HU229055B1 - Kombretasztatin A-4-foszfát prodrug nitrogént tartalmazó vegyületekkel alkotott sói - Google Patents

Kombretasztatin A-4-foszfát prodrug nitrogént tartalmazó vegyületekkel alkotott sói Download PDF

Info

Publication number
HU229055B1
HU229055B1 HU0204423A HUP0204423A HU229055B1 HU 229055 B1 HU229055 B1 HU 229055B1 HU 0204423 A HU0204423 A HU 0204423A HU P0204423 A HUP0204423 A HU P0204423A HU 229055 B1 HU229055 B1 HU 229055B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
amino acid
acid
salt
Prior art date
Application number
HU0204423A
Other languages
English (en)
Inventor
John J Venit
Mandar V Dali
Manisha M Dali
Yande Huang
Charles E Dahlheim
Ravindra W Tejwani
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUP0204423A2 publication Critical patent/HUP0204423A2/hu
Publication of HUP0204423A3 publication Critical patent/HUP0204423A3/hu
Publication of HU229055B1 publication Critical patent/HU229055B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Komteretmrófte A4lwifiU prodrug oterögőat wtabnezó vegyálieletekel átkötött sói
A találmány tsmMexöte
A találmány éj A értékes konsbmtetetm A-4 (CA4) íteát fvoámg mono- és di(ate esete sxuhmtet alifás snw átotn>séi?a, nman- ás 4iCámímmv>sóba ás menő» ás di<amimmv-feer>8te vonatkozik, amely sók & mte» krnnbmwmtfe AA-női jobban oldódnak és Imsolőgbd kmotoények kézéit gyorsan regenerálják a koróhntzsztntm A-4mt.
A találmány mtdtealmí háttere
A rák súlyos és széles kötet etejeát betegség. A Natste Caneer tastee becslése sssriií esek áss Egyesült Államokban 3 ember kézéi 1-et nmgttoaá a ták élete tett Emellett n rákos betegek tetesgy SéΆΙΜΑο valójában belehal a betegségbe. Ete a Natfeaal Csneer festess i9?CMs években tértént ktimbozása óta a tákktete fordított tetei nagysága. jelentős mértékben iróvekedoit.
Mohs a rákot álrótebárt egyetlen betegségek tekintik, valójában betegségei cso^jarífte van ázó, ahol a normállá sejtdltlbmoelteódés ágy móteul, hogy abnormálissá és szsttelyozstisaoá vélik. trónok eredményekét® ezek a nmxfedttlstó. sejtek gyorsas szaporodnak, A sejtek ax keletkezési bátyáktól széhetjoánek vagy metasfalizétsak és nsás szervekben megtelepednek, valójában megölik a gazdinkat A jeietdeg megfigyelt rákok Igen sok váihzsate adott száram stratégiát féjternmmek ki a ták testben való megsemmísltesérn, Ax egyik ilyen módszer okotosfkos kemoterápiás szereket sikálnom. Bzeket a vegyüieteket a rákos betegnek ami a eéllal adagolják, hogy elgmsxte a mtemkte sejtet, mlközlmn a nornsétis, egészséges sejteket savartaiamd hagyja Az ilyen vegyietek apooiéhs példája ax S-lbmeorsed, a ciszpltein ás a meiotrezát,
A komhtesxtstfe Α-4-eá keaáetet ax sárikat Cewtes eoffteae (Coateteiaceae) itt törzsének a fájábili kékróftették el, és a taiktWbolln-ésszeszerelŐtiés hatásos gátlójának találte A kombrerószsatla Aró-rö! azt is omgádlapftelfák, hogy szigshükánsan hatásos a ÖS hisilonsi Csömör fostítnte (MCI> patey/egér ti 210 és F3.3S llmlhchás leukémia esjrómtalmval szemben. Baselied aa ts megmoteikozott, hogy·' a kemteróásztatm s
A4 verseng a kombrerósztidia A-1-gyei, amely egy másik, a Comteaa? c^te-böt elkülönített vegyétek a | kotróiéin tnbulfefeöss való kötődésének Inhthirórskéat. Megtettek azt is, hogy erőteljesen eioydjtje a j
Vető, a DLD4 és a HCT»1$ humán vastagbél rákos ssjtvonalteod (Bl>s® > ö,öí ,og;ról> és egyike azoknak aa erősebb ateteifcus egeteknek, amelyeket a öwite <n#®s összetevői kézéit találtak (4 99Ő 23? saámá amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
K.évoikezáskápgest a kutatást folytatták a kmfelasztesia A-4 mim kemoterápiás szer katekooyságáaak a otegbatárezására ktiiénbözd humán trikók kezelésében., A köntbmmaztniin A-A ammte Bt^nólnlos tstkte viziten lényegében okihaiat ten, Ea a jellemző jelentésen befolyásolja a kombmiasteatln A-í iartolmoaő gyógyászati készítmények kifejlesztését, Aa oldhatóság, vatefel a hrdékonyság növelése értedben próbáltak olyan kombmbmstatln AA ptodtng szástnazéknkm eWltel, ranelyek őzioldglás kémyeaelbeo mgenotálják a kombtetesAtbm Aró-ei, teop Qhsanö és nmokaiárstd példán! egy fensntwasxkátn analóg mimssav-bidnAlodd pnrdsstgjolnste. szintézisét Írják ie5. ahol egy ml®zvsé kapesoktellk a ktnnlwasztntm''SzAwtzék lÁzikos meiooesoptonjához (a szitenmzékokttl Ohsmrh és mtesfámt az Andróaneet Drog Design, 14, 539»$48 (1999) snróalm! .helyen Írták te), Noha ax ilyeti szodmgok esetleg jobban oldódnak, mint. a teonéezotes ) kombtetassásib A-4, azonban tetzoészslákió! fogva korláttal rendelkeznek abban a vonatkozásban, begy a |
WAkródZééróADÍ
ΦΧΦΦ φφ φ'-»»*
ΦΦΧ X« ΦΦΦ ΧΦΦ ΦΧΦ φφ φ korohtetaaztatm A-4 regenerálása annak az «gyednek a vérében levő eodögá» aaiioopeptidázíó! függ, akinek a pmánsgot: adagolják.
A kombsetasztetró A-4 fessiai szabad sav formája (CA-áfe szabad sete), nnmly se (1) képletnek megfelelő seerkesefe, olajos massza formájában kilétek. A CA4P sesbső sav vsiőthfes nagyon kevéssé oldható (a USF meghatározása szerint) 25 AAoo vízben, ős a vlxőss való oldhatóság a pH emelkedésével tfe. Két saw csöpögte vna, amelyeknek a pKs értéke 1,2 illetve ó,2, amelyek sóképzésre alkalmasak. Mivel gyakorlati problémák vtmk a CA4P szabad sav kezelésével kapcsolatban a fizikai állapota, miatt, kívámtos, hogy essek a ysgyi&inefc egy fezisisiyos, stabil só-formáját ozosozstaíA.
Petiit és oiookalázsal ksíönbőzé kombteiasziaite A-4 származékok szintézisét ismeteetták (,»Aafineeplastfo agosfe 393, Synfims of ifeb fens-sfesmoz of combrestatia A-4 prodntg”, Anti-eansw Dóig Design, 13/381-993,1998).
A WO92/l§48á nemzetted k&sétéieli italba» sziteszblfeh dfihafieblések és származékaik stentáziaét isfiwfették.
A kotnbretasziatm A-4~ből megkíséreltek korobeetasztetía A-4 fesztet sászteszékekai £a XA4P fesfezmsiséfeteQ teőáliitessi. Az Ilyen sókra speciális példákat az 5 5Ó1 122 axámá amerikai egyesült tefesxtfefeslí szabadalmi tórádra® toiálsssk. Noha ezek a peodrog sók a természetes kombrotasztat}® Α-4-nél. joisb oldhatóságot mutatnák, hátrányokkal is tende&ssátetnek, példán! blgosfeégxsste;.
A sők kiválasztásában s feteos kritériumok egyike a blgtoszkAposság, Lásd K, Morris és monkatársai *An int^nfeá .A^jrtwh fe ife® fielemfon oföpümal Sah forte fer a New Drog Candidaie* ehnS etekéi oz Int I Pbsrm, 105, 209-217 (1994) írotlfeste helyese A higrostefe|xssfeg mérteke bármilyen hatóanyag esetben jefenfes hátrány az: anyag kezelése és a fesáóastyagot tartalmazó termék tárolása során rossfefoít stabilitás szempontjából
A teaiitetafe. roeg&ielóeB éj fe hasznos koroferotás&afi» A-4 prodrog sókra. wt zteiteég, amelyek előnyős Sztkokéroiai tulajdonsággal bírnak, fe amelyek növelik az oláfeifeágot és előnyőse® a komferotazteatm A-4 hatékonyságát fe a sseopfeszőkos íetfeelieoeAfegek széles kőfeock kezelésében.
Olyan áj és fessanáfeztö kombrotasztabn A-4 prodnsg sókra is szőkség vas, amelyek könnyen regenerálják a természetes kombrefeaztatia Α-4-et fe zfe-o és sem fejtettek te nemkivánt vagy poteoeiáüsaa káros ieelfeklrzífeofesi a regenerálás során,
A jelen íe&ásba® bármilyen hivatkozás enálefee nem tekteietfeb annak elismeréseként, hogy az Ilyen hivatkozás a jelen bejelentés vrszonyl&táhan a technika állásához fertőzik.
A találmány összefoglalása
A jelen bejelentés áj, hasznos kontbteiaaziail® A-4 fesztet mono- fe dt(adoU ereiben szubaztitnáh tettes szerves smla)-sókm, mono- és <M(ammosav>sók« fe mono» fe di(amim»^-émer>sókro vonatkozik, amely sók a természetes kotabsetsaztatns Α-4-oá.i nagyobb oldhfetteággsl tetfeeteoefe és- a komhrotasteafin A4-ei ót teve texayen .mgenerólják, A jelen találmány olyan vcgyfeoufe is vonatkozik, amelyek az addig ismert kontferoiasaiafia A-4 proárng sóknál jelentősen kevésbé hígroszkópösak i'páltiöte nem szenvednek jelentős változást fizikai formájukban a kőzttyeeeii hőmérsékleti fe nefeetfegviszsstyfe között), jobban kezelhetők fe stabilaik, és olyan ρΗ-nál kfetefeetfefe btefefe tefemi, amely mimmalizáija vagy seeessőoieb a fejfelrote az btjekeső helyéit, A találroáoy szerinti vegyitlelsfe Ily mádon fi^ebmwélió előnyükéi blteoekomtk a gyágyásmtban való tetetkomtesbes.
fcfc fctffcfc * fcXfcfc x ·***»· fc* fcfc fc fcfc X fc « X fc fc fc fc fc fcfcX fc XX fc fc fc X fc fcfc fc * fc
Tág érielembe» s ntlálmány 0) általános képletk vegyiiletekm vomásozik, síéplelbert ez -ÖR! és -OR3 egyikének s jelentőse -O-QlT állateos kőplató «söpört, és a másikának a jelesttése hidroxilesepert vsgy -O-QH'' általános képletö «söpört;
és Q jelentőse (A) agy adott esetbea .szttkszbótéit slllós szerves amin, amely tógslébb sgy «tirogőmtonot tartalrsraz, amely egy protonnal «gyök egy QIF általános képbtó kvaterner asssttórsium kallóst képez;
(δ) egy anrinosav, amely legalább két ntóogéaatómoi tartalmaz, ahol ae egyik ntoogőnaiom egy protonról együtt egy QB általános képletó kvaterner smmőntom ksiitstó képez; vagy (0) «gy aminosav, amely egy vagy tóbb .«itmg&tatomet tartalmaz, ahol az egyik mtrogésatotn. egy protömd «gyS.il: egy QW általános kőplató kvstótner ;sr?»tóniw kationt képez, és ahol aa amtaosav rstittóest karboxilesopottja észter Ibt'trsábtt» van,
A jeles leírásban, amikor -OR* és -OR'* mindegyikének s jelentőse -0-φΓ általános képleté esopotl, Q jelentése előnyőse» eoooos az -OR* és áss -OR? általános képletó esoportban.
Amikor Q jelentőse az (A) alatt meghatározott, az itt aőtalmazható szerves amis előnyösen trometamin (azaz a tos^bKtoatmeltDamisfimetóo, amelyet *T&ÍS*«fóat tóvntitónk).
Az (1) általános képletö irometamis-sákat az (Is) és sz (lb> képletek mntótplk, amelyeken az (!) általános kőplató monotrometsmln- és őtooamtamin-sőttó a szerkezete látható.
Az (la) képletó mmotwmetamm-ső előnyős.
Amikor Q jelentése a (B) alatt meghatározott, bármelyik amínosavat alksstótsítóttótok, amely legalább egy stóKAtósaíotsöt tartalmaz. Az amtoosav bármelyik ntoogőnatónga, igy pétóátó az aminosav elüalláneáhan levő mtregőnatötn vagy az a-astineeaoport sitm^éa&iötrgs képezheti az (I) általános képfetó vegyületisen a kvaterner asmtómms kationt. Az alkalmazható smmesavak többek közös, <le természetesen sem kizárólag, az ormtin, s btozttdia, a lizin, sz argínin és a triptofán,
Antikor Q jelentése a (8) alatt m^tattetsotb az egyik előnyőse» alkalmazható nminesav a hisztltito, A hisztiéin okhlláneásafc knktózséesopoAjtótas Hkbtól bármelyik sátotgánstom, vagy más esetben a hisztiőm «-ammeesoperijában levő »Rtog<Wtom képezheti az (l) általános képletben a kvaterner smmótóms tetioeb Amint az nyilvánvaló, az imktoas>tósopoA aromás természet® következtében a hfeztidto októbáseébzo levő imtóazolesopen bármelyik mtsogénatómja képeztói az (l) általános képlet swmti szetkezetót Az előnyös (l) általános képlete oaiststíbtaaétóle-szej'keaeteket az (tó) ős (RÍ) általános képksí muta^a.
Amikor Q jeleetéze a <£} alatt meghatározón, bármelyé amínosavat aikAbnaztotksk, gáláitól, <le m kizárólag, a totótok Az előnyös észtetek az tókil-észterek, Így a metil- vagy ez etil-észter.
A találmány gyógyászati készítményre b vvmattaák, amely (tó egy (l) általános képletó vagyaimét, ahol a képletben az -ORS és -OR* egyikének a jelentése -O-QH' áltakbw képien). «söpört, és a másikának & jefeatíése hidnnsilesegösl vagy -Ö-QB általános képletó esöpaeb és Q jelentése (A) agy adott esetbe» asabszbítrálí abtóa szerves ami», amely legalább egy altregértatóestst tartatom, amely egy protonnal együtt agy Q!T áltahetós képletS kvaterner arttmbtkt»tr kationt képezi (B) egy sminosmv, amely legalább két ntoogéantómet tartatom, ahol sz egyik nttrogánalmn egy protonnal együtt egy plf fetóees képletó kvaterner ammőnlm» Rsitotó képez; vagy fc fc fcfcfcfc X fcfc fc fc * fc * * fc * X * * (C) W aminosav, mely egy vsgy teste isssrogéisaiotssoi tartaknsz, nhö! az egyilŐnittttgtktaíoto egy ptstonas! együtt egy QH* általam képlete kvafotw ammétesttt. kntfestt képes, és alsói &z nmlttosav msssfcs tosémzlkwpöttjs ttotter tete vett; ás <h) gyögyazetévgetiieg elfogadható hordozót fortalmnz,
A jeles takitefetty azetiotl vegyületek speciális példáit, melyek ilyen gyógyászati készítményben al· ktsimnzhteöfe te. elitesekben lelitek.. A lalfetttfety ssenteí gyógyászati késxömettybes ölsmilyan alkalmas gyógyszetésaebieg eitegatfeatti hotdözö alkalmazható. Speeislfe példákat a késÖbbíekizen i'mstk le, A jelest találmány saesoti gyógyászati kösteísteny egyik kiviteli teakjábas a jeles telálsslsy szermti vegyület szerves isstetetei te>matáonni ttsriaimaz, és ez a öotsteatsdmsé m (la) vagy (lb)s iegelönyöAtebest az (bs) képleteek megfelelő szerkezteik
A jeles foiábsány szerisatt gyógyte&tí késziSzstéoy egy másik speciális kiviteli alakja egy olyan talál· mény szerinst vegySietet letetesse, amelyben blsteklte az ansbtösav, és smely elörsyöseo se (le) vegy (ki) képletnek megléte iö ít? ostttetszSldistsé.
Teteteazeiesee ax ilyen gyógyászati késziteiéey még gtotgyazeteszeöieg elfogadható kordozöl. is magéfess leglak
A találmány e továbbiakban elveti kéaziiaiésyee ss kitérted, amely sgy jelen tsteiittetey szériáit sót tartalmaz. Közelebbről egy Jeteit találmány szerinti késziiaiétiyl ágy állíthatunk elé, hogy összekeveritek (a) egy (|) képlete CA4F szatete savai (b) egy Q tmgyöfettal, sfete Q jtesmifee (A) egy adott esetben mfesxttfoált abias szerves amin, amely legalább egy níttogénatönfot urtetetez, amely egy protonnál egy QH’’ általános képlete kvateroer antmóoium keltem képes képezte;
(B) egy isttestössv, smelv legalább két tsttmgémsitmmt tetzalisxaz,. telel sz egyék nömgénatom egy profosna! együtt egy QH* általános képlete kvateteser ammóniám kationt képez; vagy (C) egy eminosav, smely egy vagy több nittogétsalotstttt tartalmas, ahol az egyik tbttogéotemtt egy protemei együtt egy QH* általános képlete kwemer ammótóm testem! altot, és stol m attbeesnv misdets feirbeteksepodja ttorfer fontsában van.
Adott sseltott egy jelest találmány szetted késtottetey gyfegyszerésxesileg ellbgadbaiö hordozót Is tartalmazhat
Amikor Q jelessiéss sz (A) alatt soegisntérozott, bömtliyes, a tisegbaterozóstisk megfelelő szerves mint basznaltottmk a jelen steslmssy szetted készitmésyfeett. jellemző példák többek között, de sem kizárólag:, a tíotssitetstes, a sisettmoismiís, a gfeksmte, az te-ssetilglö.kmtite, ez ediéttetosssfe és a k-Ctolrnktezoidjottbamltt. Amiket' Q jel-estese a (B) testi, tímgbsttexwtt, bármely olyan amteomvat használhatunk a jafen tsl&mtey ssertett késteiméttybeig amely legalább kői tfemgéttitemmi fetteltonz. Pékfekent többek között az öttelml, Idszdttett, Itottt, ergtstett és a ttlptefeni említők. Antikor Q jelemóse a (C) testi megbstemesítt, bérssdlyete & megtettemzésimk sstegieleiö sittlttonsmészsert tesizteiliiatmik s telöbnany szerinti késziteiétiybesz. Speetobs pébte tetetek között st glísm,
A jeles találmány kiterjed egy óliaibea tetttottelvekedós vegy stsetttszttizte befolyásolására tetesdmss oljittesm, mselyttek Áttett egy {!} étefeisos képlete vegyíitelsek az említeti tektetsmzás szeittpsmifeböi öaiékmty tttettnyiségét adjuk: be, ahol se (1) áltatom képiéiben az ~OlV és -Old egyikének a jelentése -O-QH általános képletö csoport,*és hidroxilcsoport vagy -O-Qíi’ általános képletö csoport;
i V * «♦♦♦ > s> Φ « » S Φ « *«» * ** * « Φ « φ « Φ «* *4* »# a másikának a jelentése és Q jelentése (A) egy adott esetben szubsztituált alife szerves amin, amely legalább egy ntírogénatomot tartalmaz, amely egy protonnal együtt egy Qrf általános képletö kvatenter ammónium kationt képez;
(B) egy asünesav, amely legalább két tuttogénaiomot tartalmaz, ahol az egyik «itrogőaatom egy protonnal együtt egy Q.lf általános képlett! kvaterner ammóniám kationt képez; vagy (C) egy amínosav, atnely egy- vagy több nitrogénatomot tartalmaz, ahol sz egyik nittogérsatom egy protonnal együtt egy QH+ általános képletö kvaterner ammóniám kationt képez, ós ahol az amínosav minden karboxilcsoportja észter formában van.
Az egyik megvalósítási módnak megfelelően a találmány kiterjed egy olyas vegyületnek, amelyben a szerves amin ttomettsmm, amely előnyösen az (la) vagy (lb) képletnek, legelőnyösebben az (Iá) képletnek megfelelő szerkezetö trornetamm-só, áüathan tumornövekedés vagy metasztázss modulálására alkalmas gyógyszer előállítására való alkalmazására.
Egy másik ajegvalősitási módnak megfelelően a találmány kiterjed egy olyan vegyöletsek, amelyben az amínosav hAstiáirs, amely vegyidet előnyösen az (le) vagy (ki) képletnek megfelelő szerkezetű mouohisztiiiiosó, állatban tomornővekedés vagy metasztázis modulálására alkalmas gyógyszer előállítására való alkalmazására.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány kombretasztatin A4-feszfet prodrug iij, hasznos mono- éa di(adott esetben szsfosziituált alifás szerves ammj-sóira, nsono- és dí{miao§a.v}-sóira és mono- és diCamiaosav-észtmrj-sóáa vonatkozik, amely sók vizes oldatokban a természetes kombretasztatia Α-4-séí jobban oldódnak, ily módon ennek a szernek a hatékonysága növelhető.
A találmány a kombretaaztatín A4-íbsz8t prodrug olyaa mono- és di(adott esetben szubszfituált alifás szerves smmj-sóira, mono» és <h(amluossv)-sótm ós mono- és di(amlnosav-és^er)-sőüa is vonatkozik, amelyek ót vb® könnyen regenerálják « kombretasztatsn Α-4-et, ós amelyek a disszociáció során szerves amint, aminosavai vagy amímwv-észtert szabadítanak fel fiziológiailag elviselhető melléktermékként
A legeiónyösebb megvalósítási módnak megfelelően a találmány az antívaszkaláris antitumor szer, a kombretasztatm Α-4-foszSt prodrug új, kristályos 1:1 trometamia ff RIS) sójára vonatkozik, amely az (la) képletnek megfelelő szerkezetű. Ez a vegyület egy foszfát-észter proárug-só, ahol a foszíát molekalarész fiziológiai körülmények közölt defosziortleződik, ás a hatásos szer, a kombmasztatin A-4 képződik (amelyben, amint ezt a későbbiekben említjük, & kombretasztatln A-4 magjában, a fenilcsoportokat áthidaló olefincsopcrt cmz-konfigutáctójó; a kombretasztaim Á-4-foszfát előnyös mmtolronmtamm-sójának az eleit«csoportja hasonlóképpen cssz-konfiguráeiójó). A CA4P- ntonolrometamin-ső ki jó szilérd-haimitzáiiapotú tulajdonságokat mutat, és váratlan módon gyakorlatilag nem higroszkópos; Ezen és- más előnyös tulajdonságai következtében a CA4E tsonsetarnin-sója előnyös vegyület gyógyászati dómkészíttnény előállításához.
A rajzok rövid leírása
Az 1, ábra az l. példában előállított CA4P monottometantm-sójának a nedvesség szorpciós/deszorpcíós profilját mutatja 25 ϊχ®. As adatokat VTl Model 'MS 3Ö0W típusé sedvesség-egyeusóly meghatározó készülök segítségével kaptuk 10 %-tól lö %-onkéat 90 %-tg változó relatív nedvességtartalom mellett. A maximális egyeesulyhahozatali idő mindegyik nedvességtartalom esetén. 4 óra volt.
φφφ* φ φφφ* φ« * φ φ φ > φφφ φ * φ *
ΦΦΧΦ
*.φ φ * φφ φ φ *
Α 2. ábm az I. példában elteltet CA^-P-síKmotroíXietamia^só mintáinak röntgensugár pordlidakcsós
Dlvéieléi mutatja, amely mintákat előzőleg különböző oldösserektes, így vitáson, izopropanolbas, etarmlban, seeioteiteo és acetonban kezdetben 7Ö-75 ATee 5-11) pemig, majd szcámhőmársákleten egy éjszakán át felkopolvz tartottuk. A töatgemogár-dtfi^ogrmekzt. Rlgska Model Mimiim? rőntgensogár-difirnktemáterrek Cu K« sugddötes atetetesával I “/pete leispopates sebességgel 2 φ és 40 * 28 étók kiteli vettük fek
A 3. ábra ax 1, péisiab;m előállított CAdP’möaotmmetaawsó dsOemsielál-kslorlaielilás (DSC) tenxmgmmját murává (Módéi DSC 2910, TA laslmoseste, amelyet ntfcmgénáram alatt, 10 ':'G’ps.w melegítési setevég alkalmazásával vettünk iái.
A 4, tea az 1. példáte ekXélltei CA4P»mon«izötaetamixHsó oldhatósági profilját matatja a pH iügg* vényéte 25 ’Cea A pHX istettnteditedte állilottuk te
Ak 5, tea a 3. példában előállított CA4F-moms(T,-Ídssddln>teáte a süfRmosiál-ktedrseirte (DSC) tmmotpangát aratava (iteteragyteg: 2,0908 mg).
A 6. teán a 3. példában elteltei CAdR-oviteCbteiidioRsé differeneíákkalerhaetóás (DSC) tertao^saaija (teste
A 7. tea a X példában elteltei CA4P-mono(L-biszttdta>ső dilDesteál-tefetetelés (DSC) temmgraapát «tolatja.
A 8. ábrán a 3, példában elteltei CA4F-montXVbbsaktín>eő sOatgeasagik gsordlfimkciós képe (teste
A 9, ábm a 3. példában előállított CAéR-tnonofLósteted-sé rőmgeasngár^otdif&aitóős kápát mutatja.
A 10. éltes a 3, példában elteltet vízmentes CA4iteoosXX.'bteklm)-sé ddlereatedteteiteHés (DSC) termegmmja látható,
A Π. ábra a 3, példában elteltei vízmentes CAdF-monoCLdsbetitiinj-só dmlgenssgtegvteifimkeiés kápát mutálja,
A 12. élten a 4. példában elteltei CA41Mm)itegli<;hs-siteíll'és:te')AÖ álfiérsteál-teoiteetriés (DSC) termegmmja látható.
A13. ábra a 4. példában elteltet CA4F-mono(glicia-gmttl’é8atetj-só röát^sogár-pordifSnkciés kápát mutatja.
A istatmáay részlete ismertetése
A Jete islétete azon a felismerései alapul, hogy meglepő ás váratlan módon olyan kombretasztatín Atetetei pzedntg menő- és dlfetei esetem szebsztituáli: «Hite szerves arain}-, swo> és dl(esaiaesav)- és menő» ás d.i<amiaom«é$m'>sók álllibsiők éld, melyek /« róo eaígnevektexi teteásággd nmdelkezaek a sermteeles tenbiete«miin Á-4-hes viszonyítva, amely sók teológiai kőröbaéayek kiteli kiteyen regesserá|ják a kembretasstatia Α-4-et, és amelyekből a regenerálás során fiziológiásán elviselhető szerves aminek vagy fiziológiásán elviselhető amiaosavak vagy aminosav -etetek képződnek, amelyek m w kömtyeu metaboiízálődaak.
Tág ételemben véve a találmány (I) általános képleté vegyületekre vonatkozik, Hml a keletben az -OR‘ és -DRX egyikének a jelentése -O-QR' ételtese képleié «söpört, és a másikának & letette hidrozlíeseport vagy ΧΧΤ,ΙΙΓ általános képletö csoport;
* AAAX
A A A
A X
AAA
XX A AX és Q jelentése
AAA * •Jt·*
A
A
A A*
A A « A W X *' * (A) egy adott esetben szubsziüuált aliiás szerves amin, amely legalább egy mtrogénatomet tartalmas:, amely egy protonnal együtt egy QI-Γ általános képletó kvaterner ammónlám kattont képez;
(8) egy aminosav, amely legalább egy mttogénatómoi tartalmaz, ahol az egyik nttrngéaaiom. egy p«~ tonnai együtt egy Ql-Ő általános képletö kvaterner ammónium kationt képez; vagy (C) egy aminoaav, amely egy vagy tóbb nitrogénatomnt tartalmaz, almi az egyik nlttogémtom egy pn> ionnal együtt egy QkT általános képletó kvaterner ammóniám kationt képez, és ahol az amfeesav minden kaítmileaepw^a észté? formában van.
A találmány szerinti vegyületek obsdeo izomere (példán! azok, amelyek aszimmetrián azámtomek jelenléte, Így eltérő helyettesítők kapcsolódása következtében létezhetnek), ezen felöl az «mtmttemer formák és a diasztereomer formák a jelen találmány hfeéfe tartoznak, A találmány szerinti vegyületek egyes szteteoizommjel példán! a másik Izomertől lényegében mentesek lehelnek (példáéi tmta vagy lényegében tiszta optikai izomerek iejlegoe aktivitással), v&gy lehetnek kewékak, példád msemátok v&gy minden más vagy más kieétószfört mereoisessesekfei alkotott keverékek, A jeles találmány szerinti vegyületek kisáib oesteossl §- vagy R-konfignrácíójóafc .lehetnek, antint ezt a HJPAC lK7fees ajánlásai megMtezzák. A meém formákat fizikai eljárásokkal, például fiakeionált krístsiyosilssU, a dfe«««mer származékok elvé» tatásával vagy krtatáiyoaításá.va.1 v&gy ksálls eszlep&romamgtófiáa eljárással végzett elválasztással különítfesjiik < Az egyes optikai izomereket saeemtóokfert bármilyen alkalmas eljárással isegkapbathtó, A kombeetattttm A-2 macában a fomfoseportokar áfotdaló ofefmesopori elsz-konhgtnáeiójó, ami a jelen iklélmány szerinti versietek esetében az előnyös fesofopdfetó, A ^mbretasztatin A-4Í! vagy a ”CA4W meghatározás névként vagy s óév srtszekéfe haaznáiv» olyan Méteásy szerinti vegyüieíre out smeáy sfes-ktmU^náeiőjö, Az (!) általános képiért! vegyületek eeoivfejsg igy hidrádéi a találmány szermii vegyületek kikébe tartoznak.
Á leírásban a csoportokat és helyettesítőket égy véfeszthaiiok meg, hogy rtsbil moleknlarészeket és vegyületeket kapjunk,
A megvalósítási módok, amelyekre példaként v&gy előnyőskéttt atalunk, esők szemléltető és nem korlátozó jellegűek,
A úlábofey egy másik megvalósítási módnak megfelelően gyógyted k^zítménym vonatkozik, amely egy jelen találmány szerinti vegyitteiei és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz, A jeles találmány szerinti vegyületeket serefeszeleses bérttólyee fortaábsa, igy szilárd anyagként vagy oldatban (koiönSsen vizes oldatban) használhatjuk, amint est a későbbiekben leírjuk, A vegyüíetet például ősrtsogáfeo vagy alkalmas adalékokkal együtt BoSlizált formában foghatjuk ós tófelwebatjuk.
A találmány a továbbiataa élitófed tnmornővekedés vagy metasztázis mfeabdssfea alkalmas eljárásra vonatkozik, amely sofeo egy (1) általános képletó vegyülemek, sz «tolta alkalmazás azenspontjából btóékeoy mennyiségét édpgoljok, a képletben ez fertő év fertő egyikének a jelentése --02)1-0 éldtséoes képletö «sepert, és a másikának a jetófeúe htórtvdiesepert: vagy 232)10 alt&léaos képied! esepert;
és Q jelentése (A) egy ítóets esetben s«hssbfeéh aliiás szerves amin, amely íegobfeb egy niiragónatemot ferttómóA «sely egy pAdoenai egyed: egy QH ' általános képlete kvaterner ammóniám kationt képez;
s ftft S S ft ftftftft
Xft ft ft ftftft ft ft ftft* ftftft ftftftft (B) egy aminosav, amely legalább egy nítrogénatomot tartalmaz, ahol as egyik nitrogénatom egy protoonal együtt egy QH* általános képtetö kvatemer ammónium kationt képez; vagy (€) egy aminosav, amely egy vagy több astregtoföötöt tartalmaz, almi az egyik aíttogénatom egy protonnal együtt egy QH* általános képlető kvatemer ammóniám kationt képez, és ahol az aminosav minden karboxl.leso;mrtia észter formában van.
Természetesen egy jelen találmány szerinti vegyületet önmagában vagy gyógyászati készftmőnybe foglalva adagolhatnak,
A leírásban használt fogalmakat és kifejezéseket a következőkben határozzuk meg, és ezek az Itt tstegadott jelentésekkel bírnak, amennyiben másképpen nem emlitjök,
A leírásban & modulál, moduláló vagy modulálás fogalmak annak a sebességnek a megváltoztatására, amellyel egy adott folyamai lejátszódik, egy adott folyamat gátlására, egy adott folyamat megfordítására és/vagy egy aóolt folyamat megindulásának megelőzésére utalnak. így például, amikor az adott folyamat tumomövekedés vsgy metasztázis, a folyamat modulálás”-» tnagábau foglalja a tumomövekedés és/vagy metasztázis sebességének csökkentését, a tumomövekedés és/vagy metasztázis gátlását, a tumomövekedés és/vagy metasztázis megfordítását (ezen belöl a tumor összehúzódását és/vagy megsemmisítését) és/vagy a tumomövekedés és/vagy metasztázis megelőzését, különösen egy olyan ügyedben, amely hajlamos egy ilyen folyamatra,
A leírásban egy az állatnak adagolt vegyület hatékony merrnyiség’-e vagy ez ebből a szempontból hatékony mermyiség«e azt jelenti, hogy a mennyiség elegendő az állatban a fomomövekedés vagy' metasztázis moduláláshoz. Az átlagos szakember könnyen meghatározhatja egy laláhuáay szerinti vegyületnek egy állataié; adagolandó hatékony mennyiségét, például rutin módszerek alkalmazásával. Egy felnőtt ember esetében például a dözismeanyiségek kb. 0,05 és kb. 1000 mg/kg testtömeg hatásos vegyölet/nap között változnak, amelyek egyetlen dózisban (például bótuszkértt vagy hosszabb időn át tnfezíé formájában a maximális tolerált dózisnak megfelelő vagy az alatti mennyiségben) vagy egyedi osztott dózisok formájában (például a maximális tolerált dózis alatti egymást követő dózisokban), így például napi 1-4 alkalommal adagolható. 'Természeteses a speciális dózbszurt és az· adagolás gyakorisága bármelyik adott egyed esetében változtatható, és különbőzé tényezőktől, ezen belől az alkalmazott speciális vegyület hatásától, a vegyölet metabolikus stabilitásától és hatástartamától, az egyed fajától, kősótól, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől és táplálkozásától, az adagolás módjától és ideiétől, a kiválasztás sebességétől, a hafoanyagkombináeiótól és az tsdott állapot súlyosságától fogg.
A teásban az állat” meghatározás előnyösen például háziállatokat, és legelőnyösebben embereket jelent.
A “prodrstg ibgslom & leírásban olyan proforrzor vegyületm elül, mely /« vrvo metabolikus aktiváláson megy keresztül, és ennek emátnőoyeképpeít a hatásos szar kslpződtk. Amikor például egy tttiáteáuy szerinti vegyületet egy egyednek adagolunk, a vegyölet memholikus aktiváláson megy keresztül, amely során a találmány szerinti vegyület st plazmában például endogén nem-specifikus foszfetázok hatására dísszociál, és regenerálja a komtsetmíadn Α-4-et.
A teásban a szerves main” fogatern olyan szerves (azaz ssérttattaünő) vegyöletre- utal, amely legalább egy primer (azaz -NH2), szekunder (azaz -NH-) vagy tercier (azaz 4te«> smsnocsopüftof tartalmaz, amely képes <§>' julett találmány szerinti 0) általános képtetö foszfátsőt képeztú. Ahol egynél több primer, szekunder ♦ Φ«Φφ * Φ«ΦΦ Φ* ΦΦ Φ Φ'S Φ
Φ» # ΦΦ * φ Φ φ φ' Φ φ Φ * »ΦΦ Φ ΦΦ φ φφφ φφφ Φ χ * és/vagy tercier amin van jeles a szerves antinban, bármelyik Ilyen képességgel rendelkező csoport képezföi sz ii) általános képiét szerinti QH+ általános képletö kvaterner ammőniumcsoporiot. A jelen szerves amin meghatározás nem foglal magában bizonyos aminosav-vegyüieíeket (lásd a ”Kombretasztatln A-A-foazfát oxmo- és di(amino»av)-só prodrugok (Combretastatin A-4 Fhosphate Mono- and Di-Aaiino Add Sáli Pnodntgs cimö, 2OÖÖ szeptember 14-én benyújtott, 60/232 Sé8 sorozatszámú előzetes amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést), sem bizonyos, a WO99/351SÖ számú nemzetközi közrebcscsátási iratban leírt vegyületeket (Így glükozamia-, pipemáa.-, piperidm·, ő’-metoxíeirmlxasatt-S-oi-, cittchonaa-9-οΙ-, pirazol-, piridin-, tetraeiklin-, ímidazol-, adenozl»-, verapamil-, tnoríblinvegyöleteket). Az alkalmazott adott esetben szubsztitnált ollfás szerves amis előnyösen egy fiziológiása» elviselhető vegyüiet, amelyet a következő csoportokból választhatunk:
(a) szerves aminok, melyeknek a pKs értéke ? vagy annál nagyobb, előnyösen 9 vagy annál nagyobb;
(b) szerves aminek, amelyekben -az (I) általános képletS vegyijeiben a QH~ általános képletü kvaterner ammóniám kationt képező níirogénatom egv·' adott esetben helyettesített alifás csoporthoz (vagy szekunder vagy tercier aminok esetében két vagy három ilyen adott esetben helyettesített alifás csoporthoz) kapcsolódik.
Az alifás csoport:*’ egy egyenes vagy elágazó .láncú, telifolt vagy telítetlen, a láncban í-20, előnyösen l-l2, előnyösebben 1 -6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoport (például alkán-, alkén- vagy alkincsoport). Az adott esetben jelenlevő helyettesítő csoportok meghatározás előnyösen egy vagy több olyan csoportot jelent, amelyek jelenlétében egy szerves amin, amikor a jelen találmány szerinti (I) általános képletö vegyületben alkalmazzak, kristályos és gyakorlatilag nem higtoszkópos vagy nem-higroszkópos (I) általános képletö fosxfátsókat képez. Előnyős adott esetben jelenlevő helyettesítő csoport” többek között a hídroxil-, az antino(azaz az -NH?) vagy az alkoss (azaz -O-alkil) csoport, legelőnyösebben sgy vagy több hidroxilcsoport; és/vagy (o) olyan szerves aminek, amelyekben az (1) általános képisfo vegyületben a Q.H általános képletö kvstemer ammóniám kationt képező amin egy primer amin, amely egy adott esetben helyettesített sliíós csoporthoz, vagy egy szekunder amin, amely két. adott esettje» helyettesített alifás csoporthoz kapcsobSdtk, ahol az adott esetben jelenlevő helyettesítő egy vagy több hídroxil' vagy aminocsoport, íegttlönyősebhes hidroxilcsoport
Bármelyik, a jelen találmányban való alkalmazásra előnyősként választott szerves amin természetesen egyidejűleg az (a) - (e) alatt leírt tulajdonságok közöl több csoportba tartozóval Is rendelkezhet (például pKs érteke ? vagy annál nagyobb, és a (c) alatt leírt adott esetben helyettesített alifás amin).
Bármely fentebb meghatározott szerves amin megfelel a jelen találmány szerinti (1) általános képletö vegyűletekben, valamint a jelen találmány szerinti gyógyászait készítményekben és eljárásokban való alkalmazásra. A szerves amin meghatározás magában foglalja más savas és/vagy bázikus molekniarészekkel alkotott só fesvoájáben levő vevőieteket is (ahol például egy aminocsoport képezi az (í) általános képlett! vegyületben a foszfttsóí és egy másik aminocsoport egy savas molekulatesszel sói képez). így a jelen ódáimány szerinti vegyületben levő szerves amin megmaradó része szintén tartalmazhat só formában levő csoportokat.
A szerves amínokra példaként, de fomiészetexea sem korlátozó jelleggel, a trometamini, a dtetasölamíni, a glükamiaí, az N-metilglökamint, az etiléndíammt és a 2-(44Bydazötíl>ísl-ammí említjük.
Az (1) általános képied! kombretesztatin Á-4-foszfot- m»«e(szerva8 amin)-só az R! vsgy IV csoport részeként egy 0 szerves amíacsoportot tartalmaz a fenti meghatározásnak magfeleiőea; egy (!) általános kép6 fc fc-.fc fc S fcfc * fc fcfc fc φ fcfcfc» « fcfc fc fcfcfc fcfc fcfcfc fcfcfc fcfcfc fc* « letü kombretasztatin A-4-foszfát-di(szerves amin) só az R’ vagy Rz csoport részeként két Q szerves amincsoportot tartalmaz a fenti meghatározás szerint. Az (!) általános képlető mono(szerves amin)-sók előnyösek. A megfelelő meghatározások vonatkoznak a moaoaminosav, a díaminosav, a mono(amtnosav-észter)” és a di(aminosav-észter)” sókra is.
Bármilyen megfelelő aminosav, többek között számos természetes és nem-természetes aminosav alkalmazható a jelen találmány szerinti vegyületben. Példaként, de természetesen nem korlátozó jelleggel említjük az omitim, a hísztidint, a lizint, az arginint és a triptofánt.
A leírásban az aminosav fogalom olyan vegyületre utal, amely egy bázikus aminocsoportot (NH;<) és egy savas karboxilcsoportot (COOH) tartalmaz, ide tartoznak az ikerionos formában levő vegyületek (ahol az amino- és a karboxalcsoportok együtt ikeriont vagy belső sót képeznek), vagy a további savas és/vagy bázikus tnolaktilarészekkel alkotott só formájában levő vegyületek (ahol például az aminosav az α-COOH csoport mellett még egy másik karboxilcsoportot is tartalmaz, és ez utóbbi egy alkálifémmel képezett só formájában van). Ily módon a jelen találmány szerinti vegyüieíhen levő aminosav megmaradó része szintéit tartalmazhat só moiekularészeket. A. meghatározás magában foglalja a nem-természetes, valamint a természetes aminosavakat, így az α-aminosavakat (különösen az L-aminosavakat), amelyek közül sok a proteinek építöblokkja. A természetes aminosavak fogalom az összes fehérjében gyakran előforduló 20 aminosavra, azaz a glicinre, alaninra, vaiínra, ieucinra, izoleueinra, prolinra, szerinte, treoninra, ciszteinre, metíoninra, aszparagínra, glutaminra, fenilalamnra, tirozinra, triptofánra, lizínre, argininre, hisztidinre, aszparaginsavra és gimaminsavra utal. A nem-természetes aminosavak körébe azok az aminosavak tartoznak, amelyek általában nem gyakoriak az összes proteinben, ilyen például a 4-hidroxiprolin, az 5-hidroxilizÍn, az N-metiilizin, a γ-karboxiglutamát, a szelenocisztetn, az ornitin és a citruiltn. A két vagy több nítrogénatomot tartalmazó aminosavak megfelelőek a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyietekben való alkalmazásra, amikor Q jelentése a (B) alatt meghatározott, valamint a jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekben és eljárásokban való alkalmazásra.
Az oidallánc az aminosavakra vonatkozóan azt jelenti, hogy az aminosavnak van egy olyan csoportja, amely minden aminosavban eltérő, különösen az aminosav -NH; és -COOH csoportját hordozó szénatomhoz kapcsolódó csoport.
A gyakorlatilag nem higroszkőpos” kifejezés a leírásban egy vegyöletre vonatkozóan azt jelenti, bogy előnyösen 1 tömeg%-aál kevesebb vizet vesz fel a vegyület egy tőmegresze (előnyösebben 0,5 tőroeg%-nái kevesebb vizet vesz fel a vegyület egy tömegrésze) a kővetkező körülmények között mérve: megközelítőleg '25°C hőmérsékleten, 20 % és 95 % közötti relatív nedvességtartalom mellett és egyensúlyi körülmények között (azaz akkor mérve, amikor a nedvesség szorpciója és deszorpeíója egyensúlyba kerül), a 25 C°-on és 0 % relatív nedvességtartalom mellett végzett méréshez viszonyítva. A leírásban a nem-higroszkópos meghatározás egy vegyületre vonatkozóan előnyösen azt jelenti, hogy a fenti körülmények között a vegyület egy tömegrészére vonatkoztatva nincs mérhető tömegnövekedés.
Az. aminosavak tekintetében az észter meghatározás az aminosav karboxilcsoportjára (azaz -COOH csoportjára) utal, amely -COOíG) formában van, ahol G jelentése egy szerves molekularész, például héiyettesítetien vagy helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, eikloalkil-, cikioaikeuil-, aril- vagy heterociklusos csoport.
G csoportként előnyösek az l-Ő szénatomos aíkíicsoportok, igy a metil-· vagy az etilcsoport. A legelőnyösebb aminosav-észíerek a glicin i-6 szénatomos aikil-észtereí, így a giicín-metii-észtér vagy a gliclo-etíi-észíer.
φ ΦΦΧΦ
Φφ φφφφ φί φ φ *
ΧΦΦ Φ
X· *
ΦΦΦ ΦΦΧ «« Φφφφ
A leírásban a só” meghatározás olyan találmány szerinti vegyidéire utak amely egy ionos vegyület, például & QH' általános képlete szerves amm, aminosav vagy amisosav-észter moiekularész is a kombretesztatm Atedbszfát foszfát-része között ionos kötés van.
Az ionos kötés egy kémiai kötés, amely pozitív ás negatív lesek vagy kémiai szerkezetek közök elektrosztatikus vonzás következtében alakul ki. .Az Ilyen kötés könnyen dísszoeíálható (vsgy iom'zálhatá) vizes oldatban, A jelen találmány szerinti vegyölet oldószerben, különösen vizes oldószerben való oldása, valamint tsz ilyen oldat iiofi lizáláss a jelen találmány körébe tartozó megvalósítási mód.
A fiziológiailag elvise&etö kifejezés egy- n? vfeo jelenlevő kémiai anyag, így szerves amin, aminosav vsgy anrinosav-észter leírásában arra utal, hogy a kémiai anyag nem. képes elfogadhatatlan mellékhatásokat kiváltani az állat kezelésének körülményes között, A fiziológiailag elviselhető” kémiai anyag előnyösen nem vált ki káros mellékhatásokat
Amint arra már utaltunk, a jelen találmány tárnotok, előnyösen szilárd tumorok növekedését vagy meíaszíázisát moduláló eljárásra is vonatkozik, amelyhez egy' jelen találmány szerinti vegySietet használunk, A tumor vagy1 tumorndvekedés kifejezések felcseréihetően használhatók, és a sejtek kontroli nálköli progresszív osztódásának eredményeként kialakuló abnormális szövetnhvekedésre utalnak, amelynek nincs fiziológiai bmkclója. Egy szilárd tumor lehet rosszmduiatd, példád áttéteire hajlamos és életveszélyes, vagy jóindulatú. A szilárd tumorok, amelyeket a jelén találmány szerinti eljárásnak megfelelően kezelhetőnk, lehetnek például szarkómák. és karcínómák, például, de nem kizárólag: fíbroszarkóma, mixoszarkóma, iiposzarkóma, kondroszarkóma, Ilmfóma, például nem-Módgkin-llmlóma, oszteogén szsakóma, cherdoma, nyelócsőtumor, angjoszarkóma, oszteoszarkőma, eadotelioszarkáma» lim&ngíoszarkáma, Kmíangmendötelioszarkóma, szmovióma, szihovíáüs szatkóma, mezotsilőma, Ewmg-temor, leiomioszarkóma, sabdomioszarkóma, vast&ghélkaremóma, vastag-végbéhák, gyomorrák, hasnyálndrigyzák, mellrák, például áttételes mellrák, petefészekrák, prosztatarák, sej&arcinóma, pikké iyessejt-kardoőnm, bazálls seji fotrcmóma, adenokarclaóma, vastagbél- és vóglsél-adetn>karefeóma, vsmsjteteiri^-kardnóma, feggyúmírigy-karcinóma, szemölcs-karelnáma, szemölcs-aáenokareioőmák, eisztadenoksreisóms, veiőfcareinóma, hronchogén karelnáma, vesesejt-kareinóma, hepatóma, máj áttételek, epevezeték-toeisóma, korlokarcluőma, saeminóma, eotbrió-karelnáma, pajzsmlrigy-karclnáma, például anaplasztikus pajzsmlrigycák, velős pajzsmirigy-tomor, Wilms-tumor, cervlkálls rák, .heretumor, tüdőmotorok, Így nem-kissejtes tödőfcarcinóma, kissejtes tüd&karcinóma, Itőlyagkarcínőma, epltálkaremóma, gltóma, aszh'öoifóms, medulloblaszióma, kranioferingióma, ependimoma, prnealoma, hemangjoblasztóma, hallóidegdagaaat, oUgodsndrogKóma, menmgiáma, melanóma, neamblasztóma és retinoblsszlönta.,
Ezen táh&enően olyan tumorok is kezelhetők vagy megelőzhetők egy találmány szerinti vegyülettel vagy a jelen találmány szerinti eljárással, amelyek az eptfeilális szövetekben, igy a eorvikálls, nyelőcső és iödöázövetekfeea dsszprolderntlv váltnzásokknl járnak, ilyenek például a metaplázlák és a diszplázlák, Ily mádon a jelen találmány lehetővé teszi olyan állapotok kezelését, amelyekről ismert vagy feltételezett, hogy neopláziához vagy rákhoz vezet, ahol idpegdáztát, nmtepláziát vagy leginkább dlszplázlát magában foglald ttstn-oeopktsH&ss sejtnövekedés történik (az Ilyen sbtennálls növekedési állapotokról áttekintést Rofefelss és Angol! Basic BAéugy” (I9?ö, 2. kiadás, W. B, Sanoders Co., Philadelphia) cimS könyvének ÓS-79, oldalán találunk. A hiperplázia a szabályozott se|tprolllbrádd olyan forrnia, ahol egy szövetben vagy szervben a sejtek száma nó, azonban szignifikáns változás a ssorkezrdben vagy működésben nem következik ha, Példaként ί /.
φφφ
ΦΦΧ Φ Κ * * φ az endometriális hiperpláziát említjük, amely gyakran endometriális rákká l'ejlődi^L metaplázia a szabályozott sejtnövekedés olyan formája, amelyben agy bizonyos típusó kifejlődött vagy teljesen differenciálódott sejt egy másik típusú kifejlett sejtet helyettesít. A metaplázia az epitél- vagy kötöszöveísejtekben fordulhat elő. Atipikus metaplázia valamelyest rendezetlen meíaplasztikus epitél ürmei. foglal magában. A diszplázia gyakran a rák előfutára. és főként az epitélíumban található; a legrendezetienebb formája a nem-neoplasztikus sejtnövekedésnek, amely az egyes sejtek azonosságának és a sejtek arcbitekturális orientációjának elvesztésével jár. A diszpiasztikus sejtek gyakran abnormálisán nagy, sötétszinti maggal rendelkeznek és pieomorfízmust mutatnak. A diszpiázta jellemzően ott fordul elő, ahol krónikus írrífáció vagy gyulladás létezik, és gyakran található a nyakban, a fégutakban, a száj üregben és a hólyagban. Az ilyen rendellenességekről Fishman és munkatársai adnak átfogó ismertetést (Medicine, 1985, 2. kiadás, I B. l.lppmcott Co., Philadelphia}.
A jóíndtihkú és a jelen találmány szerinti vegyülettei vagy eljárással kezelhető tumorok további példái az arieriovénás t'AV) fejlődési rendellenességek, különösen a koponyán belül helyeken, és a míelómák.
A jelen találmány szerinti vegyületek nem-rosszindulatú vaszkuláris proliferatív rendelleneségek, például makuíaáegeneráció, pszoríázis és resztenózis, és általában olyan gyulladásos betegségek kezelési eljárásában is használhatók, amelyekre a vaszkuláris proliferáció jellemező. Ilyen betegségeket és rendellenességeket a Wö 00/48606 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban ismertetnek.
ö.y.ágyá^a.ti.készjtnignyek
A találmány gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely egy jelen találmány szerinti, fentebb leírt vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. A gyógyszerészetileg elfogadható kifejezés olyan molekulákra és készítményekre utal, amelyek fiziológiásán elviselhetök és előnyösen jellemzően nem váltanak ki allergiás vagy hasonló nemkívánt reakciót, például émelygést, szédülést vagy hasonlót, amikor embernek adagolják. A gyógyszerészetileg elfogadható fogalom előnyösen a Szövetség vagy egy Állam kormányának szabályozó hatósága által engedélyezettet vagy az U.S. Pharmacopoeia-ban vagy más, általánosan elismert, gyógyszerkönyvben felsorolt, állatok, különösen emberek esetében alkalmazbatót jelent A hordozó hígitóanyagra, adjuvánsra, excipiensre vagy vivöanyagra utal, amellyel a vegyületet adagoljuk, ilyen gyógyszerészeti hordozó steril folyadék, így víz és olajok, ezen belül ásványolaj, állati, növényi vágyszintetikus eredetű olaj, például fóklímogyoróolaj, szójaolaj, ásványolaj, szezámolaj, alkoholok, például eíanoi, propanol, poiietiiénglikoi, propilénglikol, szerbit, glicerin, Cremophor és hasonló, ezen beiül az említettek elegye lehet. Hordozóként előnyösen vizei vagy vizes só-oldatokat és vizes dextróz-oldatot és glicerirs-oidatokat alkalmazunk, különösen az injektálandó okiatok elkészítésénél. Megfelelő gyógyszerészeti hordozókat a Remington's Pharmaceutical Sciences” című kézikönyvben E. W. Martin ír le.
Egy jelen találmány szerinti gyógyászati készítményt injektálás útján, vagy orális, pulmonáiis, nazális, íranszdertnális, okttiáris vagy más módon történő adagolásra formuíáihatunk. Általában a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségeit például gyógyszerészeti lég elfogadható higilóanyagokkal, tartósítószerekkel, szolubilizáló-szerekkel, emulgeálószerekkei, adjuvánsokkal és/vagy más hordozókkal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítmények különféle pH-jó és íonerösségü puffért (például trometamint vagy más aminokaí, karbonátokat, foszfátokat, aminosavakat, például glicinamid-hídrokloridot, különösen s ftzíoiógsás pH-tartományban, N-gliciiglicínt, nátrium-vágy kálium-foszfátot, igy kétbázisút vagy hárombázísút, vagy trometamín-HCI-ot vagy -acetátot) tartalmazó higítóanyagokat, adalékanyagokat, igy detergenseket és szolubtlizálószerekei (például felületaktív anyagokat, η
>·· S* #·* ψψ * «« > ο * JÍ * * ·> * **·« * ** * < ¥ * » ♦ ♦ *· ♦>* ** *** *** *** ** sgy .rtrtortca-os, Twees 20-at, Tween óíbsu (Polyanxbate ittkat), Cremephort, pollolokst, például polietilénglifcölt, polipropllénglikolt}, audoxidáaaokat (például azdfcerbmsavat, nátnum-nmmbtezulfiíoí), tartósitószereket (például Thimersölí, beszíl-alkohelt, pamfeéneket) és tétfogatoőveiő anyagokat (például euktektá, így saaeteősi, rtkisrt, msnnitoi, polimereket, például polívínilpirmlldonekst vagy deztsánt) és/vagy az anyag szemesée készítménybe való íbglaíásábo» vagy llposzómákba foglaláaáímz polimer vegyületeket, így pölltejsavat, políglikoteavat és hasonlókat foglalhatnak maguBma. Blalurousav la bassoóíbart tehet. Az Ilyen kéazitméayeket a fizikai állapot, s stabilitás, sí: rt vivő felszabadulás sebssaégénak és a Jete találmány szerinti vegyület rt rtw kiürdiéai sebességének a befelyssolásám alkalmazhatnak. Lásd pártáoí a Remmgtnn'a Ptemaeeutisal Soleneas (18, kiadás, 199Ö, Maek Pnblíshiög €o„ Eastoa, FA 18042) kézikönyv 1435-1712. oldalát. A készítményeket például ísiysdék formában vagy szárított por fenéiében, így lirtrtrtiU alakban rt előállíthatjuk. Az byeo készítmények speciális adagolási módszereit a későbbiekben ifjak le.
Kívánt esofeeu a pH~t rt hvállittrttrtk. A. találmány swrtfi vegyítetek oldhatóságának fokozására például előnyős az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények pll-ját 7 rtrtrti, előnyösebben 8 (óiótti (pi, kb, 8,5 rtirtii) értékre beállítani.
A CA4P pRuteg. sók, például & jelen találmány szerinti (1) ékalánes képletű sók esetében a hatásos CA4 vegyület képződése alaesony pH-értéken következik be, A jelen feltalálók szt rtláiíák, hogy egy puffer/pB feeiiliirt w hozzáadása megakadályozza a pH esését a fegyasztás alatt, Így stabilabb lioS! koszitmény kapható, Meglepő módon te trtéirtk továbbá, hogy a CA4F predtug sók, l@f a jelen találmány szerinti (!) áíiartsies képletö sók liofü készítményei esetben a náíntw-hiétoalddal műn pH-heállító szerte! történő pH-beállítás az aktív alapvétőiét <eisx)CÁ4 képződését medtaésyazheti (amely vízben srtnrtrtirtsn oldódik és nemkívánatos rtszesskéket képezhet egy vims oldafean}, és hogy a pHegy a náérösn-hidrozkkől eltérő swrel való beállítása mérsékelheti a CAd-képződést A trotnetmoln mint pB-beHlító szer és puffer alkalmazása példásé a hatásos alapvegyőlet, a (cisx)CÁ4 képződéséi mferteíl a náblatu-hidrexiddal tfeténő pH«Wl8ítttoz képest, ért így különösen előnyős a jelen találmány szertárt kétetenényben való alkalmazásra. Megfigyeltük, hogy azokból az (i) általános képtető versietekből például, amelyekben Q jelentése temetem!» vagy hisztidm, a oátríom-hiátoxiádal ssrti pirttólkió szerrel készért lioAlisók lermHcekhen tároláa sorté az alap· vegyítette, a cisz-CA4-gyé történő hidrolízis játszódik le, mig egy msgrtieló, § nátrlmdddroxidtöl eltérő pufibrelő szép például. íremetemis rtkslmartsafesr az ortirtirtrtn alapvegyötet képződése mérséklődik. A jelen találmány ezért & továbbiakban gyógyászati Üeill készítményekre vonatkozik (amelyeket előnyösen beáiütött pii-já oldatokból áiiirtsk elő), amelyek egy jelen rtrttertsy szerinti vegyítem* ős egy, « nátrmm'bidmidrti eltérő pHrtoáíittó art, előnyösen egy testve® bázis, Igy W aminosav vsgy szerves amin, különösen ítonmtemis pB-beállltó szkíí artteoft, öy strtbsp noha a nátriuwbldtoalá a jelen islfertoy szerinti ilofil készítményekben alkalmazható,«« az rtkrtmrts kevésbé ertnyirt pértárt az intravénása» adagrtwrt gyógyászati készímtények ssartibeo, abo! a szííázáasyag-képzödés nemkívánatos,
Qyógyteab kmkfsésyrtrt, pókrtrt srtrtrtkstt (külösösso vívás dártokst, pértárt 15 sugárt, 30 mgjfrt és őü sogórt koneentztóójé ortrtókíttj & eiőórtdsssrtsk a találmány saerrtk vevőietekből és egy prt-beártió szarból, rtisbek közök ntótmt-bltkozMból, rtirtyb» azonban egy szesves bázisból, igy egy sort sósavból példán! ssrtrtgbóL glrtissbrt, vagy egy atkát rtrtbss szubsztituált rtirts sasttvsa míbbél, például etsmotemmből, bólőrtbett teteammfeól mint píAbaálrtő swbrt, A vto oldat srtbrtbrts nő, ahogy a készítmény pB-jn pH 9,írtöl pH SÖJ-ig nö. Az síért ssabikbrts nagyobb tnortibségsk nseöett szintén jobb. Egy
Μ φ# ί
ΦΦΦΧ •fcfcfc·* »Φ φΦφΧ eklrinístölóisss.lstöt mint pH-beállliőszext tartalmazó kéaritmény lö-es ρΗνόΓ a**timmtim«aaaf‘ mint pufFemltaerrel előállított g,5-es pH-jé iiotllú^t készítményével Összemérhető stöfeíbtksl mutathat.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen védjék a lénytől.
A töotöretösztsttö AA egy ángyon hatásos ieAtöritölitöe; «r, éjntöy a Gwtamm égföwí törzsének Iájából származik, és a tanán rákos seitvonalak széles körével szemben jelentős tötötötöst mutat. Kenek következtében egy jeles találmány szerinti vágy-ötöt vagy gyógyászait készítmény egy egyednek történő adagolása esókksretbeti a tumomövekedást és/vagy amtasztázíst az «gyedben, vagy más esetben, ha az egyedaél nem mutatható ki a metasztáris vagy tumornSvekedés, megakadályozza a metasztámst és/vagy a tumomövakedást. Természetesen egy jeleu találmány szerinti vegyölet önmagában vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt la adagolható.
A fentiekkel összhangban a jetea találmány többek között. a jelen találmány szerinti kombretasztatia AA leszfst prodrug mono- vagy dhtötött esetben vzobsztitnált áldás szerves aatiaj-só sason baéskony mennyiségének, amely ssn vtöo gyorsan. regenerálja a kombretasztatin Α-4-eí, tmrrernövetóféa vagy snetsszufeis modulálására alkalmas gyógyszer előállítására való alkalmazására vonatkozik, Amint azt fentebb köbjAttök, a hatékony mennyiség a leírásban egy találmány szerinti vegyidet olyan mennyiségéi jelenti, amelyet be szegyednek beadunk, etögestöö a tomornövekedés vagy metasztázls modulálásához, Igy egy állatban a tamornövekedés tö metasztázls esöktöottöéhez, vagy utös esetben a tömosnövekedés megakadályozására agy olyan áitötbitö amelyben sz adagolást magelőzóen semmilyen feíuorbépzödufeny nem volt jelen. Az átlagos szekeisbet könnyen meg tudja Mm egy ssfegutöndö jeles találmány szerinti vegyüiet tötetöny mennyiségéi, például rutin eljárások. alkalmazásával.
A jelen találmány szerinti vegyiket adagolásának stöbnos módja jön számításba, Egy találmány szerinti wgyőkdet vagy gyógyászati készítményt hevezethetSok paawtöítöan, tiaasamulmálbam például orálisan, nazálisén vegy mkíáfissn vegy trmtszdermálisaa. Az adagolás etönyössa paretasdlfssn, pólókel Intravénás bjskeiő formájában tiktötök, de megvalőshhatő többek kötött, de m ktöktötög, tökasAerisltösti, útiramaszkuiárisan, intradermáltsan, szubkután, mtraperiteneátisan,, intmvenlriböktöísxu ós iutmkmniállsan tö A vegyöletet vagy a gyógyászati kószÁmeeyt pólókul isjeksklhstjttö a kezelendő tamor(ok}ba vagy a íumer<öka}i kóráfvevö szövetbe Is. A makozáfis áthatolást fokozó* olyan reagensre atal, amely növeli egy találmány szerinti vágyóim tmsszmuteális áthatolásának a sebességéi vagy lehetőségét, ilyen például, de nem kizárólag, egy epesav, a zsirmvak, a töíötöfetöiv anyagok vagy ae alkohol, Spedátia megvalósítási módokban az áthatolási fokozó szer nátrium-telét, rvtötömutödesikszssilkt, nátrims-dezeztkolát, tsoredzzexíkoiál, ntörium-glifekolát, Aimetil-'Saul&siá vagy etanol lehet. A megfelelő áthatolási fokozó szerek közé tartozik még a gfiekretfnassv (iá. a ktövarriri számára engedélyezek 5 112 §04 számé amerikai «gyestül államokbeli szabadalmi többi) es a pollszoririt öli Is, ez utóbbi előnyösen egy nem-ionos töíófet&ktiv anyaggal, például nonoztalA-eel, laureth-Ó-eel, poloxamer-124-gyel, oktoxböl-$-eel vagy laumnd-ÖEA-val kombinációban (Stoítz, KF ö 242 Ö43 Sí sztötöl európai szabadalmi Irat).
Kgy másik megvalósítási módban a jelen stöálmkey swmil vegyfdemt vagy gyógyászati ktötö sövényt veriktönttössn, különösen, bposzötotöw ís adagolhatok [tö, tenger, Solenoe WA52?4535 (1 ötöl); ötöst ét ak, a Adpesosoes tö tbe Thempy of Infeetiooa tölsenss nttö CarteeK* eímö könyvben, szerk, Lopez-Béívsitön és ίίί,ΐ Φ 1Φ«» *·# .
* * φ * φ $ χ #** * ** * * . .* * * * . » *
Fidler, üss: New York, 353-365, Λί (1939); iobez-Bstevtoio, ugyanezen könyv, ?hf-327. oldal; ki áhslá**** £
*
Φ bán ax említeti könyvet], .Bgy még további megvalósítási mód szerint egy ilyen vágyóiétól vagy gyógyászati készítményt szabályozott hatóanyag-feadásá rendszerben, gókláol intravénás fefémóbaa, iotpfestáiitoiö ozmotikus pumpában, hanaadarmáiis tapaszban, itposzóntákfean vagy más módok slkahsazfetovtd is aáagolb&hmL Bgy speciális megvalósítási módim egy pumpál használhatunk [ki Langer, zugra; SeBon, CRC Criti Rsf, Biomed. Bog, 1W1 (198?); Buohwakl etat, S«w (IR; Saudekei at, R Bogi 1 Most 32k5?4 <1939)1. Bgy további megvalósítási módban polistor anyagokat használhatunk (Iá, Medinai Applieatioös of Coottolfed Release, Langer ós Wlse (szerkesztők), CRC Fesse; Becs üatoo, Florida (1974); Controlled Drog Bfesvfefebiby, Orag Produet Design ml Feriferowoo, Swleo és BaU fezotkh Wsfey; New York. (1984); Bsopor és Peppas, ,L Mactomoi SeL Rév. Msemmel Chem. 23:ől (1933); iá, továbbá I.evy et at, Seienee 928:19(1 (1985); Xbring fe st, Ansx. Neumi 23:351 (1939); Howurd et st, J. Néumsmg, ?:i;l95 (1989)). Egy még tovább; megvalósítási módnak íoegtokááeo egy szabályozott hotósn>\sg'-teikfet rendszert az egyed cél.vsövotoiitek s közelébe holyezhotánk, ehhez a sassztóatás dózisnak esak töredékére w szükség ild, példád Ooosison, a Medíeal Applscatiens of Contiolled Befesse” eít»8 köttyvhoo, supra, 2, kötet, 115-138. oldal (1984)). A szabályozott Imióanyag-lesöásá eszközt előnyöm az állatba a nem megfelelő hamunaktiváláa vagy egy tumor helyének közelébe vezetők he. Más szabályozott hatőanyag-leadő rendszerüket Langer tárgyét a Science 249:1527-1533 (1999) irodalmi helyest megoktat összefegiaió muaká|éha«ÉwiRdJióááRdátt
Amint azt az előzőekben említettök, «gy jelen isiálmásy szerinti vegyőfeíet vagy gyógyászati fekszik otooyt egy «gyednek parsntefá&ao adagdhatank, és Így o&tüljiik az egyed gyomor-bél traktusán kososstilli adagolási Speeíális pmeote?ilfe ísiígtsiási módszerek, amelyeket aikalssitobaómk, többek közőst, de természetesen m kizárólag, az intrwénás (hóbsz vagy feífetlós) Irtlekctok, buvoeriítíOfeiEs is^ekeiők, szobkofe lojeksiók, imtamuszktdárfe itgekerók vagy festoteesások, hegy csak egy néhányat említsünk. RaroOterállsaa aásgolbsto készítmények példáid az bgeMifetto oldalak vagy aguaspastoók, amelyek' például megfelelő eetntnxilms, garmtoátizan elfegarhmtó blgitsfe vagy oldómmkri, például mamutot, 1,3-busándielt, vizet, botoréit vizes rendezőteket, Rmger-eldaíot, izotóníáa oálríum-kko'id'óhfetoi vagy más megfelelő diszpergáló vagy nedvesítő- ós zms^ersdákfezerto, ezen belől sziatetifere mono- vagy dlglieeridefcet ós zsírsavakat, például olajsarat, alkoholokat és/vagy Ommophort hwlmszbatosk, Kívánt esetben pH-heáliítást fe .alkalmazhabok.
Egy jeles találmány szerinti, vegyölet vagy gyógyászati készítmény nazális vagy traawnufcozális adagolása. fe a feiáltoáoy kóréhe tmtozlk. A nazális adagolás lehetővé tel egy vegyibbnek a véráramba, jtstásái közvetienSl szoba, hogy a vegyület hatékony mennyiségét os orrba jotta^ok, ssálkük hogy a torziók a töáöbeo fetokbtfetr A sazélb sdsgdásrs slfetlrnss kászitotáoyek kősó tartoznak azok, amelyek, áextránt vagy sfebdzztrbt, vfesorfet nfes golfetorabfe, Így gohvkdlbirrtdtífeookat otoiitobfetözi vagy soás seifekmkzí itotohttozssfe A nazális adagoláshoz itoszoálbsto «ssktfe egy ketsóoyblá üveg. smolyre egy mért dózist ktböosfeó oertoeteaö feitóhd Btatönk, Az egyik toegvofefebsi taódttak omfeítolfea s mM dóstfet tag/ adagoljak, hogy egy taiábfeoy szofetoi vsgyáfebt vagy köasfefektyi egy megbatározott lótiegbó koezáhz sfevsbsk: fel, amelywk «gy ágy kiképezed eyikfea vas, hogy amikor a kawábas levő ibiyadókot ömwtyomjak, ez
X ΧΦΦΦ X »*♦·« «* φφ Φ ΦΧ $ Φ ΦΦΧ φ φ φ φ φ φ φ φ* φ . * * * t * * * * φφ·* φ aeroszol készítményt permetté alakítja, A vegyölet vagy készítmény adagolásához a íStrtrsl nyomás* alá helyezzük. Egy speciális megvalósítási módba» a kamra dugaítyö-elmndezésh, Az ilyen eszközók a kemskedeletnbea kaphatók.
Más esetben egy olyas összenyomható műanyag Üvegei: is használhatunk, amelynek egy úgy kialakított kamrája vagy nyílása van, hogy egy aeroszol készítményt sereszellá képes alakítani Az aeroszol kialakítása akkor történik, sakkor az öveget összenyomjuk. A nyílás rendszerint az üveg tetején vas, és az üveg teteje általában eí van vékonyítva, hogy részlegesen illeszkedjen az őrjáratokba az aeroszol készítmény hatékony adagolására. A nazális iohaláló eszköz előnyösen mért mennyiségű aeroszol készítményt bocsát ki egy találmány szerinti vegyidet vagy gyógyászati készítmény mért dózisának az adagolására.
Transznmkozáíis adagoláshoz az áthatolást Atkozó szerek alkalmazása is a találmány körébe tartozik. Mmílioátóáá
A találmány kiterjed egy találmány szerinti vegyölet vagy gyógyászati készítmény pulmonáíis adagolására is. Egy jelen találmány szerinti vegyüietet vagy gyógyászati készítményt egy emlős tüdejébe juttathatunk ««által, hogy az emlős belélegzi, és a tüdő epitelíális bevonatán keresztül a véráramba jut. Erről számolnak be többek között Adjei és munkatársai (Pharmacentícal Research, 7:565-569 (1990); Adjei et ah, Imemationaí Journal of Pharmaceutícs, 63:135-144 (1990) (leuprolid-acetál); Braquet eí ah, Journal of Cardiovascuíar Pharraaeology, I3ísuppl.5):í43~14ó (I9§9) (endetelin-1}; Hnbbstd et ah. Annales of internál Medicine, Hí. kötet, 206-212. oldal (19Ö9) (otl-antítópszlnjí Smitb et al., I Cila. invest, 84:1145-1146 (19Ö9) (es-l-protcisáz), Osweia et ah, Aerosolízatiön of Frotelss, Frocecditigs of Symposiom on Respíraíory Drng Belívery Π, Ksystone, Colorado, March, (1990) (rekomhmáas humán növekedést hormon); Debs «I. al„ 1.
Immunoi. 146:3482-3488 (1980) (mterferon-y és tumor nekrósis faktor élik); Plató et at, 5 284 656 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (granuíocita telep stimuláló faktor)]. Szisztémás hatásra hatóanyagok pubnonális adagolására alkalmas eljárást és készhmőayt írnak le az 5 451 569 számú amerikai egyesült államolátólí szabadalmi leírásban (amelyet 1995. szeptember 19-én Wong és munkatársai számára engedélyeztek).
A jelen találmány gyakorlati megvalósításakor a mechanikai eszközök széles köre alkalmazható, amelyeket terápiás termékek palmonáhs adagolására terveztek, többek között, de nem kizárólag, porlasztók, mért dőzisű inhalátorok és porinhaíátorok, amelyek a .szakemberek áltól ismertók Ás adagoló eszközök szerkezetét tekintve bármilyen, a szakterületen ismert aeroszol előállító thrma, többek közölt, de aem kizárólag, spray üvegek, sgy folyékony készítmény permetezésére, porlasztására vagy pampa segítségéve! aeroszollá való alakítására és száraz porkészítmény aeroszollá alakítására alkalmas eszköz használható a tsláhmksy megvalósításakor.
A kereskedelemben kapható és a jelen találmány gyakorlati megvalósítására alkalmazható eszközök néhány speciális példája az Ultraveaí porlasztó, amelyet a MaÖinekrodt ínc. gyárt (St. Louis, Missouri); az Acorn 11 .porlasztó, amelyet a Manquast Medica! Products gyárt (Bnglewood, Colorado); a Ventoün mért slózí»ú inhalátor, amely a Glaxo ínc, gyártmánya (Rcseatcfe Trisngle Park, átorth Carolina); és a Spinhaler porinhaíátóf, amelyet a Fiamra Corp, gyárt (Bedford, Massachusetts).
Mimlezes eszközökhöz olyan készítmény alkalmazása ssdkséges, amely alkalmas egy jeleit találmány szerinti gyógyászati készítmény adagolására. Jellemzően minden egyes készítmény specíílkus az alkalmazott eszközlipusra, és alkalmas hajtóanyagot foglalhat magában s szokásos higltóanyagok, adjuvánsok és/vagy más ss Wápirtw basamss tetetek toelleö. A !ipe,femife stsiksssksspsfessk vagy ^ztltegmsiisök, zárvmsytettplete vagy afe ssptssú hordozók is tetejtefete Kémiailag módosítok jeles istestey szedte gyógyászati kásfemátiy b eiöákríhstó kdldabózó írószimiáayekbeis a kérte tefefeb öptesöi vagy az sslkatessit eszköz fetefe lllggöe®.
A yw'tetea® bssteibaió keszteéstysk, ter jes akér teaiamges porfafeö ezetete, jellemztte egy jefea isdáirtey swsM vegysüetet vagy gyögyfeski kfeitsteyt tssriteszrsak vizbets tdsteti: teteam, mely óidat kb, Ö,1-2Ó tiig bmlégtteg tev kóiiipötietiSl issrtfeisz aa oldat 1 ml-ábem A káfefeetiy magiba® ís>g~ tolte egy pattet ás agy egyszerit terot (peldási a jele® teteáay szedeti gyágystete káfetztey oztezlsayámbtesb stabilizálására te szabáiytefei), A gsvmsbtestb készkmétty tsszabmteg táhlitediv anyagot te tetszői képzésete a jele® laktetérty tette vagyaiéi vagy gyógyászati kászittifey iteleifo az olást sonwotlá való pedafeáss tea! tetem apfegóhö esfekesziáfee vagy megelőzésére,
A aite défeú ifesiáíete» alktskafemtő kfezlüfeyek tetetek pólósai egy itemsiósalásd párból sítek, astey por egy jeles iaiálmáay szerieil. vegyölete vstgy gyógyászati kászíimátiyi: tartalmaz egy bajtóaayagbaa agy fateateísv sayag segtegáva! fesézgamdáte A bajtöanyag básfelyes ilye» cálra aiksteszsoit asysg lakat, igy pélá&á kkkfetestbsm, bidrokióíikiotfcafem kkfceSaotetbsm vagy Iteotefeoti, többek bitek tsikiörtersoeté®, íükisfebtessmstáo, dlldótteitsdtesviate es LU,2-telteomzfe vagy essek tembiitseiói. Megtelslö lelóietakdv anyag többek köttök st szóstetezmleát es a szójafelte Üeióletaktlv atryagkóat sföjssv b testtebste tetei.
A feyékimy tietoszol keszteéayek egy jele» fezhtey szerbéi vegyülte vagy gyógyászait kéaaitmányi ás agy dternsgiteseít Mhaask egy Itedógitea elíogfefeó Idgtlóáayagtet. A jele» ifebtey széfet! sastea por aetoszel kefeteósiyek ttematesabte fekte fetavlba® tsfefetsteasjsk a jeleit ifeteásty széfet! vegyíteni vagy gyógyászati kAfetmóisyt agy skszgmgsUöszeszel egytte Mimi st lblytéka»y, trnfe a számi por shmsI kesskmétsyek esetebe» st kófesmássyt aevoazöilá kel! afetefe, ka azt jelend, tegy ieiyadák vagy felérd sásaaaskákte kall fekteti tarnak ántekátett, hogy az aetosaollss .fekteti: dózis vaidbasr elátja as orrjáratok vagy tüdő oyáiksfebtyáli, Az tetőző! sáwfefe a letetess iblyótey vstgy .fekte sfezeeskát jelent, mely alkalmas nazális vagy gttfeoföbs sdagaifea, szisz olya» fezeeskél, ssaely eláss s tsyélkakáriyékát, Figyelembe veeadö továbbá az adstgektezkóz szeikezete, a keazlmabiyfe lóglak további föttgxszasssek ás a sószeoskegeilesazók, Ügy hatóanyag aatkiiis vagy pufmooálb tegoiófesak szék a vpstmkefeal ss zsakttelaSast jól ismertek, ós s kteslttfeyak, az aeroszobelöáilitö eszközök msmipsteésss ás az adagoló eszközök: klsste kifest egy ádsgos szakember által kósntyan megvalótehte, ügy testes megvalósítód sasaiba® a tömeg. közsgns süaasesksts átmérője 5 mikrométer vagy kisebb a»®ak áfekáte, begy a Isatsteyag teszseskái kifesti® elégek a teÖ-iágbélyagekst (Wwly L. U UÓ1, übt Üav, ís Tte, Ifeg üm-riet Syteiss iteiö),
Assföt már az elózöekbest esteetöfe ;t tsdsteásty egy tettes saegysiitek® sfeslislbati az aesoszait eióéilitó eszköz egy tett tisfesö mhaifet. ügy stel dózisé teáiétól egy sgeeltiüs tisfest beste ki edegaláskot, ós asm vóítsfe dstest sz sdsgsifeó! lóggóea. Az ilye® mért sldsitó teáiéiért miad fbiyákssay, miaó szí réz por ateszöl kósztbifepyei haszfetejok. A móri óósdtó stelfes'ok a szateriltefe jól ismének.
ügy feyétetty vagy egy szfez per itezlifessy kötete tea való tegaiásteia az zenste sütete stez gyakma egy bigtesysg feikségas, A biglfezyag bitefey s szfessélsfes teltess® hsszteM fete agyag leket. Az siyesr baszaáibstó tejiöszyzgete ®em kortezö speelte pékiakáiit a ktetiasvkerbimt, a ** ’ ’ * φφ φ φφφ φ φ « Φ Φ φφφ φ φφ φ
Φ Φ Φ .Φ ΦΦ «ΦΦ φφφ «Φ ΦΦ* φ^Φ ΦΧΦ ΦΦ « hidroSuorkarhont, a hidroldörílnorkarbont vagy a hidrokarbont, többek között a triSaormetánt, a diklórdiffaormetant, a d:ikiőxts';WI«os'í5kis®k: éa az 1,1,1 4-tetrafiaoretánt vagy esek kombinációit emlitjük.
Áz seressel leadó módszereket, Így a nyomás alatti mért dózisé inhalátorokat és a száraz por-mhalátorokat Newmaa S, F, az Aeresoh and the Lu«g“ címá könyvben (szerk. Clarké S, W. és Davia 0.) a 197-22. oldal»?* ismerteti, és ezek a rendszerek a jelen találmánnyal kapcsolatban használhatók.
£o|y&Söyasroggslk^üldédy«k
A jelexs találmány egy találmány szerinti vegyölei vagy gyógyászati készítmény folyékony aeroszol formáira és désisferKíáita is vonatkozik. Az ilyen dózisformák általában egy jelest találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászati készítményt egy gyógyszerészetíleg elfogadható hígitóanyagban tartalmaznak, Gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyng többek között, de nem kizárólag, a steril viz, a só-oldat, a paffotok só-öldai. és a áextsőz-oldat. Egy speciális megvalós ítási módban a hígítóaayag, amely a jelen találmányban vagy a jelen, taláítnány szerinti gyógyászati készítményben használható, a foszfáttal puffereit sóoldat vagy egy olyan paffereit sóoldat, amelynek a pH~ja általában ?,ö és 8,0 közötti, vagy víz.
A jelen találmány szerinti folyékony aeroszol készítmény magábttn foglalhat adott esetben jelenlevő komponensként gyógyszerészetíleg elfogadható hordozókat, híghóanyagokat, szofobllizáiö vagy emulgeáiószereket, felöletaktív anyagokat és excipienseket
A jelen megvalósítási mód szerinti készítmények más olyan szereket is magokban foglalhatnak, amelyek a pH fenntartására, az oldal stabilizálására vagy az ozmézisnyomás szabályozására használhatók. Ilyen szerek többek között, de nem kizárófog, a sók, példán! a nátriam-kforíd vagy káímm-kforid, és a szénhidrátok, így a glükóz, a laktóz vagy a rnasmös.
A találmány szerinti aeroszol készítmények száraz por-készitmény alfotjábao ís elöáilithatók, amelyek a jekm találmány szériáit vegyöietet vagy gyógyászari készítményt ffnomeloszlású por alakjában egy diszpergálőszerrel együtt tartalmazzák.
Egy porínhalátor készülékből adagolható készítmény egy jelest találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászati készítmény!: finomeleszíású száraz por alakjában tartalmazhat, és magába foglalhat egy térfogatnöveiö szert, példáéi laktózt, szorbitot, szacharózt vagy mamutot olyan mennyiségben, amely elősegíti a pornak az eszközből való adagolását, például a készítmény íönmgém vonatkoztatott 5Ö-9Ö %-ban. A jelen taiáltuáay szerinti vegyületet vagy gyógyászati készítményt legelőnyösebben részeeskeformában állítjuk elő, amelynek 10 ?nikronnái kisebb, legelőnyösebben 0,5 és 5 mikron közöd! az átlagos részecskemérete a díszihlís tüdőbe történő leghatékonyabb eljuttatás érdekében.
Bgy másik megvalósítási módnak megfelelően a száraz por-készítmény Saomeloszíásó száraz porból állirsi, amely egy jelen taláhnány szerinti vegyületet vagy gyógyászati készítményt, egy disspergálószmí és egy térfogatnövelő szert tartalmaz. A jelen készkménybén használható térfogsfoövoíő szer többek között a laktóz, a szorbit, a szacharóz vagy a marmit olyan mennyiségben, amely elősegíti a pornak a?, eszközből való adagolását
Különféle és számos módszer ismert a szakterületen egy hatóanyag tmns&fermális adagolására, például egy transzdermális tapasz segítségévei. Transzdermális tapaszokat írnak fo például sz 5 407 713 számú (1995.
április lő., Roíando és irsmiksláosm}, az 5 3S2 45Ö -szántó (1994. oksóber 4., Fáitost és munkatársai), az w
***S 4 |·***”*»*“·’·' « * s «»« * »*
Aaa JÖ A X 0 fc fc fcfcfc. XX fc#X **♦- *$$· ** *
332 213 számú (1994.. augusztus 9., D’Aagslo és mmtkatásaal); sz 5 336 168 seAnfo (1994,, augusztus Ö>, 1994, SsbslA); az 5 499 561 számú (1993. mámius 1., Fsdmáfeh és nxattóátsai); az 5 254 346 számú (1993. október 19., 3'nekesés intaskatásw); sz 5 164 189 ssteú (1992, aovemlw 1?., Brngsr és tmmkaíársoi); az 5 163.899 (1992, novémte 1 ?., Sibaib); sík 5 OSS 92? skaüü) da sz 5 93? 246 számú <míttdkerto 1992, lelwtlr 13.,. Síbaits); ss 5 993 119 számú (19111,, április t$<, Barmoké éa mtmksfemi); éa a 4 921 475 számú (1996, m^w 1,, fobkiss) amerikai egyesük államokbeli szabadalmi lehdsbtm,
Kbnayao érthető, hogy a íranszáermális íidítgol& dmnálls Matolást .fokozd szsr, Így például az 3 164 139 számú (ssnyra), az 5 993 119 ssdntu es s 4 879 119 számú (1989. novembsr ?,, An^t) amerikai egyeseit államokbeli aMW lekdsltan immwtert szar alkalmazásával fokoahafo,
Esess lübrsendess a jelen találmány szerkőt vegyúfet^ vagy gyógyászati készítményt löpikálsssss Is sdngolbatjak. Egy mtgyülelel például agy kersées heráeaóvatl keverve olyan kásafonényi: kapunk, amely ss bdrdte dtoálhetó, Mfo esetben egy jeles tafofoÁny swlnti vegyületet olyan okfosaerben oldhatok, amelyről jel Ismert, hogy a bóröo áthatol, Az Ilyen oldószer egy speciális példája a dimífol-smtifoxtd (13MSÖ). A gélkészhmé&yek szituén használhatók, (MIM.gdegabfo
A találmány kőiéivé tartoznak az esdi is mstárrt adagolási fonnak. amelyeket áttídáaoaaa a Re.tmnglno's Pharmaöeatíoal Soteaces (18. kiadás, 19911, Alaek ifohrtahlng Co,, Eíasrtnt, FA, 16042) tamil kézikönyv 29. lejet-seiében fosok 1«, A szllirtd tíoais fortstlk közöd esssllfoetjük példást a tablebáhat, kapszeUkst plrtslkkat, győgyettkotkilkat vagy pasztílláksk levélkéket vagy pelietekeé A jelen taMImáay szermít vegyölet vagy gyógyászati késktméoy líposzosssáits vagy pmfemotá kiipseslakési is formatalható, (például a 4 928 t$73 istámé amerikai egyesért államokbeli szabadalmi kéiésrtsa Ismertetett proteiosbd mikrogömbők slahjébirtt). A iíposzomális kapszulázd és a lípss&rtlnx&trt kdltfotóle polimerekkel álirthatjnk elé (id. példáéi az. 5 913 556 számú amerikai «gyeséli államokbeli szabadalmi lökést). A íerépiststot alkalmazható lehetséges szilárd dózisformákat Máméból fo, hja le « 'fofotkrtt Pharmaeoutíss'' előáll kőoyvimn {swfc ö. S, Bauáker és C. T. Rhrxles, 1979) a 19. fsjazedw. A készítmény jeltm találmány aeerloti vggytsleíei vagy győgymman készítményt és közömbös kmnpemenseket foglalhat: nxsgában, amelyek lehelévé teszik a gyemertxío levő k6röh«é«yekkel szembeni védelmet és a bélben a biológiailag aktív anyag felszabadulását
A jelen találmány szériád vegyölet dázlsformái közé tartoznak azok sz erttlk dózfefeemák, amelyekben a vegyüiet kémiailag mödosltotí, úgyhogy a származék orális adagolása hatékony, Általában a kémiai módosttáson legalább egy résznek a komponens rméehékte való kapaselasát értjük, almi a rmslekssléhoa esafeh aées lehetővé lesei (a) a pmrtséfola gátláséi; és (b) a gyemerhol va^t a beiből a vérátataha. vafo bekerülést Kivártatos a jelest íaláimásy szermtí vegyüiet sltslfeas stabilitásénak s átívelése és a testben a. keringni isié tearttabbitasa Is, Ilyen Imazássafolbafo rész többek k&foa a polkdlsügii!te>i, as ebléagkksrt és propiiéttglikoi köpolimerfot, a katboshrtettleelfokfo, a deákén,, a polAfodalkalmi, a psalivisífobrrtlídns és a peifoteiin, Abaehwskl és I3avfo. 1981, “Sohfefe PolywHío^yw Addeert’, az TAeyrttes as i3mgsH elosl) kforyvben (szedk, kkxtertlxay és Rotets, Wiley-lnlerselatüte, Mese Vmk, NY, 297-323, oldal; lfevm.ark et al., 1922, 3, Appl. Bsoebesss.., 4:125-489, További basaeálhalé polbw a poli<i,3-dtooláo) éa a gsdi<i,3,24rkmokén), Gyógyászati aikaiamásm a ptfosiiléegilkol előnyős,
A jelen ktlálrttény saertntt vegyidet lebsabttdtdáséttak a helye lehet a gyomor, a vékonybél (a daoderttrttp a jejmmm vagy az datsm) vagy a vastagbél. A sseksíttber képes olyan fcteltméayekat előállítani.
* fcfcfcfc fc fcXfcfc fcfc fcfc fc-fcfcfc *fc fc fcfc fc fc fc * * *
S fc fc fcfcfc fc >'S fc fcfcfc fc fc * fc * * fcfcfc fcfc fcfc* X*fc fcfcfc fcfc * amelyek «s oldódnak fel a gyomorban, és a íalabosuy szeristi vegyületet a dnodertumbsa vagy a vékonybélben valahol máshol adják le, A hatóanyag -leadás előnyösen elkerüli a gyomor környezetének káros hatásait, azáltal, hogy a vegyületet megvédi, vagy a biológiailag hatásos asyag leadása a gyotror-kötnyezet ntás, például a vékonybélbe» történik,
A gyomorban levő körülményekkel szembeni rebas ellenállás reztosbásához egy legalább pH 5>ő-ig át uem eresztő bevonat lényeges. Az enfetrélis bevonatokhoz használt gyakoribb közömbös koreporetosakre példaként a celfolóz-amiát-irimellíiárot (CAT), zkkkox^rc^lm^leellnlóz-haláiot (HFMCF), a HFMCF áő-eí, a HPMCP 5$-ők a poüvmii-aeetátTbtéiet (FVAP), aa Erehagit ESŐIM, az Ágwerio-ek a eeSulőz-neotát-fhbétot <€AF}« az Euámgit L-t, m Fadregil S-t és a sslbkot emlőjük. Ezeket a bevonatokat kevert Ilim ibrreájáhzn alkalmazhatjuk,
Bevonatot vagy bevonat-keveréket olyan tablettákon is huszsálbabrelí, amelyeket a gyomorral szemben sem kívánnak védeni. Ilyenek például a estebevonaiok vagy azok a bevonatok, amelyek megkönnyítik a tabletták lenyelését A kapszulák lehetnek keményfeéjéak (például reuirelnkuprevlák) száma gyógyszerek, például porek adagolására és lágy zselatin kapszulák iblyékony formák adagolására. A levélkék kőanyaga lehet vastag keményítő vagy más ehető papír, A pirulák, cukorkák, ömölt tabletták vagy porftható isbfcöők esetében nedves tömöritési eljárásokat alkalmazhatnak.
Egy jelen találmány szerinti vegyőluref Snorn sekrészeeskés készítménybe ís foglalhatnak szemesék vsgy pdMt formájában, amelyek sézzurekeméruie kb, 1 nos, A kapszulában emlő .reluguláshoz a készítmény poralafcá, gyöngén préselt, dugó vagy tabletta ia lobot Egy jelen találmány szerinti vegyületet vsgy gyógyászati készítményt prérelereei ís előállíthatunk,
A készítményekhez színező- és laesltAsaerekel is adhatnak, A vegyületet például líposzómába vsgy reikrisgöofoökbs való foglalással formntálhatjak, amelyet egy ehető termék, igy egy hűtött ital tartalmaz színező- és ízaskőanysgokkai együtt.
Egy jelen találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászati készítményt közömbös anyaggal hígíthatunk, Esek a tógítómyagok többek között szésshldtátok, különösen reumát, s-laktóz, vízmentes laktóz, cellulóz, szacharóz, módosított óezfréuok és keményítő lehetnek. Bizonyos .szervetlen sók szintén használhatók töltőanyagként, ilyen például a fc&lreure-triEureíát, a tnagaérium-karfctmáí és a aátéínm-kácrid. Kereskedelemben kapható hígkóaayag például a FasőFlo, aa Etrtées» a STA-Be íSOÖ, az Ereuoreprere és az AvteeU,
A szilárd Ibrerejé ialáhreiuy szerinti gyógyászati készlbséoyokbe szétesést elősegítő anyagokat is foglalhatunk, ilysn többek között de nem kizéfölag, a kereskedelmi forgalomban kapható keményítő alapé szétesést elősegítő anyag:, az Eaplotab. A aalriare-krenényhd-glitóák az Amberiíte, a nátrium-kstboxiísrebfeeiiuiáa, sz uibas&ilopelsdsy a nárirere-algitsát, a reelalio, s narancshéj, a katboximetílcelíutóz sav, & természetéé szívass és a benfonit srintén használható, A szétesést elősegítő anyagok egy másik formáját az oldhatatlan kationos reoererélögyaa A alkipják. borítod gumikat ís használhatunk szétesését elősegítő anyagként és k&sbauysgkéúl, ré ekék pőriioU gumikat, igy agsrt, kamyat vagy tregatereái fogblhreuak magukban. Az slglnsav ér náaiumsója szintén használható szétesést elősegítő aayagkénl.
Kemény tabletták előállításánál a jelen téiálreáuy szedrei vegyülik vagy gyógyászait kászitreéay összetartására kötőanyagokat használhatnak, «k lehetnek wméazetss anyaguk, példán! akáuttsdaga, irsgakaata, keményítő vsgy zselatin. További anyagok á reabldallalöz (EíC), sz atllrelluláz (BC) és z karborereoíiluellulda * * φφ<ίφ φφ
ΦΦ X ΧΦ Φ X * φ ·Φ Φ # φ Φ φφφ χ ΦΦ φ.
φφφ φ φφ φφφ
ΦΦΦ φφ φφφ Φφφ- φφφ Φφ χ
ΦΧ ΧΦΦΦ (CMC). Polivltólplmtltod (PVP) és (HPMC) stótén használhatnak a gyógyszer grarudálásáhn® ttwg alkoholos oldatban,
SttHáá&oöktető mt Is fogltóatank a tahtintáay szerinti győgytoati késztesMyb®, hogy a formaiétól eljárás alatt a iagtóám megakatóyozrttk, Kotósuyagrtor aiksslntotahtó a terápiás szer és a uyesttöfoj foia közötti rétegként, éa ilyen anyag többek közöd, ds w kktáfoiag, a sztearinsav, például a rns»·nóztoostotór és a kalekán-sztetot, a pöltesttSnomtiién (FTFB), a folytonry parton, a aSyéayi MajA és tomk. Oldható kantonyagoto & hzáanálhs.taok, például náiriam-ianrli-szulfátó, w^tóam4amk -szöktet, kólösbóző ttóakaiafomegli (xdietiléngliteteát, Csröowsx W4 és óööö-t.
Csitotztóaoyagpkat Is foglalhatnak a készitofonybe, amelyek javíthatják a jeles találmány szerinti végiét folyási tóaldosságak a fomndálós alatt, és elősegíthetik a préselés alatti áirnodeződóst, tóndanyagkéot (tetei tenéayitöh tatomat, pisttgtó srilltemtóoridót és hktotáh sziliktóutnbtett hatósáfoahtnk.
Az tollasa adagolt j elen találmány szerinti végytito folvételet ytóeoeláilssn elősegítő adalékanyagokat, pélstel zsírsavakat, niajsavet, iiaoisitvnt és ikmlénsavst ts adhatok a készihnényhez.
Kívánatos htok szabályozott fosfossyagrieaöásé orális készítmény is, A hatóanyagot közömbös totóéba foglafoatirsk, mely lehetővé teszi a ditfozlós vagy khnnsasos meehanizmus kövteezrébee történő ható anyag-leadási, Ilyenek például ts gtsmik. Lassan lebontin totótokat la foglalhatok a készítménybe. Néhány enieráiis bevonatnak szintén m hatőimyag-ienrter htotokká tóáss.
Sgy jelen találmány szerinti vegyidet azahályozok leadásának további módja az fonva terápiás rendszerén alapuló eljárás, azaz a hnfoaoyagfo egy follgáteretóő menfotóbs tejok, amely lehetővé totó a vfe hajtósál, és s klalatot ornttósnyonte a hatóanyagot egyetlen kis nyílton karostól kiszorítja.
Más bevotóokku! Is ellátotfok a kétóhoényt, ltok kóré tatloanak a kttltlnfole eakortovoostok, amelyeket tóatottsthatv totónk tel. Egy jelest találmány szerinti vegydietot Islsnlvevonató tablettában is adagolhatnak, az altot használt anyagok például két csoportba oszthatók, Az elsőbe a nem-erátolls anyagok tartoznak, példán! o ntóiitokdőz, tótolkdőz, hidfoáfetiteifofoz, otofototófoltóhsfoz, hirlroátpmpitolinlóz, hidroaigmpilnteieeiinlriz, tóruan-knrisozlntoleelinfog proridno és a gtóatlkfogllktslok. A második esapori tótótó anyagokat foglal magába, amelyek álttóhán a háisav észtemh
Optimális Ishnhevonat készítéséhez kevert anyagétól hasmtóhatunk. A Chotovotó (elvitele egy hevonóitsthes vagy rioidágyban vagy kompresszióé bevonási eljárással fontosak
A leírt (!) általános képlett) vegyltletekel bórmiiysm alkalmas eljárástó, például égj'·' állíthatjuk elő, hogy a .kivtó Q vegytlltói (különösen adott esetlsen szsfoszhtnáh ah& szerves amint, amfoosavar vagy aminosav-ésjto't) sz (!) ktfoieth komhmiasztón Α-4-foszte szobád savval (CAAF szabad savival) hozzak érintkezésbe olyan relatív mennyiségben, amely efogztoő ahhoz, hogy jeles találmány szerinti (Ij általános képlto msntó vsgy dtttottyes ammj-sői, mono- vagy di{tóiaösav)-sőt vagy mono- vagy d<anrinosav-dtóM' sőt kaptok (például 1 ;i nfobááoyt használnak hl «nntoervas ammj-sh vsgy mono(sanrw amláötoto) elóálllkátón, vagy mdlfoleslegton vett ssesves amint hatotok egy alkatom oldőanstrien (gétok egy kívánt pfo, értékkel tnaMkéri) okkteerhíst) n áttonrves ammfoö ekkálktátes]. A C.A4P tótod savai CA4F dináirintnsótoi kaphatjuk például s későbbiekben a példákban leírt mődmn A Q vogydletét, pétófad egy szarvas autó: vagy antinosavni és a CA4F szabiul savat (tetei egy teáktól oldószerben (eteyöseu egy ifo tónatsanes nlkrtolban, Így topropntóban vsgy annak vizes elsgyeiben) hozsuk érintkezésbe, előnyös eaat7?
<v<< * X X*XX <·> χχ χχχχ
Φί < ΦΦ Φ .X X > Φ * * X X ΧΦΦ X ΦΦ X
X X · * X 9 X X * *
ΦΧ* χΧ ΧΦ-X yyx ΦΦ« XX X ben ezt kővetően « (I) általános képietű vegyibe® kristályos vegyüietkéstt szűréssel elkülönítjük. Az öldd«r* fogateábz egyette oldószer vagy két vagy több oldószer elegye tartozik, amelyek. elegyedő kéte zish oláészerrendmrt alkotnak, Khte «sette a Q vegyöletet ső, előnyösen gyégysmészetíteg oiibgsdbatö ső formájában adhagiok a ntectelegybez, amist azt a későbbi példákban iekjok.
A tettettek smgieielöen a Jete találmány (t) Wto képfcd! vegyöleiek előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik, a képletben ez -GRS ás -OM egyikének a jelentése teQl-Γ általános képleté csoport, ás a mőslkának a jetetee hitémsiiesopte vagy teQkr ákalános képleté csoport;
ás Q jelentése (A) egy adott eseten szobszlidták alltés szerves ette, amely telte egy nitt-ogtettorooí tartalmaz» amely agy pteonpai egyőtf egy· QiT telte® képleté kvtew znmtémmo kaitet képez;
(B) egy mntéosav, amely telte egy atírogénatémöt tartalmaz» ahol az egyik nttdtgémttom e^y protannal együtt egy Q1T általános képleté kvaterner ammónlnm kationt képez! W (C) agy amirmsav, amely egy vagy több otesgámkosdot tartató», tel az egyik aittegénztoos sgy psavtonna! együtt egy QB áttétános képleté kv;stener ammé-nmm kationt képez, és ahol az amínosav minden katezilcsopodja észter formában van.
A jelen találmány szerinti eljárás magában foglalja azt a létek tegy egy oldószerben az (!) képletü CA4F szabad savat egy Q vegyülettel hozzak érintkezésbe, tel Q jetetése (Aj egy adod esetben sztéteitéátt altte szerves amin, amely kgpüűbb egy ntegánatémőt tértéin», amely egy protonnal együtt egy Qi-f áttttems képleté kvatémer ammőmmn tetei: képes kópezm;
(S) egy múlnom, amely legalább egy ntegásatttsmtt tartalmaz, ahol ez egyik nitrogénatém egy protermei együtt sgy QH* áttétét» képleté kveter® anütedom kaimat képez; vagy (€) őgy amtnsssv» amely agy W dlttogénatémet «űrnap ahol az egyik nkregénatom agy protonnal együtt egy Qff őltaütes képtété tette®' ammőmnm tetet képez, ás ahol az .«idősáv mmánn teimöesepGrija észtor tentéban w
Egy az rtt leírt eljárással előállított jelen találmány szedőd vegyidet adott eseten az oldószerből kristályos formában kiválhat
Ezen télmenőm e itéálntey kiterjed a tetébb fesd (!) általános kepteté vegyület olyas etőáltttási etjáráste is, amely sete a CA4F szabad savai egy előnyős Q vegyűtettal (példáté IteBáittnei, áltet-(E4 atestomes alkil>észiedek vagy legelőnyösebben tentetennai) az oldöszetea áridtezésbe hozzak, majd a képződött CAdB-hteidb-, gbtétH'l-ő szztelomos &ikit>észte-, vagy legelőnyösebben a mematémtn-sőt kristályos íbnstátet az oldószerből öaazegyőjtjSk, Temtezetesea, amint azt előzőleg már eatltetők, számos oldás® alkahnazteO a jelen találmány szórtat! eljárásban. Közelebbről többek kötet, de sem kizárólag. az l-Ő szénatomra alkoholok, például az izopzopate, vagy ensak vizes elegye! emlittódk. A jelest teteány egy siOstyös megvateltei ndkljáhau az kt leld eljárás ereönteyeted CAáE-momsdwteütntesót <a C.teF ntonoTBtesOjüs vagy *CA4P-nmmTOS«sóO kzgtes. A jeles itetteny egy tesik előnyös meg^dOslte! ntepten az itt leid etjteste CA4tezsmte..-hteidm>te áttétté elő.
φφ φφ φ φφ φ * * «ΦΦΦ φφφφ φ
ΦΦΧ X * φ Φ Φ φ Κ φ
A talál?H<foy körébe tartoznak egy Q vegyüiet (adott esetet szubsztituált ahfos szerves amis, aminosav vagy aminosav-észíer) és a CA4P szabad sav keverékei előnyösen oldatban, például vizes oldatban. Uy módon a tslábnáuy kiterjed olyan készítményekre is, amelyeket ögy kapunk, hogy (a) CA4F szabad savat és?
(b) egy Q vegyületet elegyítünk, ahol Q jelentése (A) egy adott cselben szuhsztituált alifás szerves amim amely legalább egy nittogénatomot tartalmaz, amely egy protonnal együtt egy QlsT általános képletö kvsiemer ammóniám kationt képes képezni;
(ö) egy aminosav, amely legalább egy mtiogénstomot tartalmast, ahol az egyik nttsrogémrtom egy protonnal együtt egy QH* általános képletü kvaterner ammőamm kationt képez; vagy (C) egy aminosav, amely sgy vagy több nitrogénat-Gmot tartalmaz, ahol az egyik mlrogénaiom egy protorssal együtt egy QfT általános képletü kvaterner ammónims kationt képez, és almi az ammosav minden karboxilcsoportja észter formában van
A jelen találmány szerinti készítmények adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmazhatnak.
Példák
1, példa
CA4F proárosg m«noírometaml»~só
A jelen találmány egyik megvalósiíási módjában. egy CA4P-monotromettöaln-sót kunk le a jelen tolálmány egy vegyülnének nem korlátozó példájaként. Az itt leírt információk birtokában egy átlagos szakember könnyen előállíthatja a CÁ4P prodrug különféle mmo- vagy álfodotl esetben szubsztituált alifás szerves aorirö-sófop oly módon, hogy a kívánt adott esetben szuhsztitaált alifás szerves amint a CA4P szabad savhoz adja a kővetkezőkben leírt eljáráshoz hasonló módon; ezek mindegyike a jele?? találmány és a csatolt igénypontok körébe tartozik.
Reagensek és módszerek
Minden reagenst és vegyszert a kereskedelmi forgalomba» szemetünk be és további tisztítás sióikul használtunk: trÍ8z(hidsOsbsistd)ísrí?iíi<isrsetárí (TRIS) (Aldrieh Chemical Co,, 99,9·?· % felirattal, sarzaszám Ö14O4PV), izoptopíi-alkohol (8<&J Brand, nagy tisztaságú oldószer minőség), A tühbmagvö NMR- spektrumokat egy Bniker DRX 400 spektrométeren vettük .fel. Az ’H éa !iC NMR kémiai eltolódásokat- ppm-ben adjuk meg a tettametilszilánra vonatkoztatva. (A UC-NMR kémiai eltolódások meghatározásúhoz külső standardként metanolt (MeOH) használtunk). A ’-'C-NMR spektrumokat ptoton-szétcsatolással ;’!H| vettük fel. A 2E> NMR vizsgálatokat (HMQC (a Heteronuclear Multiple Quantum Corretatioa spekíi'oszkópbr egy fordítót: kémiai eltolódás-összefüggés vizsgálat sasiak meghatározására, hogy a molekula melyik ’H-ja melyik UC maghoz (vagy más X maghoz) kapcsolódik), és a HMBC (Hetetonuclear Multiple Bánd Ccsrelation spketroszkópia, a HMQC egy módosított változata, amely a távollevő kapcsolatok, valamint a molekula szerkezetének és az ’H-’JC hozzárendelés meghatározására alWmas)] azért végeztük el, 'hogy segítsük az ’H és WC NMR jeletek» saetteethez való hozzárendelését A 9CA4?«diaátriamsó” szerkezete a (2) képletnek iwdétedó (ld. a fentebb említeti S SS! 122 szánul amerikai ebesük államokbeli szabadalmi lesfost).
* ftftftft ft ft ftft* ftft ft* ftftftft ftft < ftftft ftftft X ft ftftft ftftft ft ftft ft ft X ft ft «ftftftft ftftft ftft ftftft ft'ftft Xft* ftft X € A4P~Mnaet reme (ami a-só
Vizes, ixőprepaaetas tra»tetamí»«»ldat <4,19 M)
049 M irementmirt-nldatm teteink elő úgy, hogy l,őI g (13,3 mmól) ttemttamint 7 ml ionmentes víztex eltek, és az oldathoz 43 ml íxepmpO-alkofeelt (IPA) teák, Így a fespoü. oldat vte nézve 10%-ns,
OA4F szabad sav teprvipltetehtes tőmondata <h,l§
12,15 g (27,é mmól) CA4F-dmátrimu-sót 70 ml ionmentes vízben .oldunk. Az oldathoz 25Ő ml etil-acélától és 150 ml teli lelt , vizes uátdam-Horid-oldatot adnak élénk keverés késtem, Okker egy fehér messen képződik, 325 ml 0,5 N sósavat minek részletekben ehhez as elegyhez a kivált massza feloldására (a vizes tézis végső pH-ja pH papinál mérve kb. 1). A szerves fázist eiteemijdle. A vizes fozist 3x200 ml edl-sceiéthd eximháljak. A szerves tóstted egyeaítídk és vízmentes náten-szulten szárítjuk. Szórás és az oldószer lepárlása után (Rutavapm; vlzitlrdő hőmérséklet 4IEQ a CA4F szabad savat vnstng fibn fona^áhaa kapjak, mnslyet te ml tzeprepibnlkehnlhan oldunk. A képződért oldat kensenirás lóját ‘H-NMR eljárással meghatározzuk, amihez a kővetkező dirslásl eljárást használjuk: 45 pl 0,17 M L-lbszddiantetetoi és 30 pl CA4P sashsássvtelemt egy 4 nd-es HPLC fiolába pipettázute. Áz eiegyet Rotavaporban számra pároljuk, A szilárd anyagot 0,7 ml Djö-ban oldjnk és !H-NMR eljárással sttsltzáljnk, e szériát a 0A4P «had sav és hitedist aránya. 1:0,75. Összesen 10 tnntel CA4P szabad savat kapunk (49%), €A.9F-Mnnntremetendn-sé
Bgy 200 te-es gómbkenblklm 70 ml (1.3,3 mmól) elóző lépésben eltelte: 0,10 M CA4P veted sav-nkfetöi ntédmk, Ehhez gyors ke verés közben és teteekhen70 nd (13,3 mmől) 0,19 M sézes-tepzepstmles tnnmtenm-teamt teste A képaódőtt fehér zagyot környezte hőmérsékleten 14 érért át (1 éjszaké» ál) haverjék, rnsjd jégfordőbett 30 pontig teCteo hidjlte A kristályos szilérd anyagid Whatmaa Sé-ms szűrőpapíron ér végzett szívatással klvzózjdk, hideg Ixöpmpit-teshnlkd mmsttk és levegőántmbsn 5 óráé ét, mate vétembán (vákwnx teszíkkálefben) 113 órás át száriunk, Így 7,Ól g (13,4 mmól, kvantitatív hozam) CA4F-nmxtnimmmmhvsőt kaparós fehér, szálúid anyag tetetett, .Az }H-I4MR analízis eten-tezye azt. rsmtslje, hogy a végtermék kb, ö,9 tómeg% izs:propll-s'teheit tartalmaz maradék oldószerként Á C.A4E-nmanimmeinmÍK-só szerkezeté az <ht> képteek megfelelő, a megfent lévő Ibnlteogteakai áóskfelő ekáteesepost eisz-knsdlgeráeiójő, tsgynmtgy, mint a kombceímtaíia AteSntet kónehdási anyagban,
A CA4?*jmaofeawtand»*tó jeöetatóse
Mf R és eteaaslte SH M (400 hIHz, DjO) § 3,52 (s, 40, C<I5M és C(17)HS), 3,54 (a, 4H, 0(29}%, C{21)HS, C(22)HS), 3,59 (s, 30, C(1Ő)HS), 3,47 (s, 3H, 0(14)10), 5,33 (é, > 11,7 Hz, IH, CÍ4)H>, 4,4Ó (d, 1 - 11,7 te IH, 0(7)0), 4,44 (s, 3H, C(W)H és C(14>Hk 4,70 (0, .1 - 3,8 Hz, ÍR, C(5)H), 4J5 (széles d, 5- O Hz, IH, C(4)H), ?,Öő Ötefes á Hl, C(41te ÍJC NMR (100 MHz, (Ói), &2Ö) 0 5ó,0 <2C, 015, €17), 57,0 10)4), §0,3 <3 C, C20, 021, 023), 42,0 (Ote 42.A (C19), 107,5 <2C, 010, 0Í4), 113,9 (C3), 122,4 « 3se - 3,1 Hz, 04), 125,9 (04), 130,0 O),
130,3 (C?X 131,2 (05), 134,7 (CO), 134,4 (C12), 142,2 « 3ye - 7,7 Hz, 01), .150,4 (d, 1^ - 44 Hz, C2), 153,2 (20,011 és 013).
Olemettnlnds ζ Ο^ΗνίΝΟ^Ε teszegképíetó vegyidéire: tetteit: 0, 5 L0ht H, 0,23: H, 2,70; 0.594, mért: C, 51,07; H, 4,39; H 2,54; P, 5,93 * X
ΦΦΦ « φ φ φφί φ φ φ φ χ φ Φ * φ φ φ ΦΦΦ * φ <
Az ebben a példában előállított CAéP-moootrmnetamín-só gyakorlatilag nem higroszkópos 25*0-0«, 'környezeti és nagy nedvességtartalmfr körülmények között. Ez egy váraiba eredmény, mivel a CA4P szabad sav más sóimmá! hasonló körülmények között higroszkóposak, A CA4P-tnoaotrometamin-só ttedveaségfeivevő profilja az I. ábrán látható. A különböző relatív nedvességtartalom mellett végzett röntgensugár diffrakciós (RH-XSD) vizsgálatok azt mutatják, hogy a por képe változatlan marad 25cC-on a különböző nedvességtartalmak hatása mellett is.
Polimorfizmus
A Jeten példa szerinti CA4P-moöotrometamm-só egykristály röntgensugár vizsgálatai azt mutatják, hogy ez egy akirális hálóforma (N-í), amely nem tartalmaz semmilyen oldószer helyet, ás amely egy központosán szimmetrikus monoklin kristályszerkezettel rendelkezik. A szimulált por-kép, amelyet a monoklin egykristály szerkezet szobahőmérsékleten kapott finomított paramétereiből származtattunk, megfelelt a megfigyelt por-képnek. Több adag monotrouretatnm-sót készítenünk .úoprenanol-vte elegyböi, és art találtuk, hogy a só az ‘H-NMR spektrum, a differenciális pásztázó kaloritnelria (DSC), a tetmogravimetria (TGA) ás por-röntgensugár diffrakció (p-XRD) alapján Kpmdukálbaió, A €Á4P-monotrönieiansin-sót több különböző oldószerben, sgy etanolban, izopropanolba», acetonban, acetonitriibea és vízben febzuszpendáltak, kezdetben 70-7SaC-on 5-iŐ percig, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékletón tartottuk, A képződött szilárd fázisokat DSC, TGA és p-XRD módszerekkel analizáltak. A feliszapolt minták aem smstoíták oldószerek jetesüétét sem folUzapoh, sem száraz állapotban. Nem voltak különbségek a DSC termogramokbaa és a p-XRD képekben (lásd a 2. ábrát) ezen mteták és az autentikus anyag között. Ez arra utal, hogy ez az N-1 forma aránylag stabil, egyetlen polimorf forma.
További Bzilrai-kémrai tulajdonságok
A CA4P-nu>jmtrometamin-sö DSC termogramja egyetlen olvadási enáotermát mutat 196 °C-on (3. ábra). A termogravimetriás analízis nem fedett fel semmilyen, párolgásnak betudható tömegveszteségst 150 alatt. A CAdP-monottometamin-só egyensúlyi vízoldhatósága 25 4C-oa 3,37 mg/mi (pH 4,8). A vízoidhatóság a pH emelkedésével nő, és 8,2-es pH-nál 191 ntg/ssl értékes éret Ez különösen alkalmas a jelen példa szerinti vegyületből egy dózíslorma előállítására ts § és 9 közötti pK-tartományban ásttavéuás adagolásra (ezen belül, de aem kizárólag, olyan oldatok előállítására, amelyeket a betegeknek közvetlenül adagolunk, ezek a felhasználásra kész oldatok, vagy liofilizálásra szánt oldatok előállítására). A CÁéP-monotrometamín-ső pH-oldhatósági profilja a.4. ábrán látható. A nmaotrometamin-só jó kémiai stabilitást is mutat szilárd állapotban. sí környezeti és a felgyorsított hőmérsékleti és nedvesség! körülmények között.
A jelen példa szerinti CA4P-5römetami»-só kiváló fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkezik ahhoz, hogy gyógyászati készítményben, például orálisan vagy paristtetálíssa adagolandó készítttónyekbea alkalmazható legyen, A CA4F más, a jelest, találmány körébe nem tartozó sóformáttól eltérően a monottometamin-só váratlanul kiváló tulajdonságokat matat szilárd halmazállapotban, különösen kiemelendő, hegy gyakorlatilag nem higroszkópos. Ez különösen meglepő annak tudatában, hogy maga a ttometaním milyen ntértékhsn oldódik vízben.
φφφφ * φφφ-φ
CÁdP-nmnetrometamln-só (iéptákuövslés) φφ φ φ φφφ φ' φφφ φφφ φφφφ φ φ φφ φ φ φφφ φ φφ * φ φ
ΦΧ
ΦΦΧΦ
CA4F ív.fete sav izepropaneíes oldata £gy 12 literes hásmsunyakó gómblombikot meehanlkai keverövel és adagolótölcsérrel látunk el, A lomÓikba 99,92 g (0,227 mól) €A4P-áieáíríamsó 13 1 ionmentes vfaasei és 2,0 liter etil-aeetáttai készült oldatát mérjük, Az elegyhez gyors keverés közben 950 ad (0,475 mól) 0,5 a sósavat adnak lassan, a esepegtetőtöleséren keresztül (a vizes ihzis végső pH-ja pH-pspkmi mérve kb. t). £zutáa a szerves fázist elválasztjuk, A vizes tézist 5 x 1,6 lítez etil-asetáitai eztiub^te Az egyesített szerves tétetek náiríuss-matititat .terítjük, Az etil-aeetásot forgó készittékhen letároljak, és a visszamaradó sárii olajat 8te ad izoprepil-alköhölban oldjuk.
CAáP-muettwtetamiMÓ
25,0 g (0,20$ mól) timsetaada 800 ml ionmentes vízzel késtek oldatát egy 12-titares hánstanysteó gömblombikha mérjük. Ehhez az oldsátez gyors keverés közben az sdítgolötökfe'öö.1 az előző lépésben etek Ütött, izepropü-slfehölos CA4P vtefe sav-oldatot tesan hozzáadjak. Az adagolás befejezése tea a képződött oldatot CAőP-moootiemetamijs-sőte beoltjuk és 1 énin át szahshőmérsékieteu követjük. Ext követően további 2,0 liter Izopropü-alkolmlt adnak. lassan a zagyhoz, és a keverést mög 1 étán át folyfeuk, A kristályos fehér szilárd anyagot szívatással végzett szűréssel elkülönítjük, köö ml isöpropil-sfetókd mossuk, majd vákuum satóioasekréayben kb, 4Ő ®C«on 4 napost át szárítjuk, igy ISI,55 g CAéP-wnotrrmsetmaín-sóí kapunk A végtermék (0,194 mól, 84 % Sasahozam} Ή-ΝΜ& analízisének eredményei azt mutatják, hogy 0,4 tömeg% izoptopü-aiköbolt tartalmaz maradékoidészmként.
Bemanaüzis a CfeífeO; (h tteegkóplei alapján; ssántitoti: C; 51 ,Öő %; H: $,23 %; hl: 2,70 %; p; 5,98 %.; ísáált; C: 50,95 %; K:§,Í4%;M 2,09 %;Pt 5,82%.
CA4P-msm»trem«tantin-só
Trometandn-ifetemény
Az 1, példában előállított vegyületbői (CAéP-tnosmtiwetaatis-ső} vizes oldatot ős boblizsll (azaz fagyasztva szárított) gyógyászati készítményt állítunk elő a következő módon.
Az 1. példában előállított vegyületbői őö mg/ml keueentráeiéjó vizes oldatot készítőnk ágy, hogy s vegySletet USP injekmős vízim fejte és sz oldat pH-ját elegendő mennyiségű trousetMht bázis hozzáadásával 8,5-re állítjuk be. As oldást a fény kizárása mellett végezzük,
A lioüllzátutnot & következő eij?átete telijük efb. A fekte feélhiots oldatot egy megölelő 0,2 mikronos teifeáló szőrön át sterjök, és a teltei tetette steril üvegfiolákba töltjük. Az oldatot Vitte fieílllMló kéteilékben -35 *C-on és nagy vákuum alatt 24-72 éfe át HofiÜzáljek, majd 5 «C-on nagy vákuumban 2448 órán át szárítjuk.
Az t, példa szerinti vegyüietet tartalmazó más gyógyászati készítményeket ezekfel az eljástedkbd összhangban álllthtenk elő. Amist felébb leírtuk, példánl tértitgatnövslő szereket, így amiaosavakat, péiááni <fefet vagy lifeh «fe'ofctí, például «ehasózt, ífefei, masniim, polimereket, például pokviaii-pitröllttefesi vagy deatránt, vagy más exe^ieuseket adhatunk a fed olásfez.
Egy I. példa szerinti vegyidéiből például 30 mgte koneentráeiójű vfes feaíöt (tetetek ágy, hegy a vegyüietet ÍJSP ifekcite vizben fejte majd steglhlfe Wibgstaöveló sast, például masnitól, tiextránt vsgy φφ φ φ φφφ φ
φφφ φφφ
Φ ΦΦΦΦ φφ φ * φ φ # φ φφφ φφ
φ.**« ezek kombinációét adjuk hozzá Kfe mg/ml koncentráció sléfeséig, maid megfelelő mennyiségű trometamint:
bázist & S,öv>s pH eléréséig. Az oldást s feay kizárása melle» végezzük.
Ezután llöfilizátumot állítunk elő a kővetkező eijőtessfe. A fentebb kapod oldatot megfelelő 0,2 mikronos sterilező szőrön ár szűrjük, és a szőriét részleteit steril üvegflolákba tökjük. Az oldatot egy Virtis itefeiízálóban -10 *€.«on közepes vákuum alatt 24-72 órán át, majd 5 *C-en nagy vákuum alatt 24-48 őrifi át HoSlizáijnk, igy Iseülizátumoí kspsink.
Amint fentebb említettük, bármilyen megfelelő, adott esetben szahsztimált alifes szerves aminnai, többek közön, de asm kizárólag, dietanolamiaual, glükarmrmal, N-nnrbtgt&kaminaai, etiteadlamlnnal és 2-(4-imidazeiitjetil-aminnai is helyettesíthetők a fentebb febt példákban a ttomeürmint egy jelen telslmtbry szerinti vegyület vagy készítmény előállítására. Azokat a készíüttóáyelmi, amelyekben Q jelentése az 0} általános képleten belül eltérő, hasonlóképpen állíthatjuk elő.
X példa
CA.4F-nnafi4L-ysztkbn>-ső preárag
A jelen találmány egyik megvalósítási módjában egy CAáP-monoClAisztidls)-^ írunk fe a jelen taiáknány egy vegyülnének nem-teriátözó példájaként, Az itt kárt infermáciő birtokában egy átlagos szakember könnyen előállíthat különféle CAéF-mmo- vagy di(aminösav) prodmgokat, például a kívánt anünosavnak a CA4P szabad savhoz való hozzáadásával a kővetkezőkben leírt eljárással analóg utódon, ezek mtedegyéke a jelen felábtefey éa a csatolt igénypontok kesébe tartók.
A kővetkező megensekef éa ve^sweket kereskedelmi forrásokból szereztük be és további tisztítás nélkül használtuk: L-bisztfeife (Ah&feb Chemical Co., §§ % felfedtek ssmazám Ö4Ő2I.ÍR}, metanol ős izopropil-atkohol (SfeJ Bmá, rstsgy tisztaságé oldószer minőség), A CAőiMfeátóetó szerkezete a (2) képletnek megfelelő (ld, az előbb esoiifett 5 Sdl 122 számó amerikai egyesük átlsmnkbek szabadalmi lakást).
A tőbb-magvő NMR-speteusokat Itóker DPX SÖŰ ás DO 40Ö spektrométereken vettük fel. Az !Hés a °C-NMR kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg a teörmmülsziláma vorsslközfeive (a Y'-tekík kémiai ehohktóte meghatározásánál külső standardként metanolt áfeabnazíaak). A. 'fetóMR kémiai eltolódásokat ppm-ben söp-fe meg a külső standard ŐS %-os HsKMa voaafeoziaívs. A (íC éa J{P-NMR-rg>ekbm»okat ssétcsatolt protonokkal f11} vettük fel. A 2DF-NMR vlzsgábüfetet 0IMQC ős BMBC) azért végeztük, hogy az !H és a ’C NMR-jeíek hozzárendelését segítsük. A DSC meghatározásokat DSC/292Ö típusé dil'ltófifeái-kalonmétema (TA ínstruments) végeztük.
CÁ4F~sneno(l-hÍsztidin>hldrsPHlsö
Vizes L-hfeziídlo tőrzsoldat (tfe2 M)
0,3167 g (2,0 mmol) L-blaztldlat 10 ml ionmentes vtebets oldunk, Így 6,2 mólos oldatot kapunk.
CA4F szabad sav mefenebrs tömfedate (fed
1,9104 g CA4F-dlnátriümsói 5,0 ml tesmefe® yfebeu oldunk. A képtóéit oldalhoz 41) ml telített vizes náöinm-kk^á-okfetot adunk, Ekkor fehér csapadék válik ki. A képződöd zagyhoz Őö fel etil-aeestátöt adunk, és az etegyte mágneses haverével keverjük, majd ő,5 n sósavval addig Sfivsuyltfefe msűg a kétfefed elegy ki >wt tisztul (a vizes fefes pH-pspirral vizsgába .savas). A szerves hitest elválasztjuk. A vizes fetóst 2 s öö ml te ífeiceldttel extraháljuk. A seerves fetesokte egyesítjük és nátrána-szulfeton tófejük, Szűrős és bepáriás után (eotavaper, a vízfeáó hőmérséklete 47 *Ü) a CAAF szshsd savat vastag ülni afekishsn köptek, majd lő ml δ
φφφφ
Φ Φ φ· φ φ φ
φφ φ X X Φ Φ *
X Φ « φφφ «κ* Φφφ φφ φφφφ metanolban oldjuk. A metanolt forgó késsaiékbea (37 <;C->ís) lepárőijuk, és a visszaawadó 1,52 g szslrkéstehér habot 4,79 srsi metanolban újra okijuk.. így a várt ö,8 mólos oldatot kapjak;
A fentebb meghatározott koncentrációt úgy is bírmnyl^tók, hogy Kk) «1 (20 pranl) 0,2 mólos kisztídro-oldatot 25 pí CA4F szabad ssv oldattal elegyítünk. A képződött nldslol forgó készülékben szárazra pároljuk. A szilárd maradékot ;H-NMR módszerrel ssuíslizátpsk, az eredsnány szerint a hisstidin éa a €A4p szabad sav mólaránya 1:0,75. Ezért a CA4F szabad szv kooserarásiója 8,8 M, (Ez az eredmény arxa nőst, hogy a hab krtroájűCAóF szabad sav aesn tartalmas oldósz^szemyestóst.) €A4P-araao(I,-htóhH») hidratált só
Egy4 ml-es HFLC fiolába 9ŐÖ pl (100 patol) Ö,2 mólos Mnsztidin-eídatöi, 300 pl (139 pmol) 9,6 mólos CA4F szabad sav-oldatot és 1,0 ml jzopdípjl-sitköhéh méötsik, A képződött oldatot forgó készülékből (a vízfürdő hőmérséklete 39-40 SC) kh, 1,5 ml térfogatra bepótolok. Ezután újabb 1,0 mi izopropii-alkoholt adunk a maradékhoz, és az eiegyet kb, 1,5 rőt térfogatra ismét bepároljuk. Áz oldatban kis kristályok képződése Egyelhető song, A bepárlási eljárást teátitfjsÁ, és a fiolát lezárjuk és környezeti hőmérsékleten 5 Órán ét átkss hagytuk, A ksűstálysss szilárd anyagot Whatawt 54-es saStőpapiroa szívatással végzett szűréssel elkülönítjök, kb, 2 sut tzofnopd-tókohollnl mossuk éa aítrogántemfean egy éjszakád át szárítjuk, igy 82,7 mg CA4F-meno{L-hiszddra} sőt kapunk: fehér szilárd anyag afokjáhaa. A kapott CA4P-»«me<L-&szitidfo>-ső prodrug kristályos szilárd anyag: a szilárd anyag Kari Fisher analízissel meghatározva 4,óő % vizet tartalmaz, ami a számítások szerint olyan kristályos anyaiak felei meg, amely 1,5 mól vizet tartalmaz sé-mofekulánkésd (143 pmol, 79 %-os hozam):
SH NMR (300 MHz, DSO) S 3,33 (d, 5 - 6,59 Hz, 2H, €<21)HH, 3,Ő7 <s, 6H, €(15)¾ és €(17)0¾ 3,74 (s, 3H, €(16)0¾ 3,§2 <s, 3H, €(18)11¾ 4,01 <V «6,59 Hz, IH, €<20)H), §,53 (d, J - 12,25 Hz, HÍ, €(8)H), 6,62 (d, J - 12,25 Hz, IH, €(7}H), ő,ő2 (s, 2H, €{1Ö)H és €(14)H), 6,94 <4, > 8,ÖÖ Hz, IH, €(3)H), 7,01 (d, > 8,00 Hz, IH, €(4))(), 7,21 (s, IH, C(6)H), 7,37 (s, IH, €<23)Η, 8,63 (s, IH, €(24)H>{ u€HMR (100 MHz, f H), RyÖ) § 26,12 (€21), 53,93(C2Ö), 5ó,2ő <2€,€15s €17), $0,35 (€18), 6132 (€16), W6,36 (2C, €10, €14), 113(26 (€3), 118,03 (€23), 122,94 (d, ·« 23 Hz, €6), 125,52 (€4), 127,39 (€22), 129,40 (€8), 530,05 (€7), 130,57 (€3), 133,99 (€9), 13434 (€24), 136,18 (€12), Í413? (d, JK: ~ ő-9ö Hz, €1), 1303)1 <d, He ~ 4,60 Hz, €2), 152,32 (2€, €11 és €13), 172,8? (€19);
?iF WR(I21 MHz, fH},M>) 8-2,61 (s).
Elemanatízís a €mHjí-,HK3s8.F'1,5 HjO ésszegképletü vegyüietre: számított: €, 49,83; H, 5,75: N, 7,20, mért; €, 50,13; H, 5,78; N, 7,26,
Az ezzel az eljárással kapod termék Karl-Físte szerinti analízise és eleumaailztse azt mmfjő, hogy a kristályos ső szeszkvíhídrár. A f>S€ amdfets arra «lat, hogy egy fo kristályfetma van, amelynek 158,6 ^C-nái van olvadási endotems^a <14. az 5, ábrás). Az ebből nz anyagból kapod por róntgeesagár«ae8lfeía adatai s 8, ábrás’ felét láthatók,
A pehmorSmuássn kálOsörtégekei vetőink tos s:zírbab§mérséát«tea, ami a CA4Ó szabad sav milltmőlpnnak éa ss tesiályzsali^l elegy teljes Hrfouatásufe az mányehóí Ibgg- A fenti eljárásban 0,2 mmol €A4F szabad savat: tóhahnazümk a kristályosításé elegy tulj«v térfogatának t ml-ére vsmíkeziatva. Ha a fenti eljárásé ágy ísksdosiljnk, hogy a krfetályosífeeí efeky teljes tésfegsstás'suk 1 ml-ére vosafeoztstva 0,03 na»l CA4F savat twzss.ák,’ak, olyan á2A4.0-ísu’suAl,özkszzláin>.söt: kapunk, «mely 1,8 mokkáin vtzH tm'íntsmsz fcfc fcfc fcfc fc fc « fc l molekula sőre vonatkoztatva (Id. a Ó, ábrát, a minta nagysága 3,8500 mg); a DSC analízis egy kristáíytortaát mutat, amelynek 184,9 eC-on van egy olvadási endotensája, Az *K-Nk<R analízis szerint a CA4P-bisztídin aránya 1:1), A por röntgensugár analízis adatók, amelyeket erm ez anyagra kaptak, a 8. ábrás alul láthatók, A leró! eljárás egy másik ssbdosbeto változaté amist 0,07 sastól CA4P szabná savat alkalmazunk n kristHyosnári elegy teljes téribgatásak I mi-érs vonatkoztatva, ekkor olyas CA4P-mrm<<C’bteztidtn)-só-keverék képződik, amelyben az egyik aő 1,5 moléksds vizet tartalmaz egy só molekulára vonatkoztatva, és a másik só 1,8 molekula vizet tartalmaz egy ső-molekulám vonatkoztatva (ki a 7. ábrát, a minin nagysága 4,4500 mg); ennek &e mmgs.sk a Ksrl-Flshér szerinti analízise és elemanslízíse szerint a kristályos só «zeszkvihkbto, A DSC sm&lktA két krisíélyformát mutat Az enáotermák hasonlóak az 5,, illetve a ó, ábra szerintihez. Az erre sz anyagra kapóit por röntgensugár analízis adatok a 9, ábrán láthatók, A DSC és a por röntgensugár-adatok azt mutatják, hogy az i ,5:1 ős az 1,§:1 víz:ső arányó anyag két különböző kristolytórmával rendelkezik. Amint azt a® slóz&ktet szintén említettük, ezen két tonna keveréke könnyen képződik, Beoltással mindegyik forma tiszta állapotban slóálllíhAö.
A CA4F-Etsnsm<t'-lhszsláto)Aö hemiheptahidráíját is eléállllhatjuk víz jeteniétében. Ez a torma azonban a CA4F-ssosto(L'btoélidssÁA> szsszkvibidtát {óraijává alakul.
Amint ásd fciAebb említettük, különféle természetes és nem-természetes amssosswal, többek között, de netn kizárólag, omííínaeí, litónnei, erginmnsl és triptófáanal könnyen helyettesíthetjük a blazridínt a fentebb Isid eljárásokba» egy jelen találmány szerinti vegyűlet előállítására.
CÁ4F-mono0,-htosridto> Iddrztált só (íápíéksövefés)
Vizes L-tetódto törzseidét <0,3 M)
Löd g (12,0) L-bisztiómí SÖ mi ionmentes vízben oldmtó, igy 0,2 M oldatot kapunk, (lést az oldatot ís sóu is ekóáilithatjok).
CA4F szabad sav izoprrtpii-tókeimios tőrzsaldsta (§„47 M)
CA4P ssabnó savat a kővetkező módon állíthatunk elő. A sav ekvivalenst 2,l-re csökkenthetük; nátrium-ktorid adagolása ama stólksóges, A kővetkező eljárási csak példaként ismertetők:. 8,94 g <20,3 mmói) CAdíMiaátrunasót 50 mi ionmentes vízben oldunk. Az oldathoz 2ÖÓ ml etíl-aeetátót és 100 ml telte vizes nátrium-klorid-oldatot adunk gyors keverés kézben. .Ekkor tóbér masm képződik, Az elegyhez 220 ml 0,5 N sósavat adatár részletekben a massza feloldására <a vizes fázis pHE-ja pH papírral mérve kb, I), A szervez totós? elválasz<jufc. A vizes íáztot 1x200 ml, majd 2x150 ml edl-aceíáiml extotóálmk, A szerves Fázisokat egyesítjük ás náirte-szaltótón szárítják, Szűrés és az oldószer lepárlása mán (Romv.sporf a vízfürdő hőmérséklete 40*C) s CÁ4P szabad savat vnrieg tóba íbo&ájéhstó kapjuk, majd lOÓ ml izopropll-slkolmlbím oldjak, A képződéit oldat kooeeaitáeíőja ’ H-NMR apekíroZKképiás eljárással smgh^rozvu 0,17 M.
A fönt meghatározott kommntóotó igazolása eéljáből él) μί (0,2 M) teddln-oldatot és 70 μί CA4P szabad sav-oldatot egy 4 ml-es HPLC fiolába pipeítázmsk. Az oldatot torgó készülékben szárazra pároljuk, A visszamaradd szilárd anyagot 0,7 ml deutérium-ozidban oldjuk és *H-NMR spekhoszkópiás eljárással analizáljuk, az eredmény szerint a hlszíidto ás a CA4P ,szabad sav aránya 1:1. összesen 17 mmói CA4P szabad savat kapunk (Ó4%),
CA4P<me®e<L-hiszáidsn> bitirats.it só (Mptéknővelas)
Egy 250 asims gümbíombíkka 70,Ő ad (12,0 rnsnől) 0,17 M CA4F szabad ssv-oklaíat és 5(1 ml izopmplkatoohok mérünk. Az elegyhez éö ml <12,(1 mmói) 0,2 ki k-hlsztklto-aklam? adunk részletekben fcfcfc fcfc fc fcfcfc fc fc Φ X fc fc fc fc fcfcfc fc fcfc fc fcfc Κ φ »Φ fcfcfc fc.«« fcfc fcfcfc fcfcfc fc'fcfc #* * gyors keverés közben. A képződött fehér zagyot dö^C-on 30 percig, környezed hőmérsékleten 3 órán át, majd 0°C-on jégíürdőben i órán át keverjük. A kristályos szilárd anyagot Whatman 54-es szűrőpapíron keresztül szívatással szűrve összegyűjtjük, hideg izopropil-alkohollal mossak és váknumban (vákuum deszikkátorban) órán át szárítjuk, így 6,07 g CA4P-roouo(L-ltisztídin)-t kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, A szilárd anyag Karl-Pischer analízise azt mutatja, hogy az anyag víztartahna 4,48%, ami olyan hidratált, kristályos, szilárd anyagra utal, amely egy .só-molekulára számítva 1,5 molekula vizet tartalmaz (10,5 mmól, 87%).
lH NMR (300 MHz, D2O) S 3,32 (d, j - 6,6 Hz, 2H, C(2I)H>), 3,ő§ (s, 6H, C(15)H3 és C(17)H5), 3,74 (s, 3H, C(16)H3), 3,82 ís, SH, C(18)H}), 4,00 (t, J =·· 6,6 Hz, IH, C<20)H), 6,53 íd, 3 - 12,1 Hz, IH C(8)H), 6,62 (d, J - 12,1 Hz, IH, C(7)H), 6,64 (s, 2H, C(10)H és C(14)H), 6,05 (d, 3 - 8,3 Hz, IH, C(3)H), 7,02 (d, 3 ==
8,3 Hz, 5H C(4).H), 7,20 (széles s, IH C(ó)H), 7,36 (széles s, IH, C(23)H, 8,62 (d, 1- 13 Hz, IH, C(24)H);
13C NMR (100 MHz, pH}, D2O) Ó 26,11 (C21), 53,92 (C2G), 56,22 (2C, C15, C17), 56,32 (Cl8), 61,28 (C16), 106,82 (2C, CIO, C14), 113,20 1C3), 118,03 ÍC23), 122,01 (d, 3pc - 23 Hz, C6), 125,48 (C4), 127,78 <C22), 129,38 (C8), 129,97 (C7), 130,54 (CS), 133,92 (C9), 134,31 (C24), 136,16 (Cl 2), 141,38 (d, J?c =-6,1 Hz, Cl), 149,98 (d, %e == 5,4 Hz, C2), 152,48 (2C, Cll és Cl 3), 172,86 (CI9),
Elemanalízís a ,5H2O összegképletü vegyületre;
számított C, 49,82; H, 5,75; N, 7,26; P, 5,35, mért; C, 49,92; H, 5,84; N, 7,26; P, 5,44.
A. kapott termék difterenciál-kalorímetriás termogramja 1 58°C-nál egy te etsdotermát és 1749C-nál egy kisebb endotermát mutat
Ebben az eljárásban hánnely alkalmas, természetes vagy nem-természetes aminosavat használhatunk további találmány szerinti vegyületek előállítására.
Amikor a CA4P-mono-0..-bisztídísi)-sót szobahőmérsékleten kristályosítok, általában hidrátokat kapunk. Amikor a kristályosítási eljárást a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, például 7ÖÖC feletti hőfokon végezzük, akkor vízmentes sót kapunk. A hisztidlnsó hídrátjait vízmentes, kristályos formává (kütenősen 210°C-on olvadó formává) alakíthatjuk például úgy, hogy a hidrái formát egy oldószerben, például etanolban, metanolban, izopropanolban vagy acetonban 40’C hőmérsékleten, például 2 napon át keverjük, majd szűrjük, mossuk és vákuumban 45eC-on 1 éjszakán át szárítjuk. A vízmentes forma az előnyös, amely gyakorlatilag nem htgroszkópos.
CA4F-m«uo-(L-hisztídin) vízmentes só
Egy 200 ml-es gómhlombikba 0,2620 g (1,65 mmól) E-liisztidtet és 16,5 ml ionmentes vizet mérünk. A. képződött oldatot 74-76eC~os olaj fürdőben mágneses keverés közben melegítjük. Ezután 8,7 ml (1,65 mmól) 0,19 M izopropil-alkoholos CA4P szabad sav-oldatot, majd 90 ml tzopropíl-alkoholí adunk hozzá. A képződött oldat kb. 1 pere alatt tejszerövé válik. A keverést 2 órán át ?5-764C-on, majd 1 érán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk. A tűs, kristályos, szilárd anyagot Whahnan 4-es papíron keresztül szívatással végzett szűréssel elkülönítsük és levegöáramban (szívatás közben) 1 éjszakán (19,5 órán) át szárítjuk, majd 24 órán át vákuum deszikkátorban tartjuk. így 0,7788 g (1,41 mmól, 86%) CA4P-mono(L-bísztidín)-t kapunk fehér, szilárd anyag alakjában: o.p.: 211,49°C (DSC);
!H NMR (400 MHz, DO) 6 3,30 (d, 5===6,5Hz, 2H, H-21), 3,65 (s, 6H, H-15 és H-17), 3,72 (s, 3H, H-16), 3,80 (s, 3H, H-18), 3,99 (t, 5=== 6,5 Hz, IH, H-20), 6,50 (d, 5 === 12,3 Hz, 1 Η, H-8), 6,59 (d, 5=== 12,3 Hz, IH,
ΦΦ ΦΦΧ-Φ φ φ φ ΦΦΦ φ Χφ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ
07), 6,60 (a 2Η, Η-10 és Η-14), δ,92 (d, 2 - 8,5 Hz, IH, H-3), 6,97 (széles d, 2 - 8,5 Hz, IH, H-4), te 19 (széles s, IH, H-6), 7,33 (széless, IH,H-23), 8,58(szélesa, Hi,H-24);
i3C NMR (100 MHz, <fH), DaQ) δ 27,11 (021), 54,88 (020), 57,17 (2C, 015, és C-17), 57/4 (C-18), 62/4 (C-16), 107,7? (2C, C-10 és C-14), 114,17 (03), 118,90 (C-23), 122/3 (d, ./< - 2,3 Hz, Oő), 126/0 (C-4), 128,88 (0/2), 134,29 (08), 131,00 (C-7), 131/7 (05), 134/3 (C-9), 135,32 <024), 137,08 (012), 142/1 (te3íOK4,i Ηζ,ΟΙ), 150/1 (d,3^-4,6Hz, 02), 153/5 (2C,C-1'1 0013), 173/4 (019).
Elemasalizis a összegképlete viteleire;
saémlfefe O 52,27; H, 5,48; N, 7/2; F, 5,61, méO O 52/3; H, 5/3; Ή, 7,57; P, 5/7,
CA4P-mmtts(óbivzttdia) vízmentes só (léptetedfeteés)
Egy 201X1 ml-es hármnnyakő görohlmfeikeí mechanikai keverővei, StXl ml-es ndagnlőtoicsérrel és egy tormneiermei látunk el, mely egy Hmsn-Ö-Watoh L7-1100SA/28T egységhez van kapcsolva, mely egység egy íötököpeny hömőroékíetát svfetelyx&sa, A lembikha 3,42 § (21,6 mmól) E-fessfeitet, majd 2.16 ml ionmentes vizes mérőnk. A képződött tettette 7442 és 80*C kőzőte Mntétsékleton kswjők és 120 ml (21,6 emséi) 0,18 M CA4P szabad sav-eldatot, m/d ez adagolótölcséren keresztül 1170 ml izoptopil-alknheh adunk hozzá, teyan sebességgel, hogy az oldat höafets^detét ?3-?4*C«en tartsnk (ehhez 14 perc szőkzáges). Az tzoprepil-alköhő! a<te>i8sánsk befejezése más a képződött tiszta oldatot nyemnyI mennyiségű CÁ4P-möno(l>hi««tidis) vízmentes sóvni oh/te be, Áz oldat ifeteérsékfetét 80*C-ra aroeljSk, a kristályosodás a betette! kővetően kb. 3 perccel kezdődik. A btbxérséklette lassan, 30 perc alatt ?4*Om hagyjuk csökkenni, majd 1,5 órán át ?3-?4*Οηη tarjuk, fel követően a reakciőelegyet lassan, 3,5 óm alatt 3 i*Ora 'hagyjuk hűlni. A isis, ktisteivte, szilán! anyagot Whatman 4-es szűrőpapíron szívatással végzett szűréssel /köteteitek, 100 sxi szopropÜ-alkobollal mesénk és szívatással tévégyáramban 1 é/fektte ét (lé órán sít), majd váknurn-desztldtátorbaa 21,5 órán át ssé/ijuk, így 10/1 g (18/ mmól, 8554) CA4F-mmao(l,-!asztídm) vízmentes sót kxptssA fehér, szilárd anyag alakjában; o.p,t 213,555 *C (DSC);
*B NMR (404 MHz, OÖ) 0 3/4 (te > 6,5 Hz, 2H, H-21), '3,65 (a, 6H, H-15 és H-17), 3/2 (a, 3H, H-16), 3/0 (s, 3H, H-18), 3/9 (t, J - 6/ Hz, 10, H-20), 6/0 (d, > 12,0 Hz, IH, H-8), 6,58 (d, 3 - 12,0 Hz, IH, H-7), 6,59 (a, 2H, H-14 ős H-14), 6,91 (d, 3 - 8/ Hz, IH, H-3), 6/7 (dd, 3 - 8,3, 1/ Hz, IH, H-4), 7,19 (széles s, 3 - 1 / Hz, IH, élte), 7/4 (széles s, IH, H-23), 8/0 (é, > 1,4 Ife, IH, H/4);
!JC HMR (140 MHz, fHh OÖ) 6 27,07 (€-21), 54,88 (C-20), 57,18 (2C, 015 és C-17), 57/6 (O -18), $2/4 (016), 107/8 (20 O10 és C-14), 114/8 (03), 114/4 (C-23), 122,93 (d, 3^ - 2/ Hz, C-6), 126/3 (C-4), 128/9(023}, 139/1 (C-8), 139,98 (07), 131/9 (05), 134/1 (OO), 135/9 (C-24), 137,10 (012), 142,31 (d/sc^· ό/Hz, C-l), 150/2 (te J'R?-4,6 Hs, 02), 153,45 (2C,OH ésC-13), 173,82 (00).
BentanalMs a Összegképlete vegyüleim:
ssfeteíeit; C, 32,27.; 1Ί, 5,48; N, 7,62; R, 5,61, mért: C, 52,23; H, 5/5; N, 7,60; P, 5,55.
A CA4P-ssxm(l.,-iss/.í:5idis5) vízmentes sót reprodukálhtate elő tesi/te sliitssx egykífetelysss iáí'sjpfeax, A 10. áte eiX5ek az tmyagsxsk a DSC terme^angát {mfoíamémt 2/600 sxg), a 11. ébsst a por rőntgen-iiOÓakteás adatait muia^a.
·Α>>
X A X A Φ X X -A A A A * A A A A A A
AA A AA A a A A X A
A A A AAX A A A A
A .y X A jí A A A A
Α-AA XA aa* AAA A'*A AA A fe öélöS eh^-€A4F-mo»o(gliela«stetafe«tter'>8áetőáliltó8a
A következő eljárás s CA4P»mom^gimin«metll-tom) CAdF-dlnátriumból való előállítására előnyős.
Az eljáráshoz gllcitt-srtíil-fezter-lndroklorídot bss:«ükmk fcSzveüeaüí Ν',Ν-dilzopropüedl-eufe jelenlétében, így fokozott stabilitású ttwséket kapunk a gUeín-metil-őszter szabad bázissal végzett előállításhoz viszonyítva. Emellett a CA4F szabad sav előállítása szigaíőkáösart javul -- tömény káasav&t használunk (például & híg sósav helyett) a semlegesítéshez femek eredményeképpen feldfel as eül-aeeiát extrakeiéhoz való alkalmazását és a hepáriáat elhagyjuk), A tranaz-CA4P szabad sav kép:gbdéfet ebben a javított eljárásban elkerüljük.
Reagensek és módszerek
A kővetkező reagenseket és vegyszereket kereskedelmi forrásokból szereztük be és további ttsstítás nélkül használlak: ízopropíl-aíkehöl (IFA) (8&J Bmnd, nagy tisztaságii oldószer minöségX kénsav (EM Sciesee, 95-98 %, sarzsszáau 35318), gtíem-nn^i-észter-bldroklorid (Alánok Oremícal Co., 99 % felirattal, wzsszáse 83214 MU), N,fedikropsopífetíMtnfe (Alddch Chemieal Co., 99,5 % felirattal srasaáat 02819 ER). A többmsgvő NMR-spektrumokat Bróker £®X 400 spektrométeren vettük tel. Az ‘B- és a °C-BMR kémiai eltolódásokat ppm-bea adjuk meg a tewmfeszsfew vonadcoatatva, (A ÖC-NM& kémiai eltolódások meghatározásához metanol külső standardot használtunk), A 2I> NMR vizsgálatokat [HMQC (Heteroouotear Muítipíe Quantum Cwefedon. spektroszkópia amely egy fordított kéartsí sbelédás-ós.miuggés vizsgálat annak snegRudrtszüsárs, hegy a molekula melyik ‘B-ja melyik L'C maghoz (vsgy más X maghoz) kapcsolódik), és a 1I.MBC (Hetmeuuelear hfetfee Bead CosmUden spSamoszkéjua, a BMQC «X módosított változatta, amely a távollevő feéfe kspeaolafok, valamim a mfetefo smtamtéttsk és az ‘B~°C hozzárendelés megtmtárezásám alkalmas! azért vfeeetílk el, begy segítsük az !H és 5SC NMR jeleknek a szerkezeihez való hozzárendelését. A dl&mjcitó-kalonwtrtáa vizsgálatot feSÜ) DSC 2928 típusú ^ífereaelái-kalerhnétmen. (TA Insöements) végeztük el.
efe-CÁdF-monfegSein-asetlMeelérfeá
Egy 100 mXea gömblombtkfea 2,8őá g fedi mmől) ebz-CAdF-diaátriumsőí és 38 ml izopmptX -afoehoh mérünk. A képződött zagyot mágneses kévetővel környezeti hőmérsékletéé keverjük, Ezután részletekben 8,305 ud (ő,51 mmól) káasav Ő8 ml ízepropit-^ákoheiisí készült Msfeéi. adjuk hozzá, Az «legyet állandóan fesfeük kb, lö pántig, majd Wbattnsa l-es rtínrüpaplsxíü szívatással szikjük. A felérd nátrium-szálától aamly iz^ropil-alkelmlhs» nem oldódik, 18 ml izoproplheikekolial mossuk, A szörfetet és a mesófolyadéköt, amely a CA4F szabad savat tartalmazza, egyelők egy mását 198 fe-es gömblembikhan, Az oldathoz Ö,Ő2őg (ő,51 mmól) glíeía-n^ál-észtttt-taóídoBctot és Ife4 fe felé mmől) N.Rfeüzeprtfefeifeniint adatik. A képződött elegyet ol&jfőrdőben melegítjük és mágneses követővel keverjük. Az elegy ő8*€-on tiszta oldattá alakul, 65*C«on az oldatból zagy képződik, ?§*C«en a xagy ismét tiszta oldattá alakul Ekkor a melegítést megszüntetjük, és az oldatéi iassoe az feyjferüüben hagyjak hálni, ő8*C-on az oldathoz oltó císz-€A4F-momXg&is-metil-észier) sót adunk, okkor zagy képződik. Az elegyet 1 óm alatt keverés közben őO’C-ról környezeti hőmérsékletre hagyjuk, hűlni, majd kőmyeMi hőmérsékleten 1 éjszakás át keverjük. A fehér, kristáíyos anyagot Whatman Bes szűrőpapírén szívatással végzett szűréssel elkülönítjük és 3x10 ml ízepropii-alkohollal mossak, asajd íevegőáramban ő órán át azfefefe Igy 2,fe9 g (ajk mmől, B2,ő%) (il) képietü eisz'CAAP-srtósotghcfesrtórtMséterj'Söt kapunk: o.p,: 130,48 *C(ÖSC£
«.φ φ·φ φφφφ φ φφφφ φ φφφφ
X* φ ΧΦ Φ * Φ Φ * Φ
Φ χ φ Φφφ φ ΦΦ Φ
Φφφ Φ φ Φ φφφ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦφ «·* Φ *Μ ΝΜΗ (400 Mlró, DyO) 8 3,52 ró, ÓH, H-l S ró Η-17), 3,ró (s, 3H, H-ló), 3,71 (s, 3«, Hró 8), 3,7? (s, 3H, Η-2'i), 3,8? (s, 2H, H-20), 6,26 (ró ró 12,1 Hz, IH, H-8), 6,42 (s, 2H, HróO ró H-14), 6,43 (ró > 12,1 Hró ÍH, H-7), 6,70 (d, ,1 - 8,8 Hz, 1 Η, H-3), 6,79 (széles ró J - 8,8 Hz, 1.K, Hró), 7,16 (széles s, IH, H-ó);
C NMR (100 MHz, fH}, 13/1} ó 41,2? (C-20), 34,58 (€-21) 56,99 (2€, €-15, ró C47), 57,21 (C-18), 62,09 (€-16), 107,60 (2C, C-19 ró €-14), 43,89 (C-3), 122,98 (€-6), 126,22 (Cró), 130,25 (€-8), 130,69 (€-7), 131,37 (€-5), 134,61 (C-9), 137,09 (C-12), 142,42 (ró - 6,9 Hz, €-1), 150,89 (ró %c - 4,6 Hz, €-2), 153,33 (2€, €-1I és €-13), 169,95 (€-19).
Elemanaiíxss a €35Hj»NOí«P összegképfeíü vegyOletre: ssrórótok: €, 51,96; H, 5,81; N, 2,88; E, 6,38, méri: C, 51,74; H, 5,79; N, 2,87; F, 6,30.
(Megjegyzés: sz (lt) képleten és bérmelyik más képleten alkalmazott számozási rendszer csak a kényeimet szolgálja, és nem biztos, begy megfelel RJFAC nevezéktannak).
Aeróx-C.A4F-toeno(glldn-to«ólrós;w>-só (mintanagyság: 3,7490 mg) DSC termogramját a 12. ábra, a por tegensugár-diffiakeiés sástsit (két adagét) a 13, ábra mutatja.
5, példa €A4F szabad sav gUeM-eÜMaztewójának elóóllítása .Egy HFÍ..C fiolába 2 ml etö-aeetétot, 150 μί (63 gtobi) 0,42 M iz^WlbtekobsOos €A4E-okbh>t és 800 pl. (64 pmól) 0,08 M aébl-(tototeil)-étotos glróm-etiirósróer-elástot adunk, ró az· elegyet kb. 3 percig éróróróa keverjék. A tiszta oblstot egy esepp> másik kísérletből származó zagyai beoltjuk, ró ax elegyet hagyjak 1 éjszakén ál környezeti hőmérsékleten állal. Fehér, szilárd anysg képz&lsk, amely nem bioik kristályosnak a miktosz&őpes vizsgálat slagján, igy a keveréket környezeti hőmérsékleten további 3 napig hagyjuk állat Ezután 1 ml tuebl-Ctoto-btoUHtró adunk hozzá, éa kb, 10 percig keverjék. A képzöslótl elegy mikroszkópos vizsgálata arm utal bstgy a szilárd anyag kmiályos lükké alakait A tükte vákuum utaséi slkáiOahjók, majá szánjuk, igy 22,4 mg (66 M%> €xA4P-gMcm«tü-észtef-s6t kapunk, A proton NMR analízis azt mutsga, hogy a CA4F ró a gkrótoMslNteztor aránya 1,?: 1. A €A4F-glfem-etil.~ésxíez ’H-HMH. adatai:
sHNxMH (30(1 Mlró, OjO) § 1,20 (), >7,2 Hz, 3H, €H3), 3,60 ró, 6H, H-l5 ró H4?>, 3,66 (s, 3H, H-16), 3,74 (s, 3H, Hró 8), 3,70 (s, 2H, €H;N), 4,21 (¾ 1 - 7,2 Hz, 2H, €H3ai5), 6,44 (á, 3 - 12,2 fró, IH, H-8), 0,55 (ó, 3 - 12,2 Hz, IH, H-7), 6,57 ró, 2H, H-10 és H-14), 6,80 (ró 3 - 8,7 Hz, IH H-3), 6,85 (széles ró 3 - 8,7 Hz, IH, Hró), 7,23 (széles s, IH, H-6),

Claims (17)

  1. I. (1) áitobktos káplebl vegygtok a köpkáhes az 43iV és -OH* egyikének a jaróáése -Ο-QH* álróhhtos képírói csoport, és a mrólkáösk a jelente hkltositesopört vagy ö'QÍ'f általános képied! vsoporó ró Q jelente (A) egy adott esetben szxámtorót alte swvró amin, masly tegaiábis «gy nröngénaromei tartalmaz, amely egy gmtomró egyéít egy QH ákalrótos képírói kvstomer ammóatam kmtom képez;
    (S) egy aminosav, amely legalább két nirósetetomoí tartalmaz, almi sz egyik mróígémstom egy protonnal egyöR egy QH* általános képletS kvziemer smménitnn krtfeut képez;;; vagy (C) egy amíneaav, amely egy vagy több nitrogénatomot tartalmaz, tóti az egyik aitrogénatom egy prokartoxticsoportjn észter formában vsa.
  2. 2, Az 1, igénypont «riad vegyület, atol Q jelentése atót esetben saofesztituált tolás szerves amin, amely legalább egy nitrogémtomot tadnteaz, amely egy protonnal együtt QfF általános képietű kvatemer ammóniám katia&i képez.
  3. 3. A 2, igénypont szerinti vegyölet, tol a Q tiltrogénatomja, amely az (1) általános toptói vegyületben a QH* áiltotós képletö totómé? ammtoinm kationt képezi, egy adott esetben beiyeítóbtó alifás csoporthoz kapcsolódó primer anntt, vagy tó, adott esetben. helyettesített sitihs esogorttox tojxtóótió szekunder amin, stol az adott esetben jelenlevő tóyeütóiö $gy vsgy több hitóslb vagy ammoesopork
    9. A. 2. igénypont szerinti vegyület, atol az· adott esetben stóesstittói alifás szerves amin tiemetamin, ttietsaoiamm, glütemiu, H-rtóiigitiksstó, etilétósrtó, 2A9timktótiilieö.i'«isi?s és ezek sztereoizotnerei esopertiábói van kiválasztva,
    3. .A .2, igénypont szerinti vegyület, amelynek szerkezefe az (la) képletnek megfelelő.
    ó. Az 1. igénypont szerinti vegyüld, ahol Q jelentése fegtoibb két nitrogéssüsmot tarí&bnszó ammossv, ahol a nitiogénatomok egyike egy protonnal egy QH* általános képleté kvatemer ammóniám kationt képez.
  4. 7, A ő. Igénypont sasitól vegyület, ahol az aminosav hístótó, létó, triptofon, stgutin, emitio és ezek sztereoizomerei esoper^ábóí w kiválasztva,
  5. 8, A b. igénypont szerinti vegyület, amely a kővetksxő z&tóezeti képletek egyikétsek felel meg: tók tó.
  6. 9, Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Q jelentése egy vagy több oitrogénatomot tartalmazó aminosav, ahol az egyik nitiogéasSma egy protonnal együtt QíF általános képletö kvaterner ammónmm kationt képez, és atol az nw»v összes tó'tototóqtója észtó formában van.
    lö.. A 9, igénypont szerinti vegyitó, atol Q jelentése gtieto<t-ő szénatomos febll)'tó<tó
    1L Gyógyászati késaöntény, amelyen) egy az előző igénypontok tówlyike szerinti vegyületei és (b) gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
  7. 12, A 1 i , igénypont szerinti gyógyászati któilmény, ahol s pH-t tórimtótitótótiiól eltérő szerrel állítjuk totó Bgy as 1- iö. igfeypontok bánnelyike szerinti vegyület alkalmazása állató» tamomóvekedés vagy metasztázis modulálására etótess gyó^szer előállítására,
  8. 14, Készítmény, amely a követesd vegyületek összekeverésével állítható elő:
    (a) egy (1) toptói CA4F szabad sav, és (hl egy Q vegyitó, .stol Q jelentése (A) egy ától esetben szubsztituált alifás szerves amin, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, amely egy protonnal együtt egy QlF általános képtói kvaterner «mósium kationt képez;
    (B) egy aminosav, amely legalább .két nitrogéaatomöt tartalmaz, atol az egyik aitrogénatom. egy protonnal együtt egy QíF általános kápfeiti kvsbstó ammóniám tótól képez; vagy *Χ*Φ φχφφ fc
    ΦΦΧ ΦΧ* φφ
    Λ φφφφ φφ *$φφ ς· ς* χ κ* ν ά ν Λ Α· ν s- λ . · * (C) egy aminosav, amely egy vagy több sibogésstenot-tartéknaz, almi az egyik attrogénstosn egy protad együtt egy QFF áksiáttos képletö kvótámét ammónium kationt képez, és ahol az antinosav minden k&rlmxílcsoporija észter tormába» vám
    1.5. A 14, igénypont szerint! készibnény, ahol Q jelentése egy sáott esetbe» sznissatitsált slilas szerves amin, atneiy legalább egy pitfogjfetéaotöi tartalmaz, amely egy protonnal együtt egy QH* általános képletü kvatemee ammóniám kationt képest.
    ló, A 15. igénypont szerinti készítmény, sboi aa adott, esetbe» ssobssáitsiídt sülős szerves amin trometamm, dletanoistnin, gH&amin, N-nteül-ginkasuin, etiléndiamm, 2>{4-imídaza>l8}eti1-amm bs ezek satereoizomemi csoportjából van kiválasztva,
  9. 17, A 14, igénypont szerinti késaiteaétty, ahol Q egy aminosav, amely legalább két mwogénatomot tartalmaz, ahol az egyik nitiogánafom egy protonnal Ql-F általános képletó kvaterner ammónium kationt képes,
    1.8, A 17, igénypont sssrtöü ItésaÖmány, «hol az onuoosav jelentése hisatidin, lizin, triptotéa, arginin, omlón ós ezek satereeésotneív esopnr^ából van kiválasztva,
    1§. A 14. Igénypont szerint! készítmény» ahol Q egy esninossv, atneiy egy vagy több sslrogöntstomot tartalmaz, ttbtri az egyik rúteogénatoto egy protonnal QH* általános képletü kvaterner ammónium kaimat képe®, és ahol az smrnomv adudén katbnxilcsoportja észter formában van,
    2Ő. A 14, igénypont.zzeristti késriltttöny, ahol Q jdestése glioln-jl-ö vséosloavss slkilj-stéxter,
  10. 21, sk 14-20. igénypontok bármelybe szerinti készinnény, atneiy egy gyögyazeséazetileg áUbgndtete hordozót is tartalmaz.
  11. 22. kijárás az 1. igénypont szerinti vegyidet előállítására, amely magéban foglalja a következő lépést: (1) képleté CA4P szabad savat ogy oldószerben egy Q vogyötönel msgáksteik, ahol Q jelentése {A} egy iniott esetben asnbsztünak alifos szerves önön, nsteiy legalább egy nstrogénatomoí tartalmaz, amely egy protonnal együtt agy φ-Γ általános képletö kvetemst ammónium kationt képez:
    (8) egy aminosav» amely legalább két mfeogémtiomot tériábm, ahol «ζ egyik sitosgénaforn egy protonon! együtt agy Qi-F általános képletö kvefomsr ammóaktm kationt képez; vagy (C) ogy aminosav, amely egy vagy több mtrogénstismot tartalmaz, ahol az egyik nitrogénaíoor egy protonon! együtt egy QIT éltsténos képlett kvsietw ammónima testiont képese és ako! az aminosav minden karboxiinsoportfe észter Iramában van.
    22. A 22, igénypont szerinti eljárás, ebol az 1. Igénypont szerinti vegyhto az oldószerből kristályos formában kiválik.
  12. 24. A 22, igénypont szerinti eljárás, ahol az adott esetben smámtimált aliSs szerves amin tremetmmn, dietaaolamin, glőkaaun, N-metii-giukstnin, etiíáaáiamm, 2A4-b»ités®ssü!)etiü;r»ün és erek sstereoriomerei csoportjából« kiválasztva,
  13. 25. A 22. igéttypont szerinti eljárás, ahol a CA4P szabad savat vizes ízopropawt oldószerben trometammml bnasük érittlkezésbe, ntsjö az említeti oldószerből a CAdF-nsonntronteiatniu-söt kristályos formában összegyűjtjük,
    2ő. A 22. Igénypont szerinti eljáfbgsho! a CA4F szabad savat vizes izoproparsoí oldószerben mono-L-hteláitmté közénk: értötkeaésbe, majd az említeti oldószerből a CA4P-mem«L-bsztidi»-ső$ kristályos fórmába» össrégySjljtik.
    «.· »
    ♦ JjV ««S ?.¥< Φ * $ ** *
  14. 27. Α 32. igírévport szerért eljásas, ahol a CÁ4F szabad savsí güci?v( 1 -6’ oémiotaos slkíij-ésaíerírt tezuk érintkezésbe.
  15. 28. CAdP-íjsono-ttwmtetam,
  16. 29. €Á4P-'f8öGe(I,rértsziiXirt)·
  17. 30. CÁ4P-g!rtrt-( M szénatomé» alkO)-észterek,
HU0204423A 2000-09-14 2001-09-12 Kombretasztatin A-4-foszfát prodrug nitrogént tartalmazó vegyületekkel alkotott sói HU229055B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23256800P 2000-09-14 2000-09-14
US25192100P 2000-12-07 2000-12-07
PCT/US2001/028401 WO2002022626A1 (en) 2000-09-14 2001-09-12 Combretastatin a-4 phosphate prodrug salts with nitrogen-containing compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204423A2 HUP0204423A2 (en) 2003-05-28
HUP0204423A3 HUP0204423A3 (en) 2005-02-28
HU229055B1 true HU229055B1 (hu) 2013-07-29

Family

ID=26926130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204423A HU229055B1 (hu) 2000-09-14 2001-09-12 Kombretasztatin A-4-foszfát prodrug nitrogént tartalmazó vegyületekkel alkotott sói

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6670344B2 (hu)
EP (1) EP1320534B1 (hu)
JP (2) JP4149804B2 (hu)
KR (1) KR100858464B1 (hu)
CN (1) CN100338077C (hu)
AR (1) AR030727A1 (hu)
AT (1) ATE293630T1 (hu)
AU (2) AU785183B2 (hu)
BR (1) BRPI0107210B1 (hu)
CA (1) CA2422359C (hu)
DE (1) DE60110249T2 (hu)
EE (1) EE200200249A (hu)
ES (1) ES2241872T3 (hu)
HK (1) HK1052356B (hu)
HU (1) HU229055B1 (hu)
IL (3) IL149601A0 (hu)
MX (1) MXPA03002209A (hu)
NO (1) NO329973B1 (hu)
NZ (1) NZ524926A (hu)
PE (1) PE20020445A1 (hu)
PT (1) PT1320534E (hu)
RS (1) RS50309B (hu)
SK (1) SK287117B6 (hu)
TW (1) TWI250163B (hu)
UY (1) UY26935A1 (hu)
WO (1) WO2002022626A1 (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0019944D0 (en) * 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US20050153939A1 (en) * 2003-09-10 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
US7603190B2 (en) * 2001-04-19 2009-10-13 Sony Corporation Digital recording/reproducing apparatus
EP1406600A4 (en) * 2001-07-13 2007-06-06 Oxigene Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE ADMINISTRATION OF TUBULIN BINDING AGENTS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US20090137687A1 (en) * 2003-02-28 2009-05-28 Oxigene, Inc. Compositions and Methods With Enhanced Therapeutic Activity
CN100365000C (zh) * 2003-09-18 2008-01-30 雍智全 Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用
EP1696934B1 (en) 2003-12-23 2013-05-29 Schering-Plough Ltd. Florfenicol prodrug having improved water solubility
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
WO2006138427A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Baylor University Combretastatin analogs with tubulin binding activity
CN1907989B (zh) * 2005-08-02 2011-08-17 浙江天皇药业有限公司 毛兰素盐及其制备方法和包含其的药物组合物
BRPI0620040A2 (pt) * 2005-12-19 2011-10-25 Methylgene Inc inibidores de histona desacetilase para realçar a atividade de agentes antifúngicos
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
WO2008001204A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties
KR20090094383A (ko) 2006-12-19 2009-09-04 메틸진 인크. 히스톤 탈아세틸화효소의 억제제 및 이의 프로드럭
US8796330B2 (en) * 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
US20090012325A1 (en) * 2007-02-22 2009-01-08 Ajith Manage Methods for preparing phosphoric acids of combrestastatin and derivatives thereof
US20080214509A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-04 Robert Kerbel Methods for enhancing the efficacy of vascular disrupting agents
SI2178513T1 (sl) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Tabletni sestavki vsebujoäśi atazanavir
PT2170292E (pt) * 2007-06-22 2014-03-06 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Composições de comprimido contendo atazanavir
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
EP2178512B1 (en) * 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
US20090264382A1 (en) 2007-11-21 2009-10-22 David Chaplin Methods for Treating Hematopoietic Neoplasms
CN102757338B (zh) * 2012-02-29 2015-02-25 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90 TARGETING CARDIAC IMAGING AND TREATMENT THEREOF
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231112A (en) 1984-04-12 1993-07-27 The Liposome Company, Inc. Compositions containing tris salt of cholesterol hemisuccinate and antifungal
DE3438386A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
GB9106177D0 (en) 1991-03-22 1991-05-08 Aston Molecules Ltd Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof
US5561122A (en) * 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
DE19506885A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Schering Ag Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
TW334418B (en) 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
WO1999035159A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Brigham & Women's Hospital, Inc. Lymphoma/leukemia oncogene, oncoprotein and methods of use
CA2314238C (en) * 1998-01-09 2008-09-02 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate, Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis of combretastatin a-4 prodrugs and trans-isomers thereof
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
GB9903403D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
GB0019944D0 (en) 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022270D0 (no) 2002-05-13
ATE293630T1 (de) 2005-05-15
AR030727A1 (es) 2003-09-03
IL149601A (en) 2007-06-17
NO20022270L (no) 2002-07-01
HK1052356B (zh) 2008-06-27
JP4149804B2 (ja) 2008-09-17
US6855702B2 (en) 2005-02-15
YU34802A (sh) 2005-07-19
IL176088A0 (en) 2006-10-05
KR20020063187A (ko) 2002-08-01
WO2002022626A1 (en) 2002-03-21
KR100858464B1 (ko) 2008-09-16
CA2422359C (en) 2008-12-23
SK287117B6 (sk) 2009-12-07
BRPI0107210B1 (pt) 2017-09-26
EP1320534A1 (en) 2003-06-25
PT1320534E (pt) 2005-08-31
US6670344B2 (en) 2003-12-30
DE60110249D1 (de) 2005-05-25
EP1320534B1 (en) 2005-04-20
US20040054212A1 (en) 2004-03-18
JP2004509128A (ja) 2004-03-25
CN100338077C (zh) 2007-09-19
SK6722002A3 (en) 2002-11-06
NZ524926A (en) 2004-10-29
AU2007200218A1 (en) 2007-02-08
IL149601A0 (en) 2002-11-10
AU785183B2 (en) 2006-10-19
ES2241872T3 (es) 2005-11-01
BR0107210A (pt) 2003-02-25
EE200200249A (et) 2003-06-16
HK1052356A1 (en) 2003-09-11
HUP0204423A2 (en) 2003-05-28
MXPA03002209A (es) 2004-03-02
DE60110249T2 (de) 2006-03-02
PE20020445A1 (es) 2002-05-18
CN1392876A (zh) 2003-01-22
RS50309B (sr) 2009-09-08
TWI250163B (en) 2006-03-01
NO329973B1 (no) 2011-01-31
UY26935A1 (es) 2002-04-26
HUP0204423A3 (en) 2005-02-28
WO2002022626A8 (en) 2002-04-18
US20020072507A1 (en) 2002-06-13
AU9077101A (en) 2002-03-26
CA2422359A1 (en) 2002-03-21
JP2008195740A (ja) 2008-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229055B1 (hu) Kombretasztatin A-4-foszfát prodrug nitrogént tartalmazó vegyületekkel alkotott sói
TWI237022B (en) Novel acyl-dipeptide-like compounds bearing an accessory functional side chain spacer, a method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing such products
UA124198C2 (uk) Кон&#39;югат антитіла до в7-н3 та лікарського засобу
JP2019508371A (ja) 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
ES2907708T3 (es) Compuestos heterocíclicos para obtención de imágenes y tratamiento del cáncer y métodos para su uso
HUE027549T2 (hu) Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
HUE035408T2 (hu) Amino-szubsztituált imidazo[1,2-a]piridinkarboxamidok és alkalmazásuk
CN105073730A (zh) 单环吡啶衍生物
HU230380B1 (hu) N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
EA028457B1 (ru) Пирролобензодиазепины
HU229401B1 (en) Water soluble prodrugs of hindered phenols
TW201043623A (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
CN101573351A (zh) 2－[6－(3－氨基－哌啶－1－基)－3－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢－2h－嘧啶－1－基甲基]－4－氟－苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法
CN108025191A (zh) 治疗癌症的方法
WO2016062370A1 (en) 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
HU229317B1 (en) 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, and enantiomers of the same az cortikotropine releasing factor (cfr) ligands
CN105492454B (zh) 合成针对1型肺炎链球菌的疫苗
CN110191876A (zh) 用于施用依氟鸟氨酸的制剂
HU229366B1 (en) Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds
CN109415353A (zh) 聚乙二醇化卡非佐米化合物
HUT71404A (en) 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists
KR20230162589A (ko) 이중 모드 방사성 트레이서 및 -치료제
BRPI0710538A2 (pt) processo para a sìntese de um estereoisÈmero substancialmente puro, compostos, composição farmacêutica que compreende um composto, processo para a sìntese de um composto e uso do mesmo.
CN112778155B (zh) 妥卡雷琐衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees