NO329973B1 - Kombretastatin A-4 fosfat mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter, og mono- og diaminosyreestersalter, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat, anvendelse av forbindelsen samt sammensetning og forbindelser - Google Patents

Kombretastatin A-4 fosfat mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter, og mono- og diaminosyreestersalter, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat, anvendelse av forbindelsen samt sammensetning og forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO329973B1
NO329973B1 NO20022270A NO20022270A NO329973B1 NO 329973 B1 NO329973 B1 NO 329973B1 NO 20022270 A NO20022270 A NO 20022270A NO 20022270 A NO20022270 A NO 20022270A NO 329973 B1 NO329973 B1 NO 329973B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino acid
compound
nitrogen atoms
ca4p
quaternary ammonium
Prior art date
Application number
NO20022270A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022270L (no
NO20022270D0 (no
Inventor
John J Venit
Mandar V Dali
Manisha M Dali
Yande Huang
Charles E Dahlheim
Ravindra W Tejwani
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20022270D0 publication Critical patent/NO20022270D0/no
Publication of NO20022270L publication Critical patent/NO20022270L/no
Publication of NO329973B1 publication Critical patent/NO329973B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Description

OPPFINNELSESOMRÅDET
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye og nyttige kombretastatin A-4 (CA4) fosfat legemiddelforløper mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter og mono- og diaminosyreestersalter idet disse salter har større oppløselighet enn nativt kombetastatin A4, og hurtig regenerere kombretastatin A-4 under fysiologiske betingelser. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat, anvendelse av forbindelsene samt sammensetning og forbindelser.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Cancer anses som en alvorlig sykdom med spredningsfare. National Cancer Institute har anslått at bare i USA vil 1 til 3 personer bli rammet av cancer i løpet av deres levetid. Videre vil omtrent 50% til 60% av de personer som får cancer til slutt bukke under for sykdommen. Etter etableringen av National Cancer Institute tidlig i 1970-årene har følgelig mengden av ressurser som brukes til cancerforskning vokst dramatisk.
Selv om cancer vanlig betraktes som en enkelt sykdom, omfatter den i virkeligheten en familie av sykdommer, hvori normal celledifferensiering er modifisert slik at den blir unormal og ukontrollert. Som et resultat formerer disse maligne celler seg hurtig. Til slutt spres eller metastaseres cellene fra sin opprinnelse og koloniserer andre organer og dreper til slutt verten. På grunn av den store variabiliteten av cancere som nå iakttas, er det blitt utviklet tallrike strategier for å ødelegge cancer i kroppen. En slik metode anvender cytotoksiske kjemoterapeutika. Disse forbindelser tilføres til cancerpasienter med det formål å ødelegge maligne celler, mens normale, friske celler etterlates uberørt. Spesielle eksempler på slike forbindelser omfatter 5-fluoruracil, cisplatin og metotreksat.
Kombretastatin A-4 ble innledningsvis isolert fra stammetrevirket av det afrikanske treet combretum caffrum (Combretaceae) og ble funnet å være en potent inhibitor av mikrotubulinsammenstilling. Videre ble kombretastatin A-4 funnet å være signifikant aktiv mot US National Cancer Institutes (NCI) murine L1210 og P338 lymofocyttiske leukemicellelinjer. I tillegg ble kombretastatin A-4 funnet å konkurrere med kombretastatin A-I, en ytterligere forbindelse isolert fra combretum caffrum, som en inhibitor av colchicinbinding til tubulin. Det er også funnet å sterkt retardere VoLo, DLD-1 og HCT-15 human koloncancer (ED50<0,01 (ug/ml) cellelinjer og å være et av de sterkere anti-mitotiske midler som finnes blant Combretum caffrum bestanddeler (US patents 4,996,237).
Følgelig er det gjennomført forskning for å bestemme effektiviteten av kombretastatin A-4 som et kjemoterapeutikum ved behandling av en rekke forskjellige humane cancere. Uheldigvis er kombretastatin A-4 hovedsakelig uoppløselig i vann. Denne egenskap har signifikant forstyrret utviklingen av farmasøytiske sammensetninger omfattende kombretastatin A-4. For å øke dets oppløselighet så vel som dets effektivitet har det vært gjort anstrengelser for å skape legemiddelforløperderivater av kombretastatin A-4 som vil regenerere kombretastating A-4 under fysiologiske betingelser. For eksempel beskriver Koji Ohsumi et al. syntesen av aminosyre HC1 legemiddelforløpere av en kombretastatinanalog hvori et aminosyresalt er knyttet til aminogruppen av et kombrestatinderivat inneholdende en basisk aminogruppe (derivatene er beskrevet er Ohsumi et al, Anti-Cancer Drug Design, 14, 539-548
(1999)). Selv om slike legemiddelforløpere har en økt oppløselighet sammenlignet med nativt kombretastatin A-4 har de en iboende begrensning ved at regenereringen av kombretastatin A4 er avhengig av endogen aminopeptidase i blodet av et individ hvortil legemiddelforløperen tilføres.
Den frie syre av kombretastatin A-4 fosfat ("CA4P fri syre") som har den følgende struktur:
eksisterer som en oljeaktig masse. Den CA4P fri syre er i seg selv meget lite oppløselig "very slightly soluble" (ifølge USP definisjon) ved 25°C i vann, idet den vandige oppløselighet øker med en økning i pH. Den frie syre har to sure grupper med pKa-verdier på 1,2 og 6,2, som kan underkastes saltdannelse. Ettersom det er praktiske spørsmål med håndtering av CA4P fri syre på grunn av dets fysiske tilstand er det ønskelig med identifikasjon av en krystallinsk, stabil saltform av denne forbindelse.
Forsøk på derivatisering av kombretastatin A-4 har involvert å danne saltderivater av kombretastatin A4-fosfat (saltderivater av "CA4P"). Spesielle eksempler på slike salter er angitt i US patent 5,561,122. Selv om disse legemiddel forløpersalter har en større oppløselighet enn nativt kombretastatin A4, har de også iboende ulemper, som hygroskopisitet.
Hygroskopisitet er et av flere viktige kriterier ved valg av et salt. Se K. Morris et al., "An Integrated Approach of the Selection of Optimal Salt Form for a New Drug Candidate", Int. J. Pharm. 105,209-217 (1994). Graden av hygroskopisitet for en hvilken som helst legemiddelsubstans har en signifikant innvirkning på dets håndtering og stabilitet i løpet av legemiddelproduktets levetid.
Det som trenges er følgelig nye og nyttige kombretastatin A-4 legemiddelforløpersalter med gunstige fysiokjemiske egenskaper, og som øker oppløseligheten og foretrukket effektiviteten av kombretastatin A4 ved behandling av en lang rekke forskjellige neoplastiske lidelser.
Det som trenges er nye og nyttige kombretastatin A4 legemiddelforløpersalter som lett regenererer nativ kombretastatin A-4 in vivo og ikke frembringer uønskede og potensielt skadelige biprodukter når de undergår regenerering.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye og nyttige kombretastatin A-4 fosfat legemiddelforløper mono- og diorganiske aminsalter, mono-og diaminosyresalter og mono- og diaminosyreestersalter, idet disse salter har større oppløselighet enn nativt kombretastatin A-4 og lett regenererer kombretastatin A-4 in vivo. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser som er signifikant mindre hygroskopiske enn hittil kjente kombretastatin A-4 legemiddelforløpersalter (for eksempel undergår de ikke signifikante endringer i fysisk form under omgivelsenes betingelser med hensyn til temperatur og fuktighet), har forbedrede egenskaper med hensyn til håndtering og stabilitet, og som kan danne oppløsninger ved en pH som minimerer eller eliminerer smerten ved injeksjonsstedet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer således betydelige fordeler for farmasøytisk anvendelse. Generelt omfatter den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med en generell struktur med formel I:
hvori en av -OR<1>eller -OR2 er -0"QH<+>, og den andre er hydroksyl eller -O" QH<+>; og
Qer
(a) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (b) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvorav et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (c) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvori et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
I denne fremstilling, når både -OR<1>og -OR2 er -0"QH+, er Q foretrukket like i begge -OR<1->og -OR<2>-gruppene.
Når Q har definisjon (a), er foretrukket organisk amin med anvendelse heri trometamin (dvs. tris(hydroksymetyl)aminometan, forkortet heri som "TRIS").
Trometaminsalter med formel I er illustrert ved de følgende formler Ia og Ib som representerer henholdsvis monotrometamin- og ditrometaminsalter med formel
I:
Monotrimetaminsaltet med formel Ia foretrekkes.
Når Q har definisjonen (b), har en hvilken som helst aminosyre med minst to nitrogenatomer anvendelse heri. Hvilke som helst av nitrogenatomene av aminosyren som kan danne det kvaternære ammoniumkation i formel I, for eksempel et hvilket som helst nitrogenatom på aminosyresidekjeden eller nitrogenatomet i a-aminogruppen. Aminosyrer som har anvendelse heri inkluderer ornitin, histidin, lysin, arginin, tryptofan etc.
Når Q har definisjon (b) er en foretrukket aminosyre med anvendelse heri histidin. For eksempel kan hvilket som helst av nitrogenatomene i imidazolgruppen i histidinsidekjeden, eller alternativt nitrogenatomet i a-aminogrupper av histidin danne det kvaternære ammoniumkation med formel I. Som det lett innses, kan på grunn av den aromatiske karakter av imidazolgruppen, hvilke som helst av nitrogenatomene i imidazolgruppen av histidinkjeden danne strukturen med formel (I). Foretrukne monohistidinstrukturer med formel I er illustrert ved de følgende formler Ic eller Id:
Når Q har definisjonen (c) har hvilken som helst aminosyre anvendelse heri, som for eksempel glysin. Foretrukne estere er alkylestere som metyl- eller etylestere.
Videre omfatter den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende:
(a) en forbindelse med den generelle struktur med formel I:
hvori:
en av -OR<1>eller -OR<2>er -0"QH<+>og den andre er hydroksyl eller -O" QH<+>; og
Qer
(a) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (b) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvor et av nitrogenatomene sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (c) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvori et av nitrogenatomene sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper i aminosyren er i form av estere; og
(b) en farmasøytisk akseptabel bærer derav.
Spesielle eksempler på forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med anvendelser i en slik farmasøytisk sammensetning er beskrevet i det foregående. Videre har en hvilken som helst egnet farmasøytisk akseptabel bærer anvendelse i en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Spesielle eksempler er beskrevet nedenfor. En spesiell utførelsesform av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse hvori trometamin er det organiske amin, og som foretrukket er et trometaminsalt med strukturen med formel Ia eller Ib, mest foretrukket Ia:
En ytterligere spesiell utførelsesform av en farmasøytisk sammensetning omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse hvori histidin er aminosyren, og som foretrukket er et monohistidinsalt med struktur med formel Ic eller Id:
Selvfølgelig vil en slik farmasøytisk sammensetning ytterligere omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
I tillegg omfatter den foreliggende oppfinnelse ytterligere blandinger omfattende et salt ifølge den foreliggende oppfinnelse. Spesielt kan en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse dannes ved å blande forbindelser omfattende:
(a) en CA4P fri syre med strukturen:
(b) en forbindelse Q, hvori Q er
(a) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (b) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvor et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (c) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvori et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper i aminosyren er i form av estere.
Eventuelt kan en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse ytterligere omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre, når Q har definisjonen (a) har et hvilket som helst organisk amin som definert heri anvendelser i en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Spesielle eksempler inkluderer trometamin, dietanolamin, glukamin, N-metylglukamin, etylendiamin og 2-(4-imidazolyl)etylamin. Når Q har definisjonen (b) kan en hvilken som helst aminosyre med minst to nitrogenatomer ha anvendelser i en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Spesielle eksempler inkluderer ornitin, histidin, lysin, arginin, tryptofan etc. Når Q har definisjonen (c) har en hvilken som helst aminosyreester som definert heri anvendelser i en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Spesielle eksempler inkluderer glysin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåte for å modulere tumorvekst eller metastaser i et individ omfattende tilførsel av en mengde effektiv derfor av en forbindelse med den generelle struktur av:
hvori:
en av -OR<1>eller -OR<2>er -0"QH<+>, og den andre er hydroksyl eller -0"QH<+>; og Qer (a) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (b) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvorav et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (c) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvori et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
Det kan være fordelaktig å anvende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i en fremgangsmåte for å modulere tumorvekst eller metastase i et individ, omfattende tilførsel av en effektiv mengde av en forbindelse hvori trometamin er det organiske amin, og som foretrukket er et trometaminsalt med strukturen med formel Ia eller Ib, mest foretrukket Ia:
Det kan videre være fordelaktig å anvende forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse i en fremgangsmåte for å modulere tumorvekst eller metastase i et individ, omfattende tilførsel av en effektiv mengde av en forbindelse hvori histidin er aminosyren og som foretrukket er et monohistidinsalt med strukturen ifølge formel Ic eller Id:
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig nye og nyttige kombretastatin A-4 fosfat legemiddelforløper mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter av mono- og diaminosyreestersalter, idet disse salter er mer oppløselige i vandige oppløsninger enn nativt kombretastatin A-4. Effektiviteten av dette legemiddel kan følgelig økes.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også kombretastatin A-4 fosfat legemiddelforløper mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter og mono- og diaminosyreestersalter idet disse salter lett regenererer kombretastatin A-4 irt vivo og som etter dissosiasjon frigir et organisk amin, en aminosyre eller aminosyreester som et fysiologisk akseptabelt biprodukt.
I sin mest foretrukne utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et nytt krystallinsk 1:1 trometamin (TRIS) salt av det antivaskulære antitumormiddel kombretastatin A-4 fosfat legemiddelforløper med strukturen formel Ia. Denne forbindelse er et fosfatester legemiddelforløpersalt, hvori fosfatdelen undergår defosforylering under fysiologiske betingelser for å gi den aktive legemiddeldel, kombretastatin A-4 (som nevnt i det følgende er olefingruppen som brodanner fenyldelene av kjernen av kombretastatin A-4 i cis-konfigurasjon; olefingruppen av det foretrukne mono TRIS-salt av kombretastatin A-4 fosfat er tilsvarende i cis-konfigurasjon). 1:1 (mono) TRIS-saltet av CA4P fremviser gode fast-tilstandsegenskaper og er uventet praktisk ikke-hygroskopisk. Disse og andre gunstige egenskaper gjør TRIS-saltet av CA4P til en foretrukket forbindelse for farmasøytisk doseringssammensetning.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser fuktighets-sorpsjons/desorpsjonsprofilen av mono-TRIS-saltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 1) ved 25°C. Data ble oppnådd ved bruk av en VTI Modell MB-300W fuktighets vekt med relative fuktighetsnivåer fra 10% til 90% i trinnvise økninger på 10%. Maksimum ekvilibreringstid ved hver fuktighet ble satt til 4 timer. Figur 2 viser røntgenpulver diffraksjonsmønsteret av prøver av mono-TRIS-saltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 1) som ble oppslemmet i forskjellige løsningsmidler (vann, isopropanol, etanol, acetonitril og aceton) initielt ved 70 til 75°C i 5 til 10 minutter, og deretter ved romtemperatur over natten. Røntgendiffraktogrammene ble opptatt ved bruk av et Rigaku model minofleks røntgendiffraktometer med en Cu-Ka-kilde med en sveiptakt på 1°C per minutt fra 2°C til 40°C 26. Figur 3 viser det differensielle sveipkalorimetri (DSC) termogram (Modell DSC 2910, TA instrumenter) av mono-TRIS-saltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 1) oppnådd under en strøm av nitrogen med en oppvarmingstakt på 10°C per minutt. Figur 4 viser pH-oppløselighetsprofilen til mono-TRIS-saltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 1) ved 25°C. pH ble innstilt med natriumhydroksid. Figur 5 viser det differensielle sveipkalorimetri (DSC) termogram av mono-L-histidinsaltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 3). (2,0900 mg prøvestørrelse). Figur 6 viser det differensielle sveipkalorimetri (DSC) termogram av mono-L-histidinsaltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 3). Figur 7 viser det differensielle sveipkalorimetri (DSC) termogram av mono-L-histidinsaltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 3). Figur 8 viser røntgenpulver diffraksjonsmønsteret av mono-L-histidinsaltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 3). Figur 9 viser røntgenpulver diffraksjonsmønsteret av mono-L-histidinsaltet av CA4P (fremstilt i Eksempel 3). Figur 10 viser det differensielle sveipkalorimetri (DSC) termogram av det vannfrie mono-L-histidinsalt av CA4P (fremstilt i Eksempel 3). Figur 11 viser røntgenpulver diffraksjonsmønsteret av det mono-L-histidin vannfrie salt av CA4P (fremstilt i Eksempel 3). Figur 12 viser det differensielle sveipkalorimetri (DSC) termogram av CA4P monoglysinmetylestersaltet (fremstilt i Eksempel 4). Figur 13 viser røntgenpulver diffraksjonsrnønster av CA4P monoglysinmetylestersaltet (fremstilt i Eksempel 4).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelse at overraskende og uventet kan mono- og diorganiske amin, mono- og diaminosyrer- og mono- og diaminosyreester- kombretastatin A-4 fosfat legemiddelforløpersalter dannes med øket oppløselighet in vivo i forhold til oppløseligheten av nativt kombretastatin A-4, og som lett regenererer kombretastatin A-4 under fysiologiske betingelser, og under regenerering frembringer fysiologisk tålbare organiske aminer, eller fysiologisk akseptable aminosyrer eller aminosyreestere som lett metaboliseres in vivo.
Generelt omfatter den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med den generelle struktur:
hvori:
en av -OR<1>eller -OR2 er -0"QH<+>, og den andre er hydroksyl eller -0"QH<+>; og Qer (a) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (b) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvorav et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (c) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvori et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
Alle isomerer av de foreliggende forbindelser (for eksempel de som kan forekomme på grunn av asymmetriske karbonatomer, som for eksempel på forskjellige substituenter), inklusive enantiomere former og diasteromere former er omfattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Individuelle stereoisomerer av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan for eksempel være hovedsakelig frie for andre isomerer (for eksempel som en ren eller hovedsakelig ren optisk isomer med en spesifisert aktivitet), eller kan for eksempel være blandet som racemater eller med alle andre eller andre utvalgte stereoisomerer. De kirale sentere kan ha S eller R konfigurasjon som definert av IUPC 1974 Recommendations. De racemiske former kan separeres ved fysiske metoder, som for eksempel fraksjonert krystallisasjon, separasjon eller krystallisasjon av diasteromere derivater eller separasjon ved hjelp av kiral kolonnekromatografi. De enkelte optiske isomerer kan oppnås fra racemater ved hjelp av en hvilken som helst egnet metode. Olefingruppen som brodanner fenyldelene av kombretastatin A-4 kjernen er i cis-konfigurasjonen, som er den foretrukne konfigurasjon for forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. Anvendelse av betegnelsen "kombretastatin A-4" eller "CA4" som betegnelse på, eller en del av betegnelsen på en forbindelse heri, angir en forbindelse i denne cis-konfigurasjon. Solvater som hydrater, av forbindelsen med formel I er medomfattet heri.
I hele denne beskrivelsen kan grupper og substituenter velges for å tilveiebringe stabile grupper og forbindelser.
Ved en ytterligere utførelsesforai omfatter den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne. Selvfølgelig kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes i en hvilken som helst form, som for eksempel et faststoff eller i oppløsnings (spesielt vandig oppløsning) form som beskrevet videre i det følgende. Forbindelsen kan for eksempel oppnås og anvendes i en frysetørket form enten alene eller med egnede tilsetningsstoffer.
Betegnelser og uttrykk anvendt heri er definert i det følgende og har de angitte betydninger, med mindre annet er angitt.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "modulere", "modulerende" eller "modulasjon" til endring av den takt hvormed en spesiell prosess foregår, inhibering av en spesiell prosess, reversering av en spesiell prosess og/eller forebygging av initieringen av en spesiell prosess. Hvor således for eksempel den spesielle prosess omfatter tumorvekst eller metastase, inkluderer "modulering" av fremgangsmåten den takt ved hvilken tumorvekst og/eller metastase foregår, inhibering av tumorvekst og/eller metastase, reversering av tumorvekst og/eller metastase (inklusive tumorkrymping og/eller utrydding) og/eller å forebygge tumorvekst og/eller metastase, spesielt i et individ som er mottagelig for en slik prosess.
Som anvendt heri angir uttrykket "effektiv mengde" eller en "mengde effektiv derfor" av en forbindelse tilført et individ den mengde som er tilstrekkelig til å modulere tumorvekst eller metastase i et individ. En vanlig fagkyndig kan lett bestemme en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som skal tilføres et individ, for eksempel ved bruk av rutinemetoder. Eksempelvise doseringsmengder for et voksent menneske er fra omtrent 0,05 til omtrent 1000 mg/kg kroppsvekt av aktiv forbindelse per dag som kan tilføres i en enkelt dose (for eksempel som en støtdose eller som en infusjon over tid ved eller under den maksimale tolererte dose) eller i form av enkelte oppdelte doser (for eksempel som påfølgende doseringer under den maksimale tolererte dose), som for eksempel fra 1 til 4 ganger daglig. Det vil være forstått at det spesifikke dosenivå og doseringsfrekvens for et hvilket som helst spesielt individ kan varieres og vil avhenge av en rekke forskjellige faktorer inklusive aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes, den metaboliske stabilitet og innvirkningslengden av denne forbindelse, spesies, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og diett av individet, tilførselsmåte og tidspunkt for tilførselen, utskillingstakt, legemiddelkombinasjon og alvorligheten av den spesielle tilstand.
Som anvendt heri inkluderer betegnelsen "dyr" foretrukket individer som buskapsdyr og mest foretrukket mennesker.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "legemiddelforløper" til en forløperforbindelse som vil undergå metabolisk aktivisering in vivo for å frembringe det aktive legemiddel. Således vil for eksempel en forbindelse ifølge oppfinnelsen tilført et individ undergå metabolisk aktivering og regenerere kombretastatin A-4 på grunn av dissosiasjonen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, for eksempel ved innvirkning av endogene ikke-spesifikke fosfataser i plasma.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "organisk amin" til en organiske (dvs. karbonholdig) forbindelse inneholdende minst en primær (dvs. -NH2), sekundær (dvs. -NH-) eller tertiær (dvs. - N -) amingruppe som er i stand til å danne et fosfatsalt i forbindelsen med formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse. Hvor der er mer enn en primær, sekundær og/eller tertiær amingruppe i det organiske amin, kan en hvilken som helst slik gruppe i stand til å gjøre dette danne den kvarternære ammoniumgruppe QH<+>i formel I. Den foreliggende definisjon av "organisk amin" omfatter ikke aminosyreforbindelser (se den prioritetsdannende søknad med tittel "Combretastatin A-4 Phosphate Mono- and Di-Amino Acid Salt Prodrugs", inngitt av Venit som USSN 60/232,568 den 14. september 2000) og heller ikke visse forbindelser som beskrevet i WO 99/35150 (glukosamin, piperazin, piperidin, 6'-metoksycinkonan-9-ol, cinkonan-9-ol, pyrazol, pyridin, tetracyklin, imidazol, adenosin, verapamil, morfolin). Det organiske amin som anvendes er foretrukket en fysiologisk akseptabel forbindelse valgt fra de følgende grupper: (a) organisk amin med en pKastørre enn eller lik 7, mer foretrukket en pKastørre
enn eller lik 8;
(b) organiske aminer hvori det nitrogenatom som danner det kvaternære ammoniumkation QH<+>i formel I er bundet til en eventuelt substituert alifatisk gruppe eller til en eventuelt substituert heterocyklisk ikke-aromatisk gruppe
(eller to eller tre slike eventuelt substituert alifatiske og/eller heterocykliske ikke-aromatiske grupper i tilfellet av henholdsvis sekundære eller tertiære aminer). Den "alifatiske gruppe" er et rettkjedet eller forgrenet mettet eller umettet hydrokarbon (for eksempel alkan, alken eller alkyn) med fra 1 til 20, foretrukket 1 til 12, mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer i kjeden. Den "heterocykliske ikke-aromatiske gruppe" er en mettet eller delvis umettet ring inneholdende det nitrogenatom som danner det kvaternære ammoniumkation QH<+>i formel I, så vel som eventuelt andre heteroatomer i ringen som O, S eller ytterligere N-atomer. "Eventuelle substituenter" er foretrukket en eller flere substituenter som tilveiebringer et organisk amin som, når det anvendes i formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse, resulterer i fosfatsalter med formel I som er krystallinske og praktisk ikke-hygroskopiske eller ikke-hygroskopiske. Foretrukne "eventuelle substituenter" inkluderer hydroksyl, amino (dvs. -NH2) eller alkoksy (dvs. -0-alkyl)grupper, mest foretrukket en eller flere hydroksylgrupper; og/eller (c) organiske aminer hvori det nitrogenatom som danner det kvaternære ammoniumkation QH<+>i formel I er et primært amin bundet til en eventuelt substituert aromatisk gruppe eller et sekundært amin bundet til to eventuelt substituerte alifatiske grupper, hvori de foretrukne eventuelle substituenter er en eller flere hydroksyl- eller aminogrupper, mest foretrukket hydroksylgrupper.
Selvfølgelig kan et hvilket som helst gitt organisk amin valgt som et foretrukket amin for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse ha egenskapene av to eller flere grupper (a) til (c) beskrevet ovenfor (for eksempel ha en pKastørre enn eller lik 7 og være et eventuelt substituert alifatisk amin som beskrevet i (c)).
Et hvilket som helst organisk amin definert på denne måte er egnet for anvendelse i forbindelsene med formel I ifølge den foreliggende forbindelse, så vel som i de foreliggende farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåter. Betegnelsen "organisk amin" inkluderer forbindelser i saltform med sure og/eller basiske deler (hvor for eksempel en amingruppe danner fosfatsaltet med formel I og en ytterligere amingruppe danner et salt med en sur del). Resten av det organiske amin omfattet i en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således også inneholdeSaltdeler.
Eksempler på organiske aminer inkluderer trometamin, dietanolamin, glukamin, N-metylglukamin, etylendiamin og 2-(4-imidazolyl)etylamin.
Et kombretastatin A-4 fosfat "monoorganisk amin" salt med formel I inneholder en organiske amingruppe Q som en del av R<1>eller R<2>som definert ovenfor; et kombretastatin A-4 fosfat "diorganisk amin" salt med formel I inneholder to organiske amingrupper Q, en del av R<1>og en del av R2 som definert i det foregående. "Monoorganisk amin" salter med formel I er foretrukne. Tilsvarende definisjoner gjelder "monoaminosyre", "diaminosyre", "monoaminosyreester" og "diaminosyreester".
En hvilken som helst egnet aminosyre har anvendelser heri, inklusive tallrike naturlige og ikke-naturlige aminosyrer med anvendelser i en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Spesielle eksempler inkluderer ornitin, histidin, lysin, arginin og tryptofan, for å bare å nevne noen få.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "aminosyre" til en forbindelse inneholdende en basisk aminogruppe (NH2) og en sur karboksylsyregruppe (COOH), inklusive slike forbindelser i zwitterionisk form (hvor amino- og karboksylgruppene sammen danner et zwitterion eller indre salt), eller i saltform med andre sure og/eller basiske deler (hvor for eksempel aminosyren inneholder en karboksylgruppe i tillegg til a-COOH-gruppen, og den førstnevnte er i saltform med et alkalimetali). Resten av en aminosyre omfattet inne i en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således også inneholdeSaltdeler. Betegnelsen inkluderer ikke-naturlige, så vel som naturlige aminosyrer, som a-aminosyre (særlig L-aminosyrer) hvorav mange er strukturenhetene i proteinet. Betegnelsen "naturlige aminosyrer" refererer til de 20 aminosyrer som er vanlige i alle proteiner, dvs. glysin, alanin, valin, leusin, isoleusin, prolin, serin, treonin, cystein, metionin, asparagin, glutamin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, lysin, arginin, histidin, aspartat og glutamat. Uttrykket "ikke naturlige aminosyrer" refererer til aminosyrer som generelt er ikke vanlige i alle proteiner, som 4-hydroksyprolin, 5-hydroksylysin, N-metyllysin, y-karboksyglutamat, selenocystein, ornitin og citrullin. Aminosyrer med to eller flere nitrogenatomer er egnet for anvendelse i forbindelsen med formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse når Q har en definisjon (b), så vel som de foreliggende farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåter.
Som anvendt heri angir uttrykket "sidekjede" i forbindelse med en aminosyre den enhet i en aminosyre som er forskjellig for hver aminosyre, spesielt gruppen bundet til det karbonatom som sammenføyer -NH2og -COOH gruppene av en aminosyre.
Som anvendt heri angir betegnelsen "pratisk ikke-hygroskopisk" med henvisning til en forbindelse mindre enn 1% vannvektøkning per vektenhet av forbindelsen (mer foretrukket mindre enn 0,5% vannvektøkning per vektenhet av forbindelsen) målt under de følgende betingelser: en temperatur på omtrent 25°C, relative fuktigheter fra 20% til 95%, og ved likevektsbetingelser (dvs. målt ved et tidspunkt hvori takten for fuktighetssorpsjon og desorpsjon har ekvilibrert seg) i forhold til måling under 25°C og 0% relativ fuktighetsbetingelse. Som anvendt heri angir betegnelsen "ikke-hygroskopisk" med en henvisning til en forbindelse foretrukket ingen målbar vektøkning per vektenhet av forbindelse som målt ovenfor.
Som anvendt heri med henvisning til en aminosyre refererer betegnelsen "ester" til en karboksylsyregruppe (dvs. en gruppe -COOH) av aminosyren som er i formen - COO(G), hvor G er en organisk del som for eksempel en usubstituert eller substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl eller heterocyklogruppe. Foretrukket som gruppe G er Ci-6-alkylgrupper, som metyl eller etyl. Mest foretrukne som aminosyreestere er Ci-6-alkylestere av glysin, som glysinmetylester eller glysinetylester.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "salt" til en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som er en ionisk forbindelse, for eksempel med en ionisk binding mellom det kvaternære nitrogenatom av det organiske amin, aminosyre eller aminosyreesterdelen QH<+>eller fosfatdelen av kombretastatin A-4 fosfat.
Som anvendt heri er en "ionisk binding" en kjemisk binding som dannes av den elektrostatiske tiltrekning mellom positive og negative ioner eller kjemiske strukturer. En slik binding kan lett dissosieres (eller ioniseres) i en vandig oppløsning. Oppløsning av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i et løsningsmiddel, spesielt et vandig løsningsmiddel, så vel som frysetørkingen av en slik oppløsning er utførelsesformer som omfattes av den foreliggende oppfinnelsen.
Som anvendt heri refererer uttrykket "fysiologisk akseptabel" med en beskrivelse av et kjemisk spesies tilstede in vivo, som for eksempel et organisk amin, en aminosyre eller aminosyreester, til den manglende evne av det kjemiske spesies til å indusere bivirkninger som ikke kan tåles under betingelsene for behandling av dyret/individet. Foretrukket fremkaller "fysiologisk akseptable" kjemiske spesies ingen skadelige bivirkninger.
Som forklart i det foregående kan den foreliggende oppfinnelse finne anvendelsen i forbindelse med en fremgangsmåte for å modulere veksten eller metastasen av tumorer, foretrukket faste tumorer under anvendelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Som anvendt heri kan betegnelsen "turmor" eller "tumorvekst" anvendes om hverandre, og refererer til en unormal vekst av vev som resulterer fra ukontrollert progressiv multiplikasjon av celler og som ikke tjener noen fysiologisk funksjon. En fast tumor kan være malign, for eksempel ha tendens til å metastasere og være livstruende, eller benign. Eksempler på faste tumorer som kan behandles ved hjelp av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer sarkomer og karcinomer som for eksempel: fibrosarkomer, myksosarkomer, liposarkomer, chondrosarkomer, lymfomer slik som ikke-Hodgkin's lymfomer, osteogene sarkomer, chordomer, øsofagustumorer, angiosarkomer, osteosarkomer, endoteliosarkomer, lymfangiosarkomer, lymfangioendoteliosarkomer, synoviomer, synoviale sarkomer, mesoteliomer, Ewing's tumor, leiomyosarkomer, rhabdomyosarkomer, kolonkarcinomer, kolorektal cancer, magecancer, pankreatisk cancer, brystcancer som metastatisk brystcancer, ovariecancer, prostatacancer, slimhinne cellekarcinomer, basale cellekarcinomer, adenokarcinomer, adenokarcinomer i kolon og rektum, svettekjertelkarcinomer, talgkjertelkarcinomer, papillære karcinomer, papillære adenokarcinomer, cystadenokarcinomer, medullære karcinomer, brokogeniske karcinomer, renalcelle karcinomer, heptatomer, levermetastase, gallegang karcinomer, choriokarcinomer, seminomer, embryonale karcinomer, tyoridkarcinomer som anaplastisk tyroid cancer, medullær tyroid tumor, Wilms' tumor, cervikal cancer, testikkeltumor, lungetumorer som ikke-småcellet lungekarcinomer, småcellet lungekarcinomer, blærekarcinomer, epiteliale karcinomer, gliomer, astreocytomer, medulloblastomer, kraniofaryngiomer, ependymomer, pinealomer, hemangioblastomer, akustiske neuromer, oligodendrogliomer, meningiomer, melanomer, neuroblastomer og retinoblastomer.
Videre kan tumorer omfattende dysproliferative endringer (som metaplasier og dysplasier) behandles eller forebygges med en forbindelse ifølge den foreliggende
oppfinnelse i epitelvev som for eksempel disse vev i cervix, øsofagus og lunge. Således muliggjør den forliggende oppfinnelse behandling av tilstander kjent eller mistenkt for å gå forut for progresjon til neoplasi eller cancer, spesielt hvor ikke-neoplastisk cellevekst bestående av hyperplasi, metaplasi og mest spesielt dysplasi har forekommet (for oversikt av slike unormale vektsbetingelser se Robbins og Angell, 1976, Basic Pathology, 2. utg. W.B. Saunders Co., Philadelphia, s. 68-79). Hyperplasi i en form av kontrollert celleformering involverer en økning i celletallet i et vev eller organ uten
signifikant endring i struktur eller funksjon. Bortsett fra et eksempel foregås endometrial cancer ofte av en endometrial hyperplasi. Metaplasi er en form av kontrollert cellevekst hvori en type av fullt utviklet eller fullt differensiert celle erstatter en ytterligere type av fullt utviklet celle. Metaplasi kan forekomme i epitelvev- eller bindevevsceller. Atypisk metaplasi involverer et noe uregelmessig metaplastisk epitel. Dysplasi er ofte en foreløper for cancer og finnes hovedsakelig i epitelet; den er den mest uregelmessige form av ikke-neoplastisk cellevekst, og involverer et tap i individuell celleensartethet og i den arkitektoniske orientering av celler. Dysplastiske celler har ofte unormalt store, dypt fargede kjerner og fremviser pleomorfisme. Dysplasi opptrer karakteristisk hvor det forekommer kronisk irritasjon eller inflammasjon og finnes ofte i cervix, åndedrettskanalene, munnhulen og galleblæren. For en oversikt over slike lidelser se Fishman et al, 1985, Medicine, 2. utg., J.B. Lippincott Co., Philadelphia.
Andre eksempler på tumorer som er benigne og kan behandles med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer arteriovenøse (AV) misdannelser, spesielt i intrakraniale seter og myelomer.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også benyttes ved fremgangsmåter for behandling av ikke-maligne vaskulære proliferative lidelser slik som makulær degenerasjon, psoriasis og restenose, og generelt ved behandling av inflammatoriske sykdommer kjennetegnet ved vaskulær proliferasjon. Slike sykdommer og lidelser er beskrevet i WO 00/48606.
FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som beskrevet i det foregående, og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne. Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" refererer til molekylære deler og sammensetninger som er fysiologisk akseptable og foretrukket ikke typisk frembringer en allergisk eller lignende rettet reaksjon, som magebesvær, svimmelhet og lignende når de tilføres til et menneske. Foretrukket, som anvendt heri, betyr betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" godkjent av et kontrollorgan av den føderale eller statsregjeringen eller oppført i US Pharmacopeia eller annen generelt anerkjent farmakope for bruk i dyr, og mer spesielt i mennesker. Betegnelsen "bærer" refererer til et fortynningsmiddel, adjuvansmiddel, eksipiensmiddel eller konstituent hvormed forbindelsen tilføres. Slike farmasøytiske bærere kan være sterile væsker, som vann og oljer inklusive slike av petroleum-, animalsk-, vegetabilsk- eller syntetisk opprinnelse, som jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje, alkoholer, for eksempel etanol, propanol, polyetylenglykol, propylenglykol, sorbitol, glyserol etc, "Cremophor" og lignende, inklusive blandinger derav. Vann eller vandige saltoppløsninger og vandige dekstrose- og glyseroloppløsninger anvendes foretrukket som bærere, spesielt for injiserbare oppløsninger. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin.
En farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilføres for injeksjon eller for oral, pulmonal, nasal, transdermal, okkular eller andre former av tilførsel. Generelt omfattet av oppfinnelsen er farmasøytiske sammensetninger omfattende effektive mengder av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse sammen med for eksempel farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, konserveringsmidler, oppløseliggjørende midler, emulgeringsmidler, adjuvansmidler og/eller andre bærere. Slike blandinger inkluderer fortynningsmidler med forskjellig bufferinnhold (for eksempel TRIS eller andre aminer, karbonat, fosfater, aminosyrer for eksempel glysinamidhydroklorid (spesielt i det fysiologiske pH-området), N-glycylglycin, natrium- eller kaliumfosfat (dibasisk, tribasisk) etc. eller TRIS-HC1 eller acetat), pH og ionestyrke;
additiver som detergenter og oppløseliggjørende midler (for eksempel overflateaktive midler som "Pluronic", "Tween 20", "Tween 80" ("Polysorbate" 80) "Cremophor", polyoler, som polyetylenglykol, propylenglykol etc), antioksidanter (for eksempel askorbinsyre, natriummetabisulfitt), konserveirngsmidler (for eksempel "Thimersol", benzylalkohol, parabener etc.) og volumgivende substanser (for eksempel sukkerarter som sukrose, laktose, mannitol, polymerer som polyvinylpyrrolidoner eller dekstran etc); og/eller
innlemmelse av materialet i partikkelformede preparater av polymere forbindelser som polymelkesyre, polyglykolsyre etc. eller i liposomer. Hyaluronsyre kan også benyttes. Slike sammensetninger kan anvendes for å påvirke den fysiske tilstand, stabilitet, hastigheten av in vivo frigivelse og hastigheten av in vivo utskilling av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) s. 1435-1712. Sammensetningene kan for eksempel fremstilles i flytende form, eller kan være i tørket pulverform, som for eksempel frysetørket form. Spesielle metoder for tilførsel av slike blandinger er beskrevet nedenfor.
pH-regulering kan om ønsket anvendes. Det foretrekkes for eksempel å øke oppløseligheten av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse for å regulere pH av farmasøytiske sammensetninger omfattende disse forbindelser til en pH større enn 7, mer foretrukket til en pH mer enn 8 (for eksempel en pH på omtrent 8,5).
For CA4P forløperlegemiddelsalter som for eksempel dem med formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse foregår dannelse av det aktive utgangs (CA4) ved lavere pH. Oppfinnerne har funnet at tilsetning av et buffer/pH reguleringsmiddel forhindrer pH-fall under frysing slik at det tilveiebringes en mer stabil frysetørkesammensetning. Det er videre overraskende funnet at for frysetørkesammensetninger av CA4P forløperlegemiddelsalter, som for eksempel dem med formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan pH-regulering under anvendelse av natriumhydroksid som pH-reguleringsmiddel resultere i dannelse av det aktive utgangs (cis) CA4 (som er minimalt oppløselig i vann og kan danne uønskede partikler i en vandig oppløsning), og at anvendelse av et annet pH- reguleringsmiddel enn natriumhydroksid kan dempe CA4-dannelse. Anvendelse av TRIS som et pH-reguleringsmiddel og buffer for eksempel demper dannelsen av det aktive utgangs (cis) CA4 i forhold til anvendelsen av natriumhydroksid for pH-regulering, og er således spesielt foretrukket for anvendelse i sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse. Det er for eksempel foretatt observasjoner for forbindelser med formel I hvor Q er enten TRIS eller histidin slik at frysetørkesammensetninger fremstilt ved bruk av NaOH som et pH-reguleringsmiddel viste hydrolyse til utgangs cis-CA4 ved lagring, mens pH-regulering ved bruk av et annet egnet buffermiddel enn NaOH, for eksempel TRIS, dempet dannelse av den uoppløselige utgangsforbindelse. Farmasøytiske sammensetninger i forbindelse med foreliggende oppfinnelse kan derfor være farmasøytiske frysetørkesammensetninger (foretrukket fremstilt fra pH-regulerte oppløsninger), omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og et annet pH reguleringsmiddel enn natriumhydroksid, foretrukket omfattende en organiske base som en aminosyre eller et organisk amin, spesielt TRIS som pH reguleringsmiddel. Mens bruk av natriumhydroksid er omfattet innenfor frysetørkesammensetninger i den foreliggende oppfinnelse, er slik bruk således mindre foretrukket for eksempel farmasøytiske sammensetninger som skal tilføres intravenøst hvor faststoffdannelse er uønsket.
Farmasøytiske sammensetninger, for eksempel oppløsninger (særlig vandige oppløsninger, for eksempel med konsentrasjoner ved 15 mg/ml, 30 mg/ml og 60 mg/ml) kan også fremstilles omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og et pH-regulerende middel inklusive natriumhydroksid, foretrukket omfattende en organiske base som en aminosyre som arginin, glysin eller organisk amin, for eksempel etanolamin, spesielt TRIS, som det pH-regulerende middel. Stabiliteten av den vandige oppløsning øker når pH i blandingen øker fra pH 9,0 til pH 10,5. Oppløsningsstabiliteten er også bedre ved høyere ionestyrke. For eksempel kan en oppløsningssammensetning med NaOH som pH regulerende middel ved pH 10 indikere sammenlignbar stabilitet til den frysetørkede blanding fremstilt med TRIS som et buffermiddel ved pH 8,5.
Beskyttelse mot lys anvendes foretrukket for de farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse.
METODER FOR Å MODULERE TUMORVEKST ELLER METASTASE
Kombretastatin A-4 er et meget potent antimitotisk middel avledet fra stammetrevirket av Combretum caffrum og viser potent toksisitet mot en lang rekke forskjellige humane cancercellelinjer. Følgelig kan tilførsel av en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse til et individ redusere tumorvekst og/eller metastase i individet eller alternativt, hvis individet ikke har noen påvisbar metastase eller tumorvekst, vil tilførselen forhindre metastase og/eller tumorvekst. Selvfølgelig kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse tilføres alene eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med fremgangsmåter for å modulere tumorvekst eller metastase omfattende inter alia tilførsel av en effektiv mengde av et mono- eller diorganisk amin kombretastatin A-4 fosfat forløperlegemiddelsalt ifølge den foreliggende oppfinnelse som hurtig regenererer kombretastatin A-4 in vivo. Som forklart ovenfor refererer uttrykket "effektiv mengde" som anvendt heri til mengden av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som tilføres et individ og som er tilstrekkelig til å modulere tumorvekst eller metastase, slik at tumorvekst og metastase i et dyr minskes, eller alternativt for å forhindre dannelse av tumorvekst i et dyr som manglet enhver tumordannelse før tilførsel. En vanlig fagkyndig kan lett bestemme den effektive mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som skal tilføres, for eksempel ved bruk av rutinemetoder.
Videre har tallrike midler for tilførsel av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendelser ved en fremgangsmåte som omtalt ovenfor. Spesielt kan en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse innføres parenteralt, transmukosalt, for eksempel oralt, nasalt eller rektalt eller transdermalt. Foretrukket skjer tilførselen parenteralt, for eksempel via intravenøs injeksjon, og inkluderer også intraarteriell, intramuskulær, intradermal, subkutant, intraperitoneal, intraventrikulær og intrakranial tilførsel. Forbindelsen eller den farmasøytiske sammensetning kan for eksempel innføres ved injeksjon inn i den eller de tumorer som behandles eller inn i vev som omgir tumoren eller tumorene. "Mukosalt penetrasjonsøkende middel" refererer til et reagens som øker takten eller kapasiteten ved transmukosal penetrasjon av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som for eksempel et gallesalt, fettsyre, overflateaktivt middel eller alkohol. I spesifikke utførelsesformer kan det permeasjonsøkende middel være natriumcholat, natriumdodecylsulfat, natriumdeoksycholat, taurodeoksycholat, natriumglykocholat, dimetylsulfoksid eller etanol. Egnede penetrasjonsøkende midler inkluderer også glycyrretinsyre (US patentskrift nr. 5,112,804 til Kowarski) og "polysorbate"-80, sistnevnte foretrukket i kombinasjon med et ikke-ionisk overflateaktivt middel som nonoksynol-9, lauret-9, poloksamer-124, oktoksynol-9 eller lauramid-DEA (Europeisk patentskrift EP 0 242 643 Bl, Stoltz).
Videre kan, i en variant, en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse tilføres i en vesikkel, spesielt en liposom (se Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., i Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein og Fidler (utg.), Liss: New York, s. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid. S. 317-327; se generelt ibid.)
Ved en annen variant kan en slik forbindelse eller farmasøytisk sammensetning tilføres i et kontrollert frigivelsessystem som for eksempel ved bruk av en intravenøs infusjon, en implanterbar osmotisk pumpe, et transdermalt plaster, liposomer eller andre tilførselsmåter. I en spesiell variant kan det anvendes en pumpe (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14;201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (19809); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). I en ytterligere variant kan polymere materialer anvendes (se Medical Applications of Controlled Release, Langer og Wise (utg.), CRC Press: Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen og Ball (utg.), Wiley: New York (1984); Ranger og Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); se også Levy et al, Science 228:190 (1985); Curing et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). I ennå en ytterligere utførelsesform kan et kontrollert frigivelsessystem anbringes i nærheten av målvevene i individet slik at det kreves bare en fraksjon av den systemiske dose (se for eksempel Goodson, i Medical Applications of Controlled Release, supra, vo. 2, s. 115-138 (1984)). Fordelaktig innføres en kontrollert frigivelsesanordning i et individ i nærheten av setet for uriktig immunaktivering eller en tumor. Andre kontrollerte frigivelsessystemer er drøftet i oversikten til Langer (Science 249:1527-1533 (1990)).
PARENTERAL TILFØRSEL
Som forklart ovenfor kan en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse tilføres parenteralt til et individ og for således å unngå tilførsel via individets mage-tarmkanal. Spesielle parenterale tilførselsmetoder med anvendelser heri inkluderer intravenøse (bolus eller infusjon) injeksjoner, intraperitoneale injeksjoner, subkutane injeksjoner, intramuskulære injeksjoner eller kateterisasjoner, for bare å nevne noen få. Eksempelvise sammensetninger for parenteral tilførsel inkluderer injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, som for eksempel kan inneholde egnede ikke-giftige, parenteralt tålbare fortynningsmidler eller løsningsmidler, som mannitol, 1,3-butandiol, vann, bufret vandig system, Ringers oppløsning, en isotonisk natriumkloridoppløsning eller andre egnede dispergerings-eller fukte- og oppslemmingsmidler, inklusive syntetiske mono- eller diglyserider, og fettsyrer inklusive oljesyrer, alkoholer og/eller "Cremophor". pH-regulering kan anvendes etter ønske.
NASAL TILFØRSEL
Nasal eller transmukosal tilførsel av en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse er også medomfattet. Nasal tilførsel tillater passasje av en slik forbindelse til blodstrømmen direkte etter tilførsel av en effektiv mengde av forbindelsen til nesen, uten nødvendigheten av å avsette produktet i lungen. Sammensetninger for nasal tilførsel inkluderer slike med dekstran eller cyklodekstrin, så vel som andre polymerer som polyvinylpyrrolidoner, metylcellulose eller andre celluloser.
For nasal tilførsel er en nyttig anordning en liten, hard flaske hvortil en sprøyte for avmålt dosering er knyttet. I en utførelsesform avgis den avmålte dose ved å trekke en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse inn i et kammer med bestemt volum, som har en åpning dimensjonert for å forstøve en aerosolsammensetning ved å danne en dusj når en væske i kammeret sammentrykkes. Kammeret komprimeres for å tilføre forbindelsen eller den farmasøytiske sammensetning. I en spesifikk utførelsesform er kammeret en stempelanordning. Slike anordninger kan fås i handelen.
Alternativt kan det anvendes en klemflaske av plast med en munning eller åpning dimensjonert til å forstøve en aerosolsammensetning. Forstøvning skjer når flasken klemmes. Åpningen finnes vanlig i toppen av flasken og toppen er generelt gitt en konisk form for delvis å passe inn i nesekanalene for effektiv tilførsel av aerosolsammensetningen. Foretrukket vil den nasale inhalerende person tilveiebringe en dosert mengde av aerosolsammensetningen for tilførsel av avmålt dose av en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse.
For transmukosal tilførsel er anvendelse av permeasjonsøkende midler også medomfattet.
PULMONAR TILFØRSEL
Også en mulighet heri er pulmonar tilførsel av en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse. En forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilføres til lungene av et pattedyr under inhalering og traverserer gjennom lungeepitelforingen til blodstrømmen. Andre rapporter av dette inkluderer Adjei et al. (Pharmaceutical Research, 7:565-569 (1990); Adjei et al., International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (1990) (leuprolidacetat); Braquet et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5):143-146 (1989) (endotelin-1); Hubbard et al., Annals of Internal Medicine, vol. III, s. 206-212 (1989) (al-antitrypsin); Smith et al, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (1989) (a-1-proteinase); Oswein et al, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Deliverty II, Keystone, Colo9rado, mars, (1990) (rekombinant human veksthormon); Debs et al., J. Immunol. 140:3482-3488 (1988) (interferon-y og tumornekrosefaktor alfa), Platz et al, US patentskrift 5,284,656 (granulocytt kolonistimulerende faktor)). En fremgangsmåte og sammensetning for pulmonar tilførsel av legemidler for systemisk virkning er beskrevet i US patentskrift 5,451,569, utstedt 19. september 1995 til Wong et al.
Også en mulighet for anvendelse ved utøvelsen er en lang rekke forskjellige mekaniske anordninger konstruert for pulmonar tilførsel av terapeutiske produkter inklusive nebulisatorer, avmålte doseinhalatorer og pulverinhalatorer, idet alle disse er kjent for de fagkyndige. Med hensyn til konstruksjonen av tilførselsanordningen kan en hvilken som helst form for forstøvningsanordninger kjent på området inklusive flasker for dusjing, nebulisering, atomisering eller pumpeforstøvning av en flytende sammensetning, og forstøvning av en tørr pulversammensetning, anvendes.
Noen spesifikke eksempler på kommersielt tilgjengelige anordninger egnet for dette formålet er "Ultravent" nebulisatoren, fremstilt av Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri; "Acorn" II nebulisatoren fremstilt av Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; "Ventolin" avmålte doseinhalatoren fremstilt av Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; og "Spinhaler" pulverinhalator fremstilt av Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.
Alle slike anordninger krever bruk av sammensetninger egnet for doseringen av farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse. Typisk er hver sammensetning spesifikk til typen av anordning som anvendes og kan involvere bruk av et passende drivmiddel, i tillegg til de vanlige fortynningsmidler, adjuvansmidler og/eller andre bærere nyttige i terapien. Bruken av liposomer, mikrokapsler eller mikrokuler, inklusjonskomplekser eller andre typer av bærere er også mulig. Kjemisk modifisert farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i forskjellige sammensetninger avhengig av typen av kjemisk modifikasjon eller den type anordning som anvendes.
Sammensetninger egnet for bruk med en nebulisator, enten av jettype eller ultralydtype, vil typisk omfatte en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse oppløst i vann i en konsentrasjon på omtrent 0,1 til 25 mg av biologisk aktive bestanddeler per ml oppløsning. Sammensetningen kan også inkludere en buffer og en enkel sukkerart (for eksempel for stabilisering og regulering av osmotisk trykk av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse). Nebulisatorsammensetningen kan også inneholde et overflateaktivt middel for å redusere eller forhindre overflateindusert aggregering av en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse forårsaket av forstøvning av oppløsningen ved dannelse av aerosolen.
Sammensetninger for anvendelse med en inhalatoranordning for avmålt dosering vil generelt for eksempel omfatte et findelt pulver inneholdende en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse oppslemmet i et drivmiddel ved hjelp av et overflateaktivt middel. Drivmiddelet kan være et hvilket som helst egnet materiale anvendt for dette formål, som for eksempel et klorfluorkarbon, et hydroklorfluorkarbon, et hydrofluorkarbon eller et hydrokarbon inklusive triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretanol og 1,1,1,2-tetrafluoretan eller kombinasjoner derav. Egnede overflateaktive midler inkluderer sorbitantrioleat og soyalecitin. Oljesyre kan også være nyttig som et overflateaktivt middel.
De flytende aerosolsammensetninger inneholder en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse og et dispergeringsmiddel i et fysiologisk akseptabel fortynningsmiddel. Aerosolsammensetningene med tørt pulver kan inneholde en findelt fast form av en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse og et dispergeringsmiddel. Med enten aerosolsammensetningen med væske eller tørt pulver må sammensetningen forstøves. Det vil si at sammensetningen må brytes ned til flytende eller faste partikler for å sikre at den forstøvede dose faktisk når de mukøse membraner i nesepassasjene eller lungen. Betegnelsen "aerosolpartikkel" anvendes heri for å beskrive den flytende eller faste partikkel egnet for nasal eller pulmonar tilførsel, dvs. at den vil nå de mukøse membraner. Andre betraktninger inkluderer konstruksjonen av tilførselsanordningen, ytterligere komponenter i sammensetningen, og partikkelkarakteristikker. Disse aspekter ved nasal eller pulmonar tilførsel av et legemiddel er vel kjent på området og manipulasjon av sammensetninger, forstøvningsanordninger og konstruksjon av en tilførselsanordning kan lett oppnås av en vanlig fagkyndig.
I en spesiell variant vil den massemedian dynamiske diameter være 5 um eller mindre for å sikre at legemiddelpartiklene når lungealveolene (Wearley, L.L., 1991,1991, Crit. Rev. I Ther. Drug Carrier System 8:333).
Som anført ovenfor er i en mulig variant anordningen for forstøvning en avmålt doseinhalator. En avmålt doseinhalator tilveiebringer en spesifikk dosering når denne tilføres, snarere enn en variabel dose avhengig av tilførsel. En slik avmålt doseinhalator kan anvendes med enten en flytende eller tørr pulveraerosolsammensetning. Avmålte doseinhalatorer er velt kjent på området.
Ofte vil forstøvningen av en flytende eller tørr pulversammensetning for inhalasjon inn i lungen kreve et drivmiddel. Drivmiddelet kan være et hvilket som helst drivmiddel generelt anvendt på området. Spesifikke eksempler på slike brukbare drivmidler er et klorfluorkarbon, et hydrofluorkarbon, et hydroklorfluorkarbon eller et hydrokarbon inklusive trifluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretanol og 1,1,1,2-tetrafluoretan eller kombinasjoner derav.
Systemer for aerosoltilførsel som for eksempel den trykksatte avmålte doseinhalator og den tørre pulverinhalator er omhandlet i Newman S.P., Aerosols and the Lung, Clarke
S.W. og Davia D., utg., s. 197-22 og kan anvendes i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse.
FLYTENDE AEROSOLSAMMENSETNINGER
Det kan anvendes flytende aerosolsammensetninger og doseformer av en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Generelt inneholder slike doseformer en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse i et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel. Farmasøytisk akseptable fortynningsmidler inkluderer sterilt vann, saltoppløsning, buffret saltoppløsning, dekstroseoppløsning og lignende. I en spesifikk utførelsesform er et fortynningsmiddel som kan anvendes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse eller den farmasøytiske sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse fosfatbuffret saltoppløsning, eller en buffret saltoppløsning generelt i pH 7,0 -8,0 området eller vann.
Den flytende aerosolsammensetning kan som eventuelle bestanddeler inkludere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, oppløseliggjørende eller emulgerende midler, overflateaktive midler og eksipiensmidler.
Sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også inkludere andre midler nyttige for opprettholdelse av pH, stabilisering av oppløsning eller for regulering av osmotisk trykk. Eksempler på midlene inkluderer salter som natriumklorid eller kaliumklorid, og karbohydrater, som glukose, galaktose eller mannose og lignende.
TØRRE PULVER AEROSOLSAMMENSETNINGER
Aerosolsammensetningen kan også fremstilles som en tørr pulversammensetning omfattende en findelt pulverform av en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse og et dispergeringsmiddel.
Sammensetninger for dosering fra en pulverinhalatoranordning kan omfatte et findelt tørt pulver inneholdende en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse, og kan også inkludere et volumøkningsmiddel som laktose, sorbitol, sukrose eller mannitol i mengder som letter dispergering av pulveret fra anordningen, for eksempel 50 til 90 vekt% av sammensetningen. En forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse bør mest fordelaktig fremstilles i partikkelform med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 10 mikrometer, mest foretrukket 0,5 til 5 mikrometer, for mest effektiv tilførsel til den distale lunge.
I en ytterligere variant kan den tørre pulversammensetning omfatte et findelt tørt pulver inneholdende en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse, et dispergeringsmiddel og også et volumøkende middel. Volumøkende midler nyttige i forbindelse med den foreliggende sammensetning inkluderer slike midler som laktose, sorbitol, sukrose eller mannitol i mengder som letter dispergeringen av pulveret fra anordningen.
TRANSDERMAL TILFØRSEL
Forskjellige og tallrike metoder er kjent på området for transdermal tilførsel av et legemiddel, for eksempel via et transdermalt plaster. Transdermale plastere er beskrevet i for eksempel US patentskrift 5,407,713 utstedt 18. april 1995 til Rolando et al; US patentskrift 5,352,456 utstedt 4. oktober 1994 til Fallon et al; US patentskrift 5,332,213 utstedt 9. august 1994 til D'Angelo et al; US patentskrift 5,336,168 utstedt 9. august 1994 til Sibalis; US patentskrift 5,290,561 utstedt 1. mars 1994 til Farhadieh et al; US patentskrift 5,254,346 utstedt 19. oktober 1993 til Tucker et al.; US patentskrift 5,164,189 utstedt 17. november 1992 til Berger et al.; US patentskrift 5,163,899 utstedt 17. november 1992 til Sibalis; US patentskrift 5,088,977 og 5,087,240 begge utstedt 18. februar 1992 til Sibalis; US patentskrift 5,008,110 utstedt 16. april 1991 til Benecke et al.; og US patentskrift 4,921,475 utstedt 1. mai 1990 til Sibalis.
Det vil lett skjønnes at en transdermal tilførselsmåte kan forbedres ved anvendelse av et dermalt penetrasjonsøkende middel, for eksempel slike penetrasjonsøkende midler som er beskrevet i US patentskrift 5,164,189 ( supra), US patentskrift 5,008,110 ( supra) og US patentskrift 4,879,119 utstedt 7. november 1989 til Aruga et al.
Videre kan en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse tilføres topisk, for eksempel kan en forbindelse blandes med en salvebærer som danner en blanding som kan gnis inn i huden. Alternativt kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse oppløses i et løsningsmiddel som er velkjent og gjennomtrenger huden. Et spesielt eksempel på et slikt løsningsmiddel er dimetylsulfoksid (DMSO). Gelsammensetninger kan også anvendes.
ORAL TILFØRSEL
Det kan også anvendes faste dosforaier som generelt er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) i kapitel 89. Faste doseformer inkluderer for eksempel tabletter, kapsler, piller, pastiller eller drops, oblatkapsler eller pellets. Liposomal eller proteinoid innkapsling kan også anvendes for å sammensette en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse (som for eksempel proteinholdige mikrokuler anført i US patentskrift 4,925,673). Liposomal innkapsling kan anvendes og liposomene kan derivatiseres med forskjellige polymerer (for eksempel US patentskrift 5,013,556). En beskrivelse av mulige faste doseformer for terapeutisk bruk er gitt av Marshall, K. I: Modern Pharmaceutics utgitt av G.S. Banker og C.T. Rhodes kapitel 10, 1979. Sammensetningen kan inkludere en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse og inerte bestanddeler som tillater beskyttelse mot mageomgivelsene og frigivelse av det biologisk aktive materialet i tarmen.
Det kan også anvendes orale doseformer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvori forbindelsen kan være kjemisk modifisert slik at oral tilførsel av derivatet er effektivt. Generelt er den kjemiske modifikasjon tilknytningen av minst en del til selve komponentmolekylet, hvori delen tillater (a) inhibisjon av proteolyse; og (b) opptak i blodstrømmen fra magen eller tarmen. Også ønsket er økningen i total stabilitet av en forbindelse ifølge den foreliggende forbindelse og økning i sirkulasjonstiden i kroppen. Eksempler på slike deler inkluderer: polyetylenglykol, kopolymerer av etylenglykol og propylenglykol, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og polyprolin. Abuchowski og Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" i: Enzymes as Drugs, Hocenberg og Roberts, utg. Wiley-Intersceince, New York, NY, s. 367-383; Newmark et al, 1982, J. Appl. Bioche. 4:185-189. Andre polymerer som kunne anvendes er poly-l,3-dioksolan og poly-1,3,6-tioksokan. Foretrukket for farmasøytisk bruk som angitt ovenfor er polyetylenglykoldeler.
For en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan stedet for frigivelse være magen, tynntarmen (duodenum, jejunum eller ileum) eller tykktarmen. En fagkyndig kan fremstille sammensetninger som ikke vil oppløses i magen, men likevel vil frigi en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i duodenum eller hvor som helst eller i tarmen. Foretrukket vil frigivelsen unngå de skadelige virkninger av mageomgivelsene, enten ved beskyttelse av en forbindelse eller ved frigivelse av det biologisk aktive materialet forbi mageomgivelsene, som for eksempel i tarmen.
For å sikre full gastrisk motstand er et belegg som er ikke-permeabelt til minst pH 5,0 vesentlig. Eksempler på de mer vanlige inerte ingredienser som kan anvendes som enteriske belegg er celluloseacetattrimellitat (CAT), hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, polyvinylacetatftalat (PVAP), "Eudragit" L30D, "Aquateric", celluloseacetatftalat (CAP), "Eudragit" L, "Eudragit" S og skjell-lakk. Disse belegg kan anvendes som blandede filmer.
Et belegg eller en blanding av belegg kan også anvendes på tabletter som ikke er bestemt for beskyttelse mot mageomgivelsen. Dette kan inkludere sukkerbelegg eller belegg som gjør tabletten lettere å svelge. Kapsler kan bestå av et hardt skall (som for eksempel gelatin) for tilførsel av tørt terapeutisk middel, dvs. pulver; for flytende former kan det anvendes et mykgelatinskall. Skallmaterialet i oblatkapsler bør være tykk stivelse eller annet fordøyelig papir. For piller, drops, formpressede tabletter eller
tablett triturater kan det anvendes metoder med innblanding av fuktighet.
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan for eksempel inkluderes i sammensetningen som fine multipartikler i form av granuler eller pellets med partikkelstørrelse omtrent 1 mm. Sammensetningen av materialet for kapseltilførsel kan også være som et pulver, svakt komprimerte plugger eller endog som tabletter. En forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved sammentrykking.
Fargestoffer og aromamidler kan alle inkluderes. For eksempel kan forbindelsen sammensettes (som for eksempel ved liposom- eller mikrokuleinnkapsling) og deretter videre inneholdes i et spiselig produkt som for eksempel en avkjølt drikkevare inneholdende fargestoffer og aromamidler.
Man kan fortynne eller øke volumet av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller en farmasøytisk sammensetning med et inert materiale. Disse fortynningsmidler kunne inkludere karbohydrater, spesielt mannitol, a-laktose, vannfri laktose, cellulose, sukrose, modifiserte dekstraner og stivelse. Visse uorganiske salter kan også anvendes som fyllstoffer, inklusive kalsiumtirfosfat, magnesiumkarbonat og natriumklorid. Noen kommersielt tilgjengelige fortynningsmidler er "Fast-Flo", "Emdex", "STA-Rx" 1500, "Emcompress" og "Avicell".
Desintegrasjonsmidler kan inkluderes i sammensetningen av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse til en fast doseform. Materialer anvendt for desintegrater inkluderer stivelse, inklusive det kommersielle desintegrasjonsmiddel basert på stivelse, "Explotab". Natriumstivelsesglykolat, "Amberlite", natriumkarboksymetylcellulose, ultramylopektin, natriumalginat, gelatin, appelsinskall, sur karboksymetylcellulose, naturlig svamp og bentonitt kan alle anvendes. En ytterligere form av desintegrasjonsmidlene er de uoppløselige kationiske ionebytterharpikser. Pulveriserte gummiharpikser kan anvendes som desintegrasjonsmidler og som bindemidler og disse kan inkludere pulveriserte gummiharpikser som agar, Karaya eller tragant. Alginsyre og dens natriumsalt er også nyttige som disintegrasjonsmidler.
Bindemidler kan anvendes for å holde en forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse sammen til å danne en hard tablett og inkluderer materialer fra naturlige produkter som akasia, tragant, stivelse og gelatin. Andre inkluderer metylcellulose (MC), etylcellulose (EC) og karboksymetylcellulose (CMC). Polyvinylpyrrolidon (PVP) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) kan begge anvendes i alkoholoppl<y>sninger for å granulere det terapeutiske middel.
Et anti-friksjonsmiddel kan inkluderes i sammensetningen av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse for å forhindre sammenklebing under sammensetningsprosessen. Smøremidler kan anvendes som et lag mellom det terapeutiske middel og formveggen og disse kan inkludere stearinsyre, inklusive dens magnesium- og kalsiumsalter, polytetrafluoretylen (PTFE), flytende parafin, vegetabilske oljer og voksarter. Oppløselige smøremidler kan også anvendes, som for eksempel natriumlaurylsulfat, magnesiumlaurylsulfat, polyetylenglykol med forskjellige molekylvekter, "Carbowax" 4000 og 6000.
Glidemidler som kan forbedre strømningsegenskapene av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse under en sammensetning og for å fremme omarrangement under sammentrykking kan tilsettes. Glidemidlene kan inkludere stivelse, talkum, pyrogent silika og hydratisert silikoaluminat.
Tilsetningsmidler som potensielt forbedrer opptak av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse tilført oralt er for eksempel fettsyrene oljesyrene, linolsyre og linolensyre.
Oral sammensetning med kontrollert frigivelse kan være ønskelig. Legemiddelet vil kunne innlemmes i en inert matrisk som tillater frigivelse enten ved diffusjons- eller utvaskingsmekanismer, for eksempel gummiharpikser. Sakte degenererende matrikser kan også innlemmes i sammensetninger. Noen enteriske belegg kan også ha en forsinket frigivelsesvirkning.
En ytterligere form av en kontrollert frigivelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er ved hjelp av metoden basert på Oros terapeutiske system (Alza Corp), dvs. at legemiddelet er innesluttet i en semipermeabel membran som tillater vann å komme inn og skyve legemiddelet ut gjennom en enkel liten åpning på grunn av osmotiske virkninger.
Andre belegg kan anvendes for sammensetningen. Disse inkluderer en rekke forskjellige sukkerarter som vil kunne påføres i en drageringspanne. En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse vil også kunne innføres i en filmovertrukket tablett og materialene anvendt i dette tilfellet kan for eksempel oppdeles i to grupper. Den første gruppe er de ikke-enteriske materialer og inkluderer metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, povidon og polyetylenglykoler. Den andre gruppe inkluderer de enteriske materialer som vanlig er estere av ftalsyre.
En blanding av materialer kan anvendes for å tilveiebringe det optimale filmbelegg. Filmbelegging kan utføres i en drageringspanne eller i et fluidisert lag eller ved kompresjonsbelegging.
FREMSTTLLINGSMETODER
Forbindelse med formel I beskrevet ovenfor kan fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst egnet metode, for eksempel ved å bringe den ønskede forbindelse Q (spesielt organiske amin, aminosyre eller aminosyre ester) i kontakt med en fri syre av kombretastatin A-4 fosfat ("CA4P fri syre") som har strukturen:
i relative mengder tilstrekkelig til å oppnå et mono- eller diorganisk aminsalt, mono-eller diaminosyresalt eller mono- eller diaminosyreestersalter med formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse (for eksempel molart forhold 1:1 for å oppnå et 1:1 mono-organiske aminsalt eller monoaminosyresalt eller et molart overskudd av organiske amin i et passende løsningsmiddel (for eksempel et løsningsmiddel valgt for en ønsket pKa-verdi) for å oppnå et diorganisk aminsalt). CA4P fri syre kan oppnås fra CA4P dinatriumsalt, for eksempel som beskrevet i ekseplene nedenfor. Forbindelsen Q som organisk amin eller aminosyre og CA4P fri syre kan for eksempel bringes i kontakt i et passende løsningsmiddel (foretrukket en Ci-6-alkohol som isopropanol eller vandige blandinger derav) foretrukket fulgt av isolasjon av forbindelsen med formel I som en krystallinsk forbindelse ved hjelp av midler som filtrering. Betegnelsen "løsningsmiddel" inkluderer et enkelt løsningsmiddel eller blandinger av to eller flere løsningsmidler som danner blandbare eller tofasede løsningsmiddelblandinger. Når ønsket kan forbindelsen Q tilsettes i form av et salt, foretrukket et farmasøytisk akseptabelt salt, som beskrevet i eksemplene nedenfor.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med en generell struktur av formel I:
hvori en av -OR<1>eller -OR<2>er -0"QH<+>, og den andre er hydroksyl eller -O" QH<+>; og
Qer
(a) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (b) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvorav et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (c) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvori et av nitrogenatomene sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
En slik fremgangsmåte omfatter ifølge den foreliggende oppfinnelse trinnet med at CA4P fri syre med strukturen:
i et løsningsmiddel bringes i kontakt med en forbindelse Q, hvor Q er
(a) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (b) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvorav et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (c) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvori et av nitrogenatomene sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
Eventuelt kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt med en fremgangsmåte beskrevet heri utfelles i krystallinsk form fra løsningsmiddelet.
Eventuelt kan en blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse ytterligere omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse kan bedre forstås med henvisning til de etterfølgende eksempler som er anført som eksempler på oppfinnelsen. De følgende eksempler fremlegges for mer fullstendig å illustrere de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
CA4P Forløperlegemiddel monotrometaminsalt
I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er et CA4P monotrometaminsalt beskrevet som et eksempel på en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Med informasjonen beskrevet heri kan en vanlig fagkyndig lett fremstille en rekke forskjellige CA4P forløperlegemiddel mono- eller diorganiske aminsalter, for eksempel ved tilsetting av det ønskede organiske amin til CA4P fri syre ved hjelp av en prosedyre analogt til den som er beskrevet i det følgende.
Reagenser og metoder
Alle reagenser og kjemikalier ble oppnådd fra kommersielle kilder og ble anvendt uten ytterligere rensing: tris(hydroksymetyl)aminometan (TRIS) (Aldrich Chemical Co. 99,9+% merket, lot # 01404PU), isopropylalkohol (B&J Brand, High purity solvent grade). Multikjerne NMR-spektra ble opptatt på Bruker DRX 400 spektrometer.<!>H og<13>C NMR kjemiske skift er rapportert i ppm relativt til tetrametylsilan. (De<13>C NMR kjemiske skift ble bestemt ved bruk av metanol ("MeOH") som ekstern standard).<13>C NMR spektra ble oppnådd med proton dekoblet {<!>H}. 2D NMR-forsøk (HMQC (heteronukleær multipel kvantekorrelasjon ("Heteronuclear Multiple Quantum Correlation") spektroskopi, et inverst kjemisk skift korrelasjonsforsøk for å bestemme hvilke<!>H i molekylet er bundet til hvilke<13>C-kjerner (eller annen X-kjerne)); og HMBC (heteronuklær multipel bindingskorrelasjon ("Heteronuclear Multiple Bond Correlation") spektroskopi, en modifisert versjon av HMQC egnet for å bestemme langavstands<!>H-<13>C konnektivitet, så vel som strukturen og<!>H og<13>C-henføringer av molekylet) ble gjennomført for å hjelpe til med å henføre 'H og<13>C NMR-signalene til strukturen. "CA4P dinatriumsalt" er forbindelsen med den følgende struktur:
(Se US patentskrift 5,561,122 nevnt ovenfor).
CA4P monotrometaminsalt
Vandig IPA TRIS- oppløsning ( 0, 19 m). En 0,19M TRIS-oppløsning ble fremstilt ved å oppløse 1,61 g TRIs (13,3 mmoi) i 7 ml deionisert vann og det ble tilsatt 63 ml isopropylalkohol ("IPA") til den resulterende vandige oppløsning (10% vann i IPA).
CA4Pfri syre stamoppløsning i isopropylalkohol ( 0, 19 M). CA4P dinatriumsalt (12,15 g, 27,6 mmoi) ble oppløst i 70 ml deionisert vann. Etylacetat (250 ml) og en mettet vandig natriumkloridoppløsning (150 ml) ble tilsatt til den resulterende oppløsning under kraftig omrøring. Det ble dannet en hvit kake. En oppløsning av 0,5N saltsyre (325 ml) ble tilsatt porsjonsvis for å oppløse kaken (den endelige pH i den vandige fase var ca. 1 (pH-papir)). Den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt Na2S04. De organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt Na2SC*4. Filtrering og løsningsmiddelavdamping ("Rotavapor", vannbadtemperatur = 40°C) ga en tykk film av CA4P fri syre som ble oppløst i 100 ml IPA. Konsentrasjonen av den resulterende oppløsning ble bestemt til 0,19 M ved hjelp av 'H NMR ved bruk av den følgende titreringsmetode, 45 ul av L-histidinoppløsning (0,17 M) og 30 ul CA4P fri syreoppløsning ble pipettert inn i et 4 ml HPLC hetteglass. Løsningsmidlene ble avdampet til tørrhet ved bruk av nevnte "Rotavapor". Faststoffet ble oppløst i 0,7 ml D2O og analysert ved hjelp av 'H NMR til å gi et 1:0,75 forhold mellom histidin og CA4P fri syre. Totalt 19 mmoi av CA4P fri syre ble oppnådd (69% utbytte). ;CA4P mono- TRIS- salt. En 200 ml rundkolbe ble tilført 70 ml CA4P fri syreoppløsning fremstilt som ovenfor (0,19M, 13,3 mmoi). 70 ml av den vandige IPA TRIS-oppløsning fremstilt som ovenfor (0,19M, 13,3 mmoi) ble tilsatt porsjonsvis til den CA4P fri syreoppløsning med hurtig omrøring. Den resulterende hvite oppslemming ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer (over natten) etterfulgt av avkjøling til 0°C (isbad) i 30 min. Det krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering gjennom et Whatman # 54 filterpapir med avsuging på filter, vasket med kald isopropylalkohol og tørket i en strøm av luft i 5 timer og deretter i vakuum (vakuumeksikator) i 113 timer for å gi 7,1 g CA4P mono-TRIS-salt som et hvitt faststoff. Resultater av 'H NMR-analyse viste at det endelige produkt inneholdt IPA (ca. 0,9 vekt%) som resterende løsningsmiddel (13,4 mmoi, kvantitativt utbytte). CA4P mono-TRIS-saltet har strukturen med formel Ia hvor olefingruppen som danner bro mellom fenyldelene i kjernen er i cis-konfigurasjonen som i kombretastatin A-4 fosfat utgangsmaterialet. ;Karakterisering av CA4P mono-TRIS-salt ;NMR og elementæranalyse ;<J>H NMR (400 MHz, D20) 8 3,52 (s, 6H, C(15)H3og C(17)H3), 3,56 (s, 6H, C(20)H2, C(21)H2, C(22)H2), 3,59 (s, 3H, C(16)H3), 3,67 (s, 3H, C(18)H3), 6,38 (d, J = 11,7 Hz, 1H, C(8)H), 6,46 (d, J = 11,7 Hz, 1H, C(7)H), 6,48 (s, 2H, C(10)H og C(14)H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H, C(3)H), 6,85 (bred d, J = 8,8 Hz, 1H, C(4)H), 7,06 (bred s, 1H, C(6)H);<13>C NMR (100 MHz, ^H}, D20) 8 56,9 (2C, C15, C17), 57,0 (C18), 60,3 (3C, C20, C21, C22), 62,0 (C16), 62,4 (C19), 107,5 (2C, CIO, C14), 113,9 (C3), 122,6 (d, JPC= 3,1 Hz, C6), 125,9 (C4), 130,0 (C8), 130,8 (C7), 131,2 (C5), 134,7 (C9), 136,8 (C12), 142,2 (d, Jpc= 7,7 Hz, Cl), 150,6 (d, JPC= 6,1 Hz, C2), 153,2 (2C, Cll og C13). Analyse beregnet for C22H32NOnP: C 51,06; H 6,23; N 2,70; P 598. ;Funnet: C 51,07; H 639; N 2,58; P 5,93. ; Hydroskopisitet ;Mono-TRIS-saltet av CA4P fra dette eksempel ble funnet å være praktisk ikke-hygroskopisk ved 25°C under omgivelses- og høyfuktighets betingelser. Dette var et uventet resultat på grunn av at andre saltformer av CA4P fri syre er hygroskopiske under lignende betingelser. Fuktighets sorpsjonsprofilen av mono-TRIS-salt av CA4P er vist i figur 1. Variabel relativ fuktighets røntgendiffraksjons ("RH-XRD") forsøk har vist at pulvermønsteret forblir uendret ved eksponering for forskjellige fuktigheter ved 25°C. ;Polymorfisme ;Enkeltkrystall røntgenstudier på CA4P mono-TRIS-saltet i dette eksempel viser at det er en akiral ren form (N-l) som ikke inneholder noen løsningsmiddelseter og at det har en sentrosymmetrisk monoklin krystallstruktur. Det simulerte pulvermønster som ble avledet fra de raffinerte atomparametere i den monokline enkeltkrystallstruktur ved romtemperatur er i samsvar med det iakttatte pulvermønster. Flere porsjoner av mono-TRIS-saltet fremstilt fra IPA/vann ble funnet å være reproduserbare basert på<!>H NMR differensiell sveipkalorimetri (DSC), termogravimetri (TGA) og røntgenpulverdiffraksjon (p-XRD). CA4P mono-TRIS-saltet ble oppslemmet i forskjellige løsningsmidler, som etanol, isopropanol, aceton, acetonitril og vann, initielt ved 70-75°C i 5-10 min og deretter ved romtemperatur over natten. De resulterende faste faser ble analysert ved hjelp av DSC, TGA og p-XRD. Ingen av de oppslemmede prøver viste nærvær av noen solvater i verken slurry- eller tørr tilstand. Det var ingen forskjeller i DSC-termogrammene og p-XRD monstrene (se Figur 2) i noen av disse prøver sammenlignet med "as is" utgangsmaterialet. Dette indikerer at denne N-l form er en relativt stabil, enkel polymorf form. ;Andre fysiokjetniske egenskaper ;DSC-termogrammet av CA4P mono-TRIS-saltet viser en enkelt smelteendoterm ved 196°C (Figur 3). Termogravimetrisk analyse viste ikke noe vekttap under 150°C på grunn av flyktiggjøring. Likevekts vandig oppløselighet av Caa4P mono-TRIS-salt ved 25°C ble bestemt å være 3,37 mg/ml (pH 4,8). Den vandige oppløselighet øker med en økning i pH og oppnår en verdi på 191 mg/ml ved pH 8,2. Dette er særlig egnet for fremstilling av en doseform av forbindelsen i dette eksempel i pH-området 8-9 (inkluderende oppløsninger for direkte tilførsel til en pasient ("Oppløsninger-ferdig-til-bruk") eller porsjoneringsoppløsninger for frysetørking) for intravenøs tilførsel. pH-oppløselighetsprofilen av CA4P mono-TRIS-saltet er vist i Figur 4. Mono-TRIS-saltet fremviste også god kjemisk stabilitet i fast tilstand ved eksponering til omgivelsene og akselererte betingelser for temperatur og fuktighet. ;Mono-TRIS-saltet av CA4P i dette eksempel har således utmerkede fysikokjemiske egenskaper for anvendelse i en farmasøytisk sammensetning, for eksempel bestemt for enten oral eller parenteral tilførsel. Til forskjell fra andre saltformer av CA4P som ikke er medomfattet heri, viste mono-TRIS-saltet uventet overlegne egenskaper i den faste tilstand, spesielt den praktisk talt ikke-hygroskopiske egenskap. Dette var særlig overraskende på bakgrunn av selve graden av vannoppløselighet av TRIS. ;CA4P monotrometaminsalt (oppskalering) ;CA4P fri syreoppløsning i IPA ;En 12-L trehals rundkolbe ble utstyrt med et mekanisk røreverk og en dråpetrakt. En oppløsning av CA4P dinatriumsalt (99,92 g, 0,227 mol) i 1,5 L deionisert vann og etylacetat (2,0 L) ble innført i kolben. En oppløsning av saltsyre (0,5N, 950 ml, 0,475 mol) ble sakte tilsatt via dråpetrakten med hurtig omrøring (endelig pH av den vandige fase var ca. 1 (pH papir)). Den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (5 x 1,6 L). De kombinerte organiske faser ble tørket over Na2SC«4. Etylacetatet ble rotasjonsfordampet for å danne en tykk olje som ble oppløst i IPA (800 ml). ;CA4P mono- TRIS- salt ;En oppløsning av TRIS (25,0 g, 0,206 mol) i 800 ml deionisert vann ble innført i en 12-L trehals rundkolbe. En CA4P fri syreoppløsning i IPA fremstilt ovenfor ble sakte tilsatt via en ytterligere dråpetrakt ved hurtig omrøring. Etter tilsetning ble den resulterende oppløsning tilsatt kim av CA4P mono-TRIS-salt og ble mekanisk omrørt ved RT i 1 time. Deretter ble mer IPA (2,0 L) sakte tilsatt til slumen og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Det krystallinske hvite faststoff ble isolert ved filtrering med avsuging på filter, vasket med IPA (800 ml) og tørket i en vakuumovn ved omtrent 40°C i 4 dager for å gi 101,55 g CA4P mono-TRIS-salt. Resultatene av<J>H NMR-analyse av det endelige produkt viste at det inneholdt IPA (0,4 vekt%) som et resterende løsningsmiddel (0,196 mol, 86% totalt utbytte). ;Analyse beregnet for C22H32NO11P: C 5106, H 6,23, N 2,70, P 5,98. ;Funnet: C 5,95, H 6,14, N 2,69, P 5,82. ;EKSEMPEL 2 ;CA4P forløperlegemiddel monotrometaminsalt TRIS-sammensetning ;Vandig oppløsning og lyofile (dvs. frysetørkede) farmasøytiske sammensetninger av forbindelsen fra Eksempel 1 (CA4P mono-TRIS-salt) ble fremstilt som følger. ;En vandig oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1 ble oppnådd ved å oppløse forbindelsen i vann for injeksjon ("Water for Injection, USP") til en konsentrasjon på 60 mg/ml med tilsetning av en tilstrekkelig mengde av TRIS (trometaminbase) for å oppnå en pH på 8,5. Oppløsningen ble gjennomført under beskyttelse mot lys. ;En lyofil ble så oppnådd ved hjelp av den følgende prosedyre. Oppløsningen dannet ovenfor ble filtrert gjennom et egnet 0,2 mikrometer steriliserende filter og fordelt i delmengder i sterile hetteglass. Oppløsningen ble frysetørket i en Virtis lyofiliseringsinnretning ved -35°C under et høyvakuum i løpet av periode på 24-72 timer, og deretter tørket videre ved 5°C under høyvakuum i 24-48 timer for å gi en lyofil. ;Andre farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelsen fra Eksempel 1 kan fremstilles i samsvar med disse prosedyrer. For eksempel som beskrevet ovenfor kan volumgivende midler (for eksempel aminosyrer som arginin eller lysin, sukkerarter som sukrose, laktose, mannitol, polymerer som polyvinylpyrrolidoner eller dekstran etc.) eller andre eksipiensmidler tilsettes til den ovennevnte oppløsning. ;For eksempel ble en vandig oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1 oppnådd ved å oppløse forbindelsen i injeksjonsvann ("Water for Injection, USP") til en konsentrasjon på 30 mg/ml med tilsetting av et egnet volumgivende middel som mannitol, dekstran eller kombinasjoner derav til en konsentrasjon på 100 mg/ml og en tilstrekkelig mengde av TRIS (trometaminbase) for å oppnå en pH på 8,6. Oppløsningen ble gjennomført under beskyttelse mot lys. ;En lyofil ble så oppnådd ved hjelp av den følgende prosedyre. Oppløsningen dannet ovenfor ble filtrert gjennom et egnet 0,2 mikrometer steriliserende filter og fordelt i delmengder til sterile hetteglass. Oppløsningen ble frysetørket i en Virtis lyofiliseringsinnretning ved -10°C under moderat vakuum i løpet av en periode på 24-72 timer og ble så tørket videre ved 5°C under høyvakuum i 24-48 timer for å gi en lyofil. ;Som forklart ovenfor kan hvilke som helst egnede organiske aminer inkluderende dietanolamin, glukamin, N-metylglukamin, etylendiamin og 2-(4-imidazolyl)etylamin lett erstatte trometamin i eksemplene beskrevet ovenfor for å frembringe en forbindelse eller sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Sammensetninger hvori Q har andre definisjoner i formel I kan dannes på lignende måte. ;EKSEMPEL 3 ;CA4P mono-L-histidinsalt forløperlegemiddel ;I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er et CA4P mono-L-histidinsalt beskrevet som et eksempel på en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Med informasjonen beskrevet heri kan en vanlig fagkyndig lett fremstille en rekke forskjellige CA4P mono- eller diaminosyresalt forløperlegemidler som for eksempel ved tilsetting av den ønskede aminosyre til CA4P fri syre ved hjelp av en prosedyre analogt den som er beskrevet i det følgende. ;Reagenser og metoder ;De følgende reagenser og kjemikalier ble oppnådd fra kommersielle kilder og anvendt uten ytterligere rensing: L-histidin (Aldrich Chemical Co. 98% merket, lot # 04821JR), metanol og isopropylalkohol (B&J Brand, High purity løsningsmiddel renhetsgrad). "CA4P dinatriumsalt" er forbindelsen med den følgende struktur: ; (Se US patentskrift 5,561,122 nevnt ovenfor). ;Multikjerne NMR-spektra ble opptatt på Bruker DPX 300 og DRX 400 spektrometere.<!>H og<13>C NMR kjemiske skift ble rapportert i ppm i forhold til tetrametylsilan (13C NMR kjemiske skift ble bestemt ved bruk av metanol som ekstern standard).<31>P NMR kjemiske skift er rapportert i ppm i forhold til 85% H3PO4(ekstern standard).<13>C og31P NMR spektra ble oppnådd med proton dekoblet {'H}. 2D NMR-forsøk (HMQC og HMBC) ble gjennomført for å fremme innføringene av<!>H og<13>C NMR-signaler til strukturen. DSC ble utført på DSC/2920 Differensial Scanning Calorimeter, TA Instruments. ;CA4P mono-L-histidin hydratisert salt ;L- histidin vandig stamoppløsning ( 0, 2M) ;L-histidin (0,3167 g, 2,0 mmoi) ble opplost i 10 ml deionisert vann for å danne en 0,2M oppløsning. ;CA4P fri syre stamoppløsning i metanol ( 0, 6M) ;CA4P dinatriumsalt (1,9194 g) ble oppløst i 5,0 ml deionisert vann. En mettet vandig natriumkloridoppløsning (40 ml) ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Det falt ut et hvitt faststoff. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt og den resulterende oppslemming ble magnetisk omrørt og surgjort med en oppløsning av 0,5 N saltsyre inntil den tofasede blanding ble klar (den vandige fase var sur (pH-papir)). Den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske faser ble kombinert og tørket over Na2SC>4. Filtrering og løsningsmiddelavdamping ("Rotavapor", vannbadtemperatur = 37°C) ga en tykk film av CA4P fri syre som ble opptatt i 10 ml metanol. Metanolen ble rotasjonsfordampet (37°C) for å gi et hvitaktig skum (1,52 g), som ble oppløst på nytt i MeOH (4,79 ml) for å gi en oppløsning med en forventet 0,8M konsentrasjon. ;Konsentrasjonen bestemt ovenfor ble ytterligere bekreftet ved å blande 100 fil av en 0,2M histidinoppløsning (20 umol) med 25 ul CA4P fri syreoppløsning. Løsningsmidlene i den resulterende oppløsning ble rotasjonsinndampet til tørrhet. Faststoffet ble analysert ved hjelp av NMR til å vise et 1:0,75 molforhold mellom histidin og CA4P fri syre. Derfor ble konsentrasjonen av CA4P fri syre utledet som 0,6M. (Dette resultat indikerte at skummet av CA4P fri syre inneholdt løsningsmiddel). ;CA4P mono- L- histidin hydratisert salt ;Til et 4 ml HPLC hetteglass ble det tilsatt L-histidin (900 ul, 0,2M, 180 umol), CA4P fri syre (300 ul, 0,6M, 180 ul) og isopropylalkohol (1,0 ml). Den resulterende oppløsning ble rotasjonsinndampet (vannbadtemperatur = 39-40°C) for å redusere volumet til ca. 1,5 ml. Ytterligere 1,0 ml isopropylalkohol ble tilsatt og volumet ble ytterligere redusert til ca. 1,5 ml. En liten krystall ble iakttatt i oppløsningen. Inndampingsprosessen ble stanset og hetteglasset ble forsynt med korker og fikk stå ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Det krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering gjennom et Whatman #54 filterpapir med avsuging, vasket med isopropylalkohol (ca. 2 ml) og tørket i en strøm av nitrogen over natten for å gi 82,7 mg CA4P mono-L-histidin som et hvitt faststoff. CA4P mono-L-histidinsalt forløperlegemiddelet som ble oppnådd var et krystallinsk faststoff. Karl Fisher analyse av faststoffet viste at vanninnholdet var 4,66%, som beregnet til svarte et krystallinsk faststoff hydratisert med 1,5 vannmolekyler per saltmolekyl (1,43 umol, 79% utbytte):<J>H NMR (300 MHz, D20) 8 3,33 (d, J = 6,59 Hz, 2H, C(21)H2), 3,67 (s, 6H, C(15)H3og C(17)H3), 3,74 (s, 3H, C(16)H3), 3,82 (s, 3H, C(18)H3), 4,01 (t, J = 6,50 Hz, 1H, C(20)H), 6,53 (d, J = 12,25 H, 1H, C(8)H), 6,62 (d, J = 12,25 Hz, 1H, C(7)H), 6,62 (s, ;2, C(10)H og C(14)H), 6,94 (d, J = 8,00 Hz, 1H, C(3)H), 7,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H, C(4)H), 7,21 (s, 1H, C(6)H), 7,37 (s, 1H, C(23)H, 8„63 (s, 1H, C(24)H); ;<13>C NMR (100 MHz, {<!>H}, D20) 8 26,12 (C21), 53,93 (C20), 56,26 (2C, C15, C17), 56,35 (C18), 61,32 (C16), 106,86 (2C, CIO, C14), 113,26 (C3), 118,03 (C23), 122,04 (d, Jpc= 2,3 Hz, C6), 125,52 (C4), 127,80 (C22), 129,40 (C8), 130,05 (C7), 130,57 (C5), 133,99 (C9), 134,34 (C24), 136,18 (C12), 141,37 (d, JPC= 6,90 Hz, Cl), 150,01 (d, Jpc= 4,60 Hz, C2), 152,52 (2C, Cl 1 og Cl3), 172,87 (Cl9); ;<31>P NMR (121 MHz, {<!>H}, D20) 8 -2,61 (s). ;Analyse beregnet for C24H3oN3OioP«l,5 H20: C 49,83; H 5,75; N 7,26. ;Funnet: C 50,13; H 5,78; N 7,26. ;Karl Fisher analyse og elementæranalyse av produktet fra denne prosedyre viste at det krystallinske salt er seskvihydrat. DSC-analyse indikerte en hovedkrystallinsk form med en smelteendoterm på 158,6°C (se Figur 5). Røntgenpulverdata oppnådd for dette materialet er vist i Figur 8, toppmønster. ;Forskjeller i polymorfisme ble iakttatt ved romtemperatur som en funksjon av mmoi CA4P fri syre i forhold til det totale volum av krystallisasjonsblandingen. I den ovenstående prosedyre ble det anvendt 0,2 mmoi CA4P fri syre per ml av det totale volum av krystallisasjonsblandingen. Modifikasjon av den ovenstående prosedyre slik at det ble anvendt 0,03 mmoi CA4P fri syre per ml av det totale volum av krystallisasjonsblandingen tilveiebrakte en CA4P mono-L-histidin saltform med 1,8 molekyler vann per molekyl av salt (se Figur 6, prøvestørrelse 3,8500 mg; DSC-analyse viste en krystallinsk form med et smelteendoterm ved 184,9 °C.<!>H NMR-analyse viste et forhold CA4P:histidin =1:1). Røntgenpulverdata oppnådd for dette materialet er vist i Figur 8, bunnmønsteret. En ytterligere modifikasjon av den ovenstående prosedyre slik at 0,7 mmoi CA4P fri syre per ml av det totale volum av krystallisasjonsblandingen ble anvendt tilveiebragte en blanding av CA4P mono-L-histidin saltformer, en med 1,5 molekyler vann per molekyl salt, og den andre med 1,8 molekyler vann per molekyl salt (se Figur 7), prøvestørrelse 4,4500 mg; Karl Fisher analyse og elementæranalyse av denne blanding viste at det krystallinske salt er seskvihydrat. DSC-analyse illustrerte to krystallinske former. Endotermene er lignende endotermene i henholdsvis figurer 5 og 6. Røntgenpulverdata oppnådd for dette materialet er vist i Figur 9. DSC og pulver røntgendata indikerte at de 1,5:1 og 1,8:1 (vann:salt) former ovenfor er to forskjellige krystallinske former. Som også bemerket ovenfor dannes lett en blanding av disse to former. Med krystallkimtilsetting kan hver form fremstilles i en ren tilstand. Hemiheptahydrat CA4P mono-L-histidin saltformen kan også oppnås i nærvær av vann. Denne form omdannes imidlertid til seskvihydrat CA4P mono-L-histidin saltformen. ;Som forklart ovenfor kan en rekke forskjellige naturlige eller ikke-naturlige aminosyrer omfattende ornitin, lysin, arginin og tryptofan lett erstatte histidin i beskrivelsen ovenfor for å frembringe en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen. ;CA4P mono-L-histidin hydratisert salt (oppskalering) ;L- histidin vandig stamoppløsning ( 0, 2M) ;L-histidin (1,90 g, 12,0 mmoi) ble opplost i 60 ml deionisert vann for å danne en 0,2M oppløsning. (Denne oppløsning kan også fremstilles in situ). ;CA4P fri syre stamoppløsning i isopropylalkohol ( IPA) ( 0, 17M) ;CAP4 fri syre kan fremstilles på den følgende måte. Syreekvivalenten kan reduseres til 2,1; tilsetningen av natriumklorid er ikke nødvendig. Den følgende prosedyre er eksempelvis: CA4P dinatriumsalt (8,94 g, 20,3 mmoi) ble oppløst i 50 ml deionisert vann. Etylacetat (200 ml) og en mettet vandig natriumkloirdoppløsning (100 ml) ble tilsatt til den resulterende oppløsning under hurtig omrøring. Det ble dannet en hvit kake. En oppløsning av 0,5N saltsyre (220 ml) ble tilsatt porsjonsvis for å oppløse kaken (den endelige pH av den vandige fase var ca. 1 (pH-papir)). Den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (lx 200 ml og deretter 2 x 150 ml). De organiske faser ble kombinert og tørket over Na2SC«4. Filtrering og løsningsmiddelavdamping ("Rotavapor", vannbadtemperatur = 40°C) ga en tykk film av CA4P fri syre som ble oppløst i 100 ml IPA. Konsentrasjonen av den resulterende oppløsning ble bestemt å være 0,17 M ved hjelp av 'H NMR. ;For å bekrefte konsentrasjonen bestemt ovenfor ble 60 (il histidinoppløsning (0,2M) og 70 (il CA4P fri syreoppløsning pipettert inn i 4 ml HPLC hetteglass. Løsningsmidlene ble rotasjonsavdampet til tørrhet. Faststoffet ble oppløst i 0,7 ml D2O og analysert ved hjelp av 'Fl NMR for å gi et 1:1 forhold mellom histidin og CA4P fri syre. Totalt 17 mmoi CA4P fri syre ble oppnådd (84% utbytte). ;CA4P mono- L- histidin hydratisert salt ( oppskalering) ;En 250 ml rundkolbe ble tilført 70,6 ml CA4P fri syreoppløsning (0,17M, 12,0 mmoi) og 50 ml IPA. En oppløsning av L-histidin (60 ml, 0,2M, 12,0 mmoi) ble tilsatt porsjonsvis til den CA4P frie syreoppløsning med en hurtig omrøring. Den resulterende hvite oppslemming ble omrørt ved 40°C i 30 min. ved omgivelsestemperatur i 3 timer etterfulgt av avkjøling til 0°C (isblandet vannbad) i 1 time. Det krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering gjennom et Whatman #54 filterpapir ved avsuging på filter, vasket med kald isopropylalkohol og tørket i vakuum (vakuumeksikator) i 88 timer for å gi 6,07 g CA4P mono-L-histidin som et hvitt faststoff. Karl Fisher analyse av faststoffet viste at vanninnholdet var 4,48% som ble beregnet til et krystallinsk faststoff hydratisert med 1,5 vannmolekyler per saltmolekyl (10,5 mmoi, 87% utbytte):<J>H NMR (300 MHz, D20) 8 3,32 (d, J = 6,6 Hz, 2H, C(21)H2), 3,68 (s, 6H, C(15)H3og C(17)H3), 3,74 (s, 3H, C(16)H3), 3,82 (s, 3H, C(18)H3), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 1H, C(20)H), 6,53 (d, J = 12,1 H, 1H, C(8)H), 6,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H, C(7)H), 6,64 (s, 2, C(10)H og C(14)H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H, C(3)H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H, C(4)H), 7,20 (bred s, 1H, C(6)H), 7,36 (bred s, 1H, C(23)H, 8,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H, C(24)H);<13>C NMR (100 MHz, {<!>H}, D20) 8 26,11 (C21), 53,92 (C20), 56,22 (2C, C15, C17), 56,32 (C18), 61,28 (C16), 106,82 (2C, CIO, C14), 113,20 (C3), 118,03 (C23), 122,01 (d, Jpc= 2,3 Hz, C6), 125,48 (C4), 127,78 (C22), 129,38 (C8), 129,97 (C7), 130,54 (C5), 133,92 (C9), 134,31 (C24), 136,16 (C12), 141,38 (d, JPC= 6,1 Hz, Cl), 149,98 (d, Jpc= 5,4 Hz, C2), 152,48 (2C, Cl 1 og C13), 172,86 (C19); ;Analyse beregnet for C24H30N3Oi0P»l,5 H20: C 49,82; H 5,75; N 7,26, P 5,35. ;Funnet: C 49,92; H 5,84; N 7,26; P 5,44. ;Videre ble ved bruk av differensiell sveipkalorimetri (DSC) den oppnådde forbindelse bestemt å ha en hovedendoterm ved 158°C og en mindre endoterm ved 174°C. ;En hvilken som helst egnet naturlig eller ikke-naturlig aminosyre kan lett erstattes inn i denne prosedyre for å frembringe andre forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. ;Når CA4P mono-L-histidinsalt krystalliseres ved romtemperatur dannes vanlig hydrat eller hydrater. Gjennomføring av krystallisasjonsprosessen ved temperaturer som er forhøyet over romtemperatur, spesielt høyere enn 70°C tillater oppnåelse av vannfritt salt. Histidin salthydrater kan omdannes til den vannfri krystallinske form (spesielt smeltende ved 210°C), for eksempel ved å oppslemme en hydratform i et løsningsmiddel, som etanol, metanol, isopropanol eller aceton ved en temperatur som for eksempel 40°C (som for eksempel i 2 dager) etterfulgt av filtrering, vasking og vakuumtørking ved en temperatur som for eksempel 45°C (som for eksempel over natten). Den vannfrie form som er praktisk ikke-hygroskopisk foretrekkes. ;CA4P mono-L-histidin vannfritt salt ;En 200 ml rundkolbe ble tilført L-histidin (0,2620 g, 1,65 mmoi) og 16,5 ml deionisert vann. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 74-76°C (oljebadtemperatur) med magnetisk omrøring. En oppløsning av CAP4 fri syre (8,7 ml, 0,19 M i IPA, 1,65 mmoi) ble tilsatt etterfulgt av isopropylalkohol (90 ml). Den resulterende oppløsning ble melkeaktig i løpet av ca. 1 min. Omrøring ble fortsatt ved 75-76°C i 2 timer og deretter ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det nåleformede krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering gjennom et Whatman #4 filterpapir med avsuging på filter og tørket i en strøm av luft (luftavsuging) over natten (19,5 timer) og i en vakuumeksikator i 24 timer for å gi 0,7788 g CA4P mono-L-histidin som et hvitt faststoff (1,41 mmoi, 86% utbytte): Smp211,49°C(DSC); ;<J>H NMR (400 MHz, D20) 8 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H, H-21), 3,65 (s, 6H, H-15 og H-17), 3,72 (s, 3H, H-16), 3,80 (s, 3H, H-18), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 1H, H-20), 6,50 (d, J = 12,3 Hz, 1H, H-8), 6,59 (d, J = 12,3 Hz, 1H, H-7), 6,60 (s, 2, H-l og H-14), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3), 6,97 (bred d, J = 8,5 Hz, 1H, H-4), 7,19 (bred s, 1H, H-6), 7,33 (bred s, 1H, H-23, 8,58 (bred s, 1H, H-24); ;<13>C NMR (100 MHz, ^H}, D20) 8 27,11 (C-21), 54,88 (C-20), 57,17 (2C, C-15, C-17), 57,24 (C-18), 62,24 (C-16), 107,77 (2C, C-10, C-14), 114,17 (C-3), 118,90 (C-23), 122,93 (d, Jpc= 2,3 Hz, C-6), 126,40 (C-4), 128,88 (C-22), 130,29 (C-8), 131,00 (C-7), 131,47 (C-5), 134,93 (C-9), 135,32 (C-24), 137,08 (C-12), 142,31 (d, JPC= 6,1 Hz, C-1), 150,91 (d, JpC= 4,6 Hz, C-2), 153,45 (2C, C-ll ogC-13), 173,84 (C-19); ;Analyse beregnet for C24H3oN3OioP: C 52,27; H 5,48; N 7,62; P 5,61. ;Funnet: C 52,03; H 5,43; N 7,57; P 5,57. ;CA4P mono-L-histidin vannfritt salt (oppskalering) ;En 200 ml trehalset rundkolbe ble utstyrt med et mekanisk røreverk, en 500 ml dråpetrakt og et termoelement som ble forbundet til en "Therm-O-Watch" L7-1100SA/28T som kontrollerte en varmekappe. L-histidin (3,42 g, 21,6 mmoi) ble tilsatt kolben etterfulgt av 216 ml deionisert vann. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 74-80°C med omrøring, CA4P fri syre (120 ml, 0,18 M i IPA, 21,6 mmoi) ble tilsatt etterfulgt av IPA (1176 ml) via dråpetrakten med en takt for å opprettholde oppløsningstemperaturen ved 73-74°C (14 min nødvendig). Etter tilsettingen av IPA ble det resulterende klare oppløsning podet med CA4P mono-L-histidin vannfritt salt (spormengde). Oppløsningstemperaturen ble økt til 80°C og krystallisasjonen foregikk i løpet av ca. 3 min. etter podingen. Temperaturen falt sakte til 74°C i løpet av 30 min og ble opprettholdt ved 73-74°C i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg sakte til 31°C i løpet av 3,5 timer. Det nåleformede krystallinske faststoff ble frafiltrert på et Whatman #4 filterpapir med sug, vasket med IPA (100 ml) og tørket i en strøm av luft (sug) over natten (16 timer) og i en vakuumeksekator i 21,5 timer for å gi 10,11 g CA4P mono-L-histidin vannfritt salt som hvitt faststoff (18,3 mmoi, 85% utbytte): Smp:213,65°C(DSC); ;<J>H NMR (400 MHz, D20) 8 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H, H-21), 3,65 (s, 6H, H-15 og H-17), 3,72 (s, 3H, H-16), 3,80 (s, 3H, H-18), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 1H, H-20), 6,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H, H-8), 6,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H, H-7), 6,59 (s, 2H, H-10 og H-14), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3), 6,97 (dd, J = 8,3 Hz, 1H, H-4), 7,19 (bred t, 1,7 Hz, 1H, H-6), 7,34 (bred s, 1H, H-23), 8,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H, H-24); ;<13>C NMR (100 MHz, {<!>H}, D20) 8 27,07 (C-21), 54,86 (C-20), 57,18 (2C, C-15, C-17), 57,26 (C-18), 62,24 (C-16), 107,78 (2C, C-10, C-14), 114,18 (C-3), 118,94 (C-23), 122,95 (d, Jpc= 2,3 Hz, C-6), 126,43 (C-4), 128,79 (C-22), 130,31 (C-8), 130,98 (C-7), 131,49 (C-5), 134,91 (C-9), 135,29 (C-24), 137,10 (C-12), 142,31 (d, JPC= 6,9 Hz, C-1), 150,92 (d, JpC = 4,6 Hz, C-2), 153,45 (2C, C-ll ogC-13), 173,82 (C-19); ;Analyse beregnet for C24H3oN3OioP: C 52,27; H 5,48; N 7,62; P 5,61. ;Funnet: C 52,23; H 5,35; N 7,60; P 5,55. ;CA4P mono-L-histidin vannfritt salt kan fremstilles på reproduserbar måte i en enkel krystallinsk form. Figur 10 viser DSC (prøvestørrelse 2,3600 mg); Figur 11 viser røntgenpulverdata for dette materialet. ; EKSEMPEL 4 ;Fremstilling av cis-CA4P monoglycinmetylestersalt ;Den følgende prosedyre for fremstillingen av CA4P monoglycinmetylester fra CA4P dinatrium er fordelaktig. Prosedyren anvender glycinmetylesterhydroklorid direkte i nærvær av en N,N-diisopropyletylamin og gir forbedret stabilitet sammenlignet med den fremstilling som anvender glycinmetylester fri base. Videre forbedres fremstillingen av CA4P fri syre signifikant - konsentrert svovelsyre anvendes (snarere enn for eksempel fortynnet saltsyre) i nøytraliseringen (som et resultat elimineres anvendelse av for eksempel etylacetat for ekstraksjon og etterfølgende avdamping). Dannelsen av trans-CA4P fri syre unngås ved denne forbedrede prosedyre. ;Reagenser og metode ;De følgende reagenser og kjemikalier ble oppnådd fra kommersielle kilder og anvendt uten ytterligere rensing: isopropylalkohol (IPA) (B&J Brand, High purity løsningsmiddelrenhet), svovelsyre (EM Science, 95-98%, lot #35310), glycinmetylesterhydroklorid (Aldrich Chemical Co. 99% merket, lot #0,214 MU), N,N-diisopropyletylamin (Aldrich Chemical Co. 99,5% merket, lot #02819 ER). Multikjerne NMR spektra ble opptegnet på Bruker DRX 400 spektrometer.<!>H og<13>C NMR kjemiske skift er angitt i ppm i forhold til tetrametylsilan (De<13>C NMR kjemiske skift ble bestemt ved bruk av MeOH som ekstern standard). 2D NMR forsøkene (HMQC (heteronukleær multipel kvantum korrelasjon - "Heteronuclear Multiple Quantum Correlation" spektroskopi, et invers kjemisk skift korrelasjonsforsøk for å bestemme hvilke<!>H av molekylet som er bundet til hvilke<13>C-kjerner (eller annen X-kjerne)); og HMBC (heteronukleær multipel bindingskorrelasjons spektroskopi, en modifisert versjon av HMQC egnet for å bestemme langavstands<!>H -<13>C konnektivitet, så vel som strukturen og<!>H og<13>C henføringer av molekylet)) ble gjennomført for å hjelpe til med henføringene av<!>H og<13>C NMR signaler til strukturen. Differensiell sveipkalorimetri (DSC) ble gjennomført på DSC 2920 "Differential Scanning Calorimeter" fra TA Instruments. ;Cis-CA4P monoglysinmetylestersalt ;En 100 ml rundkolbe ble tilført cis-CA4P dinatriumsalt (2,866 g, 6,51 mmoi) og IPA (30 ml). Den resulterende oppslemming ble magnetisk omrørt ved omgivelsestemperatur. En oppløsning av svovelsyre (0,365 ml, 6,51 mmoi) i IPA (60 ml) ble tilsatt porsjonsvis til oppslemmingen. Blandingen ble kontinuerlig omrørt i omtrent 10 min og filtrert med sug ved bruk av et Whatman #1 filterpapir. Det faste (Na2SC>4) som er uoppløselig i IPA) ble vasket med IPA (10 ml). Filtratet og vaskeløsning inneholdende CA4P fri syre, ble kombinert i en ytterligere 100 ml rundkolbe. Glysinmetylesterhydroklorid (0,826 g, 6,51 mmoi) og N,N-diisopropyletylamin (1,254 ml, 7,16 mmoi) ble tilsatt til de kombinerte oppløsninger. Den resulterende blanding ble oppvarmet i et oljebad med magnetisk omrøring. Ved 60°C ble blandingen en klar oppløsning. Ved 65 °C ble oppløsningen uklar. Ved 78°C oppløste oppslemmingen seg for å danne en klar oppløsning. Oppvarming ble stanset og oppløsningen fikk avkjøle seg sakte i oljebadet. Ved 60°C ble kim av cis-CA4P monoglysinmetylestersalt tilsatt til oppløsningen for å danne en oppslemming. Omrøring ble fortsatt fra 60°C til omgivelsestemperatur i omtrent 1 time og deretter ved omgivelsestemperatur over natten. Det hvite krystallinske faststoff ble isolert ved filtrering med avsuging ved bruk av et Whatman #1 filterpapir og ble vasket med IPA (3 x 10 ml) og tørket i en strøm av luft i 6 timer for å gi 2,609 g cis-CA4P monoglysinmetylestersalt (5,38 mmoi, 82,6% utbytte): HPLC analyse, 100% cis-CA4P; Smp: 136,40°C(DSC); ;<J>H NMR (400 MHz, D20) 8 3,52 (s, 6H, H-15 og H-17), 3,61 (s, 3H, H-16), 3,71 (s, 3H, H-18), 3,77 (s, 3H, H-21), 3,87 (s, 2H, H.20), 6,26 (d, J = 12,1 Hz, 1H, H-8), 6,42 (s, 2H, H-10 og H-14), 6,43 (d, J = 12,1 Hz, 1H, H-7), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-3), 6,79 (bred d, J = 8,8 Hz, 1H, H-4), 7,16 (bred s, 1H, H-6); ;<13>C NMR (100 MHz, {<!>H}, D20) 8 41,27 (C-20), 54,58 (C-21), 56,99 (2C, C-15, C-17), 57,21 (C-18), 62,09 (C-16), 107,60 (2C, C-10, C-14), 113,89 (C-3), 122,98 (C-6), 126,22 (C-4), 130,25 (C-8), 130,69 (C-7), 131,37 (C-5), 134,61 (C-9), 137,09 (C-12), 142,42 (d, Jpc= 6,9 Hz, C-l), 150,89 (d, JPC= 4,6 Hz, C-2), 153,33 (2C, C-l 1 og C-13), 169,95 (C-l9); ;Analyse beregnet for C2iH28NOioP: C 51,96; H 5,81; N 2,88; P 6,38. ;Funnet: C 51,74; H 5,79; N 2,87; P 6,30. ; (Merk: Nummereringssystemet som vist ovenfor og hvor slike nummererings systemer er vist heri, er anført bare for å lette oversikte og behøver ikke nødvendigvis å være i samsvar med IPUAC nomenklatur). ;DSC av cis-CA4P monoglysinmetylestersaltet (prøvestørrelse: 3,7400 mg) er vist i ;Figur 12. Figur 13 viser røntgenpulverdata for dette materialet (2 porsjoner). ;EKSEMPEL 5 ;Fremstilling av glysinetylestersalt fra CA4P fri syre ;Etylacetat (2 ml), CA4P isopropanoloppløsning (150 mikro L av en 0,42 M oppløsning, 63 mikromol) og glysinetylestermetyltert-butyleteropplosning (800 mikro L av en 0,08 M oppløsning, 64 mikromol) ble tilsatt til et HPLC hetteglass og omrørt kraftig i~3 minutter. Den resulterende klare oppløsning ble tilsatt kimkrystaller med en dråpe av oppslemming fra et ytterligere forsøk og blandingen fikk stå over natten ved omgivelsestemperatur. Det ble dannet et hvitt faststoff som ikke syntes å være krystallinsk basert på mikroskopisk undersøkelse og blandingen fikk derfor stå ved omgivelsestemperatur i 3 ytterligere dager. Metyltert-butyleter (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i omtrent 10 minutter. Mikroskopisk undersøkelse av den resulterende blanding viste at faststoffet var blitt omdannet til krystallinske nåler. Nålene ble isolert ved vakuumfiltrering og tørket for å gi glysinetylestersaltet av CA4P (22,4 mg, 66M% utbytte). Protonanalyse NMR viste at forholdet mellom glysinetylester og CA4P var 1,7:1.<*>H NMR data for CA4P glysinetylester:<!>H NMR (300 MHz, D20) 8 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3), 3,60 (s, 6H, H-15 og H-17), 3,66 (s, 3H, H-16), 3,74 (s, 3H, H-18), 3,79 (s, 2H, CH2N), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2CH2), 6,44 (d, j=12,2 Hz, 1H, H-8), 6,55 (d, J=12,2 Hz, 1H, H-7), 6,57 (s, 2H, H-10 og H-14), 6,80 (d, J=8,7 Hz, 1H, H-3), 6,85 (bred d, J=8,7 Hz, 1H, H-4), 7,23 (bred s, 1H, H-6).

Claims (30)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har den generelle struktur av formel 1:
hvori: en av -OR<1>eller -OR<2>er -0"QH<+>, og den andre er hydroksyl eller -0"QH<+>; og Qer (A) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (B) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvor et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (C) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvor ett av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Qer et eventuelt substituert alifatisk organiske amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvarternært ammoniumkation QH<+>.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat nitrogenatomet i Q som danner det kvaternære ammoniumkation QH<+>i formel I er et primært amin bundet til en eventuelt substituert alifatisk gruppe eller et sekundært amin bundet til to eventuelt substituerte alifatiske grupper, hvori de eventuelle substituenter er en eller flere hydroksylgrupper eller aminogrupper.
4. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat det eventuelt substituerte alifatiske organiske aminet er valgt fra gruppen bestående av trometamin, dietanolamin, glukamin, N-metylglukamin, etylendiamin eller 2-(4-imidazolyl)etylamin og stereoisomerer derav.
5. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat forbindelsen har en struktur med formel Ia:
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer, hvor et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>.
7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat aminosyren er valgt fra gruppen bestående av histidin, lysin, tryptofan, arginin, ornitin og stereoisomerer derav.
8. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat forbindelsen har en av følgende strukturer:
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvor et av nitrogenatomene sammen med et proton danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper i aminosyren er i form av estere.
10. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat Q er en glysin Ci-6-alkylester.
11. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter: (a) en forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11,karakterisertved at pH justeres med et annet middel enn natriumhydroksid.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, ved fremstilling av et medikament for modulering av tumorvekst eller metastase i et pattedyr.
14. Sammensetning som kan oppnås ved blanding,,karakterisertved den omfatter (a) en CA4P fri syre som har strukturen
og (b) forbindelse Q, hvor Q er (A) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (B) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvor et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (C) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvor ett av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
15. Sammensetning ifølge krav 14,karakterisert vedat Q er et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst ett nitrogenatom som, sammen med et proton, danner nevnte kvaternære ammoniumkation QH<+.>
16. Sammensetning ifølge krav 15,karakterisert vedat nevnte eventuelt substituerte alifatiske amin er valgt fra gruppen bestående av trometamin, dietanolamin, glukamin, N-metylglukamin, etylendiamin, 2-(4-imidazolyl)etylamin og stereoisomerer derav.
17. Sammensetning ifølge krav 14,karakterisert vedat Q er en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvor ett av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>.
18. Sammensetning ifølge krav 17,karakterisert vedat nevnte aminosyre er valgt fra gruppen bestående av histidin, lysin, tryptofan, arginin, ornitin og stereoisomerer derav.
19. Sammensetning ifølge krav 14,karakterisert vedat Q er en aminosyre inneholdende ett eller flere nitrogenatomer, hvor ett av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>, og hvor videre alle karboksylsyregrupper i aminosyren er i form av estere.
20. Sammensetning ifølge krav 19,karakterisert vedat Q er en glysin Ci.6alkylester.
21. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 14-20,karakterisert vedat den videre omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter trinnet med å bringe i kontakt, i et oppløsningsmiddel, CA4P fri syre som har strukturen
med forbindelse Q, hvor Q er (A) et eventuelt substituert alifatisk organisk amin inneholdende minst et nitrogenatom som, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; (B) en aminosyre inneholdende minst to nitrogenatomer hvor et av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>; eller (C) en aminosyre inneholdende et eller flere nitrogenatomer hvor ett av nitrogenatomene, sammen med et proton, danner et kvaternært ammoniumkation QH<+>og hvor videre alle karboksylsyregrupper av aminosyren er i form av estere.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat forbindelsen av formel I er utfelt i krystallinsk form i nevnte oppløsningsmiddel.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat nevnte eventuelt substituerte alifatiske organiske amin er valgt fra gruppen bestående av trometamin, dietanolamin, glukamin, N-metylglukamin, etylendiamin, 2-(4-imidazolyl)etylamin og stereoisomerer derav.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat nevnte CA4P frie syre bringes i kontakt med trometamin i vandig isopropanol som nevnte løsningsmiddel, etterfulgt av isolering av CA4P monotrometaminsaltet i krystallinsk form fra det nevnte løsningsmiddel.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat nevnte CA4P frie syre bringes i kontakt med histidin i vandig isopropanol som nevnte løsningsmiddel, etterfulgt av isolering av CA4P mono-L-histidinsaltet i krystallinsk form fra det nevnte løsningsmiddel.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat den CA4P fri syre bringes i kontakt med en gly sin Ci-6-alkylester.
28. Forbindelse,karakterisert vedat den er CA4P monotrometamin.
29. Forbindelse,karakterisert vedat den er CA4P mono-L-histidin.
30. Forbindelser,karakterisert vedat de er CA4P glysin Ci-6-alkylestere.
NO20022270A 2000-09-14 2002-05-13 Kombretastatin A-4 fosfat mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter, og mono- og diaminosyreestersalter, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat, anvendelse av forbindelsen samt sammensetning og forbindelser NO329973B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23256800P 2000-09-14 2000-09-14
US25192100P 2000-12-07 2000-12-07
PCT/US2001/028401 WO2002022626A1 (en) 2000-09-14 2001-09-12 Combretastatin a-4 phosphate prodrug salts with nitrogen-containing compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022270D0 NO20022270D0 (no) 2002-05-13
NO20022270L NO20022270L (no) 2002-07-01
NO329973B1 true NO329973B1 (no) 2011-01-31

Family

ID=26926130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022270A NO329973B1 (no) 2000-09-14 2002-05-13 Kombretastatin A-4 fosfat mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter, og mono- og diaminosyreestersalter, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat, anvendelse av forbindelsen samt sammensetning og forbindelser

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6670344B2 (no)
EP (1) EP1320534B1 (no)
JP (2) JP4149804B2 (no)
KR (1) KR100858464B1 (no)
CN (1) CN100338077C (no)
AR (1) AR030727A1 (no)
AT (1) ATE293630T1 (no)
AU (2) AU785183B2 (no)
BR (1) BRPI0107210B1 (no)
CA (1) CA2422359C (no)
DE (1) DE60110249T2 (no)
EE (1) EE200200249A (no)
ES (1) ES2241872T3 (no)
HK (1) HK1052356B (no)
HU (1) HU229055B1 (no)
IL (3) IL149601A0 (no)
MX (1) MXPA03002209A (no)
NO (1) NO329973B1 (no)
NZ (1) NZ524926A (no)
PE (1) PE20020445A1 (no)
PT (1) PT1320534E (no)
RS (1) RS50309B (no)
SK (1) SK287117B6 (no)
TW (1) TWI250163B (no)
UY (1) UY26935A1 (no)
WO (1) WO2002022626A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0019944D0 (en) * 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
US20050153939A1 (en) * 2003-09-10 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
US7603190B2 (en) * 2001-04-19 2009-10-13 Sony Corporation Digital recording/reproducing apparatus
WO2003006002A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Oxigene, Inc. Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US20090137687A1 (en) * 2003-02-28 2009-05-28 Oxigene, Inc. Compositions and Methods With Enhanced Therapeutic Activity
CN100365000C (zh) * 2003-09-18 2008-01-30 雍智全 Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用
KR20060111605A (ko) 2003-12-23 2006-10-27 쉐링-프라우 리미티드 수용성이 개선된 플로르페니콜 전구약물
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US7429681B2 (en) 2005-06-14 2008-09-30 Baylor University Combretastatin analogs with tubulin binding activity
CN1907989B (zh) * 2005-08-02 2011-08-17 浙江天皇药业有限公司 毛兰素盐及其制备方法和包含其的药物组合物
JP2009521424A (ja) * 2005-12-19 2009-06-04 メチルジーン インコーポレイテッド 抗真菌剤の活性を増強するためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
SG170826A1 (en) 2006-04-04 2011-05-30 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
WO2008001204A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties
US8796330B2 (en) * 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
EP2573069A3 (en) 2006-12-19 2013-05-22 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
US20090012325A1 (en) * 2007-02-22 2009-01-08 Ajith Manage Methods for preparing phosphoric acids of combrestastatin and derivatives thereof
WO2008109076A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Oxigene, Inc. Methods for enhancing the efficacy of vascular disrupting agents
ES2359770T3 (es) * 2007-06-22 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir.
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
ATE499927T1 (de) * 2007-06-22 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
US20100183715A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
JP5302328B2 (ja) * 2007-11-21 2013-10-02 オキシジーン， インコーポレイテッド 造血性新生物を治療するための方法
CN102757338B (zh) * 2012-02-29 2015-02-25 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231112A (en) 1984-04-12 1993-07-27 The Liposome Company, Inc. Compositions containing tris salt of cholesterol hemisuccinate and antifungal
DE3438386A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
GB9106177D0 (en) 1991-03-22 1991-05-08 Aston Molecules Ltd Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof
US5561122A (en) * 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
DE19506885A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Schering Ag Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
TW334418B (en) 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
WO1999035159A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Brigham & Women's Hospital, Inc. Lymphoma/leukemia oncogene, oncoprotein and methods of use
US7018987B1 (en) * 1998-01-09 2006-03-28 Arizona Broad of Regents acting for and on behalf of Arizona State University Synthesis of combretastatin A-4 prodrugs and trans-isomers thereof
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
GB9903403D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
GB0019944D0 (en) 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts

Also Published As

Publication number Publication date
CN100338077C (zh) 2007-09-19
UY26935A1 (es) 2002-04-26
NO20022270L (no) 2002-07-01
DE60110249T2 (de) 2006-03-02
KR100858464B1 (ko) 2008-09-16
CA2422359A1 (en) 2002-03-21
WO2002022626A1 (en) 2002-03-21
MXPA03002209A (es) 2004-03-02
WO2002022626A8 (en) 2002-04-18
JP2004509128A (ja) 2004-03-25
TWI250163B (en) 2006-03-01
HUP0204423A3 (en) 2005-02-28
US6670344B2 (en) 2003-12-30
BRPI0107210B1 (pt) 2017-09-26
SK6722002A3 (en) 2002-11-06
AU785183B2 (en) 2006-10-19
DE60110249D1 (de) 2005-05-25
IL149601A (en) 2007-06-17
JP2008195740A (ja) 2008-08-28
PT1320534E (pt) 2005-08-31
EE200200249A (et) 2003-06-16
US20040054212A1 (en) 2004-03-18
EP1320534B1 (en) 2005-04-20
PE20020445A1 (es) 2002-05-18
HK1052356A1 (en) 2003-09-11
US6855702B2 (en) 2005-02-15
ATE293630T1 (de) 2005-05-15
BR0107210A (pt) 2003-02-25
AU2007200218A1 (en) 2007-02-08
JP4149804B2 (ja) 2008-09-17
NO20022270D0 (no) 2002-05-13
US20020072507A1 (en) 2002-06-13
KR20020063187A (ko) 2002-08-01
AR030727A1 (es) 2003-09-03
SK287117B6 (sk) 2009-12-07
HUP0204423A2 (en) 2003-05-28
EP1320534A1 (en) 2003-06-25
NZ524926A (en) 2004-10-29
IL176088A0 (en) 2006-10-05
CA2422359C (en) 2008-12-23
HU229055B1 (hu) 2013-07-29
RS50309B (sr) 2009-09-08
AU9077101A (en) 2002-03-26
CN1392876A (zh) 2003-01-22
IL149601A0 (en) 2002-11-10
YU34802A (sh) 2005-07-19
ES2241872T3 (es) 2005-11-01
HK1052356B (zh) 2008-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329973B1 (no) Kombretastatin A-4 fosfat mono- og diorganiske aminsalter, mono- og diaminosyresalter, og mono- og diaminosyreestersalter, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat, anvendelse av forbindelsen samt sammensetning og forbindelser
CN101780092A (zh) 化合物和释放前列环素类似物的方法
WO2010099698A1 (zh) 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用
TW200944536A (en) Substituted 2-phenyl-pyridine derivatives
US7659262B2 (en) Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di-amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
TW200407310A (en) Compounds
US6566330B1 (en) Positively charged non-natural amino acids, methods of making and using thereof in peptides
EP2691402A1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
JP3163391B2 (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
EP1559718A1 (en) Combretastatin A-4 phosphate prodrug salts with nitrogen-containing compounds
US11945792B2 (en) Crystalline forms of 6-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)nicotinamide
RU2284331C2 (ru) Соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств
JP2011519917A (ja) 新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物
TW200821294A (en) An orally active thrombin inhibitor
KR20230159174A (ko) Cdk를 저해하는 신규 피롤로피리미디논 카복사미드 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물
TW201216953A (en) (S)-N,N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing the derivatives and manufacturing methods thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees