejmuje produkt zawierający określone składniki w wyszczególnionych ilościach, jak również dowolny produkt, który powoduje, bezpośrednio lub nie bezpośrednio, utworzenie połączeń określonych składników w wyszczególnionych ilościach.
Określenia „ilość skuteczna leczniczo” lub „ilość skuteczna” oznacza taką ilość związku aktywnego lub środka farmaceutycznego, która wywołuje odpowiedź biologiczną lub leczniczą w układzie tkankowym, u zwierzęcia lub człowieka, która była oczekiwana przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę, która to odpowiedź obejmuje złagodzenie objawów leczonej choroby lub leczonego zaburzenia.
Odnośnie różnych grup ujawnionych w opisie i zastrzeżeniach, należy odnotować ogólną uwagę dotyczą wartościowości. Tak jak wszystkie grupy węglowodorowe, czy to nasycone, nienasycone lub aromatyczne, czy lub nie cykliczne o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i podobnie w przypadku wszystkich grup heterocyklicznych, każda grupa obejmuje tego typu grupy podstawione i grupy jednowartościowe, dwuwartościowe oraz wielowartościowe, jak to jest wskazane przez kontekst zastrzeżeń. Kontekst będzie wskazywał, że podstawnik jest alkilenem lub grupą węglowodorową z co najmniej dwoma usuniętymi atomami wodoru (grupa dwuwartościowa) lub z większą ilością usuniętych atomów wodoru (grupa wielowartościowa). Przykładem grupy dwuwartościowej wiążącej dwie części cząsteczki jest grupa G we wzorze (I), która wiąże dwa pierścienie.
Ze związkami według wynalazku ściśle powiązane są związki dopuszczone do stosowania w farmacji, postacie użytkowe ujawnionych związków, takie jak: ich sole, estry, amidy, kwasy, hydraty lub ich postacie solwatowane; postacie maskowane lub zabezpieczone; oraz mieszaniny racemiczne lub postacie czyste enencjomerycznie albo optycznie. Do związków powiązanych zalicza się także te związki które zmodyfikowano w celu uzyskania możliwości ich wykrywania, na przykład związki znakowane izotopowo przy użyciu izotopu 18F, do użycia jako próbnik w badaniach metodą tomografii pozytronowej emisyjnej (PET) lub metodą tomografii komputerowej z emisją pojedynczego fotonu (SPECT).
Przedmiotem wynalazku są ujawnione związki, które posiadają jedną grupę funkcyjną lub ich większą liczbę (na przykład grupę hydroksy, grupę aminową lub grupę karboksylową) które są maskowane przez grupę zabezpieczającą, patrz, na przykład, Greene i Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 3 (1999), John Wiley & Sons, NY. Niektóre spośród tych maskowanych lub zabezpieczonych związków są dopuszczone do stosowania w farmacji, natomiast inne będą użyteczne jako półprodukty. Półprodukty syntetyczne i procesy ujawnione w niniejszym opisie oraz ich modyfikacje dokonywane w mniejszym zakresie, mieszczą się także w zakresie wynalazku.
PL 213 103 B1
Grupy zabezpieczające grupę hydroksy
Do grup zabezpieczających grupę hydroksy zalicza się etery metylowe, podstawione etery metylowe, podstawione etery etylowe, podstawione etery benzylowe i etery sililowe.
Podstawione etery metylowe
Do przykładów podstawionych eterów metylowych zalicza się eter: metoksymetylowy, metylotiometyIowy, t-butylotiometylowy, (fenylodimetylosililo)metoksymetylowy, benzyloksymetylowy, p-metoksybenzyloksymetylowy, (4-metoksyfenoksy)metylowy, gwajakoIometyIowy, t-butoksymetylowy, 4-pentenyloksymetylowy, siloksymetylowy, 2-metoksyetoksymetylowy, 2,2,2-trichloroetoksymetylowy, bis(2-chloroetoksy)metylowy, 2-(trimetylosililo)etoksymetylowy, tetrahydropiranylowy, 3-bromotetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy, 1-metoksycykloheksylowy, 4-metoksytetrahydropiranylowy, 4-metoksytetrahydrotiopiranylowy, S,S-ditlenek 4-metoksytetrahydrotiopiranylu, 1-[(2-chloro-4-metylo)-fenylo]-4-metoksypiperydyn-4-ylowy, 1,4-dioksan-2-ylowy, tetrahydrofuranylowy, tetrahydrotiofuranylowy i 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimetylo-4,7-metanobenzofuran-2-ylowy.
Podstawione etery etylowe
Do przykładów podstawionych eterów etylowych zalicza się etery: 1-etoksyetylowy, 1-(2-chloroetoksy)etylowy, 1-metylo-1-metoksyetylowy, 1-metylo-1-benzyloksyetylowy, 1-metylo-1-benzyloksy-2-fluoroetylowy, 2,2,2-trichloroetylowy, 2-trimetylosililoetylowy, 2-(fenyloselenylo)etylowy, ί-butylowy, allilowy, p-chlorofenylowy, p-metoksyfenylowy, 2,4-dinitrofenylowy i benzylowy.
Podstawione etery benzylowe
Do przykładów podstawionych eterów benzylowych zalicza się etery: p-metoksybenzylowy, 3,4-dimetoksybenzylowy, o-nitrobenzylowy, p-nitrobenzylowy, p-fluorowcobenzylowy, 2,6-dichlorobenzylowy, p-cyjanobenzylowy, p-fenylobenzyIowy, 2- i 4-pikolilowy, N-oksydo-3-metylo-2-pikolilowy, difenylometylowy, p,p'-dinitrobenzhydrylowy, 5-dibenzosuberylowy, trifenylometylowy, α-naftylodifenylometylowy, p-metoksyfenyIodifenyIometylowy, di(p-metoksyfenylo)fenylometylowy, tri(p-metoksyfenylo)metylowy, 4-(4'-bromofenacyloksy)fenyIodifenyIometylowy, 4,4',4''-tris(4,5-dichloroftalimidofenylo)metylowy 4,4',4''-tris-(lewulinoiloksyfenylo)metylowy, 4,4',4''-tris(benzoiloksyfenylo)metylowy, 3-(imidazol-1-ilometylo))-bis(4',4''-dimetoksyfenylo)metylowy, 1,1-bis(4-metoksyfenylo)-1'-pirenylmetylowy, 9-antrylowy, 9-(9-fenylo)ksantenylowy, 9-(9-fenylo-10-okso)antrylowy, 1,3-benzoditiolan-2-ylowy i S,S-ditlenek benzoizotiazolilu.
Etery sililowe
Do przykładów eterów sililowych zalicza się etery: trimetylosililowy, trietylosililowy, triizopropylosililowy, dimetyloizopropylosililowy, dietyloizopropylosililowy, dimetyloheksylosililowy, t-butylodimetylosililowy, t-butylodifenylosililowy, tribenzylosililowy, tri-p-ksylilosililowy, trifenylosililowy, difenylometylosililowy i t-butylometoksyfenylosililowy.
Estry
Oprócz zabezpieczania grupy hydroksy eterami, można je zabezpieczać przy użyciu estrów. Do przykładów estrów zalicza się: mrówczan, benzoilomrówczan, octan, chlorooctan, dichlorooctan, trichlorooctan, trifluorooctan, metoksyoctan, trifenylometoksyoctan, fenoksyoctan, p-chlorofenoksyoctan, p-P-fenylooctan, 3-fenylopropionian, 4-oksowalerianian (Iewulinian), 4,4-(etylenoditio)walerianian, piwalinian, adamantanian, krotonian, 4-metoksykrotonian, benzoesan, p-fenylobenzoesan, 2,4,6-trimetylobenzoesan (mezytonian).
Węglany
Do węglanowych grup zabezpieczających zalicza się węglany: metylu, 9-fluorenylometylu, etylu, 2,2,2-trichloroetylu, 2-(trimetylosililo)etylu, 2-(fenylosulfonylo)etylu, 2-(trifenylofosfonio)etylu, izobutylu, winylu, allilu, p-nitrofenylu, benzylu, p-metoksybenzylu, 3,4-dimetoksybenzylu, o-nitrobenzylu, p-nitrobenzylu, tiowęglan S-benzylu, 4-etoksy-1-naftylu i ditiowęglan metylu.
Rozszczepienie wspomagane
Do przykładów estrów do rozszczepienia wspomaganego zalicza się: 2-jodobenzoesan, 4-azydomaślan, 4-nitro-4-metylowalerianian, o-(dibromometylo)benzoesan, 2-formylobenzenosulfonian, węglan 2-(metylotiometoksy)etylu, 4-(metylotiometoksy)maślan i 2-(metylotiometoksymetylo)benzoesan.
Różnorodne estry
Do różnorodnych estrów zalicza się: 2,6-dichloro-4-metylofenoksyoctan, 2,6-dichloro-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenoksyoctan, 2,4-bis(1,1-dimetylopropylo)fenoksyoctan, chlorodifenylooctan, izomaślan, monobursztynian, (E)-2-methyl-2-butenian (tyglinian), o-(metoksykarbonylo)benzoesan, p-P8
PL 213 103 B1
-benzoesan, α-ester kwasu naftoesowego, azotan, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylofosforodiamidian alkilu, N-fenylokarbaminian, boran, dimetylofosfinotioil oraz 2,4- dinitrofenylosulfenian.
Sulfoniany
Do przykładów sulfonianów zalicza się: siarczan, metanosulfonian (mesylan), benzylosulfonian i toluenosulfonian.
Grupy zabezpieczające grupę aminową
Do grup zabezpieczających grupę aminową zalicza się karbaminiany, amidy i specjalne grupy zabezpieczające grupę -NH.
Do przykładowych karbaminianów zalicza się karbaminiany metylu i etylu, podstawione karbaminiany etylu, karbaminiany do rozszczepienia wspomaganego, karbaminiany do rozszczepiania fotolitycznego, pochodne typu mocznika i karbaminiany różne.
Karbaminiany
Do przykładów karbaminianów metylu i etylu zalicza się karbaminiany: metylu i etylu, 9-fluorenylometylu, 9-(2-sulfo)fluorenylometylu, 9-(2,7-dibromo)fluorenylometylu, 2,7-di-t-butylo-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantylo)]metylu i 4-metoksyfenacylu.
Podstawione karbaminiany etylu
Do podstawionych karbaminianów etylu zalicza się karbaminiany: 2,2,2-trichloroetylu, 2-trimetylosililoetylu, 2-fenyloetylu, 1-(1-adamantylo)-1-metyloetylu, 1,1-dimetyl-2-fluorowcoetyl, 1,1-dimetyl-2,2-dibromoetyl, 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetylu, 1-metylo-1-(4-bifenylilo)etylu, 1-(3,5-di-t-butylofenylo)-1-metyloetylu, 2-(2'- i 4'-pirydylo)etylu, 2-(N,N-dicykloheksylkarboksamido)etylu, t-butylu, 1-adamantylu, winylu, allilu, 1-izopropyloallilu, cynamylu, 4-nitrocynamylu, 8-chinolilu, N-hydroksypiperydynylu, alkiloditio-, benzylu, p-metoksybenzylu, p-nitrobenzylu, p-bromobenzylu, p-chlorobenzylu, 2,4-dichlorobenzylu, 4-metylosulfinylobenzylu, 9-antrylometylu i difenylometylu.
Rozszczepienie wspomagane
Do przykładów karbaminianów do rozszczepienia wspomaganego zalicza się karbaminiany:
2-metylotioetylu, 2-metylosulfonyloetylu, 2-(p-toluenosulfonylo)etylu, [2-(1,3-ditianylo)]metylu, 4-metylotiofenylu, 2,4-dimetylotiofenylu, 2-fosfonioetylu, 2-trifenylofosfonioizopropylu, 1,1-dimetylo-2-cyjanoetylu, m-chloro-p-acyloksybenzylu, p-(dihydroksyborylo)benzylu, 5-benzoizoksazolilometylu i 2-(trefluorometylo)-6-chromonylometylu.
Rozszczepienie fotolityczne
Do przykładów karbaminianów do rozszczepienia fotolitycznego zalicza się karbaminiany:
m-nitrofenylu, 3,5-dimetoksybenzylu, o-nitrobenzylu, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzylu i fenylo-(o-nitrofenylo)metylu.
Pochodne typu mocznika
Do przykładów pochodnych typu mocznika zalicza się pochodne: fenotiazynylo-(10)-karbonylową, N'-p-toluenosulfonyloaminokarbonylową i N'-fenyloaminotiokarbonylową.
Karbaminiany różne
Do przykładów różnych karbaminianów zalicza się karbaminiany: t-amylu, tiokarbamaminian S-benzylu, p-cyjanobenzylu, cyklobutylu, cykloheksylu, cyklopentylu, cyklopropylometylu, p-decyloksybenzylu, diizopropylometylu, 2,2-dimetoksykarbonylowinylu, o-(N,N-dimetylokarboksyamido)benzylu, 1,1-dimetylo-3-[N,N-dimetylokarboksyamido)propylu, 1,1-dimetylopropynylu, di-(2-pirydylo)metylu, 2-furanylometylu, 2-jodoetylu, izobornylu, izobutylu, izonikotynylu, p-(p'-metoksyfenyloazo)benzylu, 1-metylocyklobutylu, 1-metylocykloheksyIu, 1-metylo-1-cyklopropylometylu, 1-metylo-1-(3,5-dimetoksyfenylo)etylu, 1-metylo-1-(p-fenyloazofenylo)etylu, 1-metylo-1-fenyloetylu, 1-metylo-1-(4-pirydylo)-etylu, fenylu, p-(fenyloazo)benzylu, 2,4,6-tri-t-butylofenylu, 4-(trimetyloammonio)benzylu i 2,4,6-trimetylobenzylu.
Do przykładów amidów zalicza się:
Amidy
N-formylo-, N-acetylo-, N-chloroacetylo-, N-trichloroacetylo-, N-trifluoroacetylo-, N-fenyloacetylo-, N-3-fenylopropionylo-, N-pikolinoilo-, N-3-pirydylokarboksyamid, pochodna N-benzoilofenyloalanylowa, N-benzoilo-, N-p-fenylobenzoiloamid.
Rozszczepienie wspomagane
N-o-nitrofenyloacetylo-, N-o-nitrofenoksyacetylo-, N-acetoacetylo-, (N'-ditiobenzyloksykarbonyloamino)acetylo-, N-3-(p-hydroksyfenylo)propionylo-, N-3-(o-nitrofenylo)propionylo-, N-2-metylo-2-(oPL 213 103 B1
-nitrofenoksy)propionylo-, N-2-metylo-2-(o-fenyloazofenoksy)propionylo-, N-4-chlorobutyrylo-, N-3-metylo-3-nitrobutyrylo-, N-o-nitrocynamoilo-, pochodna N-acetylometioniny, N-o-nitrobenzoilo-, N-o-(benzoiloksymetylo)benzoilo- i 4,5-difenylo-3-oksazolin-2-on.
Pochodne cykliczne imidu
N-Ftalimid, N-ditiasukcinoilo-, N-2,3-difenylomaleilo-, N-2,5-dimetylopiroliIo-, addukt N-1,1,4,4-tetrametylodisililazacyklopentanu, 5-podstawiony 1,3-dimetylo-1,3,5-triazacykloheksan-2-on, 5-podstawiony 1,3-dibenzylo-1,3,5-triazacykloheksan-2-on i 1-podstawiony 3,5-dinitro-4-pirydonylo-.
Specjalne grupy zabezpieczające grupę -NH
Do przykładów specjalnych grup zabezpieczających grupę -NH zalicza się:
N-alkilo- i N-aryloaminy
N-metylo-, N-allilo, N-[2-(trimetylosilylo)etoksyjmetylo-, N-3-acetoksypropylo-, N-(1-izopropylo-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-ylo)-, czwartorzędowe sole amoniowe, N-benzylo-, N-di-(4-metoksyfenylo)metylo-, N-5-dibenzosuberylo-, N-trifenylometylo-, N-(4-metoksyfenylo)difenylometylo-, N-9-fenylofluorenylo-, N-2,7-dichloro-9-fluorenylornetyIeno-, N-ferrocenylometylo- i N'-tlenek N-2-pikoliloaminy.
Pochodne iminy
N-1,1-dimetylotiometyleno-, N-benzylideno-, N-p-metoksybenzylideno-, 2,7-difenylometyleno-, N-[(2-pirydylo)mezytylo]metyleno- i N-(N',N'-dimetyloaminometyleno)-.
Grupy zabezpieczające grupę karbonylową
Acykliczne acetale i ketale
Do przykładów acyklicznych acetali i ketali zalicza się: dimetylowe, bis(2,2,2-trichloroetylowe), dibenzylowe, bis-(2-nitrobenzylowe) i diacetylowe.
Cykliczne acetale i ketale
Do przykładów cyklicznych acetali i ketali zalicza się: 1,3-dioksany, 5-metyleno-1,3-dioksany, 5,5-dibromo-1,3-dioksany, 5-(2-pirydylo)-1,3-dioksany, 1,3-dioksolany, 4-bromometylo-1,3-dioksolany, 4-(3-butenylo)-1,3-dioksolany, 4-fenylo-1,3-dioksolany, 4-(2-nitrofenylo)-1,3-dioksolany, 4,5-dimetoksymetylo-1,3-dioksolany, O,O'-fenyIenodioksy i 1,5-dihydro-3H-2, 4-benzodioksepinę.
Acykliczne ditioacetale i ditioketale
Do przykładów acyklicznych ditioacetali i ditioketali zalicza się: S,S'-dimetylowe, S,S'-dietylowe, S,S'-dipropylowe, S,S'-dibutylowe, S,S'-dipentylowe, S,S'-difenylowe, SrS'-dibenzylowe i S,S'-diacetylowe.
Cykliczne ditioacetale i ditioketale
Do przykładów cyklicznych ditioacetali i ditioketali zalicza się: 1,3-ditian, 1,3-ditiolan i 1,5-dihydro-3H-2, 4-benzoditiepinę.
Acykliczne monotioacetale i monotioketale
Do przykładów acyklicznych monotioacetali i monotioketaIi zalicza się: O-trimetylosililo-S-alkilowe, O-metylo-S-alkilowe lub -5-fenyIo i O-metylo-S-2-(metylotio)etylowe.
Cykliczne monotioacetale i monotioketale
Do przykładów cyklicznych monotioacetali i monotioketali zalicza się 1,3-oksatiolany.
Różnorodne pochodne
O-podstawione cyjanohydryny
Do przykładów O-podstawionych cyjanohydryn zalicza się: Ο-acetylo-, O-trimetylosililo-, O-1etoksyetylo- i O-tetrahydropiranylo-.
Podstawione hydrazony
Do przykładów podstawionych hydrazonów zalicza się: N,N-dimetylo- i 2,4-dinitrofenylo-.
Pochodne oksymu
Do przykładów pochodnych oksymu zalicza się: O-metylo-, O-benzylo- i O-fenylotiometylo-.
Iminy
Podstawione pochodne metylenu, pochodne cykliczne
Do przykładów podstawionego metylenu i pochodnych cyklicznych zalicza się: oksazolidyny, 1-metylo-2-(1'-hydroksyalkilo)imidazole, N,N'-dimetyloimidazolidyny, 2,3-dihydro-1,3-benzotiazole, addukty dietyloaminy i bis(2,6-di-t-butylo-4-metylofenoksyd) metyloglinu (kompleks MAD).
PL 213 103 B1
Grupy zabezpieczające grupę karboksylową
Estry
Podstawione estry metylowe
Do przykładów podstawionych estrów metylowych zalicza się: 9-fluorenylometylowy, metoksymetylowy, metylotiometylowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrofuranylowy, metoksyetoksymetylowy,
2- (trimetylosilil)etoksymetylowy, benzyloksymetylowy, fenacylowy, p-bromofenacylowy, α-metylofenacylowy, p-metoksyfenacylowy, karboksyamidometylowy i N- ftalimidometylowy.
2-podstawione estry etylowe
Do przykładów 2-podstawionych estrów etylowych zalicza się: 2,2,2-trichloroetylowy, 2-fluorowcoetylowy, ω-chloroalkilowy, 2-(trimetylosililo)etylowy, 2-metylotioetylowy, 1,3-ditianylo-2-metylowy, 2-(p-nitrofenylosulfenylo)etylowy, 2-(p-toluenosulfonylo)etylowy, 2-(2'-pirydylo)etylowy, 2-(difenylofosfino)etylowy, 1-metylo-1-fenyloetylowy, t-butylowy, cyklopentyIowy, cykloheksylowy, allilowy,
3- buten-1-ylowy, 4-(trimetylosililo)-2-buten-1-ylowy, cynamylowy, α-metylocynamylowy, fenylowy, p-(metylomerkapto)fenylowy i benzylowy.
Podstawione estry benzylowe
Do przykładów podstawionych estrów benzylowych zalicza się: trifenylometylowy, difenylometylowy, bis(o-nitrofenylo)metylowy, 9-antrylometylowy, 2-(9,10-diokso)antrylometylowy, 5-dibenzosuberylowy, 1-pirenylometylowy, 2-(trifluorometylo)-6-chromylometylowy, 2,4,6-trimetylobenzylowy, p-bromobenzylowy, o-nitrobenzylowy, p-nitrobenzylowy, p-metoksybenzylowy, 2,6-dimetoksybenzylowy,
4- (metylosulfinylo)benzylowy, 4-sulfobenzylowy, piperonylowy, 4-pikolilowy i p-P-benzylowy.
Estry sililowe
Do przykładów estrów siiilowych zalicza się: trimetylosililowy, trietylosililowy, t-butylodimetylosililowy, i-propylodimetylosililowy, fenylodimetylosililowy i di-t-butylometylosililowy.
Estry aktywowane
Do przykładów estrów aktywowanych zalicza się tiole.
Różnorodne pochodne
Do przykładów różnorodnych pochodnych zalicza się: oksazole, 2-alkilo-1,3-oksazoliny, 4-alkilo-5-okso-1,3-oksazolidyny, 5-alkilo-4-okso-1,3-dioksolany, ortoestry, grupa fenylowa i kompleks pentaaminokobaltu (III).
Estry cyny
Do przykładów estrów cyny zalicza się estry: trietylocyny i tri-n-butylocyny.
Amidy i hydrazydy
Amidy
Do przykładów amidów zalicza się: N,N-dimetylo-, pirolidynylo-, piperydynylo-, 5,6-dihydrofenantrydynylo-, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolilo-, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo- i p-P-benzenosulfonamidy.
Hydrazydy
Do przykładów hydrazydów zalicza się: N-fenylo- i N,N-diizopropylohydrazydy.
C. Synteza
Związki według obecnego wynalazku można otrzymać stosując tradycyjne metody syntezy chemii organicznej oraz stosując metody macierzowe i kombinatoryczne zgodnie z zamieszczonymi poniżej schematami 1-10 i przykładami 1-31. Dla uzyskania ujawnionych związków, specjaliści w tej dziedzinie będą mogli modyfikować i dostosować przykładowe metody zamieszczone w niniejszym opisie.
PL 213 103 B1
PL 213 103 B1
Schemat 5
PL 213 103 B1
PL 213 103 B1
6 7
W wyżej przedstawionych schematach R5, R6 i R7 oznaczają atom wodoru, linia przerywana nie występuje, a A oznacza grupę -W-Ar2.
PL 213 103 B1
D. Preparaty użytkowe i ich stosowanie
Związki według obecnego wynalazku hamują aktywność proteolityczną ludzkiej katepsyny S i z tego powodu są użyteczne jako leki, szczególnie do leczenia pacjentów cierpiących z powodu zaburzeń czy stanów, które są modulowane lub regulowane poprzez hamowanie aktywności katepsyny S.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia pacjenta, którego stan jest związany z funkcjonowaniem katepsyny S, która to metoda obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Hamowanie aktywności katepsyny S u pacjenta obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Sposób leczenia choroby autoimmunizacyjnej lub hamowania postępu choroby autoimmunizacyjnej u pacjenta obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej ujawniony związek. Do chorób autoimmunizacyjnych zalicza się na przykład toczeń, reumatoidalne zapalenie stawów lub korzystnie astmę. Ujawnione związki znajdują zastosowanie do leczenia odrzucenia przeszczepionej tkanki lub hamowania postępu odrzucenia przeszczepionej tkanki u pacjenta. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Podawanie leku może nastąpić przed, podczas i/lub po dokonaniu przeszczepu.
Z uwagi na ich działanie hamujące aktywność proteolityczną ludzkiej katepsyny S, ze związków według obecnego wynalazku można formułować różne postacie farmaceutyczne nadające się do stosowania. W celu otrzymania tych kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość określonego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem jako składnik aktywny, miesza się jednorodnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.
Nośnik może występować w różnorodnych postaciach, w zależności od formy użytkowej wymaganej do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądanie w jednostkowej postaci użytkowej, nadającej się korzystnie do podawania doustnego lub do wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, w przypadku sporządzania kompozycji w jednostkowej, doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolny ze zwyczajowych środków farmaceutycznych. Zalicza się do nich: wodę, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo takie nośniki stałe jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, substancje wiążące, środki rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z uwagi na ich łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku zwykle stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zwykle zawierał wodę sterylną, co najmniej w większej części, chociaż mogą być obecne inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczalności. Na przykład, można sporządzać roztwory do wstrzyknięć, w których zaróbka zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także otrzymać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający i jest ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie powodują znaczącego drażnienia skóry. Takie dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różnorodny sposób, na przykład jako plaster przezskórny, jako lapis lub jako maść. Sole addycyjne z kwasem związków o wzorze I, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiednią postacią zasadową, są bardziej przydatne przy otrzymywaniu kompozycji wodnych.
Jest szczególnie korzystne sporządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania, w celu ich łatwego podawania i ujednoliconego dawkowania. Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek jako odpowiednie dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczonego dla spowodowania pożądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Do przykładów takich jednostkowych postaci dawkowania zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, postacie do podawania łyżeczką do herbaty lub łyżką stołową i tym podobne oraz ich poszczególne wielokrotności.
Do soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji, zalicza się leczniczo aktywne postacie nietoksycznych soli addycyjnych z kwasem, jakie mogą tworzyć ujawnione związki. Sole te
PL 213 103 B1 można łatwo otrzymać w wyniku reakcji zasady z odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład: takie kwasy nieorganiczne jak kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo takie kwasy organiczne jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy. Określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć ujawnione związki, jak również ich sole. Takimi solwatami są na przykład hydraty, alkoholany i tym podobne. Odmiennie, postać soli może być przekształcona w postać wolnej zasady w wyniku reakcji z alkaliami.
Określenie „postać stereoizomeryczna” odnosi się do wszystkich możliwych odmian izomerycznych, które mogą posiadać związki o wzorze I. Jeżeli nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków odnosi się do mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację (R) lub (S); podstawniki na nasyconych, dwuwartościowych grupach cyklicznych mogą posiadać konfigurację albo cis- albo trans-. Wynalazek obejmuje stereochemiczne postacie izomeryczne ujawnionych związków, wliczając w to diastereoizomery jak również ich mieszaniny w dowolnych proporcjach. Ujawnione związki mogą także istnieć w ich postaciach tautomerycznych. Chociaż takie postacie nie są wyraźnie pokazane w powyższych i w zamieszczonych w dalszej części wzorach, to uważa się, że mieszczą się także w zakresie obecnego wynalazku.
Specjaliści z zakresu leczenia zaburzeń lub stanów, w których pośredniczy enzym katepsyna S, mogą łatwo określić skuteczną dzienną ilość, na postawie wyników testów przedstawionych w dalszym ciągu niniejszego opisu oraz na podstawie innych informacji. Ogólnie uważa się, ze dawka skuteczna leczniczo powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg masy ciała, korzystniej od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg masy ciała. Może być właściwe podawanie dawki skutecznej leczniczo w postaci dwóch, trzech, czterech lub większej ilości poddawek, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Takie pod- dawki można sporządzać jako jednostkowe postacie dawkowania, na przykład zawierające od 0,05 mg do 250 mg, szczególnie od 0,5 mg do 50 mg składnika aktywnego na jednostkową postać dawkowania. Przykładowe postacie dawkowania zawierają 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg i 35 mg. Związki według wynalazku można także otrzymać w postaciach uwalnianych w czasie lub do podania podskórnego albo w postaci plastra przezskórnego. Z ujawnionego związku można także sporządzić postać do rozpylania albo inną postać do stosowania miejscowego lub nadającą się do inhalacji.
Dokładne dawkowanie i częstość podawania zależy od użytego, określonego związku o wzorze (I), określonego stanu leczonego, ostrości stanu leczonego, wieku, masy ciała i ogólnego stanu fizycznego określonego pacjenta, jak również od innych leków przyjmowanych przez pacjenta, jak to jest dobrze znane specjalistom. Jest oczywiste ponadto, że ta skuteczna dzienna ilość może być obniżona lub podwyższona, w zależności od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub od oceny lekarza zapisującego związki według tego wynalazku. Dlatego, wymienione w niniejszym opisie zakresy skutecznej ilości dziennej, stanowią tylko wytyczne.
Następny rozdział zawiera szczegółową informację dotyczącą otrzymywania, właściwości i zastosowania ujawnionych związków.
E. Przykłady
P r z y k ł a d 1
2-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-yloamino)benzonitryl
PL 213 103 B1
A. 1-[3-(4-Chlorofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Do roztworu zawierającego 50 g (0,35 mola) N-acetylo-4-piperidonu i 31 g (0,35 mola) morfoliny w benzenie (350 ml) dodano w trakcie mieszania kwas (p-toluenosulfonowy) (0,25 g). Mieszaninę ogrzewano przez 10 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną z zastosowaniem łapacza Dean-Starka. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując olej koloru brązowego. Surowy produkt rozcieńczono przy użyciu CH2CI2 (175 ml) i następnie dodano 50,0 ml (0,35 mola) trietyloaminy. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C, po czym z wkraplacza dodawano powoli przez 1 godzinę 45,0 ml (0,35 mola) roztworu chlorku chlorobenzoilu w CH2Cl2 (50 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez okres nocy. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przy użyciu 1N roztworu HCl (150 ml) i mieszano energicznie przez 3 godziny. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 250 mL), po czym połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy olej rozcieńczono przy użyciu etanolu (350 ml) i schłodzono do temperatury 0°C. Do tego roztworu dodano powoli w trakcie mieszania 33,0 ml (1,06 mola) hydrazyny, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez okres nocy, przy czym w tym czasie wytrącił się osad. Objętość mieszaniny zmniejszono o 150 ml i następnie do mieszaniny dodano octan etylu (750 ml). Zawiesinę mieszano energicznie przez 2 godziny, przefiltrowano i przemyto octanem etylu (2 x 200 ml), po czym osuszono pod próżnią otrzymując 41,4 g (42% w trzech etapach) substancji stałej koloru jasnożółtego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,3.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C14H14ClN3O [M + H]+ 276,08, obserwowany 276,0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mieszanina rotamerów amidowych): 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
B. 1-[3-(4-Chlorofenylo)-1-oksiranylometylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Do roztworu zawierającego 1,00 g (3,63 mmoli) 1-[3-(4-chlorofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanolu i 2,85 ml (36,3 mmoli) epichlorohydryny dodano w trakcie mieszania 1,30 g (3,99 mmola) stałego Cs2CO3. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (50 ml) i octanem etylu (50 ml). Warstwy rozdzielono i następnie warstwę organiczną przemyto wodą (25 ml) i solanką (25 ml), osuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-15% mieszaniny aceton/CH2Cl2) otrzymano 0,72 g (60%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C17H18ClN3O2 [M + H]+, 332,11, obserwowany 332,0.
1H NMR (4 00 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów amidowych): 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,80 i 4,73 (A i B z kwartetu AB, Jab = 15,8 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 15,3, 2,5 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,73 (dt, J = 5,9, 1,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 3H), 2,80-2,69 (m, 3H), 2,53 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
C. 1-{3-(4-Chlorofenylo)-1-[3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)-2-hydroksypropylo]-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
Do roztworu zawierającego 3,20 g (9,64 mmoli) 1-[3-(4-chlorofenylo)-1-oksiranylometylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanolu i 2,07 g (14,5 mmoli) 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu w CH2Cl2 (65 ml) dodano w trakcie mieszania Yb(OTf)3 · H2O. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy i następnie oczyszczono bezpośrednio metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-5% mieszaniny aceton/CH2Cl2), otrzymując 3,70 g (81%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,35.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C24H31ClN4O4 [M+ + H], 475,20, obserwowany 475,1.
PL 213 103 B1
D. 1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-on
Zawiesinę 0,50 g (0,96 mmola) 1-{3-(4-chlorofenylo)-1-[3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]-dec-8-ylo)-2-hydroksypropylo]-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo}etanonu w 1N roztworze HCl (2,0 ml), umieszczoną w zamkniętym naczyniu, ogrzewano przez 48 godzin w temperaturze 65°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono przy użyciu CHCl3 (20 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (20 ml). Fazę wodną ekstrahowano przy użyciu CHCl3 (2 x 10 ml), po czym połączone ekstrakty organiczne osuszono nad Na2SO4 i następnie usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt rozcieńczono przy użyciu bezwodnika octowego (3,0 ml) i mieszano przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie surowy produkt odpompowywano przez okres nocy. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w metanolu (5,0 ml) i następnie do mieszaniny dodano katalityczną ilość (0,05 g) K2CO3, po czym mieszanie kontynuowano przez okres nocy. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (20 ml) i CH2Cl2 (20 ml) i następnie warstwy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 10 ml), po czym połączone ekstrakty organiczne osuszono nad Na2SO4 i następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-10% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 0,29 g (65% w trzech etapach) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,35.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C22H27ClN4O3 [M + H]+, 431,18, obserwowany 431,1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mieszanina rotamerów amidowych): 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,85 i 4,73 (A i B z kwartetu AB, Jab = 15,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,26-4,12 (m, 2H), 4,09-3, 68 (m, 4H), 3,49 (s, 1,5H), 3,28 (s, 1,5H).
E. 2-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-yloamino)benzonitryl
Do roztworu zawierającego 50,0 mg (116,0 μmoli) 5-1-(3-[5-acetylo-3-(4-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-onu i 9,6 mg (82,5 μmoli) 2-aminobenzonitrylu w bezwodniku octowym (0,5 ml) dodano 130,0 mg (917,0 μmoli) Na2SO4, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 1 godzinę w celu wymieszania. Do tej mieszaniny dodano 58,0 mg (275, 0 pmoli) NaBHtO(CH3CO)]3, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (20 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (20 ml). Fazę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 10 ml), następnie połączone ekstrakty organiczne osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 9,0 mg (20%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,2.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C29H33CIN6O2 [M + H]+, 533,24, obserwowany 533,3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mieszanina rotamerów amidowych): 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 6,69 (dt, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,83 i 4,73 (A i B z kwartetu AB, Jab = 15,7 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,44 (d, J = 7,3 Hz, 1Η), 4,33-4,14 (m, 2H), 4,11-3,84 (m, 2H), 3,83-3, 67 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,17-2,94 (m, 1H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,74-2,54 (m, 2H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,23-1,53 (m, 9H).
P r z y k ł a d 2
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
PL 213 103 B1
A. 1-[3-(4-Trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Roztwór zawierający N-acetylo-4-piperydon (2,82 g, 20 mmoli), morfolinę (1,93 ml, 22 mmoli) i kwas p-toluenosulfonowy (5 mg) w benzenie (8,5 ml), utrzymywano przez 8 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, z zastosowaniem łapacza Dean-Starka. Usunięto rozpuszczalnik, po czym pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml). Dodano trietyloaminę (3,1 ml) i w temperaturze 0°C do roztworu wkroplono roztwór chlorku p-trifluorometylobenzoilu (3,27 ml, 22 mmola) w CH2Cl2 (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze 25°C, po czym rozcieńczono przy użyciu wodnego roztworu HCl (5%, 25 ml). Po mieszaniu przez dodatkowe 30 minut, warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (20 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (95%, 18 ml) i w temperaturze 0°C zadano hydrazyną (2,9 ml, 60 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 25°C, po czym dodano H2O (4 ml). Usunięto wszystkie składniki lotne i pozostałość ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (20 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 5% CH3OH/CH2Cl2), otrzymano 5,1 g (83%) substancji stałej koloru białego w postaci proszku.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,30.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z 332,0 ([M + Na]+, dla C15H14F3N3O wymagane jest
309.1) .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina dwóch rotamerów: 7,73-7, 67 (m, 4H), 4,85 (s, 1,2H), 4,68 (s, 0,8H), 3,96 (t, J = 4,5 Hz, 0, 8H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,89 (t, J = 4,5 Hz, 1, 2H), 2,83 (t, J = 4,5 Hz, 0,8H), 2,23 (s, 1,8H), 2,18 (s, 1,2H).
B. 1-[1-Oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]piry-dyn-5-ylo]etanon
Roztwór 1-[3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanolu (2,4 g, 7,77 mmoli) w DMF (15 ml) reagowano w temperaturze 25°C z węglanem cezu (5,05 g, 15,5 mmoli) i epichlorohydryną (6,1 ml, 77,7 mmoli), po czym mieszano przez 24 godziny i następnie rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i wodą (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 50 ml), solanką (50 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10% acetonu/CH2Cl2), otrzymano 2,30 g (81%) substancji stałej koloru białego w postaci proszku.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,35.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z 388,0 ([M + Na]+, dla C18H18F3N3O2 wymagane jest
365.1) .
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina dwóch rotamerów): 7,77 i 7,63 (układ AB, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,71 i 7,67 (układ AB, Jab = 8,4 Hz, 2H), 4,82 i 4,76 (układ AB, Jab = 15,5 Hz, 1,2H), 4,58 (s, 0,8H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,80-2,67 (m, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,13 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H).
C. 1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifiuorometyIofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo]piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Roztwór 1-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanonu (1,17 g, 3,2 mmoli) w DMF (10 ml) reagowano w temperaturze 25°C z trifluorometanosulfonianem iterbu (III) (0,4 g, 0,64 mmola) i 4-(2-keto-1-benzoimidazolinylo)piperydyną (1,04 g, 4,8 mmoli), po czym mieszano przez 48 godzin i następnie rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (100 ml) i wody (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 50 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 1,71 g (92%) substancji stałej koloru białego w postaci proszku.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,25.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z 583,5 ([M + H]+, dla C30H33F3N6O3 wymagane jest 582,3).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina dwóch rotamerów): 9,30 (szerokie s, 0,5H), 9,25 (szerokie s, 0,5H), 7,82 i 7,68 (układ AB, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,76 i 7,72 (układ AB, Jab = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,05 (m, 4H), 4,92 i 4,80 (układ AB, Jab = 15,6 Hz, 1,1H), 4,70 (s, 0,9H), 4, 40-3, 70 (m, 7H), 3,20-2,82 (m, 4H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1,90-1,87 (m, 2H).
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 3
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4--ylo)-3H-benzoksazol-2-on
A. 1-[3-(4-Bromofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Do kolby wyposażonej w łapacz Dean-Starka załadowano N-acetylo-4-piperydon (100,1 g, 709 mmoli), piperydynę (68 ml, 779 mmoli), p-TsOH (3,7 g) i benzen (500 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 125°C. Po 17 godzinach mieszaninę pozostawiono do schłodzenia i następnie podzielono na dwie części. Do roztworu etaminy (około 355 mmoli) w CH2Cl2 (320 ml) wkraplano przez 15 godzin, w temperaturze 0°C, roztwór chlorku p-bromobenzoilu (70,0 g, 319 mmoli) w CH2Cl2 (400 ml). Następnie, mieszaninę pozostawiono do ocieplenia do temperatury 23°C i mieszano przez dodatkowe 5 godzin. Roztwór zadano 1N roztworem HCl (500 ml) i mieszano energicznie przez 1,5 godziny. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (300 ml), wodą (300 ml), solanką (300 ml), po czym osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (300 ml) i zadano NH2NH2 (50,0 ml, 1,59 mola). Mieszaninę mieszano przez 17 godzin i następnie wytrącony osad wydzielono na drodze filtracji i wysuszono na powietrzu, otrzymując 52 g (50%) związku wymienionego w tytule, który to produkt nadawał się do dalszego użycia bez dodatkowego oczyszczania.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,3.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C14H1579BrN3O [M + H]+, 320,04; znaleziony 320.
1H NMR (CD3OD/CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 7,53 i 7,35 (A i B z AA'BB' J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 i 7,39 (A i Bz AA'BB', J = 8,6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81, (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,74, (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
B. 1-[3-(4-Bromofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Do roztworu zawierającego 1-[3-(4-bromofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon (7,59 g, 23,7 ramoli) i epichlorohydrynę (20 ml, 234 mmoli) w DMF (100 mL) dodano Cs2CO3 (11,58 g, 35,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i następnie rozcieńczono octanem etylu (800 ml) i przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 100 ml), wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml). Warstwę z NaHCO3 ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone przemywki ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10-20% acetonu/CH2Cl2), otrzymano 4,98 g (56%) związku wymienionego w tytule.
HPLC: tR = 4,90 min. (Warunki odwróconego układu faz: kolumna HP 1100 LCMS, Phenomenex luna 2,1 x 150 mm; od 60% CH3OH/H2O (0,5% kwasu octowego) do 90% CH3OH/H2O (0,5% kwasu octowego); warunki początkowe utrzymywano przez 2 minuty i następnie zmieniano jednostajnie przez 5 minut do warunków końcowych.)
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C17H1979BrN3O2 [M + H]+, 376,07, znaleziono 376,0.
1 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 7,47 (d z dokładnymi rozszczepieniami, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (d z dokładnymi rozszczepieniami, J = 8,5 Hz, 2H), 4,71 i 4,64 (A i B z kwartetu AB, Jab = 15,7 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 15,1, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 15,0, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,2, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,3, 3,7 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,25 (szerokie m, 2H), 2,80-2,60 (m, 6H), 2,46 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
PL 213 103 B1
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-(2-oksobenzoksazol-3-ilo)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 1,00 g (5,01 mmoli) 4-okso-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu i 0,55 g (5,01 mmoli) 2-aminofenolu w CH2Cl2 (15 ml), utrzymywanego w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej, dodano w jednej porcji 1,62 g (7,52 mmoli) NaBH[O(CH3CO)] 3, po czym mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (50 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (75 ml) i następnie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 25 ml), po czym połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surową substancję stałą rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (15 ml) i następnie dodano w jednej porcji 0,89 g (5,51 mmoli) karbonylodiimidazolu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (50 ml) i 1N roztworu HCl (50 ml), po czym rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 25 ml)i następnie połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po obróbce metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-5% acetonu/CH2Cl2), otrzymano 1,59 g (99%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,6.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C17H22N2O4 [M + Na]+, 341,1, obserwowany 376,0.
D. 3-Piperydyn-4-ylo-3H-benzoksazol-2-on
Do roztworu zawierającego 1,00 g (2,87 mmoli) estru tert-butylowego kwasu 4-(2-oksobenzoksazol-3-ilo)piperydyno-1-karboksylowego w CH2Cl2 (6,0 ml) dodano w trakcie mieszania TFA (6,0 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie surowy osad rozcieńczono metanolem (10 ml), po czym do mieszaniny dodano nasycony roztwór NaHCO3 (15 ml) i kontynuowano mieszanie przez 10 minut. Roztwór rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (30 ml), po czym utworzone warstwy rozdzielono. Fazę wodna ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 20 ml) i następnie warstwy organiczne połączono, osuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,02 g (88%) substancji stałej koloru jasno-żółtego.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,1.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C12H14N2O2 [M + H]+, 219,11, obserwowany 219,1.
E. 3-(1-(3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3H-benzoksazol-2-on
Do mieszaniny 0,025 g (0,066 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-3H-benzoksazol-2-onu i 0,015 g (0,066 mmola) 1-[3-(4-bromofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]-etanolu w etanolu (0,5 ml), dodano w trakcie mieszania 0,01 ml (0,066 mmola) trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin w zamkniętym naczyniu, w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po obróbce metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 0,030 g (79%) produktu w postaci piany koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,4.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C28H32BrN5O4 [M + H]+, 594,16, obserwowany 594,2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mieszanina rotamerów amidowych): 7,60-7,43 (m, 4H), 7,23-7,06 (m, 4H), 4,83 i 4,73 (A i B z kwartetu AB, Jab = 15,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,38-3,66 (m, 7H), 3,37-3,02 (m, 2H), 2, 99-2,28 (m, 6H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,99-1,83 (m, 3H).
P r z y k ł a d 4
1-(3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-{3-[4-(3,4-dichlorofenoksy)-piperidin-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
PL 213 103 B1
A. 1-[3-(4-Chloro-3-metyIofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Do roztworu 1-acetylo-4-piperydonu (3 g, 0,021 mola) i morfoliny (1,86 g, 0,21 mola) w benzenie (21 ml) dodano w trakcie mieszania katalityczną ilość (~ 0,015 g) kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano przez 10 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, stosując łapacz Dean- Starka. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując olej koloru brązowego. Surowy produkt rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (10,5 ml) i następnie dodano trietyloaminę (3,0 ml, 0,021 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0°C i następnie, z wkraplacza dodawano powoli przez 1 godzinę chlorek 3-metylo-4-chlorobenzoilu (2,7 ml, 0,021 mola) w CH2Cl2 (3,0 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez okres nocy. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1N roztworem HCl (9,0 ml) i mieszano energicznie przez I godzinę. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 15 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy olej rozcieńczono etanolem (21 ml) i schłodzono do temperatury 0°C. Do tego roztworu dodano powoli, w trakcie mieszania, hydrazynę (2,0 ml, 0,064 mola), po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej oraz mieszano przez okres nocy i w tym czasie uformował się osad koloru białego. Objętość mieszaniny reakcyjnej zredukowano do około 9 ml i dodano octan etylu (45 ml). Zawiesinę mieszano energicznie przez 2 godziny, po czym przefiltrowano, następnie przemyto octanem etylu (2 x 12 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,93 g (81% w 3 etapach) substancji stałej koloru jasnożółtego.
TLC (krzemionka, 10% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,2.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładną masę obliczono dla C15H16ClN3O, 289,10; m/z znaleziony 290,1 [M+ + H].
B. 1-[3-{4-Chloro-3-metylofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Do roztworu zawierającego 1-[3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-yIo]etanon (4,9 g, 16,9 mmol) w DMF (49 ml), dodano Cs2CO3 (11 g, 33,8 mmoli) i następnie całość mieszano przez 15 minut. Dodano epichlorohydrynę (13,2 ml, 169 mmoli), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, utrzymując w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (250 ml) i następnie całość mieszano przez 5 minut. Otrzymany roztwór przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml). Ekstrakty organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10-20% acetonu/CH2Cl2), otrzymując 3,8 g (65%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładną masę obliczono dla C18H20ClN3O2, 345,12; m/z znaleziony 346,1 [M+ + H], 368,0 [M+ + Na].
C. Trifluorooctan 4-(3,4-dichlorofenoksy)piperydyniowy
Zawiesinę zawierającą 0,69 g (20,0 mmoli) trifenylofosfiny (na podłożu polimerowym, 3 mmole P/g) w CH2Cl2 (4,0 ml), mieszano przez 15 minut aż do spęcznienia żywicy. Do tej zawiesiny dodano 0,20 g (1,00 mmol) 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydynolu, 0,16 g (1,00 mmol) 3,4-dichlorofenolu i 0,35 g (1,50 mmola) azodikarboksylanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, po czym przefiltrowano i żywicę przemyto mieszaniną 5% CH3OH/CH2Cl2 (2 x 20 ml) i eterem dietylowym (20 ml). Warstwy organiczne połączono i odparowano rozpuszczalnik. Surowy olej rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (2,0 ml) i TFA (2,0 ml), po czym całość mieszano przez okres nocy. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surową sól TFA, którą użyto bez dalszego oczyszczania.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,1.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C11H13Cl2NO, [M + H]+, 246,8, obserwowany 246,1.
D. 1-(3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-{3-[4-(3,4-dichlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4.3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
Do roztworu zawierającego 25,0 mg (0, 066 mmola) 1-[3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanolu i 25,0 mg (0,10 mmola) trifluorooctanu 4-(3,4-dichlorofenoksy)piperydyniowego w etanolu (0,5 ml) dodano 0,019 ml (0,014 mmola) trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin w zamkniętym naczyniu, w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po obróbce metodą chromatografii szybkosprawnej (0-5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 28 mg (74%) produktu w postaci piany koloru jasnożółtego.
PL 213 103 B1
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C29H33CI3N4O3, [M + H]+, 591,16, obserwowany 591,2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mieszanina rotamerów amidowych): 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 4,82 i 4,73 (A i B jasnożółtego kwartetu AB, Jab = 15,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,46-3,93 (m, 4H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,08-2,51 (m, 6H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H) 2,00-1,83 (m, 3H), 1,75-1,39 (m, 4H).
P r z y k ł a d 5
1-(3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-{3-[4-(2,3-dihydroindol-1-ylo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
A. 1-Piperydyn-4-ylo-2,3-dihydro-1H-indol
Podczas mieszania połączono indolinę (11,0 g, 92 mmoli) i N-BOC-4-piperydon (18,4 g, 92 mmoli) w 300 ml CH2CI2, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Następnie dodano kwas octowy (5,5 ml, 96 mmoli). Po 1,5 godzinie dodano triacetoksyborowodorek sodu (27,4 g, 129 mmoli), po czym mieszaninę pozostawiono do wymieszania na 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zgaszono przez powolne dodanie nasyconego roztworu NaHCO3. Substancje organiczne oddzielono, osuszono (MgSO4) i następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 28 g (100%), w postaci klarownej cieczy koloru ciemnozielonego. Surowy produkt wprowadzono do mieszaniny TFA/CH2Cl2, w stosunku 1:1 (100 ml) i następnie mieszano w temperaturze pokojowej. Po 45 minutach odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, po czym uzyskany olej wprowadzono do octanu etylu i schłodzono na lodzie w celu wytrącenia osadu koloru beżowego. Substancję stałą odfiltrowano, przemyto eterem etylowym i wysuszono na powietrzu, otrzymując 22,5 g (57%) substancji stałej koloru białego jako sól TFA.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładnie obliczona masa dla C13H18N2, 202,15; m/z znaleziony 203,2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8,74 (br s, 1H), 8,46 (szerokie s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).
B. 1-(3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-{3-[4-(2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
W trakcie mieszania, połączono w 20 ml etanolu 1-piperydyn-4-ylo-2,3-dihydro-1H-indol (w postaci soli TFA) (506 mg, 1,18 mmola) i 1-[3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon (261 mg, 0,75 mmola) i następnie ogrzano do temperatury 80°C. Po 20 godzinach mieszaninę schłodzono, odparowano, wprowadzono do octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Masę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując klarowny olej koloru złocistego. Po obróbce metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 100% acetonu) otrzymano 260 mg (63%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 100% acetonu): Rf = 0,10.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładnie obliczona masa dla C31H28ClN5O2, 547,27; m/z znaleziony 548,3.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7,64 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 30,9 (m, 6H), 2,55 (m, 6H), 2,27 (m, 3H), 1,84 (m, 4H).
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 6 (S)-1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3c]pyridin-1-ylo]-2-hydroxypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
A. (R)-1-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-(2,3-dihydroksypropylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo-[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Do roztworu 1-[3-(4-chloro-3-metyIofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pyrydyn-5-ylo]etanonu (1,01 g, 3,49 mmoli) w DMF (8,5 ml) dodano roztwór KHMDS (0,5M, 8,4 ml, 4,1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i następnie dodano (2R)-1-tert-butylodimetylosililoglicyd (1,97 g, 10,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godzin, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu (500 ml) i nasycony, wodny roztwór NaHCO3 (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto wodą (3 x 100 ml) i solanką (100 ml). Połączone przemywki ekstrahowano przy użyciu octanu etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml) i reagowano z CSA (171 mg). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono prawie do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (300 ml), przemyto przy użyciu NaHCO3 (100 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 5-10% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 652 mg (50%) diolu w postaci nie racemicznej.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,2.
+
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C18H2335ClN3O3 [M + H]+, 364,14, znaleziono 364,1.
B. (R)-1-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon (R)-1-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-(2,3-dihydroksypropylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon (452 mg, 1,24 mmola) i p-toluenosulfonian pirydynowy (85 mg) połączono w CH3C(OCH3)3 (50 ml) i poddano krótkotrwałemu działaniu ultradźwięków. Mieszaninę mieszano przez 17 godzin, zatężono, po czym pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (8 ml). Roztwór schłodzono do temperatury 0°C i reagowano z bromkiem acetylu (0,15 ml, 2,0 mmole). Po 5 godzinach, mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (300 ml) i nasycony, wodny roztwór NaHCO3 (75 ml). Warstwę octanu etylu przemyto wodą (75 ml) i solanką (75 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość połączono w metanolu (50 ml) z K2CO3 (243 mg, 1,84 mmola), mieszano przez 3 godziny i następnie poddano obróbce w sposób opisany powyżej. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10-40% acetonu/CH2Cl2) otrzymano 159 mg (37%) związku wymienionego w tytule.
Analiza metodą chiralnej HPLC (Daicel OD, 0,5% dietyloaminy/CH3OH) wykazała, że czystość optyczna wynosiła > 95%.
HPLC (warunki odwróconego układu faz), tR - 4,97 min.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładnie obliczona masa dla C18H20ClN3O2 [M+ + Na],
368,11; m/z znaleziony 368,05.
•1 1H NMR (CDCI3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 7,54 (szerokie d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,2,1,9 Hz, 1H), 4,81 i 4,74 (A i B kwartetu AB, Jab = 15,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 15,2, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,4, 2,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 4,6 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 6H), 2,53 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
PL 213 103 B1
C. Ester etylowy kwasu 4-(5-chloro-2-nitrofenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 2,03 g (11,6 mmoli) 4-chloro-2-fluoronitrobenzenu w DMF (12,0 ml) dodano 2,00 g (11,6 mmoli) 4-amino-1-piperydynokarboksylanu etylu. W czasie 30 minut wytrącił się osad koloru żółtego żółtego następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodatkowo przy użyciu DMF (12,0 ml) i CH2Cl2 (5,0 ml), po czym całość wytrząsano przez okres nocy stosując 300 obr/min. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą wysuszono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 2,83 g (81%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,4.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C14H18ClN3O4 [M+ + H] 350,09, obserwowany 350,0.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,13 (pozorny d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 14,9, 2H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,07 (szerokie dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
D. Ester etylowy kwasu 4-(6-chloro-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 0,50 g (1,52 ramola) estru etylowego kwasu 4-(5-chloro-2-nitrofenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego w etanolu (15,0 ml) dodano stężony roztwór HCl (3,0 ml) i następnie dodano 0,99 g (15,2 mmoli) pyłu cynkowego. Po 1 godzinie dodano dodatkową ilość stężonego HCl (1,5 ml) i następnie 0,99 g (15,2 mmoli) pyłu cynkowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę przefiltrowano przez warstwę celitu i przemyto mieszaniną 5% CH3OH/CH2CI2. Mieszaninę rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO3 i w wyniku wytrącił się osad. Warstwy rozdzielono, po czym fazę wodną ekstrahowano (3 x 5% CH3OH/CH2CI2). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i następnie usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując olej koloru brązowego. Surowy olej rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (15,0 ml), po czym dodano 0,64 ml (4,56 mmoli) trietyloaminy i następnie dodano 0,45 g (1,52 mmola) trifosgenu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do wymieszania przez okres nocy i następnie rozcieńczono 1N roztworem NaOH (20 ml), po czym mieszano przez 1 godzinę. Warstwy rozdzielono i następnie fazę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 0,33 g (67% w 2 etapach) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C15H18ClN3O3 [M+ + Na] 346,10, obserwowany 346,0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,41 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,48-4,33 (m, 3H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (dq, J = 12,9,4,6 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
E. 6-Chloro-1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Zawiesinę zawierającą 0,20 g (0,62 mmola) estru etylowego kwasu 4-(6-chloro-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo))piperydyno-1-karboksylowego w 10% roztworze NaOH (0,62 ml) ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze 105°C i następnie schłodzono. Odczyn roztworu uregulowano do pH = 1 (stężony roztwór HCl) i ponownie do pH = 10 (NaOH). Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przy użyciu mieszaniny 5% CH3OH/CH2CI2 (~ 30 ml), aż uzyskano dwie klarowne warstwy. Warstwy rozdzielono, po czym fazę wodną ekstrahowano przy użyciu mieszaniny 5% CH3OH/CH2CI2 (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 0,12 g (76%) substancji stałej koloru jasnobrązowego.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,1.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C12H18ClN3O [M+ + H] 252,08, obserwowany 252,1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,30 (szerokie d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J = 12,3, 2,0 Hz, 2H), 2,35 (dq, J = 12,3, 3,5 Hz, 2H), 1,85 (szerokie dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H).
PL 213 103 B1
F. (S)-1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
W 0,3 ml etanolu połączono (R)-1-[3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon (31 mg, 0,10 mmola) i 6-chloro-1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (36 mg, 0,17 mmola) i ogrzano do temperatury 70°C. Po 18 godzinach mieszaninę pozostawiono do schłodzenia, rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 i oczyszczono metodą preparatywnej TLC (krzemionka, 8% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 7 mg (12%) związku wymienionego w tytule.
HPLC (warunki odwróconego układu faz), tR = 3,49 min.
+
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C30H3535Cl2N6O3 [M+ + H] 597,22, obserwowany 597,20.
ή 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 9,16 (szerokie d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,55 (szerokie m, 1H), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,18 (szerokie s, 1H), 7,03 i 6,98 (A i B z ABX (z dokładnymi rozszczepieniami), Jab = 8,4 Hz, 2H), 4,85 i 4,74 (A i B z ABX (z dokładnymi rozszczepieniami), Jab = 15,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,91-3,71 (m, 2H), 3,16-2,78 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 4H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,84 (szerokie s, 2 H).
P r z y k ł a d 7
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-(2-morfolin-4-yloetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Roztwór 1-(1-{3-[5-acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (130 mg, 0,22 mmola) w DMF (1 ml) reagowano w temperaturze 25°C z węglanem cezu (146 mg, 0,45 mmola) i chlorowodorkiem 4-(2-chloroetylo)morfoliny (329 mg, 2,2 mmola) i następnie mieszano przez 24 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu (10 ml) i wodą (5 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 5 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 124 mg (81%) substancji stałej koloru białego w postaci proszku.
TLC (10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,31.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z 696,3 ([M + H]+, wymagany dla C36H44F3N7O4 695,3).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina dwóch rotamerów): 7,82 i 7,65 (układ AB, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,74 i 7,68 (układ AB, Jab = 8,4 Hz, 2H), 7, 23-7,05 (m, 4H), 4,92 i 4,80 (układ AB, Jab = 15,6 Hz, 1,2H), 4,69 (s, 0,8H), 4,38-4,00 (m, 5H), 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92-3,70 (m, 2H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2,70 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60-2,20 (m, 9H), 2,24 (s, 1,6H), 2,18 (s, 1,4H), 1,85-1,75 (m, 2H).
P r z y k ł a d 8
1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
PL 213 103 B1
A. Ester tert-butylowy kwasu 3-(4-bromofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 500,0 g (2,51 mole) 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu i 87,1 g (2,76 mole) morfoliny w benzenie (1,25 I) dodano katalityczną ilość (~ 0,25 g) alkoholu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano przez 36 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, z zastosowaniem łapacza Dean-Starka. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując olej koloru brązowego, który po odstaniu zestalił się. Surowy produkt podzielono i następnie 335,0 g (1,25 mola) etaminy rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (1,25 I) i dodano 175,0 ml, (1,25 mola) trietyloaminy. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C, po czym wkroplono powoli z wkraplacza przez 1 godzinę roztwór zawierający 275,0 g (1,25 mola) chlorku 4-bromobenzoilu w CH2Cl2 (150 ml). Mieszaninę pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez okres nocy. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1N roztworem HCl (450 ml) i mieszano energicznie przez 3 godziny. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 500 ml), po czym połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy olej rozcieńczono etanolem (850 ml) i schłodzono to temperatury 0°C. Do tego roztworu dodano powoli w trakcie mieszania 120,0 g (3,75 mola) hydrazyny, po czym mieszaninę pozostawiono do cieplenia do temperatury pokojowej oraz mieszano przez okres nocy. W tym czasie wytrącił się osad. Objętość mieszaniny reakcyjnej zmniejszono do około 350 ml i do mieszaniny dodano octan etylu (1,50 I). Zawiesinę mieszano energicznie przez 2 godziny i przefiltrowano, po czym przemyto octanem etylu (2 x 500 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując 309,0 g (62% w 3 etapach) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,3.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C17H20BrN3O2 [M+ + H] 378,07, obserwowany 378,0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7, 65-7, 26 (m, 4H), 4,64 (szerokie s, 2H), 3, 84-3, 68 (szerokie m, 2H), 2,87-2,74 (szerokie m, 2H), 1,48 (szerokie s, 9H).
B. Trifluorooctan 3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyniowy
Do roztworu zawierającego 10,0 g (26,4 mmoli) estru tert-butylowego kwasu 3-(4-bromofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego w CH2CI2 (26,0 ml) dodano 26,0 ml TFA. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono na noc do wymieszania. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stalą osuszono pod próżnią. Z wysuszonej substancji stałej sporządzono zawiesinę w eterze dietylowym i następnie mieszano energicznie przez 2 godziny, po czym suszono pod próżnią, otrzymując 10,1 g substancji stałej koloru białego, którą użyto bez dalszego oczyszczania. TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,05.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C12H12BrN3 [M+ + H] 278,02, obserwowany 278,0.
C. 3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyna
Do roztworu zawierającego 3,11 g (11,1 mmoli) trifluorooctanu 3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyniowego i 4,71 ml (33,5 mmoli) trietyloaminy w DMF (55 ml) dodano powoli 1,21 ml (15,6 mmoli) chlorku metanosulfonylu. Po 2,5 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (100 ml) i w nasyconym roztworze NaHCO3 (100 ml). Warstwy rozdzielono, po czym fazę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 92 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i następnie usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 2,01 g (50%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,3.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C13H14BrN3O2S [M+ + H] 356,00, obserwowany 356,0.
D. 3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyna
Do roztworu zawierającego 2,50 g (7,00 mmola) 3-(4-bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyny i 5,52 ml (70,0 mmoli) epichlorohydryny dodano w trakcie mieszania 2,50 g (7,72 mmoli) stałego Cs2CO3. Mieszaninę pozostawiono do wymieszania na 48 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (150 ml) i octanem etylu (150 ml). Rozdzielono warstwy, po czym warstwę organiczną przemyto wodą (50 ml)
PL 213 103 B1 i solanką (50 ml), następnie osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-20% acetonu/CH2Cl2) otrzymano 1,52 g (53%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C16H18BrN3O3S [M+ + H] 412,03, obserwowany 412,0.
1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7,54 i 7,47 (A i B z AA'BB', J = 8,6 Hz, 4H), 4,56-4,45 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 15,1, 5,4 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4, 4,2 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).
E. 1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Roztwór zawierający 25,0 mg (0,061 mmola) 3-(4-bromofenylo)-5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyny i 19,0 mg (0,073 mmola) 6-chloro-1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on w etanolu (0,5 ml), ogrzewano mieszając przez 16 godzin w zamkniętym naczyniu w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, po czym usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 0,025 g (63%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,4.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C28H32BrClN6O4S [M+ + H] 663,11, obserwowany 663,0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10,2 (s, 1H), 7,52 i 7,46 (A i B z AA'BB', J = 8,6 Hz, 4H), 7,15 (szerokie d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 4,52 i 4,49 (A i B z kwartetu AB, Jab -14,5 Hz, 2H), 4,33-4,14 (m, 3H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,74-3,58 (m, 2H), 3,17-2,89 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,57-2,30 (m, 5H), 2,20 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,87-1,73 (m, 2H).
P r z y k ł a d 9
[3-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]acetonitryl
A. Ester tert-butylowy kwasu 3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 500 g (2,51 mola) 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu i 87,1 g (2,76 mole) morfoliny w benzenie (1,25 I) dodano katalityczną ilość (około 0,25 g) kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano przez 36 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, z zastosowaniem łapacza Dean-Starka. Połowę rozpuszczalnika usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie otrzymany roztwór schłodzono i przefiltrowano, po czym filtrat zatężono otrzymując 630 g (94%) oleju koloru pomarańczowo-czerwonego. Enaminę podzielono i następnie 320 g (1,19 mola) rozcieńczono przy użyciu CH2CI2 (1,0 I), po czym dodano 165,0 ml (1,19 mola) trietyloaminy. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i następnie wkraplano powoli z wkraplacza przez 1 godzinę 225 g (1,08 mola) roztworu chlorku 4-trifluorometylobenzoilu w CH2Cl2 (0,5 I). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez okres nocy. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1N roztworem HCl (450 ml) i mieszano energicznie przez 3 godziny. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 500 ml) i następnie połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy olej rozcieńczono etanolem (1 I) i następnie schłodzono do temperatury 0°C. Do tego roztworu dodano powoli, w trakcie mieszania, 115 g (3,57 mola) hydrazyny, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania do
PL 213 103 B1 temperatury pokojowej i mieszano przez okres nocy, przy czym w tym czasie wytrącił się osad koloru białego. Objętość mieszaniny reakcyjnej zmniejszono do około 500 ml, po czym pozostałość schłodzono. Wytrącony osad wydzielono, otrzymując 285 g (72% z enaminy) substancji stałej koloru białego.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,63-7,55 (m, 4H), 4,58 (szerokie s, 2H), 3,69-3,62 (szerokie m, 2H), 2,74-2,68 (szerokie m, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. Ester tert-butylowy kwasu 1-(2-metoksykarbonyloetylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
W toluenie (30 ml) połączono ester tert-butylowy kwasu 3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego (1,85 g, 5,04 mmola) i akrylan metylu (0,50 ml, 5,6 mmola) i następnie ogrzano do temperatury 75°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną reagowano z tert-butanolanem sodu (100 mg) i kontynuowano ogrzewanie przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu (300 ml) i roztwór NaHCO3 (75 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu octanu etylu (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 30-60% octanu etylu/heksany) otrzymano 343 mg (15%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,4.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C22H27F3N3O4 [M+ + H] 454,20, znaleziony 454,1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,75 (szerokie d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (szerokie s, 2H), 4,63 (szerokie s, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (szerokie s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79 (szerokie t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 1-(3-hydroksypropylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 1-(2-metoksykarbonyloetylo)-3-(4-trifluorometylofeny10) -1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego (317 mg, 0,70 mmola) w THF (4,0 ml) dodano w temperaturze 0°C roztwór LiBH4 (26 mg, 1,2 mmola) w THF (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut i następnie dodano dodatkową ilość LiBH4 (15 mg), po czym mieszanie kontynuowano przez 17 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu (80 ml) i nasycony, wodny roztwór NaHCO3 (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu octanu etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-8% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 268 mg (95%) związku wymienionego w tytule.
HPLC (warunki odwróconego układu faz), tR = 6,82 min.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C21H26F3N3O3 [M+ + Na] 448,18, znaleziony 448,10.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,73 (szerokie d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (szerokie s, 2H), 4,64 (szerokie s, 2H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76 (szerokie s, 2H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,73 (szerokie t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J = 6,1, 2H), 1,48 (s, 9H).
D. Ester tert-butylowy kwasu 4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego
W DMF (80 ml) połączono 1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (7,24 g, 34,1 mmo11) i diwęglan di-tert-butylu (9,12 g, 41,0 mmoli), po czym mieszaninę ogrzewano przez 17 godzin w temperaturze 40°C, utrzymując w atmosferze azotu. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia, następnie rozcieńczono octanem etylu (800 ml) i przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (150 ml), wodą (3 x 150 ml) i solanką (150 ml). Połączone przemywki wodne ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 12,4 g związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,3.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C17H23N3O3 [M+ + Na] 340,16, znaleziony 340,1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 10,59 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (szerokie s, 2H), 2,89 (szerokie t, J = 11,6, 2H), 2,34 (dq, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (szerokie d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
E. (2-Okso-3-piperydyn-4-ylo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)acetonitryl
Do roztworu KHMDS (2,19 g, 11,0 mmoli) w THF (20 ml) wkroplono roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego (2,91 g,
PL 213 103 B1
9,16 mmoli) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym dodano bromoacetonitryl (3,2 ml, 46 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu 9750 ml) i nasycony, wodny roztwór NaHCO3 (200 mi). Warstwę octanu etylu przemyto wodą (3 x 200 ml) i solanką (200 ml). Połączone przemywki ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 20-60% octanu etylu/heksany) otrzymano 2,20 g (67%) estru tertbutylowego kwasu 4-(3-cyjanometylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego. Oczyszczony produkt rozpuszczono w CH2Cl2 (40 ml) i rozcieńczono przy użyciu TFA (25 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (250 ml) i przemyto 1N roztworem NaOH (100 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 1,59 g (95%) związku wymienionego w tytule, który nadawał się do dalszego użycia bez oczyszczania.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,1.
Ms (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C14H17N4O [M+ + H] 257,14, znaleziony 257,1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,33-7,29 (m, 1H), 7,17-7,02 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,41 (tt, J = 12,2, 4,4 Hz, 1H), 3,28 (szerokie d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,11 (szerokie s, 1H), 2,80 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,37 (dq, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 1,83 (szerokie d, J = 11,8 Hz, 2H).
F. [3-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometyIofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo)piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]acetonitryl
Ester tert-butylowy kwasu 1-(3-hydroksypropylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego (268 mg, 0,63 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (10 ml) i TFA (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i następnie zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (4,0 ml), schłodzono do temperatury 0°C i reagowano z diizopropyloetyloaminą (0,36 ml, 2,1 mmoli) i następnie z chlorkiem metanosulfonylu (0,16 ml, 2,1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 25 ml). Przemywki ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Część surowego metanosulfonianu (197 mg, około 0,41 mmola) połączono z (2-okso-3-piperydyn-4-ylo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)acetonitrylem (321 mg, 1,25 mmola) w CH2Cl2 (2,0 ml) i DMF (0,5 ml). Otrzymaną mieszaninę reagowano z diizopropyloetyloaminą (0,22 ml, 1,3 mmola), po czym mieszano przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (150 ml) i nasycony, wodny roztwór NaHCO3 (75 ml). Warstwę octanu etylu przemyto wodą (2 x 75 ml) i solanką (75 ml). Połączone przemywki ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu pozostałości metodą preparatywnej TLC (krzemionka, 1% CH3OH/CH2CI2 i następnie 25% acetonu/CH2Cl2) otrzymano 37 mg (14%) związku wymienionego w tytule.
HPLC (warunki odwróconego układu faz), tR = 2,94 min.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C31H35F3N7O3S [M+ + H] 642,25, znaleziony 642, 25.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,73 i 7,76 (A i B z AA'BB', Jab = 8,2 Hz, 4H), 7,26-7,05 (m, 4H),
4,81 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03 (szerokie d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 1,82 (szerokie d,
J = 9,9 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 10
5-Chloro-3-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
PL 213 103 B1
A. 1-Metanosulfonylopiperydyn-4-on
Do roztworu chlorowodorku monowodzianu 4-piperydonu (90 g, 586 mmoli) w chloroformie (300 ml) i wodzie (300 ml) dodano węglan potasu (324 g, 2340 mmoli). Zawiesinę schłodzono do temperatury 0°C i następnie reagowano z chlorkiem metylosulfonylu (136 ml, 1760 mmoli) poprzez wkraplanie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 72 godziny i następnie rozdzielono pomiędzy CH2CI2 (500 ml) i nasycony, wodny roztwór NaHCO3 (500 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2CI2 (3 x 200 ml). Warstwę organiczną przemyto 1% roztworem KHSO4 (250 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono, otrzymując 90,5 g (87%) substancji stałej koloru białego.
HPLC (warunki odwróconego układu faz), tR = 2,19 min.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C6H11NO3S, 177,1; m/z znaleziony 178,1 [M+ + H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 4H).
B. 5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyna
Do roztworu 1-metanosulfonylopiperydyn-4-onu (50,0 g, 282 mmoli) w benzenie (282 ml) dodano kwas p-toluenosulfonowy (1,34 g, 7,0 mmoli) i morfolinę (25,83 ml, 296 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w kolbie wyposażonej w chłodnicę i łapacz Dean-Starka, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod próżnią, otrzymując enaminę, którą użyto bez dalszego oczyszczania. Enaminę rozpuszczono w CH2Cl2 (200 ml) i schłodzono do temperatury 0°C. Do tego roztworu dodano trietyloaminę (47,2 ml, 339 mmoli) i następnie wkroplono chlorek 4-trifluorometylobenzoilu (42,3 ml, 285 mmoli) rozpuszczony w CH2CI2 (82 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną przemyto 1N roztworem HCl (250 ml), po czym oddzielono warstwę CH2Cl2, którą osuszono (Na2SO4) i zatężono. Otrzymany olej wprowadzono do etanolu (300 ml) i reagowano w temperaturze 0°C z hydrazyną (44,3 ml, 1,41 mola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny, po czym mieszaninę zatężono i otrzymaną substancję stałą przefiltrowano, przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 70 g (72%) 5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydynę w postaci substancji stałej koloru białego.
HPLC (warunki odwróconego układu faz), tR = 6,33 min.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C14H14F3N3O2S, 345,0; m/z znaleziony 346,0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (s, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).
C. 3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-1-ol
Do roztworu 5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyny (29,8 g, 86,3 mmoli) w bezwodnym DMF (70 ml) dodano Cs2CO3 (33,74 g, 103,5 mmole), po czym mieszano przez 25 minut. Następnie, dodano 3-bromo-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmole) i mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, utrzymując atmosferę azotu. Dodano wodę (500 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Wytrącony osad przefiltrowano, przemyto wodą (4 x 100 ml) i wysuszono w Iiofilizatorze. Surowy produkt (31,0 g) wprowadzono do bezwodnego DMF (65 ml), dodano Cs2CO3 (33,74 g, 103,5 mmole) i mieszano przez 10 minut. Następnie dodano 3-bromo-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmole) i CH3OH (6,0 ml, 4,75 g, 148 mmoli), po czym kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, utrzymując atmosferę azotu. Dodano wodę (500 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto wodą (3 x 100 ml). Placek filtracyjny rozpuszczono w CH2Cl2 (200 ml), po czym przemyto solanką (50 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Substancję stałą roztarto z eterem dietylowym (200 ml), przefiltrowano, po czym przemyto eterem dietylowym i wysuszono uzyskując 16,0 g żądanego związku. Ług macierzysty poddano obróbce chromatograficznej (krzemionka, 0-10% acetonu/octan etylu), otrzymując dodatkowe 3,0% związku wymienionego w tytule. Łączna wydajność wynosiła 54,6%.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H20F3N3O3S, 403,12; m/z znaleziony 404,0 [M + H]+, 426,0 [M + Na]+.
PL 213 103 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70-3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,06 (q, J = 6,1 Hz, 2H).
D. 5-Chloro-1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Do zawiesiny zawierającej 0,97 g (2,99 mmole) estru etylowego kwasu 4-(6-chloro-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego w THF (30 ml) dodano 0,5M KHMDS w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i następnie dodano w jednej porcji 0,25 ml (3,89 mmoli) jodku metylu. Po 1,5 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1N roztworem HCl (75 ml) i octanem etylu (75 ml). Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), następnie osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 0,92 g (91%) substancji stałej koloru białego. Zawiesinę zawierającą 0,92 g (2,72 mmoli) karbaminianu etylu w mieszaninie etanolu (7,0 ml) i 10% roztworu NaOH (7,0 ml), w stosunku 1:1, ogrzewano przez 36 godzin w temperaturze 110°C i następnie schłodzono. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (30 ml) i wodą. Warstwy rozdzielono, po czym fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 0,56 g (78%) substancji stałej koloru bladożółtego.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,1.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C13H16ClN3O [M+ + H] 266,10, obserwowany 266,0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (tt, J = 12,5, 4,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,30 (szerokie d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J = 12,4, 2,0 Hz, 2H), 2,30 (dq, J = 12,3, 4,3 Hz, 2H), 1,81 (szerokie dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 2H).
E. 5-Chloro-3-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Do roztworu zawierającego 0,33 ml (3,72 mmola) chlorku oksalilu w CH2Cl2 (10 ml) dodano, w temperaturze -78°C i w atmosferze azotu, 0,36 ml (4,96 mmoli) DMSO, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Do tego roztworu dodawano przez 10 minut roztwór zawierający 1,0 g (2,48 mmol) 3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-1-olu w 10 ml, po czym mieszanie kontynuowano przez 25 minut. Do tego roztworu dodano 1,40 ml (9,92 mmoli) trietyloaminy, następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze -78°C, po czym pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (75 ml) i nasyconym roztworem NaHCO3 (75 ml), po czym warstwy rozdzielono. Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod próżnią, po czym wykonano zawiesinę w dietyloaminie (20 ml), którą mieszano energicznie przez 1 godzinę. Substancję stałą przefiltrowano i przemyto dietyloaminą (2 x 10 ml), otrzymując surowy aldehyd, który poddano dalszemu oczyszczaniu. Surowy aldehyd, 5-chloro-1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (0,60 g, 2,3 mmola) i 0,20 ml (3,72 mmole) kwasu octowego rozpuszczono w CH2Cl2 (15 ml) i następnie do tego dodano 0,69 g (3,25 mmole) NaBH(OAc)3, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do wymieszania. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (75 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (75 ml), po czym warstwy rozdzielono. Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-4% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 1,28 g (79% w dwóch etapach) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C30H34ClF3N6O3S [M+ + H] 651,21, obserwowany 651,2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 i 7,63 (A i B z AA'BB', Jab = 8,17 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (tt, J = 12,4,4,3 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,0 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 4H), 2,16-2,04 (m, 4H), 1,76 (dd, J = 11,9,2,0 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3): 171,0, 153,7, 144,7, 137,1, 136,8, 129,3, 129,0, 128,7, 126,4, 125,5 (q, J = 3,8 Hz), 122,7, 120,7, 109,8, 109,2, 108,0, 60,3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8, 43,1, 42,4, 36,8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14,1.
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 11
1-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
CF
A. 2-nitrofenylooctan metylu
Do 250 ml metanolu dodano podczas mieszania kwas 2-nitrofenylooctowy (60 g, 0,3 mola). Dodano kwas siarkowy (0,5 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 20 godzinach mieszaninę schłodzono i następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując klarowny olej koloru żółtego. Olej wprowadzono do octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Substancje organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 63 g (98%) estru w postaci klarownej cieczy koloru pomarańczowego.
TLC (krzemionka, 25% octanu etylu/heksany): Rf = 0,36.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
B. 2-aminofenylooctan metylu
Roztwór 2-nitrofenylooctanu metylu (10,1 g, 51,2 mmoli) w 125 ml metanolu, zawierający 221 mg 10% Pd/C, umieszczono pod ciśnieniem 40 psi (0,28 MPa) w aparacie Parra do uwodorniania. Po 5 godzinach, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit i następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując klarowny olej koloru czerwonego. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 8,5 g (100%) 2-aminofenylooctanu metylu w postaci klarownego oleju koloru czerwonego.
TLC (krzemionka, octan etylu/heksany): Rf = 0,24.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,21 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-[2-okso-2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego
W 50 ml CH2Cl2 zmieszano w atmosferze azotu 2-aminofenylooctan metylu (3,0 g, 18,2 mmoli) i 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydon (4,5 g, 22,6 mmole). Dodano triacetoksyborowodorek sodu (5,4 g, 25,5 mmoli) i następnie dodano 1 ml kwasu octowego. Po 20 godzinach utrzymywania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zgaszono przez powolne dodanie nasyconego roztworu NaHCO3. Po mieszaniu przez 30 minut, substancje organiczne oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 7,5 g oleju koloru purpurowego. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10-50% octanu etylu/heksany) otrzymano 3,9 g (62%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, octan etylu/heksany): Rf = 0,15.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
D. 1-Piperydyn-4-ylo-1,3-dihydroindol-2-on
Z 30 ml mieszaniny TFA/CH2Cl2, w stosunku 1:1, zmieszano ester tert-butylowy kwasu 4-[2-okso-2,3-dihydro-indol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego (3,9 g, 12,3 mmoli). Po 45 minutach odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując klarowny olej koloru purpurowego. Olej wprowadzono do eteru dietylowego, schłodzono na łaźni lodowej i w wyniku chłodzenia wytrącił się osad. Substancję stałą odfiltrowano, przemyto eterem i suszono na powietrzu, otrzymując 4,0 g (100%) związku wymienionego w tytule w postaci soli TFA.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,6 (szerokie s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
PL 213 103 B1
E. 1-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
Z 5 ml CH2Cl2 zmieszano, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, 3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-1-ol (304 mg, 0,754 mmola). Dodano w jednej porcji reagent Dess-Martina (394 mg, 0,929 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do wymieszania. Po 1,5 godzinie, mieszaninę dodano w trakcie mieszania do roztworu tiosiarczanu (10 równoważników) równoważników 20 ml wody i 5 ml nasyconego roztwory NaHCO3. Po dwóch godzinach warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując aldehyd w postaci substancji stałej koloru jasnożółtego. Powyższy aldehyd (303 mg, 0,754 mmola) i 1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydroindol-2-on zmieszano w 15 ml CH2Cl2 zawierającego trietyloaminę (0,15 ml, 1,1 mmola). Następnie, poprzez pipetę wkraplano przez 10 minut roztwór Na(CH3COO)3BH w 5 ml CH2Cl2, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do wymieszania. Mieszaninę reakcyjną zgaszono przy użyciu nasyconego roztworu NaHCO3, po czym oddzielono warstwę organiczną, którą osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując klarowny olej koloru purpurowego. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10-100% acetonu/CH2Cl2) otrzymano 240 mg (53%) substancji stałej koloru jasnoróżowego.
TLC (krzemionka, 50% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,17.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,82 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 2,95 (m, 7H), 2,32 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
P r z y k ł a d 12
1-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-(3-{4-[3-(4-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo]piperydyn-1-ylo)-2-hydroksypropylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
W CH2Cl2 (1 ml) rozpuszczono 1-[3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-oksiranylometylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon (0,069 g, 0,20 mmola), po czym dodano 4-[3-(4-chlorofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]piperydynę (0,105 g, 0,4 mmola) i następnie trifluorometanosulfonian iterbu (III) (0,031 g, 0,22 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po obróbce metodą preparatywnej TLC (krzemionka, 7,5% CH3OH/CH2CI2), otrzymano 84 mg (69%) związku wymienionego w tytule.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C31H34Cl2N6O3, 608,21; znaleziony, 609,2 [M+ + H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mieszanina rotamerów w stosunku 1:1): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,48-7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 2H), 4,84 i 4,73 (A i B z kwartetu AB, J = 15,6 Hz, 1H), 4,62 (szerokie s, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,04-2,71 (m, 5H), 2,51-2,40 (m, 6H), 2,30-2,15 (m, 6H), 2,10-1,90 (m, 2H).
P r z y k ł a d 13
1-[1-{2-Hydroksy-3-[4-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-iIo]piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
PL 213 103 B1
A. 2-Piperydyn-4-ylo-5-trifluorometylobenzotiazol
Do roztworu zawierającego 5 g (29,2 mmoli) kwasu 1-acetylopiperydyno-4-karboksylowego w toluenie (100 ml) i katalityczną ilość DMF (1 ml), wkroplono w trakcie mieszania 2,4 ml chlorku oksalilu (33,3 mmole). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do wymieszania w temperaturze pokojowej. Następnie, 20 ml roztworu zawierającego podwielokrotność chlorku kwasowego (6 mmoli) umieszczono w oddzielnej kolbie i reagowano z roztworem zawierającym 1,4 g (6,10 mmoli) chlorowodorku 2-amino-4-(trifluorometylo)tiofenu w trietyloaminie (4 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 30 minut do temperatury 80°C i następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i wodę (20 ml), po czym warstwy oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (25 ml), solanką, po czym osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Następnie, pozostałość ogrzewano w 1N metanolowym roztworze HCl w temperaturze 60°C przez okres nocy, cały czas mieszając. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono do sucha. Następnie, substancję stałą wprowadzono ponownie do 35 ml metanolu i mieszano przez 1 godzinę nad wodorowęglanem sodu (1 g), po czym przefiltrowano i wydzielono, otrzymując 1,05 g (60%) żądanego produktu, który użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H13F3N2S, 286,08; m/z znaleziony, 287,1 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 3,38 (tt, J = 11,35, 4,11 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 13, 69, 11, 74, 2, 74 Hz, 1H), 3,16 (ddd, J = 13,89, 11,15, 2,74 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (szerokie m, 2H), 1,97 (szerokie m, 2H).
B. 1-[1-{2-Hydroksy-3-[4-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Roztwór zawierający 63 mg (0,22 mmola) 2-piperydyn-4-ylo-5-trifluorometylobenzotiazolu rozpuszczono w 4 ml etanolu i reagowano z 40 mg (0,11 mmola) 1-[1-oksiranyIometyIo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pyrydyn-5-ylo]etanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez okres nocy. Następnie, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie w wyparce obrotowej, po czym surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-10% CH3OH/CH2Cl2), otrzymując 57 mg (80%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C31H31F6N5O2S, 651,21; m/z znaleziony, 652,2 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,41, 1,37 Hz, 1Η), 4,88 i 4,76 (A i B z kwartetu AB, J = 15,85 Hz, 1H), 4,66 (szerokie s, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 1,5H), 3,91-3,83 (m, 0,5H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,16 (tt, J = 11,35, 3,52 Hz, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,9-2,87 (m, 1,4H), 2,87-2,75 (m, 0,6H), 2,55-2,43 (m, 3H), 2,27-2,17 (m, 3H), 2,21 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,04-1,87 (m, 2H).
P r z y k ł a d 14
1-[1-{3-[4-(Benzo[d]izoksazol-3-iloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
CF
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-(benzo[d]izoksazol-3-iloksy)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 263 mg 4-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu t-butylu (1,3 mmola) w 5 ml osuszonego DMF dodano w trakcie mieszania 52 mg 60% NaH w oleju mineralnym (1,3 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 10 minut, dodano 100 mg (0,65 mmola) 3-chloro1,2-benzoizoksazolu w DMF (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze 40°C i następnie podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i wodę (20 ml), po czym warstwy rozdzielo36
PL 213 103 B1 no. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo octanem etylu (2 x 30 ml). Następnie, połączone warstwy organiczne przemyto wodą (25 ml), solanką, po czym osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatograficzną (krzemionka, elucja gradientowa od 40% heksanów/CH2Cl2 do 100% CH2Cl2), otrzymując 176 mg (85%) produktu w postaci substancji stałej koloru jasnozółtego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H22N2O4, 318,16; m/z znaleziony 341,1 [M + Na]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,64 (dt, J = 8,02, 1,17 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,41, 7,04, 1,17 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,41, 0,78 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,02, 7,04, 0,78 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,87-3,77 (szerokie m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,17-2,10 (szerokie m, 2H), 1,93-1,84 (szerokie m, 2H), 1,48 (s, 9H).
B. 1-[1-{3-[4-(Benzo[d]izoksazol-3-iloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Roztwór zawierający 176 mg (0,55 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-(benzo[d]izoksazol-3-iloksy)piperydyno-1-karboksylowego karboksylowego CH2Cl2 (2 ml) reagowano z kwasem trifluorooctowym, utrzymując w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Usunięto rozpuszczalnik, po czym surowy produkt rozpuszczono w metanolu i mieszano przez 1 godzinę nad 100 mg wodorowęglanu sodu, po czym substancję stałą odfiltrowano i filtrat zatężono.
Następnie, surową piperydynę rozpuszczono w 4 ml etanolu i reagowano z 202 mg (0,55 mmola) 1-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez okres nocy. Następnie, rozpuszczalnik usunięto poprzez odparowanie w wyparce obrotowej, po czym surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 220 mg (68%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H32F3N5O4, 583,24;
m/z znaleziony 584,2 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina roztamerów amidowych): 7,77 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,28-7, 23 (m, 1H), 4,93 (szerokie m, 1H), 4,88 i 4,75 (A i B z kwartetu AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,65 (szerokie s, 1H), 4,24-4,18 (m, 0,75H), 4,18-4,09 (m, 1,25H), 4,07-3,98 (m, 1,5H), 3,91-3,79 (m, 0,5H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 2,4H), 2,85-2,70 (m, 1,6H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,51-2,40 (m, 2H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,24-2,12 (szerokie m, 2H), 2,20 (s, 1, 5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,02-1,86 (m, 2H).
P r z y k ł a d 15
1-[1-{3-[4-(5-Chlorobenzooksazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
A. 5-Chloro-2-piperydyn-4-ylobenzoksazol
Do kolby załadowano 1,35 ml (10 mmoli) 4-piperydynokarboksylan metylu, 1,43 g (10 mmoli)
2-amino-4-chlorofenolu i 5 g kwasu polifosforowego. Kolbę ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze 180°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano gorącą do wody i zadano 50% roztworem KOH, aż do uzyskania pH = 12. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 50 ml), po czym przemyto wodą (25 ml) i solanką, następnie osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,53 g (57%) surowego produktu, który użyto bez dodatkowego oczyszczania.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C12H13ClN2O, 236,07; m/z znaleziony 237,1 [M + H]+.
PL 213 103 B1
B. 1-[1-{3-[4-(5-Chlorobenzoksazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Roztwór zawierający 130 mg (0,55 mmola) 5-chloro-2-piperydyn-4-ylo-benzoksazolu w 4 ml etanolu reagowano ze 100 mg (0,27 mmola) 1-[1-oksiranylometylo-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanonem. Roztwór ogrzewano przez okres nocy w temperaturze 60°C. Następnie, usunięto rozpuszczalnik poprzez odparowanie w wyparce obrotowej, po czym surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 156 mg (95%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H31ClF3N5O3, 601,21; m/z znaleziony 602,2 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 7,76 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,71 i 7,67 (A i B z kwartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,61, 1,96,1H), 4,86 i 4,74 (A i B z kwartetu AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,64 (szerokie s, 1H), 4,24-4,10 (m, 2,3H), 4,07-3,97 (m, 1,7H), 3,89-3,67 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,51-2,38 (m, 3H), 2,25-2,10 (m, 2,3H), 2,20 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,06-1,83 (m, 2,7H).
P r z y k ł a d 16
1-[1-{3-[4-(Benzotiazol-2-iloamino)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylo)fenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-(benzotiazol-2-yloamino)piperydyno-1-karboksyIowego
Do roztworu zawierającego 300 mg (1,77 mmola) 2-chlorobenzotiazolu w osuszonym DMF (3,5 ml) dodano 2,9 g węglanu cezu (8,8 mmoli) i 535 mg 4-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu (2,66 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu (70 ml) i wodę (30 ml), po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (25 ml) i solanką, po czym osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 0-15% octanu etylu/heksany) otrzymano 220 mg (37%) żądanego produktu w postaci substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H23N3O2S, 333,15; m/z znaleziony 334,2 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,65 (t, J = 7, 63 2H), 7,36 (ddd, J = 8, 41, 7,43, 1, 37 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,63,1,17 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,79-3,70 (szerokie m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,12-2,04 (szerokie m, 2H), 1,92-1,82 (szerokie m, 2H), 1,48(s, 9H).
B. 1-[1-{3-[4-(Benzotiazol-2-iloamino)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylo)fenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Roztwór zawierający 220 mg (0,66 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-(benzotiazol-2-iloamino)piperydyno-1-karboksylowego karboksylowego dichlorometanie (2 ml) reagowano w temperaturze pokojowej przez okres nocy z kwasem trifluorooctowym (0,5 ml). Następnie, usunięto rozpuszczalnik, po czym surowy produkt rozpuszczono w metanolu i mieszano przez 1 godzinę nad 100 mg wodorowęglanu sodu. Substancję stałą odfiltrowano i filtrat zatężono. Surową piperydynę rozpuszczono następnie w 4 ml etanolu i reagowano z 220 mg (0,60 mmola) 1-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]ppirydyn-5-ylo]etanonu. Roztwór ogrzewano przez okres nocy, utrzymując w temperaturze 60°C. Następnie usunięto rozpuszczalnik poprzez odparowanie w wyparce obrotowej, po czym surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-10% CH3OH/octanu etylu), otrzymując 240 mg (66%) substancji stałej koloru białego.
PL 213 103 B1
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H33F3N6O2S, 598,23; m/z znaleziony 599,3 [M + H]+.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz, mieszanina roztamerów amidowych): 7,78 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,72 i 7,68 (A i B z kwartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,56 (bd, J = 8,02 Hz, 1H), 7,51 (bd, J = 8,02 Hz, 1H), 7,29 (bd, J = 7,63 Hz, 1H), 7,08 (bt, J = 7,63 Hz, 1H), 5,29 (szerokie s, 1H), 4,88 i 4,75 (A i B z kwartetu AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,65 (szerokie s, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,92-3,65 (m, 3H), 3,03-2,70 (m, 4H), 2,52-2,41 (m, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,66-1,44 (m, 2H).
P r z y k ł a d 17
1-[1-{3-[4-(3,5-Dichloropirydyn-4-yloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluoromethylfenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-{3,5-Dichloropirydyn-4-yloksy)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 828 mg (4,12 mmole) 4-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu tert-butylu w 10 ml suchego DMF dodano w trakcie mieszania 165 mg 60% NaH w oleju mineralnym (4,12 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej dodano 500 mg (2,74 mmole) 3,4,5-trichloropirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze 80°C i następnie podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i wodę (20 ml), po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (25 ml) i solanką, po czym osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku obróbki metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 60-100% CH2Cl2/heksany) otrzymano 265 mg (28%) żądanego produktu.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C15H20Cl2N2O3, 346,09; m/z znaleziony 369,1 [M + Na]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,45 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,90-3,80 (szerokie m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,96-1,83 (szerokie m, 4H), 1,47 (s, 9H).
B. 1-[1-{3-[4-(3,5-Dichloropirydyn-4-yloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifIuoroxnethyIfenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Roztwór zawierający 103 mg (0,30 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-(3,5-dichloropirydyn-4-yloksy)piperydyno-1-karboksylowego w CH2Cl2 (2 ml) reagowano przez okres nocy w temperaturze pokojowej z kwasem trifluorooctowym (0,5 ml). Następnie, usunięto rozpuszczalnik, po czym surowy produkt rozpuszczono w metanolu i mieszano przez 1 godzinę nad 100 mg wodorowęglanu sodu. Substancję stałą odfiltrowano, po czym filtrat zatężono. Surową piperydynę rozpuszczono następnie w 4 ml etanolu i reagowano z 100 mg (0,27 mmola) 1-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo}etanonem (100 mg, 0,27 mmola). Roztwór ogrzewano przez okres nocy w temperaturze 60°C. Następnie, usunięto rozpuszczalnik poprzez odparowanie w wyparce obrotowej, po czym surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-10% CH3OH/octan etylu), otrzymując 90 mg (54%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C28H30Cl2F3N5O3, 611,17; m/z znaleziony 612,2 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 8,44 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,72 i 7,68 (A i B z kwartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 4,88 i 4,76 (A i B z kwartetu AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,66 (szerokie s, 1H), 4,55 (szerokie s, 1H), 4,26-4,08 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,91-3,69 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 1,6H), 2,91-2,85 (m, 0,8H), 2,85-2,75 (m, 1,6H), 2,52-2,40 (m, 3H), 2,35-2,24 (szerokie m, 1H), 2,22 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,03-1,90 (m, 4H).
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 18
1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
A. 2-Piperydyn-4-ylo-1H-benzoimidazol
Do kolby załadowano 1,35 ml (10 mmoli) 4-piperydynokarboksylanu metylu, 1,0 g (10 mmoli) 1,2-fenylenodiaminy i 5 g kwasu polifosforowego. Kolbę ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze 180°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano gorącą do wody i zadano 50% roztworem KOH, aż do uzyskania pH = 12. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 50 ml), po czym przemyto wodą (25 ml) i solanką, następnie osuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 530 mg (27%) surowego produktu, który użyto bez dodatkowego oczyszczania.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C12H15N3, 201,13; m/z znaleziony 202,1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,1 (szerokie s, 1H), 7,49 (szerokie m, 1H), 7,38 (szerokie m, 1H), 7,09 (szerokie m, 2H), 3,00 (dt, J = 12,13, 3,33 Hz, 2H), 2,88 (tt, J = 11,54, 3,74 Hz, 1H), 2,57 (dt, J = 12,13, 2,35 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
B. 1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
Roztwór zawierający 83 mg (0,41 mmola) 2-piperydyn-4-ylo-1H-benzoimidazolu w 4 ml etanolu reagowano ze 100 mg (0,27 mmola) 1-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanonu. Roztwór ogrzewano przez okres nocy w temperaturze 60°C. Następnie usunięto rozpuszczalnik poprzez odparowanie w wyparce obrotowej, po czym surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-10% CH3OH/octan etylu), otrzymując 55 mg (36%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H33F3N6O2, 566,26; m/z znaleziony 567,3 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 10,66 (szerokie s, 0,5H), 10,57 (szerokie s, 0,5H), 7,73 (bd, J = 8,41 Hz, 1H), 7, 72-7, 63 (m, 3H), 7,60 (bd, J = 8,41 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 7,02 (szerokie s, 1H), 4,86 i 4,75 (A i B z kwartetu AB, J = 15,85 Hz, 1,25H), 4,64 (szerokie s, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 4,06-3,81 (m, 2H), 3,80-3,63 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,00-2,68 (m, 5H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,39-2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 1,6H), 2,15 (s, 1,4H), 2,13-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 2H).
P r z y k ł a d 19
6-Chloro-4-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
PL 213 103 B1
A. 5-Metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyna
Do DMF (150 ml) zawierającego Cs2CO3 (10,4 g, 31,9 mmoli) wprowadzono w trakcie mieszania 5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydynę (10,0 g, 29,0 mmoli) i epichlorohydrynę (24 ml, 307 mmoli). Po mieszaniu przez 4 dni w temperaturze pokojowej mieszaninę odparowano, następnie wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodą. Substancje organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując substancję stałą koloru jasnożółtego. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2) otrzymano 4,1 g (35%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,28.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H18F3N3O3S, 401,10; m/z znaleziony 334,2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,70-4,62 (m, 3H),
4,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,10-2,9 (m, 6H), 2,65-2,60 (m, 1H).
B. Ester tert-butylowy kwasu 4-(5-chloro-2-hydroksyfenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego
W dichlorometanie (600 ml) zmieszano 2-amino-4-chlorofenol (30,0 g, 209 mmoli) i ester tert-butylowy kwasu 4-oksopiperydyno-1-karboksylowego (46,0 g, 231 mmoli). Następnie, dodano porcjami w ciągu 10 minut triacetoksyborowodorek sodu (58,0 g, 274 mmol), z kolei dodano kwas octowy (12 ml, 210 mmoli), po czym mieszaninę pozostawiono na 18 godzin do wymieszania. Dodano nasycony roztwór NaHCO3 i następnie substancje organiczne oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 56 g (82%) substancji stałej koloru jasnobeżowego.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,66.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C16H23ClN2O3, 326,14; m/z znaleziony 349,1 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 2,93 (szerokie s, 2H), 1,93 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (d, J = 11,2 Hz, 2H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-[(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)etoksykarbonylometyloamino]piperydyno-1-karboksylowego
Do THF (200 ml) wprowadzono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-(5-chloro-2-hydroksyfenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego (15,6 g, 47,7 mmoli) i schłodzono do temperatury 5°C. Następnie, przez 10 minut dodawano porcjami wodorek sodu (1,37 g, 54,2 mmole), po czym mieszaninę pozostawiono na 1 godzinę do wymieszania. Dodano bromooctan etylu (5,8 ml, 52,3 mmole), po czym usunięto łaźnię lodową. Po mieszaniu przez 20 godzin, mieszaninę poddano odparowaniu, następnie wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodą. Masę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 22,5 g oleju koloru ciemnoczerwonego. Po oczyszczeniu oleju (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2) otrzymano 11,9 g (65%) przezroczystej cieczy koloru pomarańczowego.
TLC (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,43.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C20H29CIN2O5, 412,18; m/z znaleziony 413,2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,75-6,62 (m, 3H), 4,71 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (szerokie s, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,08 (szerokie t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 12H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
D. Ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3-okso-2,3-dihydrobenz[1,4]oksazyn-4-ylo)piperydyno-1-karboksylowego
Do metanolu (100 ml) wprowadzono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-[(5-chloro-2-hydroksyfenylo)etoksykarbonylometyloamino]piperydyno-1-karboksylowego (12,9 g, 31,2 mmoli). Następnie, dodano roztwór NaOH (2,5 g, 62,5 mmole) w wodzie (100 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwaszono do pH = 2, po czym odparowano metanol. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 11 g klarownego oleju koloru pomarańczowego. Olej wymieszano w CH2Cl2 (150 ml) i dodano EDC (8,2 g, 42,8 mmole). Po 1 godzinie masę organiczną przemyto 1N roztworem HCl (100 ml), następnie wodą (100 ml) i osuszono (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 7,2 g (63%) substancji stałej koloru jasnopomarańczowego.
PL 213 103 B1
TLC (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,53.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C18H23ClN2O4, 366,13; m/z znaleziony 389,1 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,19 (s, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50-4,30 (m, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
E. 6-Chloro-4-piperydyn-4-ylo-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
Wymieszano ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3-okso-2,3-dihydrobenz[1,4]oksazyn-4-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (7,2 g, 19,6 mmoli) i mieszaninę rozpuszczalników TFA/CH2CI2, użytych w stosunku 1:1. Po 1 godzinie mieszaninę odparowano pod obniżonym ciśnieniem, po czym otrzymany olej koloru czerwonego wprowadzono do eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono na powietrzu, otrzymując 7,2 g (96%) substancji stałej koloru jasnobeżowego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H15ClN2O2, 266,08; m/z znaleziony 267,1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,52 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,28 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,15 (d, J = 13,9 Hz, 2H).
F. 6-Chloro-4-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4.3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
Do etanolu (10 ml) zawierającego trietyloaminę (115 pl, 0,83 mmola) wprowadzono, w trakcie mieszania w temperaturze 70°C, 6-chloro-4-piperydyn-4-ylo-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on (252 mg, 0,66 mmola) i 5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydynę (209 mg, 0,52 mmola). Po dwóch dniach mieszaninę schłodzono, odparowano, wprowadzono do octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Masę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując klarowny olej koloru złocistego. Olej oczyszczono (krzemionka, 50% acetonu/CH2Cl2), otrzymując 191 mg (55%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 50% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,38.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H33ClF3N5O5S, 667,18; m/z znaleziony 668,2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,40-4,10 (m, 4H), 3,90-3,70 (s, 2H), 3,30-3,0 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,88 (d, J = 11, 3 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 20
6-Chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometyIofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo]piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
A. Ester etylowy kwasu 3-(2-amino-5-chlorofenylo)akrylowego
Mieszaninę 2-amino-5-chlorobenzaldehydu (7,58 g, 48,7 mmoli) i 36 g (103 mmole) (karbetoksymetyleno)trifenylofosforanu w benzenie (300 ml) ogrzewano przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono, otrzymując olej koloru pomarańczowego. Olej wprowadzono do eteru dietylowego i w wyniku wytrącił się osad, który odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym. Masę organiczną odparowano, otrzymując klarowny olej koloru pomarańczowego. Olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 10-40% octanu etylu/CH2Cl2), otrzymując 10,4 g (95%) substancji stałej koloru żółtego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C11H12CINO2, 225,06; m/z znaleziony 226,1 [M+ + H].
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,69 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,07 (dd, J =
6,26 Hz, 2,35 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 7,24 Hz, 7,24 Hz, 2H), 3,98 (szerokie s, 2H), 1,30 (t, J = 7,04 Hz, 3H).
PL 213 103 B1
B. Ester tert-butylowy kwasu 4-[4-Chloro-2-(2-etoksykarbonylowinylo)fenyloamino]piperydyno-1-karboksylowego
W CH2Cl2 (230 ml) zmieszano ester etylowy kwasu 3-(2-amino-5-chlorofenylo)akrylowego (10,4 g, 46 mmoli) i ester tert-butylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (13,8 g, 69 mmoli). Następnie, dodawano porcjami przez 10 minut triacetoksyborowodorek sodu (14,6 g, 69 mmoli), po czym dodano kwas octowy (1,3 ml, 25 mmoli) i całość pozostawiono do wymieszania. Po 18 godzinach dodano nasycony roztwór NaHCO3 i następnie oddzielono warstwę organiczną. Masę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 20-50% octanu etylu/heksany), otrzymując 12,4 g (66%) substancji stałej koloru jasnobeżowego.
TLC (krzemionka, 25% octanu etylu/heksany): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C21H29ClN2O4, 408,18; m/z znaleziony 409,1 [M+ + H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,64 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,14 (dd, J =
6,26 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,04 Hz, 7,04 Hz, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,46-3, 36 (m, 1H), 2,89 (t, J = 11,74 Hz, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1, 42-1, 33 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-[4-Chloro-2-(2-etoksykarbonyloetylo)fenyloamino]-piperydyno-1-karboksylowego
W aparacie Parra do uwodorniania umieszczono, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 60 psi (0,42 MPa), roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-[4-chloro-2-(2-etoksykarbonylowinylo)fenyloamino]piperydyno-1-karboksylowego (12,4 g, 30,4 mmole) w octanie etylu (150 ml), zawierający PtO2 (1 g). Po 18 godzinach mieszaninę przefiltrowano przez celit i odparowano, otrzymując klarowną ciecz koloru brązowego. Ciecz oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 20-50% octanu etylu/heksany), otrzymując 5,7 g (46%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 25% octanu etylu/heksany): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C21H31ClN2O4, 410,2; m/z znaleziony 411,2 [M+ + H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,05 (dd, J= 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 7,04 Hz, 3,13 Hz, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,81 (szerokie s, 1H), 3,72 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,43 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,04, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
D. Ester tert-butylowy kwasu 4-[2-(2-karboksyetylo)-4-chlorofenyloamino]piperydyno-1-karboksylowego
Do metanolu (40 ml) wprowadzono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-[4-chloro-2-(2-etoksykarbonyloetylo)fenyloamino]piperydyno-1-karboksylowego (5,7 g, 13,9 mmoli). Następnie, dodano roztwór NaOH (1,4 g, 34,7 mmole) w wodzie (10 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę zakwaszono do pH = 1 i następnie odparowano metanol. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 3,9 g (73%) żądanego produktu.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,4.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C19H27ClN2O4, 382,17; m/z znaleziony 381,1 [M- - H].
E. Ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-2-okso-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)piperydyno-1-karboksylowego
Do CH2Cl2 (50 ml) wprowadzono ester tert-butylowy kwasu 4-[2-(2-karboksyetylo)-4-chlorofenyloamino]piperydyno-1-karboksylowego (3,9 g, 10,1 mmoli) oraz EDC (2,9 g, 15,3 mmoli) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w CH2Cl2 (150 ml), przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 30-), otrzymując 1,9 g (52%) żądanego produktu.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,67.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C19H25ClN2O3, 364,16; m/z znaleziony 365,1 [M+ + H].
PL 213 103 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,14-7,08 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,33-3,98 (m, 3H), 2,75 (t, J = 7,83 Hz, 4H), 2,55-2,36 (m, 4H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
F. 6-Chloro-1-piperydyn-4-ylo-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
Do mieszaniny TFA/CH2CI2, w stosunku 1:1, wprowadzono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-2-okso-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)piperydyno-1-karboksylowego (1,2 g, 3,28 mmole). Po 45 minutach mieszaninę odparowano, po czym otrzymany olej koloru złocistego wprowadzono do eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, otrzymując 1,3 g (93%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H17ClN2O, 264,10; m/z znaleziony 265,1 [M+ + H].
G. 6-Chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
Do etanolu (10 ml) zawierającego trietyloaminę (97 pi, 0,70 mmola) wprowadzono, w trakcie mieszania w temperaturze 80°C, 6-chloro-1-piperydyn-4-ylo-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (270 mg, 0,62 mmola) i 5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluoromethylfenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydynę (165 mg, 0,41 mmola). Po 16 godzinach mieszaninę schłodzono, odparowano, wprowadzono do dichlorometanu i przemyto wodą. Masę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 205 mg (75%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,75.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C31H35CIF3N5O4S, 665,21; m/z znaleziony 666,2 [M+ + H].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,69 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 14,28 Hz, 5,48 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 10,56 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,75 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 2H).
P r z y k ł a d 21
6-Chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
A. Ester tert-butylowy kwasu spiro[piperydyno-4,2'-(1'H)-6'-chloro-3',4'-dihydro-4'-oksochinazolino]-1-karboksyIowego
Do roztworu zawierającego 2-amino-5-chlorobenzamid (5,67 g, 33,2 mmole) i ester tert-butylowy kwasu 4-oksopiperydyno-1-karboksylowego (6,62 g, 33,2 mmole) w benzenie (70 ml) dodano w trakcie mieszania katalityczną ilość (około 0,3 g) kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano przez 20 godzin utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, z zastosowaniem łapacza Dean-Starka. Otrzymaną zawiesinę zatężono, po czym dodano nasycony roztwór NaHCO3 (68 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i wytrącony w warstwie wodnej osad krystaliczny wydzielono na drodze filtracji. Osad przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 11,22 g (96%) żądanego produktu.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H22ClN3O3, 351,13; m/z znaleziony 352,1 [M+ + H].
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,50 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,36-3,25 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
PL 213 103 B1
B. Ester tert-butylowy kwasu 4-(2-aminometylo-4-chlorofenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Do THF (10 ml) wprowadzono ester tert-butylowy kwasu spiro[piperydyno-4,2'-(1'H)-6'-chloro-3',4'-dihydro-4'-oksochinazolino]-1-karboksylowego (1 g, 2,8 mmola) oraz kompleks boran-tetrahydrofuran (roztwór 1,0M, 9,9 ml, 9,9 mmoli) i następnie ogrzewano przez 6 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wylano na wodę lodową. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (2 x 100 ml). Masę organiczną osuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 795 mg (79%) produktu.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H26ClN3O2, 339,17; m/z znaleziony 362,1 [M+ + Na].
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,07 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 3,94-3,70 (m, 4H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,05 (t, J = 11,15 Hz, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-2-okso-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-ylo)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(2-aminometylo-4-chlorofenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego (0,79 g, 2,25 mmola) w CH3CN (10 ml) dodawano przez 3 godziny, w trakcie mieszania i w temperaturze 50°C, 1,1'-karbonylodiimidazol (0,51 g, 3,15 mmole). Następnie, mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w CH2Cl2 (100 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką 91 x 10 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 30-50% octanu etylu/heksany), otrzymując 0,46 g (63%) żądanego produktu.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,5.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C18H24ClN3O3, 365,15; m/z znaleziony 388,1 [M+ + Na].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,18 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,32-4,18 (m, 4H), 4,13-4,02 (m, 1H), 2,88-2,71 (m, 2H), 2,64-2,50 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
D. 6-Chloro-1-piperydyn-4-ylo-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Do mieszaniny TFA/CH2Cl2, użytej w stosunku 1:1, wprowadzono w trakcie mieszania ester tertbutylowy kwasu 4-(6-chloro-2-okso-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-ylo)piperydyno-1-karboksylowego (0,52 g, 1,42 mmola). Po 45 minutach mieszaninę odparowano i następnie olej koloru złocistego wprowadzono do eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, otrzymując 0,52 g (97%) substancji stałej koloru kremowego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H16ClN3O, 265,10; m/z znaleziony 266.1 [M+ + H].
E. 6-Chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Do etanolu (10 ml) zawierającego trietyloaminę (66 μ|, 0,47 mmola) wprowadzono, w trakcie mieszania w temperaturze 80°C, 6-chloro-1-piperydyn-4-ylo-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on (183 mg, 0,42 mmola) i 5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluoromethylfenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydynę (112 mg, 0,28 mmola). Po 16 godzinach mieszaninę schłodzono, odparowano, wprowadzono do CH2Cl2 i przemyto wodą. Masę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 141 mg (76%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,6.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H34ClF3N6O4S, 666,20; m/z znaleziony 667,2 [M+ + H].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 6,65 Hz, 2,35 Hz, 1H), 7,01 (brs, 1H), 6,92 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,44 (brs, 1H), 4,54 (dd, J = 14,67 Hz, 6,46 Hz, 2H), 4,23-4,08 (m, 4H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,74-3, 57 (m, 2H), 3,14-2,99 (m 2H), 2,97-2, 87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,78-2,57 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,10 (t, J = 11,50 Hz 1H), 1,80-1,70 (m, 2H).
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 22
-[4-(6-Chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6-benzo[1,2,6]tiadiazyn-1 -ylo)piperydyn-1 -ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-propan-2-ol
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6-benzon[1,2,6]tiadiazyn-1-ylo)piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór zawierający ester tert-butylowy kwasu 4-(2-aminometylo-4-chlorofenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego (678 mg, 2 mmole) sulfamid (596 mg, 6,2 mmoli) w pirydynie (12 ml) ogrzewano przez 6 godzin utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i wlano do wody lodowej (50 ml). Roztwór ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (4 x 100 ml). Ekstrakty organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 30-50% octanu etylu/heksany), otrzymując 767 mg (96%) żądanego produktu.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,75.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H24ClN3O4S, 401,12; m/z znaleziony 400,1 [M- - H].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,13 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 5,54 (szerokie s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11-3,81 (m, 3H), 2,62 (szerokie s, 2H), 1,90-1,66 (m, 4H), 1,34 (s, 9H).
B. 2,2-Ditlenek 6-chloro-1-piperydyn-4-ylo-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]tiadiazyny
Do mieszaniny TFA/CH2Cl2, użytej w stosunku 1:1, wprowadzono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2,6]tiadiazyn-1-ylo)piperydyno-1-karboksylowego (767 mg, 1,91 mmola). Po 45 minutach mieszaninę odparowano i następnie olej koloru złocistego wprowadzono do eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, otrzymując 730 mg (91%) substancji stałej koloru kremowego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C12H16ClN3O2S, 301,07; m/z znaleziony 302,0 [M+ + H].
C. 1 -[4-(6-Chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6-benzo[1,2,6]tiadiazyn-1 -ylo)piperydyn-1 -ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol
Do etanolu (20 ml) zawierającego trietyloaminę (215 pl, 1,54 mmola) wprowadzono, w trakcie mieszania w temperaturze 80°C, 2,2-ditlenek 6-chloro-1-piperydyn-4-ylo-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]-tiadiazyny (440 mg, 1,03 mmola) i 5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluoromethylfenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydynę (415 mg, 1,03 mmola). Po 16 godzinach mieszaninę schłodzono, odparowano, wprowadzono do CH2Cl2 i przemyto wodą. Masę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-5% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 229 mg (32%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,8.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C29H34ClF3N6O5S2, 702,17; m/z znaleziony 703,2 [M+ + H].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina dwóch rotamerów): 7,66 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 6,85 Hz, 1,96 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,00 HZ, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,16-3,99 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,0546
PL 213 103 B1
-2,95 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,33 (d, J = 6,46 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 11,24 Hz, 1H), 2,09-1,90 (m, 3H), 1,90-1,78 (m, 2H).
P r z y k ł a d 23
4-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-3-on
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-Hydroksypirydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 4,7 g (0,042 mola) 2-amino-3-hydroksypirydyny i 12,75 g (0,064 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-oksopiperydyno-1-karboksylowego w mieszaninie CH2Cl2/kwas octowy (150 ml/60 ml), dodano w trakcie mieszania 10 g (0,070 mola) Na2SO4. Po 3,5 godzinach dodano w trzech porcjach 9,9 g (0,047) triacetoksyborowodorku sodu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, reakcję zgaszono przy użyciu NaHCO3 (150 ml), po czym ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (500 ml), przemyto roztworem NaHCO3 (2 x 100 ml) i następnie połączone warstwy wodne ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 3-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 5,9 g (48%) sproszkowanej substancji stałej koloru beżowego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C15H23N3O3, 293,17; m/z znaleziony 294,2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,52 (dd, J = 5,3 Hz, 1,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 7,6 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,06-3,94 (m, 3H), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,72 (szerokie s, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,46-1,28 (m,2H).
B. Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-etoksykarbonylometoksypirydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego ester tert-butylowy kwasu 1,4 g (0,0048 mola) 4-(3-hydroksypirydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego karboksylowego THF (24 ml) schłodzono do temperatury 0°C i następnie dodano w trakcie mieszania 0,13 g (0,0052 mola) NaH. Po 30 minutach dodano 0,8 g (0,0052 mola) bromooctanu etylu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez okres nocy. Dodano nasycony roztwór NaHCO3 (20 ml), po czym mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i nasycony roztwór NaHCO3 (75 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (50 ml) i NaCl (50 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 0,9 g (49%) sproszkowanej substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C19H29N3O5, 379,21; m/z znaleziony 380,2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 7,8 Hz, 5,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,3Hz, 2H), 4,18-3,92 (m, 3H), 2,97 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46-1,34 (m, 2H) 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-okso-2,3-dihydropirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-4-ylo)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 0,9 g (0,0023 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-(3-etoksykarbonylometoksypirydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego w mieszaninie H2O/CH3OH (1 ml/11 ml) dodano w trakcie mieszania 0,05 g (0,0023 mola) LiOH. Po 6 godzinach, usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszczono w DMF (12 ml) i następnie do roztworu dodano trakcie mieszania 1,82 g (0,0048 mol) HATU. Po trzech godzinach, mieszaninę reakcyjną
PL 213 103 B1 rozdzielono pomiędzy octan etylu (250 ml) i nasycony roztwór NaHCO3 (100 ml), po czym przemyto wodą (3 x 100 ml). Połączone warstwy wodne ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 0,37 g (46%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H23N3O4, 333,17; m/z znaleziony 356,1 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,97 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,03 (tt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,68 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 12,1 Hz,2H), 1,46 (s, 9H).
D. 4-Piperydyn-4-ylo-4H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-3-on
Do roztworu zawierającego 0,37 g (0,0011 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-(3-okso-2,3-dihydropirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-4-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego w CH2Cl2 (2,5 ml) dodano w trakcie mieszania 2,5 ml TFA. Po 2,5 godzinach usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i 1N roztwór NaOH (150 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), po czym połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 0,24 g (94%) substancji stałej koloru białego/różowego.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,87 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,98-4,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,65-2,53 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 2H).
E. 4-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-3-on
Do roztworu zawierającego 0,24 g (0,001 mola) 4-piperydyn-4-ylo-4H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-3-onu w mieszaninie etanol/dichloroetan (2 ml/2 ml) dodano w trakcie mieszania 0,27 g (0,0007 mola)
5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]-pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano przez 16 godzin, utrzymując w temperaturze 80°C. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii szybkosprawnej (30% acetonu/CH2Cl2), otrzymując 0,42 g (96%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C29H33F3N6O5S, 634,22; m/z znaleziony 635,3 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,00 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,71 i 7,67 (A i B z kwartetu AA'BB', Jab = 8,4 Hz, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,94 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H) 4,57 i 4,55 (A i B z kwartetu AB, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25-4,02 (m, 3H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,16-2,90 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,89-2,76 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 3H) 2,23 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 11,3 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 24
5-Chloro-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
A. Ester dietylowy kwasu 2-(5-chloro-2-nitrofenylo)malonowego
Do DMSO (100 ml) wprowadzono w trakcie mieszania wodorek sodu (2,94 g, 123 mmole), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C. Następnie, dodano roztwór malonianu dietylu (17,5 ml, 115 mmoli) w DMSO (30 ml) i po 10 minutach otrzymano klarowny roztwór koloru czerwonego. Dodano roztwór dichloronitrobenzenu w DMSO (50 ml) i po 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną schłodzono i dodano do wody (1000 ml). Otrzymany produkt ekstrahowano eterem. Masę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując klarowny olej koloru żółtego (10 g, 59%).
PL 213 103 B1
TLC (krzemionka, 20% octanu etylu/heksany): Rf = 0,36.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H14ClNO6, 315,05; m/z znaleziony 338,0 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
B. Ester etylowy kwasu (5-chloro-2-nitrofenylo)octowego
Zmieszano ester dietylowy kwasu 2-(5-chloro-2-nitrofenylo) malonowego (10,3 g, 32,6 mmole) w DMSO (200 ml) zawierającym LiCl (2,9 g, 68,4 mmoli) i wodę (0,6 ml, 33,3 mmole) i ogrzewano w temperaturze 100°C. Po 5 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i dodano do wody (7 50 ml). Produkt ekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 5,9 g (75%) klarownego oleju koloru żółtego.
TLC (krzemionka, 25% octanu etylu/heksany): Rf = 0,50.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
C. Ester etylowy kwasu (2-amino-5-chlorofenylo)octowego
Ester etylowy kwasu (5-chloro-2-nitrofenylo)octowego (5,9 g, 24,2 mmole) w benzenie (125 ml), zawierający PtO2 (500 mg) umieszczono w aparacie Parra do uwodorniania, w warunkach nadciśnienia wodoru wynoszącego 40 psi (0,28 MPa). Po 18 godzinach mieszaninę przefiltrowano przez celit i odparowano, otrzymując klarowną ciecz koloru brązowego. Ciecz oczyszczono (krzemionka, 25% octanu etylu/heksany), otrzymując 3,3 g (64%) klarownej cieczy koloru złocistego.
TLC (krzemionka, 25% octanu etylu/heksany): Rf = 0,30.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C10H12ClNO2, 213,06; m/z znaleziony 214,1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,20-7,10 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,2, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
D. Ester tert-butylowy kwasu 4-(5-chloro-2-okso-2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego
W CH2Cl2 (50 ml) zmieszano ester etylowy kwasu (2-amino-5-chlorofenylo)octowego (3,3 g, 15,4 mmoli) i ester tert-butylowy kwasu 4-oksopiperydyno-1-karboksylowego (4,6 g, 23 mmole) i następnie dodano kolejno triacetoksyborowodorek sodu (4,9 g, 23,1 mmole) oraz kwas octowy (3 ml). Po 5 dniach dodano nasycony roztwór NaHCO3, po czym masę organiczną oddzielono. Masę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 7,5 g klarownego oleju koloru złocistego. Olej oczyszczono (krzemionka 50% octanu etylu/heksany), otrzymując 3,4 g (63%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 25% octanu etylu/heksany): Rf = 0,18.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C18H23ClN2O3, 350,14; m/z znaleziony 373,1 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,30 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (s, 9H).
E. 5-Chloro-1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydroindol-2-on
Do mieszaniny zawierającej TFA/CH2Cl2, w stosunku 1:1, wprowadzono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-(5-chloro-2-okso-2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego (3,4 g, 9,7 mmoli). Po 45 minutach mieszaninę odparowano, po czym olej koloru złocistego wprowadzono do eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, otrzymując 3,4 g (97%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H15ClN2O, 250,09; m/z znaleziony 251,1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 7,45 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,50 (d, J = 12,3, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 1,87 (d, J = 13,1 Hz, 2H).
F. 5-Chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4.3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
Do etanolu (15 ml) zawierającego trietyloaminę (107 μ|, 0,77 mmola) wprowadzono, w trakcie mieszania i w temperaturze 80°C, 5-chloro-1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydroindol-2-on (256 mg, 0,70 mmola) i 5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[4,3-c]pirydynę (255 mg, 0,64 mmola). Po 20 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono, odparoPL 213 103 B1 wano, wprowadzono do CH2Cl2 i przemyto wodą. Masę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując klarowny olej koloru złocistego. Olej oczyszczono (krzemionka, 50% acetonu/CH2Cl2), otrzymując 225 mg (54%) substancji stałej koloru białego.
TLC (krzemionka, 50% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,32.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H33ClF3N5O4S, 651,19; m/z znaleziony 652,2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,40-4,10 (m, 4H), 4,05-3,70 (m, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,30-3,0 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,70-2,40 (m, 5H), 2,28 (m, 2H).
P r z y k ł a d 25
1-[4-(6-Chloroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol
A. 5-Chloro-2-(2,2-dimetoksyetylo)fenyloamina
Do roztworu zawierającego 10,3 g (60 mmoli) 4-chloro-2-nitrotoluenu w osuszonym DMF (120 ml) dodano w trakcie mieszania 16,45 g dimetyloacetalu N,N-dimethylformamidu (138 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 140°C i następnie usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozcieńczono przy użyciu 150 ml metanolu i 15,2 ml chlorotrimetylosilanu 9120 mmoli). Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez okres nocy w temperaturze 60°C, po czym metanol usunięto pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość wprowadzono do etanolu i przeniesiono do butli Parra. Dodano 100 mg 10% platyny na węglu, po czym wprowadzono wodór pod ciśnieniem dwóch atmosfer i butlę zawierającą mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 8 godzin w aparacie Parra. Po zakończeniu reakcji usunięto katalizator na drodze filtracji, po czym filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surową anilinę użyto bez dalszego oczyszczania.
TLC (krzemionka, 35% octanu etylu/heksany): Rf = 0,4.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C10H14CINO2, 215,07; m/z znaleziony 216,1 [M + H]+.
B. Ester tert-butylowy kwasu 4-[5-chloro-2-(2,2-dimetoksyetylo)fenyloamino]piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 2 g 5-chloro-2-(2,2-dimetoksyetylol)fenyloaminy (9,27 mmoli) w 50 ml kwasu octowego dodano w trakcie mieszania 3,7 g estru tert-butylowego kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (18,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej w celu wymieszania i następnie dodano w porcjach 5,9 g triacetoksyborowodorku sodu (27,9 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do wymieszania na dodatkowe 5 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 (250 ml) i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo przy użyciu CH2Cl2 (2 x 75 ml). Następnie, połączone warstwy organiczne przemyto IN roztworem NaOH (2 x 50 ml) i solanką, po czym osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatograficzną (krzemionka, 10-25% octanu etylu/heksany) otrzymano 1,5 g (71%) żądanego produktu.
TLC (krzemionka, 35% octanu etylu/heksany): Rf = 0,49.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C20H31CIN2O4, 398,20; m/z znaleziony 399,2 [M + H]+; 334,2 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6,94 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7, 83, 2, 02 Hz, 1H), 6,57 (d,
J = 2,02 Hz, 1Η), 4,87 (szerokie s, 1H), 4,40 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 3,97 (szerokie m, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (a, J = 5,05 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,37 (m, 2H).
PL 213 103 B1
C. 6-Chloro-1-piperydyn-4-ylo-1H-indol
Do roztworu zawierającego 1,03 g (2,59 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-[5-chloro-2-(2,2-dimetoksyetylo)fenyloamino]piperydyno-1-karboksylowego w 15 ml toluenu dodano w trakcie mieszania 1,0 g (5,2 mmoli) kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 20 minut w temperaturze 60°C, po czym schłodzono do temperatury pokojowej, następnie reakcję zgaszono przy użyciu 100 ml nasyconego, wodnego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 590 mg (98%) żądanego produktu w postaci oleju koloru różowego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H15ClN2, 234,09; m/z znaleziony 235,1 [M + H]+.
1H MMR (CDCl3, 400 MHz, mieszanina rotamerów amidowych): 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,38 (szerokie s, 1H), 7,21 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8, 34, 1,77 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,85 (dt, J = 12,38, 2,53 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
D. 1-[4-(6-Chloroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol
Do roztworu zawierającego 86 mg (0,21 mmola) 5-metanosulfonylo-1-oksiranyIometyIo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydynę w 4 ml etanolu dodano w trakcie mieszania 50 mg (0,39 mmola) 6-chloro-1-piperydyn-4-ylo-1H-indolu. Roztwór ogrzewano przez okres nocy w temperaturze 60°C. Następnie, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie w wyparce obrotowej, po czym surowy produkt oczyszczono metodą chromatografi i kolumnowej (krzemionka, elucja gradientowa, 0-5% 2N NH3/CH3OH w CH2Cl2), otrzymując 64 mg (48%) substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C30H33ClF3N5O3S, 635,19; m/z znaleziony 636,2 [M + H]+.
HPLC (warunki odwróconego układu faz), tR = 4,88 min.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,72 i 7,67 (A i B z kwartetu AB, J = 8,80 Hz, 4H), 7,52 (d, J = 8,41,1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 3,33 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,41, 1,76 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,33 Hz, 1H), 4,59 i 4,54 (A i B z kwartetu AB, J = 14,48 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 13,69, 2,39 Hz, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 13,69, 6,46 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,15 (szerokie d, J = 11,54 Hz, 1H), 3,11-2,91 (m, 3H), 2,60-2,48 (m, 3H), 2,28 (dt, J = 11,74, 2,15 Hz, 1H), 2,13-1,93 (m, 4H).
P r z y k ł a d 26
1-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1H-benzotriazol
Do roztworu zawierającego 3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propionaldehyd (0,084 g, 0,21 mmola) w CH2Cl2 (0,5 ml) dodano w trakcie mieszania, w podanej kolejności, chlorowodorek 1-piperydyn-4-ylo-1H-benzotriazolu (Maybridge Chemicals, 0,050 g, 0,21 mmola), trietyloaminę (0,1 ml) i kwas octowy lodowaty (12 I, 0,21 mmola) i mieszano przez 20 minut. Następnie, dodano NaBH[O(CH3CO)]3 (0, 058 g, 0,27 mmola) i mieszano przez okres nocy, utrzymując w atmosferze azotu. Następnie dodano nasycony roztwór (1 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 (3 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (3 ml), osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po obróbce surowego produktu metodą MPLC otrzymano żądany związek w postaci substancji stałej koloru białego (0,098 g, 80%).
TLC (krzemionka, 12% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,44.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C28H32F3N7O2S, 587,23; m/z znaleziony 588,2 [M + H]+.
PL 213 103 B1 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H), 4,59 (szerokie t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (szerokie d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 4H), 2,17-1,99 (m, 6H).
P r z y k ł a d 27
Amid kwasu 1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-propylo}-3-(4-trifluorometylofenulo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego
A. Ester tert-butylowy kwasu 1-(3-oksopropylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
Do roztworu zawierającego ester tert-butylowy kwasu 1-(3-hydroksypropylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego (1,30 g, 3,05 mmola) w CH2Cl2 (15 ml) dodano porcjami w trakcie mieszania cykliczny nadjodan Dess-Martina (1,43 g, 3,36 mmola), w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml) i dodano powoli nasycony roztwór NaHCO3 (15 ml) (uwaga! nastąpiło wydzielanie się gazu). Następnie, dodano Na2S2O3 · 5H2O (5,31 g, 21,4 mmoli) i mieszano przez 30 minut. Rozdzielono warstwy, po czym warstwę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Po obróbce metodą MPLC (1-10% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano aldehyd z wydajnością wynoszącą 7 9% (1,02 g).
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,67.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): obliczono dla C21H24F3N3O3, 424,2 ([M + H]+), m/z znaleziony 424,2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,82 (s, 1H), 7,65 (szerokie d, J = 8,0 Hz, 2H), 7, 54 (szerokie s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,68 (szerokie s, 2H), 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
B. Ester tert-butylowy kwasu 1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)-piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
Do roztworu zawierającego ester tert-butylowy kwasu 1-(3-oksopropylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego 23,6 mmola (0,99 g) w CH2Cl2 (20 ml) dodano, w podanej kolejności podczas mieszania, 1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (0,60 g, 25,9 mmola) i kwas octowy lodowaty (0,13 ml, 23,6 mmole) i następnie mieszano przez 20 minut. Dodano NaBH[O(CH3CO)]3 (0,65 g, 30,6 mmoli) i mieszano w atmosferze azotu przez 2 godziny. Następnie, dodano nasycony roztwór NaHCO3 (20 ml) i kontynuowano mieszanie przez 30 minut, po czym warstwy rozdzielono. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Po obróbce surowego produktu metodą MPLC, otrzymano żądany związek w postaci substancji stałej koloru białego (1,27 g, 85%).
TLC (krzemionka, 7% CH3OH/CH2Cl2): Rf = 0,35.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C34H41F3N6O3, 638,32; m/z znaleziony 639,3 [M + H]+, 661,2 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,81 (szerokie d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (szerokie s, 2H), 7,25 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 4,70 (szerokie s, 2H), 4,38 (tt, J = 4,2, 12,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,07 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,21-2,03 (m, 4H), 1,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).
PL 213 103 B1
C. 1-Metylo-3-(1-{3-[3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Ester tert-butylowy kwasu 1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4--trifluorometyIofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego (1,19 g, 1,86 mmola) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (5 ml) i CH2Cl2 (5 ml) i pozostawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej w celu wymieszania. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 1-metyIo-3-(1-{3-[3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propyloIpiperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (0,955 g, 96%) w postaci piany koloru białego.
TLC (krzemionka, 10% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,19.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): obliczono dla C29H33F3N6O, 539,3 ([M + H]+), m/z znaleziono 539,3.
D. (N-t-butoksykarbonylo)amid kwasu 1-{3-[4-(3-Metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylo-fenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfonylu (0,018 ml, 0,209 mmola) w CH2Cl2 (0,150 ml) dodano
2-metylo-2-propanol (0,020 ml, 0,209 mmola), po czym roztwór mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, roztwór ten wkroplono do roztworu 1-metylo-3-(1-{3-[3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (75 mg, 0,139 mmola) i trietyloaminę (0,039 ml, 0,279 mmola) w CH2Cl2 (0,4 ml). Do przeniesienia wszystkich substancji do mieszaniny reakcyjnej zastosowano dodatkowo 0,15 ml CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na okres nocy do wymieszania. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 2-10% CH3OH/CH2CI2) otrzymano 93 mg (93%) związku wymienionego w tytule.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,24.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): obliczono dla C34H42F3N7O5S, 718,3 ([M + H]+); m/z znaleziono 718,3.
E. Amid kwasu 1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-propylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego (N-t-butoksykarbonylo)amid kwasu 1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego (75 mg, 0,105 mmola) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (0,75 ml) i CH2Cl2 (0,75 ml).
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do wymieszania na 2 godziny, po czym zatężono, rozcieńczono przy użyciu CH2Cl2 (25 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, zatężono i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym (5-10% CH3OH/CH2Cl2), otrzymując amid kwasu 1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego (15 mg, 23%).
MS (jonizacja strumieniem elektronów): obliczono dla C29H34F3N7O3S, 618,2 ([M + H]+); m/z znaleziono 618,2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (szerokie s, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 5,02 (szerokie s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,08-4,36 (m, 3H), 3,68 (szerokie t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 2,41-2,70 (m, 4H), 2,11-2,34 (m, 4H), I,52-1,94 (m, 6H).
P r z y k ł a d 28
5-Chloro-3-(1-{2-hydroxy-3-[4-pirydyn-4-ylo-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ilo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
PL 213 103 B1
A. 4-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ilo]pirydyna
Do roztworu zawierającego 4-[3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ilo]pirydyny (0,5 g, 1,73 mmola) i epichlorohydryny (1,35 ml, 17,3 mmoli) w DMF (2 ml) dodano węgla cezu (0,676 g, 2,07 mmole). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 24 godziny w celu wymieszania, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, zatężono i częściowo oczyszczono poprzez przepuszczanie przez warstwę żelu krzemionkowego (5% acetonu/CH2Cl2), otrzymując 4-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ilo]pirydynę (0,198 g, 33%) w postaci nietrwałego oleju.
TLC (krzemionka, 20% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,39.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla O18H14F3N3O, 346,1 [M + H]+, m/z znaleziony, 346,1.
B. 5-Chloro-3-(1-{2-hydroksy-3-[4-pirydyn-4-ylo-3-(4-trifluorometmetylofenylo)pirazol-1-ilo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metyIo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Do roztworu zawierającego 4-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ylo]pirydynę (68 mg, 0,197 mmola) i 5-chloro-1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (0,055 g, 0,207 mmola) w etanolu (1 ml) dodano trietyloaminę (0,027 ml, 0,197 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez okres nocy w temperaturze 80°C, po czym zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 2-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując związek wymieniony w tytule (0,026 g, 22%).
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C31H30ClF3N6O2, 611,2 [M + H]+, m/z znaleziony 611,2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,59 (szerokie s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H)f 7,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (szerokie s, 1H), 7,09 (ad, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55-4,60 (m, 2H), 4,39 (d, J = 14,2, 4,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,2, 6,1 Hz, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18-3,33 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,77-2,95 (m, 2H), 1,99 (t, J = 12,4 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 29
4-(1-{2-Hydroksy-3-[4-pirazyn-2-ylo-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ilo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
CF
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-(2-hydroksyfenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Do CH2Cl2 (200 ml) wprowadzono w temperaturze pokojowej, w trakcie mieszania, 2-aminophenol (15,0 g, 137 mmoli) i ester tert-butylowy kwasu 4-oksopiperydyno-1-karboksylowego (27,4 g, 138 mmoli). Następnie, przez 10 minut dodawano w porcjach triacetoksyborowodorek sodu (40,8 g, 193 mmoli), po czym dodano kwas octowy (7,8 ml, 136 mmoli). Po 18 godzinach dodano nasycony roztwór NaHCO3, po czym masę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując
36,4 g (91%) produktu w postaci substancji stałej koloru beżowego.
TLC (krzemionka, 50% octanu etylu/heksany): Rf = 0,56.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C16H24N2O3, 292,18; m/z znaleziony 315,1 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,20 (s, 1H), 6,80-6,50 (m, 3H), 6,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,00-2,75 (szerokie s, 2H), 1,88 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H).
PL 213 103 B1
B. Ester tert-butylowy kwasu 4-(2-etoksykarbonylometoksyfenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Mieszaninę NaH (1,56 g, 65 mmoli) w THF (100 ml) mieszano i schłodzono do temperatury 5°C. Następnie, przez 30 minut wkraplano roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(2-hydroksyfenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego (17,5 g, 60 mmoli) w THF (100 ml). Po dwóch godzinach dodano bromooctan etylu (7,3 ml, 66 mmoli). Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej dodano nasycony roztwór NH4Cl (100 ml), po czym odparowano składniki organiczne. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 24 g cieczy koloru ciemnoczerwonego. Ciecz oczyszczono (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2), otrzymując 21,4 g (94%) klarownej cieczy koloru pomarańczowego.
TLC (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,48.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C20H30N2O5, 378,22; m/z znaleziony 379,2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7,02 (m, 1H), 6,90-6,70 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (szerokie s, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2 H), 1,58 (s, 9H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-(2-karboksymetoksyfenyIoamino)piperydyno-1-karboksyIowego
W metanolu (150 ml) wymieszano ester tert-butylowy kwasu 4-(2-etoksykarbonylometoksyfenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego (21,4 g, 56,5 mmoli), po czym dodano roztwór NaOH (4,5 g, 112,5 mmoli) w wodzie (150 ml). Po 3 godzinach mieszaninę zakwaszono przy użyciu 6N roztworu HCl do pH = 4, następnie usunięto metanol pod obniżonym ciśnieniem, po czym warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 20 g (100%) substancji stałej koloru brązowego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C18H26N2O5S, 350,18; m/z znaleziony 351,2 [M + H]+.
D. Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-okso-2,3-dihydrobenz[1,4]oksazyn-4-ylo)piperrydyno-1-karboksylowego
Do CH2Cl2 (200 ml) wprowadzono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-(2-karboksymetoksyfenyloamino)piperydyno-1-karboksylowego (22 g, 63 mmoli). Następnie, dodano w jednej porcji EDC (13 g, 68 mmoli) i po 30 minutach dodano 1N roztwór HCl. Masę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 17 g (81%) klarownego oleju koloru brązowego.
TLC (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,45.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C18H24N2O4, 332,17; m/z znaleziony 259,1 [M - BOC + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,30-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,45-4,30 (szerokie s, 2H), 2,88 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,87 (d, J =
12,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
E. 4-Piperydyn-4-ylo-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
Połączono w trakcie mieszania ester tert-butylowy kwasu 4-(3-okso-2,3-dihydrobenz[1,4]oksazyn-4-ylo)piperydyno-1-karboksylowego (17 g, 51 mmoli) i mieszaninę w stosunku 1:1 TFA/CH2CI2 (40 ml). Po 45 minutach mieszaninę odparowano, otrzymując klarowny olej koloru brązowego. Olej wymieszano i dodano eter dietylowy (300 ml). Utworzony osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, otrzymując 16 g (90%) substancji stałej koloru jasnobeżowego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C13H16N2O2, 232,12; m/z znaleziony, 233,1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,44 (dd, J = 6,5,1,4 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,27 (dt, J = 13,0, 2,3 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 13,8 Hz, 2H).
F. 2-[1-Oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ylo]pirazyna
Do roztworu zawierającego 2-[3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ilo]pirazynę (200 mg, 0,69 mmola) i epichlorohydrynę (0,540 ml, 6,9 mmoli) w DMF (2 ml) dodano węglan cezu (450 mg, 1,38 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 24 godziny w celu wymieszania, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, następnie wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
PL 213 103 B1 (krzemionka, 5% acetonu/CH2Cl2), otrzymując 2-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ilo]pirazynę (141 mg, 59%).
TLC (krzemionka, 20% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,38.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z 347,1 (347,1 obliczony dla C17H13N3O4, M+ + H.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,51 (dd, J = 2,8, 1,8 Hz, 1Η), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J =
12.8 Hz, 1Η), 8,01 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 14,7, 3,1 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 14,7, 6,1 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,91 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 4,0, 2,5 Hz, 1H).
G. 4-(1-{2-Hydroksy-3-[4-pirazyn-2-ylo-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ilo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
Do roztworu zawierającego 2-[1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ilo]pirazynę (76 mg, 0,220 mmola) i 4-piperydyn-4-ylo-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on (61 mg, 0,231 mmola) w etanolu (1,1 ml) dodano trietyloaminę (0,031 ml, 0,220 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez okres nocy, następnie zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5-10% CH3OH/CH2CI2), otrzymując 4-(1-{2-hydroksy-3-[4-pirazyn-2-ylo-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ilo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on (27 mg, 21%).
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,09.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z 579,2 (579,2, obliczony dla C30H29F3N6O3, M+ + H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (d, J =
10.8 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 11,9 Hz71H), 2,96 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,59-2,80 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 3H), 2,17 (t, J = 11,9 Hz, 1H),1,77 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 30 (S)-1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-iIo)piperydyno-1-karboksyIowego
W DHF 980 ml) zmieszano 1-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (7,24 g, 34,1 mmole) i diwęglan di-tert-butylu (9,12 g, 41,0 mmoli), po czym mieszaninę ogrzewano przez 17 godzin, utrzymując w atmosferze azotu. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia, następnie rozcieńczono octanem etylu (800 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (150 ml), wodą (3 x 150 ml) i solanką (150 ml). Połączone przemywki wodne ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując ester tert-butylowy kwasu 4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego (12,36 g, 94%).
MS (jonizacja strumieniem elektronów).: dokładna masa obliczona dla C17H23N3O3, 340,16; m/z znaleziony, 340,1 [M + Na]+;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 10,59 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (szerokie s, 2H), 2,89 (szerokie t, J = 11,6, 2H), 2,34 (dq, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (szerokie d, J = 10,5 Hz, 2H) 1,36 (s, 9H).
B. 1-Metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyno-1-karboksylowego (6,64 g, 20,2 mmoli) w THF (20 ml) dodano poprzez kaniulę roztwór KHMDS (5,07 g,
25,4 mmoli) w THF (40 ml plus 10 ml do przemycia). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 25 minut i następnie dodano jodometan (5,2 ml, 84 mmole). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 45 minut, po czym rozcieńczono octanem etylu (700 ml). Octan etylu przemyto wodą (3 x 200 ml), następnie
PL 213 103 B1 nasyconym roztworem NaHCO3 (150 ml) i solanką (150 ml). Połączone przemywki ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 15-60% octan etylu/heksany), otrzymując metylowany addukt (5,21 g, 78%). Oczyszczoną substancję rozpuszczono w mieszaninie CH2Cl2 (40 ml) i TFA (35 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (300 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (100 ml). Warstwę wodną ekstrahowano mieszaniną 5% metanolu/CH2Cl2 (4 x 150 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując związek wymieniony w tytule (3,5 g, zawierający sole nieorganiczne), który nadawał się do dalszego użycia.
TLC (krzemionka, 5% CH3OH/CH2CI2): Rf = 0,1.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): m/z obliczony dla C13H18N3O, 232,14; m/z znaleziony
232,1 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 Hz): 7,27-7,29 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 4,44 (tt, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 2H), 2,81 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,35 (dq, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 2,26 (szerokie s, 1H), 1,33 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H).
C. (R)-tert-Butylodimetylooksiranylometoksysilan
Do roztworu (S)-(+)-glicydu (5,0 g, 67 mmoli) w CH2Cl2 (200 ml), utrzymywanego w temperaturze 0°C, dodano kolejno tert-butylochlorodimetylosilan (12,9 g, 85,5 mmoli) i trietyloaminę (19 ml, 136 mmoli). Roztwór pozostawiono na 17 godzin do samoczynnego ocieplenia do temperatury 23°C, cały czas mieszając. Otrzymany roztwór koloru różowego rozcieńczono eterem dietylowym (800 ml) i mieszano przez dodatkowe 30 minut. Warstwę eterową przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (200 ml), wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml), po czym osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 5-10% eteru dietylowego/CH2Cl2) otrzymano (R)-tert-Butylodimetylooksiranylometoksysilan (10,01 g, 79%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,85 (dd, J = 11,9, 3,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,9,4,8 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 5,0, 4,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
D. (R)-3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propano-1,2-diol
Do roztworu zawierajacego (R)-tert-butylodimetylooksiranylometoksysilan (2,72 g, 14,4 mmoli) i 5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]ppirydyny (1,70 g, 4,81 mmoli) w DMF (13 ml) dodano Cs2CO3 (1,88 g, 5,77 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, po czym podzielono pomiędzy octan etylu (400 ml) i nasycony roztwór NaHCO3 (100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto wodą (3 x 75 ml) i solanką (100 ml), po czym osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (125 ml) i reagowano z CSA (800 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, po czym zatężono. Pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu 9200 ml), po czym przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (100 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 20-60% acetonu/CH2Cl2) otrzymano odpowiedni diol (0,78 g, 40%).
TLC (krzemionka, 25% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,2.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H21F3N3O4S, 420,11; m/z znaleziony 420,1 [M + H]+.
1H NMR (CD3OD/CDCI3, 400 MHz): 7,74 i 7,67 (A i B z AA'BB', Jab = 8,3 Hz, 4H), 4,52 (s, 2H),
4,23 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, 1H), 4,04-4,11 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52 i 3,57 (A i B z ABX, Jab = 11,4, Jax = 4,8, Jbx = 4,9 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
E. (R)-5-Metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyna
W ortooctanie trimetylu (30 ml) zmieszano PpTs (271 mg, 1,1 mmola) i (R)-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pyridin-1-ylo]propano-1,2-diol (317 mg, 0,756 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu (125 ml), przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 50 ml) i solanką (50 ml), następnie osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatograficzną (krzemionka, 100% octanu etylu), otrzymując odpowiedni ortooctan (313 mg, 0,678 mmola). Oczyszczony ortooctan rozpuszczono w CH2Cl2 (2,25 ml), schłodzono do temperatury 0°C i zadano metanolem (25 μ!) oraz bromkiem acetylu (HO μ|, 1,48 mmola). Mieszaninę pozostawiono na 3 godziny w celu ocieplenia i następnie podziePL 213 103 B1 lono pomiędzy octan etylu (50 ml) i nasycony roztwór NaHCO3 (20 ml). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 20 ml). Połączone przemywki ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (40 ml) i reagowano z etanolanem potasu (1,0 ml, 40% (w stosunku wagowym) roztwór w etanolu). Po 1 godzinie, mieszaninę zatężono do objętości około 20 ml i poddano obróbce w sposób podany powyżej. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 100% octanu etylu) otrzymano epoksyd (189 mg, 62%).
TLC (100% octanu etylu): Rf = 0,35.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H19F3N3O3S, 402,10; m/z znaleziony 402,1 [M + H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,72 i 7,67 (A i B z AA'BB', Jab = 8,3 Hz, 4H), 4,57 i 4,53 (A i B z AB, Jab = 12,9 Hz, 2H), 4,52 (dd, J= 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 15,2, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 4,4, 4,3 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).
F. (S)-1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metyIo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Roztwór (R)-5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyny (134 mg, 0,334 mmola) i 1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (110 mg, 0,476 mmola) w etanolu (0,8 ml) i dichloroetanie (0,8 ml), ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 80°C. Następnie, mieszaninę zatężono i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 0-50% acetonu/CH2Cl2), otrzymując związek wymieniony w tytule (134 mg, 86%).
TLC (20% acetonu/CH2Cl2): Rf = 0,3.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): obliczono dla C30H36F3N6O4S [M + H]+ 633,24; m/z znaleziony 633,3.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,72 i 7,66 (A i B z AA'BB', Jab = 8,3 Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 6,6,1,8 Hz, 1H), 4,60 i 4,55 (A i B z AB, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,8, 2,8 Hz, 1H),4,15 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,8, 6,6 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,56-2,36 (m, 4H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 2H).
P r z y k ł a d 31 (S)-5-Dimetyloamino-3-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometyIofenylo)4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3-nitropirydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór zawierający 20 g (0,10 mola) 2,6-dichloro-3-nitropirydyny w DMF (245 ml) schłodzono w trakcie mieszania do temperatury 0°C. Po 5 minutach, dodano 9,87 g (0,05 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-aminopiperydyno-1-karboksylowego 6,8 g (0,05 mola) K2CO3 i w wyniku utworzyła się zawiesina. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze 0°C. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę (300 ml) i octan etylu (400 ml). Warstwę wodną ekstrahowano następnie octanem etylu (5 x 400 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, otrzymując olej koloru brązowego. Produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym (krze58
PL 213 103 B1 mionka, 100% CH2Cl2 i następnie 10% octanu etylu/heksany), otrzymując 8,99 g (51%) żądanego produktu w postaci substancji stałej koloru jasnożółtego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C15H21ClN4O4, 356,13; m/z znaleziony, 379,1 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,01 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 12,4 Hz, 3,03 Hz, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. Ester tert-butylowy kwasu 4-(6-Dimetyloamino-3-nitropirydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu zawierającego 6 g (0,016 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-(6-chloro-3-nitropyrydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego w mieszaninie CH3OH/ CH2CI2 (84 ml/15 ml) dodano w trakcie mieszania 2,2 g (0,05 mola) dimetyloaminy w THF (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i następnie zatężono. Następnie, surowy produkt rozpuszczono w CH2Cl2 (400 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 200 ml). Przemywki połączono i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 6,1 g (99%) żądanego produktu w postaci substancji stałej koloru jasnożółtego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C17H27N5O4, 365,21; m/z znaleziony, 388,19 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,74 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,28-4,16 (m, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,01 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,05 (dd, J =
12,4 Hz i 3,03 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
C. Ester tert-butylowy kwasu 4-(5-dimetyloamino-1-metylo-2-okso-1,2-dihydroimidazo-[4,5-b]pirydyn-3-ylo)piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór zawierający 5,3 g (0,014 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-(6-dimetyloamino-3-nitropirydyn-2-yloamino)piperydyno-1-karboksylowego w mieszaninie metanol/octan etylu (75 ml/15 ml) odgazowano w trakcie mieszania. Dodano 10% Pd/C (1,17 g, 0,5 mmola) w postaci zawiesiny w etanolu (5 ml) i następnie dodano mrówczan amonu (4,5 g, 0,073 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano następnie przez celit, po czym filtrat zatężono, otrzymując olej koloru purpurowego. Pozostałość rozpuszczono w TUF (73 ml) i dodano 11,7 g (0, 073 mola) CDI, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 98°C i mieszano w tej temperaturze przez 16 godzin. Następnie, mieszaninę schłodzono i zatężono. Surowy produkt podzielono pomiędzy octan etylu (800 ml) i NaHCO3 (100 ml), po czym warstwę organiczną przemyto wodą (5 x 100 ml) i NaCl (100 ml). Połączone warstwy wodne ekstrahowano ponownie octanem etylu (150 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość (2,4 g) rozpuszczono w THF (73 ml). Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania KHMDS (3,46 g, 0,017 mola) i jodometan (10,3 g, 0,072 mola), po czym mieszano przez 20 minut. Rozpuszczalnik zatężono i następnie surowy produkt podzielono pomiędzy octan etylu (600 ml) i NaHCO3 (200 ml). Warstwę organiczną przemyto NaHCO3 (150 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkosprawnej (krzemionka, 80% octanu etylu/heksany) otrzymano 2,4 g (wydajność 3 etapów - 67%, w stosunku do 2/3 substancji użytej w etapie metylowania) żądanego produktu w postaci substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C19H29NsO3, 375,23; m/z znaleziony, 276,17 [M + H - 100]+.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (tt, J = 12,0 Hz i 4,0 Hz, 1H), 4,38-4,11 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,73-2,55 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,47(s, 9H).
D. 5-Dimetyloamino-1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
Do roztworu zawierającego 1,07 g (0,0028 mola) estru tert-butylowego kwasu 4-(5-dimetyloamino-1-metylo-2-okso-1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo)piperydyno-1-karboksylowego w CH2Cl2 (7 ml) dodano w trakcie mieszania 1 ml TFA. Po 35 minutach usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i 1N roztworu NaOH (150 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), po czym połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując 0,74 g (96%) 5-dimetyloamino-1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]-pirydyn-2-onu w postaci substancji stałej koloru białego/różowego.
PL 213 103 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (d, J = 12,4 Hz, 2H) 2,97 (s, 6H), 2,66 (td, J = 12,9 Hz, 1,3 Hz, 2H), 2,53 (qd, J= 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
E. (S)-5-Dimetyloamino-3-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo)piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
Do roztworu zawierającego 0,24 g (0,0009 mola) 5-dimetyloamino-1-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1,3-dihydroimidazo [4,5-b]pirydyn-2-onu w mieszaninie etanol/dichloroetan (1,5 ml/l,5 ml) dodano w trakcie mieszania 0,23 g (0,0005 mola) (R)-5-metanosulfonylo-1-oksiranylometylo-3-(4-trifluorometylofenyIo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 80°C, cały czas mieszając, po czym zatężono. Następnie, surowy produkt rozpuszczono w CH2Cl2 (40 ml) i oczyszczono metodą chromatografii szybkosprawnej (0-6% metanolu/CH2Cl2), otrzymując 0,38 g (97%) żądanego produktu w postaci substancji stałej koloru białego.
MS (jonizacja strumieniem elektronów): dokładna masa obliczona dla C31H39F3N8O4S, 676,28; m/z znaleziony 677,28 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 i 7,67 (A i B z kwartetu AA'BB', Jab = 8,3 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 i 4,56 (A i B z kwartetu AB, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,36 (tt, J = 12,1 Hz, 4,04 Hz, 1H), 4,25-4,01 (m, 4H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,16-3,04 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (qd, J = 12,1 Hz, 3,54 Hz, 2H), 2,56-2,42 (m, 3H), 2,21 (t, J = 11,6Hz, 1H), 1,75 (d, J = 11,6 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 32
1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 33
1-(1-{3-[3-(3,4-Dichlorofenylo)-5-metanosulfonyIo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3c]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 34
Amid kwasu 3-(3,4-dichlorofenylo)-1-{3-[4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 35
6-Chloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 36
Amid kwasu 3-(3,4-dichlorofenylo)-1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 37
[3-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]acetonitryl
P r z y k ł a d 38
[3-(1-{2-Hydroksy-3-[metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-1-ilo]octowego
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 39
5-Chloro-3-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-fluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-1-ylo)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 40
Amid kwasu 1-{3-[4-(6-Chloro-3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 41
3-(1-(2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,5-dimetylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 42
3-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 43
3-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonyIo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5-metoksy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 44
Amid kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{2-hydroksy-3-[4-(5-metoksy-2-okso-1,2-dihydroimidazo[4,5-h]pirydyn-3-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 45
3-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-5-metoksy-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 46
5-Dimetyloamino-3-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 47
6-Chloro-1-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
P r z y k ł a d 48
1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
P r z y k ł a d 49
4-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-triluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
P r z y k ł a d 50
4-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-[4-trifluorometyIofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 51
1-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
P r z y k ł a d 52
Próba hamowania katepsyny S
Rekombinowaną ludzką katepsynę S (CatS) uzyskano w wyniku ekspresji w układzie bakulowirusa i oczyszczono w operacji jednoetapowej na kolumnie wypełnionej tiopropylosefarozą. Otrzymano (10-L) około 700 mg CatS, po czym jej tożsamość potwierdzono na podstawie sekwencjonowania N-końcowego. Próbę przeprowadzono w 100 mM roztworze octanu sodu (pH - 5,0), zawierającym 1 mM DTT i 100 mM NaCl. W próbie jako substrat zastosowano: (Aedens) EKARVLAEAA (Dabcyl) K-amid.
Wartość Km dla substratu wynosi około 5 μΜ, lecz występowanie hamowania przez substrat utrudnia analizę kinetyczną. W przypadku 20 μΜ substratu, szybkość próby jest liniowa w zakresie 1-8 ng CatS w 100 pl mieszaniny reakcyjnej. W przypadku użycia CatS w ilości 2 ng/zagłębienie, wytwarzanie produktu jest liniowe i po dwudziestu minutach daje w wyniku około siedmiokrotny sygnał z ubytkiem substratu wynoszącym jedynie 5-20%. Pierwotne próby przeprowadzono przez zamrożenie reakcji po 20 minutach przy pomocy 0,1% SDS i następnie mierzono fluorescencję. W przypadku innych prób, pomiarów dokonywano po każdych 20 minutach. Szybkość obliczano na podstawie nachylenia krzywej wzrostu i na tej podstawie obliczano procent hamowania (patrz poniższe tabele 1, 2 i 3).
T a b e l a 1
Numer przykładu IC50 (μΜ)
1 2
1 0,73
2 0,07
3 0,28
4 0,19
5 1,16
6 0,19
7 0,26
8 0,04
9 0,10
10 0,09
11 0,03
12 0,62
13 0,37
14 0,29
15 0,23
16 0,30
PL 213 103 B1 cd tabeli 1
1 2
17 1,30
18 0,25
19 0,02
20 0,01
21 0,02
22 0,03
23 0,08
24 0,03
25 0,23
26 0,18
27 0,09
28 0,89
29 0,78
30 0,04
31 0,07
T a b e l a 2
Numer przykładu IC50 (μΜ)
32 0,06
33 0,01
34 0,02
35 0,03
36 0,04
37 0,05
38 0,02
39 0,04
40 0,04
41 0,03
42 0,08
43 0,02
44 0,03
45 0,02
46 0,03
47 0,04
48 0,02
49 0,02
50 0,02
51 0,02
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 101
1-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)oktahydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 104
Metanosulfonian 1-(1-{3-[3-(4-bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-ilu
P r z y k ł a d 106
Amid kwasu 1-{3-[4-(5-chloro-2-okso-2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(3,4-dichlorofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 110
1-[1-{3-[4-(3,5-Dichloropirydyn-4-yIoamino)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 111
1-[1-{3-[4-(Benzoksazol-2-iloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 113
1-(4-Benzoksazol-2-ilopiperydyn-1-ylo)-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-oI
P r z y k ł a d 114
1-(4-Benzotiazol-2-ilopiperydyn-1-ylo)-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo [4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol
P r z y k ł a d 116
N-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-N-(3-chlorofenylo)benzamid
P r z y k ł a d 117
4-(1-{3-[5-AcetyIo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7--tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-5-metylo-4H-benz[1,4]oksazyn-3-on
P r z y k ł a d 119
Amid kwasu 3-(4-Bromofenylo)-1-{3-[4-(5-metylo-3-okso-2,3-dihydro-benz[1,4]oksazyn-4-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 122
Amid kwasu 3-(4-Bromofenylo)-1-{3-[4-(6-etanosulfonylo-3-okso-2,3-dihydrobenz[1,4]-oksazyn-4-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 125
1-[1-[3-(4-Benzotiazol-2-ilopiperydyn-1-ylo)-2-hydroksypropylo]-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 126
1-[1-[3-(4-Benzotiazol-2-yl-piperydyn-1-ylo)-2-hydroksypropylo]-3-{4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 127
1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo} piperydyn-4-ylo)-6-chloro-3, 4-dihydro-1H-chinolin-2-on
P r z y k ł a d 130
1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
P r z y k ł a d 132
1-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-cetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-3-[4-(6-chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6-2,1,3-benzotiadiazin-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propan-2-ol
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 133
-[4-(6-Chloro-2,2-diokso-2,3-dihydro-2H^6-2,1,3-benzotiadiazoM -ilo)piperydyn-1 -ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-propan-2-ol
P r z y k ł a d 137
1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
P r z y k ł a d 139
4-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-4H-1,4-benzoksazyn-3-on
P r z y k ł a d 141
Ester tert-butylowy kwasu 1-{2-hydroksy-3-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 143
4-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2- hydroksypropyIo]piperydyn-4-ylo)-6-chloro-4H-1,4-benzoksazyn-3-on
P r z y k ł a d 145
1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo]piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
P r z y k ł a d 148
6-Chloro-4-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo)piperydyn-4-ylo)-4H-1,4-benzoksazyn-3-on
P r z y k ł a d 149
4-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-4H-1,4-benzoksazyn-3-on
P r z y k ł a d 154
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
P r z y k ł a d 155
1-(1-{3-[5-MetanosulfonyIo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
P r z y k ł a d 157
1-(1-{3-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]-pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
P r z y k ł a d 159
1-(1-{3-[5-AcetyIo-3-(4-nitrofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pirydyn-1-yI]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
P r z y k ł a d 160
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
P r z y k ł a d 163
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1,3-dihydroindol-2-on
P r z y k ł a d 167
4-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-4H-pirydo[3,2-b)]-1,4-oksazyn-3-on
P r z y k ł a d 168
1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,5-dihydro-4,1-benzoksazepin-2-on
P r z y k ł a d 169
1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,4-dihydro-3,1-benzoksazyn-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 171
1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,5-dihydro-4,1-benzoksazepin-2-on
P r z y k ł a d 174
1-(3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-{2-hydroksy-3-[4-(5--nitro-2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
P r z y k ł a d 176
1-(3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-{2-hydroksy-3-[4-(2-metylo-2,3-dihydroindol-1-iIo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
P r z y k ł a d 177
1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
P r z y k ł a d 180
1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
P r z y k ł a d 182
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1-(3-chlorofenylo)-3-metylomocznik
P r z y k ł a d 183
Ester tert-butylowy kwasu 1-[3-(4-benzotriazol-1-ilopiperydyn-1-ylo)-2-hydroksypropylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 187
Ester tert-butylowy kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{3-[4-(5-metylo-3-okso-2,3-dihydrobenz-[1,4]oksazyn-4-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 188
Ester tert-butylowy kwasu 3-(4-Bromofenylo)-1-{3-[4-(6-etanosulfonylo-3-okso-2,3-dihydrobenz[1,4]oksazyn-4-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 187
1-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-3 -[4-(5-trifiuorometyIobenzotiazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]propan-2-ol
P r z y k ł a d 193
1-{3-[4-(6-Chloroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo}propylo}-5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[4,3-c]pirydyna
P r z y k ł a d 195
Ester tert-butylowy kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{2-hydroksy-3-[4-(2-okso-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 197
1-(1-{3-[3-(4-Trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
P r z y k ł a d 207
1-[1-{3-[4-(5-Bromo-2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropyl}-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 211
1-(1-{3-[3-(4-Trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
P r z y k ł a d 213
1-(3-(4-Chlorofenylo)-1-[3-[4-(3-chlorofenyloamino)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
P r z y k ł a d 215
1-(4-Benzoimidazol-1-yl-piperydyn-1-ylo)-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 217
1-(3-(4-Chlorofenylo)-1-{3-[4-(2-fluorofenyloamino)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
P r z y k ł a d 221
4-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo)piperydyn-4-yloamino)benzonitryl
P r z y k ł a d 226
1-[1-{3-[4-(5-Chloro-2-metylofenyloamino)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-chlorofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 228
Ester metylowy kwasu [2-(1-{3-[3-(4-bromofenylo)-5-karbamoilo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylamino)-4-etanosulfonylofenoksy]octowego
P r z y k ł a d 233
1-{3-(4-Bromofenylo)-1-[2-hydroksy-3-(4-o-toIiloksypiperydyn-1-ylo)propylo]-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo}etanon
P r z y k ł a d 236
1-(3-(4-Bromofenylo)-1-{2-hydroksy-3-[4-(4-metoksyfenoksy)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
P r z y k ł a d 239
1-(3-(4-Bromofenylo)-1-{3-[4-(3,4-dichlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
P r z y k ł a d 244
1- (3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-{3-[4-(3-chiorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-1,4,6,7- tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon
P r z y k ł a d 246
2- (1-{3-[3-(4-BromofenyIo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-yloksy)benzonitryl
P r z y k ł a d 249
1-[1-{3-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 252
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometoksyfenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 253
1-(1-{3-[5-AcetyIo-3-(4-jodofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-yl]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 256
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-nitrofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 257
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylosulfanylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 258
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-metanosulfonylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 259
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 260
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 261
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-etylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 264
1-(1-{3-[5-AcetyIo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-benzyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 266
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-jodofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-7-fluoro-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazolo-4-karbonitryl
P r z y k ł a d 267
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-jodofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-fluoro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 268
3-(1-(3-[5-Aeetylo-3-(4-jodofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazolo-5-karbonitryl
P r z y k ł a d 269
Amid kwasu 1-{2-hydroksy-3-[4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 270
1-(1-{3-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 272
Etyloamid kwasu 3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-(2-hydroksy-3-[4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 273
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 275
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5,6-dichloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 277
1-(1-(3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-metyIo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 280
1-(1-(3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-trifluorometylofenyIo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 281
1-(1-(3-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-(2-morfolin-4-yloetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 284 (R)-1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 285
1-(1-(3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5-metoksy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 286
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-7-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 289 (R)-1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 290
1-(1-{3-[5-AcetyIo-3-(3,4-dichlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo} piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 293 (S)-1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo] -2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2- -on
P r z y k ł a d 294 (R)-1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 296
2-{2-[3-{1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo]etylo}-izoindolo-1,3-dion
P r z y k ł a d 300
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 301
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-etylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 304
3-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-1-(2-morfolin-4-yloetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 305
Ester etylowy kwasu [3-(1-(3-[5-acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]octowego
P r z y k ł a d 306
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pilydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo]piperydyn-4-ylo)-3-(2,2,2-trifluoroetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 307
[3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo]acetonitryl
P r z y k ł a d 308
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-(2-hydroksyetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 313
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-(2-hydroksyetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 314
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 315
[3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hyuroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]acetonitryl
P r z y k ł a d 316
2-[3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]acetamid
P r z y k ł a d 320
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-(2-dietyloaminoetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 321
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-cyklopropylometylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 325
6-Chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 327
Kwas [3-(1-(3-[5-acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]octowy
P r z y k ł a d 329
3-(1-{3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2 -on
P r z y k ł a d 330
3-(1-(2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 331
1-(1-{3-[5-(1H-Imidazolo-4-karbonyIo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 333
Etyloamid kwasu 1-(3-[4-(3-metyIo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)-piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 334
1-(1-{3-[5-(Izoksazolo-5-karbonylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 335 (N-t-butoksykarbonylo) amid kwasu 1-(3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego
P r z y k ł a d 336
1-Metylo-3-(1-{3-[5-(5-metyloizoksazolo-3-karbonylo)-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 337
3-(1-(3-[5-Metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-5-metoksy-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 339
5-Dimetyloamino-3-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 340
3-(1-{3-[3-(4-BromofenyIo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-etylo-5-metoksy-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 342
1-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-nitrofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 345
Ester benzylowy kwasu 1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 346
5-Dimetyloamino-3-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 347
Metyloamid kwasu 1-{3-[4-(3-Metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)-piperydyn-1ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 348
Fenyloamid kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 354
1-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-fenylometanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metyIo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 359
Amid kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{3-[4-(6-chloro-3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 365 t-Butoksykarbonyloamid kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{3-[4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego
P r z y k ł a d 366
Amid kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{3-[4-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 367 (R)-5-Chloro-3-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 371
3-(1-{3-[3-(4-Bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 374
Amid kwasu 3-(4-bromofenylo)-1-{2-hydroksy-3-[4-(2-okso-1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-karboksylowego
P r z y k ł a d 375
[3-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-1-ylo]acetonitryl
P r z y k ł a d 379
Ester etylowy kwasu [3-(1-{3-[3-(4-bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo]octowego
P r z y k ł a d 383 (R)-1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 384
1-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-pirydyn-4-ylometylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
P r z y k ł a d 385 (R)-5-Dimetyloamino-3-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo]piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 386
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-3H-benzoksazol-2-on
P r z y k ł a d 387
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-4-metylo-3H-benzoksazol-2-on
PL 213 103 B1
P r z y k ł a d 388
Ester etylowy kwasu 3-(1-{3-[5-acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoksazolo-6-karboksylowego
P r z y k ł a d 392
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-metoksy-3H-benzoksazol-2-on
P r z y k ł a d 395
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo]piperydyn-4-ylo)-3H-benzoksazol-2-on
P r z y k ł a d 396
3-(1-{3-[5-Acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-trahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-5-chloro-3H-benzoksazol-2-on
P r z y k ł a d 397
3-(1-{2-Hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo] propylo}piperydyn-4-ylo)-3H-oksazolo[4,5-b]pirydyn-2-on
P r z y k ł a d 398
1-[1-[3-(4-Benzoksazol-2-yl-piperydyn-1-ylo)-2-hydroksypropylo]-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 399
1-[1-{2-Hydroksy-3-[4-(6-metylobenzoksazol-2-ylo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 400
1-[1-(3-[4-(Benzotiazol-2-iloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
P r z y k ł a d 401
1-[1-(2-Hydroksy-3-[4-(5-metylobenzoksazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon
T a b e l a 3
Numer przykładu IC50 (μΜ)
1 2
101 0,51
104 0,12
106 0,06
110 0,33
111 1,20
113 0,11
114 0,10
117 0,28
116 0,64
119 0,09
122 0,06
125 0,25
126 0,08
127 0,02
130 0,03
PL 213 103 B1 cd tabeli 3
1 2
132 0,11
133 0,15
137 0,03
139 0,13
141 0,84
143 0,05
145 0,07
148 0,13
149 0,13
154 0,09
155 0,04
157 0,04
159 0,15
160 0,15
163 0,14
167 0,13
168 0,16
169 0,09
171 0,16
174 0,85
176 0,83
177 0,05
180 0,09
182 0,87
183 2,30
188 1,10
187 0,36
193 0,44
195 1,10
197 1,40
207 1,30
211 1,80
213 1,10
215 0,14
217 0,83
221 1,40
226 0,75
228 0,17
PL 213 103 B1 cd tabeli 3
1 2
233 0,34
236 0,71
239 0,34
244 0,65
246 0,30
249 0,69
252 0,13
253 0,14
256 0,64
257 0,26
258 0,23
259 0,12
260 0,48
261 0,35
264 0,34
266 0,66
267 0,28
268 0,30
269 0,12
270 0,04
272 0,33
273 0,09
275 0,12
277 0,06
280 0,23
281 0,33
284 0,26
285 0,13
286 0,21
289 0,20
290 0,15
293 0,16
294 0,28
296 0,34
300 0,14
301 0,18
304 0,14
305 0,11
PL 213 103 B1 cd tabeli 3
1 2
306 0,09
307 0,09
308 0,13
313 0,23
314 0,14
315 0,08
316 0,28
320 0,39
321 0,08
325 0,09
327 0,52
329 0,08
330 0,06
331 0,06
333 0,24
334 0,08
335 0,39
336 0,16
337 0,10
339 0,20
340 0,09
342 0,38
345 0,55
346 0,07
347 0,48
348 0,19
354 0,93
359 0,04
365 0,11
366 0,05
367 0,03
371 0,08
374 0,08
375 0,05
379 0,07
383 0,18
384 0,17
385 0,04
PL 213 103 B1 cd tabeli 3
1 2
386 0,37
387 0,34
388 0,32
392 0,27
395 0,39
396 0,31
397 0,12
398 0,19
399 0,51
400 0,55
401 0,32
Zastrzeżenia patentowe

Claims (9)

1. Podstawiona pochodna pirazolu, związek o wzorze (I):
w którym:
Ar2 oznacza 2-cyjanofenyl; 2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-il ewentualnie podstawiony przez -Cl, -CH3, -CH2CN; 2-morfolin-4-yloetyl; 3,4-dichlorofenyl; 2-okso-3H-benzoksazol-3-il; 2,3-dihydroindol-1-il; 2-okso-1,3- dihydroindol-1-il; 3-(4-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-il; 5-trifluorometylobenzo-tiazol-2-il, benzo[d]izoksazol-3-il, 5-chlorobenzooksazol-2-il, 1H-benzoimidazol-2-il, 3,5-dichloropirydyn-4-yl, benzotiazol-2-il; 6-chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6-benzo[1,2,6]tiadiazyn-1-yl;
6-chloro-3-okso-4H-benzo[1,4]-oksazyn-4-yl; 6-chloro-2-okso-3,4-dihydro-1H-chinolin-1-yl; 2-okso-6-chloro-3,4-dihydro-1H-chinazolin-1-yl; 2-okso-4H-benzo[1,4]oksazyn-4-yl; 6-chloroindol-1-il, 4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-yl; 1H-benzotriazol; 5-chloro-2-okso-1,3-dihydroindol-2-il; 5-chloro-1-metylo-2-okso-1,3-dihydrobenzoimidazol-3-il; 3-metyIo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-il; 3-metylo-2-okso-1,3-dihydrobenzoimidazol-1-il; i 5-dimetyloamino-1-metylo-2-okso-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-1-yl;
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza 2-pirazynyl i 4-pirydynyl;
lub R7 i R8 razem tworzą 6-cioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 atom azotu, przy czym pierścień ten jest N-podstawiony przez: -C(=O)CH3, -S(O)2CH3 i -S(O)2NH2;
G oznacza -CH2CH(OH)CH2- i - (CH2)3-;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, -CH3 i -CF3;
W oznacza -O-, -NH- lub wiązanie kowalencyjne; lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub stereoizomer.
PL 213 103 B1
2. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród takich związków jak:
2- (1-(3-[5-acetylo-3-(4-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-yI]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-yloamino)benzonitryl;
1-(1-{3-[5-acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3- (1-(3-[5-acetylo-3-(4-bromofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3H-benzooksazol-2-on;
1-(3-(4-chloro-3-metyIofenylo)-1-{3-[4-(3,4-dichlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]propylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon;
1-(3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-{3-[4-(2,3-dihydroindol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo)etanon;
(S)-1-(1-{3-[5-acetylo-3-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1-(1-(3-[5-acetylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-3-(2-morfolin-4-yIoetylo)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1-(1-{3-[3-(4-bromofenylo)-5-metanosulfonylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}piperydyn-4-ylo)-6-chloro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
[3-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylo]acetonitryl;
5- chloro-3-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]-pirydyn-1-yI]propylo}piperydyn-4-yl)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on;
1-[3-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-(3-{4-[3-{4-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo]piperydyn-1-ylo}-2-hydroksypropylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-(2-hydroksy-3-[4-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-iIo)piperydyn-1-yl]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(benzo[d]izoksazol-3-iloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(5-chlorobenzooksazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(benzotiazol-2-iloamino)piperydyn-1-yl]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-{3,5-dichloropirydyn-4-yloksy)piperydyn-1-ylo]-2-hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
1-[1-{3-[4-(1H-benzoimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-2--hydroksypropylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-5-ylo]etanon;
6- chloro-4-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;
6-chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on;
6-chloro-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonyIo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3,4-dihydro-1H-chinazoIin-2-on;
1-[4-(6-chloro-2,2-diokso-3,4-dihydro-2H^6benzo-[1,2,6]tiadiazyn-1-ylo)piperydyn-1-ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo-[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol;
4- (1-(2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-4H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-3-on;
5- chloro-1-(1-(2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1,3-dihydroindol-2-on
1-[4-(6-chloroindol-1-iIo)piperydyn-1-ylo]-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propan-2-ol;
1-(1-{3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1H-benzotriazol;
amid kwasu 1-(3-[4-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)piperydyn-1-ylo]propylo}-3-(4-trifluorometylofenylo)-1,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyno-5-sulfonowego;
PL 213 103 B1
5-chloro-3-(1-[2-hydroksy-3-[4-pirydyn-4-yl-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
4-(1-{2-hydroksy-3-[4-pyrazin-2-ylo-3-(4-trifluorometylofenylo)pirazol-1-ilo]propylo}piperydyn-4-yI)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;
(S)-1-(1-{2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propylo}piperydyn-4-ylo)-3-metylo-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on; oraz (S)-5-dimetyloamino-3-(1-(2-hydroksy-3-[5-metanosulfonylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-c]pirydyn-1-ylo]propyloIpiperydyn-4-ylo)-1-metylo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pirydyn-2-on.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
4. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby autoimmunizacyjnej albo hamowania postępu choroby autoimmunizacyjnej u pacjenta.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym choroba autoimmunizacyjna jest wybrana spośród tocznia, zapalenia stawów reumatoidalnego i astmy.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym chorobą autoimmunizacyjną jest astma.
7. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia odrzucenia przeszczepionej tkanki lub hamowania postępu odrzucenia przeszczepionej tkanki u pacjenta.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku, który podaje się pacjentowi po procedurze przeszczepienia tkanki.
9. Zastosowanie według zastrz.7, do wytwarzania leku, który podaje się pacjentowi przed procedurą przeszczepienia tkanki lub w trakcie tej procedury.
PL360696A 2000-08-14 2001-08-10 Podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna PL213103B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22517800P 2000-08-14 2000-08-14
US09/927,324 US6953793B2 (en) 2000-08-14 2001-08-10 Substituted pyrazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360696A1 PL360696A1 (pl) 2004-09-20
PL213103B1 true PL213103B1 (pl) 2013-01-31

Family

ID=26919364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360696A PL213103B1 (pl) 2000-08-14 2001-08-10 Podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6953793B2 (pl)
EP (1) EP1309593B1 (pl)
JP (1) JP5049447B2 (pl)
KR (1) KR100837193B1 (pl)
AT (1) ATE320427T1 (pl)
AU (2) AU2001286454B2 (pl)
BR (1) BRPI0113286B8 (pl)
CA (1) CA2419552C (pl)
CZ (1) CZ307185B6 (pl)
DE (1) DE60118004T2 (pl)
DK (1) DK1309593T3 (pl)
ES (1) ES2261463T3 (pl)
HK (1) HK1055422A1 (pl)
HU (1) HU230538B1 (pl)
MX (1) MXPA03001422A (pl)
NZ (1) NZ524191A (pl)
PL (1) PL213103B1 (pl)
PT (1) PT1309593E (pl)
RU (1) RU2317988C2 (pl)
WO (1) WO2002014315A2 (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2002014314A2 (en) * 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US20050101587A9 (en) * 2000-08-14 2005-05-12 Butler Christopher R. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
PL213103B1 (pl) * 2000-08-14 2013-01-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna
MXPA03005601A (es) * 2000-12-22 2004-12-02 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina.
AU2002303406B2 (en) * 2001-04-18 2006-03-30 Euro-Celtique S.A. Nociceptin analogs
DE60232752D1 (de) * 2001-04-18 2009-08-06 Euro Celtique Sa 1-(4-amino-cyclohexyl)-1,3-dihydro-2h-benzimidazole-2-on derivate und verwandte verbindungen als nociceptin analoge und orl1 liganden zur behandlung von schmerz
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
PL408347A1 (pl) 2002-09-24 2014-08-18 Novartis Ag Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
FR2885904B1 (fr) * 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
US20070010523A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CL2007003590A1 (es) * 2006-12-12 2008-02-29 Wyeth Corp Compuestos derivados de aril sulfamida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en prevencion y tratamiento de sintomas vasomotrices, disfuncion sexual, transtornos gastrointestinales, transt
US20090118274A1 (en) * 2007-02-15 2009-05-07 Darin Allen Monocyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20090099157A1 (en) * 2007-02-15 2009-04-16 Ameriks Michael K Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
US20080200454A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Ameriks Michael K Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20080269241A1 (en) * 2007-02-15 2008-10-30 Darin Allen Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20080207683A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Darin Allen Biaryl-substituted tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
WO2009155475A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Novartis Ag Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis
EP2326631A4 (en) * 2008-08-18 2012-03-21 Univ Yale MODULATORS OF MIF
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
TWI475020B (zh) * 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
CA2770904A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Jimmy T. Liang Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
PL3176170T3 (pl) 2012-06-13 2019-05-31 Incyte Holdings Corp Podstawione związki tricykliczne jako inhibitory fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
CN104955459B (zh) 2012-11-05 2019-02-01 南特知识产权控股有限责任公司 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用
EP2920183B1 (en) 2012-11-14 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2968332A4 (en) 2013-03-15 2016-08-03 Nantbioscience Inc SUBSTITUTED INDOL-5-OL DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
CA2909207C (en) 2013-04-19 2021-11-02 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN107001332B (zh) * 2014-12-02 2020-05-15 豪夫迈·罗氏有限公司 哌啶衍生物
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP6936796B2 (ja) 2015-07-06 2021-09-22 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストンデアセチラーゼのヘテロハロ阻害剤
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3570834B1 (en) 2017-01-11 2021-12-22 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
JP7110360B2 (ja) 2017-10-09 2022-08-01 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥方法
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CA3099287A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN113614477B (zh) 2019-03-14 2023-04-28 泰尔茂比司特生物技术有限公司 冷冻干燥装载托盘组件及系统
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220100879A (ko) 2019-10-14 2022-07-18 인사이트 코포레이션 Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US856514A (en) * 1907-03-15 1907-06-11 William T Adams Cheese-cutter.
US3743409A (en) 1971-06-11 1973-07-03 Xerox Corp Cutter assembly
JPS5090172A (pl) 1973-12-13 1975-07-19
US3994890A (en) 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
JPS5640714B2 (pl) * 1974-03-04 1981-09-22
DK27383A (da) 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
JPH0615542B2 (ja) * 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
FR2642759B1 (fr) 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2673628B1 (fr) 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
US5264576A (en) 1992-10-22 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[4,3-c]pyridines which are intermediates
FR2705962B1 (fr) 1993-06-03 1995-07-13 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
FR2712808B1 (fr) 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
US5776718A (en) 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
PL322409A1 (en) 1995-03-24 1998-01-19 Arris Pharm Corp Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
FR2742052B1 (fr) 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
DE69726426T3 (de) 1996-04-22 2009-09-10 Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge Unterdrückung von immunantwort durch hemmung von cathepsin s
WO1998056785A1 (fr) * 1997-06-12 1998-12-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyrazole
ID24931A (id) 1997-11-05 2000-08-31 Novartis Ag Dipeptida nitril
GB9806287D0 (en) 1998-03-24 1998-05-20 Synphar Lab Inc Monobactam enzyme inhibitors
WO1999058153A1 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Brigham & Women's Hospital Methods of diagnosing and modulating autoimmunity
AU2560000A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
MXPA02001014A (es) 1999-07-30 2002-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos compuestos derivados de succinato utiles como inhibidores de cisteina-proteasa.
WO2001019796A1 (en) 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
WO2001040204A1 (fr) 1999-12-03 2001-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1.3.4-oxadiazoline et medicaments contenant ces derives utiles comme ingredients actifs
PL213103B1 (pl) * 2000-08-14 2013-01-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna

Also Published As

Publication number Publication date
CA2419552A1 (en) 2002-02-21
MXPA03001422A (es) 2004-01-26
WO2002014315A2 (en) 2002-02-21
BR0113286B1 (pt) 2013-04-16
RU2317988C2 (ru) 2008-02-27
CZ2003429A3 (cs) 2003-12-17
US6953793B2 (en) 2005-10-11
DK1309593T3 (da) 2006-07-17
JP2004511440A (ja) 2004-04-15
WO2002014315A3 (en) 2002-06-13
HUP0303108A2 (hu) 2004-01-28
KR100837193B1 (ko) 2008-06-13
HK1055422A1 (en) 2004-01-09
RU2003107016A (ru) 2004-11-27
BR0113286A (pt) 2003-09-09
EP1309593A2 (en) 2003-05-14
AU8645401A (en) 2002-02-25
JP5049447B2 (ja) 2012-10-17
NZ524191A (en) 2004-11-26
CA2419552C (en) 2010-10-12
AU2001286454B2 (en) 2006-09-14
PT1309593E (pt) 2006-08-31
HU230538B1 (hu) 2016-11-28
ATE320427T1 (de) 2006-04-15
BRPI0113286B8 (pt) 2021-05-25
DE60118004T2 (de) 2006-11-16
US20030078419A1 (en) 2003-04-24
HUP0303108A3 (en) 2012-10-29
DE60118004D1 (de) 2006-05-11
KR20030060876A (ko) 2003-07-16
ES2261463T3 (es) 2006-11-16
US20050245576A1 (en) 2005-11-03
PL360696A1 (pl) 2004-09-20
EP1309593B1 (en) 2006-03-15
CZ307185B6 (cs) 2018-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213103B1 (pl) Podstawiona pochodna pirazolu, jej zastosowanie i zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna
US6583155B2 (en) Method for treating allergies using substituted pyrazoles
KR100818056B1 (ko) 치환된 피라졸을 포함하는 알레르기 치료용 약제
AU2001286454A1 (en) Substituted pyrazoles
JP4911864B2 (ja) 置換ピラゾール
US20070117785A1 (en) Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles
AU2001288706A1 (en) A method for treating allergies using substituted pyrazoles
AU2001284823A1 (en) Substituted pyrazoles
US20020055497A1 (en) Method for treating allergies using substituted pyrazoles
RU2278863C2 (ru) Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification