CZ307185B6 - Substituovaný pyrazol, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jejich lékařské aplikace - Google Patents

Substituovaný pyrazol, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jejich lékařské aplikace Download PDF

Info

Publication number
CZ307185B6
CZ307185B6 CZ2003-429A CZ2003429A CZ307185B6 CZ 307185 B6 CZ307185 B6 CZ 307185B6 CZ 2003429 A CZ2003429 A CZ 2003429A CZ 307185 B6 CZ307185 B6 CZ 307185B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
pyridin
pyrazolo
piperidin
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2003-429A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003429A3 (cs
Inventor
Christopher R. Butler
Hui Cai
James P. Edwards
Cheryl A. Grice
Darin J. Gustin
Haripada Khatuya
Steven P. Meduna
Barbara A. Pio
Clark A. Sehon
Kevin L. Tays
Jianmei Wei
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ2003429A3 publication Critical patent/CZ2003429A3/cs
Publication of CZ307185B6 publication Critical patent/CZ307185B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Vynález se týká’řady substituovaných pyrazolů, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a jejich lékařských aplikací.
Dosavadní stav techniky
Katepsin S (EC 3.4.22.27) je cysteinová proteáza z rodiny papainu nalézající se především v lyzozomech (D. Bromme, Μ. E. McGrath: High Level Expression a Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).
Úloha katepsinu S v imunitní odezvě se předvídá pomocí jeho rozložení v tkáni: katepsin S se v první řadě nachází v lymfatických tkáních, v lymfatických uzlinách, slezině, B lymfocytech a v makrofágách (H. Kirschke: Chapter 211. Cathepsin S in Handbook of Preteolytic Enzymes, A. J. Ba Rrett, N. D. Rawlings, J. D. Woessner (editoři), A Cademic Press, San Diego 1998, str. 621— 624). Inhibitory katepsinu S na zvířecích modelech ukázaly, že mění přítomnost antigenu a jsou účinné ve zvířecích modelech astmatu (R. J. Riese, R. N. Mitchell, J. A. Villadangos, G.-P. Shi, J. T. Palmer, E. R. Ka Rp, G. T. De Sanctis, H. L. Ploegh, H. A. Chapman: Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998,101, 2351-2363 a G.-P. Shi,
J. A. Villandangos, G. Dranoff, C. Smáli, L. Gu, K. J. Haley, R. Riese, H. L. Ploegh, H. A. Chapman: Cathepsin S Required for Normál MHC Class II Peptide Loading a Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197-206).
Myši, u kterých se vyřadily geny kódující katepsin S, jsou méně náchylné ke kolagenem navozené artritis a jejich imunitní systémy měly poškozenou schopnost odpovídat na antigeny (T. Y. Nakagawa, W. H. Brissette, P. D. Lira, R. J. Griffiths, N. Petrushova, J. Stock, J. D. McNeish, S. E. Eastman, E. D. Howa Rd, S. R. M. Clarke, E. F. Rosloniec, E. A. Elliott, A. Y. Rudensky: Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Míce. Immunity 1999,10, 207-217).
Tyto údaje demonstrují, že sloučeniny, které inhibují proteolytickou aktivitu lidského katepsinu S by mohly být užitečné pro léčení chronických autoimunitních onemocnění zahrnujících, ale nikoli omezených na lupus, revmatoidní artritidu a astma; a jsou potencionálně užitečné pro úpravu imunitní odezvy při transplantaci tkáně.
V literatuře se uvádí řada inhibitorů katepsinu S. Nejdůležitější patenty se uvádějí níže.
Společnost Novartis nárokovala určité dipeptidylové nitrily jako inhibitory katepsinu S v: Altmann a spol. WO-99/24460.
Arris (dnes Axys) nárokovala dipeptidylvinylsulfony jako inhibitory cysteinové proteázy (včetně katepsinu S) v: Palmer a spol. US-5976858.
Určité peptidylsulfonamidy jsou nárokované Arris/Axys jako inhibitory cysteinove preteázy (včetně katepsinu S) v Palmer a spol. US-5776718 (přiznaném Arris, dnes Axys) a Klaus a spol. US-6030946 (přiznaném Axys).
Sloučeniny trochu podobné sloučeninám předloženého vynálezu se popisují v následujících odkazech.
Winters a spol. (G. Winters, A. Šala, D. Barone, E. Baldoli, J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; P. Singh, R. C. Sharma, Quant. Struct. -Act. Relat. 1990, 9, 29-32; G. Winters, A. Šala, D. Barone, v US-4500525 (1985)) popsali bicyklické pyrazoly níže uvedeného typu. Skupina R nikdy neobsahuje heterocyklický kruh a těmto molekulám nebyla připisována žádná aktivita inhibitoru proteázy; popisují se jako modulátory αΐ-adrenergických receptorů.
Shutske a spol. nárokují níže uvedené bicyklické pyrazoly. Pyridinový kruh je v jejich systému aromatický (G. M. Shutske, K. J. Kapples, J. D. Tomer, US-5264576 (1993)). Ačkoli se zmiňují, že skupina R má spojovat heterocyklus, patentové nároky specifikují pouze R = vodík. Sloučeniny se uvádějí jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.
Sloučenina 2-[4-[4-(3-methyl-5-fenyl-l//-pyrazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl]-pyrimidin je známa z patentu EP-382637, který popisuje pyrimidiny s anxiolytickými vlastnostmi. Tato sloučenina a analogy se dále popisují v EP-502786 jako činidla působící na kardiovaskulární a centrální nervový systém. Farmaceutické přípravky s takovými sloučeninami se popisují v EP655248 pro použití při léčení žaludeční sekrece a jako činidla proti vředům. WO-9721439 popisuje léky s takovýmito sloučeninami pro léčení potíží z utkvělého nutkání, spánkové apnoe (krátkodobého zastavení dýchání), sexuální dysfunkce, zvracení a pohybové nemoci.
Sloučeniny 5-methyl-3-fenyl-l-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-lW-indazol a 5-brom-3-(2chlorfenyl)-l-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-l//-indazol, zvláště jejich hydrochloridové soli, jsou známé z WO-9853940 a CA 122:314528, kde se tyto a podobné sloučeniny popisují jako inhibitory kinázy v prvním odkazu a jejich afinita k receptorům benzodiazepinu v druhém odkazu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu v základním provedení je substituovaný pyrazol obecného vzorce I
(I),
Ar2 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, nenasycený, nasycený nebo aromatický, popřípadě kondenzovaný, popřípadě obsahující 1 až 5 heteroatomových kruhových skupin, které jsou nezávisle vybrány z O, S, N, SO2 a C=O, přičemž tento kruhový systém Ar2 je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty;
R5 a R6 jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci_5 alkylu;
R7 a R8 každý nezávisle představuje vodík, C|_5-alkyl, C2_5-alkenyl, Cj —alkoxy. Ci 5—alkylthio, halogen nebo čtyř až sedmičlennou karbocyklylovou nebo heterocyklylovou skupinu; nebo, alternativně R7 a R8, brány společně, tvoří popřípadě substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nenasycený nebo aromatický a může být popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupin halogen, kyano, amino, hydroxy, nitro, R4, R4O-, R4S-, R4O(C|_5-alkylen)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O, R4O(C=O) (C=O)-, R4SO2, NHR44 (C=NH)-, NHR44SO2- a NHR44 (C=O)-;
R4 představuje atom vodíku, C|_5 alkyl, C2_5 alkenyl, C|_5 heterocyklyl, (C|_5 heterocyklyl)C|„6 alkylen, fenyl, benzyl, fenethyl, NH2, mono- nebo di (C^ alkyljN-, (Ci_6 alkoxy )karbonylnebo R42OR43-, kde R42 je H, C|_5 alkyl, C2_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C|_5 heterocyklyl nebo (C i_5 heterocyklyl) C|_6 alkylen a R43 je C|_5 alkylen, fenylen nebo dvojmocný C|_5 heterocyklyl;
R44 může nabývat kteréhokoliv významu uvedeného pro R4;
n je 0, 1 nebo 2;
G představuje C3 « alkendiyl nebo C3 x alkandiyl, popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, halogen, Ci_5 alkoxy, Ci_5 alkyl, oxo, hydroximino, CO2Rk, RkR'N, RkR’NCO2, (L)-Ci_4 alkylen-, (L)-C]_6 alkoxy, N3 nebo [(Lj-C| 5 alkylenjamino; přičemž každý z Rk a R1 je nezávisle vodík, Ci_5 alkyl, C3.5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C|_5 heterocyklyl; nebo, alternativně Rk a R1, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
L představuje amino, mono- nebo di-Ci_5 alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl nebo piperazinyl, kde kruhové atomy dusíku, které jsou k dispozici, mohou být popřípadě substituovány skupinou C2 5 alkyl, benzyl, C2 5 acyl, C| 5 alkylsulfonyl nebo C |_5 alkoxykarbonyl;
Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupin halogen, C|_5 alkoxy, Ci_5 alkyl, C2_5 alkenyl, kyano, azido, nitro, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, Cj_5 halogenalkyl, C|_6 halogenalkoxy, Cj_5 halogenalkylthio a Ci_5 alkylthio;
R22 představuje vodík, Ci_6 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, fenethyl, benzyl nebo C]_5 heterocyklyl, C2 8 acyl, aroyl, R38OC=O, R25R28NC=O, R38SO, R38SO2, R38S nebo R25R28NSO2; přičemž R38 je H, Ci_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C|_5 heterocyklyl;
R23 představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_6 alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci_5 heterocyklyl; nebo, alternativně, R22 a R23 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R24 představuje C]_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo C]_5 heterocyklyl;
R25 a R26 každý nezávisle představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci_5 heterocyklyl; nebo, alternativně, R25 a R26 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný
4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
W představuje o, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28 nebo kovalentní vazbu;
Rz představuje H nebo OH a čárkovaná čára je nepřítomna; nebo Rz chybí a čárkovaná čára představuje sp2 vazbu;
R27 představuje vodík, C|_5 alkyl, C3.5 alkenyl, fenyl, nafty! benzyl, fenethyl, C|_5 heterocyklyl, C2_8 acyl, aroyl, R29OC=O, R30R3lNC=O, R29SO, R29S, R29SO2, nebo R30R3iNSO2; nebo, alternativně, R27 a zbytek Ar2, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 5- nebo 6členný heterocyklický kruh s popřípadě 1 až 3 přídavnými heteroatomovými skupinami v kruhu, zvolenými z O, NR9, NR10, N, SO2, C=O a S; kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; přičemž R9 a R10 jsou nezávisle zvoleny ze zbytku H, C|_3 alkyl a -CH2CO2(C, 4 alkyl);
R28 představuje vodík, Ci_5 alkyl, C3_.5 alkenyl, hydroxy, fenyl, benzyl, C|_5 heterocyklyl, R29O, R30R3INC=0, R29S, R29SO, R29SO2 nebo R30R3INSO?;
R29 představuje Q 5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo C|_5 heterocyklyl;
R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru: vodík, Ci_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, nafityl a Ci_5 heteroaryl; nebo, alternativně, R30 a R31 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
přičemž, pokud není uvedeno jinak, každá z výše uvedených hydrokarbylových nebo heterokarbylových skupin je popřípadě kromě jakýchkoliv výše uvedených substituentů popřípadě přídavně nezávisle substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupin methyl, halogenmethyl, hydroxymethyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, kyano, Ci_5 alkyl, C|_5 alkoxy, -COOH, C2 6acyk [di(Ci 4 alkyl) amino]C2_5 alkylen, [di (C|_4 alkyl)amino] C2_6 alkyl-NH-COa Ci_5 halogenalkoxy;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, amid nebo ester nebo stereoizomerická forma.
V jednom přednostním provedení vynálezu je předmětem vynálezu substituovaný pyrazol podle základního provedení obecného vzorce I, kde Ar? je zvolen z 5 až 7členného monocyklického kruhu a [5,6], [6,6], [6,5] a [5,5] kondenzovaného bicyklického kruhového systému, přičemž uvedený kruh nebo kruhový systém je karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický a je popřípadě substituován skupinou halogen, alkyl, C|_4 halogenalkyl, C,^ hydroxyalkyl, nitro, hydroxy, amino, mono- nebo di—(C| 6 alkyl)amino, C|^ alkoxy, C2 4 alkoxykarbonyl, C?_6 acyl, C2_6 acyloxy, C|_5 alkylsulfonyl, C|_5 alkoxykarbonyl C|_4 alkoxy, kyano a mono- nebo di-(C|_6alkyl)karbamoyl, přičemž ostatní obecné symboly mají jinak stejný význam jako v základním provedení uvedeném výše.
V jiném přednostním provedení vynálezu je předmětem vynálezu substituovaný pyrazol podle základního provedení obecného vzorce I, kde Ar2 je zvolen z 2,5-di(C|.^ alkyl) aminopyrrolylu a skupin následujících šesti vzorců
-4CZ 307185 B6
(a) (b) (c)
(d) (e) (f).
kde každá čárkovaná čára představuje sp2 vazbu nebo chybí;
Xc představuje O, S nebo N; a Xd představuje O nebo S;
R1 představuje vodík, halogen, Ci_5 alkoxy, hydroxy, Ci_5 alkyl, C2 5 alkenyl, kyano, nitro, RaRbN, C2_8 acyl, Cb5 heterocyklyl, (C,_5 heterocyklyl)C,_5 alkylen, RS, RhSO, RSO2, RcOC=O, RcRdNC=O nebo RcRdNSO2; nebo R1 může být brán dohromady s R27 a tato kombinace může mít dále uvedený význam;
R2 představuje vodík, halogen, C1-5 alkoxy, hydroxy, Ci_5 alkyl, C2 5 alkenyl, kyano, nitro, ReRfN, C|_5 heterocyklyl nebo C2_s acyl;
R3 představuje vodík, halogen, Cb5 alkoxy, hydroxy, C|_5 alkyl, C2_5 alkenyl, kyano, nitro, R9RhN, C2.s acyl, C,_5heterocyklyl, RhOC=O, R9RhNC=O nebo R9ŘhNSO2;
Ra je zvolen z následujícího souboru: vodík, Ci_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C,_5 heterocyklyl, C2 8, acyl, aroyl, R'OC=O, RfRJNC=O, RI2SO, F12SO2, RI2S a R'RJNSO2;
Re je zvolen z následujícího souboru: vodík, Cl 5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C|_5 heterocyklyl, C2_8 acyl, aroyl, R32OC=O, R32R33NC=O, RI3SO, R13SO2, RI3S a R32R33NSO2;
každý z Rc a Rd a R1 a RJ představuje nezávisle vodík, Cj_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C| 5 heteroaryl; nebo, alternativně, Rc a Rd a R1 a R3, nezávisle, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R8 představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C|_5 heterocyklyl, C2 8acyl, aroyl, RI7OC=O, RI7RI8NC=O, RI6S, RI6SO, R16SO2 nebo R17RI8NSO2;
Rh představuje vodík, C|..5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Cb5 heterocyklyl; nebo, alternativně, Rg a Rh, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R17 a R18 každý nezávisle představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo C| .5 heterocyklyl; nebo, alternativně, R17 a R18 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
Ye představuje dusík nebo R20C;
Ze představuje dusík nebo R2IC ;
R20 představuje vodík, halogen, C,_5 alkoxy, C|_5 alkyl, C2 5 alkenyl, kyano, nitro, RmRnN, C2_8 acyl, RmOC=O, R14S, RI4SO nebo R14SO2;
R21 představuje vodík, halogen, C|_5 alkoxy, C|_5 alkyl, C2 5 alkenyl, kyano, nitro, RoRPN, C2_8 acyl, R16OC=O, RhS, RhSO nebo RSO2; nebo, alternativně, R3 a R20 nebo R3 a R21, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 5- nebo 6- členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; přičemž tento kruh může být popřípadě substituován skupinou halogen, di(C| 5 alkyljamino, C2_5 acyl a Ci_5 alkoxy;
R27 představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenethyl, C|_5 heterocyklyl, C2 8 acyl, aroyl, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 nebo R30R3lNSO2; nebo, alternativně, R27 a R1 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 5- nebo 6- členný heterocyklický kruh s popřípadě 1 až 3 přídavnými heteroatomovými skupinami v kruhu, zvolenými z O, NR9, NR10, N, SO2, C=O a S; kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R9 a R10 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru: H, Ci_3 alkyl a -CH2CO2 (Ci_4 alkyl);
Xf představuje CHRlf, =Ν-, NH, C=O, SO2, CHSRlf, přičemž ve vzorci (f) představuje Rlf vodík, halogen, C|_5 alkoxy, hydroxy, C|_5 alkyl, C3 5 alkenyl, kyano, nitro, R39R40N, C2_8 acyl, C| 6 heterocyklyl, (Ci_5 heterocyklyl)C|s alkylen, R4iS, R4ISO, R4ISO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R4lSO3-nebo R39 (C=O) O- ;
Yf představuje CH2, CHR2f, =CR2f, O nebo NR2f, kde R2f je H, C, 7 alkyl, C3 .6 alkenyl, C2 8 acyl, C'15 heterocyklyl, (C|_5 heterocyklyl)-Ci_5 alkylen, fenyl, (fenyl)-Ci_5 alkylen, (C3_7 cykloalkyl)—C| 5 alkylen, (H2NCO)-C| 5 alkylen, C|_5 halogenalkyl, C|_5 kyanoalkyl, Ci_5 alkoxykarbonyl)-Ci_5 alkylen a (fenylkarbonyl)NH-;
Rm je zvolen z následujícího souboru: vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C}_5 heterocyklyl, C2_8 acyl, aroyl, R34OC=O, R34R35NC=O, RI5SO, RI5SO2, RI5S a R34R35NSO2;
R° je zvolen z následujícího souboru: vodík, C| 5 alkyl, C3 5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C,_5 heterocyklyl, C2_8 acyl, aroyl, R38OC=O, R38R37NC=O, RI9SO, R19SO2, RI9S a R38R37NSO2;
každý z Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 a R40 je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík, C|_5 alkyl, C3_6 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl a C|_5 heteroaryl; nebo, alternativně, Ra a Rb, Re a Rf, Rm a Rn R° a Rp, nezávisle, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
každý z R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 a R41 je nezávisle C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci_5heterocyklyl;
-6CZ 307185 B6 m je 0 nebo 1;
p je 0 nebo 1;
přičemž, pokud není uvedeno jinak, každá z výše uvedených hydrokarbylových nebo heterokarbylových skupin je popřípadě kromě jakýchkoliv výše uvedených substituentů popřípadě přídavně nezávisle substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupin methyl, halogenmethyl, hydroxymethyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, kyano, C]_5 alkyl, Ci_s alkoxy, -COOH, C2_6 acyl, [di(Ci_4 alkyl)amino]C2 5 alkylen, [di(Ci_4 alkyl)amino]C2_5 alkyl-NH-COa Ci 5 halogenalkoxy;
přičemž ostatní obecné symboly mají jinak stejný význam jako v základním provedení uvedeném výše.
Popisované sloučeniny mají vysokou afinitu jako inhibitory proteolytické aktivity lidského katepsinu S. Přípravky obsahující farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) mohou být vhodné pro použití v medicíně.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít stereogenní atom a mohou existovat jako dva enantiomery. Určité sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít dva nebo více stereogenních atomů a mohou dále existovat jako diastereomery. Odborníkům v tomto oboru techniky je zřejmé, že všechny takové stereoizomery a jejich směsi v jakémkoliv zastoupení se zahrnují do rámce předloženého vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické kompozice (přípravky) zahrnující sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat více než jednu sloučeninu vzorce (I) a také mohou popřípadě obsahovat i jiné farmaceuticky aktivní činidlo.
Předmětem vynálezu je dále také použití substituovaného pyrazolu definovaného výše pro výrobu léčiva pro
- léčení pacienta postiženého stavem zprostředkovaným katepsinem S;
- inhibici aktivity katepsinu S u pacienta;
- léčení autoimunitní choroby nebo inhibici progrese autoimunitní choroby u pacienta, zejména kde autoimunitní choroba je zvolena z následujícího souboru: lupus, revmatoidní arthritis a astma, zvláště astma;
- léčení nebo inhibici progrese odmítání transplantované tkáně u pacienta, přičemž léčivo může být určeno pro podávání poté, co pacient prodělal transplantaci tkáně, nebo pro podávání před transplantací tkáně pacientovi nebo v jejím průběhu.
Při léčení poruch a stavů zprostředkovaných enzymem katepsin S se subjektu podává terapeuticky účinné množství jakékoli výše popsané sloučeniny nebo farmaceutického přípravku. Pokud se podává více než jedno aktivní činidlo, terapeuticky účinné množství může být spojené účinné množství. Zde popisované sloučeniny inhibují proteázovou aktivitu lidského katepsinu S, enzymu zapojeného do imunitní odezvy. Ve výhodných provedeních je inhibice katepsinu S selektivní. Jako takové jsou objevené sloučeniny a přípravky užitečné pro prevenci, inhibici nebo léčení autoimunitních onemocnění, například lupusu, revmatoidní artritidy a astmatu a pro prevenci, inhibici nebo léčení odmítnutí tkáňového transplantátu.
Další znaky a výhody vynálezu se stanou zřejmými z níže uvedeného podrobného popisu, zahrnujícího příklady a připojené patentové nároky.
-7 CZ 307185 B6
V tomto podrobném popisu je vynález příležitostně uváděn v poněkud širším kontextu. V této souvislosti se zdůrazňuje, že pro rozsah vynálezu jsou určující jen přiložené patentové nároky, které jsou také ve stručnosti charakterizovány výše. Následující podrobný popis vynálezu má tedy jen ilustrativní charakter.
Vynález zahrnuje pyrazolové sloučeniny vzorce (1), způsoby jejich přípravy, přípravky, které je obsahují a jejich použití pro léčení onemocnění a stavů, včetně těch, které zprostředkovává katepsin S.
A. Pojmy
Následující pojmy se definují níže a jejich užíváním v celém popisu.
Alkyl zahrnuje volitelně substituované nerozvětvené a rozvětvené uhlovodíky s alespoň jedním odstraněným vodíkem, aby vznikla skupina s volnou valencí. Alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Zerc-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, sekpentyl, hexyl, oktyl a tak dále. Alkyl zahrnuje cykloalkyl, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkenyl zahrnuje volitelně substituované nerozvětvené nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, jak se uvádí výše, s alespoň jednou dvojnou vazbou uhlík—uhlík (sp2). Alkenyly zahrnují ethenyl (nebo vinyl), prop-l-enyl, prop-2-enyl (nebo allyl), isopropenyl (nebo 1-methylvinyl), but-1enyl, but-2-enyl, butadienyly, pentenyly, hexyl-2,4-dienyl a tak dále. Uhlovodíkové skupiny, které mají směs dvojných a trojných vazeb, například 2-penten-4-ynyl jsou zde zahrnuty mezi alkynyly. Alkenyl zahrnuje cykloalkenyl. Formy cis a trans nebo (E) a (Z) se zahrnují do vynálezu.
Alkynyl zahrnuje volitelně substituované nerozvětvené nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, jak se uvádí výše, s alespoň jednou trojnou vazbou uhlík—uhlík (sp). Alkynyly zahrnují ethynyl, propynyly, butynyly a pentynyly. Uhlovodíkové skupiny, které mají směs dvojných a trojných vazeb, například 2-penten-4-ynyl se zde zahrnují mezi alkynyly. Alkynyl nezahrnuje cykloalkynyl.
Alkoxy zahrnuje volitelně substituovanou nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s koncovým kyslíkem připojujícím alkylovou skupinu ke zbytku molekuly. Alkoxy zahrnuje skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Zerc-butoxy, pentoxy a tak dále. Skupiny aminoalkyl, thioalkyl a sulfonylalkyl jsou analogické k skupině alkoxy, nahrazující koncový kyslíkový atom alkoxylu v příslušném pořadí skupinou NH (nebo NR), S a SO2. Heteroalkyl zahrnuje alkoxy, aminoalkyl, thioalkyl a tak dále.
Aryl zahrnuje fenyl, naftyl, bifenyl, tetrahydronaftyl a tak dále, přičemž každý z nich se může volitelně substituovat. Aryl zahrnuje také arylalkylové skupiny, například benzyl, fenethyl afenpropyl. Aryl zahrnuje kruhový systém obsahující volitelně substituovaný šestičlenný karbocyklický aromatický kruh, kterýžto systém může být bicyklický, přemostěný a/nebo kondenzovaný. Systém může zahrnovat kruhy, které jsou aromatické nebo částečně či zcela nasycené. Příklady kruhových systémů zahrnují indenyl, pentalenyl, 1,4-dihydronafityl, indanyl, benzimidazolyl, benzothiofenyl, indolyl, benzofuranyl, isochinolyl atak dále.
Heterocyklyl zahrnuje volitelně substituované aromatické a nearomatické kruhy mající uhlíkové atomy a přinejmenším jeden heteroatom (O, S, N) nebo heteroatomový podíl (SO2, CO, CONH, COO) v kruhu. Pokud se neuvádí jinak, může mít heterocyklický zbytek valenci, kterou se připojuje ke zbytku molekuly na uhlíkovém atomu, například 3-furyl nebo 2-imidazolyl, nebo na heteroatomu, například N-piperidyl nebo 1-pyrazolyl. Monocyklický heterocyklus má výhodně mezi čtyřmi a sedmi atomy v kruhu nebo mezi pěti a šesti atomy v kruhu; v kruhu může
-8CZ 307185 B6 být mezi jedním a pěti heteroatomy nebo heteroatomickými podíly, výhodně mezi jedním a třemi. Heterocyklus může být nasycený, nenasycený, aromatický (např. heteroaryl), nearomatický nebo kondenzovaný.
Heterocyklus také zahrnuje kondenzované, například bicyklické kruhy, takové jako jsou volitelně kondenzované s volitelně substituovaným karbocyklickým nebo heterocyklickým pěti- nebo šestičlenným aromatickým kruhem. Například heteroaryl zahrnuje volitelně substituovaný šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku kondenzovaný s volitelně substituovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým aromatickým kruhem. Uvedený heterocyklický pěti nebo šestičlenný aromatický kruh kondenzovaný s uvedeným pěti nebo šestičlenným kruhem může obsahovat jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kde se jedná o šestičlenný kruh, nebo jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry, kde se jedná o pětičlenný kruh.
Příklady heterocyklů zahrnují thiazolyl, furyl, pyranyl, isobenzofuranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxyzolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl amorfolinyl. Výhodné heterocykly nebo heterocyklické zbytky zahrnují například morfolinyl, piperazinyl, pyrrilidinyl, pyridyl, cyklohexylimino, cykloheptylimino a výhodněji piperidyl.
Příklady ilustrující heteroaryly jsou thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl.
Acyl se týká karbonylového podílu připojeného buď k atomu vodíku (např. formylová skupina) nebo k volitelně substituovanému alkylovému nebo alkenylovému řetězci nebo heterocyklylu.
Halo nebo halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod a výhodně chlor a brom jako substituenty.
Alkandiyl nebo alkylen reprezentuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec volitelně substituovaného bivalentního alkanového zbytku, takového jako například methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen nebo hexylen.
Alkendiyl reprezentuje analogicky k výše uvedenému nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec volitelně substituovaného bivalentního alkenového zbytku, takového jako je například propenylen, bytenylen, pentenylen nebo hexenylen. V takových zbytcích by výhodně uhlíkový atom spojující dusík neměl být nenasycený.
Aroyl se vztahuje ke karbonylovému podílu připojenému k volitelně substituované arylové nebo heteroarylové skupině, kde aryl a heteroaryl mají definice poskytnuté výše. Speciálně benzoyl je fenylkarbonyl.
Podle zde uvedené definice mohou dva zbytky společně s atomem nebo atomy, ke kterým se připojují, tvořit volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný, pět až sedmičlenný nebo pět až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický. Uvedený kruh se může definovat tak, jak se uvádí výše v části Shrnutí vynálezu. Zvláštní příklady takových kruhů se uvádějí v následující části.
Farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy zahrnují karboxylové soli (např. Ci_8-alkylové, cykloalkylové, arylové, heteroarylové nebo nearomatické heterocyklové), adiční soli aminokyselin, estery a amidy, které leží uvnitř rozumného poměru prospěch/riziko, farmakologicky účinné a vhodné pro kontakt s tkáněmi pacientů bez přílišné toxicity, podráždění nebo alergické reakce. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát,
-9CZ 307185 B6 citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartrát, nafitylát, mesylát, glukoheptonát, laktiobionát a laurylsulfonát. Mohou zahrnovat kationy alkalických kovů nebo alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník a hořčík, jakož i netoxické kationy amoniaku, kvartérní amoniové soli a aminu, například tetramethylamonium, methylamin, trimethylamin a ethylamin. Viz například práci S. M. Berge a spol., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, která se zde zahrnuje jako odkaz. Reprezentativní farmaceuticky přijatelné amidy vynálezu zahrnují primární C|_6-alkylaminy a sekundární di (C|.« alkyl) aminy odvozené od amoniaku. Sekundární aminy zahrnují pěti nebo šestičlenný heterocyklické nebo heteroaromatické kruhové podíly obsahující přinejmenším jeden atom dusíku a volitelně mezi jedním a dvěma dalšími heteroatomy. Výhodné amidy jsou primární C| 3-alkylaminy a sekundární di(C| 6-alkyl)aminy odvozené od amoniaku. Reprezentativní farmaceuticky přijatelné estery vynálezu zahrnují estery C|_7-alkylu, Cs_7cykloalkylu, fenylu a fenyl (C] ójalkylu. Výhodné estery zahrnují methylestery.
Výrazy pacient nebo subjekt zahrnují savce, například lidi a zvířata (psy, kočky, koně, krysy, králíky, myši, nelidské primáty), kteří potřebují pozorování, experimentování, léčení nebo prevenci v souvislosti s relevantní nemocí nebo stavem. Výhodně je pacientem nebo subjektem člověk.
Přípravek zahrnuje výrobek obsahující specifikované ingredience ve specifikovaném množství a rovněž jakýkoli výrobek, který vzniká přímo nebo nepřímo ze spojení specifických ingrediencí ve specifických množstvích.
Slovní obrat terapeuticky účinné množství nebo účinné množství znamená takové množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolá biologickou nebo léčivou odezvu v tkáňovém systému, zvířete nebo člověka, které nalezl výzkumník, veterinář, lékař nebo jiný klinický pracovník a která zahrnuje úlevu od symptomů léčené nemoci nebo poruchy.
Tři obecné poznámky se týkají rozličných skupin v popisu a v patentových nárocích. První poznámka se týká valence. Pro všechny uhlovodíkové skupiny, ať už nasycené, nenasycené nebo aromatické a ať už acyklické, nerozvětvené nebo rozvětvené a také podobně pro všechny heterocyklické skupiny, každá skupina zahrnuje substituované skupiny tohoto typu a jedno, dvě a multivalentní skupiny, jak vyplývá z kontextu patentových nároků. Kontext ukáže, že substituentem je alkylen nebo uhlovodíková skupina s přinejmenším dvěma odstraněnými atomy vodíku (bivalentní) nebo s odstraněnými více atomy vodíku (multivalentní). Příkladem bivalentní skupiny spojující dvě části molekuly je skupina G ve vzorci (I), která spojuje dva kruhy.
Druhá obecná poznámka se týká toho, že podle zde uvedené definice se skupiny nebo strukturní fragmenty pojímají tak, že zahrnují substituované skupiny nebo strukturní fragmenty. Hydrokarbyly zahrnují skupiny s jednou valencí, které obsahují uhlík a vodík, například alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl a cykloalkenyl (či už aromatický nebo nenasycený), jakož i odpovídající skupiny se dvěma valencemi, například alkylen, alkenylen, fenylen a tak dále. Heterokarbonyly zahrnují skupiny s jednou nebo dvěma volnými valencemi, které obsahují uhlík, vodík a přinejmenším jeden heteroatom. Příklady heterokarbylů s jednou volnou valencí zahrnují acyl, acyloxy, alkoxyacyl, heterocyklyl, heteroaryl, aroyl, benzoyl, dialkylamino, hydroxyalkyl a tak dále.
S použitím alkylu jako příkladu, mělo by se výrazu alkyl rozumět tak, že zahrnuje substituovaný alkyl s jednou nebo více substitucemi, například mezi jedním a pěti, jedním a třemi nebo dvěma a čtyřmi substituenty. Substituenty mohou být stejné (dihydroxy, dimethyl), podobné (chlorfluor) nebo odlišné (chlorbenzyl- nebo aminoethyl substituce). Příklady substituovaných alkylů zahrnují haloalkyl (například fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, perchlormethyl, 2bromethyl, perfluormethyl a 3-jodcyklopentyl), hydroxyalkyl (například hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl), aminoalkyl (například aminomethyl, 2-aminoethyl, 3aminopropyl a 2-aminopropyl), nitroalkyl, alkylalkyl a tak dále. Skupina di (Cj.alkyl) amino zahrnuje nezávisle vybrané alkylové skupiny, aby vytvořily například skupinu
- 10CZ 307185 B6 methylpropylamino, isopropylmethylamino návdavkem k dialkylamino skupinám, které mají dvě stejné alkylové skupiny, jako je například skupina dimethylamino nebo diethy lamino.
Třetí obecná poznámka souvisí s tím, že se myslí pouze stabilní sloučeniny. Například, kde existuje skupina NR'R a R může být alkenylová skupina, dvojná vazba se přinejmenším o podobně, kde čárkovaná čára naznačující volitelnou sp2 vazbu není přítomná, zahrnuje se příslušný atom nebo příslušné atomy vodíku.
Výhodné substituenty pro Ar nebo Ar! zahrnují methyl, methoxy, fluormethyl, difluormethyl, perfluormethyl (trifluormethyl), 1-fluorethyl, 2-fluorethyl, ethoxy, fluor, chlor, brom a zvláště methyl, brom, chlor, perfluormethyl, perfluormethoxy, methoxy a fluor. Výhodnými vzory pro Ar a Ari jsou 4-substituovaný a 3,4-substituovaný fenyl.
V další části se dále popisují sloučeniny vynálezu.
B. Sloučeniny
Výhodné sloučeniny zahrnují ty, kde:
(a) Ar2 se vybere ze vzorce (e), (b) Ar2 se vybere ze vzorce (f), (c) Ar2 se vybere ze vzorce (a)-(d), (d) R1 je halogen, skupina Ci^-alkoxy. hydroxy, Ci_5-alkyl, kyano, nitro, RaRbN nebo se bere společně s R27, (e) R1 se bere společně s R27, (f) R1 a R27 brané společně se vyberou z:
a) -CH2NR9-(C=O)-
b) -OCH2(C=O)_
c) -CH2CH2(C=O)-
d) -CH2-O(C=O)-
e) -CH2S(C=O)-
f) -O(C=O)-
g) -CH2(C=O)-
h) -NR9(C=O)-
i) -NR9(SO2)-
j) -CH2NR9SO2-
k) -NR9CH2(C=O) - a
l) -SCH2(C=O)- (g) R1 a R27 brané společně se vyberou z:
a) -CH2-(C=O)-
b) -O(C=O)-
c) -CH2CH2- 11 CZ 307185 B6
d) -S(C=O)-
e) -N=N-
f) -NR9SO2-
g) -N=CR9-
h) -NR9(C=O)- a
i) -CH=CH- (h) R2 je vodík, halogen, skupina C|_5-alkoxy, C| 5—alkyl nebo ReRfN, kde Re a Rf jsou H nebo C| 5—alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh, (i) R3 je vodík, halogen, skupina C| 5-alkoxy, C| 5—alkyl, kyano, nitro nebo RgRhN, kde Rg a Rh jsou vodík nebo Ci_5-alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh, o R5aR6 se nezávisle vyberou z vodíku a C|_3-alkylu, (k) jeden z R5 a R6 je vodík, (l) každé R5 a R6 je vodík, (m) jeden z R7 a R8 je vodík a druhý je pěti až sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, (n) R7 a R8 se vezmou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklový nebo heterocyklový kruh, (o) R7 a R8 brány společně vytvoří šestičlenný heterocyklyl, (p) R7 a R8 brány společně vytvoří pyridyl, pyrimidinyl nebo piperazinyl, volitelně Nsubstituovaný -(C=O)R4, -SO2R4 nebo -(C=O)NHR44, (q) každé z Ra, Re, Rm a R° se nezávisle vybere z vodíku, C|_5-alkylu, C2_8~acylu a z příslušné ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO2 a RRNSO2 skupiny, (r) každé Ra, Re, Rm, R°, Rb, Rf, R a Rp se nezávisle vybere z vodíku a C|_5-alkylu; nebo Ra a Rb, Re a Rf, Rm a Rn a R° a Rp mohou společně nezávisle tvořit volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný karbocyklicky nebo heterocyklický kruh, (s) (1) Ra a Rb brány společně jsou nezávisle morfolinyl, piperidyl nebo pyrrolidinyl, (2) Re a Rf brány společně jsou morfolinyl, piperidyl nebo pyrrolidinyl, nebo (3) platí jak (1) tak (2), (t) každé Rc a Rd, R' a RJ a Rk a R1 jsou nezávisle vodík nebo Ci_5-alkyl, alternativně Rc a Rd, R1 a RJ a Rk a R1 se mohou nezávisle brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, (u) Rc a Rd, R1 a RJ a Rk a R1 se mohou nezávisle vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, (v) každé Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 a R40 je nezávisle vodík nebo C,_5-alkyl, (w) každé R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 a R41 je nezávisle vodík nebo Ci_5-alkyl,
- 12 CZ 307185 B6 (x) Rg je C,_5-alkyl, Cfy8-acyl, RI7OC=O, RI7RI8NC=O, RI6S, RI6SO, RI6SO2 nebo RI7R18NSO2; a Rh je vodík nebo C| 5—alkyl; alternativně lze R8 a Rh vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, (y) R17 a R18 jsou nezávisle vodík nebo C i5—alkyl, (z) nje 1, (aa) nje O, (bb) G je C3_4-alkandiyl volitelně substituovaný skupinami hydroxy, halogen, (L)-Cj 5-alkyloxy nebo [(L)—C i_5-alkylen]amino, (cc) G je C3-alkandiyl volitelně substituovaný skupinami hydroxy, (Lj-Ci_5-alkyloxy nebo [(L)Ci_5-alkylen] amino, (dd) každé R20 a R21 se nezávisle vybere z vodíku, halogenu, skupiny C|_5-alkoxyl, Ct 5—alkyl, kyano, nitro a příslušné skupiny R'nRnN nebo R°RPN, (ee) každé R20 a R21 se nezávisle vybere z vodíku, halogenu, C]_5-alkylu a příslušné skupiny RmRnN nebo R°RPN, (ff) Ar představuje monocyklický kruh, volitelně substituovaný jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z halogenu, skupiny C] 5—alkyl, kyano, azido, nitro, R22R23N, halomethyl a halomethoxy, (gg) Ar je šestičlenný kruh substituovaný mezi jedním a dvěma substituenty nezávisle vybranými z methylu, halogenu, CF3 a OCF3, přičemž uvedený substituent nebo substituenty jsou v pozici 4- nebo v pozicích 3- a 4-, (hh) každé R22, R23 a R24 je vodík nebo Ci —alkyl, (ii) R25 a R26 jsou nezávisle vodík nebo C|_5-alkyl; nebo se alternativně mohou R25 a R26 vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, (jj) každé R25 a R26 je nezávisle vodík nebo C] 5—alkyl, (kk) WjeNR27, (II) W je CHR28 a R28 je vodík nebo C] 5—alkyl, (mm) R29 je Cl_5-alkyl; nebo se R30 a R31 nezávisle vyberou z vodíku a C|_5-alkylu nebo se R30 a R31 berou společně, aby vytvořily pěti až šestičlenný heterocyklyl, (nn) Ar2 má vzorec (e) a R1 je halogen, C|_5-alkoxyl, hydroxyl, Ci 5—alkyl, skupina kyano, nitro a RaRl’N nebo se R1 může brát společně s R27, jak se uvádí níže; R2 je vodík, halogen, C|_5alkoxy, C15—alkyl nebo ReRfN; R3 je vodík, halogen, C|_5-alkoxyl, hydroxyl, C] 5—alkyl, skupina kyano, RgRhN; R5 a R6 se nezávisle vyberou z vodíku a C|_3-alkylu, (00) R7 a R8 se nezávisle berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklicky nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický,
- 13 CZ 307185 B6 (pp) každý z Ra, Re, Rm a R° se nezávisle vybere z vodíku, C|_5-alkylu, C2_8-acylu a z příslušného ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO2 a RRNSO2, (qq) každý z Rb, Rf, R a Rp se nezávisle vybere z vodíku a C|_5-alkylu; každé z R1', R12, R13, R14, R15, R16, R19 a R38 je nezávisle C, _5-alkyl; každé zRca Rd, R1 a RJ, Rk a R1, R32 a R33, R34 a R35 a R36 a R37 je nezávisle vodík nebo C| 5—alkyl nebo se berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, (rr) R8 je vodík, C,_5-alkyl, C2_g-acyl, R17OC=O, RI7RI8NC=O, RI6S, RI6SO, RI6SO2 nebo RI7RI8NSO2; Rh je vodík nebo Cj 5—alkyl; alternativně lze Rh a R8 brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh; R17 a R18 jsou nezávisle vodík nebo Cj 5-alkyl; n je 0 nebo 1, (ss) G je C3_4-alkendiyl nebo Cl t-alkandiyl, volitelně substituovaný skupinami hydroxy, halogen, Ci_5-alkoxy, (L) C|_5-alkoxy, nebo [(Lj-C|_5-alkylen]amino; L je skupina amino, mono- nebo di-C| 5-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidyl, homopiperidyl nebo piperazinyl, kde dostupné dusíky v kruhu mohou být volitelně substituovány Ci ^-alkylem, benzylem, C|_5-alkylkarbonylem nebo C1 5-alkyloxykarbonylem, (tt) Ye je dusík nebo R20C; Ze je dusík nebo R2IC, (uu) R20 a R21 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, skupiny C|_5-alkoxy, Ci 5—alky 1, kyano, nitro a příslušné skupiny RmRnN nebo R°RPN;
alternativně lze R a R nebo R a R brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, (vv) Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, volitelně substituovaný mezi jedním a třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, skupiny Ci_5-alkoxy, C| 5—alkyl, kyano, azido, nitro, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S a C] 5—alkylthio; R22 je vodík, Cj_5-alkyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Ci_5heterocyklyl, C2_8-acyl, aroyl, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2 nebo R25R26NSO2; R23 je vodík nebo C15—alkyl, (ww) alternativně lze R22 a R23 brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh; R24 je vodík nebo Ct 5—alkyl; R25 a R26 jsou nezávisle vodík nebo C1 5—alkyl; nebo alternativně lze R25 a R26 vzít společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh; W je NR nebo CHR ; R“ je vodík, Cj-s-alkyl, R29OC=O, R30R3lNC=O, R29SO, R29SO2 nebo R30R31NSO2; nebo alternativně lze R25 a R26 brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; R28 je vodík, hydroxyl, Ci_5-heterocyklyl, fenyl nebo Ci 5—alkyl; R29 je Ci_5-alkyl; R30 a R31 se nezávisle vyberou z vodíku, C|_5-alkylu; alternativně se R30 a R31 mohou brát společně, aby vytvořily volitelně substituovaný čtyř až sedmičlenný heterocyklus, (xx) jeden z R5 a R6 je vodík; R7 a R8 se berou společně, aby vytvořily volitelně substituovaný šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh; a Ar představuje monocyklický kruh, volitelně substituovaný jedním až dvěma substituenty vybranými z halogenu C|_5-alkylu, skupiny kyano, azido, nitro, R22R23N, CF3 a OCF3, (yy) oba R5 a R6 jsou vodík a Ar je šestičlenný kruh substituovaný mezi jedním a dvěma substituenty nezávisle vybranými z halogenu, methylu, CF3 a OCF3, přičemž uvedené substituenty jsou v pozici 4- nebo v pozicích 3- a 4- 14CZ 307185 B6 (zz) R7 a R8 brány společně tvoří tetrahydropyridyl, volitelně iV-substituovaný -(C=O)R4, -SO2R4 nebo -(C=O)NHR44, (aaa) Xf je C=O, SO2 nebo CHRlf a Yf je O nebo NR2f, kde R2t je H, C,_5-aIkyl, C2_5heterocyklyl, Ci_5-kyanoalkyl nebo Ci_5-alkoxykarbonyl) C|_5-alkylen, (bbb) R2fje H, C| 3—alkyl nebo C2_5-heterocyklyl, (ccc) Xf je C=O a Yf je O, CHR2f nebo NR2f, kde R2f je H, C] 5—alkyl, C2_5-heterocyklyl, C|_5kyanoalkyl nebo (C|.5-alkoxykarbonyl) C|_5-alkylen, (ddd) Xf je C=O a Yf je O, (eee) m je 0 a pje 0; m je 0 a p je 1; nebo m je 1 a pje 0, (fff) pjeO, (ggg) Rzje H, (hhh) Rz je OH, (iii) Rz chybí, (jjj) R20 a R3 brány společně jsou šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh volitelně substituovaný mezi jedním a třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halo, Ci_3-alkoxy, di (Cj—alkv 1) amino a C2_5-acyl, (kkk) každé R20 a R3 je vodík a (111) kombinace výše uvedeného.
Specificky výhodné sloučeniny představují ty sloučeniny, které se uvádějí v části Příklady provedení vynálezu například:
l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-l,4, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
6-chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, [3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-lyl]—acetonitril,
- 15 CZ 307185 B6 ethyl ester [3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazoIo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]-octové kyseliny,
5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfony l-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, amid l-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny,
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,5-dimethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2on,
3-(l-{3-[(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]2hydroxypropyl}-piperidin^-yl)-5-methoxy-l,3-dihydro-imidazo[4,5-/>]pyridin-2-on, amid 3-(4-bromfenylý-l-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-imidazo[4,56]pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny,
3- (l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3—cjpyridin—1 -yl]-propyl}-piperidin^4-yl)-5-methoxy-1 -methyl- 1,3-dihydroimidazo[4, 5-6]pyridin-2-on,
5- dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3ú]pyrid inly Ij-propy I fpiperid in4y 1)-1 ,3-dihydro-imidazo[4,56]pyridin-2-on.
6- chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-č]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l.3-dihydro-indol-2-on,
1—(1—{2—hydroxy—3—[5—methansulfonyl—3—(4—trifluormethyl—fenyl)—4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^-yl)-3,4-dihydro-l-chinolin-2-on,
4- (l-{3-[5-methansulfony 1-3-(4-trifluormethyl-tény 1)-4.5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3cjpvridin—1 —y 1 Ipropy I}pipcridin4yl)—4//benzo[ 1,4] oxazin-3-on,
4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4//-benzo[l,4]oxazin-3-on a l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-3,4-dihydro-l 7/-chinazolin-2-on.
Kromě toho výhodné sloučeniny zahrnují ty sloučeniny, kde Ar nebo Αη se vybere z 4trifluormethylfenylu, 4-bromfenylu, 4-chlorfenylu, 4-chlor-3-methylfenylu a 3,4-dichlorfenylu.
Výhodnější sloučeniny zahrnují příklady 37 a 50.
- 16CZ 307185 B6
Související sloučeniny
Předmětem vynálezu jsou objevené sloučeniny a úzce související farmaceuticky přijatelné formy objevených sloučenin, například jejich soli, estery, amidy, kyseliny, hydráty nebo solváty; maskované nebo chráněné formy; a racemické směsi nebo enantiomericky nebo opticky čisté formy. Související sloučeniny také zahrnují sloučeniny vynálezu, které se modifikovaly k tomu, aby byly detekovatelné, např. isotopicky značené l8F pro použití jako vzorků v positronové emisní tomografii (PET) nebo tomografii s výpočtem emise jednoho fotonu (single-photon emission computed tomography, SPÉCT).
Vynález také zahrnuje objevené sloučeniny, které mají jednu nebo více funkčních skupin (např. hydroxy, amino nebo karboxylovou) maskované ochrannou skupinou. Viz např. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání (1999), John Wiley & Sons, NY. Některé z těchto maskovaných nebo chráněných sloučenin jsou farmaceuticky přijatelné; jiné budou užitečné jako meziprodukty. Syntetické meziprodukty, způsoby zde popisované a jejich menší modifikace spadají také do rámce vynálezu.
Skupiny chránící hydroxylovou skupinu
Ochrana hydroxylové skupiny zahrnuje methyl-ethery, substituované methyl-ethery, substituované ethyl-ethery, substituované benzyl-ethery a silyl-ethery.
Substituované methyl-ethery
Příklady substituovaných methyl-etherů zahrnují methyloxymethyl, methythiomethyl, tercbutylthiomethyl, (fenyl-dimethylsilyl)methoxymethyl, benzyloxymethyl, pmethoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyfenoxy)methyl, guaiakolmethyl, /erc-butoxy methyl. 4pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxy-methyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis—(2— chlorethoxy)methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3bromtetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 4-methoxycyklohexyl, 4methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl-S',S'-dioxid, 1 -[(2-chlor-4meth\l)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl. 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl a 2,2,3a,4,5,5,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzo-furan2-yl.
Substituované ethyl-ethery
Příklady substituovaných ethyl-etherů zahrnují 1-ethoxyethyl, l-(2-chlorethoxy)ethyl, 1methyl-l-methoxyethyl, 1-methyl-l-benzyloxyethyl, l-methyl-l-benzyloxy-2-fluorethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(fenylselenyl)ethyl, íerc-butyl, allyl, />-chlorfenyl, /?-methoxyfenyl, 2,4-dinitrofenyl a benzyl.
Substituované benzyl-ethery
Příklady substituovaných benzyl-etherů zahrnují /2-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, onitrobenzyl, //-nitrobenzyl, />-halobenzyl, 2,6-dichlorbenzyl, />-kyanobenzyl, /?-fenylbenzyl, 2a 4-pikolyl, 3-methyI-2-pikolyl-V-oxid, difenylmethyl, /z/T-dinitrobenzhydryl, 5dibenzosuberyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl, /2-methoxyfenyldifenylmethyl, di(pethoxyfenyljfenylmethyl, tri(/?-methoxyfenyl)methyl, 4-(4'-bromfenacyloxy)fenyldifenylmethyl, 4,4',4-tris(4,5-dichlorftalimidofenyl)methyl, 4,4',4-tris(levulinoyloxyfenyl)methyl, 4,4',4tris(benzoyloxyfenyl)methyl, 3-(imidazol-l-ylmethyl)bis(4',4-dimethoxyfenyl)methyl, 1,1 — bis(4—methoxyfenyl)—Γ—pyrenylmethyl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xanthenyl, 9-(9-fenyl-10oxo)antryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl a benzisothiazolyl-S’,>S'-dioxid.
- 17CZ 307185 B6
Silyl-ethery
Příklady silyl-etherů zahrnují trimethylsílyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, Zerc-butyldimethylsilyl, tercbutyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p- xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmethylsilyl a tercbutylmethoxyfenylsilyl.
Estery
Kromě etherů lze hydroxylovou skupinu chránit jako ester. Příklady esterů zahrnují formát, benzylformát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, /?-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-trifenylpropionát, 4-oxo-pentanoát(levulinát), 4,4-(ethylendithio)pentanoát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenyl benzoát, 2,4,6-trimethylbenzoát(mesitoát).
Karbonáty
Příklady karbonátové ochranné skupiny zahrnují methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2trichlorethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(fenylsulfonyl)ethyl, 2-(trifenylfosfonio)ethyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, pnitrobenzyl, S-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-l-naftyl a methyl-dithiokarbonát.
Asistované štěpení
Příklady činidel pro asistované štěpení zahrnují 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4methylpentanoát, o-(dibrommethyl)benzoát, 2-formylbenzensulfonát, 2(methylthiomethoxy)ethyl-karbonát, 4-(methylthiomethoxy)butyrát a 2(methylthiomethoxymethyl)benzoát.
Různorodé estery
Příklady různorodých esterů zahrnují 2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4(1,1,3,3-tetramethylbuty ljfenoxy acetát, 2,4-b i s( 1,1 -dimethylpropy ljfenoxy acetát, chlordifenylacetát, isobutyrát, monosukcinát, (£)-2-methyl-2-butenoát(tigloát), o(methoxykarbonyl)benzoát, p-P-benzoát, α-naftoát, nitrát, alkyl-A,7V,(V'W'tetramethylfosforodiamidát, AMenylkarbamát, borát, dimethylfosfmothioyl a 2,4dinitrofenylsulfonát.
Sulfonáty
Příklady sulfonátů zahrnují sulfáty, methansulfonat(mesilát), benzylsulfonát a tosylát.
Skupiny chránící amino skupinu
Protekce amino skupiny zahrnuje karbamáty, amidy a speciální skupiny chránící -NH skupinu.
Příklady karbamátů zahrnují methyl a ethyl-karbamáty, substituované ethyl-karbamáty, činidla asistovaného štěpení karbamátů, fotolytického štěpení karbamátů, deriváty na bází močoviny a různorodé karbamáty.
- 18CZ 307185 B6
Karbamáty
Příklady methyl a ethyl-karbamátů zahrnují methyl a ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9-(2sulfojfluorenylmethyl, 9-(2,7-di-brom)fluorenylmethyl, 2,7-di-terc-butyl-[9-(10,10-dioxo10,10,10,10-tetrahydrothioxantyl)]methyi a 4-methoxyfenacyl.
Substituovaný ethyl
Substituované ethyl-karbamáty zahrnují 2, 2, 2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-fenylethyl, l-(l-adamantyl)-l-methylethyl, l,l-dimethyl-2-haloethyl, l,l-dimethyl-2, 2-dibromethyl, 1dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, l-methyl-l-(4-bifenyl)ethyl, l-(3,5-di-terc-butylfenyl)-lmethylethyl, 2—(2’— a 4’—pyridyljethyl, 2-(A,A-dicyklohexylkarboxamido)ethyl, Zerc-butyl, 1adamantyl, vinyl, allyl, 1- isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-chinolyl, Nhydroxypiperidyl, alkyldithio, benzyl, />-methoxybenzyl, μ-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-antrylmethyl a difenylmethyl.
Asistované štěpení
Příklady činidel pro asistované štěpení zahrnují 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(ptoluensulfonyljethyl, [2—(1,3—dithianyljmethyl, 4-methylthiofenyl, 2,4-dimethylthiofenyl, 2fosfonioethyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, l,l-dimethyl-2-kyanoethyl, m-chlor-/?acyloxybenzyl, //-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl a 2-(trifluormethyl)-6chromonylmethyl.
Fotolytické štěpení
Činidla pro fotolytické štěpení zahrnují /n-nitrofenyl. 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4dimethoxy-6-nitrobenzyl a fenyl(o-nitrofenyl)methyl.
Deriváty na bázi močoviny
Příklady derivátů na bázi močoviny zahrnují fenothiazinyl-(10)-karbonylový derivát, N-ptoluensulfonylaminokarbonyl a A'-fenylaminothiokarbonyl.
Různorodé karbamáty
Příklady různorodých karbamátů zahrnují íerc-amyl, .S-benzyl-thiokarbamát, p-kyanobcnzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, μ-decyloxybenzyl, diisopropylmethyl,
2,2-dimethoxykarbonylvinyl, o-6V,,V-dimethylkarboxamido)benzyl, 1, l—dimethyl-3-(/V,,Vdimethylkarboxamidojpropyl, 1,1-dimethylpropynyl, di(2-pyridyl)methyl, 2-furanylmethyl, 2jodethyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, //-(//'-methoxyfenylazojbenzyl, 1-methylcyklobutyl, l-methylcyklohexyl, 1-methyl-l-cyklopropylmethyl, l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1 -methyl- l-(/?-fcnylazofěnyl)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, i -methyl-1—(4—pyridyljethyl, fenyl, />-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-terc-butylfenyl, 4-(trimethylammonium)benzyl a 2,4,6trimethylbenzyl.
Příklady amidů zahrnují:
Amidy
A-formyl, A-acetyl, A-chloracetyl, A-trichloracetyl, A-trifluoracetyl, A-fenylacetyl, A-3fenylpropionyl, A-pikolinoyl, A-3-pyridylkarboxamid, jV-benzoylfenylalanylový derivát, Abenzoyl, N-p—fenylbenzoyl.
- 19CZ 307185 B6
Asistované štěpení
V-o-nitrofěnylacetyl. A-o-nitrofenoxyacetyl, V-acetoacetyl, (A-dithiobenzyloxykarbonylamino) acetyl, A-3-(/2-hydroxyfenyl)propionyl, A-3-(onitrofenyl)propionyl, Ar-2-methyl-2-(o-nitrofenoxy)propionyl. A-2-methyl-2-(ofenylazofenoxy)propionyl, A-4-chlorbutyryl, A-3-methyl-3-nitrobutyryl, A-o-nitrocinnamoyl, A-acetylmethioninový derivát, A-č>-nitrobenzoyl, A-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl a 4,5difenyl-3-oxazolin-2-on.
Deriváty cyklických imidů
A-ftalimid, A-dithiasukcinoyl, A-2,3-difenylmaleoyl, A-2,5-dimethylpyrrolyl, A-1,1,4,4tetramethyldisilylazacyklopentanový adukt, 5-substituovaný l,3-dimethyl-l,3,5triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný l,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on a 1substituovaný 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
Speciální ochranné skupiny pro -NH skupinu
Příklady speciálních ochranných skupin pro -NH skupinu zahrnují
A-alkyl a A-aryl-aminy
A-methyl, A-allyl, A-[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl, A-3-acetoxypropyl, A-(l-isopropyl-4nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), kvartérní amoniové soli, A-benzyl, A-di(4methoxyfenyljmethyl, A-5-dibenzosuberyl, A-trifenylmethyl, A-(4methoxyfenyljdifenylmethyl, A-9-fenylfluorenyl, A-2,7-dichlor-9-fluorenyl-methylen, Aferrocenylmethyl a A-2-pikolylamin-A-oxid.
Iminové deriváty
A-l,l-dimethylthiomethylen, A-benzyliden, A-p-methoxybenzyliden, A-difenylmethylen, A[(2-pyridyl)mesityl]methylen a A-(A', A-dimethylaminomethylen).
Ochrana karbonylové skupiny
Acyklické acetaly a ketaly
Příklady acyklických acetalů a ketalů zahrnují dimethyl, bis(2,2,2—trichlorethyl), dibenzyl, bis(2— nitrobenzyl) a diacetyl.
Cyklické acetaly a ketaly
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují 1,3-dioxany, 5-methylen-l,3-dioxan, 5,5-dibrom-
1,3-dioxan, 5-(2-pyridyl)-l,3-dioxan, 1,3-dioxolany, 4-brommethyl-l,3-dioxolan, 4-(3butenyl)-l,3-dioxolan, 4-fenyl-l,3-dioxolan, 4-(2-nitrofenyl)-l,3-dioxolan, 4,5dimethoxymethyl-l,3-dioxolan, Ο,Ο’-fenylendioxy a 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioxepin.
Acyklické dithio-acetaly a ketaly
Příklady acyklických dithio-acetylů a ketalů zahrnují S,S-dimethyl, S,S'-diethyl, X.V-dipropyl, S,S-dibutyI, S,S -dipentyl, S,S '-difény 1, S,S '-dibenzyl a S,S '-diacetyl.
-20CZ 307185 B6
Cyklické dithio-acetaly a ketaly
Příklady cyklických dithio-acetalů a ketalů zahrnují 1,3—dithian, 1,3-dithiolan a 1,5-dyhydro3/7-2,4-benzodithiepin.
Acyklické monothio-acetaly a ketaly
Příklady acyklických monothio-acetalů a ketalů zahrnují O-trimcthylsilyl-S-alkyl, O-methyl-S'alkyl nebo -5-fenyl a O-methyl-,S-2-(methylthio)ethyl.
Cyklické monothio-acetaly a ketaly
Příklady cyklických monothio-acetalů a ketalů zahrnují 1,3-oxathiolany.
Různorodé deriváty
O-substituované kyanohydriny
Příklady O-substituovaných kyanohydrinů zahrnují O-acetyl, O-trimethylsilyl, ύλ-1-ethoxyethyl a O-tetrahyd ropy raný 1.
Substituované hydrazony
Příklady substituovaných hydrazonů zahrnují Λ',Λ-d i methyl a 2,4-dinitrofenyl.
Deriváty oximů
Příklady derivátů oximů zahrnují (9-methyl, O-benzyl a O-fenylthiomethyl.
Iminy
Substituované methylenové deriváty, cyklické deriváty
Příklady substituovaných methylenových a cyklických derivátů zahrnují oxazolidiny, 1-methyl2-(l'-hydroxyalkyl)imidazoly, A/TV-dimethylimidazolidiny, 2,3-dihydro-l,3-benzothiazoly, diethylaminové adukty a methylaluminum-bis(2,6-di-terc-butyl-4-methylfcno.xid) (MAD)komplex.
Ochrana karboxylové skupiny
Estery
Substituované methyl-estery
Příklady substituovaných methyl-esterů zahrnují 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2(trimethylsilyl)ethoxymethy! benzyloxymethyl, fenacyl, μ-bromfenacy! />-methylfenacyl, pmethoxyfenacyl, karboxamidomethyl a 'V ftalimidomethyL
2-substituované ethyl-estery
Příklady 2-substituovaných ethyl-esterů zahrnují 2,2,2-trichlorethyl, 2-haloethyl, ω-chloralkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 7-(pnitrofenylsulfonyljethyl, 2-Qo-toluensulfonyl)ethyl, 2-(2-pyridyljethyl, 2-(difenylfosfino)ethy!
-21 CZ 307185 B6
1-methyl-l-fenylethyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4(trimethylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-methylcinnamyl, fenyl, /Hmethylmerkaptojfenyl a benzyl.
Substituované benzyl-estery
Příklady substituovaných benzyl-esterů zahrnují trifenylmethyl, difenylmethyl, bis(onitrofenyl)methyl, 9-antrylmethyl, 2-(9,10-dioxo)antrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 1pyrenylmethyl, 2-(trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, /2-brombenzyl, onitrobenzyl, /)-nitrobenzyl, /2-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-pikolyl a/>-P-benzyl.
Silyl-estery
Příklady silyl-esterů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl a di-/erc-butylmethylsilyl.
Aktivované estery
Příklady aktivovaných esterů zahrnují thioly.
Různorodé deriváty
Příklady různorodých derivátů zahrnují oxazoly, 2-alkyl-l,3-oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-l,3-dioxolany, or/o-estery, fenylovou skupinu a komplex pentaaminokobaltu(III).
Stannyl-estery
Příklady stannylových esterů zahrnují triethylstannyl a tri-w-butylstannyl.
Amidy a hydrazidy
Amidy
Příklady amidů zahrnují Λζ/V-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrofenantridinyl, onitroanilidy, Λ-7-nitroindolyl. A-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a/2-P-benzensulfonamidy.
Hydrazidy
Příklady hydrazidů zahrnuji N-fenyl a N, Ν'—diisopropyl hydrazidy.
C. Syntézy
Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravit pomocí konvenční syntetické organické chemie a pomocí maticových nebo kombinatorních způsobů podle níže uvedených schémat 1 až 10 a příkladů 1 až 31. Odborníci zkušení v technice budou schopni modifikovat a přizpůsobit zde poskytnutý návod k tomu, aby vyrobili objevené sloučeniny.
-22CZ 307185 B6
Schéma
Schéma 2
-23 CZ 307185 B6
Schéma 3
X’-OH, Cl nebo Br X!« Br nebo I m- 1 -4 zásada
Ar
proX'»CI,Br
Schéma 4
-24CZ 307185 B6
Schéma 5
P = BOC, EtOCO, Ac, atd. J (CHJ. nebo CHOH m= 1 -4
Schéma 6
-25 CZ 307185 B6
Schéma 7
Schéma 8
-26CZ 307185 B6
Schéma 9
Schéma 10 / R* zásada ▼
AcBr, zásada
-27CZ 307185 B6
D. Složení a podávání
Předložené sloučeniny inhibují proteolytickou aktivitu lidského katepsinu S a proto jsou užitečné jako léky zvláště ve způsobech léčení pacientů trpících poruchami nebo stavy, které jsou modulované nebo regulované pomocí inhibice aktivity katepsinu S.
Předmětem vynálezu je způsob léčení subjektu se stavem zprostředkovaným katepsinem S, kterýžto způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu vynálezu. Předmětem vynálezu je také způsob inhibice aktivity katepsinu S, který zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu vynálezu. Třetím způsobem je způsob léčení autoimunitního onemocnění nebo inhibice vývoje autoimunitního onemocnění u subjektu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího objevenou sloučeninu. Autoimunitním onemocněním může být například lupus, revmatoidní artritida nebo výhodně astma. Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo inhibice vývoje odmítání tkáňového transplantátu v subjektu, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu vynálezu. Podávání se může uskutečnit před, v průběhu a/nebo po provedení tkáňové transplantace.
Z hlediska inhibičního účinku na proteolytickou aktivitu lidského katepsinu S lze sloučeniny předloženého vynálezu vytvořit v rozličných farmaceutických formách pro účely podávání. Pro přípravu těchto farmaceutických přípravků se účinné množství konkrétní sloučeniny ve formě zásadité nebo kyselé adiční soli, jako aktivní ingredience důkladně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Nosič může mít širokou paletu forem v závislosti na požadované lékové formě přípravku pro podávání. Tyto farmaceutické přípravky jsou vhodně v přiměřené jednotkové dávkové formě, výhodně pro orální podávání nebo parenterální injekce. Například při přípravě přípravků v orální lékové formě lze využít jakéhokoli obvyklého farmaceutického média. Tato média zahrnují v případě kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, vodu, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, nebo v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, desintegrační činidla a podobně. Z hlediska snadnosti podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější orální jednotkové dávkové formy, v jejichž případě se obecně využívají pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším z velké části, ačkoli lze zahrnout další ingredience, například k usnadnění rozpustnosti. Lze také připravit suspenze pro injekce, ve kterých lze využít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V přípravcích vhodných pro perkutánní podávání nosič volitelně obsahuje činidlo urychlující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovači činidlo, volitelně spojené s vhodnými přísadami jakékoli povahy v malých podílech, kteréžto přísady nemají významný škodlivý účinek na kůži. Takové přísady mohou usnadňovat podávání do kůže a/nebo mohou být nápomocné při přípravě žádaných přípravků. Tyto přípravky lze podávat rozličnými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako přesně cílené přípravky a jako mast. Kyselé adiční soli sloučenin vynálezu jsou díky své větší rozpustnosti ve vodě ve srovnání s odpovídajícími zásaditými formami vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
Zvláště je výhodné připravoval shora zmíněné farmaceutické přípravky v jednotkové dávkové formě vzhledem k snadnosti podávání a jednotnosti dávky. Jednotkovou dávkovou formou, jak se zde užívá ve specifikaci, se míní fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotné dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní ingredience vypočtené tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tabletky (včetně tablet s drážkou a potažených), tobolky, pilulky, práškové balíčky, oplatky, roztoky pro injekce nebo
-28CZ 307185 B6 suspenze, míra na čajovou lžičku, na polévkovou lžičku a podobně, a jejich oddělené hromadné balení.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnují terapeuticky aktivní netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou objevené sloučeniny schopné vytvořit. Lze je prakticky získat působením vhodné kyseliny na zásaditou formu. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenvodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, dále kyseliny jako kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny takové, jako například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, /?-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, palmová a podobné kyseliny. Výraz adiční soli také zahrnuje solváty, které jsou objevené sloučeniny, jakož i jejich soli, schopné vytvořit. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně. Formu soli lze obráceně převést na volnou zásadu působením alkálií.
Stereoizomemí forma definuje všechny možné izomerické formy, které mohou sloučeniny vzorce (I) nabývat. Pokud se nezmíní nebo není uvedeno jinak, chemické určení sloučenin znamená směs všech možných stereochemických izomerních forem a takováto směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Ve větší míře mohou mít obzvláště stereogenní centra (R)- nebo (Sj-konfiguraci; substituenty na bivalentních cyklických nasycených zbytcích mohou mít buď cis- nebo Zraw.s-konfiguraci. Vynález zahrnuje stereochemicky izomemí formy včetně diastereoizomerů, jakož i jejich směsi v jakémkoli podílu objevených sloučenin. Objevené sloučeniny mohou také existovat v tautomerních formách. Ačkoli se takovéto formy explicitně neoznačují ve výše uvedených a následujících vzorcích, je úmyslem je zahrnou do rámce předloženého vynálezu.
Odborníci se zkušeností s léčením poruch nebo stavů zprostředkovaných enzymem katepsin S by mohli snadno určit denní účinné množství z níže uvedených výsledků testů a dalších informací. Obecně se uvažuje o tom, že terapeuticky účinná dávka by měla být od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Možná, že je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více menších dávek ve vhodném intervalu během celého dne. Uvedené menší dávky lze připravovat jako jednotkové dávkové formy, například s obsahem 0,05 mg do 250 mg a zejména s obsahem od 0,5 do 50 mg aktivní složky v jednotkové dávkové formě. Příklady zahrnují 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg a 35 mg dávkové formy. Sloučeniny vynálezu lze také připravovat jako přípravky postupně se uvolňující v čase nebo subkutánní či transdermální náplasti. Objevené sloučeniny lze také připravovat jako sprej nebo další místní nebo inhalační přípravky.
Přesné dávkování a četnost podávání závisí na konkrétně použité sloučenině vzorce (1), na konkrétním stavu, který se má léčit, na kritičnosti stavu konkrétního pacienta, jakož i na dalších lécích, které pacient může užívat, jak je dobře známé odborníkům v technice. Kromě toho je jasné, že uvedené denní množství se může snižovat nebo zvyšovat v závislosti na odezvě léčeného pacienta a/nebo v závislosti na vyhodnocení lékaře, který předepisuje sloučeniny současného vynálezu. Zde zmíněná rozpětí denních účinných množství jsou proto jenom vodítkem.
Následující část zahrnuje podrobné informace vztahující se k přípravě, charakterizaci a použití objevených sloučenin.
-29CZ 307185 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^4-ylamino)-benzonitril
A. l-[3-(4-chlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
K míchanému roztoku 50 g (0,35 mol) /V-acetyl-4-piperidonu a 31 g (0,35 mol) morfolinu v benzenu (350 mL) se přidalo katalytické množství (asi 0,25 g) /2-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívala k varu po deset hodin s Dean-Starkovým nástavcem. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, aby poskytlo hnědý olej. Surový produkt se zředil CH2CI2 (175 mL) a přidalo se 50 mL (0,35 mol) Et3N. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidával roztok 45,0 mL (0,35 mol) 4-chlorbenzoylchloridu v CH2C12 (50 mL) pomocí kapací nálevky během jedné hodiny. Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se potom zředila IN HCI (150 mL) a silně se míchala po tři hodiny. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (3 x 250 mL) a spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (350 mL) a ochladil na 0 °C. K míchanému roztoku se pomalu přidalo 33,0 mL (1,06 mol) hydrazinu a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc, během čehož se vytvářela bílá sraženina. Objem reakční směsi se snížil na asi 150 mL a ke směsi se přidal EtOAc (750 mL). Suspenze se silně míchala po dvě hodiny, fdtrovala se a potom se promyla EtOAc (2 x 200 mL) a sušila se ve vakuu za poskytnutí 41,4 g (42 % po třech krocích) světle žluté pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): Rf= 0,3.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|4H|4C1N3O [M+H]+ 276,08, nalezeno 276,0.
'H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J =
9,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,08 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,90 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36 (s,3H), 2,31 (s, 3H).
B. l-[3-(4-chlorfenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5yljethanon
K míchanému roztoku 1,00 g (3,63 mmol) l-[3-(4-chlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 2,85 mL (36,3 mmol) epichlorhydrinu se přidalo 1,30 g (3,99 mmol) pevného Cs2CO3. Reakční směs se míchala po 48 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se zředil vodou (50 mL) a EtOAc (50 mL). Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou (25 mL) a solankou (25 mL), sušila se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku.
-30CZ 307185 B6
Čištění pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 0 až 15 % acetonu/CH2Cl2) poskytlo 0,72 g (60 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,5.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|-H|XC1N7O2 [M+H]+332,11, nalezeno 332,0.
‘H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,60 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,84 a 4,73 (A a B kvartetu AB, Λ, = 15,8 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 15,3, 2,5 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 4,11 (dd, J= 5,3, 2,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J= 5,1, 3,3 Hz, 1H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,73 (dt, .7=5,9,
1,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 3H), 2,80-2,69 (m, 3H), 2,53 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J= 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
C. l-{3-(4-chlorfenyl)-l-[3-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-hydroxypropyl]-
1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl }-ethanon
K míchanému roztoku 3,20 g (9,64 mmol) l-[3-(4-chlorfenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu a 2,07 g (14,5 mmol) l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekanu v CH2C12 (65 mL) se přidalo 1,79 g (2,89 mmol) Yb (ΟΤί)3·Η2Ο. Reakční směs se míchala přes noc a potom se přímo čistila rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2CI2) za poskytnutí 3,70 g (81 %) titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,35.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C24H31CIN4O4 [M++H] 475,20, nalezeno 475,1.
D. l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-on
Suspenze 0,50 g (0,96 mmol) l-{3-(4-chlorfenyl)-l-[3-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)2-hydroxy-propyl]-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethanonu v IN HC1 (2,0 mL) se ohřívala na 65 °C po dobu 48 hodin v zatavené nádobě. Reakční směs se nechala ochladit na laboratorní teplotu a zředila se CHC13 (20 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (20 mL). Vodná fáze se extrahovala CHCI3 (2x10 mL) a spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový materiál se zředil Ac2O (3 mL) a míchal se 48 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a surový materiál se nechal přes noc pod vývěvou. Vzniklá pevná látka se rozpustila v MeOH (5,0 mL) a ke směsi se přidalo katalytické množství (0,05 g) K2CO3 a míchání pokračovalo přes noc. Reakční směs se potom zředila vodou (20 mL) a CH2C12 (20 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná fáze se extrahovala CH2CÍ2 (2 x 10 mL) a spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 10 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo 0,29 g (65 % po třech krocích) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,35.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C22H27C1N4O3 [M+H]+ 431,18, nalezeno 431,1.
'H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,59 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, .7=8,5 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,85 a 4,73 (A a B kvartetu AB, Jab = 15,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,26-4, 12 (m, 2H), 4,09-3,68 (m, 4H) 3,49 (s, 1,5H), 3,28 (s, l,5H).
-31 CZ 307185 B6
E. 2-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chiorfeny 1)—4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1—yl]—2— hydroxypropyl}-piperidin-4-ylamino)-benzonitril
K míchanému roztoku 50,0 mg (116,0 μπιοΙ) 5-l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-onu a 9,6 mg (82,5 μπιοΙ) 2-aminobenzonitrilu v AcOH (0,5 mL) se přidalo 130,0 mg (917,0 μπιοΙ) Na2SO4 a reakční směs se nechala míchat 1 hodinu. K této směsi se přidalo 58,0 mg (275,0 μιτιοί) NaBH(OAc)3 a reakční směs se míchala 48 hodin. Směs se zředila CH2C12 (20 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (20 mL). Vodná fáze se extrahovala CH2C12 (2x10 mL) a spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2CI2) poskytlo 9 mg (20 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2): R/ = 0,2.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C29H33C1N6O2 [M+H]+ 533,24, nalezeno 533,3.
'H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů) : 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7, 43-7, 34 (m, 4H), 6,69 (dt, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8, 6 Hz, 1H), 4,83 a 4,73 (A a B kvartetu AB, Jab = 15,7 Hz, 1H), 4,61 (s, IH), 4,44 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,33^1,14 (m, 2H), 4,11-3,84 (m, 2H), 3,83-3,67 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,17-2,94 (m, 1H), 2,932,75 (m, 2H), 2,74-2,54 (m, 2H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1, 5H), 2,23-1,53 (m, 9H).
Příklad 2
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
A. l-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l ,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Roztok N-acetyl-4-piperidonu (2,82 g, 20 mmol), morfolinu (1,93 mL, 22 mmol) a ptoluensulfonové kyseliny (5 mg) v benzenu (8,5 mL) se zahříval k varu po osm hodin v DeanStarkově aparatuře. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se rozpustil v CH2C12 (20 mL). Do roztoku se po kapkách při 0 °C přidal triethylamin (3,1 mL) a/>-trifluormethylbenzoylchlorid (3,27 mL, 22 mmol) v CH2C12 (4 mL). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 24 hodin a zředila se vodným roztokem HCI (5 %, 25 mL). Po míchání dalších 30 minut se organická vrstva oddělila, promyta vodou (20 mL), sušila (Na2SO4) a zahustila. Zbytek se rozpustil v EtOH (95 %, 18 mL) a nechal se reagovat při 0 °C s hydrazinem (2,9 mL, 60 mmol). Směs se míchala při 25 °C po dobu tří hodin a přidala se voda (4 mL). Převážná část těkavých látek se odstranila a zbytek se extrahoval CH2CI2 (50 mL). Organická vrstva se oddělila, promyla vodou (20 mL), sušila nad Na2SO4 a zahustila. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytla 5,1 g (83 %) bílého prášku.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,30.
-32CZ 307185 B6
MS (elektronový rozptyl): m/z 332, 0 ([M+Na]+, Ci5Hi4F3N3O vyžaduje 309,1).
'H NMR (400 MHz, CDCI3, směs dvou rotamerů) : 7,73-7, 67 (m, 4H), 4,85 (s, 1,2H), 4,68 (s, 0,8H), 3,96 (t,J= 4,5 Hz, 0,8H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,89 (t, 7=4,5 Hz, 1,2H),2,83 (t,J=
4,5 Hz, 0,8H), 2,23 (s, 1,8H), 2,18 (s, 1,2H).
B. l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin_
5-yl]-ethanon
Roztok l-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu (2,4 g, 7,77 mmol) v DMF (15 mL) reagoval s uhličitanem cezným (5,05 g, 15,5 mmol) a epichlorhydrinem (6,1 mL, 77,7 mmol) při 25 °C a míchal se 24 hodin předtím, než se zředil EtOAc (100 mL) a vodou (50 mL). Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou (2 x 50 mL), solankou (50 mL), sušila se nad Na2SO4 a zahustila. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 10 % acetonu/CH2CI2) poskytla 2,3 g (81 %) bílého prášku.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): Rf= 0,35.
MS (elektronový rozptyl): m/z 388,0 ([M+Na]+, C|8H|8F3N3O2 vyžaduje 365,1).
'H NMR (400 MHz, CDCI3, směs dvou rotamerů): 7,77 a 7,63 (vzor AB, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,71 a 7,67 (vzor AB, Jab = 8,4 Hz, 2H), 4,82 a 4,76 (vzor AB, ,/ab = 15,5 Hz, 1,2H), 4,58 (s, 0,8H), 4,45-4,35 (m, IH), 4,08-4,02 (m, IH), 3,92-3,80 (m, IH), 3,70-3,63 (m, IH), 3,30 (m, IH), 2,80-2,67 (m, 3H), 2,48-2,42 (m, IH), 2,13 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H).
C. l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Roztok l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanonu (1,17 g, 3,2 mmol) v DMF (10 mL) reagoval s yterbium(III)-triflátem (0,4 g, 0,64 mmol) a 4-(2-keto-l-benzimidazolinyl)piperidinem (1,04 g, 4,8 mmol) při 25 °C a míchal se 48 hodin předtím než se zředil CH2C12 (100 mL) a vodou (50 mL). Organická vrstva se oddělila, promyla se vodou (2 x 50 mL), sušila se nad Na2SO4 a zahustila. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytla 1,71 g (92 %) bílého prášku.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): R, = 0,25.
MS (elektronový rozptyl): m/z 583, 5 ([M+H]+, C30H33F3N6O3 vyžaduje 582,3).
*H NMR (400 MHz, CDC13, směs dvou rotamerů): 9,30 (br s, 0,5H), 9,25 (br s, 0,5H), 7,82 a 7,68 (vzor AB, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,76 a 7,72 (vzor AB, Jab = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,05 (m, 4H), 4,92 a 4,80 (vzor AB, ./ab = 15,6 Hz, 1,1H), 4,70 (s, 0,9H), 4,40-3,70 (m, 7H), 3,20-2,82 (m, 4H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1,90-1, 87 (m, 2H).
-33 CZ 307185 B6
Příklad 3
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl j-pipcridin—4-yl)-3//-benzooxazol-2-on
A. l-[3-(4-bromfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Reakční nádoba opatřená Dean-Starkovou aparaturou se naplnila 7V-acetyM-piperidonem (100,1 g, 709 mmol), piperidinem (68 mL, 779 mmol),/?-TsOH (3,7 g) a benzenem (500 mL). Směs se zahřívala na 125 °C. Po 17 hodinách se směs nechala ochladit a rozdělila se na dvě části. K roztoku enaminu (asi 355 mmol) v CH2CI2 (320 mL) ochlazeném na 0 °C se v průběhu 15 hodin po kapkách přidal roztok /2-brombenzoylchloridu (70,0 g, 319 mmol) v CH2CI2 (400 mL). Směs se potom nechala ohřát na 23 °C a míchala se dalších pět hodin. Roztok se nechal reagovat s IN HC1 (500 mL) a silně se míchal po dobu 1,5 hodiny. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (2 x 300 mL). Spojené extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (300 mL), vodou (300 mL), solankou (300 mL), sušily se nad Na3SO4 a zahustily. Zbytek se rozpustil v MeOH (300 mL) a nechal se reagovat s hydrazinem (50 mL, 1,59 mol). Směs se míchala po dobu 17 hodin předtím, než se vytvořená sraženina shromáždila filtrací a vysušila na vzduchu za poskytnutí 52 g (50 %) titulní sloučeniny, která je vhodná k použití bez dalšího čištění.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,3.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|4H15 79BrN3O [M+H] + 320,04, nalezeno 320.
’H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,53 a 7,35 (A a B vzoru ΑΑ’ΒΒ’, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 a 7,39 (A a B vzoru AA' BB', J= 8,6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J =
5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
B. l-[3-(4-bromfenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon
K roztok l-[3-(4-bromfenyl)-l ,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu (7,59 g, 23,7 mmol) a epichlorhydrinu (20 mL, 234 mmol) v DMF (100 mL) se přidal Cs2CO3 (11,58 g, 35,5 mmol). Směs se míchala 18 hodin, potom se zředila EtOAc (800 mL) a promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 100 mL), vodou (2 x 100 mL) a solankou (100 mL). NaHCO3 vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 150 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 100 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustila. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 10 až 20 % acetonu/CHjCE) poskytla 4,98 g (56 %) titulní sloučeniny. HPLC, ZR = 4,90 min. (Podmínky HPLC s reverzní fází: HP 1100 LCMS, Phenomenex luna 2,1 x 150 mm kolona, 60 % MeOH/H2O (0,5 % AcOH) do 90 % MeOH/H2O (0,5 % AcOH), udržováno na počátečních podmínkách po dobu 2 minut, potom přeskok na konečné podmínky na 5 minut).
-34CZ 307185 B6
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C17Hi979BrN3O2 [M+H]+ 376,07, nalezeno 376,0.
'Η NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,47 (d s jemnými štěpeními, J =
8.5 Hz, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (d s jemnými štěpeními, J = 8,5 Hz, 2H), 4,71 a 4, 64 (A a B kvartetu AB, Jab = 15,7 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,39 (dd, J= 15,1,2,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J= 15,0,
2,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J= 5,2, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J= 5,3, 3,7 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,25 (br m, 2H), 2,80-2, 60 (m, 6H), 2,46 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 4,6,
2.6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
C. terc-butylester 4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,00 g (5,01 mmol) terc-butylesteru 4-oxo-l-piperidinkarboxylové kyseliny a 0,55 g (5,01 mmol) 2-aminofenolu v CH2CI2 (15 mL) se pod dusíkem při laboratorní teplotě přidalo 1,62 g (7,52 mmol) NaBH(OAc)3 v jedné dávce a směs se míchala po dobu 14 hodin. Směs se zředila CH2C12 (50 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (75 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (2 x 25 mL) a spojené organické vrstvy se promyly solankou a sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surová pevná látka se zředila CH2C12 (15 mL), přidalo se 0,89 g (5,51 mmol) karbonyldiimidazolu v jedné dávce a směs se míchala po dobu 16 hodin. Směs se zředila CH2CI2 (50 mL) a IN HCI (50 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (2 x 25 mL) a spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 0 až 5 % acetonu/CH2Cl2) poskytla 1,59 g (99 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2Cl2); Rz = 0,6.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro Ci7H22N2O4 [M+Na]+341,1, nalezeno 341,1.
D. 3-piperidin^l-yl-3//-benzooxazol -2-on
K míchanému roztoku 1,00 g (2,87 mmol) terc-butylesteru 4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v CH2C12(6,O mL) se přidala TFA (6,0 mL) a směs se míchala 12 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a surová pevná látka se zředila v MeOH (10 mL) a ke směsi se přidal nasycený roztok NaHCO3 (15 mL) a míchání pokračovalo po dobu 10 minut. Roztok se zředil CH2C12 (30 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná fáze se extrahovala CH2C12 (2 x 20 mL) a organické vrstvy se spojily, sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 1,02 g (88 %) světle žluté pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): Rf = 0,1.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|2H|4N2O2 [M+H] + 219,11, nalezeno 219,1.
E. 3-(l-{3-|5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4.5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-č']pyridin-l-ylj-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3//-benzooxazol-2-on
K míchanému roztoku 0,025 g (0, 066 mmol) 3-piperidin-4-yl-3H-benzooxazol-2-onu a 0,015 g (0,066 mmol) l-[3-(4-bromfenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu v EtOH (0,5 mL) se přidalo 0,01 mL (0,066 mmol) Et3N. Směs se zahřívala na 80 °C v zatavené nádobce po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2CI2) poskytla 0,030 g (79 %) bílé pěny. TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH7CI7): Rz = 0,4.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C29H32BrN5O4 [M+H]+ 594,16, nalezeno 594,2.
-35 CZ 307185 B6 'Η NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,60-7,43 (m, 4H), 7,23-7,06 (m, 4H), 4,83 a 4,73 (A a B kvartetu AB, Jah = 15,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,38-3,66 (m, 7H), 3,373,02 (m, 2H), 2,99-2,28 (m, 6H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,99-1,83 (m, 3H).
Příklad 4
l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
A. l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
K míchanému roztoku l-acetyl-4-piperidonu (3 g, 0,021 mol) a morfolinu (1,86 g, 0,21 mol) v benzenu (21 mL) se přidalo katalytické množství (asi 0,015 g) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívala k varu po deset hodin pod Dean-Starkovým nástavcem. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Surový produkt se zředil CH2CI2 (10,5 mL) a přidal se Et3N (3,0 mL, 0,021 mol). Směs se ochladila na 0 °C a kapací nálevkou se během jedné hodiny pomalu přidával roztok 3-methyl-4-chlorbenzoylchloridu (2,7 mL, 0,021 mol) v CH2CI2 (3 mL). Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se potom zředila IN HC1 (9,0 mL) a silně se míchala po dobu tří hodin. Vodná vrstva se extrahovala CH2C12 (3x15 mL). Spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (21 mL) a ochladil se na 0 °C. K. tomuto míchanému roztoku se pomalu přidal hydrazin (2,0 mL, 0,064 mol) a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc, přičemž se během této doby vytvořila bílá sraženina. Objem reakční směsi se zmenšil na asi 9 mL a přidal se EtOAc (45 mL). Suspenze se silně míchala po dobu dvou hodin, filtrovala se, promyla se EtOAc (2x12 mL) a sušila se ve vakuu za poskytnutí 4,93 g (81 % po třech krocích) světle žluté pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 10 % acetonu/CH^CF): R/ = 0,2.
MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro C|5H|6CIN3O, 289,10; m/z nalezeno, 290,1 [M++H],
B. l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon
K roztoku l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l ,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanonu (4,9 g, 16,9 mmol) v DMF (49 mL) se přidal Cs2CO3 (11 g, 33,8 mmol) a potom se roztok míchal po dobu 15 minut. Přidal se epichlorhydrin (13,2 mL, 169 mmol) a směs se míchala pod dusíkem při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidal EtOAc (250 mL) a ta se potom míchala 5 minut. Výsledný roztok se promyl vodou (2 x 50 mL) a solankou (1 x 50 mL). Organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily se. Zbytek se čistil pomocí kolonové chromatografie (oxid křemičitý, 10 až 20 % acetonu/CfLCf) za zisku 3,8 g (65 %) bílé pevné látky.
-36CZ 307185 B6
TLC (oxid křemičitý, 10 % acetonu/CH2Cl2): R/ = 0,3.
MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro C18H20ClN3O2, 345, 12; m/z nalezeno, 346,1 [M++H], 368,0 [M++Na],
C. 4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidinium-trifluoracetát
Suspenze 0,68 g (20,0 mmol) trifenylfosfinu (naneseném na polymeru 3 mmol P/g) v CH2C12 (4,0 mL) se míchala 15 minut, aby pryskyřice nabobtnala. K. této suspenzi se přidalo 0,20 g (1,00 mmol) l-terc-butoxykarbonyl-4-piperidinolu, 0,16 g (1,00 mmol) 3,4-dichlorfenolu a 0,35 g (1,50 mmol) di-terc-butylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchala po dobu čtyř hodin, filtrovala a pryskyřice se promyla 5 % MeOH/CH2Cl2 (2 x 20 mL) a Et2O (20 mL). Organické vrstvy se spojily a rozpouštědlo se odstranilo. Surový olej se zředil CH2CI2 (2,0 mL) a TFA (2,0 mL) a směs se míchala přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí surové TFA soli, která se použila bez dalšího čištění.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rz = 0,1.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro CnH|3Cl2NO [M+H]+ 246,04, nalezeno 246,1.
D. l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-propyl}l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
K míchanému roztoku 25,0 mg (0,066 mmol) l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-loxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu a 25,0 mg (0,10 mmol) 4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidinium-trifluoracetátu v EtOH (0,5 mL) se přidalo 0,019 mL (0,014 mmol) Et3N. Směs se zahřívala na 80 °C v zatavené nádobce po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Rychlá chromatografie (0 až 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytla 28 mg (74 %) světle žluté pěny.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rz = 0,5.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C29H33C13N4O3 [M+H]+591,16 nalezeno 591,2.
'H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 7,51 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,99 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 4,82 a 4,73 (A a B kvartetu AB, Jah = 15,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,46-3,93 (m, 4H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,082,51 (m, 6H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,00-1,83 (m, 3H), 1,75-1,39 (m, 4H).
Příklad 5
l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{3-[4-(2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
-37CZ 307185 B6
A. 1 -piperidin—4-y 1-2,3-dihydro-1 //-indol
Indolin (11,0 g, 92 mmol) a A-BOC-4-piperidon (18,4 g, 92 mmol) se nechaly míchat ve 300 mL CH2CI2 pod dusíkovou atmosférou při laboratorní teplotě. Přidala se kyselina octová (5,5 mL, 96 mmol). Po 1,5 hodině se přidal natriumtriacetoxyboranylia (27,4 g, 129 mmol) a směs se nechala míchat po 4 dny. Směs se zalila pomalým přidáváním nasyceného roztoku NaHCO3. Organická fáze se oddělila, sušila (MgSO4) a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za poskytnutí 28 g (100 %) čiré tmavě zelené kapaliny. Surový materiál se převedl do 1:1 TFA/CH2CI2 (100 mL) a míchal se při laboratorní teplotě. Po 45 minutách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku, olej se převedl do EtOAc a ochladil se na ledu za vytvoření béžové sraženiny. Pevná látka se odfiltrovala, promyla Et2O a vysušila vzduchem za poskytnutí 22,5 g (57 %) bílé látky jako TFA soli.
MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro Ci3Hi8N2, 202,15; m/z nalezeno,
203.2.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (br s, 1 H), 8,46 (br s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 3,81 (brs, 1 H), 3,46 (m,2H), 3,37 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,86 (m,4H).
Β. 1 —(3—(4—chlor—3—methyl—fenyl)—1—{3—[4—(2,3—dihydro—indol—1—yl)—piperidin—1 —yl]—2— hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Ve 20 mL EtOH se začal míchat 1—piperidin—4—yl—2,3—dihydro—1 //-indol (TFA sůl) (506 mg, 1,18 mmol) a l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (261 mg, 0,75 mmol) a směs se zahřívala na 80 °C. Po 20 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do EtOAc a promyla nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí čirého zlatově zbarveného oleje. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 100 % acetonu) poskytla 260 mg (63 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 100 % acetonu): Rz = 0,10.
MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro C3iH28C1N5O2, 547,27; m/z nalezeno,
548.3.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,64 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 3,09 (m, 6H), 2,55 (m, 6H), 2,27 (m, 3H), 1,84 (m, 4H).
Příklad 6
(5)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin—4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
A. (/?)-l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-(2,3-dihydroxypropyl)-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
-38CZ 307185 B6
Roztok KHMDS (0,5 M, 8,4 mL, 4,1 mmol) se přidal do roztoku l-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu (1,01 g, 3,49 mmol) v DMF (8,5 mL). Směs se míchala jednu hodinu a potom se přidal (2R)-\-tercbutyldimethylsilylglycidol (1,97 g, 10,5 mmol). Směs se míchala 17 hodin, potom se rozdělila mezi EtOAc (500 mL) a nasycený roztok NaHCO3 (100 mL). Vrstva EtOAc se promyla vodou (3 x 100 mL) a solankou (100 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 100 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Zbytek se rozpustil v MeOH (50 mL) a reagoval s CSA (171 mg). Vzniklá směs se míchala po dobu 24 hodin a potom se zahustila téměř do sucha. Zbytek se zředil EtOAc (300 mL), promyl NaHCO3 (100 mL), sušil nad Na2SO4 a zahustil. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 5 až 10 % MeOH/CH2Cl2) poskytla 652 mg (50 %) neracemického diolu. TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2Cl2): R/ = 0,2.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro Ci8H23 35CIN3O3 [M+H]+364,14 nalezeno 364,1.
B. (7?)-l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon
V MeC(OMe)3 (50 mL) se spojily (7?)-l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-(2,3-dihydroxypropyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (452 mg, 1,24 mmol) a pyridinium-p-toluensulfonát a krátce se na roztok působilo ultrazvukem. Směs se míchala 17 hodin, zahustila a zbytek se rozpustil v CH2C12 (8 mL). Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s AcBr (0,15 mL, 2,0 mmol). Po pěti hodinách se směs rozdělila mezi EtOAc (300 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (75 mL). Vrstva EtOAc se promyla vodou (75 mL) a solankou (75 mL), sušila se nad Na2SO4 a zahustila. Zbytek se spojil s K2C03 (243 mg, 1,84 mmol) v MeOH (50 mL) a míchal se po dobu 3 hodin a zpracoval se tak, jak se uvádí výše. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 10 až 40 % acetonu/CH2CI2) poskytlo 159 mg (37 %) titulní sloučeniny. Chirální HPLC (Daicel OD, 0,5 % Et2NH/MeOH) analýza naznačuje optickou čistotu vyšší než 95 %. HPLC (za podmínek reverzní fáze), /R = 4,97 min.
MS (elektronový rozptyl): přesně vypočtena hmotnost pro C|8H20ClN3O2, [M++Na], 368,11; m/z nalezeno, 368,05.
'H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,54 (br d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,29 (dd, J= 8,2, 1,9 Hz, IH), 4,81 a 4,74 (A a B kvartetu AB, Jab = 15,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 15,2, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,4, 2,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J= 4,6 Hz, IH), 3,93 (m, 2H), 3,74 (t, J= 5,8 Hz, IH), 3,73 (t, J= 5, 8 Hz, IH), 3,34 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 6H), 2,53 (dd, J= 4,6, 2,5 Hz, IH), 2,48 (dd, J= 4,6, 2,6 Hz, IH), 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
C. Ethylester 4-(5-chlor-2-nitro-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K. roztoku 2,03 g (11,6 mmol) 4-chlor-2-fluor-nitrobenzenu v DME (12,0 mL) se při laboratorní teplotě přidaly 2,00 g (11,6 mmol) ethyl-amino-l-piperidinkarboxylátu. V průběhu 30 minut se vytvořila žlutá sraženina a reakční směs se dále zředila DME (12,0 mL) a CH2CI2 (5,0 ml) a třepala se přes noc při 300 otáčkách za minutu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se sušila ve vakuu. Surový produkt se čistil rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2CI2) za poskytnutí 2,83 (81 %) titulní sloučeniny. TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,4.
MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro CI4H,8C1N3O4 [M++Na] 350,09 nalezeno 350,0.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,13 (zdánlivé d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, IH), 4,15 (q, J= 14,9, 7,3 Hz, 2H), 4,08 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,70-3,58
-39CZ 307185 B6 (m, IH), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,07 (br dd, J= 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,63-1, 50 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
D. Ethylester 4-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 0,50 g (1,52 mmol) ethylesteru 4-(5-chlor-2-nitro-fenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny v EtOH (15,0 mL) se přidala koncentrovaná HCI (3,0 mL) a po ní 0,99 g (15,2 mmol) zinkového prášku. Po jedné hodině se přidala další dávka HCI (1,5 mL) a po ni 0,99 g (15,2 mmol) zinkového prášku a reakční směs se míchala po dobu
1.5 hodiny. Směs se filtrovala přes lože celitu a promyla se 5 % MeOH/CH2CI2. Směs se zředila nasyceným roztokem NaHCO3 a vytvořila se sraženina. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala (3x5 % MeOH/CH2CI2). Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Surový olej se zředil CH2C12 (15,0 mL) a přidalo se 0,64 mL (4,56 mmol) Et3N a po něm 0,45 g (1,52 mmol) trifosgenu. Reakční směs se nechala míchat přes noc a potom se zředila IN NaOH (20 mL) a míchala se další jednu hodinu. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH2C12 (3 x 20 mL). Spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo 0,33 g (67 % ve dvou krocích) titulní sloučeniny. TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,5.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|5H18CIN3O3 [M++Na] 346,10 nalezeno 346,0.
‘Η NMR (400 MHz, CDC13): 9,41 (s, IH), 7,11 (d,7 = 2,0 Hz IH), 7,04 (d,7 = 1,8 Hz, IH), 7,02 (s, 1H), 4,48-4,33 (m, 3H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (dq, J = 12,9,
4.6 Hz, 2H), 2,10 (d, 7= 12,6 Hz, 2H), 1,31 (t,7=7,1 Hz,3H).
E. 6—chlor— 1 —piperidin—4—y 1— 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Suspenze 0,20 g (0,62 mmol) ethylesteru 4-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v 10 % NaOH (0,62 mL) se zahřívala na 105 °C po dobu šesti hodin a potom se ochladila. Hodnota pH roztoku se nastavila na 1 (koncentrovaná HCI) a potom zpátky na pH 10 (NaOH). Potom se směs zředila 5 % MeOH/CH2Cl2 (asi 30 mL) dokud se obě vrstvy nevyčeřily. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala 5 % MeOH/CH2Cl2 (2 x 30 mL). Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2S04 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 0,12 g (76 %) lehce nahnědlého oleje.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,1.
MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro Ci2H14C1N3O [M++H] 252,08 nalezeno 252,1.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,27 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 1,6 Hz, IH), 7,01 (s, IH), 4,38 (m, IH), 3,30 (br d, J= 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J = 12,3, 2,0 Hz, 2H), 2,35 (dq, J = 12,3, 3,5 Hz, 2H), 1,85 (brdd,7= 12,1,2,1 Hz, 2H).
F. (S)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (R)-l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl]-ethanon (31 mg, 0,10 mmol) a 6-chlor-l-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (36 mg, 0,17 mmol) se spojily v EtOH (0,3 mL) a zahřívaly na 70 °C. Po 18 hodinách se směs nechala ochladit, zředila se CH2C12 a čistila se preparativní TCL (oxid křemičitý, 8 % MeOH/CH2CI2) za poskytnutí 7 mg (12 %) titulní sloučeniny.
-40CZ 307185 B6
HPLC (podmínky reverzní fáze), t = 3,49 min.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro CjoHty^CfNéOj [M++H] 597,22, nalezeno 597,20.
'H NMR (400 MHz, CDCL směs amidových rotamerů): 9,16 (br d, J =10,1 Hz, IH), 7,55 (br m, IH), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,18 (br s, IH), 7,03 a 6,98 (A a B ABX (s jemnými štěpeními), Jab = 8,4 Hz, 2H), 4,85 a 4,74 (A a B ABX (s jemnými štěpeními), Jab = 15,7 Hz, IH), 4,62 (s, IH), 4,29^,18 (m, 4H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,91-3,71 (m, 2H), 3,16-2,78 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 4H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,23 (m, IH), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,84 (br s, 2H).
Příklad 7
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-l,3-dihydrobenzo i m idazo 1-2-on
Roztok l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (130 mg, 0,22 mmol) v DMF (1 mL) reagoval při 25 °C s uhličitanem česným (146 mg, 0,45 mmol) a hydrochloridem 4-(2-chlorethyl)morfolinu (329 mg, 2,2 mmol) a míchal se 24 hodin předtím, než se zředil EtOAc (10 mL) a vodou (5 mL). Organická vrstva se oddělila, promyla vodou (2x5 mL), sušila nad Na2SO4 a zahustila. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytla 124 mg (81 %) bílého prášku.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,31.
MS (elektronový rozptyl): m/z 696,3 [M+H]+, pro C3oH44F3N704 očekávané: 695,3.
*H NMR (400 MHz, CDC13 směs dvou rotamerů): 7,82 a 7,65 (AB vzor, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,74 a 7,68 (AB vzor, Jab = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,05 (m, 4H), 4,92 a 4,80 (AB vzor, ,/ab = 15,6 Hz, 1,2H), 4,69 (s, 0,8H), 4,38-4,00 (m, 5H), 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92-3,70 (m, 2H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2,70 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,60-2,20 (m, 9H), 2,24 (s, 1,6H), 2,18 (s, 1,4H), 1,85-1,75 (m, 2H).
-41 CZ 307185 B6
Příklad 8
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
A. /erc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l ,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 500,0 g (2,51 mol) l-7crc-butoxykarbonyl-4-piperidonu a 87,1 g (2,76 mol) morfolinu v benzenu (1,25 L) se přidalo katalytické množství (asi 0,25 g) p-TsOH. Směs se zahřívala k varu po dobu 36 hodin s Dean-Starkovým nástavcem. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje, který stáním přecházel na pevnou látku. Surový produkt se rozdělil a 335,0 g (1,25 mol) enaminu se zředilo CH2C12 (1,25 L) a přidalo se 175 mL (1,25 mol) Et3N. Směs se ochladila na 0 °C a kapací nálevkou se pomalu během jedné hodiny přidával roztok 275,0 g (1,25 mol) 4-brombenzoylchloridu v CH2C12 (150 mL). Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční roztok se zředil IN HC1 (450 mL) a silně se míchal po dobu tří hodin. Vodná vrstva se extrahovala CH2C12 (3 x 500 mL) a spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (850 mL) a ochladil na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku se pomalu přidalo 120,0 g (3,75 mol) hydrazinu a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc, během čehož se tvořila bílá sraženina. Objem reakční směsi se zredukoval na asi 350 mL a ke směsi se přidal EtOAc (1,50 L). Suspenze se silně míchala po dobu dvou hodin, filtrovala se, promyla EtOAc (2 x 500 mL) a sušila ve vakuu za poskytnutí 309,0 g (62 % ve třech krocích) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,3.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro Cl7H20BrN3O2 [M++H] 378,07, nalezeno 378,0.
’H NMR (400 MHz, CDC13): 7,65-7,26 (m, 4H), 4,64 (br s, 2H), 3,84-3,68 (br m, 2H), 2,872,74 (brm, 2H), 1,48 (brs,9H).
B. 3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l/7-pyrazolo[4,3-c]pyridinium-trifluoracetát
K míchanému roztoku 10,0 g (26,4 mmol) Zerc-butylesteru 3-(4-bromfenyl)-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny v CH2C12 (26,0 mL) se přidalo 26,0 mL TFA. Výsledná směs se nechala míchat přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a pevná látka se sušila ve vakuu. Vysušená bílá látka se suspendovala v Et2O a silně se míchala po dobu dvou hodin a potom se filtrovala a sušila ve vakuu za poskytnutí 10,1 g bílé pevné látky, která se použila bez dalšího čištění.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,05.
-42CZ 307185 B6
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|2Hi2BrN3 [M++H] 278,02, nalezeno 278,0.
C. 3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-l/f-pyrazolo[4,3-c]pyridin
K. míchanému roztoku 3,11 g (11,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lZZpyrazolo[4,3-c]pyridinium-trifluoracetátu a 4,71 mL (33,5 mmol) Et3N v DMF (55 mL) se pomalu přidalo 1,21 mL (15,6 mmol) methasulfonylchloridu. Po 2,5 hodině se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se zředil CH2C12 (100 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (100 mL). Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala CFLCL (2 x 30 mL). Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo 2,01 g (50 %) titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH,Cl2): Rz = 0,3.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|3H|4BrN3O2S [M++H] 356,00, nalezeno 356,0.
D. 3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l/Z-pyrazolo[4,3cjpyridin
K míchanému roztoku 2,50 g (7,00 mmol) 3-(4-bromfcnyl)-5-methansulfonyl^l.5,6,7— tetrahydro-177-pyrazolo[4,3-c]pyridinu a 5,52 mL (70,0 mmol) epichlorhydrinu se přidalo 2,50 g (7,72 mmol) pevného Cs2CO3. Reakční směs se nechala míchat po dobu 48 hodin a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se zředil vodou (150 mL) a EtOAc (150 mL). Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou (50 mL) a solankou (50 mL), sušila nad Na2SCM a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 20 % acetonu/CH2Cl2) poskytlo 1,52 g (53 %) bílé pevné látky. TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rr = 0,5.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro Cl6H|8BrN3O3S [M++H] 412,03, nalezeno 412,0.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,54 a 7,47 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ', J= 8,6 Hz, 4H), 4,56^1,45 (m, 3H), 4,10 (dd, J= 15,1, 5,4 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4, 4,2 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).
E. l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lylj—2—hydroxypropylj-piperidin—4—yl)—6—chlor—1,3—dihydro—benzoimidazol—2-on
Míchaný roztok 25,0 mg (0,061 mmol) 3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl4,5,6,7-tetrahydro-177-pyrazolo[4,3-c]pyridinu a 19,0 mg (0,073 mmol) 6-chlor-l-piperidin4-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-onu v EtOH (0,5 mL) se zahříval na 80 °C v zatavené nádobce po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí 0,025 g (63 %) titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,4.
MS (elektronový rozptyl) : m/z vypočteno pro C28H32BrClN6O4S [M++H] 663,11, nalezeno 663,0.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 10,2 (s, 1H), 7,52 a 7,46 (A a B vzoru AA' BB', J = 8,6 Hz, 4H), 7,15 (br d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 4,52 a 4,49 (A a B kvartetu AB, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,33-4,14 (m, 3H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,74-3,58 (m, 2H), 3,17-2,89 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,57-2,30 (m, 5H), 2,20 (t, 1H), 1,87-1,73 (m, 2H).
-43 CZ 307185 B6
Příklad 9
[3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-acetonitril
A. íerc-butylester 3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l ,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 500,0 g (2,51 mol) l-/erc-butoxykarbonyl-4-piperidonu a 87,1 g (2,76 mol) morfolinu v benzenu (1,25 L) se přidalo katalytické množství (asi 0,25 g) /z-TsOH. Směs se zahřívala k varu po dobu 36 hodin s Dean-Starkovým nástavcem. Polovina rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a výsledný roztok se ochladil a filtroval. Filtrát se potom zahustil za výtěžku 630 g (94 %) oranžově červeného oleje. Enamin se rozdělil a 320 g (1,19 mol) se zředilo CH2C12 (1,0 L) a přidalo se 165 mL (1,19 mol) Et3N. Směs se ochladila na 0 °C a kapací nálevkou se pomalu během jedné hodiny přidával roztok 225 g (1,08 mol) 4trifluormethylbenzoylchloridu v CH2CI2 (500 mL). Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční roztok se zředil IN HCI (450 mL) a silně se míchal po dobu tří hodin. Vodná vrstva se extrahovala CH2C12 (3 x 500 mL) a spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový olej se zředil EtOH (1 L) a ochladil na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku se pomalu přidalo 115 g (3,57 mol) hydrazinu a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc, během čehož se tvořila bílá sraženina. Objem reakční směsi se zredukoval na asi 500 mL a ochladil se. Sraženina se shromáždila za poskytnutí 285 g (72 % z enaminu) bílé pevné látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,63-7,55 (m, 4H), 4,58 (br s, 2H), 3,69-3,62 (br m, 2H), 2, 742,68 (brm, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. terč—butylester 1—(2—methoxykarbonyl—ethyl)—3—(4—trifluormethyl—fenyl)—1,4,6,7— tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
V toluenu (30 mL) se spojil Zerc-butylester 3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (1,85 g, 5,04 mmol) s methyl-akrylátem (0,50 mL, 5,6 mmol) a směs se zahřála na 75 °C. Výsledná směs reagovala s /-BuONa (100 mg) a zahřívání pokračovalo po dobu 48 hodin. Směs se nechala ochladit a rozdělila se mezi EtOAc (300 mL) a NaHCO3 (75 mL). Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 75 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 30 až 60 % EtOAc/hexany) poskytla 343 mg (15 %) titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rz = 0,4.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C22H27F3N3O4 [M '+H] 454,20, nalezeno 454,1.
-44CZ 307185 B6 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,75 (br d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,64 (br s, 2H), 4,63 (br s, 2H), 4,30 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,75 (br s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,79 (br t, J= 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
C. /erc-butylester l-(3-hydroxy-propyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l ,4,6,7-tetrahydro- pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Roztok LiBH4 (26 mg, 1,2 mmol) v THF (0,5 mL) se přidal k roztoku terc-butylesteru l-(2methoxykarbonyl-ethyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (317 mg, 0,70 mmol) v THF (4 mL) ochlazeném na 0 °C. Směs se míchala 5 minut, potom se přidal další LiBH4 (15 mg) a míchání pokračovalo po dobu 17 hodin. Směs se rozdělila mezi EtOAc (80 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (20 mL). Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 20 mL). Spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 0 až 8 % MeOH/CH2Cl2) poskytla 268 mg (95 %) titulní sloučeniny.
HPLC (podmínky s reverzní fází), ZR = 6,82 min.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C2|H26F3N3O3 [M++Na] 448,18, nalezeno 448,10.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,73 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (br s, 2H), 4,64 (br s, 2H), 4,21 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,76 (br s, 2H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,73 (br t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J=
6.1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
D. fórc-buty tester 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
V DMF (80 mL) se spojil l-piperidin^l-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (7,24 g,
34.1 mmol) a di-Zerc-butyl-dikarbonát (9,12 g, 41,0 mmol) a směs se pod dusíkem zahřívala na 40 °C po dobu 17 hodin. Směs se nechala ochladit, zředila se EtOAc (800 mL) a promyla se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (150 mL), vodou (3 x 150 mL) a solankou (150 mL). Spojené vodné promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 150 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily se za poskytnutí 12,4 g titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rz = 0,3.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|7H23N3O3 [M++Na] 340,16, nalezeno 340,1.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 10,59 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, IH), 4,32 (br s, 2H), 2,89 (br t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,34 (dq, J= 12,6, 4,4 Hz, 2H),
I, 83 (br d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
E. (2-oxo-3-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-acetonitril
Roztok /erc-butvlesteru 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (2,91 g, 9,16 mmol) v THF (10 mL) se přidal po kapkách do roztoku KHMDS (2,19 g,
II, 0 mmol) v THF (20 mL). Směs se míchala 10 minut, potom se přidal bromacetonitril (3,2 mL, 46 mmol). Výsledná směs se míchala 4 hodiny a potom se rozdělila mezi EtOAc (750 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (200 mL). Vrstva EtOAc se promyla vodou (3 x 200 mL) a solankou (200 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 150 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 20 až 60 % EtOAc/hexany) poskytla 2,20 g (67 %) Zerc-butylesteru 4-(3-kyanomethyl-2-oxo-2,3dihydroxy—benzoimidazol—1—yl)—piperidin—1—karboxylové kyseliny. Vyčištěný materiál se rozpustil v CH2C12 (40 mL) a zředil TFA (25 mL). Výsledná směs se míchala 1 hodinu, potom se zředila CH2C12 (250 mL) a promyla se IN NaOH (100 mL). Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2
-45 CZ 307185 B6 (2 x 100 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily na 1,59 g (95 %) titulní sloučeniny, která byla vhodná pro další použití bez čištění.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,1.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|4HnN4O [M++H] 257,14, nalezeno 257,1.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,33-7,29 (m, 1H), 7,17-7,02 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,41 (tt, J = 12,2, 4,4 Hz, 1H), 3,28 (brd, J= 9,8 Hz, 2H), 3,11 (br s, 1H), 2,80 (t,J= 10,0 Hz, 2H), 2,37 (dq, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 1,83 (br d, J = 11,8 Hz, 2H).
F. |3-(l-{3-[5-methansulfbnyl-3-(4-trifluormethyl-fěnyl)-4,5,6,7-tctrahydro-pyrazolo[4,3c']pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2—oxo-2,3—dihydro-benzoimidazol-l-yl |-acetonitril
V 10 mL CH2CI2 a 10 mL TFA se rozpustil řerc-butylester l-(3-hydroxy-propyl)-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (268 mg, 0,63 mmol). Směs se míchala po dobu jedné hodiny a potom se zahustila do sucha. Zbytek se rozpustil v CH2C12 (4,0 mL) ochladil na 0 °C a reagoval s z-Pr2NEt (0,36 mL,
2,1 mmol) a po něm s methansulfonylchloridem (0,16 mL, 2,1 mmol). Reakční směs se míchala po dobu čtyř hodin, potom se zředila EtOAc (200 mL) a promyla se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 25 mL). Promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 25 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Dávka surového mesylátu (197 mg, asi 0,41 mmol) se spojila s (2-oxo-3-piperidin^l-yl-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-acetonitrilem (321 mg, 1,25 mmol) v CH2CI2 (2,0 mL) a DME (0,5 mL). Výsledná směs reagovala s z-Pr2NEt (0,22 mL, 1,3 mmol) a míchala se po dobu 60 hodin. Reakční směs se rozdělila mezi EtOAc (150 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (75 mL). Vrstva EtOAc se promyla vodou (2 x 75 mL) a solankou (75 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (3 x 50 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Čištění zbytku pomocí preparativní TLC (oxid křemičitý, 1 % MeOH/CH2Cl2, potom 25 % acetonu/CH2Cl2) poskytlo 37 mg (14 %) titulní sloučeniny. HPLC (podmínky s reverzní fází), ZR = 2,94 minut. MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C3|H35F3N7O3S [M++H] 642,25, nalezeno 642,25.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,73 a 7,76 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ', Jab = 8,2 Hz, 4H), 7,26-7,05 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,15 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03 (br d, J= 11,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 1,82 (br d,./=9, 9 Hz, 2H).
Příklad 10
5-chlor-3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol2-on
-46CZ 307185 B6
A. l-niethylsulfonyl-piperidin-4-on
K roztoku monohydrátu hydrochloridu 4-piperidonu (90 g, 58 6 mmol) v chloroformu (300 mL) a vodě (300 ml) se přidal uhličitan draselný (324 g, 2340 mmol). Kaše se ochladila na 0 °C a reagovala s methylsulfonylchloridem (136 mL, 1760 mmol) pomocí jeho přidávání po kapkách v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se nechala protřepávat po dobu 72 hodin a rozdělila se mezi CH2C12 (500 mL) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (500 mL). Vodná vrstva se extrahovala CH2C12 (3 x 200 mL). Organická vrstva se promyla 1 % KHSO4 (250 mL), sušila (Na2SO4) a zahustila za poskytnutí 90,5 g (87 %) bílé pevné látky. HPLC (podmínky s reverzní fází), /R = 2,19 minut. MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet pro C6HnNO3S, 177,1; m/z nalezeno,
178,1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 4H).
B. 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-177-pyrazolo [4,3— cjpyridin
K roztoku l-methylsulfonyl-piperidin-4-on (50,0 g, 282 mmol) v benzenu (282 mL) se přidala kyselina /2-toluensulfonová (1,34 g, 7,0 mmol) a morfolin (25,83 mL, 296 mmol). Reakční směs se zahřívala k varu v reakční nádobě opatřené kondenzátorem a Dean-Starkovým nástavcem po dobu 15 hodin. Reakční směs se ochladila a zahustila ve vakuu za poskytnutí enaminu, který se použil bez dalšího čištění. Enamin se rozpustil v CH2CI2 (200 mL) a ochladil na 0 °C. K této směsi se přidal triethylamin (47,2 mL, 339 mmol) a po něm se po kapkách přidával 4trifluormethylbenzoylchlorid (42,3 mL, 285 mmol) rozpuštěný v CH2C12 (82 mL). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se po dobu 20 hodin. Reakční směs se promyla IN HCI (250 mL) a CH2CI2 vrstva se oddělila, sušila (Na2SO4) a zahustila. Výsledný olej se převedl do ethanolu (300 mL) a reagoval s hydrazinem (44,3 mL, 1,41 mol) při 0 °C. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se po dobu 24 hodin. Směs se zahustila a výsledná pevná látka se filtrovala s ethanolovým promývacím roztokem a sušila ve vakuu za poskytnutí 70 g (72 %) 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l/Zpyrazolo[4,3-c]pyridinu jako bílé pevné látky.
HPLC (podmínky s reverzní fází), íR = 6,33 minut.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet pro C14H14F3N3O2S, 345,0; m/z nalezeno, 346,0 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,72 (s, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,69 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).
C. 3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin1 -y l]-propan-1 -o 1
K roztoku 5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lZ7-pyrazolo[4,3cjpyridinu (29,8 g, 86,3 mmol) v bezvodém DMF (70 mL) se přidal Cs2CO3 (33,74 g,
103,5 mmol) a směs se míchala 25 minut. Přidal se 3-brom-l-propanol (8,6 mL, 13,2 g, 94,9 mmol) a směs se míchala pod dusíkem při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. K reakční směsi se přidala voda (500 mL) a směs se míchala 5 minut. Vysrážený materiál se odfiltroval apromyl vodou (4 x 100 mL) a sušil ve vymrazovacím vysoušecím systému. Surový materiál (31,0 g) se převedl do bezvodého DMF (65 mL), přidal se Cs2CO3 (33,74 g, 103,5 mmol) a směs se míchala 10 minut. Přidal se 3-brom-l-propanol (8,6 mL, 13,2 g, 94,9 mmol) a MeOH (6,0 mL, 4,75 g, 148 mmol) a míchání pokračovalo pod dusíkem při laboratorní teplotě po dobu 15 hodin. K reakční směsi se přidala voda (500 mL) a směs se míchala 10 minut. Vysrážený materiál se odfiltroval a promyl vodou (3 x 100 mL). Filtrační koláč se rozpustil v CH2C12 (200 mL) a promyl solankou (50 mL), sušil (Na2SO4) a zahustil. Pevná fáze se triturovala s Et2O
-47CZ 307185 B6 (200 mL), filtrovala, potom promyla Et2O a sušila za poskytnutí 16,0 g požadované sloučeniny. Mateční louh se chromatografoval (oxid křemičitý, 0 až 10 % acetonu/EtOAc) za zisku dalších 3,0 g titulní sloučeniny. Spojený výtěžek byl 54,6 %.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet pro Ci7H2oF3N303S, 403,12; m/z nalezeno, 404,0 [M+H]+, 426,0 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70-3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3 H), 2,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, IH), 2,06 (q, J= 6,1 Hz, 2H).
D. 5-chlor-l-methyl-3-piperidin^4-vl-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
K míchané suspenzi 0,97 g (2,99 mmol) ethylesteru 4-(6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl-piperidin-l-karboxylové kyseliny v THF (30 mL) se přidal 0, 5M KHMDS v toluenu. Směs se míchala po dobu jedné hodiny a v jedné dávce se přidalo 0,25 mL (3,89 mmol) Mel. Po 1,5 hodině se reakční směs zředila IN HC1 (75 mL) a EtOAc (75 mL). Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou (50 mL) a solankou (50 mL), sušila nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo 0,92 g (91 %) bílé pevné látky. Suspenze 0,92 g (2,72 mmol) ethyl-karbamátu v 1:1 EtOH (7,0 mL) a 10 % NaOH (7,0 mL) se zahřívala na 110 °C po dobu 36 hodin a potom se ochladila. Směs se zředila EtOAc (30 mL) a vodou. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala EtOAc (2 x 30 mL). Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 0,56 g (78 %) světle žluté pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rz = 0,1.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C|3H|6C1N3O [M++H] 266,10, nalezeno 266,0.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,28 (d, J= 1,8 Hz, 2Η), 7,05 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, IH), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,41 (tt,J= 12,5,4,3 Hz, IH), 3,39 (s, 3H), 3,30 (brd, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J= 12,4, 2,0 Hz, 2H), 2,30 (dq, J= 12,3,4,3 Hz, 2H), 1,81 (brdd,J= 12,1,2,3 Hz, 2H).
E. 5-chlor-3-(l-(3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin—4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol2-on
K míchanému roztoku 0,33 mL (3,72 mmol) oxylylchloridu v CH2C12 (10 mL) se pod dusíkem při -78 °C přidalo 0,36 mL (4,96 mmol) DMSO a reakční směs se míchala 15 minut. K tomuto roztoku se přidal roztok 1,0 g (2,48 mmol) 3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-l-olu v 10 mL během 10 minut a míchání pokračovalo po 25 minut. K. tomuto roztoku e přidalo 1,40 mL (9,92 mmol) Et3N a reakční směs se míchala při -78 °C po dobu deseti minut a potom se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se další jednu hodinu. Směs se zředila EtOAc (75 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (75 mL) a vrstvy se oddělily. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se sušila ve vakuu a suspendovala se v Et2O (20 mL) a silně se míchala po dobu jedné hodiny. Pevná látka se filtrovala, promyla se Et2O (2x10 mL) za poskytnutí surového aldehydu, který se použil dále bez dalšího čištění. Surový aldehyd, 5-chlor-l-methyl-3-piperidin-4-yl-l.3-dihydrobenzoimidazol-2-on (0,60 g, 2,3 mmol) a 0,20 mL (3,72 mmol) AcOH se rozpustily v CH2C12 (15 mL) a potom se přidalo 0,69 g (3,25 mmol) NaBH(OAc)3 a reakční směs se nechala míchat přes noc. Směs se zředila CH2C12 (75 mL) a nasyceným roztokem NaHCO3 (75 mL) a vrstvy se oddělily. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za
-48CZ 307185 B6 sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 4 % MeOH/ClTCL) poskytlo 1,28 g (79 % ve dvou krocích) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CLLCL): R/ = 0,5.
MS (elektronový rozptyl): m/z vypočteno pro C30H34CIF3N6O3S [M++H] 651,21, nalezeno 651,2.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,71 a 7,63 (A a B vzoru ΑΑ'ΒΒ1, Jab = 8,17 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (tt, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,0 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 4H), 2,16-2,04 (m, 4H), 1,76 (dd, J = 11,9,2,0 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDC13): 171,0, 153,7, 144,7, 137,1, 136,8, 129,3, 129,0, 128,7, 126,4,
125,5 (q, J = 3,8 Hz), 122,7, 120,7, 109,8, 109,2, 108,0 60,3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8, 43,1, 42,4, 36,8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14,1.
Příklad 11
l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
A. methyl-2-nitrofenylacetát
Ve 250 mL methanolu se nechala míchat 2-nitrofenyloctová kyselina (60 g, 0,3 mol). Přidala se kyseliny sírová (0,5 mL) a směs se zahřívala k varu. Po 20 hodinách se směs ochladila a odpařila za sníženého tlaku za poskytnutí čirého žlutého oleje. Olej se převedl do EtOAc a promyl nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí 63 g (98 %) esteru jako čiré oranžové kapaliny. TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): Rz =0,36. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
B. methyl-2-aminofenylacetát
Do Parrova hydrogenátoru při tlaku 40 psi (I psi = 6,895 kPa) se vložil methyl-2nitrofenylacetát (10,1 g, 51,2 mmol) ve 125 mL methanolu obsahujícího 221 mg 10 % Pd/C. Po pěti hodinách se směs filtrovala přes celit a odpařila za sníženého tlaku za poskytnutí čirého červeného oleje. Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za poskytnutí 8,5 g (100 %) methyl-2-aminofenylacetylátu jako čirého červeného oleje.
TLC (oxid křemičitý, EtOAc/hexany): Rz= 0,24.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,21 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
-49CZ 307185 B6
C. íerc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
V atmosféře dusíku se v 50 mL CH2CI2 nechaly míchat methyl-2-aminofenylacetylát (3,0 g, 18,2 mmol) a l-řerc-butoxykarbonyl-4-piperidon (4,5 g, 22,6 mmol). Přidalo se 5,4 g (25,5 mmol) natrium-triacetoxyboranylia a po něm 1 mL kyseliny octové. Po 20 hodinách při laboratorní teplotě se směs zalila pomalým přidáváním nasyceného roztoku NaHCCft. Po 30 minutovém míchání se organická fáze oddělila, sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí
7,5 g nachového oleje. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 10 až 50 % EtOAc/hexany) dalo 3,9 (62 %) titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): Rz = 0,15.
'H NMR (400 MHz, CDCIj): 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 3,53 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1, 51 (s, 9H).
D. 1 —piperidin—4—yl—1,3-dihydro-indol-2-on
Ve 30 mL 1:1 TFA:CH2C12 se nechal míchat /erc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydro-indol-lyl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,9 g, 12,3 mmol). Po 45 minutách se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku za poskytnutí čirého nachového oleje. Olej se převedl do diethyletheru a ochladil na ledu za vzniku sraženiny. Pevná látka se odfiltrovala, promyla se etherem a sušila se vzduchem za poskytnutí 4,0 g (100 %) titulní sloučeniny jako TFA soli.
‘H NMR (400 MHz, DMSO-ď6): 8,6 (br s, IH), 7,27 (m, 3H), 7,03 (m, IH), 4,45 (m, IH), 3,56 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
E. l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3cjpyridin—1 —yl]—propyl}—piperidin—4—yl )-l ,3-dihydro-indol-2-on
V 5 mL CH2CI2 se při laboratorní teplotě pod dusíkem nechal míchat 3-[5-methansulfonyl-3(4-trifluormethyl-fenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-l-ol (304 mg, 0,754 mmol). V jedné dávce se přidalo Dess-Martinovo činidlo (394 mg, 0,929 mmol) a reakční směs se nechala míchat. K míchané směsi se po 1,5 hodině přidal roztok thiosulfátu (10 ekvivalentů) v 20 mL vody a 5 mL nasyceného roztoku NaHCOj. Po dvou hodinách se organická vrstva oddělila, sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí aldehydu jako světle žluté pevné látky. Tento aldehyd (303 mg, 0,754 mmol) a l-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-indol-2-on se nechaly míchat v 15 mL CH2CI2 obsahujících EtyN (0,15 mL, 1,1 mmol). Pipetou se v průběhu 10 minut po kapkách přidal roztok Na(AcO)3BH v 5 mL CH2C12 a směs se nechala míchat přes noc. Směs se potom zalila nasyceným roztokem NaHC03 a organická vrstva se oddělila. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a odpařila na čirý nachový olej. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 50 až 100 % acetonu/CH2CI2) dalo 240 mg (53 %) světle růžové pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH2Cl2): R/ = 0,17.
'H NMR (400 MHz, DMSO-y/6): 7,82 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, IH), 6,98 (m, IH), 4,49 (s, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 2,95 (m, 7H), 2,32 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
- 50CZ 307185 B6
Příklad 12
l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-(3-{4-[3-(4-chlorfenyl)-[l,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidinl-yl}-2-hydroxypropyl-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
V 1 mL CH2C12 se rozpustil l-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-oxiranylmethyl-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (0,069 g, 0,20 mmol) a přidal se 4-[3-(4chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-piperidin (0,105 g, 0,4 mmol) a po něm Yb(OTf)3 (0,031 g, 0,22 mmol). Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Preparativní TLC (oxid křemičitý, 7,5 % MeOH/CH2CI2) poskytla 84 mg (69 %) titulní sloučeniny.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C3iH34C12N6O3, 608,21/ m/z nalezeno,
609,2 [M++H], 'H NMR (400 MHz, CDC13, směs rotamerů 1:1): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56-7, 53 (m, IH), 7,48-7,42 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 2H), 4,84 a 4,73 (A a B kvartetu AB, J= 15,6 Hz, IH), 4,62 (br s, IH), 4,25^1,13 (m, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,04-2,71 (m, 5H), 2,51-2,40 (m, 6H), 2,30-2,15 (m, 6H), 2,10-1,90 (m, 2H).
Příklad 13
l-[l-{2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
A. 2-piperidin^4-yl-5-trif)uormethyl-benzothiazol
K míchanému roztoku 5 g (29,2 mmol) l-acetyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny v toluenu (100 mL) a katalytickému množství DMF (1 mL) se po kapkách přidalo 2,4 mL oxalylchloridu (33,3 mmol). Reakční směs se nechala míchat při laboratorní teplotě přes noc. Do oddělené baňky se vložilo 20 mL alikvotního podílu (6 mmol) kyselého chloridového roztoku a ten reagoval s roztokem 1,4 g (6,10 mmol) hydrochloridu 2-amino-4-(trifluormethyl)thiofenu v triethylaminu (4 mL). Reakční směs se potom zahřívala na 80 °C po dobu 30 minut a potom se rozdělila mezi ethyl-acetát (50 mL) a vodu (20 mL) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se dále
-51 CZ 307185 B6 extrahovala EtOAc (2 x 30 mL). Spojené organické vrstvy se potom promyly vodou (25 mL), solankou, sušily nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se potom za míchání zahříval na 60 °C v roztoku IN HCl/MeOH přes noc. Reakční směs se ochladila a zahustila do sucha. Pevná látka se potom převedla do 35 mL MeOH a míchala se nad kyselým uhličitanem sodným (1 g) po dobu jedné hodiny a potom se filtrovala a seškrábala za poskytnutí 1,05 g (60 %) žádaného produktu, který se použil bez dalšího čištění. MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C13H13F3N2S, 286,08; m/z nalezeno, 287,1 [M+H]+. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,25 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,41 Hz, 1H), 3,38 (tt, J= 11,35, 4,11 Hz, IH), 3,28 (ddd, J= 13,69, 11,74, 2,74 Hz, 1H), 3,16 (ddd, J= 13,89, 11,15, 2,74 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (brm, 2H), 1,97 (br m, 2H).
B. l-[l-{2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Roztok 63 mg (0,22 mmol) 2-piperidin^l-yl-5-trifluormethyl-benzothiazolu rozpuštěného ve 4 mL EtOH reagoval se 40 mg (0,11 mmol) l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 57 mg (80 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro CýiHj^NsCES, 651,21; m/z nalezeno,
652,2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 8,24 (s, IH), 7,97 (d, J~ 8,41 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,41 Hz, IH), 7,70 (m, 2H), 7,65 (d,J = 8,41 Hz, IH), 7,60 (dd, J= 8,41, 1,37 Hz, IH), 4,88 a 4,76 (A a B kvartetu AB, J = 15,85 Hz, IH), 4,66 (br s, IH), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 1,5H), 3,91-3,83 (m, 0,5H), 3,82-3,68 (m, IH), 3,16 (tt, J= 1 1,35, 3,52 Hz, IH), 3,12-3,06 (m, IH), 3,02-2,97 (m, IH), 2,9-2,87 (m, 1,4H), 2,87-2,75 (m, 0,6H), 2,55-2,43 (m, 3H), 2,27-2,17 (m, 3H), 2,21 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,04-1,87 (m, 2H).
Příklad 14
l-[l-{3-[4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
A. /erc-butylester 4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 263 mg Zerc-butyM-hydroxy-l-piperidin-karboxylátu (1,3 mmol) v 5 mL suchého DMF se přidalo 52 mg 60 % NaH v minerálním oleji (1,3 mmol). Po deseti minutovém míchání při laboratorní teplotě se přidalo 100 mg (0,65 mmol) 3-chlor-l,2benzisoxazolu v DMF (1 mL). Směs se míchala při 40 °C přes noc a rozdělila se mezi EtOAc (50 mL) a vodu (20 mL) a fáze se oddělily. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (2 x 30 mL). Spojené organické vrstvy se potom promyly vodou (25 mL), solankou a sušily se nad Na2SO4
-52CZ 307185 B6 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí surového produktu. Čištění pomocí chromatografie (oxid křemičitý, gradientova eluce 40 % hexanů/CH2Cl2 do 100 CH2CI2) dalo 176 mg (85 %) produktu jako světle žluté pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|7H22N2O4, 318,16; m/z nalezeno,
341.1 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,64 (dt, J= 8,02, 1,17 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J= 8,41, 7,04, 1,17 Hz, 1H), 7,43 (dt, J= 8,41, 0,78 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,02, 7,04, 0,78 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,87-3,77 (br m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,17-2,10 (brm, 2H), 1,93-1,84 (br m, 2H), 1,48 (s, 9H).
B. l-[l-{3-[4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Roztok 176 mg (0,55 mmol) íerc-butylesteru 4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-lkarboxylové kyseliny v CH2C12 (2 mL) reagoval s kyselinou trifluoroctovou (0,5 mL) přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se potom odstranilo a surový produkt se rozpustil v methanolu a míchal se nad 100 mg kyselého uhličitanu sodného po dobu jedné hodiny, pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový piperidin se potom rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval s 202 mg (0,55 mmol) l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 220 mg (68 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C30H32F3N5O4, 583,24; m/z nalezeno,
584.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,77 (d, J= 8,22 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,93 (br m, 1H), 4,88 a 4,75 (A a B kvartetu AB, J= 15,65 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,24^1,18 (m, 0,75H), 4,18-4,09 (m, 1,25H), 4,07-3,98 (m, 1,5H), 3,91-3,79 (m, 0, 5H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 2,4H), 2,85-2,70 (m, 1,6H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,51-2,40 (m, 2H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,242,12 (br m, 2H), 2,20 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,02-1,86 (m, 2H).
Příklad 15
l-[l-{3-[4-(5-chlor-benzooxazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
A. 5-chlor-2-piperidin-4-yl-benzooxazol
Baňka se naplnila 1,35 mL (10 mmol) methyl-isonikotinátu, 1,43 g (10 mmol) 2-amino-4chlorfenolu a 5 g kyseliny polyfosforečné. Baňka se potom zahřívala na 180 °C po dobu pěti
-53 CZ 307185 B6 hodin. Ještě horká reakční směs se potom nalila do vody a přidával se 50 % KOH až do pH 12. Směs se pak extrahovala CH2Cl2(3 x 50 mL), promyla se vodou (25 mL), solankou, sušila se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 1,53 (57 %) surového produktu, který se použil bez dalšího čištění.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|2H|3CIN2O, 236,07; m/z nalezeno,
237.1 [M+H]+.
Β. 1 -[ 1 -{3-[4-(5-chlor-benzooxazo!-2-yl)-piperidin-l -yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Roztok 130 mg (0,55 mmol) 5-chlor-2-piperidin-4-yl-benzooxazolu se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval se 100 mg (0,27) l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 156 mg (95 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C30H3iC1F3N5O3, 601,21; m/z nalezeno,
602.2 [M+H]+.
*H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,76 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,71 a 7,65 (A a B kvartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,38 (d, J= 8,61 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 8,6, 1,96 Hz, 1H), 4,86 a 4,74 (A a B kvartetu AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,64 (br s, IH), 4,244,10 (m, 2,3H), 4,07-3,97 (m, 1,7H), 3,89-3,67 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,51-2,38 (m, 3H), 2,25-2,10 (m, 2,3H), 2,20 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,061,83 (m, 2,7H).
Příklad 16
l-[l-{3-[4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
A. řerc-butylester 4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 300 mg (1,77 mmol) 2-chlorbenzothiazolu v suchém DMF (3,5 mL) se přidalo 2,9 g Cs2CO3 (8,8 mmol) a 535 mg Zerc-butyl-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (2,66 mmol). Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu čtyř hodin předtím, než se rozdělila mezi EtOAc (70 mL) a vodu (30 mL) a oddělila. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (2 x 50 mL). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (25 mL), solankou, sušily se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 15 % EtOAc/hexany) poskytlo 220 mg (37 %) žádaného produktu jako bílé pevné látky.
-54CZ 307185 B6
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C17H73N3O2S, 333,15; m/z nalezeno,
334.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,65 (dt, J= 7,63 Hz, 2H), 7,36 (ddd, J= 8,41, 7,43, 1,37 Hz, 1H), 7,22 (dt, J= 7,63, 1,17 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,79-3,70 (brm, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,12-2,04 (br m, 2H), 1,92-1, 82 (brm, 2H), 1,48 (s, 9H).
B. l-[l-{3-[4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Roztok 220 mg (0,66 mmol) terc-butylesteru 4-(benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-lkarboxylové kyseliny v dichlormethanu (2 mL) reagoval s kyselinou trifluoroctovou (0,5 mL) při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo a surový produkt se rozpustil v MeOH a míchal se nad 100 mg kyselého uhličitanu sodného po dobu jedné hodiny. Pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový piperidin se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval s 220 mg (0,60 mmol) l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 240 mg (66 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C3oH33F3N602S, 598,23; m/z nalezeno,
599.3 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,78 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,72 a 7,68 (A a B kvartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,56 (bd, J = 8,02 Hz, 1H), 7,51 (bd, J = 8,02 Hz, 1H), 7,29 (bd, J= 7,63 Hz, 1H), 7,08 (bt, J= 7,63 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,88 a 4,75 (A a B kvartetu AB, J= 15,65 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4.23—4,16 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,92-3,65 (m, 3H), 3,03-2,70 (m, 4H), 2,52-2,41 (m, 3H), 2,262,18 (m, 1H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,66-1,44 (m, 2H).
Příklad 17
l-[l-{3-[4-(3,5-dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
A. /erc-butylester 4-(3,5-dichlor-pyridin-2-yloxy)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 828 mg (4,12 mmol) íerc-butyl-4-hydroxy-l-piperidin-karboxylátu v 10 mL suchého DMF se přidalo 165 mg 60 % NaH v minerálním oleji (4,12 mmol). Po deseti minutovém míchání při laboratorní teplotě se přidalo 500 mg (2,74 mmol) 3,4,5-trichlorpyridinu. Směs se míchala při 80 °C přes noc a rozdělila se mezi EtOAc (50 mL) a vodu (20 mL) a fáze se oddělily. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (2 x 30 mL). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (25 mL), solankou, sušily se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za
-55 CZ 307185 B6 sníženého tlaku. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 60 až 100 % CH2CI2/hexany) dalo 265 mg (28 %) žádaného produktu.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci5H2oCI2N203, 346,09; m/z nalezeno,
369.1 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8,45 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,90-3,80 (brm, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,96-1,83 (brm, 4H), 1,47 (s, 9H).
B. l-[l-{3-[4-(3,5-dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Roztok 103 mg (0,30 mmol) /erc-butylesteru 4-(3,5-dichlor-pyridin-2-yloxy)-piperidin-lkarboxylové kyseliny v dichlormethanu (2 mL) reagoval s kyselinou trifluoroctovou (0,5 mL) při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo a surový produkt se rozpustil v MeOH a míchal se nad 100 mg kyselého uhličitanu sodného po dobu jedné hodiny. Pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový piperidin se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval se 100 mg (0,27 mmol) l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-feny 1)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 90 mg (54 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C28H3oCl2F3N503, 61 1,17; m/z nalezeno,
612.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 8,44 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,72 a 7,68 (A a B kvartetu AB, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,41 Hz, 1H), 4,88 a 4,76 (A a B kvartetu AB, J= 15,65 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,55 (br s, 1H), 4,26^1,08 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,91-3,69 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 1,6H), 2,91-2,85 (m, 0, 8H), 2,85-2,75 (m, 1, 6H), 2,52-2,40 (m, 3H), 2,35-2,24 (brm, 1H), 2,22 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,03-1,90 (m, 4H).
Příklad 18
l-[l-{3-[4-(l/Z-benzoimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydropy-razolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
A. 2-piperidin—4-yl-l/f-benzoimidazol
Baňka se naplnila 1,35 mL (10 mmol) methyl-isonikotinátu, 1,0 g (10 mmol) 1,2— fenylendiaminu a 5 g kyseliny polyfosforečné. Baňka se potom zahřívala na 180 °C po dobu pěti hodin. Ještě horká reakční směs se potom nalila do vody a přidával se 50 % KOH až do pH 12. Směs se pak extrahovala CH2CI2 (3 x 50 mL), promyla se vodou (25 mL), solankou, sušila se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za poskytnutí 530 mg (27 %) surového produktu, který se použil bez dalšího čištění.
-56CZ 307185 B6
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|2H|5N3, 201,13; m/z nalezeno, 202,1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,1 (br s, 1H), 7,49 (br m, 1H), 7,38 (br m, 1H), 7,09 (br m, 2H), 3,00 (dt, J = 12,13, 3,33 Hz, 2H), 2,88 (tt, J = 11,54, 3,74 Hz, 1H), 2,57 (dt, J = 12,13, 2,35 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
B. l-[l-{3-[4-(lZ/-benzoimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Roztok 83 mg (0,41 mmol) 2-piperidin=4-yl-l//-benzoimidazolu se rozpustil ve 4 mL EtOH a reagoval se 100 mg (0,27 mmol) l-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-feny 1)-1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanonu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 10 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 55 mg (36 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C3oH33F3N602, 566,26; m/z nalezeno,
567,3 [M+H]+.
'Η NMR (400 MHz, CDCI3, směs amidových rotamerů): 10,66 (br s, 0,5H), 10,57 (br s, 0,5H), 7,73 (bd, J = 8,41 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,60 (bd, J = 8,41 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 7,02 (br s, 1H), 4,86 a 4,75 (A a B kvartetu AB, J= 15,85 Hz, 1,25H), 4,64 (br s, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 4,06-3,81 (m, 2H), 3,80-3,63 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,002,68 (m, 5H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,39-2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 1,6H), 2,15 (s, 1,4H), 2,13-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 2H).
Příklad 19
6-chlor-4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
A. 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)=4,5,6,7-tetrahydro-177pyrazolo[4,3-c]pyridin
Ve 150 mL DMF obsahujícího Cs2CO3 (104 g, 31,9 mmol) se nechal míchat 5-methansulfonyl3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[4,3-c]pyridin (10,0 g, 29,0 mmol) a epichlorhydrin (24 mL, 307 mmol). Poté, co se směs míchala při laboratorní teplotě po dobu čtyř dnů, se směs odpařila, převedla do EtOAc a promyla vodou. Organická fáze se sušila (MgSO4) a odpařila se za poskytnutí světle žluté pevné látky. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2CI2 dala 4,1 g (35 %) bílé pevné látky.
-57CZ 307185 B6
TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2Cl2): R/ = 0,28.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C17H18F3N3O3S, 401,10; m/z nalezeno,
402.1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,84 (d, J= 8,3, 2H), 7,79 (d, J= 8,3, Hz, 2H), 4,70-4,62 (m, 3H),
4,25 (d, 7=5,4 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,10-2,9 (m, 6H), 2,65-2,60 (m, 1H).
B. terc-butylester 4-(5-chlor-2-hydroxy-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
V dichlormethanu (600 mL) se nechaly míchat 2-amino-4-chlor-fenol (30,0 g, 209 mmol) a Zerc-butylester 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (46,0 g, 231 mmol). V průběhu deseti minut se po dávkách přidávalo 58,0 g (247 mmol) natrium-triacetoxyboranylia. Potom se přidala kyselina octová (12 mL, 210 mmol) a směs se nechala míchat 18 hodin. Přidal se nasycený roztok NaHCO3 a organická vrstva se oddělila. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí 56 g (82 %) světle béžové pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rz= 0,66.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|6H23CIN2O3, 326,14; m/z nalezeno,
349.1 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6,70 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,47 (d, J= 8,2, Hz, 1H), 3,97 (d, 7 = 12,2 Hz, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 2,93 (br s, 2H), 1,93 (d, 7= 11,1 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (d, 7= 11,2 Hz, 2H).
C. terc-butylester 4-[(5-chlor-2-hydroxy-fenyl)-ethoxykarbonyl-methyl-amino]-piperidin-lkarboxylové kyseliny
Ve 200 mL THF se nechalo míchat 15,6 g (47,7 mmol) Zerc-butylesteru 4-(5-chlor-2-hydroxyfenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny a směs se ochladila na 5 °C. V průběhu deseti minut se po dávkách přidával natriumhydrid (1,37 g, 54,2 mmol) a směs se nechala míchat jednu hodinu. Přidal se ethyl-bromacetát (5,8 mL, 52,3 mmol) a chladící lázeň s ledem se odstranila. Po dvaceti hodinovém míchání se směs odpařila, zbytek se převedl do EtOAc a promyl vodou. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a odpařila se za poskytnutí 22,5 g temně červeného oleje. Olej se čistil (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí 12,9 g (65 %) čiré oranžové kapaliny.
TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2CI2): R/ =0,43.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C2oH29CIN205, 412,18; m/z nalezeno,
413.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,75-6,62 (m, 3H), 4,71 (s, 1H), 4,37 (q, 7= 7,2, Hz, 2H), 4,14 (br s, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,08 (brt, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 12H), 1,41 (t,7= 7,2 Hz, 3H).
D. íerc-butylester 4-(6-chlor-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[ 1,4Joxazin—4 y 1 )-piperidin l karboxylové kyseliny
Ve 100 mL MeOH se nechal míchat terc-butylester 4-[(5-chlor-2-hydroxy-fenyl)ethoxykarbonylmethyl-amino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny (12,9 g, 31,2 mmol). Přidal se roztok NaOH (2,5 g, 62,5 mmol) ve vodě (100 mL) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu tří hodin. Směs se okyselila na pH 2 a MeOH se odpařil. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát EtOAc. Organické fáze se spojily, sušily (MgSO4) a odpařily za poskytnutí 11 g čirého
-58CZ 307185 B6 oranžového oleje. Olej se nechal míchat v CH2C12 (150 mL) a přidalo se 8,2 g (42,8 mmol) EDC. Po jedné hodině se organická fáze promyla IN HCI (100 mL), vodou (100 mL) a sušila se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpařilo za poskytnutí 7,2 g (63 %) čiré oranžové pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2Cl2): R/ = 0,53.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C]8H23C1N2O4, 366,13; m/z nalezeno,
389.1 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,19 (s, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50-4,30 (m, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,86 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
E. 6-chlor-4-piperidin-4-yl-4//-benzo[1.4]oxazin-3-on
Za míchání se k /erc-butylestcru 4-(6-chlor-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[l,4]oxazin-4-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (7,2 g, 19,6 mmol) přidala směs rozpouštědel 1:1 TFA:CH2CI2. Po jedné hodině se směs odpařila za sníženého tlaku a výsledný červený olej se převedl do Et2O. Vytvořená pevná látka se odfiltrovala a vysušila vzduchem za poskytnutí 7,2 g (96 %) světle béžové pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci3H15C1N2O2, 266,08; m/z nalezeno,
267.1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,52 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,28 (t, J= 13,1 Hz, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,15 (d, J= 13,9 Hz, 2H).
F. 6-chlor-4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-477-benzo[l,4]oxazin-3-on
V 10 mL EtOH obsahujícího Et3N (115 pL, 0,83 mmol) se při 70 °C nechal míchat 6-chlor-4piperidin-4-yl-4//-benzo[l ,4]oxazin-3-on (252 mg, 0,66 mmol) a 5-methansulfonyl-loxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-177-pyrazolo[4,3-c]pyridin (209 mg, 0,52 mmol). Po dvou dnech se směs ochladila, odpařila, převedla do EtOAc a promyla nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí čirého zlatého oleje. Olej se čistil (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí 191 mg (55 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH2Cl2): Rz = 0,38.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C3oH33C1F3N505S, 667,18; m/z nalezeno, 668,2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,40^1,10 (m, 4H), 3,90-3,70 (s, 2H), 3,30-3,0 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,88 (d, J = 11,3 Hz, 2H).
-59CZ 307185 B6
Příklad 20
6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-cjpyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3.4-dihydro-4//-chinolin-2on
A. ethylester 3-(2-amino-5-chlor-fenyl)-akrylové kyseliny
V 300 mL benzenu se zahříval k varu po dobu 20 hodin 2-amino-5-chlorbenzaldehyd (7, 58, 48, 7 mmol) a 36 g (103 mmol) (karbethoxymethylen)trifenylfosforan. Reakční směs se ochladila a zahustila za poskytnutí oranžového oleje. Olej se převedl do Et2O a objevila se sraženina. Ta se odfiltrovala a promyla Et2O. Organická fáze se odpařila za poskytnutí čirého oranžového oleje. Olej se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 10 až 40 % EtOAc/hexany), aby se získalo 10,4 g (95 %) žluté pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro CnH|2CINO2, 225,06; m/z nalezeno,
226.1 [M++H], ’H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,69 (d, J= 15,85, IH), 7,30 (d, J = 2,54 Hz, IH), 7,07 (dd,7 =
6,26 Hz, 2,35 Hz, IH), 6,60 (d, J = 8,61 Hz, IH), 6,30 (d, J = 15,85 Hz, IH), 4,22 (dd, J = 7,24 Hz, 7,24 Hz, 2H), 3,98 (br s, 2H), 1,30 (t, J= 7,04 Hz, 3H).
B. řerc-butylester 4-[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonyl-vinyl)-fenyl-amino]-piperidin-l- karboxylové kyseliny
Ve 230 mL CH2C12 se nechal míchat ethylester 3-(2-amino-5-chlorfenyl)-akrylové kyseliny (10,4 g, 46 mmol) a terc-butylester 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (13,8 g, 69 mmol).
V průběhu deseti minut se po dávkách přidávalo 14,6 g (69 mmol) natrium—triacetoxyboranylia. Potom se přidala kyselina octová (1,3 mL, 25 mmol) a směs se nechala míchat. Po 18 hodinách se přidal nasycený roztok NaHCO3 a organická vrstva se oddělila. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4 a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 20 až 50 % EtOAc/hexany), aby se získalo 12,4 g (66 %) světle béžové pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): Rz =0,5.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C2|H29C1N2O4, 408,18; m/z nalezeno,
409.1 [M++H], 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,64 (d, J= 15,65 Hz, IH), 7,29 (d,7=2,35 Hz, IH), 7,14 (dd,7 =
6,26 Hz, 2,54 Hz, IH), 6,59 (d, 7 = 9,00 Hz, IH), 6,28 (d, 7= 15,65 Hz, IH), 4,23 (dd, 7 = 7,04 Hz, 7,04 Hz, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,81 (br s, IH), 3,46-3,36 (m, IH), 2,89 (t, J = 11,74 Hz, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,30 (t, 7 = 7,24 Hz, 3H).
-60CZ 307185 B6
C. /erc-butylester 4-[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-fenyl-amino]-piperidin-l- karboxylové kyseliny
Ve 150 mL EtOAc obsahujícího PtO2 (1 g) se Zerc-butylester 4-[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonylvinyl)-fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny (12,4 g, 30,4 mmol) umístnil do Patrový hydrogenační nádoby provozované při tlaku 60 psi H2 (1 psi = 6, 895 kPa). Po 18 hodinách se směs filtrovala přes celit a odpařením poskytla čirou hnědou kapalinu. Kapalina se čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 20 až 50 % EtOAc/hexany) za zisku 5,7 g (46 %) titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): Rz =0,5.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C2iH3iCIN2O4, 410,2/ m/z nalezeno,
411,2 [M++HJ.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,05 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, IH), 6,99 (d, J = 2,35 Hz, IH), 6,55 (d,J = 8,61 Hz, IH), 4,13 (dd, J= 7,04 Hz, 3,13 Hz, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,72 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,43 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J= 7,24 Hz,3H).
D. řerc-butylester 4-[2-(2-karboxyethyl)-4-chlor-fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Ve 40 mL MeOH se nechal míchat Zerc-butylester 4-[4-chlor-2-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny (5,7 g, 13,9 mmol). Přidal se roztok NaOH (1,4 g, 34,7 mmol) ve vodě (10 mL) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu tří hodin. Směs se okyselila na pH 7 a MeOH se odpařil. Vodná vrstva se extrahovala CH2C12 (3 x 100 mL). Organické fáze se spojily, sušily nad Na2SO4 a zahustily za poskytnutí 3,9 g (73 %) žádaného produktu.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rz = 0,4.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci9H27C1N2O4, 382,17; m/z nalezeno,
381.1 [M-H].
E. řerc-butylester 4-(6-chlor-oxo-3,4-dihydro-2/f-chinolin-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
V 50 mL CH2CI2 se nechaly po dobu dvě hodiny míchat řerc-butylester 4-[2-(2-karboxyethyl)-4-chlor-fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,9 g, 10,1 mmol) a EDC (2,9 g,
15,3 mmol). Reakční směs se rozpustila v CH2CI2 (150 mL), promyla vodou (2 x 50 mL) a solankou (1 x 50 mL). Organická vrstva se sušila nad Na2SO4 a zahustila. Zbytek se čistil kolonovou chromatografii (oxid křemičitý, 30 až 50 % EtOAc/hexany) za zisku 1,9 g (52 %) žádaného produktu.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rz =0,67.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci9H25CIN2O3, 364,16; m/z nalezeno,
365.1 [M++H], 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,14-7,08 (m, 2H), 6,98 (d, J= 8,61 Hz, IH), 4,33-3,98 (m, 3H), 2,75 (t, .7=7,83 Hz, 4H), 2,55-2,36 (m, 4H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
-61 CZ 307185 B6
F. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chinolin-2-on
Ve směsi rozpouštědel 1:1 TFA:CH2Cl2 se začal míchat Zerc-butylester 4-(6-chlor-oxo-3,4dihydro-2H-chinolin-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (1,2 g, 3,28 mmol). Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et2O. Vytvořená pevná látka se odfiltrovala, promyla Et2O a vzduchem vysušila za zisku 1,3 g (93 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci3H|7CIN2O, 264,10; m/z nalezeno,
265,1 [M++H],
G. 6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-č']pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin—4-yl)-3,4-dihydro-4//-chinolin-2on
V 10 mL EtOH obsahujícího Et3N (97 pL, 0,70 mmol) se při 80 °C nechal míchat 6-chlor-lpiperidin-4-yl-3.4-dihydro-2/7-chinolin-2-on (270 mg, 0,62 mmol) a 5-methansulfonyl-loxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[4,3-c,]pyridin (165 mg, 0,41 mmol). Po 16 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila nad Na2SO4 a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 až 10 % MeOH/CH2Cl2) se ziskem 205 mg (75 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rz= 0,75.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C31H35C1F3N5O4S, 665, 21; m/z nalezeno, 666,2 [M +H].
1H NMR (400 MHz, CDC13): 7,69 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 4,52 (dd, J= 14,28 Hz, 5,48 Hz, 2H), 4,18 (dd, J= 10,56 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,75 (t, J= 6,26 Hz, 2H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 2H).
Příklad 21
6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l/f-chinazolin-
2-on
A. /erc-butylester spiro[piperidin—4,2'( 17/)-6'-chlor-3',4'-dihydro-4'-oxo-chinazolin]-l- karboxylové kyseliny
-62 CZ 307185 B6
K míchanému roztoku 2-amino-5-chlorbenzamidu (5,67 g, 33,2 mmol) a /erc-butylesteru 4oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (6,62 g, 33,2 mmol) v benzenu (70 mL) se přidalo katalytické množství (asi 0,3 g) kyseliny /r-toluensulfonové. Směs se zahřívala k varu po 20 hodin pod Dean-Starkový odlučovačem. Vzniklá suspenze se zahustila. Přidal se nasycený roztok NaHCO3 (68 mL). Směs se extrahovala EtOAc a vysrážené krystalky ve vodné vrstvě se shromáždily filtrací. Pevná látka se promyla vodou a sušila za poskytnutí 11,22 g (96 %) žádaného produktu.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|7H22CIN3O3, 351,13; m/z nalezeno,
352.1 [M++H].
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,50 (d, J= 2,54 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, IH), 6,65 (d, J= 8,61 Hz, IH), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,36-3,25 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
B. /erc-butylester 4-(2-aminomethyl-4-chlor-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
V 10 mL THF se smíchaly terc-butylester spiro[piperidin-4,2'(l'//)-6'-chlor-3'.4'-dihydro-4'oxo-chinazolin]-l-karboxylové kyseliny (1 g, 2,8 mmol) a boran-tetrahydrofuranový komplex (1M, 9,9 mL, 9,9 mmol) a zahřívaly se k varu po dobu šesti hodin. Reakční směs se ochladila a nalila do vody s ledem. Výsledná suspenze se extrahovala CH2C12 (2 x 100 mL). Organické fáze se sušily a zahustily. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 až 10 % MeOH/CH2CI2) za zisku 795 mg (79 %) produktu.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci7H26ClN3O2, 339,17; m/z nalezeno,
362.1 [M++Na], 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,07 (dd, J= 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,61 Hz, IH), 3,94-3,70 (m, 4H), 3,48-3,38 (m, IH), 3,05 (t, J= 11,15 Hz, 2H), 2,682,55 (m, IH), 2,02-1,90 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
C. /w-butylester 4-(6-chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinazolin-l-yl)-piperidin-l- karboxylové kyseliny
K roztoku Zerc-butylesteru 4-(2-aminomethyl-4-chlor-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (0,79 g, 2,25 mmol) v CH3CN (10 mL) se během tří hodin za míchání při 50 °C přidával l,l'-karbonyldiimidazol (0,51 g, 3,15 mmol). Reakční směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se další dvě hodiny. Reakční směs se rozpustila v CH2C12 (100 mL), promyla se vodou (2x10 mL) a solankou (1x10 mL). Organická vrstva se sušila nad Na2SO4 a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 30 až 50 % EtOAc/hexany) za zisku 0,46 g (63 %) žádaného produktu.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rz = 0,5.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci8H24C1N3O3, 365,15; m/z nalezeno,
388.1 [M++Na].
1H NMR (400 MHz, CDC13): 7,18 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,00 Hz, IH), 6,29 (s, IH), 4,32^1,18 (m, 4H), 4,13-4,02 (m, IH), 2,88-2,71 (m, 2H), 2,64-2,50 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
D. 6-chlor-l-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-l/7-chinazolin-2-on
Ve směsi rozpouštědel 1:1 TFA:CH2CI2 se míchal íerc-butylester 4-(6-chlor-2-oxo-3,4dihydro-2//-chinazolin-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (0,52 g, 1,42 mmol).
-63 CZ 307185 B6
Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et2O. Tvořila se pevná látka, která se odfiltrovala, promyla Et2O a vysušila vzduchem za poskytnutí 0,52 g (97 %) špinavě bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Cr,l I|6CIN3C). 265,10; m/z nalezeno,
266,1 [M++H],
E. 6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-17f-chinazolinío 2-on
V 10 mL EtOH obsahujícího Et3N (66 μΕ, 0,47 mmol) se při 80 °C nechal míchat 6-chlor-lpiperidin-4-yl-3.4-dihydro-l/7-chinazolin-2-on (183 mg, 0,42 mmol) a 5-methansulfonyl-loxiranylmethyl-3-(4-trifluormcthyl-fenylM.5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[4.3-c/]pyridin (112 mg, 0,28 mmol). Po 16 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila nad Na2SO4 a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 až 10 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí 141 mg (76 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,6.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C30H34CIF3N6O4S, 666,20; m/z nalezeno, 667,2 [MNH].
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,70 (d, J= 7,83 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,02 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 6,65 Hz, 2,35 Hz, 1H), 7,01 (br s, 1H), 6,92 (d, J= 9,00 Hz, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,54 (dd, J = 14,67 Hz, 6,46 Hz, 2H), 4.23-4,08 (m, 4H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,78-2,57 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,10 (t, J= 11,50 Hz, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Příklad 22
l-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-277-2Á6-benzo[l,2,6]thiadiazin-l-yl)-piperidin-l-yl]-
3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propan-2-ol
A. Zerc-butylester 4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-27/-2X6-benzo[l,2,6]thiadiazin-l-yl)piperidin-karboxylové kyseliny
Roztok /erc-butylesteru 4-(2-aminomethyl-4-chlor-fenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny (678 mg, 2 mmol) a sulfamidu (596 mg, 6,2 mmol) v pyridinu (12 mL) se zahříval 45 k varu po dobu šesti hodin. Reakční směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a nalila se do vody s ledem (50 mL). Roztok se extrahoval CH2C12 (4 x 100 mL). Organické extrakty se sušily
-64CZ 307185 B6 nad Na2SO4 a zahustily. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 30 až 50 % EtOAc/hexany) za zisku 767 mg (96 %) žádaného produktu.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): R/= 0,75.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci7H24CIN3O4S, 401,12; m/z nalezeno,
400,1 [M'+H].
1H NMR (400 MHz, CDC13): 7,13 (dd, J = 6,48 Hz, 2,15 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,92 (d, .7=8,60 Hz, 1H), 5,54 (br s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11-3,81 (m, 3H), 2,62 (br s, 2H), 1,90-1,66 (m, 4H), 1,34 (s, 9H)
B. 6-chlor-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-177-benzo[l,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid
Ve směsi rozpouštědel 1:1 TFA:CH2CI2 se míchal řerc-butylester 4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4dihydro-2H-2Z6-benzo[l,2,6]thiadiazin-l-yl)-piperidin-karboxylové kyseliny (767 mg, 1,91 mmol). Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et2O. Tvořila se pevná látka, která se odfiltrovala, promyla Et2O a vysušila vzduchem za poskytnutí 730 g (91 %) špinavě bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|2Hi6C1N3O2S, 301,07; m/z nalezeno, 302,0 [M++HJ.
C. l-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2Z6-benzo[l,2,6]thiadiazin-l-yl)-piperidin-lyl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-
c] pyr idi η-1 -yl]-propan-2-ol
V 20 mL EtOH obsahujícího Et3N (215 L, 1,54 mmol) se při 80 °C nechal míchat 6-chlorpiperidin 4—yl dihydro—177-benzo[l,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid (440 mg, 1,03 mmol) a 5methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-17/pyrazolo[4,3-c]pyridin (415 mg, 1,03 mmol). Po 16 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila nad Na2SO4 a zahustila se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí 229 mg (32 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rz=0,8.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C29H34CIF3N6O5S2, 702,17; m/z nalezeno, 703,2 [M++H].
'H NMR (400 MHz, CDC13 směs dvou rotamerů): 7,66 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,16 (dd, J= 6,85 Hz, 1,96 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9,00 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,16-3,99 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,33 (d, J= 6,46 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 11,24 Hz, 1H), 2,09-1,90 (m, 3H), 1,90-1,78 (m, 2H).
-65 CZ 307185 B6
Příklad 23
4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4/7-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-3-on
A. íerc-butylester 4-(3-hydroxy-pyridin-2-ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 4,7 g (0,042 mol) 2-amino-3-hydroxypyridinu a 12,75 g (0,064 mol) /erc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny v CH2CI2/AcOH (150 mL/60 mL) se přidalo 10 g (0,070 mol) Na2SO4. Po 3,5 hodině se ve třech dávkách přidalo 9,9 g (0,047 mol) natrium-triacetoxyboranylia a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 15 hodin. Reakce se ukončila NaHCO3 (150 mL), směs se extrahovala CH2CI2 (500 mL), promyla NaHCO3 (2 x 100 mL) a spojené vodné vrstvy se extrahovaly EtOAc (150 mL). Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, zahustily a čistily s použitím rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 3 až 10 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí 5,9 g (48 %) bezového prášku.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|5H23N3O3, 293,17; m/z nalezeno,
294.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,52 (dd, J= 5,3 Hz, 1,3 Hz, IH), 6,79 (dd, J= 7,6 Hz, 1,3 Hz, IH), 6,40 (dd, J = 7,6 Hz, 5,3 Hz, IH), 4,06-3,94 (m, 3H), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,72 (br s, IH), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,46-1,28 (m, 2H).
B. Zerc-butylester 4-(3-ethoxykarbonylmethoxy-pyridin-2-ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 1,4 g (0,0048 mol) terc-butylesteru 4-(3-hydroxy-pyridin-2-ylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny rozpuštěnému v 24 mL THF a ochlazeném na 0 °C se přidalo 0,13 g (0,0052 mol) NaH. Po 30 minutách se přidalo 0,8 g (0,0052 mol) ethyl-bromacetátu a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Přidal se nasycený roztok NaHCO3 (20 mL) a reakční směs se rozdělila mezi EtOAc (200 mL) a nasycený roztok NaHCO3 (75 mL). Organická vrstva se promyla vodou (50 mL), NaCI (50 mL), sušila se nad Na2SO4 a zahustila se za poskytnutí 0,9 g (49 %) bílého prášku.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|9H29N3O5, 379,21; m/z nalezeno,
380.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,74 (d, J= 5,3 Hz, IH), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,46 (dd, J = 7,8 Hz, 5,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,18-3,92 (m, 3H), 2,97 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,06 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46-1,34 (m, 2H), 1,29 (t, 7=7,3 Hz, 3H).
- 66 CZ 307185 B6
C. /erc-butylester 4-(3-oxo-2.3-dihydro-pyrido[3.2-/>][L4]oxazin-4-yl)-piperidin-l- karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 0,9 g (0,0023 mol) /erc-butylesleru 4-(3-ethoxykarbonylmethoxypyridin-2-ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v H2O/MeOH (1 mL/11 mL) se přidalo 0,05 g (0,0023 mol) LiOH. Po šesti hodinách se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v DMF (12 mL) a k míchanému roztoku se přidalo 1,82 g (0,0048 mol) HATIJ. Po třech hodinách se reakční směs rozdělila mezi EtOAc (250 mL) a nasycený roztok NaHCCft (100 mL) a promyla se vodou (3 x 100 mL). Spojené vodné vrstvy se extrahovaly EtOAc (100 mL). Spojené organické vrstvy se promyly solankou (100 mL), sušily se nad Na2SO4 a zahustily se za poskytnutí 0,37 g (46 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|7H23N3O4, 333,17; m/z nalezeno,
356,1 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,97 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,03 (tt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,68 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
D. 4piperidin—4y 14//py rido[3 „2—/?] [ 1,4]oxazin-3-on
K míchanému roztoku 0,37 g (0,0011 mol) /erc-butylesteru 4-(3-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2ů][l,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v CH2CI2 (2,5 mL) se přidalo 2,5 mL TFA. Po 2,5 hodině se rozpouštědlo odstranilo. Zbytek se rozdělil mezi EtOAc (200 mL) a IN NaOH (150 mL). Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 100 mL) a spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a zahustily za poskytnutí 0,24 g (94 %) bílo růžové pevné látky.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,87 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J= 7,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,98-4,83 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,06 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 2,65-2,53 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 2H).
E. 4-( 1 -{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4, 3—< |pyridin— 1 —ylj propyI}—piperidin—4—yl) 4// pyrido[3.2 A][L4]oxazin 3 on
K míchanému roztoku 0,24 g (0,001 mol) 4-piperidin-4-yl-4//-pyrido[3,2-ů][l,4]oxazin-3-on v EtOH/dichlorethan (2 mL/2 mL) se přidalo 0,27 g (0,0007 mol) 5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethylfenyI)-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[4,3-c]pyridinu. Reakční směs se zahřívala na 80 °C a míchala 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odstranilo za sníženého tlaku a surový produkt se čistil s použitím rychlé chromatografie (30 % acetonu/CH2CI2) za poskytnutí 0,42 g (96 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C79H33F3N6O5S, 634,22; m/z nalezeno,
635.3 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,00 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,71 a 7,67 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', Jab = 8,4 Hz, 4H), 7,22 (dd, J= 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J= 7,9 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,94 (tt, J= 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,57 a 4,55 (A a B kvartetu AB, ./ab = 14,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25-4,02 (m, 3H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,16-2,90 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,89-2,76 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 3H), 2,23 (t,J= 11,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J= 11,3 Hz, 2H).
-67CZ 307185 B6
Příklad 24
5-chlor-l -(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4, 3c]pyrídinly lj—propvl)—píperidin—4—yl)l _3dihydro—indol—2—on
A. Diethylester 2-(5-chlor-2-nitro-fenyl)-malonové kyseliny
Natriumhydrid (2,94 g, 123 mmol) se nechal míchat v DMSO (100 mL) a zahřívat na 100 °C. Přidal se diethyl-malonát (17,5 mL, 115 mmol) v DMSO (30 mL) a po deseti minutách se získal čirý červený roztok. Přidal se 2,4-dichlomitrobenzen v DMSO (50 mL). Po 1,5 hodině se směs ochladila a přidala se do vody (1000 mL). Produkt se extrahoval etherem. Organická fáze se sušila (MgSO4) a odpařila na čirý žlutý olej (10 g, 59 %).
TLC (oxid křemičitý, 20 % EtOAc/hexany): Rz = 0,36.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|3H|4CINO6, 315,05; m/z nalezeno, 338,0 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
B. Ethylester (5-chlor-2-nitro-fenyl)-octové kyseliny
V 200 mL DMSO obsahujících LÍCI (2,9 g, 68,4 mmol) a vodu (0,6 mL, 33,3 mmol) se míchal diethylester 2-(5-chlor-2-nitro-fenyl)-malonové kyseliny a ohříval na 100 °C. Po pěti hodinách se směs ochladila na laboratorní teplotu a přidala se voda (750 mL). Produkt se extrahoval dvěma dávkami EtOAc. Organické fáze se spojily, promyly vodou, sušily (MgSO4) a odpařily za poskytnutí 5,9 g (75 %) čirého žlutého oleje.
TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): Rz= 0,50.
’H NMR (400 MHz, CDC13): 8,21 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd,J=8,8, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 4,30 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 1,38 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
C. Ethylester (2-amino-5-chlor-fenyl)-octové kyseliny
V 125 mL benzenu obsahujícího PtO2 (500 mg) se ethylester (5-chlor-2-nitro-fenyl)-octové kyseliny (5,9 g, 24,2 mmol) umístnil do Parrovy hydrogenační nádoby provozované při tlaku 40 psi H2 (1 psi = 6,895 kPa). Po 18 hodinách se směs filtrovala přes celit a odpařením poskytla čirou hnědou kapalinu. Kapalina se čistila (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany) za zisku 3,3 g (64 %) čiré zlatavé kapaliny.
TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): R/ = 0,30.
-68 CZ 307185 B6
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C10H12CINO2, 213,06; m/z nalezeno,
214.1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,20-7,10 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,26 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,18 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
D. Zerc-butylester 4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 3,3 g (15,4 mmol) ethylesteru (2-amino-5-chlor-fenyl)-octové kyseliny a 4,6 g (23 mmol) /erc-butylesteru 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny v CH2C12 (50 mL) se přidalo 4,9 g (23,1 mmol) natrium-triacetoxyboranylia a po něm kyselina octová (3 mL). Po pěti dnech se přidal nasycený roztok NaHCO3 a organická vrstva se oddělila. Organické látky se sušily (MgSO4) a odpařily za poskytnutí čirého zlatavého oleje. Olej se čistil (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany) za poskytnutí 3,4 g (63 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 25 % EtOAc/hexany): R/= 0,18.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|8H23C1N2O3, 350,14; m/z nalezeno,
373.1 [M+Na]+.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): 7,40-7,30 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4.55-4,45 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (s, 9H).
E. 5-chlor-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-indol-2-on
Ve směsi rozpouštědel 1:1 TFA:CH2C12 se míchal íerc-butylester 4-(5-chlor-2-oxo-2,3dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,4 g, 9,7 mmol). Po 45 minutách se směs odpařila a zlatavý olej se převedl do Et2O. Tvořila se pevná látka, která se odfiltrovala, promyla Et2O a vysušila vzduchem za poskytnutí 3,4 g (97 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C13H15CIN2O, 250,09; m/z nalezeno,
251.1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, DMSCM6): 7,45 (s, 2H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, IH), 4,55-4,45 (m, IH), 3,68 (s, 2H), 3,50 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 1,87 (d, J= 13,1 Hz, 2H).
F. 5-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
V 15 mL EtOH obsahujícího Et3N (107 pL, 0,77 mmol) se při 80 °C nechal míchat 5-chlor-lpiperidin-4-yl-l,3-dihydro-indol-2-on (256 mg, 0,7 mmol) a 5-methansulfonyl-loxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l/Z-pyrazolo[4,3-c]pyridin (255 mg, 0,64 mmol). Po 20 hodinách se směs ochladila, odpařila, převedla do dichlormethanu a promyla vodou. Organická fáze se sušila (MgSO4) a odpařila za zisku čirého zlatavého oleje. Olej se čistil (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí 225 mg (54 %) bílé pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 50 % acetonu/CH2Cl2): Rz = 0,32.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C3oH33C1F3N504S, 651,19; m/z nalezeno, 652,2 [M+H]+.
-69CZ 307185 B6 ‘H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,66 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 4,40-4,10 (m, 4H), 4,05-3,70 (m, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,30-3,0 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,70-2,40 (m, 5H), 2,28 (m, 2H).
Příklad 25
l-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol
A. 5-chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-fenylamin
K míchanému roztoku 10,3 g (60 mmol) 4-chlor-2-nitrotoluenu v suchém DMF (120 mL) se přidalo 16,45 g W-dimethylformamid-dimethylacetalu (138 mmol). Směs se zahřívala na 140 °C po dobu 18 hodin a potom se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se zředil 150 mL MeOH a 15,2 mL chlortrimethylsilanu (120 mmol). Reakční směs se potom zahřívala na 60 °C přes noc. Methanol se pak odstranil za sníženého tlaku a zbytek se převedl do EtOH a přenesl do Patrový nádoby. Přidalo se 100 mg 10 % platiny na uhlíku a reakční směs se nechala pod 2 atmosféry vodíku (1 atmosféra = 101,325 kPa) na Parrově třepačce po dobu 8 hodin. Když se reakce ukončila, katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Surový anilin se použil bez dalšího čištění. TLC (oxid křemičitý, 35 % EtOAc/hexany): R/ = 0,4. MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Cl0H|4CINO2, 215,07; m/z nalezeno, 216,1 [M+H]+.
B. Zerc-butylester 4-[5-chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 2 g 5-chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-fenylaminu (9,27 mmol) v 50 mL kyseliny octové se přidal terč—butylester 4—oxo—piperidin-1—karboxylové kyseliny (18,5 mmol). Reakční směs se nechala míchat jednu hodinu při laboratorní teplotě předtím, než se po částech přidalo 5,9 g natriumtriacetoxyboranylia (27,9 mmol). Reakční směs se nechala míchat dalších pět hodin a potom se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Surový produkt se rozdělil mezi CH2C12 (250 mL) a vodu. Vodná vrstva se dále extrahovala CH2C12 (2 x 75 mL). Spojené organické vrstvy se potom promyly IN NaOH (2 x 50 mL), solankou, sušily se nad Na2SO4 a zahustily se. Čištění pomocí chromatografie (oxid křemičitý, 10 až 25 % EtOAc/hexany) poskytlo 1,5 g (71 %) požadovaného produktu.
TLC (oxid křemičitý, 35 % EtOAc/hexany): R/ = 0,49.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C20H3lCIN2O4, 398,20; m/z nalezeno,
399,2 [M+H]+.
-70CZ 307185 B6 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,94 (d, ./=7,83 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 4,87 (br s, 1 H), 4,40 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 3,97 (br m, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (d, J= 5,05 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (m, 2H).
C. 6-chior-l —píperidin—4—y 1—1 //-indol
K míchanému roztoku 1,03 g (2,59 mmol) íerc-butylester 4-[5-chlor-2-(2,2-dimethoxyethyl)-fenylamino]-piperidin-l-karboxylové kyseliny v 15 mL toluenu se přidal 1,0 g (5,2 mmol) />-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívala na 60 °C po dobu 20 minut, nechala se ochladit na laboratorní teplotu a zalila se 100 mL nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a potom se extrahovala EtOAc (3 x 75 mL). Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily nad Na2SO4 a zahustily za poskytnutí 590 mg (98 %) žádaného produktu jako růžového oleje.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|3Hi5CIN2, 234,09; m/z nalezeno, 235,1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13, směs amidových rotamerů): 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,85 (dt, J= 12,38, 2,53 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
D. l-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methan-sulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol
K míchanému roztoku 86 mg (0,21 mmol) 5-methansulfonyl-l-oxiranyl-methyl-3-(4trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[4,3-c]pyridinu ve 4 mL EtOH se přidalo 50 mg (0,39 mmol) 6-chlor-l-piperidin-4-yl-l//-indolu. Roztok se zahříval na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se potom odstranilo na rotačním odpařováku a surový produkt se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, gradientova eluce od 0 až 5 % 2N NH3/MeOH v CH2CL) za poskytnutí 64 mg (48 %) bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C30H33ClF3N5O3S, 635,19; m/z nalezeno, 636,2 [M+H]+.
HPLC (podmínky reverzní fáze 10 až 90 %), t3í = 4,88 minut.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,72 a 7, 67 (A a B kvartetu AB, ./ab = 8,80 Hz, 4H), 7,52 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d,J= 3,33 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 8,41, 1,76 Hz, 1H), 6,50 (d, J= 3,33 Hz, 1H), 4,59 a 4,54 (A a B kvartetu AB, ./ab = 14,48 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 13,69, 2,39 Hz, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 13,69, 6,46 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,15 (br d, J = 11,54 Hz, 1H), 3,11-2,91 (m, 3H), 2,60-2,48 (m, 3H), 2,28 (dt, J = 11,74, 2,15 Hz, 1H), 2,131,93 (m, 4H).
-71 CZ 307185 B6
Příklad 26
l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-IH-benzotriazol
K míchanému roztoku 3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propionaldehydu (0,084 g, 0,21 mmol) v CH2CI2 (0,5 mL) se přidaly v uvedeném pořadí hydrochlorid l-piperidin-4-yl-l//-benzotriazolu (Maybridge Chemicals, 0,050 g 0,21 mmol), Et3N (0,1 mL) a ledová AcOH (12 pL, 0,21 mmol) a směs se míchala 20 min. Přidal se NaBH(OAc)3 (0,058 g, 0,27 mmol) a míchání pokračovalo pod dusíkem přes noc. Přidal se nasycený roztok NaHCO3 (1 mL) a směs se míchala 30 minut. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH2C12 (3 mL). Spojené organické extrakty se promyly solankou (3 mL), sušily nad Na2SC>4 a zahustily za sníženého tlaku. MPLC surového materiálu poskytla požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,098 g, 80 %).
TLC (oxid křemičitý, 12 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,44.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C2gH32P3N7O2S, 587,23; m/z nalezeno,
588.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H), 7,30 (dt, J= 0,9, 7,6 Hz, 1H), 4,59 (br t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 4H), 2,17-1,99 (m, 6H).
Příklad 27
Amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-4-yl]-propyl}3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny
A. terc-butylester l-(3-oxo-propyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l ,4,6,7-tetrahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
- 72 CZ 307185 B6
K. míchanému roztoku terc-butylester l-(3-hydroxy-propyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (1,30 g, 3,05 mmol) v CH2CI2 (15 mL) se při 0 °C pod dusíkem po částech přidal Dess-Martinův periodinan (1,43 g, 3,36 mmol). Potom se reakční směs míchala při 0 °C po dobu 15 minut a nechala se ohřát na laboratorní teplotu. Po 1,5 hodinovém míchání při laboratorní teplotě se reakční směs zředila Et2O (50 mL) a pomalu se přidával nasycený roztok NaHCO3 (15 mL) (pozor! uvolňuje se plyn). Potom se přidal Na2S2O3.5H2O (5,31 g, 21,4 mmol) a směs se míchala 30 minut. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala Et2O (2 x 30 mL). Spojené extrakty se promyly solankou, sušily (Na2SO4) a zahustily. MPLC (1 až 10 % MeOH/CH2CI2) poskytla aldehyd v 79 % výtěžku (1,02 g).
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,67.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C21H24F3N3O3, 424,2 ([M+H]+), m/z nalezeno, 424,2.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 9,82 (s, 1H), 7,65 (brd, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (br s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,21 (t, J= 6,2, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,04 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
B. Zerc-butylester l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-lyl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku íerc-butylesteru l-(3-oxo-propyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (0,99 g, 23,6 mmol) v CH2CI2 (20 mL) se přidal nejdříve l-methyl-3-piperidin-4-yl-l.3-dihydro-benzoimidazol-2-on (0,60 g, 25,9 mmol) a potom ledová AcOH (0,13 mL, 23,6 mmol) a směs se míchala 20 minut. Přidal se NaBH(OAc)3 (0,65 g, 30,6 mmol) a míchání pokračovalo pod dusíkem po dobu dvou hodin. Přidal se nasycený roztok NaHCO3 (20 mL) a po 30 minutovém míchání se vrstvy oddělily. Organický extrakt se promyl solankou, sušil nad Na2SO4 a zahustil za sníženého tlaku. MPLC surového materiálu poskytla požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,27 g, 85 %). TLC (oxid křemičitý, 7 % MeOH/CH2CI2): Rz = 0,35.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C34H4iF3N6O3, 638,32; m/z nalezeno, 639,3 [M+H]+, 661,2 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,81 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (br s, 2H), 7,25 (dd, J = 1,6,
7,5 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,02 (dd, J= 1,6, 7,9 Hz, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,38 (tt, ./ = 4,2,
12,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,07 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,21-2,03 (m, 4H), 1,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).
C. l-methyl-3-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
V 5 mL trifluoroctové kyseliny a 5 mL CH2CI2 se rozpustil terc-butylester l—{3—[4—(3— methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (1,19 g, 1,86 mmol) a směs se nechala míchat při laboratorní teplotě po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustila, zředila CH2CI2 a promyla nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4 a zahustila za poskytnutí l—methyl—3—(l—{3—[3—(4—trifluormethyl— fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-ylJ-propyl}-piperidin-4-yl)-l ,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (0,955 g, 96 %).
-73 CZ 307185 B6
TLC (oxid křemičitý, 10 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,19.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C29H33F3N6O, 539,3 ([M+H]1); m/z nalezeno, 539,3.
D. (A' /ď/Y'-butoxy-karbonyl)amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-lyl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-sulfonové kyseliny
K roztoku chlorsulfonyl-isokyanátu (0,018 mL, 0,209 mmol) v CH2CI2 (0,150 mL) se přidal 2methyl-2-propanol (0,020 mL, 0,209 mmol) a roztok se míchal při laboratorní teplotě 15 minut. Tento roztok se potom po kapkách přidal k roztoku l-methyl-3-(l-{3-[3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (75 mg, 0,139 mmol) a triethylaminu (0,039 mL, 0,279 mmol) v CH2C12 (0,4 mL). Použilo se dalších 0,15 mL CH2CI2 na převedení veškerého materiálu do reakcí směsi. Směs se nechala míchat přes noc. Kolonová chromatografie (oxid křemičitý, 2 až 10 % MeOH/CH2Cl2) dala 93 mg (93 %) titulní sloučeniny.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): R, = 0,24.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C34H42F3N7O5S 718,3 ((M+H]+); m/z nalezeno, 718,3.
E. Amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-4-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny
V 0,75 mL trifluoroctové kyseliny a 0,75 mL CH2CI2 se rozpustilo 75 mg (0,105 mmol) (N-tercbutoxy-karbonyl)amidu l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridm-5sulfonové kyseliny. Reakční směs se nechala míchat dvě hodiny, zahustila se, zředila se 25 mL CH2CI2 a promyla se nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, zahustila se a čistila se chromatografií na silikagelu (5 až 10 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí amidu ]-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny (15 mg, 23 %).
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C29H34F3N7O3S, 618,2 ([M+H]+); m/z nalezeno, 618,2.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,72 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (br s, 1H),
7,04-7,11 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,08-^1,36 (m, 3H), 3,68 (br t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 2,41-2,70 (m, 4H), 2,11-2,34 (m, 4H), 1,52-1,94 (m, 6H).
-74CZ 307185 B6
Příklad 28
5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyrazol-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
A. 4-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l/7-pyrazol-=:l-yl]-pyridin
K roztoku 4-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l/f-pyrazoM-yl]-pyridinu (0,5 g, 1,73 mmol) a epichlorhydrinu (1,35 mL, 17,3 mmol) v DMF (2 mL) se přidá uhličitan česný (0,676 g, 2,07 mmol). Reakční směs se nechala míchat 24 hodin, zředila se EtOAc a promyla se postupně nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, 15 zahustila se a částečně vyčistila protlačením přes vrstvu silikagelu (5 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí 4-[ 1 -oxirany lmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-1 J/-pyrazol-4-yl j-pyridinu (0,198 g, 33 %)jako nestabilního oleje.
TLC (oxid křemičitý, 20 % acetonu/CH2CI2): Rz = 0,39.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|8H|4F3N3O, 346,1 ([M+H]+), m/z nalezeno, 346,1.
B. 5-chlor-3-( l-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyrazol-l-yl]25 propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
K roztoku 4-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-J/7-pyrazol-4-yl]-pyridinu (68 mg, 0,197 mmol) a 5-chlor-l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-onu (0,055 g, 0,207 mmol) v EtOH (1 mL) se přidal triethylamin (0,027 mL, 0,197 mmol). Reakční 30 směs se zahřívala na 80 °C přes noc, zahustila se a čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 2 až 10 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí titulní sloučeniny (0, 026 g, 22 %).
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C3|H30CIF3N6O2, 611,2 [M+H]+, m/z nalezeno, 611,2.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8,59 (br s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,35 (br s, 1H), 7,09 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 4,55-4,60 (m, 2H), 4,39 (d, J= 14,2, 4,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,2, 6,1 Hz, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18-3,33 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,77-2,95 (m, 2H), 1,99 40 (t,J= 12,4 Hz, 2H).
-75CZ 307185 B6
Příklad 29
4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyrazol-l-yl]-propyl}p i per i d i n—4 v l ) 4 /7 benzo[ 1,4]oxazin-3-on
A. íerc-butylester 4-(2-hydroxy-fenylamin)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Při laboratorní teplotě se míchaly v 200 mL CH2C12 2-aminofenol (15,0 g, 137 mmol) a tercbutylester 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (27,4 g, 138 mmol), V průběhu deseti minut se po částech přidalo 40,8 g (193 mmol) natriumtriacetoxyboranylia. Po 18 hodinách se přidal nasycený roztok NaHCO3, organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí
36.4 g (91 %) béžové pevné látky.
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): Rz = 0,56.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|6H24N2O3, 292,18; m/z nalezeno,
315.1 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 9,20 (s, IH), 6,80-6,50 (m, 3H), 6,40 (t, J = 6,1 Hz, IH), 4,30 (d, 7=8,7 Hz, IH), 3,88 (d,7= 12,6 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, IH), 3,00-2,75 (br s, 2H), 1,88 (d,7 =
10.5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H).
B. /erc-butylester 4-(2-ethoxykarbonylmethoxy-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Směs NaH (1,56 g, 65 mmol) v THF (100 mL) se nechala míchat a chladit na 5 °C. Během 30 minut se po kapkách přidal řerc-butylester 4-(2-hydroxy-fenylamino)-piperidin-lkarboxylové kyseliny (17,5 g, 60 mmol) v THF (100 mL). Po 2 hodinách se přidal ethylbromacetát (7,3 mL, 66 mmol). Po míchání při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin se přidal nasycený roztok NH4CI (100 mL) a organické látky se odpařily. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 150 mL). Organické fáze se spojily, sušily (MgSO4) a odpařily za poskytnutí 24 g tmavě červené kapaliny. Kapalina se čistila (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2CI2) za poskytnutí
21,4 g (94 %) čiré oranžové kapaliny.
TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2Cl2): Rz= 0,48.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C2oH3oN205, 378,22; m/z nalezeno,
379.2 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, DMSO): 7,02 (m, IH), 6,90-6,70 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,37 (q, 7= 7,1 Hz, 2H), 4,13 (br s, 2H), 3,60-3,50 (m, IH), 3,08 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,41 (t, 7= 7,1 Hz, 3H).
-76CZ 307185 B6
C. /erc-butylester 4-(2-karboxymethoxy-fenylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Ve 150 mL MeOH se nechal míchat fórc-butylester 4-(2-ethoxykarbonylmethoxy-fenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny (21,4 g, 56,5 mmol). Přidal se roztok NaOH (4,5 g,
112,5 mmol) ve vodě (150 mL). Po třech hodinách se směs okyselila na pH 4 pomocí 6N HC1. MeOH se odstranil za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 150 mL). Organické fáze se spojily, sušily (MgSO4) a odpařily za poskytnutí 20 g (100 %) hnědé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro CI8H26N2O5, 350,18; m/z nalezeno,
351,2 [M+H]+.
D. Zerc-butylester 4-(3-oxo-2,3-dihydro-benzo[l,4]oxazin=4-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
V 200 mL CH2C12 se nechal míchat terc-butylester 4-(2-karboxymethoxy-fenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny (22 g, 63 mmol). V jedné dávce se přidalo 13 g EDC (68 mmol). Po 30 minutách se přidala IN HC1. Organická fáze se oddělila, sušila (MgSO4) a odpařila za poskytnutí 17 g (81 %) čirého hnědého oleje.
TLC (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2CI2): Rf = 0,45.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C18H24N2O4, 332,17; m/z nalezeno,
259.1 [M-BOC+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,30-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,45-4,30 (br s, 2H), 2,88 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 2,65 (dd, J= 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,87 (d,J =
12,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
E. 4-piperidin-4-yl-4ií-benzo [1,4] oxazin-3-on
Spojily se Zerc-butylester 4-(3-oxo-2,3-dihydrobenzo[ l,4]oxazin=4-vl)-piperidin-lkarboxylové kyseliny (17 g, 51 mmol) a 1:1 TFA:CH2C12 (40 mL) a nechaly se míchat. Po 45 minutách se směs odpařila za poskytnutí čirého hnědého oleje. Za míchání se do oleje přidal Et2O (300 mL). Vytvořená pevná látka se filtrovala, promyla Et2O a vysušila se vzduchem za poskytnutí 16 g (90 %) světle béžové pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|3H|6N2O2, 232,12; m/z nalezeno,
233.1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,44 (dd, J = 6,5, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,65^1,55 (m, 2H), 3,27 (dt, J= 13,0, 2,3 Hz, 2H), 3,05 (dd, J= 12,3, 4,1 Hz, 2H), 2,15 (d,J= 13,8 Hz, 2H).
F. 2-[ l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fěnyl)-l//-pyrazol-4-yl]-pyrazin
K roztoku 2-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l/f-pyrazol-4-yl]-pyrazinu (200 mg, 0,69 mmol) a epichlorhydrinu (0, 540 mL, 6,9 mmol) v DMF (2 mL) se přidal uhličitan česný (450 mg, 1,38 mmol). Reakční směs se nechala míchat po dobu 24 hodin, zředila se EtOAc a promyla se postupně nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, zahustila se a čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 % acetonu/CH2CI2) za poskytnutí 2-[ 1 -oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l /7-pyrazolA-yl ]-pyrazinu (141 mg, 59%).
-77CZ 307185 B6
TLC (oxid křemičitý, 20 % acetonu/CH2Cl2): R/ = 0,38.
MS (elektronový rozptyl): m/z 347,1 (347,1 vypočteno pro C17H13F3N4O, M++H).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,51 (dd, 7 = 2,8, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d,7=l,5 Hz, 1H), 8,38 (d, 7 = 12,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 4,57 (dd, 7 = 14,7,
3.1 Hz, 1H), 4,21 (dd, 7 = 14,7, 6,1 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,91 (t, 7 = 4,5 Hz, 1H), 2,62 (dd, 7 = 4,0, 2,5 Hz, 1H).
G. 4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyrazol-l-yl]-propyl}piperidi n—4—y 1 )-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on
K. roztoku 2-[l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l 7/-pyrazol-4-yl]-pyrazinu (76 mg, 0,220 mmol) a 4-piperidin^l-yl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onu (61 mg, 0,231 mmol) v EtOH (1,1 mL) se přidal triethylamin (0,031 mL, 0,220 mmol). Reakční směs se zahřívala na 80 °C přes noc, zahustila se a čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 až 10 % MeOH/CHjCf) za poskytnutí 4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethylfenyl)-pyrazol-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-477-benzo[l,4]oxazin-3-onu (27 mg, 21 %).
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2): R/= 0,09.
MS (elektronový rozptyl): m/z 579,2 (579,2 vypočteno pro C3oH29F3N603, M++H).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, 7 =
8.2 Hz, 2H), 7,63 (d, 7 = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, 7= 5,4 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (d, 7= 10,8 Hz, 1H), 3,13 (d, 7= 11,9 Hz, 1H), 2,96 (d, 7 = 11,9 Hz, 1H), 2,59-2,80 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 3H), 2,17 (t, 7= 11,9 Hz, 1H), 1,77 (d,7= 11,9 Hz, 2H).
Příklad 30
(S)-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol2-on
A. /erc-butylester 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
V 80 mL DMF se spojily l-piperidin^í-yl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (7,24 g,
34,1 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (9,12 g, 41,0 mmol) a směs se zahřívala pod dusíkem na 40 °C po dobu 17 hodin. Směs se nechala ochladit, zředila se EtOAc (800 mL) a promyla se nasyceným roztokem NaHCO3 (150 mL), vodou (3 x 150 mL) a solankou (150 mL). Spojené vodné promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (2 x 150 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily za poskytnutí íerc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidín-l-karboxylové kyseliny (12,36 g, 94 %).
-78CZ 307185 B6
TLC (oxid křemičitý, 50 % EtOAc/hexany): R/= 0,3.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C17H73N3O3, 340,16; m/z nalezeno,
340.1 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 10,59 (s, IH), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J =
8.4, 4,0 Hz, IH), 4,32 (br s, 2H), 2,89 (br t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,34 (dq, J= 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (br d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
B. l-methyl-3-piperidin-4-yl-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
K. roztoku Zerc-butylesteru 4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-lkarboxylové kyseliny (6,64 g, 20,2 mmol) v THF (20 mL) se přidal prostřednictvím kanyly roztok KHMDS (5,07 g, 25,4 mmol) v THF (40 mL plus 10 mL na vypláchnutí). Směs se míchala po dobu 25 minut a potom se přidal jodmethan (5,2 mL, 84 mmol). Výsledná směs se míchala 45 minut a pak se zředila EtOAc (700 mL). Roztok EtOAc se promyl vodou (3 x 200 mL), nasyceným roztokem NaHCO3 (150 mL) a solankou (150 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Surová reakční směs se čistila kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 15 až 60 % EtOAc/hexany) za poskytnutí methylovaného aduktu (5,21 g, 78 %). Vyčištěný materiál se rozpustil ve směsi CH2C12 (40 mL) a TFA (35 mL). Směs se míchala 4 hodiny, potom se zahustila ve vakuu. Zbytek se rozpustil v CH2CI2 (300 mL) a promyl se nasyceným roztokem NaHCO3 (100 mL). Vodná vrstva se extrahovala 5 % MeOH/CH2Cl2 (4 x 150 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily za výtěžku titulní sloučeniny (3,85 g, s obsahem anorganických solí), která byla vhodná pro další použití.
TLC (oxid křemičitý, 5 % MeOH/CH2CI2): R/ = 0,1.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|3H|8N3O, 232,14; m/z nalezeno,
232.1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCf): 7,27-7,29 (m, IH), 7,05-7,12 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, IH), 4,45 (tt, J = 12,5, 4,2 Hz, IH), 3,42 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 2H), 2,81 (dt, J =
2.4, 12,4 Hz, 2H), 2,35 (dq, J= 12,5, 4,2 Hz, 2H), 2,26 (br s, IH), 1,83 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H).
C. (R)—terč—butyl—dimethyl—oxiranylmethoxy—silan
K roztoku (.Sj—(+)glycidolu (5,0 g, 67 mmol) v CH2CI2 (200 mL) ochlazeném na 0 °C se přidal terc-butyl-dimethylsilan (12,9 g, 85,5 mmol) a ihned po něm Et3N (19 mL, 136 mmol). Roztok se nechal ohřát na 23 °C v průběhu míchání po dobu 17 hodin. Výsledný růžový roztok se zředil Et2O (800 mL) a míchal se dalších 30 minut. Et2O vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (200 mL), vodou (2 x 100 mL), solankou (100 mL), sušila se nad Na2SO4 a zahustila. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 5 až 10 % Et2O/hexany) dalo (R) Zerc-butyl-dimethyl-oxiranylmethoxy-silan (10,01 g, 79 %). TLC (oxid křemičitý, 10 % Et2O/hexany): Rz = 0,5.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 3,85 (dd, J = 11,9, 3,2 Hz, IH), 3,66 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, IH), 3,09 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 5,0, 4,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s. 3H), 0,07 (s, 3H).
-79CZ 307185 B6
D. (/?)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trinuormc'thyl-fenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propan-l ,2-diol
K roztoku (7?)-/erc-butyl-dimethyl-oxiranylmethoxy-silanu (2,72 g, 14,4 mmol) a 5methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l/f-pyrazolo[4,3-c]-pyridinu (1,70 g, 4,81 mmol) v DMF (13 mL) se přidal Cs2CO3 (1,88 g, 5,77 mmol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě pět dní, potom se rozdělila mezi EtOAc (400 mL) a nasycený roztok NaHCO3 (100 mL). EtOAc vrstva se promyla vodou (3 x 75 mL) a solankou (100 mL), sušila se nad Na2SO4 a zahustila. Zbytek se rozpustil v MeOH (125 mL) a reagoval s CSA (800 mg). Směs se míchala 20 hodin a potom se zahustila. Zbytek se opět rozpustil v EtOAc (200 mL), promyl nasyceným roztokem NaHCO3 (100 mL), sušil se nad Na2SO4 a zahustila. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 20 až 60 % acetonu/CH2Cl2) dalo odpovídající diol (0,78 g, 40 %).
TLC (oxid křemičitý, 25 % acetonu/CH2CI2): Rz = 0,2.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro Ci7H2|F3N3O4S, 420,11; m/z nalezeno,
420.1 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CD3OD/CDC13): 7,74 a 7,67 (A a B kvartetu AA' BB', ,/ah = 8,3 Hz, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, IH), 4,04^1,11 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52 a 3,57 (A a B vzoru ABX, ./ab = 11,4, Jax = 4,8, ./bx = 4,9 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
E. (7?)-5-methansulfonyl-l-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-12fpyrazolo[4,3-c]pyridin
Ve 30 mL trimethyl-ortoacetátu se spojily PpTs (271 mg, 1,1 mmol) a (7?)—3—[5— methansulfonyl-3-(4-trif]uormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-l,2-diol (317 mg, 0,756 mmol). Směs se míchala 18 hodin, potom se zředila EtOAc (125 mL), promyla nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 50 mL), solankou (50 mL), sušila nad Na2SO4 a zahustila. Čištění chromatografií (oxid křemičitý, 100 % EtOAc) dalo odpovídající ortoacetát (313 mg, 0,678 mmol). Čištěný ortoacetát se rozpustil v CH2CI2 (2,25 mL), ochladil na 0 °C a potom reagoval s MeOH (25 pL) a AcBr (110 pL, 1,48 mmol). Směs se nechala ohřát během 3 hodin, potom se rozdělila mezi EtOAc (50 mL) a nasycený roztok NaHCO3 (20 mL). EtOAc vrstva se promyla nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (3 x 20 mL). Spojené extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily. Zbytek se rozpustil v EtOH (40 mL) a reagoval s KOEt (1,0 mL, roztok 40 hmot. % v EtOH). Po jedné hodině se směs zahustila na asi 20 mL a zpracovala, jak se popisuje výše. Čištění kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 100 % EtOAc) dalo epoxid (189 mg, 62 %).
TLC (oxid křemičitý, 100 % EtOAc): R/= 0,35.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|7H|9F3N3O3S, 402,10; m/z nalezeno,
402.1 [M+H]*.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,72 a 7,67 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', ./ab = 8,3 Hz, 4H), 4,57 a 4,53 (A a B kvartetu AB, Jah = 12,9 Hz, 2H), 4,52 (dá, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J= 15,2, 5,4 Hz, IH), 3,67 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 2,92 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 4,4, 4,3 Hz, IH), 2,49 (dd, J=4,6, 2,6 Hz, IH).
-80CZ 307185 B6
F. (S)-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol2-on
Roztok (7?)-5-methansulfonyl-l -oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-l//-pyrazolo[4,3-c]pyridinu (134 mg, 0,334 mmol) a 1—methyl—3—piperidin 4 yl l,3-dihydro-benzoimidazol-2-onu (110 mg, 0, 476 mmol) v EtOH (0,8 mL) a dichlorethanu (0,8 mL) se zahříval na 80 °C po dobu 18 hodin. Směs se zahustila a zbytek se čistil kolonovou chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 50 % acetonu/CH2Cl2) za poskytnutí titulní sloučeniny (134 mg, 86%).
TLC (oxid křemičitý, 20 % acetonu/CH2Cl2): R/ = 0,3.
MS (elektronový rozptyl): vypočteno pro C3oH36F3N604S, [M+H]+ 633,24; m/z nalezeno 633,3.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,72 a 7,66 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', 7ab = 8,3 Hz, 4H), 7,15 (dd, J= 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 4,60 a 4,55 (A a B kvartetu AB, 7ab = 14,5 Hz, 2H), 4,34 (m, IH), 4,23 (dd, J = 13,8, 2,8 Hz, IH), 4,15 (m, IH), 4,23 (dd, 7= 13,8, 2,8 Hz, IH), 4,15 (m, IH), 4,23 (dd,7= 13,8, 6,6 Hz, IH), 3,71 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,56-2,36 (m, 4H), 2,23 (d,7= 11,6 Hz, IH), 1,81 (m, 2H).
Příklad 31
Me (5)-5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l .3dihydro-imidazo[4,5-/>|pyridin-2-on
A. fórc-butylester 4-(6-chlor-3-nitro-pyridin-2-ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Míchaný roztok 20 g (0,10 mol) 2,6-dichlor-3-nitro-pyridinu v DMF (245 mL) se ochladil na 0 °C. Po 5 minutách se přidalo 9,87 g (0,05 mol) /erc-butylesteru 4-amino-piperidin-lkarboxylové kyseliny a 6,8 g (0,05 mol) K2CO3. Výsledná suspenze se nechal míchat při 0 °C po dobu pěti hodin. Směs se rozdělila mezi vodu (300 mL) a EtOAc (400 mL). Vodná vrstva se potom extrahovala EtOAc (5 x 400 mL). Organická vrstva se sušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila se za poskytnutí hnědého oleje. Produkt se čistil s použitím chromatografie na silikagelu (oxid křemičitý, 100 % CH2CI2, potom 10 % EtOAc/hexany) za poskytnutí 8,99 g (51 %) požadovaného produktu jako jasně žluté pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|5H2iC1N4O4, 356,13; m/z nalezeno,
379,1 [M+Na]+.
-81 CZ 307185 B6 'Η NMR (400 MHz, CDCI3): 8,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,01 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,05 (dd, J =
12.4 Hz, 3,03 Hz, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. /crc-butylester 4-(6-dimethylamino-3-nitro-pyridin-2-ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny
K. míchanému roztoku 6 g (0,016 mol) /erc-butylesteru 4-(6-chlor-3-nitro-pyridin-2ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v MeOH/CH2CI2 (84 mL/15 mL) se přidalo 2,2 g (0,05 mol) dimethylaminu v THF (25 mL). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin a zahustila se. Surový produkt se rozpustil v CH2CI2 (400 mL) a promyl se nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 200 mL). Spojené promývací roztoky se extrahovaly EtOAc (100 mL). Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a zahustily se za poskytnutí 6,1 g (99 %) požadovaného produktu jako jasně žluté pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|7H27N5O4, 365,21; m/z nalezeno, 388,19 [M+Na]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8,74 (d, J= 7,07 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 4,28^1,16 (m, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,01 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,05 (dd, J= 12,4 Hz a 3,03 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
C. Zerc-butylester 4-(5-dimethylamino-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin3—y 1)—p i pe r i d i η— 1 -karboxy lové kysel iny
Míchaný roztok 5,3 g (0,014 mol) /erc-butylesteru 4-(6-dimethylamino-3-nitro-pyridin-2ylamino)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v MeOH/EtOAc (73 mL/15 mL) se odplynil. Přidalo se 10 % Pd/C (1,17 g, 0,5 mmol) jako suspenze v EtOH (5 mL) a následovně amoniumformiát (4,5 g, 0,073 mol). Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu tří hodin. Potom se reakční směs filtrovala přes celit a filtrát se zahustil za poskytnutí nachového oleje. Zbytek se potom rozpustil v THF (73 mL) a přidalo se 11,7 g (0,073 mol) CDI a reakční směs se ohřála na 98 °C a míchala se 16 hodin. Směs se pak ochladila a zahustila. Surový produkt se potom rozdělil mezi EtOAc (800 mL) a NaHCO3 (100 mL) a organická vrstva se promyla vodou (5 x 100 mL) aNaCI (100 mL). Spojené promývací roztoky se znovu extrahovaly EtOAc (150 mL). Vzniklé organické vrstvy se spojily, sušily nad Na2SO4 a zahustily se. Zbytek (2,4 g) se rozpustil v THF (73 mL). K tomuto míchanému roztoku se přidal K.HMDS (3,46 g, 0,017 mol) a jodomethan (10,3 g, 0,072 mol) a směs se nechala míchat 20 minut. Rozpouštědlo se potom zahustilo a surový produkt se rozdělil mezi EtOAc (600 mL) a NaHCO3 (200 mL). Organická vrstva se promyla NaHCO3 (150 mL), sušila nad Na2SO4 a zahustila. Čištění s použitím rychlé chromatografie (oxid křemičitý, 80 % EtOAc/hexany) poskytlo 2,4 g (67 % výtěžek, 3 kroky, založený na použití 2/3 materiálu v methylačním stupni) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C|9H29N5O3, 375,23; m/z nalezeno, 276,17 [M+H-100]+.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,02 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (tt, J = 12,0 Hz a 4,0 Hz, 1H), 4,38^,11 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,732,55 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
D. 5-dimethylamino-l-methyl-3-piperidin-4-yl-l,3-dihydroimidazo[4,5-ó]pyridin-2-on
K míchanému roztoku 1,07 g (0,0028 mol) Zerc-butylesteru 4-(5-dimethylamino-l-methyl-2oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-ó]pyridin-3-yl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny v CH2C12 (7 mL) se přidalo 7 mL TFA. Po 35 minutách se rozpouštědlo odstranilo. Zbytek se rozdělil mezi
-82CZ 307185 B6
EtOAc (200 mL) a IN NaOH (150 mL). Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 100 mL) a spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4 a zahustily se za poskytnutí 0,74 g (96 %) 5dimethylamino-l-methyl-3-piperidin-4-yl-L3-dihydro-imidazo[4,5-/>]pyridin-2-onu jako bílé/růžové pevné látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 6,95 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (tt, J =
12,1 Hza4,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,66 (td, J = 12,9 Hz,
1,3 Hz, 2H), 2,53 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 1 Η), 1,69 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
E. (S)-5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4,5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c']pyridin-l-yl|-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-L3dihydro-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2-on
K míchanému roztoku 0,24 g (0,0009 mol) 5-dimethylamino-l-methyl-3-piperidin^l-yl-l,3dihydro-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2-onu v EtOH/dichlorethanu (1,5 mL/1,5 mL) se přidalo 0,23 g (0,0005 mol) (7?)-5-methansulfonyl-l -oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-17f-pyrazolo[4,3-c]pyridinu. Reakční směs se zahřívala na 80 °C, míchala 16 hodin a zahustila se. Surový produkt se rozpustil v CH2CI2 (40 mL) a čistil rychlou chromatografií (0 až 6 % MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí 0,38 g (97 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
MS (elektronový rozptyl): přesný výpočet hmotnosti pro C3|H39F3N8O4S, 676,28; m/z nalezeno, 677,28 [M+H]+.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,71 a 7,67 (A a B kvartetu ΑΑ'ΒΒ', JAB = 8,3 Hz, 4H), 7,03 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 a 4,56 (A a B kvartetu AB, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,36 (tt, J= 12,1 Hz, 4,04 Hz, 1H), 4,25-4,01 (m, 4H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,163,04 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (qd, J= 12,1 Hz, 3,54 Hz, 2H), 2,56-2,42 (m, 3H), 2,21 (t,J= 11,6 Hz, 1H), 1,75 (d,J= 11,6 Hz, 2H).
Příklad 32
l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
-83 CZ 307185 B6
Příklad 33
l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 34
Amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidín-ly 1]—propy 1}—1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 35
6-chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
-84CZ 307185 B6
Příklad 36
Amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin— 1 —yl]—propyl}—1,4, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 37
[3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyI}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-lyl]-acetonitril
Příklad 38
Ethylester kyseliny [3-( l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo i m idazo 1-1 -y l]-octové
-85 CZ 307185 B6
Příklad 39
5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl|-propyl}-píperidin-4-yl)-l -methyl- 1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Příklad 40
Amid l-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 41
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl )-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3c|pyridinly IJpropy l}piperidin^4yl)1,5-dimethyl-l,3-díhydrobenzoimidazol-2-on
-86CZ 307185 B6
Příklad 42
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-ó]pyridin-2on
Příklad 43
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-5-methoxy-l,3-dihydro-imidazo[4,5-/>]pyridin-2-on
Příklad 44
Amid 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-l-dihydro-imidazo[4,5ó]pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
-87CZ 307185 B6
Příklad 45
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansiilfonyl-3-(4-trifluorrnethyl-fenyM,5,6,7-tetrahydrc>pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3-dihydrc>imidazo[4,5-ó]pyridin-2-on
Příklad 46
5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5ó]pyridin-2-on
Příklad 47
6-chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
-88CZ 307185 B6
Příklad 48
l-(l-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluonTiethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Příklad 49
4-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-4//-benzo[l,4]oxazin-3-on
Příklad 50
4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-477-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 89CZ 307185 B6
Příklad 51
l-(l_{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridinl-y l]propyl}piperidin—4y l)3,4dihydro— 1 H-chinazolin-2-on
Příklad 52
Zkouška inhibice katepsinu S
Rekombinantní lidský katepsin S (CatS) byl exprimován v systému bakuloviru a čištěn v jednom kroku kolonou thiopropyl-sefarózy. V 10 L byl výtěžek asi 700 mg CatS a Ar koncové sekvenování potvrdilo identitu. Zkouška se provádí v 100 mM natrium-acetátu pH 5,0 obsahujícího 1 mM DTT a 100 mM NaCl. Substrátem pro zkoušku je (Aedens)EKARVLAEAA (Dabcyl) K-amid
Km pro substrát je kolem 5 μΜ, ale přítomnost inhibice substrátu činí kinetickou analýzu obtížnou. S 20 μΜ substrátu je rychlost analýzy lineární v rozmezí 1-8 ng CatS ve 100 pL reakční směsi. S použitím 2 ng/zdroj CatS je produkce produktu lineární a poskytuje asi sedminásobný signál po 20 minutách se ztrátou substrátu pouhých 20 %. Primární zkoušky probíhají pomocí zastavení reakce po 20 minutách pomocí 0,1 % SDS a potom změřením fluorescence. Při jiných analýzách se měření provádí každou minutu po 20 minut. Rychlost se vypočte ze směrnice přírůstku a procento inhibice se z ní vypočte (viz níže uvedené tabulky 1, 2 a 3).
-90CZ 307185 B6
Tabulka 1
Příklad IC50 (μΜ)
1 0,73
2 0, 07
3 0,28
4 0,19
5 1,16
6 0,19
7 0,26
8 0,04
9 0,10
10 0, 09
11 0,03
12 0, 62
13 0,37
14 0,29
15 0,23
16 0,30
17 1,30
18 0,25
19 0,02
20 0,01
21 0, 02
22 0,03
23 0, 08
24 0, 03
25 0,23
26 0,18
27 0,09
28 0, 89
29 0,78
30 0,04
31 0, 07
-91 CZ 307185 B6
Tabulka 2
Přiklad IC50 (μΜ)
32 0,06
33 0,01
34 0,02
35 0, 03
36 0,04
37 0,05
38 0,02
39 0,04
40 0,04
41 0,03
42 0,08
43 0,02
44 0,03
45 0,02
46 0,03
47 0,04
48 0,02
49 0,02
50 0,02
51 0,02
Příklad 101 l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin—4-yl)-oktahydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 102 l-(l-{3-[5-acety 1-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3—cjpyridin—1 —yl]—2— hydroxypropyl }-piperidin^-yl)-oktahydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 103 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}— piperidin—4—yl)-l/f— benzoimidazol—2-ylester octové kyseliny
-92 CZ 307185 B6
Příklad 104 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]
-propyl}-piperidin-4-yl)-lH-benzoimidazol-2-ylester methansulfonové kyseliny
Příklad 105
1—(l-{3-[5-acety 1-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3—c]pyridin—l—yl]— propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 106
Amid l-{3-[4-(5-chlor-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4dichlorfenyl)-! ,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 107 methylamid l-{3-[4-(5-chlor-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(3,4dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 108 l-( l-{3-[5-acety 1-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propylj-piperidin—4-yl) l// benzoimidazol-2-ylester octové kyseliny
Příklad 109 l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l/f-benzoimidazol-2-ylester methansulfonové kyseliny
Příklad 110 l-[l-{3-[4-(3,5-dichlor-pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 111 l-[l-{3-[4-(benzooxazol-2-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 112 l-[l-{3-[4-(benzooxazol-2-ylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
-93 CZ 307185 B6
Příklad 113 l-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-inethansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol
Příklad 114 l-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol
Příklad 115
Amid l-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[l,4]oxazin-4-y])-piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 116 jV-( 1-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl);V-(3-chlorfěnyl)-benzamid
Příklad 117
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4yl]—propy I}—piperidin4—y 1)5—mcthy 1-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
Příklad 118
4-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-4-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl^477-benzo[l,4]oxazin-3-on
Příklad 119 amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[l,4]oxazin-4-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 120
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4/f-benzo[l,4]oxazin-3-on
Příklad 121
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-piOpyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4/7-benzo[l,4]oxazin-3-on
-94CZ 307185 B6
Příklad 122 amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[l,4]oxazin-4-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 123
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4A/-benzo| l,4]oxazin-3-on
Příklad 124
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lvl|-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfbnyl-4//-benzo[l,4]oxazin-3-on
Příklad 125 l-[l-[3-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 126 l-[l-[3-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-trifluoiTnethyl-fenyl)- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 127 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl=:l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-l/7-chinolin-2-on
Příklad 128 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl|-2-hydroxypropyl}-piperidinN-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-l 7f-chinolin-2-on
Příklad 129 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-6-chior-3,4-dihydro-177-chinolin-2-on
Příklad 130 l-(l_{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-€hlor-3,4-dihydro-lZZ-chinazolin-2-on
-95 CZ 307185 B6
Příklad 131
-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-feny 1)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin—4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-l//-chinazolin-2-on
Příklad 132 l-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-3-[4(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2X6-2,l,3-benzothiadiazin-l-yl)-piperidin-l-yl]propan-2-ol
Příklad 133 l-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-2,3“dihydro-2Á6-2,l,3-benzothiadiazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol
Příklad 134 l-[l-{3-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-2,3-dihydro-2X6-2,l,3-benzothiadiazol-l-yl)-piperidin-lyl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-
5-yl]-ethanon
Příklad 135
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl }p i per i d i n4v I)—4,1,4-benzoxazin-3-on
Příklad 136 l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-3,4-dihydro-l //-chinolin-2-on
Příklad 137
1—( l-{3-[3-(4-brornfcnyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3--c]pyridin-lyl|-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l//-chinolin-2-on
Příklad 138
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyí)-5-methansuífonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridm-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-4/7-l,4-benzoxazin-3-on
Příklad 139
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydr(>-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl j-piperidin—4-yl)-4/7-l,4-benzoxazin-3-on
-96CZ 307185 B6
Příklad 140 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l//-chinolin-2-on
Příklad 141
Zerc-butylester l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 142
Zerc-butylester l-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-lyl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
Příklad 143
4-( l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyMl,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c|pyrídin-lyl]-2-hydroxypropyl}“pipcridin-4-yl)~6-chlor-4//-l,4-benzoxazin-3-on
Příklad 144
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-47/-l,4-benzoxazin-3-on
Příklad 145 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-ly!]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l /ř-chinolin-2-on
Příklad 146
Zerc-butylester l-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 147
Zerc-butylester l-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-
3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
-97CZ 307185 B6
Příklad 148
6-chlor—4-( l-{3-[5-methansiilf'onyl-3-(4-trifluormethyl-fenyi)-4,5,6.7-tetrahydropyrazolo[4,3-č']pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl) 4//-l.4-benzoxazin-3-on
Příklad 149
4-( 1 - {3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfony 1-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazo lo[4,3-c] pyridin-1 yl]-propyl]-piperidin-4-yl}-6-chlor-4/7-1.4-benzoxazin-3-on
Příklad 150
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4/f-l,4-benzoxazin-3-on
Příklad 151 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l//-chínolin-2-on
Příklad 152
4-( 1 -{3-[5-acety 1-3-(4-bromfěnv 1)-4,5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1 -yl]-2hydroxypropyl (-piperidin—4-y 1)-4//-1,4-benzoxazin-3-on
Příklad 153
1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl (—piperidin—4—yl)3,4-dihydro-1 //-chinolin-2-on
Příklad 154
1—(1—[3—[5—acetyl—3—(4—chlor—3—methyl—fenyl)—4,5,6,7-tetrahydro—pyrazolo[4,3—cjpyridin—1 — yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 155 l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3cjpyridin— lvi]—propyl}—piperidin—4yl)1,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 156 l-( l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor-+l-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-ly]]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
-98CZ 307185 B6
Příklad 157 l-( l-{3-[3-(4-chlor-3-inethyl-fényl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c Ipyridinl —yl]—2hydroxypropyl}piperidin4—vl)— 1,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 158 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}—piperidin—4—yl)—1,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 159 l-(l~{3-[5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-l ,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 160 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl)-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 161 l-(l-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-clilor-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 162
6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^l,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 163 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 164
5-chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 165 l-(l_{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on
-99CZ 307185 B6
Příklad 166 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^-yl)-5-chlor-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 167
4-( l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-4/7-pyrido[3,2-ó]-l,4-oxazin-3-on
Příklad 168 l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,5-dihydro-4, l-benzoxazepin-2-on
Příklad 169
-(1 -{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on
Příklad 170 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on
Příklad 171 l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-on
Příklad 172
1— (1—{2—hydroxy—3—[5 methansulfonyl3—(4—trifluormethyl—fenyl)—4,5,6,7-tetrahydro— pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl j-piperidin-4-yl)-l,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on
Příklad 173 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on
Příklad 174 l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
- 100CZ 307185 B6
Příklad 175
-(3-( 4-chlor-3-methyl-fenyl)-1 -{2-hydroxy-3-[4-(6-nitro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazoIo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 176 l-(3-(4-chlor-3-rnethyl-fenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-2,3-dihydro-indol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 177 l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluoiTnethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l/7-chinazolin-2-on
Příklad 178 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3.4-dihydro-l//-chinazolin-2-on
Příklad 179 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l/7-chinazolin-2-on
Příklad 180 l-( l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-melhansulfonyl-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c-]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l//-chinazolin-2-on
Příklad 181 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l/Z-chinazolin-2-on
Příklad 182 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin^-yl)-l-(3-chlorfenyl)-3-methylmočovina
Příklad 183 íerc-butylester l-[3-(4-benzotriazol-l-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(3,4dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
- 101 CZ 307185 B6
Příklad 184 íerc-butylester l-{3-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3(3,4-dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 185
5-chlor-l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 186
Zerc-butylester l-{3-[4-(5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[l,4]oxazin^l-yl)-piperidin-lyl]-propyl}-3-(4-trifluomiethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
Příklad 187 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[l,4]oxazin^lyl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 188 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l,4]oxazin-4-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
Příklad 189 l-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluonnethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propan-2-ol
Příklad 190
5-methyl-4-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
Příklad 191
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin—4-yl)-5-methyM7/-benzo[l,4]oxazin-3-on
Příklad 192
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4/7-benzo[ 1,4]oxazin-3-on
Příklad 193 l-{3-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-5-methansulfonyl-3-(4trifluormethyl-f'enyl)-4,5.6.7-tetrahydro-l 77-pyrazolo[4,3-c]pyridin
Příklad 194
Zerc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-27/-chinolin-l-yl)-piperidinl-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 195 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 196 terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2.3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 197 l-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-177-chinolin-2-on
Příklad 198 /erc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 199 l-(l-{2-hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-177-chinolin-2-on
Příklad 200
4-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-y[]propyl}—piperidin^l—y 1>-477-1,4-benzoxazin-3-on
Příklad 201 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin- 1—ylJ—propyl}— piperidin-4-yl)-3,4—dihydro—I //—chinolin-2—on
-103CZ 307185 B6
Příklad 202
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-l,4-bcnzoxazin-3-on
Příklad 203 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on
Příklad 204
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydro xypropyl}-piperidin^l-yl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on
Příklad 205
4-(l-{2-hydroxv-3-[3-(4-trifliiormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-č'jpyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on
Příklad 206
1—(3—(3,4—difluorfenyl)—l—{3—[4—(2,3—dihydro—indol—1—yl)—piperidin—1 —yl]—2— hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 207 l-[l-{3-[4-(5-brom-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-chlor3-methyl-fenyl)-l,4,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 208
1-(1—{3—[5—acetyl—3—(3,4—difluorfenyl)-4,5,6,7—tetrahydro—pyrazolo[4,3—c]pyridin—1—yl]—2— hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on
Příklad 209 l-[l-{3-[4-(5-brom-2,3-dihydro-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(3,4difluorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 210 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropylJ-piperidin^l-yl)-3,4-dihydro-l//-chinazolin-2-on
- 104CZ 307185 Β6
Příklad 211 l-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l //-chinazolin-2-on
Příklad 212 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin—4-yl)-3,4-dihydro-l /7-chinazolin-2-on
Příklad 213 l-(3-(4-chlorfenyI)-l-{3-[4-(3-chlor-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 214 jV-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-'V(3-chlorfěnyl)-acetamid
Příklad 215 l-(4-benzoimidazol-l-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol
Příklad 216 l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-fenylamino) piperidin—l—yl]—propyl}— l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 217 l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(2-fluor-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 218 l-{3-(4-chlorfenyl)-l -[2-hydroxy-3-(4-fenylamino-piperidin-l-yl)-propyl]-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 219 l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(4-chlor-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
- 105 CZ 307185 B6
Příklad 220 l-[l-[3-[4-(4-bromfenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-chlorfenyl)-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 221
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2hydroxypropylj-piperidin—4-ylamino)-benzonitril
Příklad 222 l-{3-(4-chlorfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-p-tolylamino-piperidin-l-yl)-propyl]-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 223 l-(3-(4-chlorfenyl)-I-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-fenylamino)-piperidin-l-yl]-propyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 224 l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxy-fenylamino)-piperidin-l-yl]-propyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 225 l-(3-(4-chlorfenyl-l-{3-[4-(3,5-dimethoxy-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 226 l-[l-{3-[4-(5-chlor-2-methyl-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4chlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 227 l-(3-(4-chlorfenyl-l-{3-[4-(3-chlor-fenylamino)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 228 methylester [2-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-karbamoyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3cjpyridin—1—yl]—propyl }-piperidin^-ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny
- 106CZ 307185 B6
Příklad 229 methylester [2-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfeny 1)-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo|4.3-c|pyridinl-yl]-pr°pyl}-pipendin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny
Příklad 230 methylester |2-(i-{3-[3-(4-bronifenyl)-5-methansulfbnyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny
Příklad 231
Zerc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(5-ethansulfonyl-2-methoxykarbonylmethoxyfenylamino)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
Příklad 232 methylester [2-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin^l-ylamino)-4-ethansulfonyl-fenoxy]-octové kyseliny
Příklad 233 l-{3-(4-bromfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxy-piperidin-l-yl)-propyl]-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 234 l-{3-(4-bromfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-fenoxy-piperidin-l-yl)-propyl]-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 235
1-{3-(4-bromfenyl)-l-[2-hydroxy-3-( 4-/>-tolyloxy-piperidin-l-yl)-propyl]-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 236 l-(3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-fenoxy)-piperidin-l-yl]-propyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 237
-(3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
- 107 CZ 307185 B6
Příklad 238 l-(3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-chlorfenoxy )-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 239 l-(3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 240 l-{3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l -[2-hydroxy-3-(4-fenoxypiperidin-l-yl)-propyl]-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 241 l-{3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-^-tolyloxypiperidin-l-yl)-propyl]-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 242 l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-fenoxy)-piperidin-l-yl]propyl]-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 243 l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-I-{3-[4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
Příklad 244 l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{3-[4-(3-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-
1.4.6.7- tetrahydro—pyrazolo[4,3—c]pyridin—5—yl)—ethanon
Příklad 245 l-{3-(4-€hlor-3-methyl-fenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxy-piperidin-l-yl)-propyl]-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
Příklad 246 l-(3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
- 108CZ 307185 B6
Příklad 247
2-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yloxy)-benzonitril
Příklad 248
2-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidmN-yloxy)-benzonitril
Příklad 249 l-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-3-[4(4-chlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-propan-2-ol
Příklad 250
-[ 1 -{3-[4-(4-chlorfenoxy)-piperidin-l -yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 251 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidinN-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 252 l-{l-[3-(5-acetyl-3-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 253 l-(l_{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethoxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 254 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 255 l-( l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
- 109CZ 307185 B6
Příklad 256 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 257 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lv l]2hydroxypropy I]piperidin4—yl)l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 258 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylsulfanyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c|pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl]-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoirnidazol-2-on
Příklad 259 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-methansulfonyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 260 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl }-piperidin^l-yl)-6-chlor-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 261 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin—4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 262 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]—2—hydroxypropyl}—piperidin—4—yl)—3—ethyl—1,3—dihydro—benzoimidazol—2-on
Příklad 263 l-(l-{3-[5-acetyJ-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-isopropyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 264 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-butyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
-110CZ 307185 B6
Příklad 265 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-benzyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 266 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-5-fluor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 267
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)^,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-7-fluor-2-oxo-2,3-dihydro-l 7/-benzoimidazol-4-karbonitril
Příklad 268 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-fluor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 269
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl )-2-oxo-2,3-dihydro-1 //-benzoimidazol-5-karbonitril
Příklad 270 amid l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 271 l-(l-{3-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-_\l)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 272 methylamid 3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
Příklad 273 ethylamid 3—(4—chlor—3—methyl—fenyl)—l—{2—hydroxy—3—[4—(2—oxo—2,3—dihydro— benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny
- 111 CZ 307185 B6
Příklad 274 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropylj-piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 275 l-(l-|3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4.5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-č]pyridin-l-\l]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 276 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-broinfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidirM-yl)-5,6-dichlor-l,3-dihydiO-benzoimidazol-2-on
Příklad 277 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyi}-piperidin-4-yi)-5-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 278 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-\l)-6-niethyl-l.3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 279
1—( l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5,6-dichlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 280 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 281 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 282 l-(l-{3-[3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
-112CZ 307185 B6
Příklad 283 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3-fluor-4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 284 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-brom-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 285 (7?)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-diliydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 286 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-niethoxy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 287 l-(l-(3-[5-acetyl-3-(4-brom-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-7-chlor-l,3-dihydro-benzoirnidazol-2-on
Příklad 288
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidirM-yl)-l,3-dihydro-irnidazo[4,5-6]pyridin-2-on
Příklad 289 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-7-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 290 (R)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)^,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidirw4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 291
1-(1—{3-[5—acetyl—3—(3,4—dichlorfenyl}-4,5,6,7—tetrahydro—pyrazolo[4,3—c]pyridin— 1—yl]—2— hydroxvpropyl}-piperidin-4-yl)-l ,3-dihydro-benzoimidazol—2—on
-113CZ 307185 B6
Příklad 292 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4.5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 293
1- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidirM-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 294 (S)-l-(l-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidiiwl-yl)-6-chlor-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 295 (7?)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyI}-píperidin-4-yl)-I,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 296 (7?)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)^,5,6,7-tetrahydro-pyrazoio[4,3c]pyridinl —y l]2—hydroxypropy I}piperidin4-y 1)—6-chlor-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 297
2- {2-[3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-\l]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-ylJethyl}—isoindol—1,3-dion
Příklad 298 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyndin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-3-(2-aminoethyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 299 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperídirM-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 300 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-3-ethyl-l,3-dihydro-benzoiniidazol-2-on
-114CZ 307185 B6
Příklad 301 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxyprop\l}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 302
1- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluonnethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l- y l]-2-hydroxypropyl}—piperidin—4—yl)—3—ethyl— 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 303
6-ch lor-1 —(1—{3-[3-(4-chlor-3-methy l-fenyl)-5-methansulfony M,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-
2- on
Příklad 304 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 305
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-niethansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l- yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-1.3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Příklad 306 ethylester [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yljoctové kyseliny
Příklad 307 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2on
Příklad 308 [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-acetonitril
- 115 CZ 307185 B6
Příklad 309 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 310 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 311 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 312
1- ethyl-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-
2- on
Příklad 313
1- (1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^l,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-
2- on
Příklad 314
1- ( l-{3-[5-acetyl-3-(4-trinuormethyl-fényl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin=:l-yl)-3-(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 315
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l- yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Příklad 316 [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-acetonitril
Příklad 317
2- [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin- l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-acetamid
-116CZ 307185 B6
Příklad 318 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-tetrahydro-fúran-3-y 1)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Příklad 319 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxyprop\l}-piperidin-4-yl)-3-(2-niethoxyethyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 320 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lvl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-oxobutyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 321
1- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-diethylamino-ethyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-
2- on
Příklad 322 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-cyklopropylmethyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-l-on
Příklad 323 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)—4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-methylallyl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2on
Příklad 324 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 325
5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl ]-propyl }-piperidin^l-yl)-l -methyl-1,3-dihydrobenzoimidazo 1 —2—on
-117CZ 307185 B6
Příklad 326
6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^l,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-
2-on
Příklad 327 jV-[4-(5-acetyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-lyl]-propyl}^l,5,6,7-tetrahydro-177-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)-fenyl]-acetamid
Příklad 328 [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]-octová kyselina
Příklad 329
1- (l-{3-[5-acetyl-3-(3-brom-4-chlor-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropylj-piperidin-4-yl)--l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 330
3-( l-{3-[5-niethansulfbnyl-3-(4-triíluormethyl-fenyl)-4,5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4.3c]pyridin—lyl Jpropy 1 Jpiperid in—4—y I)— 1 —methy 1— 1,3-dihydro-imidazo[4,5-6]pyridin-2-on
Příklad 331
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansuifonyl-3-( 4-trifluormethyl-fenyl )^1,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5Z>]pyridin-2-on
Příklad 332
-(1 — {3—[5—(1 J/-imidazol-4-karbonyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l ,3-dihydro-benzoimidazol-
2- on
Příklad 333 amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-
3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
-118CZ 307185 B6
Příklad 334 ethylamid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 335
1- (l-{3-[5-(isoxazol-5-karbonyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3—c]pyridinlyl]—propyl }piperidin4yl>—3—mcthyll ,3-dihydro-benzoimidazol-
2- on
Příklad 336 (jV-řerc-butoxykarbonyl)amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-sulfonové kyseliny
Příklad 337
1- methyl-3-(l-{3-[5-(5-methyl-isoxazol-3-karbonyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-
2- on
Příklad 338
3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3cjpyridin— 1 -yl]-propyl}-piperidinM-yl)-5-methoxy-l -methyl- l,3-dihydro-imidazo[4,5/>]pyridin-2-on
Příklad 339
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2-on
Příklad 340
5-dimethyiamino-3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydro-imidazo[4,56]pyridin-2-on
Příklad 341
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}—piperidin—4—yl)— 1—ethyl—5—methoxy—1,3—dihydro—imidazo[4,5—&]pyridin—2—on
-119CZ 307185 B6
Příklad 342 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 343 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 344
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]- propyl}—piperidin—4—yl)—1—ethyl—5 methoxy-l,3-dihydro-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2-on
Příklad 345
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2-on
Příklad 346 benzylester l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 347
5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-ó]pyridin-2-on
Příklad 348 methylamid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 349 fenylamid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 350 l-(l-{3-[5-benzoyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
- 120CZ 307185 B6
Příklad 351 l-(l-{3-[3-(4-brotnfěnyl)-5-methansulfonyl-4.5.6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 352 l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 353
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidinN-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 354 amid l-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazo-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 355 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-fenylmethansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 356 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}— piperidin-4—yl)—3—methyl—1,3— dihydro—benzoimidazol-2—on
Příklad 357 amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl]-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 358
3-( l-{3-[5-acetvl-3-(4-bromfenyl)-4.5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c']pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 359
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin^l-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
- 121 CZ 307185 B6
Příklad 360 amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 361
3-( l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trií'luonnethyl-fěnyl)-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,5-dimethyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 362 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl }-piperidin^l-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 363 /erc-butoxykarbonyl-amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5sulfonové kyseliny
Příklad 364 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 365 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 366 /erc-butoxykarbonyl-amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-diliydro-benzoimidazol-lyl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny
Příklad 367 amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
- 122CZ 307185 B6
Příklad 368 (7?)-5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Příklad 369 l-(l~{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}~piperidin-4-yl)-3-meth\l-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 370 l-(l-[3-|3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfbnyl-4,5,6.7-tctrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin~ l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 371 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-methoxy-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
Příklad 372
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-/)]pyridin-2-on
Příklad 373
3-( l-{3-[3-44-brornfenyl)-5-rnethansulf'onyl-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l,3-dihydro-irnidazo[4.5-/>]pyridin-2-on
Příklad 374 amid l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-l,2-dihydro-imidazo[4,5-Z>]pyridin-3-yl)-piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 375 amid 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-l,2-dihydro-imidazo[4,5-ó]pyridin-3-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
- 123 CZ 307185 B6
Příklad 376 [3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5ů] pyridin-1 -yl]-acetonitril
Příklad 377 methylamid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl)piperidin-1 —y 1]—propy 1}—1,4,6,7-tetrahydro pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Příklad 378
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-/)]pyridin-2-on
Příklad 379
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l,3-dihydro-imidazo[4,5-/>]pyridin-2-on
Příklad 380 ethylester [3-( l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3č']pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-()xo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl|octové kyseliny
Příklad 381 ethylester [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl }-piperidin^l-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl]octové kyseliny
Příklad 382 ethylester [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-yl|-octové kyseliny
Příklad 383
5-chlor-3-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl|-propyl}-piperidin^-yl)-l-methyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
- 124CZ 307185 B6
Příklad 384 (7?)-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl]-piperidin-4-yl)-3-niethyl-l,3-dihydro-benzoimidazol-
2-on
Příklad 385 l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^l,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylmethyl-l ,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Příklad 386 (7?)-5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluomiethyl-fenyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3dihydro-imidazo[4,5-ó]pyridin-2-on
Příklad 387
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-5-chlor-3/7-benzooxazol-2-on
Příklad 388
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^4-yl)-4-methyl-377-benzooxazol-2-on
Příklad 389 ethylester 3—(1—{3—[5—acetyl—3—(4—bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro—pyrazolo[4,3—cjpyridin— 1— yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-23-dihydro-benzooxazol-6-karboxylové kyseliny
Příklad 390
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfeny 1)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-cjpyridin-1 —yl]—2— hydroxypropyl j-piperidin-4-yl)-6-ethansulfbnyl-3//-benzooxazol-2-on
Příklad 391
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-4-methyl-377-benzooxazol-2-on
- 125 CZ 307185 B6
Příklad 392 ethylester 3-( l-{3-[5-acetyl-3~(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4.3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6karboxylové kyseliny
Příklad 393
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-6-methoxy-3/7-benzooxazol-2-on
Příklad 394
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-6-ethansulfonyl-3//-benzooxazol-2-on
Příklad 395
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-methoxy-377-benzooxazol-2-on
Příklad 396
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3/7-benzooxazol-2-on
Příklad 397
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl |-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)~5-chlor-3//-benzooxazol-2--on
Příklad 398
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7“tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3f/-oxazolo[4,5-á]pyridin-2-on
Příklad 399 l-[l-[3-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-trifluormethyl-fenyl)- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 400 l-[l-{2-hydroxy-3-[4-(6-methyl-benzooxazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
- 126CZ 307185 B6
Příklad 401 l-[l-{3-[4-benzothiazol-2-yloxy)-piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 402 l-[l-{2-hydroxy-3-[4-(5-methyl-benzooxazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 403 l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenyl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 404
3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenyl)-piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbaldehyd
Příklad 405 l-[l-[3-(4-benzo[b]thiofen-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
Příklad 406 l-[4-(6-chlor-indol-l-yl)-piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propan-2-ol
- 127CZ 307185 B6
Tabulka 3
Příklad IC50 (μΜ)
101 0,51
104 0,12
106 0, 06
110 0,33
111 1,20
113 0,11
114 0,10
116 0,64
117 0,28
119 0,09
122 0,06
125 0,25
126 0,08
127 0,02
130 0, 03
132 0,11
133 0,15
137 0,03
139 0,13
141 0, 84
143 0,05
145 0,07
148 0,13
149 0,13
154 0,09
155 0,04
157 0,04
159 0,15
160 0,15
163 0, 14
167 0,13
- 128CZ 307185 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Příklad IC50 (μΜ)
168 0,16
169 0,09
171 0,16
174 0,85
176 0,83
177 0,05
180 0,09
182 0, 87
183 2,30
187 0,36
188 1,10
193 0,44
195 1,10
197 1,40
207 1,30
211 1,80
213 1,10
215 0,14
217 0, 83
221 1,40
226 0,75
228 0,17
233 0,34
236 0,71
239 0,34
244 0, 65
246 0,30
249 0, 69
252 0,13
253 0,14
256 0, 64
- 129CZ 307185 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Příklad IC50 (μΜ)
257 0,26
258 0,23
259 0,12
260 0, 48
261 0, 35
264 0,34
266 0, 66
267 0,28
268 0,30
269 0,12
270 0,04
272 0,33
273 0, 09
275 0,12
277 0,06
280 0,23
281 0,33
284 0,26
285 0,13
286 0,21
289 0,20
290 0,15
293 0,16
294 0,28
296 0,34
300 0,14
301 0,18
304 0,14
305 0,11
306 0, 09
307 0, 09
- 130CZ 307185 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Přiklad IC50 (μΜ)
308 0,13
313 0,23
314 0,14
315 0,08
316 0,28
320 0,39
321 0,08
325 0,09
327 0,52
329 0,08
330 0,06
331 0,06
333 0,24
334 0,08
335 0,39
336 0,16
337 0,10
339 0,20
340 0,09
342 0,38
345 0,55
346 0,07
347 0,48
348 0,19
354 0,93
359 0,04
365 0,11
366 0,05
367 0,03
371 0,08
374 0, 08
- 131 CZ 307185 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Příklad IC50 (μΜ)
375 0,05
379 0,07
383 0,18
384 0,17
385 0,04
386 0,37
387 0,34
388 0,32
392 0,27
395 0,39
396 0,31
397 0,12
398 0,19
399 0,51
400 0,55
401 0,32
Další provedení
Charakteristické rysy a výhody vynálezu jsou zřejmé každému s obvyklou zkušeností v technice. Na základě popisu, včetně souhrnu, podrobného popisu, základních východisek, příkladů a patentových nároků, odborník s běžnou zkušeností v technice bude schopen provést modifikace ίο a adaptace na rozličné podmínky a použití. Tato další provedení spadají také to rámce vynálezu.
- 132-

Claims (77)

1. Substituovaný pyrazol obecného vzorce I (0, kde
Ar2 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, nenasycený, nasycený nebo aromatický, popřípadě kondenzovaný, popřípadě obsahující 1 až 5 heteroatomových kruhových skupin, které jsou nezávisle vybrány z O, S, N, SO2 a C=O, přičemž tento kruhový systém Ar2 je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty;
R5 a R6 jsou nezávisle vybrány z vodíku aCj; alkylu;
R7 a R8 každý nezávisle představuje vodík, C|_5—alkyl, C2_5-alkenyl, C|_5-alkoxy, Ci_s— alkylthio, halogen nebo čtyř až sedmičlennou karbocyklylovou nebo heterocyklylovou skupinu; nebo, alternativně R7 a R8, brány společně, tvoří popřípadě substituovaný pěti až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nenasycený nebo aromatický a může být popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupin halogen, kyano, amino, hydroxy, nitro, R4, R4O-, R4S-, R4O(Ci_5alkylen)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2- a NHR44(C=O)-;
R4 představuje atom vodíku, C i _5 alkyl, C2_5 alkenyl, C|_5 heterocyklyl, (Cj_5 heterocyklyl)C|_6 alkylen, fenyl, benzyl, fenethyl, NH2, mono- nebo di(C| 6 alkyl)N-, (C|_6alkoxy)karbonylnebo R42OR43-, kde R42 je H, C]_5 alkyl, C2 5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C|_5 heterocyklyl nebo (C]_5 heterocyklyl)C| 6 alkylen a R43 je Ci_5 alkylen, fenylen nebo dvojmocný Cfys heterocyklyl;
R44 může nabývat kteréhokoliv významu uvedeného pro R4;
n je 0, 1 nebo 2;
G představuje C3_8 alkendiyl nebo C2 8 alkandiyl, popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, halogen, C|_5 alkoxy, C|_5 alkyl, oxo, hydroximino, CO2Rk, RkR*N, RkR’NCO2, (L)-Ci_4 alkylen-, (L)—C|_6 alkoxy, N3 nebo [(L)—C, _5 alkylenjamino; přičemž každý z Rk a R1 je nezávisle vodík, Ci_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C|_5 heterocyklyl; nebo, alternativně Rk a R1, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
L představuje amino, mono- nebo di-C| s alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl nebo piperazinyl, kde kruhové atomy dusíku, které jsou k dispozici, mohou být popřípadě substituovány skupinou C|_5 alkyl, benzyl, C2 5 acyl, C|_5 alkylsulfonyl nebo Ci _5 alkoxykarbonyl;
- 133 CZ 307185 B6
Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupin halogen, Cj^alkoxy, C, 5 alkyl, C2_5 alkenyl, kyano, azido, nitro, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, r22r23NC=O, Ci _5 halogenalkyl, Ct_6 halogenalkoxy, C|_5 halogenalkylthio a Ci_5 alkylthio;
R22 představuje vodík, Ci_6 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, fenethyl, benzyl nebo C|_5 heterocyklyl, C2_g acyl, aroyl, R38OC=O, R25R28NC=O, R38SO, R38SO2, R38S nebo R25R28NSO2; přičemž R je H, C| 5 alkyl, C3 5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Cj _5 heterocyklyl;
R23 představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_6 alkenyl, fenyl, benzyl nebo C|_5 heterocyklyl; nebo, alternativně, R22 a R23 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R24 představuje Ct 5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo Cj 3 heterocyklyl;
R25 a R26 každý nezávisle představuje vodík, C|_5 alkyl, C3 5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo Cl5 heterocyklyl; nebo, alternativně, R25 a R26 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
W představuje O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28 nebo kovalentní vazbu;
Rz představuje H nebo OH a čárkovaná čára je nepřítomna; nebo Rz chybí a čárkovaná čára představuje sp2 vazbu;
R27 představuje vodík, C|-5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenethyl, Ci _s heterocyklyl, C2 8 acyl, aroyl, R29OC=O, R30R3lNC=O, R29SO, R29S, R29SO2, nebo R30R3lNSO2; nebo, alternativně, R27 a zbytek Ar2, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 5- nebo 6členný heterocyklický kruh s popřípadě 1 až 3 přídavnými heteroatomovými skupinami v kruhu, zvolenými z O, NR9, NR10, N, SO2, C=O a S; kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; přičemž R9 a R10 jsou nezávisle zvoleny ze zbytku H, Cj_3 alkyl a-CTI2CO2(C| | alkyl);
R28 představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, hydroxy, fenyl, benzyl, C|_5 heterocyklyl, R29O, R30R3lNC=O, R29S, R29SO, R29SO2 nebo R30R3lNSO2;
R29 představuje C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo C|_5 heterocyklyl;
R30aR31 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru:
vodík, C!_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, naftyl a C|_5 heteroaryl; nebo, alternativně, R30 a R31 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
přičemž, pokud není uvedeno jinak, každá z výše uvedených hydrokarbylových nebo heterokarbylových skupin je popřípadě kromě jakýchkoliv výše uvedených substituentů popřípadě přídavně nezávisle substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupin methyl, halogenmethyl, hydroxymethyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, kyano, C| 5 alkyl, Ci_5 alkoxy, -COOH, C2_6 acyl, [di(Ci 4 alkyl)amino]C2_5 alkylen, [di(Cj 4 alkyl)amino]C2_6 alkyl-NH-COa Ci_5 halogenalkoxy;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, amid nebo ester nebo stereoizomerická forma.
- 134CZ 307185 B6
2. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar? je zvolen z 5 až 7členného monocyklického kruhu a [5,6], [6,6], [6,5] a [5,5] kondenzovaného bicyklického kruhového systému, přičemž uvedený kruh nebo kruhový systém je karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický a je popřípadě substituován skupinou halogen, C]_4 alkyl, Ci _4 halogenalkyl, Cj^ hydroxyalkyl, nitro, hydroxy, amino, mono- nebo di—(Ci 6 alkyljamino, C,^ alkoxy, C?i alkoxykarbonyl, C?.ň acyl, C2_6 acyloxy, C|_5 alkylsulfonyl, C| 5 alkoxykarbonylCi_4 alkoxy, kyano a mono- nebo di-(C'i alkyljkarbamoyl, přičemž ostatní obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
3. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar? je zvolen z 2,5-di(Ci_6 alkyljaminopyrrolylu a skupin následujících šesti vzorců (a) (b) (c) (d) (e) (f), kde každá čárkovaná čára představuje sp2 vazbu nebo chybí;
Xc představuje O, S nebo N; a Xj představuje O nebo S;
R1 představuje vodík, halogen, C,_5 alkoxy, hydroxy, Ci_5 alkyl, C2_5 alkenyl, kyano, nitro, RaRbN. C2_8 acyL C] 5 heterocyklyl, (C|_5 heterocyklyl)C|_5 alky len, RUS, RnSO, RSO2, RcOC=O, RcRdNC=O nebo RcRdNSO2; nebo R1 může být brán dohromady s R27 a tato kombinace může mít dále uvedený význam;
R2 představuje vodík, halogen, C]_5 alkoxy, hydroxy, C|_5 alkyl, C2 5 alkenyl, kyano, nitro, ReRfN, C i_5 heterocyklyl nebo C2.s acyl;
R3 představuje vodík, halogen, C|_5 alkoxy, hydroxy, C|_5 alkyl, C2_5 alkenyl, kyano, nitro, RgRhN, C? 8 acyl, C ,_5 heterocyklyl, RhOC=O, R8RhNC=O nebo RgRhNSO2;
Ra je zvolen z následujícího souboru: vodík, C'i_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C,_5 heterocyklyl, C2.s acyl, aroyl, R'OC=O, R^NCO, Rí2SO, Fi2SO?, RI2S aR'RJNSO2;
- 135CZ 307185 B6
Re je zvolen z následujícího souboru: vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, C]_5 heterocyklyl, C2_8 acyl, aroyl, R32OC=O, R32R33NC=O, RI3SO, RI3SO2, R13S a R32R33NSO2;
každý z Rc a Rd a R1 a RJ představuje nezávisle vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C|..5 heteroaryl; nebo, alternativně, Rc a Rd a R1 a RJ, nezávisle, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
Rg představuje vodík, C|_5 alkyl, C3.5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo heterocyklyl, C2 x acyl, aroyl, RI7OC=O, RI7RI8NC=O, RI6S, RI6SO, R16SO2 nebo RI7R,8NSO2;
Rh představuje vodík, C|_5 alkyl, C3 5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo Ci_5 heterocyklyl; nebo, alternativně, Re a Rh, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R17 a R18 každý nezávisle představuje vodík, C(_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl nebo Ci_5 heterocyklyl; nebo, alternativně, R17 a R18 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný
4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
Ye představuje dusík nebo R20C;
Ze představuje dusík nebo R2IC;
R20 představuje vodík, halogen, Ci_s alkoxy, Ci_5 alkyl, C2_5 alkenyl, kyano, nitro, RmRnN, C2_8 acyl, R'OC=O, RI4S, RI4SO nebo RI4SO2;
R21 představuje vodík, halogen, C j _5 alkoxy, C|_5 alkyl, C2_5 alkenyl, kyano, nitro, R°RPN, C2_8 acyl, RI6OC=O, R”S, RSO nebo RSO2; nebo, alternativně, R3 a R20 nebo R3 a R21, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 5- nebo 6- členný karbocykl ický nebo heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický; přičemž tento kruh může být popřípadě substituován skupinou halogen, di(C| 5 alkyl)amino, C2.5 acyl a(j í alkoxy;
R27 představuje vodík, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenethyl, C|_5 heterocyklyl, C2 8 acyl, aroyl, R29OC=O, R30R3lNC=O, R29SO, R29S, R29SO2 nebo R30R3iNSO2; nebo, alternativně, R27 a R1 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný
5- nebo 6- členný heterocyklický kruh s popřípadě 1 až 3 přídavnými heteroatomovými skupinami v kruhu, zvolenými z O, NR9, NR10, N, SO2, C=O a S; kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R9 a R10 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru: H, Ci_3 alkyl a-CH2CO2(C| t alkyl);
Xf představuje CHRlf, =Ν-, NH, C=O, SO2, CHSRlf, přičemž ve vzorci (f) představuje Rlf vodík, halogen, C|_5 alkoxy, hydroxy, C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, kyano, nitro, R39R40N, C2_8 acyl, Ci_6 heterocyklyl, (Ci_5 heterocyklyl)C|_5 alkylen, R4IS, R4ISO, R4ISO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R4'SO3- nebo R39(C=O)O-;
Yf představuje CH2, CHR2f, =CR2t, O nebo NR2f, kde R2f je H, Cj_7 alkyl, C3_6 alkenyl, Cfy8 acyl, C|_5 heterocyklyl, (Cj_5 heterocyklyl )-C, x alkylen, fenyl, (fenyl) C | 5 alkylen, (C3_7 cykloalkyl)—C1 5 alkylen, (H2NCO)-C| 5 alkylen, C]_5 halogenalkyl, C|_5 kyanoalkyl, (C i_5 alkoxykarbonyl)-C|_5 alkylen a (fenylkarbonyl)NH-;
- 136CZ 307185 B6
Rm je zvolen z následujícího souboru: vodík, Ci_5 alkyl, C3 5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Cl 5 heterocyklyl, C2.8 acyl, aroyl, R34OC=O, R34R35NC=O, RI5SO, RI5SO2, RI5S a R34R35NSO2;
R° je zvolen z následujícího souboru: vodík, Ci_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Cj_5 heterocyklyl, C2 8 acyl, aroyl, R38OC=O, R38R37NC=O, R19SO, R19SO2, R,9S a R38R37NSO2;
každý z Rb, R1, R, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 a R40 je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík, C|_5 alkyl, C3._6 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl a C| 5 heteroaryl; nebo, alternativně, Ra a Rb, Re a Rf, Rm a Rn a R° a Rp, nezávisle, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
každý z R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 a R41 je nezávisle C|_5 alkyl, C3_5 alkenyl, fenyl, benzyl, fenethyl nebo C|_5 heterocyklyl;
m je 0 nebo 1;
p je 0 nebo 1;
přičemž, pokud není uvedeno jinak, každá z výše uvedených hydrokarbylových nebo heterokarbylových skupin je popřípadě kromě jakýchkoliv výše uvedených substituentů popřípadě přídavně nezávisle substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupin methyl, halogenmethyl, hydroxymethyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, kyano, Ci_5 alkyl, Ci_5 alkoxy, -COOH, C2_6 acyl, [di(CM alkyl)amino]C2_5 alkylen, [di(C| 4 alkyl)amino]C2_5 alkyl-NH-COa Ci _5 halogenalkoxy;
přičemž ostatní obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
4. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde Ar2 je zvolen ze vzorce (e), přičemž ostatní obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
5. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde Ar2 je zvolen ze vzorce (f), přičemž ostatní obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
6. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ar2 je zvolen ze vzorců (a) až (d), přičemž všechny obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
7. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R1 je halogen, C| 5 alkoxy, hydroxy, Ci_5 alkyl, kyano, nitro, RaRbN neboje brán dohromady s R27, přičemž ostatní obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
8. Substituovaný pyrazol podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R1 je brán dohromady s R27 a jinak mají všechny obecné symboly význam uvedený v nároku 7.
9. Substituovaný pyrazol podle nároku 8 obecného vzorce 1, kde R1 a R27 jsou brány dohromady a představují zbytek zvolený z
a) -CH2NR9-(C=O)-
b) -OCH2(C=O)-
c) -CH2CH2(C=O)-
d) -CH2-O(C=O)-
e) -CH2S(C=O)- 137CZ 307185 B6
f) -O(C=O)-
g) -CH2(C=O)-
h) -NR9(C=O)-
i) -NR9(SO2)-
j) -CH2NR9SO2-
k) -NR9CH2(C=O)- a
l) -SCH2(C=O)-, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 8.
10. Substituovaný pyrazol podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R1 a R27 jsou brány dohromady a představují zbytek zvolený z
a) -CH2-(C=O)-
b) -O(C=O)-
c) -CH2CH2-
d) -S(C=O)-
e) -N=N-
f) -NR9SO2-
g) -N=CR9-
h) -NR9(C=O)~ a
i) -CH=CH- přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 9.
11. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R2 je vodík, halogen, C|_5 alkoxy, C|_5 alkyl, kyano nebo ReRfN, kde R8 a Rf každý znamená H nebo C| 5 alkyl nebojsou brány dohromady a představují 5 až 7členný heterocyklický kruh, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
12. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R3 je vodík, halogen, Ci_5 alkoxy, C|_5 alkyl, kyano, nitro nebo RgRhN, kde Re a Rf každý znamená H nebo C] _5 alkyl nebo jsou brány dohromady a představují 5 až 7členný heterocyklický kruh, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
13. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru: vodík a C|.3 alkyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
14. Substituovaný pyrazol podle nároku 12, kde jeden z R5 a R6 představuje H, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 12.
15. Substituovaný pyrazol podle nároku 14 obecného vzorce 1, kde každý z R5 a R6 znamená H, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 14.
16. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden z R7 a R8 je H a druhý je 5 až 7členný karbocyklyl nebo heterocyklyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
- 138CZ 307185 B6
17. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R7 a R8 jsou brány dohromady a představují popřípadě substituovaný 5 až 7členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
18. Substituovaný pyrazol podle nároku 16 obecného vzorce I, kde R7 a R8 jsou brány dohromady a tvoří šestičlenný heterocyklyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 16.
19. Substituovaný pyrazol podle nároku 16 obecného vzorce I, kde R7 a R8, brány dohromady, tvoří pyridinyl, pyrimidinyl nebo piperazinyl, popřípadě N-substituovaný skupinou -(C=O)R4, -SO2R4 nebo -(C=O)NHR44, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 16.
20. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde každý z Ra, Re, Rm a R° je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík, Ci^alkyl, C2_8 acyl a příslušných skupin ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO2 a RRNSO2, přičemž ostatní obecné symboly mají stejný význam jako v nároku 3.
21. Substituovaný pyrazol podle nároku 19 obecného vzorce 1, kde každý z Ra, Re, Rm, R°, Rb, Rf, Rn a Rp je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík a C| 5 alkyl; nebo Ra a Rb, Re a Rf, Rm a R a R° a Rp, brány dohromady nezávisle představují popřípadě substituovaný 4 až 7členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 19.
22. Substituovaný pyrazol podle nároku 21 obecného vzorce I, kde: (1) Ra a Rb, brány dohromady, představují nezávisle morfolinyl, piperidinyl nebo pyrrolidinyl; (2) Re a Rf, brány dohromady, představují morfolinyl, piperidinyl nebo pyrrolidinyl; nebo (3) platí obě podmínky (1) a (2), přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 21.
23. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde každý z Rc a Rd, R1 a RJ, Rk a R1 je nezávisle vodík nebo C]_5 alkyl nebo, alternativně, Rc a Rd, R' a Rj a Rk a R1, nezávisle, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
24. Substituovaný pyrazol podle nároku 23 obecného vzorce I, kde Rc a Rd, R1 a RJ a Rk a R1, nezávisle, brány dohromady, představují popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 23.
25. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde každý z Rb, R*, R, Rp, R32, R33, R34, R35, R38, R37, R39 a R40 je nezávisle H nebo C|_5 alkyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
26. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde každý z R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 a R41 je nezávisle H nebo Cj 5 alkyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
27. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde R9 je C| .6 alkyl, C2_8 acyl, RI7OC=O, RI7RI8NC=O, RI6S, RI6SO, RI6SO2 nebo RI7RI6NSO2; a Rh je vodík nebo C, 5 alkyl; nebo, alternativně, R8 a Rb brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
- 139CZ 307185 B6
28. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde každý z R17 a R18 nezávisle představuje vodík nebo Ci_5 alkyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
5
29. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n je 1, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku I.
30. Substituovaný pyrazol podle nároku I obecného vzorce I, kde n je 0, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
31. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G je C3^ alkandiyl, popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, halogen, (L)—C| 5 alkyloxy nebo [(L)—C| 5 alkylenjamino, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
15
32. Substituovaný pyrazol podle nároku 31 obecného vzorce I, kde G je C3 alkandiyl, popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, (L)-C| 5 alkyloxy nebo [(L)—C i 5 alkylenjamino, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 31.
33. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde každý z R20 a R21 je nezávisle 20 zvolen z následujícího souboru: vodík, halogen, C|_5 alkoxy, C|_5 alkyl, kyano, nitro a RmRN nebo R°RPN, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
34. Substituovaný pyrazol podle nároku 33 obecného vzorce I, kde každý z R20 a R21 je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík, halogen, C|_3 alkyl a RmRnN nebo R°RPN,
25 přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 33.
35. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje monocyklický kruh, popřípadě substituovaný 1 až 2 substituenty zvolenými z následujícího souboru: halogen, Ci s alkyl, kyano, azido, nitro, R22R23N, halogenmethyl a halogenmethoxy, přičemž obecné
30 symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
36. Substituovaný pyrazol podle nároku 35 obecného vzorce I, kde Ar je šestičlenný kruh substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z následujícího souboru: methyl, halogen, CF3 a OCF3, přičemž tento substituent nebo tyto substituenty jsou v poloze 4- nebo polohách 3-
35 a 4-, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 35.
37. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každý z R22, R23 a R24 je vodík nebo Či, alkyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
40 38. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každý z R25 a R26 nezávisle znamená vodík nebo C|_5 alkyl; nebo, alternativně, R25 a R26 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
45 39. Substituovaný pyrazol podle nároku 38 obecného vzorce I, kde každý z R25 a R28 je nezávisle vodík nebo C|_5 alkyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 38.
40. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W je NR27, přičemž obecné 50 symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
41. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W je CHR28 a R28 je vodík nebo C]_5 alkyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
- 140CZ 307185 B6
42. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R29 je C| 5 alkyl; nebo R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru: vodík a C|_5 alkyl nebo R30 a R31 jsou brány dohromady a představují 5 až óčlenný heterocyklyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
43. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
Ar2 představuje zbytek vzorce (e) a
R1 představuje zbytek z následujícího souboru: halogen, C|_s alkoxy, hydroxy, C]_s alkyl, kyano, nitro a RaRbN nebo R1 může být brán dohromady s R27 a tato kombinace může mít dále uvedený význam;
R2 je vodík, halogen, C ]_5 alkoxy, C| _5 alkyl nebo ReRfN;
R3 je vodík, halogen, C|_5 alkoxy, hydroxy, C|_5 alkyl, kyano nebo RgRhN;
R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru: vodík a Cl3 alkyl;
R7 a R8 jsou nezávisle brány dohromady a představují popřípadě substituovaný 5 až 7členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
každý z Ra, Re, Rm a R° je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík, C|_5 alkyl, C2_8 acyl a příslušných skupin ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO2 aRRNSO2;
každý z Rb, Rř, R” a Rp, je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík a C|_5 alkyl;
každý z R, R12, R13, R14, R15, R16 R19 a R38 je nezávisle C, 5 alkyl;
každý z Rc a Rd, R1 a RJ, Rk a R1, R32 a R33, R34 a R35, R36 a R37je nezávisle vodík nebo Cb_5 alkyl nebo jsou brány dohromady a představují popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh;
RB je vodík, Ct_5 alkyl, C2 8 acyl, RI7OC=O, RI7RI8NC=O, RI6S, R16SO, RI6SO2 nebo R'7RI8NSO2;
R11 je vodík nebo Cj_5 alkyl; nebo, alternativně, R6 a R1’ brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4- až 7- členný heterocyklický kruh;
každý z R17 a R18 nezávisle znamená vodík nebo C| -5 alkyl;
n je 0 nebo 1;
G je C3.4 alkendiyl nebo C3_4 alkandiyl, popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, halogen, Ci-5 alkyloxy, (Lj-Ci_5alkoxy, N3 nebo [(L)—Ci 5 alkylenjamino;
L je amino, mono- nebo di-C| _5 alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl nebo piperazinyl, kde kruhové atomy dusíku, které jsou k dispozici, jsou popřípadě substituovány skupinou z následujícího souboru: Ci_s alkyl, benzyl, C,_5 alkylkarbonyl nebo C|_5 alkyloxykarbonyl;
Ye je dusík nebo R20C;
Ze je dusík nebo R2IC;
- 141 CZ 307185 B6
R20 a R21 jsou nezávisle zvoleny z následujícího souboru: vodík, halogen, C]_6 alkoxy, C|_5 alkyl, kyano, nitro a RmRnN nebo R°RPN, nebo, alternativně, R3 a R20 nebo R3 a R21, brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 5 nebo 6 členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh;
Ar představuje monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh, popřípadě substituovaný 1 a 3 substituenty nezávisle zvolenými z následujícího souboru: halogen, C|_5 alkoxy, C,_5 alkyl, kyano, azido, nitro, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S a C| . 5 alkylthio;
R22 je vodík, C|_5 alkyl, fenyl, benzyl, fenethyl, Ci_5 heterocyklyl, C2_8 acyl, aroyl, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2 nebo R25R26NSO2;
R23 je vodík nebo C|_5 alkyl; nebo, alternativně, R22 a R23 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh;
R24 je vodík nebo C|_5 alkyl;
každý z R25 a R26 je nezávisle vodík nebo C|_5 alkyl; nebo, alternativně, R25 a R26 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh;
W je NR27 nebo CHR28;
R27 je vodík, C, 5 alkyl, R29OC=O, R30R3lNC=O, R28SO, R29SO2, nebo R30R3lNSO2; nebo, alternativně, R27 a R1 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 5 nebo óčlenný heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický;
R28 je vodík, hydroxy, C|_5 heterocyklyl, fenyl nebo Ci_5alkyl;
R29 je Ci_5 alkyl; a každý z R30 a R31 je nezávisle zvolen z následujícího souboru: vodík a Ci_5 alkyl; nebo, alternativně, R30 a R31 brány dohromady, tvoří popřípadě substituovaný 4 až 7členný heterocyklický kruh;
přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
44. Substituovaný pyrazol podle nároku 42 obecného vzorce I, kde R1 a R27, brány dohromady, představují zbytek zvolený z
a) -CH2NR9-(C=O)-
b) -OCH2(C=O)-
c) -CH2CH2(C=O)-
d) -CH2-O(C=O)-
e) -CH2S(C=O)-
f) -O(C=O)-
g) -CH2(C=O)-
h) -NR9(C=O)-
i) -NR9(SO2)-
j) -CH2NR9SO2-
k) -NR9CH2(C=O)- a
- 142CZ 307185 B6
I) -SCH2(C=O)-, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 42.
45. Substituovaný pyrazol podle nároku 42 obecného vzorce 1, kde R1 a R27, brány dohromady, představují zbytek zvolený z
a) -CH2-(C=O)-
b) -O(C=O)-
c) -CH2CH2-
d) -S(C=O)-
e) -N=N-
f) -NR9SO2-
g) -N=CR9-
h) -NR9(C=O)- a
i) -CH=CH- přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 42.
46. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden z R5 a R6 je H,
R7 a R8 jsou brány dohromady a představují popřípadě substituovaný óčlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh; a
Ar představuje monocyklický kruh, popřípadě substituovaný 1 až 2 substituenty zvolenými z následujícího souboru: halogen, C| 5 alkyl, kyano, azido, nitro, R22R23N, CF3 a OCF3, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
47. Substituovaný pyrazol podle nároku 46 obecného vzorce I, kde každý z R5 a R6 představuje H a Ar je šestičlenný kruh substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle zvolenými z následujícího souboru: halogen, methyl, CF3 a OCF3, přičemž tento substituent nebo tyto substituenty jsou v poloze 4- nebo polohách 3- a 4-, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 46.
48. Substituovaný pyrazol podle nároku 47 obecného vzorce I, kde R7 a R8, brány dohromady tvoří tetrahydropyridinyl, popřípadě N-substituovaný skupinou -(C=O)R4, -SO2R4 nebo ~(C=O)NHR44, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 47.
49. Substituovaný pyrazol podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Xf je C=O, SO2 nebo CHRlf a Y je O nebo NR2f, přičemž R2t je H, Cialkyl, C2_5 heterocyklyl, C|_5 kyanoalkyl nebo (Cj_5 alkoxykarbonyljC i _5 alkylen, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 5.
50. Substituovaný pyrazol podle nároku 49 obecného vzorce I, kde R2f je H, C| _3 alkyl nebo C2_5 heterocyklyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 49.
51. Substituovaný pyrazol podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X| je C=O a Y je O, CHR2f nebo NR2f, přičemž R2t je H, C|_5 alkyl, C2_5 heterocyklyl, C]_5 kyanoalkyl nebo (C, _5 alkoxykarbonyljCi 5 alkylen, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 5.
- 143 CZ 307185 B6
52. Substituovaný pyrazol podle nároku 51 obecného vzorce I, kde Xf je C=O a Y je O, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 51.
53. Substituovaný pyrazol podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m je 0 a pje 0; mje 0 a pje 1; nebo m je 1 a pje 0, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 5.
54. Substituovaný pyrazol podle nároku 53 obecného vzorce I, kde p je 0, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 53.
55. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je H, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
56. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je OH, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
57. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 chybí, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 1.
58. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde R20 a R3, brány dohromady, představují šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z následujícího souboru: halogen, C|_3 alkoxy, di(C|_3 alkyljamino a C2_5 acyl, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
59. Substituovaný pyrazol podle nároku 3 obecného vzorce I, kde každý z R20 a R3 je H, přičemž obecné symboly mají jinak stejný význam jako v nároku 3.
60. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
1—( l-{2-hydroxy-3-[5--methansulf'onyl-3-(4-trifluormethyl-fěnyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1- (l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyI]-propyí}-piperidin-4-yI)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo-imidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
6-chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3—cjpyridin— 1—ylj—propyí}— piperidin—4—y lý— 1,3— dihydrobenzoimidazol—2—on;
amid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
(3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl]-acetonitril;
ethylester [3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3dihydrobenzoimidazol-l-yl]octové kyseliny;
5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansufonyl-3-(4-trifluor-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo|4.3-c]pyridin--l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydrobenzo--itnidazol-
2- on;
- 144CZ 307185 B6 amid l-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(3,4-dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
3-( l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluorrnethyl-feny 1)-4.5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,5-dimethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2on;
3-( l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolof4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
amid 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-3-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny;
3- (l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-pipcridin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
5- dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-
b] pyridin-2-on,
6- chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydro-indol-2-on;
l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3—cjpyridinlylpropyl}—piperidin4yl)—3,4—dihvdro—1 H-chinolin-2-on,
4- (l-{3-[5-methansulfony 1-3-( 4-trifluormethy 1-feny 1)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-
c] pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;
4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo| 4,3^c|pyridin—ly l]propyl}piperidin—4yl)4Hbenzo| l,4]oxazin-3-on; a l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fěnyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo|4,3c]pyrindin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l H-chinazolin-2-on.
61. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
[3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo-imidazol-lyl]-acetonitril; a
4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fěnyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on.
- 145 CZ 307185 B6
62. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
2- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl }-piperidin^l-ylamino)benzonitril;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-feny 1)^4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzo-imidazol-2-on;
3- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl }-pipcridin-4-yl)-3H-benzooxazol-2-on;
l-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-piperidin-l-yl]-propyl}-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
1 —(3—(4—chlor—3—methylfenyl)—I—{3—[4—(2,3—dihydroindol—1 —yljpiperidin—1—yl]—2— hydroxypropyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
(S)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4.5,6.7-tetrahydo-pyrazolo[4.3-c]pyridinl-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin—4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-
2- hydroxypropyl}-piperidin^4-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzo-imidazol-2-on;
[3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c|pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo-imidazol-l-yl|-acetonitril;
5-chlor-3-( l-{3-[5-methansulfbnyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4.5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2on;
1 -(1 -{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydroindol-2-on;
l-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-(3-{4-[3-(4-chlorfenyl)-[l,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-lyl}—2—hydroxypropyl)— 1,4,6,7—tetrahydro—pyrazolo[4,3—cjpyridin—5—yl]—ethanon;
l-[l-{2-hydroxy-3-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)piperidin-l-yl]-propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{3-[4-(benzo[d]isoxazol-3-yloxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-feny!)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{3-[4-(5-chlorbenzooxazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{3-[4-(benzothiazol-2-ylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-€]pyridin-5-yl]-ethanon;
l—[ 1{3—[4—(3,5—dichlorpyridin—4—yloxy} piperidin—l—yl]2—hydroxypropyl}—3^4— trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
- 146CZ 307185 B6
1- [l-{3-[4-(lH-benzoimidazol-2-yl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
6-chlor-4-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;
6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propylj-pipcridin-4-yl)-3,4-dihydro-l H-chinolin-2on;
6-chlor-l-ýl-[2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-
2- on;
l-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2X6-benzo[l,2,6]-thiadiazin-l-yl)piperidin-l-yl]-
3- [5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]propan-2-ol;
4- (l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidirM-yl)-4H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-3-on;
4- chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidirM-yl)-l ,3-dihydroindol-2-on;
l-[4-(6-chlorindol-l-yl)piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol;
1- (l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-lH-benzotriazol;
amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3--dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny;
5- chlor-3-( l-{2-hydroxy-3-[4-pyridin^l-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)pyrazol-l-yl]propyl }—piperidin—4—yl)— Imethy I—1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
4-(l-{2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)pyrazol-l-yl]-propyl}piperidin—4—y 1)—41l-benzo[l ,4]-oxazin-3-on;
(S)-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-
2- on; a (Sý-5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
63. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^4-yl)oktahydrobenzoimidazol-2-on; l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)oktahydrobenzoimidazol-2-on;
- 147CZ 307185 B6 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}—piperidin—4—yl)—1 H-benzoimidazol-2-ylester octové kyseliny;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]—propyl}—piperidin—4—yl)— 1 H-benzoimidazol-2-ylester methansulfonové kyseliny;
1—( l-{3-[5-acety 1-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3—c]pyridin—l—ylJ— propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l,3-dihydroindol-2-on;
amid l-{3-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(3,4dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
methylamid l-{3-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(3,4dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl} piperidin4yl>— I H-benzoimidazol-2-ylester octové kyseliny;
l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin^-yl)-l H-benzoimidazol-2-ylester methansulfonové kyseliny;
l-[l-{3-[4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{3-[4-(benzooxazol-2-yloxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{3-[4-(benzooxazol-2-ylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; a l-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol.
64. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
l-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methan-sulfonyl]-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol;
amid l-{3—[4—(5—methyl—3-oxo—2,3—dihydrobenzo[l,4]oxazin-4—yljpiperidin—1—yljpropyl}—3— (4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
N-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl }-piperidin-4-yl)-N-(3-chlorfenyl)benzamid;
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;
4-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^t-yl)-5-methyl-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on;
amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l,4]oxazin^lyl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
- 148 CZ 307185 B6
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propvl]-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)- 5-methansulfonyl^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;
amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-4yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5.6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on;
4- (l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on;
l-[l-[3-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-chlor-3-methylfenyl)- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-[3-(4-benzothiazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-trifluormethyl-fenyl)- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl}-2hydroxypropyl)piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-l H-chinazolin-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on;
1— [3—(4—bromfeny 1)—5—methansul fony 1—4,5,6,7—tetrahydro—pyrazolo[4,3—c] pyridin— 1—yl]—3—[4— (6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2Á6-2,l,3-benzothiadiazin-l-yl)piperidin-l-yl]propan-
2- ol;
l-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-2,3-dihydro-2Á6-2,l,3-benzothiadiazol-l-yl)piperidin-l-yl]-3-[5methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]propan-2-ol;
I -[ 1 - {3 - [4-(6-chlor-2,2-dioxo-2,3 -dihydro-2X6-2,1,3 -benzothiadiazol-1 —yl)piperidin—l— yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-
5- yl]-ethanon;
4-( 1 - {3 - [5-acetyl-3 -(4-chlor-3 -methy lfeny l)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3 —c]pyridin—l — yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-4-l,4-benzoxazin-3-on;
l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-diliydro-l H-chinolin-2-on;
- 149CZ 307185 B6 l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on;
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}pipcridin-4-vl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on;
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on;
l-( l-{ 3-[5-acetyl-3-(4-trifluorrnethyl-fenyl)-4.5.6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl} piperidin—4—y 1)— 3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
terc-butylester l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)piperidin-lyl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny;
terc-butylester l-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)piperidin-lyl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny;
4-(l-{3-[3-(4-bromfěnyl)-5-methansulf'onyl-4,5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl{ piperidin-4-yl)-6-chlor-4H-L4-benzoxazin-3-on: a
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-ylfy4H-1.4-benzoxazin-3-on.
65. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]piOpyl}piperidin-4-yl)-3.4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
terc-butylester l-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
terc-butylester 1 -{3 - [4-( 3 -oxo-2,3 -dihydro-1,4-benzoxazin-4-y Ijpiperidi η-1 -y I] propy 1-3 (4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
6-chlor-4-(l-{3-[5-methansulfbnyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5.6,7-tetrahydropyrazolo[4.3-c|pyridin-l-yl|-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-l.4-benzoxazin-3-on;
4-( l-{3-[3-(4-bromfcnyl)-5-methansulíbnyl-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c|pyridin-lyl]-propyl}-piperidin^4-yl)-6-chlor-4H-l ,4-benzoxazin-3-on;
4-( l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo|4,3-c|pyrídin-lyl]propyl}piperidin-4-yl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl }pipcridin4—yl)3,4—dihydrol H-chinolin-2-on;
4-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxvpropyl}piperidin^l-yl)-3.4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
- 150CZ 307185 B6 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l ,3-dihydroindol-2-on;
l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin^l-yl)-l,3-dihydroindol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin^l-yl)-l ,3-dihydroindol-2-on;
1 -(1 -{3-[3-(4-chlor-3-methy lfenyl)-5-methansulfony 1 -4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}pipcridin-4-yl)-l,3-dihydroindol-2-on:
1—( l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydroindol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-nitro-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropylJpiperidin-4-yl)-l,3-dihydroindol-2-on;
1—(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)^4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxy propy I} pi perid i n-4-y I)-1,3-d ihydro indo 1-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydroindol-2-on;
6-chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluor-methylfenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydroindol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfeny 1)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l,3-dihydroindol-2-on;
5-chlor-l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydroindol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2liydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-l,3-dihydroindol-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-l,3-dihydroindol-2-on;
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3-on;
l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c]pyridin-l-yl|-propylj-piperidin-4-yl)-l,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-on;
l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on;
1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,5-dihydrcwl, l-benzoxazepin-2on;
- 151 CZ 307185 B6 l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyI)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l.4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,4-dihydro-3,l-benzoxazin-2-on;
l-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(5-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidinl-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidinl-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-2,3-dihydroindol-lyl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluorinethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4.3-c]pyridm-l-yl]-propyl}-pipcridin-4-yl)-3,4-dihydro-l H-chinazolin-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on;
1—( l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]—propyl}—piperidin—4—yl)—3,4—dihydro—1 H-chinazolin-2-on, l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l-(3-chlorfenyl)-3-methylmočovina;
terc-butylester l-[3-(4-benzotriazol-l-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(3,4dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
terc-butylester l-{3-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3(3,4-dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
5—chlor—1—(1—{3—[3—(3,4—dichlorfenyl)-4,5,6,7—tetrahydro—pyrazolo[4,3—cjpyridin—1—yl]— propyl J-piperidin-4-yl)-l .3-dihydroindol-2-on:
terc-butylester l-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l,4]oxazin^l-yl)piperidin-lyl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny; a terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-i-{3-|4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l,4]oxazm-4yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny.
66. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3dihydrobenzof l,4|oxazin-4-yl)piperidin-l-yl|-propyl}-l,4.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
- 152 CZ 307185 B6 l-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-3-[4-(5-trifluor-methylbenzothiazol-2-yl)piperidin-l-yl]propan-2-ol;
5-methyl-4-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4.5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on;
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on;
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-y l)-6-ethansulfony I—4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on;
l-{3-[4-(6-chlorindol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[4,3-c]pyridin;
terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)piperidin-lyl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
l-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l - {3 -[4-( 3 -oxo-2,3 -dihydro-1,4-benzoxazin-4yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
l-(l-{2-hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on;
4-( 1 - {3 - [ 3 -(4-trifluormethy l-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3 —c]pyridin—l—yl]— propyl}-piperidin-4-yl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin—4—y 1)—3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on;
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin4yl)—4H—1,4-benzoxazin-3 -on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on,
4-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-4H-l,4-benzoxazin-3-on;
4-( 1 -{2-hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l yljpropvl}piperidin4yl)4ll-l,4-benzoxazin-3-on;
l-(3-(3,4-difluorfenyl)-l-{3-[4-(2,3-dihydroindol-l-yl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
- 153 CZ 307185 B6 l-[l-{3-[4-(5-brom-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-chlor-
3- methylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3,4-difluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydroindol-2-on;
l-[l-{3-[4-(5-brom-2,3-dihydroindol-l-yl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(3,4difluorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxyprop\l}piperidin-4-yl)-3.4-dihydro-l H-chinazolin-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-chinazolin-2-on;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(3-chlorfenylamino)piperidin-l-yl-2-hydroxypropyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4, 3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
N-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-N-(3-chlorfenyl)acetamid;
l-(4-benzoimidazol-l-yl-piperidin-l-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenylamino)piperidin-l-yl]propyl}-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(2-fluorfenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l,4,6,7tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
1-{3-(4-chlorfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-fenylaminopiperidin-l-yl)-propyl]-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(4-chlorfenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
1—[1—{3—[4—(4—bromfenylamino)piperidin—1—yl]—2—hydroxypropyl}—3—(4-chlorfenyl)—1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
4- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl-arnino)benzonitril;
l-{3-(4-chlorfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-p-tolylaminopiperidin-l-yl)-propyl]-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyfenylamino)piperidin-l-yl]propyl}-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxyfenylamino)piperidin-l-yl]propyl}-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
- 154CZ 307185 B6 l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(3,5-dimethoxyfenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}- l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-[l-{3-[4-(5-chlor-2-methylfenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl }—3—(4— chlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(3-chlorfenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
methylester [2-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-karbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl|propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonylfenoxy]octové kyseliny;
methylester [2-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]propyl)piperidm-4-ylamino)-4-ethansulfonylfenoxyloctové kyseliny;
methylester [2-(l-{3-[3-(4-bromfényl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonylfenoxyloctové kyseliny a terc-butylester 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(5-ethansulfonyl-2methoxykarbonylmethoxyfenylamino)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-5-karboxylové kyseliny.
67. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
methylester 2-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-4.5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c|pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-ylammo)-4-ethansulfonylfenoxy]octové kyseliny;
l-{3-(4-bromfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxypiperidin-l —yl)—propylj—1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon;
l-{3-(4-bromfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-fenoxypiperidin-l-yl)propyl]-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon;
l-{3-(4-bromfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxypiperidin-l-yl)propyl]-l,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon;
1 -(3-(4-bromfeny 1)-1 - {2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyfenoxy)-piperidin-1 -y 1] propy 1 } -1,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-{3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-fenoxypiperidin-l-yl)propyl]-l, 4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethanon;
3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxypiperidin-l-yl)propyl]-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethanon;
- 155 CZ 307185 B6 l-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-(2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-fenoxy}piperidin-lyl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yI]-2-hydroxypropyI}-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-(3-(4-chlor-3-methylfenyl-l-{3-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
l-{3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-D-tolyloxy-piperidin-l-yl)propyl]-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl}ethanon;
1- (3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
2- (l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl|-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yloxy)benzonitrih
2-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yloxyjbenzonitril:
l-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-3-[4(4-ch lorfenoxy )p i perid i η-1 -y I ] propan-2-ol;
l-[l-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-{l-[3-(5-acetyl-3-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl)-2hydroxypropyl]piperidin-4-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethoxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2 -hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-(4-jodfenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin^l-yl)-l ,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1—(1—(3—[5—acetyl—3—(4—chlor—3—methylfenyl)—4,5,6,7-tetrahydro—pyrazolo[4,3—c]pyridin—1 — yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1 -(1—(3—[5—acetyl—3—(4-bromfenyl )-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl]piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethylsulfanyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyljpiperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2 on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-methansulfonyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl j-piperidin-4-yl)-l.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
- 156CZ 307185 B6 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfcnyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-( l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)^4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin—4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)--3-ethyl-l ,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1—( l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-isopropyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin4yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-butyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-ly l]-2-hydroxypropy 1} piperidin-4-y l)-3-benzyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-fluor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl} piperidi ti—4y l)—7fluor2-oxo-2,3-dihydro-l H-benzoimidazol-4-karbonitriI;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-fluor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-jodfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzoimidazol-5-karbonitril;
amid l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
l-(l-{3-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
methylamid 3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-
5-karboxylové kyseliny;
ethylamid 3-(4-chlor-3-methylfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazoll-yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
1 -(1 -{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l —yl]—2— hydroxypropy)}piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on a l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl}-6-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on.
68. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru: i -(I -(3-[5-acetyl-3-(4-bromfeny 1)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3—cjpyridin-1 —yl]—2— hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5,6-dichlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
- 157CZ 307185 B6 l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1—(1 -{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl)-piperidin-4-yl)-5,6-dichlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenyl)-4.5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3“ cjpyridiii-l-ylj-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin^l-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-l,3dihydrobenzoimidazol-2-on;
1-(1-{3-[5-acetyl-3-(3-fluor-4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin—4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromo-3-methylfenyl)-4, 5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
(R)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)=l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin 4 yl)-l ,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1—( 1 — {3—[5—acetyl—3—( 4-bromfeny 1)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl}-5-methoxy-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromo-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl }piperidin-4-yl)--7-chlor-l.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl }piperidin-4-yl)-l.3--dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
l-(l-{3-[5~acetyl-3-(4-bromfěnyl)-4,5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-l-ylJ-2hydroxypropyl }piperidm-4-yl)-7-methvl-l.3-dihydrobenzoiniidazol-2-on;
(R) -l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4 yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl(3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl }piperidin=l-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl)piperidin-4-yl)-6~chlor-l.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
(S) -l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin l-\l]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-On;
- 158 CZ 307185 B6 (R)—1 -(1 -{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin—4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
(R)-l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-
1- yl]-2-hydroxypropyl}piperidin—4-yl)-6-chlor-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
2- {2-[3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl} piperidin—4yl)—2 -oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-ly ljethyl}—isoindol— 1,3-dion;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-aminoethyl)-1.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-L3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-ethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on·.
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-\l)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-ethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
6-chlor-l-( l-{3~|3-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor—4-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3- (l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-l,3- d i hydrobenzo i m idazo l-2-on;
ethylester [3—(1—(3—[5—acetyl—3—(4—chlor—3—methylfenyl)-4,5,6,7—tetrahydropyrazoto[4,3—
c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl]octové kyseliny;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-vl)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-L3-dihydrobenzo-imidazol-2on;
[3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-y!)-6-chlor-l ,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1—(l-{3-[5-acetyl-3-(3-chlor-4-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
- 159CZ 307185 B6
1- ethyl-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-
2- on;
1 —( l-{2-hydroxy-3-[5-methansul fonyl-3-(4-tri fluormethyl-feny 1)4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-
2- on;
1- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyljpiperidin-4-yl)-3-(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl)-4,5,6,7-tetrahydiO-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l.3-dihydroimidazo[4,5--b]pyridin-2-on, [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-\l)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]acetonitril;
2- [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-2-hydroxypropyl }piperidin^b-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]-acetamid;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)^l,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on a
1—( 1{3[5—acetyl3(4chlor—3-methylfenyl)—4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c] Pyridin-1yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-methoxyethyl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on.
69. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-butyl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1- (l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-diethylamino-ethyl)-l,3-dihydrobenzo-imidazol-
2- on;
l-( 1—{ 3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfeny 1)^1,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl|piperidin-4-yl)-3-cyclopropyhnethyl-1.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-(2-methyl-allyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
1— (l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
5- chlor-3-( l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluor-methylfenyl)-4,5,6,7tetrahydropyrazolo[4,3c]pyridinlyl]propyl}piperidin—4—y 1)1 -methyl-1,3dihydrobenzoimidazol-2-on;
6- chlor-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluor-methylfenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-
2- on;
- 160CZ 307185 B6
N-[4-(5-acetyl-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-lyl]propyl}^l,5,6,7-tetrahydro-l H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)-fenyl]acetamid;
amid [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin^l-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl]octové kyseliny;
1—( l-{3-[5-acetyl-3-(3-bromo-4-chlorfenyl)^l,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo|4.3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-2-on;
1- (l-{3-[5-(lH-imidazol-4-karbonyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-
2- on;
amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
ethylamid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)-piperidin-lyl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
1- (l-{3-[5-(isoxazol-5-karbonyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-
2- on ;
(N-t-butoxykarbonyl)amid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin5-sulfonové kyseliny;
1- methyl-3-(l-{3-[5-(5-methyl-isoxazol-3-karbonyl)-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl|-propyl}-piperidin-4-yl)-i,3-dihydrobenzoimidazol-
2- on,
3- (l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3cjpyridin- l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l -methyl- l,3-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-2-on;
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l.3-dihydroimidazo[4.5-b]pyridin-2-on;
5-dimethylamino-3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-2-on;
3—(1—{3—[3—(4—bromfenyl)—5—methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro—pyrazolo[4,3—cjpyridin— 1 — yl|-propylj-pipcridin-4-yl)-l—ethyl-5-methoxy-l ,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2—on;
- 161 CZ 307185 B6 l-( l-{3-[5-acetyl-3-(4-nitro-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl ]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-nitro-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl )-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-l-ethyl-5-methoxy-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
benzylester l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl)-piperidin-l-yl]propyl}-
3-(4-trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
methylamid l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl) piperidin—1 — yl]propyl}-3-(4-trifluormethyl)fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karbothioové kyseliny;
fenylamid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
l-(l-{3-[5-benzoyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-ylfy3-methyl-1.3-dihydrobenzoimidazol-2-on.
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
amid l-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-lyljpropyl}— 3—(4—trifluormethyl—fenyl)— 1,4,6,7—tetrahydro—pyrazolo[4,3—cjpyridin—5— karboxylové kyseliny;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-fenylmethansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-lyl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
- 162CZ 307185 B6
3-( l-{3-[3-(4-bromfětiyl)-5-methansulfotiyl-4,5.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-l-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-yl-propyl]-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
3-(l-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-l,5-dimethyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on a l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]propyl)piperidin^-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on.
70. Substituovaný pyrazol podle nároku 1 zvolený z následujícího souboru:
t-butoxykarbonylamid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5sulfonové kyseliny;
l-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(-{3-[5-acctvl-3-(4-bromfěnyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
t-butoxykarbonylamid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-sulfonové kyseliny;
amid 3-(4-bromfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-lyl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
(R)-5-chlor-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l -methyl-1,3dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methansulfonyM,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridinl-ylj-propyl j-piperidin-4-yl)-3-methyl-1.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
l-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl Jpiperidin-4-yl)-6-methoxv-l ,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
3-(l-{3-[3-(4-bromfenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-methoxy-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on;
amid l-(2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-l,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-lyl]propyl}-3-(4-trifluormethyl)fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny;
amid 3-(4-bromfenyl)-l-(2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-l,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3yl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
- 163 CZ 307185 B6 [3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo|4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl }-piperidin-4-yl }-2-oxo-2,3-dihydroimidazo[4,5-
b] py r i d i η-1 -y l]-aceton itri 1;
methylamid 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl)piperidin-
1- yl]propyl}-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl} piperidin 4 yl)-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on,
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-l,3--dihydroimidazo|4,5-b|pyridin-2-on, ethylester [3-(l-{3-[3-(4-bromfen\l)-5-inethansulfonyl-4.5,6,7-tetra-hydropyrazolo[4,3-
c] pyridin-l-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl]octové kyseliny;
ethylester [3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridin-l-yl]-2-hydroxy-propyl}piperidin^l-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-lyl]octové kyseliny;
ethylester |3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-l-yl]octové kyseliny;
5-chlor-3 4 l-{3-[3-(3.4-dichlortěnyl)-5-melhansulfon\l-4,5,6.7-tetrahydro-pyrazolo[4,3c]pyridinlyl]propyl}—piperidin—4—yl)—1 -methyl- l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
(R)-l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl)fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4.3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1.3-dihydrobenzoimidazol-
2- on;
l-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3--c|pyridin-l-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylmethyl-1.3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
(R)-5-dimethylamino-3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-l-methyl-l,3d i hydro i m i dazo [4,5—b] py rid i n—2—on;
3- (l-(3-(5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl]piperidin-4-yl)-5-chlor-3H-benzooxazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-4-methyl-3H-benzooxazol-2-on, ethylester 3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}—piperidin4yl)2 -oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-karboxylové kyseliny;
3—(1—{3—[5—acety l-3-(4-bromfeny 1)-4.5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-3H-benzooxazol-2-on;
- 164CZ 307185 B6
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-4-methyl-3H-benzooxazol-2-on, ethylester 3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3cjpyridin—1 -yl]-2-hydroxypropyl} piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6karboxylové kyseliny;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-2hydroxypropy 1} piperidin-4-yl)-6-methoxy-3 H-benzooxazol-2-on;
3-(l-(3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-3H-benzooxazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropy 1} piperidin-4-yl)-6-methoxy-3 H-benzooxazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin^4-yl)-3H-benzooxazol-2-on;
3-(l-{3-[5-acetyl-3-(4-chlor-3-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-lyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)-5-chlor-3H-benzooxazol-2-on;
3-(l-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on:
l-[l-[3-(4-benzooxazol-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-trifluonnethyl-fenyl)-
1.4.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{2-hydroxy-3-[4-(6-methylbenzooxazol-2-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{3-[4-(benzothiazol-2-yloxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-[l-{2-hydroxy-3-[4-(5-methylbenzooxazol-2-yl)piperidin-l-yl]propyl}-3-(4trifluormethyl-fenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon;
l-(3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon;
3-(4-chlorfenyl)-l-{2-hydroxy-3-[4-( 2-methoxyfenyl)-piperidin-l-yl]propyl}-l,4,6,7tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbaldehyd;
l-[l-[3-(4-benzo[b]thiofen-2-yl-piperidin-l-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon a l-[4-(6-chlorindol-l-yl)piperidin-l-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-
4.5.6.7- tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]propan-2-ol.
71. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný pyrazol podle nároků 1, 3, 5, 60 nebo 61 a farmaceuticky přijatelný nosič.
72. Použití substituovaného pyrazolu podle nároků 1, 3, 5, 60 nebo 61 pro výrobu léčiva pro léčení pacienta postiženého stavem zprostředkovaným katepsinem S.
- 165 CZ 307185 B6
73. Použití substituovaného pyrazolu podle nároků 1, 3, 60 nebo 61 pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity katepsinu S u pacienta.
74. Použití substituovaného pyrazolu podle nároků 1, 3, 60 nebo 61 pro výrobu léčiva pro léčení autoimunitní choroby nebo inhibici progrese autoimunitní choroby u pacienta.
75. Použití podle nároku 74, kde autoimunitní choroba je zvolena z následujícího souboru: lupus, revmatoidní arthritis a astma.
76. Použití podle nároku 74, kde autoimunitní chorobou je astma.
77. Použití substituovaného pyrazolu podle nároků 1, 3, 60 nebo 61 pro výrobu léčiva pro léčení nebo inhibici progrese odmítání transplantované tkáně u pacienta.
78. Použití podle nároku 77, kde léčivo je určeno pro podávání poté, co pacient prodělal transplantaci tkáně.
79. Použití podle nároku 77, kde léčivo je určeno pro podávání před transplantací tkáně pacientovi nebo v jejím průběhu.
Konec dokumentu
- 166-
CZ2003-429A 2000-08-14 2001-08-10 Substituovaný pyrazol, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jejich lékařské aplikace CZ307185B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22517800P 2000-08-14 2000-08-14
US09/927,324 US6953793B2 (en) 2000-08-14 2001-08-10 Substituted pyrazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003429A3 CZ2003429A3 (cs) 2003-12-17
CZ307185B6 true CZ307185B6 (cs) 2018-03-07

Family

ID=26919364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-429A CZ307185B6 (cs) 2000-08-14 2001-08-10 Substituovaný pyrazol, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jejich lékařské aplikace

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6953793B2 (cs)
EP (1) EP1309593B1 (cs)
JP (1) JP5049447B2 (cs)
KR (1) KR100837193B1 (cs)
AT (1) ATE320427T1 (cs)
AU (2) AU8645401A (cs)
BR (1) BRPI0113286B8 (cs)
CA (1) CA2419552C (cs)
CZ (1) CZ307185B6 (cs)
DE (1) DE60118004T2 (cs)
DK (1) DK1309593T3 (cs)
ES (1) ES2261463T3 (cs)
HK (1) HK1055422A1 (cs)
HU (1) HU230538B1 (cs)
MX (1) MXPA03001422A (cs)
NZ (1) NZ524191A (cs)
PL (1) PL213103B1 (cs)
PT (1) PT1309593E (cs)
RU (1) RU2317988C2 (cs)
WO (1) WO2002014315A2 (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
MXPA03001422A (es) * 2000-08-14 2004-01-26 Johnson & Johnson Pirazoles substituidos.
US20050101587A9 (en) * 2000-08-14 2005-05-12 Butler Christopher R. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
AU8125501A (en) * 2000-08-14 2002-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles
WO2002051983A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
HUP0402510A3 (en) * 2001-04-18 2012-08-28 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs and pharmaceutical compositions containing them
NZ551453A (en) * 2001-04-18 2008-02-29 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs for the treatment of pain
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
TWI376363B (en) 2002-09-24 2012-11-11 Novartis Ag Pharmaceutical combination for treating demyelinating disease
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
FR2885904B1 (fr) * 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
US7524845B2 (en) * 2005-06-22 2009-04-28 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CL2007003590A1 (es) * 2006-12-12 2008-02-29 Wyeth Corp Compuestos derivados de aril sulfamida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en prevencion y tratamiento de sintomas vasomotrices, disfuncion sexual, transtornos gastrointestinales, transt
US20090118274A1 (en) * 2007-02-15 2009-05-07 Darin Allen Monocyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20080200454A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Ameriks Michael K Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20090099157A1 (en) * 2007-02-15 2009-04-16 Ameriks Michael K Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
US20080269241A1 (en) * 2007-02-15 2008-10-30 Darin Allen Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US20080207683A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Darin Allen Biaryl-substituted tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
KR20180017232A (ko) 2008-06-20 2018-02-20 노파르티스 아게 다발성 경화증을 치료하기 위한 소아용 조성물
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
WO2010021693A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Yale University Mif modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
TWI475020B (zh) * 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
RU2012108619A (ru) * 2009-08-12 2013-09-20 Янссен Фармацевтика Нв Способ получения ингибиторов катепсина s
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2014007951A2 (en) 2012-06-13 2014-01-09 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
BR112015010109A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc derivados de indol-5-ol substituídos e suas aplicações terapêuticas
ES2625945T3 (es) 2012-11-14 2017-07-21 Glaxosmithkline Llc Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3227282B1 (en) * 2014-12-02 2019-04-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel piperidine derivatives
NZ773116A (en) 2015-02-20 2024-05-31 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US20180194769A1 (en) 2015-07-06 2018-07-12 Rodin Therapeutics, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
SI3570834T1 (sl) 2017-01-11 2022-05-31 Alkermes, Inc. Biciklični inhibitorji histonske deacetilaze
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
HUE058799T2 (hu) 2017-08-07 2022-09-28 Alkermes Inc Hiszton-deacetiláz biciklusos inhibitorai
JP7110360B2 (ja) 2017-10-09 2022-08-01 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥方法
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CA3130700A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0254241A1 (en) * 1986-07-22 1988-01-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyrazolopyridine compounds, their preparation and use
WO1998056785A1 (fr) * 1997-06-12 1998-12-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyrazole

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US856514A (en) * 1907-03-15 1907-06-11 William T Adams Cheese-cutter.
US3743409A (en) 1971-06-11 1973-07-03 Xerox Corp Cutter assembly
JPS5090172A (cs) 1973-12-13 1975-07-19
US3994890A (en) 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
JPS5640714B2 (cs) * 1974-03-04 1981-09-22
DK27383A (da) 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
FR2642759B1 (fr) 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2673628B1 (fr) 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
US5264576A (en) 1992-10-22 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[4,3-c]pyridines which are intermediates
FR2705962B1 (fr) * 1993-06-03 1995-07-13 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
FR2712808B1 (fr) 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
US5776718A (en) 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
CZ298197A3 (cs) 1995-03-24 1998-03-18 Arris Pharmaceutical Corporation Reverzibilní inhibitory proteas
TW438591B (en) 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
FR2742052B1 (fr) 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
CA2251714A1 (en) 1996-04-22 1997-10-30 Massachusetts Institute Of Technology Suppression of immune response via inhibition of cathepsin s
ID24931A (id) 1997-11-05 2000-08-31 Novartis Ag Dipeptida nitril
GB9806287D0 (en) 1998-03-24 1998-05-20 Synphar Lab Inc Monobactam enzyme inhibitors
WO1999058153A1 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Brigham & Women's Hospital Methods of diagnosing and modulating autoimmunity
WO2000049008A1 (en) 1999-02-20 2000-08-24 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin s
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
ATE326454T1 (de) 1999-07-30 2006-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue bernsteinsäure derivative als cysteine- protease-inhibitoren
AU7490900A (en) 1999-09-16 2001-04-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
EP1234821A4 (en) 1999-12-03 2002-10-28 Ono Pharmaceutical Co 1,3,4-OXADIAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICINES THAT CONTAIN THEIR ACTIVE SUBSTANCE
MXPA03001422A (es) * 2000-08-14 2004-01-26 Johnson & Johnson Pirazoles substituidos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0254241A1 (en) * 1986-07-22 1988-01-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyrazolopyridine compounds, their preparation and use
WO1998056785A1 (fr) * 1997-06-12 1998-12-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyrazole

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303108A2 (hu) 2004-01-28
HU230538B1 (hu) 2016-11-28
EP1309593B1 (en) 2006-03-15
JP2004511440A (ja) 2004-04-15
HUP0303108A3 (en) 2012-10-29
DE60118004D1 (de) 2006-05-11
JP5049447B2 (ja) 2012-10-17
AU2001286454B2 (en) 2006-09-14
DK1309593T3 (da) 2006-07-17
BR0113286A (pt) 2003-09-09
WO2002014315A3 (en) 2002-06-13
PT1309593E (pt) 2006-08-31
US6953793B2 (en) 2005-10-11
RU2003107016A (ru) 2004-11-27
MXPA03001422A (es) 2004-01-26
BRPI0113286B8 (pt) 2021-05-25
ES2261463T3 (es) 2006-11-16
PL213103B1 (pl) 2013-01-31
BR0113286B1 (pt) 2013-04-16
CA2419552A1 (en) 2002-02-21
ATE320427T1 (de) 2006-04-15
PL360696A1 (en) 2004-09-20
US20050245576A1 (en) 2005-11-03
CZ2003429A3 (cs) 2003-12-17
HK1055422A1 (en) 2004-01-09
RU2317988C2 (ru) 2008-02-27
CA2419552C (en) 2010-10-12
WO2002014315A2 (en) 2002-02-21
EP1309593A2 (en) 2003-05-14
DE60118004T2 (de) 2006-11-16
KR100837193B1 (ko) 2008-06-13
NZ524191A (en) 2004-11-26
US20030078419A1 (en) 2003-04-24
KR20030060876A (ko) 2003-07-16
AU8645401A (en) 2002-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ307185B6 (cs) Substituovaný pyrazol, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jejich lékařské aplikace
EP1315490B1 (en) A method for treating allergies using substituted pyrazoles
US6583155B2 (en) Method for treating allergies using substituted pyrazoles
EP1309592B1 (en) Substituted pyrazoles
AU2001286454A1 (en) Substituted pyrazoles
AU2001288706A1 (en) A method for treating allergies using substituted pyrazoles
US20070117785A1 (en) Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles
AU2001284823A1 (en) Substituted pyrazoles
US20020055497A1 (en) Method for treating allergies using substituted pyrazoles
NZ524682A (en) A method for treating allergies using substituted pyrazoles
RU2278863C2 (ru) Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210810