SK287117B6 - Deriváty combretastatínu A-4, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a spôsob ich prípravy - Google Patents

Deriváty combretastatínu A-4, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK287117B6
SK287117B6 SK672-2002A SK6722002A SK287117B6 SK 287117 B6 SK287117 B6 SK 287117B6 SK 6722002 A SK6722002 A SK 6722002A SK 287117 B6 SK287117 B6 SK 287117B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino acid
compound
nitrogen atoms
ca4p
quaternary ammonium
Prior art date
Application number
SK672-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6722002A3 (en
Inventor
John J. Venit
Mandar V. Dali
Manisha M. Dali
Yande Huang
Charles E. Dahlheim
Ravindra W. Tejwani
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK6722002A3 publication Critical patent/SK6722002A3/sk
Publication of SK287117B6 publication Critical patent/SK287117B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opisujú sa combretastatín A-4 fosfátové deriváty na báze mono- a disolí, prípadne substituovaných alifatických organických amínov, mono- a disolí aminokyselín a mono- a disolí esterov aminokyselín, pričom tieto soli majú väčšiu rozpustnosť než prírodný combretastatín A-4 a pri fyziologických podmienkach rýchlo regenerujú combretastatín A-4. Opisuje sa tiež použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva na moduláciu rastu tumoru alebo metastáz u živočícha, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a spôsob ich prípravy.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových a užitočných combretastatín A-4 fosfátových proliečiv na báze mono- a disolí prípadne substituovaných alifatických organických amínov, mono- a disolí amino-kyselín a mono- a disolí esterov aminokyselín, pričom tieto soli majú väčšiu rozpustnosť než prírodný combretastatín A-4 a pri fyziologických podmienkach rýchlo regenerujú combretastatín A-4.
Doterajší stav techniky
Rakovina sa považuje za vážne a rozšírené ochorenie. National Cancer Inštitúte odhadol, že len v Spojených štátoch samotných je počas života napadnutý rakovinou jeden človek z troch. Okrem toho, 50 až 60 % ľudí trpiacich rakovinou tejto chorobe prípadne podľahne. Preto od založenia National Cancer Inštitúte na začiatku sedemdesiatych rokov sa prostriedky venované na výskum rakoviny dramaticky zvyšujú.
Hoci sa rakovina bežne považuje za jedinú chorobu, v skutočnosti zahŕňa okruh chorôb, pri ktorých je normálna diferenciácia buniek modifikovaná tak, že sa stáva abnormálnou a nekontrolovateľnou. Výsledkom je, že malígne bunky rýchlo proliferujú. Pripadne sa bunky rozširujú alebo metastázujú z ich miesta pôvodu a kolonizujú ďalšie orgány, čo prípadne vedie k zahubeniu hostiteľa. Vzhľadom na to, že v súčasnosti je známe široké spektrum rakovín, bol na zničenie rakoviny v tele vypracovaný rad stratégií. Jedna z metód používa cytotoxické chemoterapeutiká. Tieto zlúčeniny sa podávajú ľuďom trpiacim rakovinou s cieľom zničiť malígne bunky, zatiaľ čo normálne nezasiahnuté bunky by zostali zachované. Konkrétne príklady týchto zlúčenín zahŕňajú 5-fluóruracil, cisplatinu a metotrexat.
Combretastatín A-4 sa pôvodne izoloval z dreva afrického stromu Combretum caffrum (Combretaceae) a zistilo sa, že je účinným inhibítorom mikrotubulínového zoskupenia. Okrem toho sa zistilo, že combretastatín A-4 je významne aktívny proti bunkovým líniám murín L1210 a P338 lymfocytnej leukémie z US National Cancer Inštitúte (NCI). Okrem toho sa zistilo, že combretastatín A-4 súťaží s combretastatinom A-l, ďalšou zlúčeninou izolovanou z Combretum caffrum, ako inhibítor viazania kolchicínu na tubulín. Taktiež sa zistilo, že silno spomaľuje pri bunkových líniách VoLo, DLD-1 a HCT-15 rakovinu ľudského hrubého čreva (ED5o < 0,01 gg/mlj a zistilo sa, že je jeden z najsilnejších antimitotických liekov medzi všetkými látkami izolovanými z Combretum caffrum (US Patent 4996237).
Uskutočnil sa teda výskum týkajúci sa určenia účinnosti combretastatínu A-4 ako chemoterapeutiká pri liečení rôznych typov ľudskej rakoviny. Nanešťastie je combretastatín A-4 takmer nerozpustný vo vode. Táto charakteristika významne komplikuje rozvoj farmaceutických kompozícií obsahujúcich combretastatín A-4. Na zvýšenie rozpustnosti a účinnosti sa vynaložilo značné úsilie pri tvorbe proliečivových derivátov combretastatínu A-4, ktoré by opätovne regenerovali combretastatín A-4 pri fyziologických podmienkach. Napríklad, Kóji Ohsumi et al. opisuje syntézu proliečiv na báze combretastatínových derivátov s hydrochloridmi aminokyselín, kde je aminokyselinová soľ pripojená na aminoskupinu combretastatínového derivátu obsahujúceho zásaditú aminoskupinu (deriváty sú opísané v Ohsumi et al., AntiCancer Drug Desing, 14, 539-548 (1999). Hoci takéto proliečivá môžu mať zvýšenú rozpustnosť v porovnaní s prírodným combretastatinom A-4, vykazujú obmedzenie v tom, že regenerácia combretastatínu A-4 je závislá od obsahu endogénnej aminopeptidázy v krvi subjektov, ktorým sa proliečivá podávajú.
Voľná kyselina combretastatín A-4 fosfátu (CA4P voľná kyselina), ktorá má nasledujúci vzorec:
existuje ako olejovitá hmota. CA4P voľnej kyseline je vlastné, že je „veľmi málo rozpustná“ (podľa definície USP) vo vode pri 25 °C, pričom rozpustnosť vo vode sa zvyšuje so zvyšujúcim sa pH. Látka má dve kyslé skupiny, ktoré majú pKa hodnoty 1,2 a 6,2, ktoré sú schopné vytvárať soli. Pretože je tu praktický záujem o manipuláciu s CA4P voľnou kyselinou vzhľadom na jej fyzikálny stav, je potrebná identifikácia kryštalických, stabilných solí tejto zlúčeniny.
Pettit a kol. v „Antineoplastic agents 393. Synthesis of the trans-isomer of combrestatin A-4 prodrug“,
SK 287117 Β6
Anti-cancer Drug Design (1998), 13, 981-993, opisuje syntézu viacerých derivátov combrestatínu A-4.
WO 92/16486 opisuje syntézu substituovaných difenyletylénov a ich derivátov.
Pokusy o dcrivatizáciu combretastatínu A-4 zahŕňajú tvorbu soľných derivátov combretastatín A-4 fosfátu (soli CA4P). Konkrétne príklady takýchto solí sú uvedené v US Patent 5,561,122. Hoci tieto proliečivá vykazujú vyššiu rozpustnosť ako prírodný combretastatín A-4, tieto zlúčeniny taktiež vykazujú dôležitý nedostatok, ktorým je hygroskopicita.
Hygroskopicita je jedno z niekoľkých dôležitých kritérií pri výbere solí. Pozri K. Morris et al., „An Integrated Approach to the Selection of Optimal Sált Form for a New Drug Candidate“, Int. J. Pharm., 105, 209-217 (1994). Stupeň hygroskopicity ľubovoľnej liečivej látky je veľmi dôležitý pre manipuláciu a stabilitu počas doby životnosti liečiva.
Vyžadujú sa teda nové a užitočné combretastatín A-4 proliečivové soli s dobrými fyzikálno-chemickými vlastnosťami, ktoré by mali zvýšenú rozpustnosť a účinnosť combretastatínu A-4 pri liečení širokého spektra neoplastických ochorení.
Taktiež sa vyžadujú nové a užitočné combretastatín A-4 proliečivové soli, ktoré ľahko regenerujú prírodný combretastatín A-4 in vivo a počas regenerácie neposkytujú nechcené alebo potenciálne rušivé vedľajšie produkty.
Citovanie ľubovoľnej referencie v tomto texte by sa nemalo chápať ako pripustenie, že táto referencia predstavuje súčasný stav techniky v súvislosti s touto prihláškou.
Podstata vynálezu
Tento vynález opisuje nové užitočné combretastatín A-4 fosfátové proliečivá na báze mono- a disolí prípadne substituovaných alifatických organických amínov, mono- a disolí aminokyselín a mono- a disolí esterov aminokyselín, pričom tieto soli majú väčšiu rozpustnosť ako prírodný combretastatín A-4 a ľahko in vivo regenerujú combretastatín A-4. Tento vynález taktiež opisuje zlúčeniny, ktoré sú významne menej hygroskopické ako doteraz známe proliečivové soli combretastatínu A-4 (napríklad nepodliehajú významným zmenám fyzikálnej formy pri normálnych podmienkach, ako je teplota a vzdušná vlhkosť), majú zvýšenú stabilitu a lepšie sa s nimi pracuje, a ktoré môžu tvoriť roztoky pri pH minimalizujúcom alebo úplne vylučujúcom bolesť v mieste vpichu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu teda predstavujú značné výhody pri použití vo farmácii.
Všeobecne sa tento vynález zaoberá zlúčeninami, ktoré majú všeobecnú štruktúru I:
kde jeden z -OR1 alebo -OR2 je -O’QH+ a druhý je hydroxyl alebo -O'QH+, a Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
V tomto opise, keď obidva -OR1 a -OR2 sú -O‘QH+, je výhodne rovnaké Q v obidvoch týchto skupinách -OR' a -OR2.
Keď Q má definíciu (A), výhodný organický amín podľa tohto vynálezu je trietylamín (t. j. tris(hydroxymetyl)aminometán, skracovaný v texte ako „trís“).
Trometamínové soli zlúčeniny vzorca (Γ) sú znázornené v nasledujúcich vzorcoch (la) a (lb), ktoré reprezentujú monosoľ a disoľ trometamínu:
SK 287117 Β6
Monotrometamínová soľ vzorca (la) je výhodná.
Keď Q má definíciu (B), možno využiť ľubovoľnú aminokyselinu, ktorá má aspoň dva dusíkové atómy.
Ľubovoľný z dusíkov aminokyseliny môže vytvárať kvartémy amóniový katión vzorca (I), napríklad ľubovoľný dusík postranného reťazca aminokyseliny alebo dusík α-aminoskupiny. Aminokyseliny používané podľa tohto vynálezu (ich výpočet nie je limitujúci) sú omitín, histidín, lyzin, arginín, tryptofán a pod.
Keď Q má definíciu (B), výhodnou aminokyselinou je podľa tohto vynálezu histidín. Napríklad, ľubovoľný z dusíkových atómov imidazolovej skupiny histidínového postranného reťazca alebo alternatívne du10 sík α-aminoskupiny histidínu môžu vytvárať kvartémy amóniový katión vzorca (I). Je zrejmé, že vzhľadom na aromatický charakter imidazolovej skupiny, môže štruktúra vzorca (I) tvoriť ľubovoľný z dusíkov imidazolovej skupiny postranného reťazca histidínu. Výhodné monohistidínové štruktúry vzorca (I) sú ilustrované v nasledujúcich vzorcoch (lc) a (Id):
Keď Q má definíciu (C), môžu sa využiť ľubovoľné aminokyseliny ako napríklad glycín (výpočet nie je úplný). Výhodné estery sú alkylestery, ako sú metyl- alebo etylestery.
Okrem toho sa tento vynález zaoberá farmaceutickými kompozíciami zahŕňajúcimi:
(a) zlúčeninu, ktorá má štruktúru všeobecného vzorca (I)
(I), kde jeden z -OR1 alebo -OR2 je -O'QH+ a druhý je hydroxyl alebo -O'QH+, a Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov; a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
Konkrétne príklady zlúčenín, ktoré možno použiť v kompozíciách podľa tohto vynálezu, sú opísané pred týmto. Okrem toho možno použiť vo farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu ľubovoľný farmaceutický prijateľný nosič. Konkrétne príklady sú uvedené ďalej. Konkrétne uskutočnenie farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu zahŕňa zlúčeninu podľa tohto vynálezu, kde organickým amínom je trometamín, a kde sú výhodné štruktúry la alebo Ib, ktoré majú trometamínovú soľ, najviac je výhodná la:
(la)
Ďalšie výhodné uskutočnenie farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu zahŕňa zlúčeninu podľa tohto vynálezu, kde je aminokyselinou histidín a ktorá je výhodne monohistidínovou soľou, ktorá má štruktúra lc alebo Id:
Prirodzene, že takáto farmaceutická kompozícia by ďalej obsahovala farmaceutický prijateľný nosič.
Okrem toho sa tento vynález týka kompozícií zahŕňajúcich soľ podľa tohto vynálezu. Konkrétne, kompo10 zície podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčenín zahŕňajúcich:
(a) CA4P voľnú kyselinu štruktúry:
SK 287117 Β6
a (b) zlúčeninu Q, kde Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorýje schopný spoločne s protónom vytvoriť kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
Kompozícia podľa tohto vynálezu môže prípadne ďalej obsahovať farmaceutický prijateľný nosič.
Okrem toho, keď Q má definíciu (A), možno použiť v kompozíciách podľa tohto vynálezu ľubovoľný organický amín. Konkrétne príklady zahŕňajú (ich výpočet nie je limitujúci) trometamín, dietanolamin, glukamín, vV-metylglukamín, etyléndiamín a 2-(4-imidazolyl)etylamín. Keď Q má definíciu (B), môže sa v kompozíciách podľa tohto vynálezu použiť ľubovoľná aminokyselina, ktorá má aspoň dva dusíkové atómy. Konkrétne príklady zahŕňajú omitín, histidín, lyzín, arginín, tryptofán a pod. Keď Q má definíciu (C), môže sa v kompozíciách podľa tohto vynálezu použiť ľubovoľný ester aminokyseliny. Konkrétnym príkladom je glycín.
V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka spôsobov modulácie rastu nádorov alebo metastáz u živočíchov, zahŕňajúci podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorá má všeobecnú štruktúru:
(I), kde jeden z -OR1 alebo -OR2 je -O QH+ a druhý je hydroxyl alebo -O’QH, a Q je (A) pripadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sa vynález týka použitia zlúčeniny, kde organickým amínom je trometamín a kde je výhodná trometamínová soľ, ktorá má štruktúru vzorca (la) alebo (Ib), najvýhodnejšie (la):
SK 287117 Β6
na výrobu liečiva na moduláciu rastu tumoru alebo metastáz u živočícha.
V ďalšom konkrétnom uskutočnení sa vynález týka použitia zlúčeniny, kde aminokyselinou je histidín a ktorá je výhodne monohistidínovou soľou, ktorá má štruktúru vzorca (lc) alebo (ld):
o (lc)
SK 287117 Β6 na výrobu liečiva na moduláciu rastu tumoru alebo metastáz u živočícha.
Tento vynález teda poskytuje nové a užitočné combretastatín A-4 fosfátové proliečivá na báze mono- a disolí prípadne substituovaných alifatických organických amínov, mono- a disolí aminokyselín a mono- a disolí esterov aminokyselín, pričom tieto soli sú viac rozpustné vo vodných roztokoch ako prírodný combretastatín A-4. Účinnosť týchto liečiv sa teda môže zvýšiť.
Tento vynález taktiež poskytuje combretastatín A-4 fosfátové proliečivá na báze mono- a disolí prípadne substituovaných alifatických organických amínov, mono- a disolí aminokyselín a mono- a disolí esterov aminokyselín, ktoré ľahko regenerujú combretastatín A-4 in vivo, a ktoré disociáciou uvoľňujú organický amín, aminokyselinu alebo ester aminokyseliny ako fyziologicky tolerovateľný vedľajší produkt.
V najvýhodnejšom uskutočnení tento vynález poskytuje nové kryštalické 1 : 1 trometamínové (TRIS) soli proliečiva antivaskulámeho protinádorového činidla combretastatín A-4 fosfátu, ktorý má vzorec (la). Táto zlúčenina je fosfátesterová proliečivová soľ, kde fosfátová skupina podlieha defosforylácii pri fyziologických podmienkach za vzniku aktívnej štruktúry lieku, combretastatín A-4 (ako je uvedené ďalej, olefinová mostíková skupina fenylových skupín jadra combretastatínu A-4 je v cw-konfigurácii, olefinová skupina výhodnej mono TRIS soli combretastatínu A-4 fosfátu je podobne v cis konfigurácii). 1 : 1 (mono)Tris soľ CA4P vykazuje dobré vlastnosti v pevnej fáze a je nečakane prakticky nehygroskopická. Táto a ďalšie priaznivé vlastnosti spôsobujú, že TRIS soľ CA4P je výhodnou zlúčeninou pre farmakologický dávkovací prípravok.
Detailný opis vynálezu
Tento vynález je založený na prekvapivom a nečakanom zistení, že sa môžu pripraviť combretastatín A-4 fosfátové proliečivá na báze mono- a disolí prípadne substituovaných alifatických organických amínov, mono- a disolí aminokyselín a mono- a disolí esterov aminokyselín, ktoré majú zvýšenú rozpustnosť in vivo v porovnaní s rozpustnosťou prírodného combretastatínu A-4, ktoré ľahko regenerujú combretastatín A-4 pri fyziologických podmienkach a ktoré počas regenerácie produkujú fyziologicky tolerovateľné organické amíny alebo fyziologicky tolerovateľné aminokyseliny alebo estery aminokyselín, ktoré sa ľahko metabolizujú in vivo.
Všeobecne sa tento vynález zaoberá zlúčeninami všeobecnej štruktúry:
kde jeden z -OR1 alebo -OR2 je -O'QH+ a druhý je hydroxyl alebo -O'QH', a Q je (Ajprípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
Všetky izoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu (napríklad také, ktoré môžu existovať vďaka asymetrickým atómom na rôznych substituentoch) vrátane enantiomémych foriem a diastereomémych foriem patria do rozsahu platnosti tohto vynálezu. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť napríklad prakticky zbavené druhého izoméru (napríklad čisté alebo prakticky čisté optické izoméry, ktoré majú špecifickú aktivitu), alebo sa môžu zmiešať napríklad ako racemáty alebo s inými vybranými stereoizomérmi. Chirálne centrá podľa tohto vynálezu môžu mať konfiguráciu R alebo S podľa definície IUPAC 1974 Recommendations. Racemické formy sa môžu rozlíšiť pomocou fyzikálnych metód, ako napríklad frakčnou kryštalizáciou, separáciou alebo kryštalizáciou diastereomémych derivátov alebo separáciou pomocou chirálnych stĺpcov. Jednotlivé optické izoméry sa môžu získať z racemátov ľubovoľnou vhodnou metódou. Olefinická skupina spájajúca fenylové skupiny jadra combretastatínu A-4 je v cis konfigurácii, čo je výhodná konfigurácia zlúčenín podľa tohto vynálezu. Použitím termínov „combretastatín A-4“ alebo „CA4“ ako meno alebo ako súčasť mena v zlúčeninách podľa tohto vynálezu označujú zlúčeninu v tejto cis konfigurácii. Solváty, ako sú hydráty zlúčenín vzorca (la), patria do rozsahu platnosti vynálezu.
V rámci špecifikácie sa môžu vybrať skupiny a substituenty kvôli zaisteniu stabilných skupín a rozpúšťa9 diel.
Uskutočnenia vynálezu tu uvedené sú príklady alebo výhodné uskutočnenia a sú ilustratívne a nie limitujúce.
V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka farmaceutických kompozícií zahŕňajúcich zlúčeninu podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. Prirodzene, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v ľubovoľnej forme, ako je tuhá forma alebo roztok (obzvlášť vodný roztok), ako je opísané ďalej. Zlúčenina sa môže napríklad získať a použiť v lyofilizovanej forme samotná alebo s vhodnými aditívami.
V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka spôsobov modulácie rastu nádorov alebo metastáz u živočíchov, zahŕňajúci podávanie účinného množstva zlúčeniny, ktorá má všeobecnú štruktúru vzorca (I):
(I), kde jeden z -OR1 alebo -OR2 je -O'QH+ a druhý je hydroxyl alebo -O QH+, a Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
Prirodzene, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať samotné alebo vo farmaceutických kompozíciách.
Termíny a frázy používané v texte sú uvedené ďalej a majú uvedené významy, pokiaľ nie je uvedené inak.
Termíny „modulovať“, „modulovanie“ alebo „modulácia“ označujú v tomto texte zmenu rýchlosti, ktorou dochádza k určitým procesom, inhibovaniu určitých procesov, otočeniu určitého procesu a/alebo prevencii iniciácie určitého procesu. Tak napríklad, kde určitý proces zahŕňa rast tumoru alebo metastáz, „modulácia“ procesu zahŕňa zníženie rýchlosti rastu tumoru a/alebo metastáz, inhibíciu rastu tumoru a/alebo metastáz, obrátenie rastu tumoru a/alebo metastáz (vrátane zmršťovania a/alebo vymiznutia) a/alebo prevenciu rastu tumoru a/alebo metastáz, obzvlášť u subjektu náchylného na takéto procesy.
Termín „účinné množstvo“ alebo „množstvo účinné pre“ zlúčeniny podávané živočíchom, označuje množstvo dostatočné na modulovanie rastu tumoru alebo metastáz u živočíchov. Odborník v odbore môže ľahko určiť účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré by sa malo podávať živočíchom, napríklad s využitím rutinných techník. Príklad množstva dávky podávanej ľuďom je od 0,05 do asi 1000 mg/kg telesnej hmotnosti aktívnej zlúčeniny denne, ktoré sa môže podávať v jedinej dávke (napríklad ako bolus alebo ako infúzia v priebehu času, ktorá zodpovedá alebo je nižšia ako maximálna tolerovaná dávka) alebo vo forme jednotlivo rozdelených dávok (napríklad ako postupné dávky nižšie ako maximálna tolerovaná dávka), a to 1- až 4-krát denne. Je potrebné chápať, že konkrétna dávka a frekvencia dávkovania pre konkrétny subjekt sa môže líšiť a bude závisieť od mnohých faktorov, ako je aktivita konkrétnej použitej zlúčeniny, metabolická stabilita a dĺžka pôsobenia tejto zlúčeniny, druh, vek, telesná hmotnosť, všeobecná kondícia, pohlavie a strava subjektu, spôsob a čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liekov a závažnosť konkrétnych podmienok.
V tomto texte označuje termín „živočích“ prednostne subjekty, ako sú domáce zvieratá a najvýhodnejšie ľudí.
V tomto vynáleze termín „proliečivo“ označuje prekurzorovú zlúčeninu, ktorá podlieha metabolickej aktivizácii in vivo za vzniku aktívneho lieku. Tak napríklad zlúčenina podľa tohto vynálezu podávaná subjektu bude podliehať metabolickej aktivizácii a bude regenerovať combretastatín A-4 vďaka disociácii zlúčeniny podľa tohto vynálezu, napríklad pôsobením endogénnych nešpecifických fosfatáz v plazme.
V tomto vynáleze termín „organický amín“ označuje organickú (napríklad uhlík obsahujúcu) zlúčeninu, obsahujúcu aspoň jednu primárnu (t. j. -NH2), sekundárnu (t. j. -NH-) alebo terciámu (t. j. —jq—) amínovú skupinu, schopnú tvorby fosfátovej soli v zlúčenine vzorca (I) podľa tohto vynálezu.
Tam, kde je viac než jedna primárna, sekundárna a/alebo terciáma aminoskupina v organickom amíne, môže ľubovoľná takáto skupina tvoriť kvartému amóniovú skupinu QH+ vzorca (I). Uvedená definícia „or10
SK 287117 Β6 ganického amínu“ nezahŕňa aminokyselinové zlúčeniny (pozri prihlášku s názvom „Combretastatín A-4 fosfátové proliečivá na báze mono- a disolí aminokyselín“ podanej Venitom ako U.S. prihláška č. 60/232,568 14. septembra 2000, ani nezahŕňa zlúčeniny opísané v WO 99/35150 (glukózamín, piperazin, piperidin, 6’-metoxycmchonan-9-ol, cinchonan-9-ol, pyrazol, pyridín, tetracyklín, imidazol, adenozín, verapamil, morfolín). Používané prípadne substituované alifatické organické aminy sú výhodne fyziologicky tolerovateľné zlúčeniny vybrané z nasledujúcich skupín:
a) organické aminy, ktoré majú pKa vyššie alebo rovnajúce sa hodnote 7, výhodnejšie pKa vyššie než 8,
b) organické aminy, kde je dusík vytvárajúci kvartémy amónny katión QH+ vo vzorci (I) viazaný na prípadne substituovanú alifatickú skupinu (alebo dve alebo tri prípadne substituované alifatické v prípade sekundárnych alebo terciámych amínov). „Alifatická skupina“ je rovný alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík (napr. alkán, alkén, alkín), ktorý má od 1 do 20 atómov uhlíka, výhodne od 1 do 12 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlíka v reťazci. „Prípadné substituenty“ sú výhodne jeden alebo viac substituentov, za predpokladu, že organický amín použitý vo vzorci (I) podľa tohto vynálezu vedie k fosfátovej soli vzorca (I), ktorá je kryštalická a prakticky nehygroskopická alebo celkom nehygroskopická. Výhodné „prípadné substituenty“ zahŕňajú hydroxy-, amino- (t. j. -NH2) alebo alkoxy- (t. j. O-alkyl) skupiny, najvýhodnejšie jednu alebo dve hydroxylová skupiny a/alebo
c) organické aminy, kde dusík tvoriaci kvartérny amóniový katión QH+ je primárny amín, viazaný k prípadne substituovanej alifatickej skupine alebo k sekundárnemu amínu, viazanému k dvom prípadne substituovaným alifatickým skupinám, pričom výhodnými substituentmi sú jedna alebo viac hydroxylových alebo amínových skupín, najvýhodnejšie hydroxylové skupiny.
Samozrejme, že ľubovoľný organický amín vybraný ako výhodný amín na použitie podľa tohto vynálezu môže mať vlastnosti dvoch alebo viacerých pred týmto opísaných skupín a) až c), napríklad má pKa vyššie alebo rovnajúce sa 7 a je to substituovaný alifatický amín podľa opisu v c). Ľubovoľný takto definovaný organický amín je vhodný na použitie v zlúčeninách vzorca (I) podľa tohto vynálezu, rovnako ako vo farmaceutických kompozíciách a metódach podľa tohto vynálezu. Termín „organický amín“ zahŕňa zlúčeniny vo forme soli s inými kyslými a/alebo bázickými skupinami (kde napr. jedna amínová skupina tvorí fosfátovú soľ vzorca (I) a ďalšia amínová skupina vytvára soľ s kyslou skupinou). Zvyšok organického amínu zahrnutý v zlúčenine podľa tohto vynálezu môže tiež obsahovať soľnú skupinu.
Príklady organických amínov zahŕňajú (výpočet nie je úplný) trometamín, dietanolamín, glukamín, N-metylglukamín, etyléndiamín a 2-(4-imidazolyl)etylamín.
Combretastatín A-4 fosfátová „monosoľ organického amínu“ vzorca (I) obsahuje jednu skupinu organického amínu Q ako súčasť R1 alebo R2 opísaných pred týmto, combretastatín A-4 fosfátová disoľ organického amínu vzorca (I) obsahuje dve skupiny organického amínu Q, jednu súčasť R1 a druhú ako časť R2 definované pred týmto. „Monosoľ organického amínu“ vzorca (I) je výhodná. Zodpovedajúca definícia platí taktiež pre mono- a disoľ aminokyselín a mono- a disoľ esterov aminokyselín.
Ľubovoľná vhodná aminokyselina sa môže použiť v zlúčeninách podľa tohto vynálezu vrátane početných prírodných a neprírodných aminokyselín. Konkrétne príklady zahŕňajú (výpočet nie je úplný) ornitín, histidín, lyzín, arginín a tryptofán, aby sme uviedli aspoň niektoré.
Termín „aminokyselina“ označuje zlúčeninu obsahujúcu zásaditú aminoskupinu (NH2) a kyslú karboxylovú skupinu (COOH), vrátane takých zlúčenín v zwitteriónovej forme (kde amino a karboxylová skupina spoločne tvoria zwitterión alebo vnútornú soľ) alebo vo forme solí s ďalšími kyslými a/alebo zásaditými skupinami (kde napríklad aminokyselina obsahuje karboxylovú skupinu okrem α-COOH funkcie, pričom táto zmienená karboxylová funkcia je vo forme soli alkalického kovu). Zvyšok aminokyseliny obsiahnutý v zlúčenine podľa tohto vynálezu môže teda obsahovať soľnú skupinu. Termín zahŕňa neprírodné, rovnako ako prírodné aminokyseliny, ako sú α-aminokyseliny (obzvlášť L-aminokyseliny), z ktorých mnohé sú stavebnými kameňmi proteínov. Termín „prírodné aminokyseliny“ označuje 20 aminokyselín, ktoré sú bežné v proteínoch, t. j. glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, prolín, serín, treonín, cysteín, metionín, asparagín, glutamín, fenylalanin, tyrosín tryptofán lyzín, arginín, histidín, aspartát a glutamát. Termín „neprírodná aminokyselina“ označuje aminokyseliny, ktoré všeobecne nie sú bežné vo všetkých proteínoch, ako je 4-hydroxyprolín, 5-hydroxylyzín, 7V-metyllyzin, γ-karboxyglutamát, selenocysteín, ornitín a citrulín. Aminokyseliny, ktoré majú dva alebo viac dusíkových atómov, sú vhodné na použitie v zlúčeninách podľa tohto vynálezu vzorca (I), kde Q má definíciu (B) rovnako ako vo farmaceutických kompozíciách a metódach podľa tohto vynálezu.
Termín „postranný reťazec“, pokiaľ ide o aminokyselinu, označuje skupinu aminokyseliny, ktorá je iná pre každú aminokyselinu, obzvlášť skupina viazaná na uhlík spájajúca -NH2 a -COOH skupiny aminokyseliny.
Termín „prakticky nehygroskopický“ odkazuje na zlúčeninu, ktorá výhodne priberá menej ako 1 % vody na hmotnosť zlúčeniny (ešte výhodnejšie menej ako 0,5 % vody na hmotnosť zlúčeniny), pričom sa meranie uskutočňuje nasledujúcim spôsobom: teplota približne 25 °C, relatívna vlhkosť od 20 % do 95 % a pri rovnovážnych podmienkach (t. j. merané v čase, keď rýchlosť sorpcie a desorpcie vlhkosti sú v rovnováhe), a to
SK 287117 Β6 vzhľadom na meranie pri 25 °C a O % relatívnej vlhkosti. Termín „nehygroskopický“ označuje zlúčeninu, ktorá nevykazuje žiadny merateľný nárast hmotnosti pri podmienkach uvedených pred týmto.
V tomto vynáleze označuje termín „ester aminokyseliny“ zlúčeninu, kde karboxylová kyselina (t. j. skupina -COOH) aminokyseliny je vo forme -COO(G), kde G je organická skupina ako nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová, cykloalkenylová, arylová alebo heterocyklická skupina. Ako G sú výhodné Ci_e alkylové skupiny, ako sú metyl alebo etyl. Ako najvýhodnejšie skupiny G sú C|.e alkylestery glycínu, ako je metylester glycínu alebo etylester glycínu.
V tomto vynáleze označuje termín „soľ“ zlúčeninu podľa tohto vynálezu, ktorá je iónovou zlúčeninou, napríklad, ktorá má iónovú väzbu medzi kvartémym dusíkom organického amínu, aminokyseliny alebo esteru aminokyseliny QH+ a fosfátovou skupinou combretastatínu A-4 fosfátu.
V tomto vynáleze termín „iónová väzba“ označuje chemickú väzbu, ktorá vzniká elektrostatickým priťahovaním medzi pozitívnymi a negatívnymi iónmi alebo chemickými štruktúrami. Táto väzba sa môže ľahko disociovať (alebo ionizovať) vo vodnom roztoku. Rozpúšťanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu v rozpúšťadle, obzvlášť vo vodnom rozpúšťadle, rovnako ako lyofilizácia takéhoto roztoku, sú uskutočnenia obsiahnuté v tomto vynáleze.
Termín „fyziologicky tolerovateľný“ pri opise chemickej zlúčeniny prítomnej in vivo, takej, ako je amín, aminokyselina alebo ester aminokyseliy označuje v tomto vynáleze neschopnosť zlúčeniny vyvolávať vedľajšie efekty nežiaduce pri podmienkach liečenia živočíchov. Výhodne „fyziologicky tolerovateľná“ chemická zlúčenina nevyvoláva žiadne škodlivé účinky.
Ako bolo vysvetlené pred týmto, tento vynález sa zaoberá spôsobmi modulácie rastu metastáz tumorov, výhodne tuhých tumorov, s využitím zlúčenín podľa tohto vynálezu. Termíny „tumor“ alebo „rast tumoru“ sa môžu použiť navzájom zameniteľné, a označujú rast tkanív následkom nekontrolovateľného progresívneho množenia buniek, ktoré neslúžia žiadnej fyziologickej funkcii. Tuhé tumory môžu byť malígne, napríklad s tendenciou k metastázam a ohrozujúce život, alebo môžu byť benígne. Príklady tuhých nádorov, ktoré sa môžu liečiť spôsobmi podľa tohto vynálezu, zahŕňajú sarkómy a karcinómy, ako sú (výpočet nie je úplný): fibrosarkóm, myxosarkóm, liposarkóm, chondrosarkóm, lymfóm, ako sú non-Hodgkinov lymfóm, osteogénický sarkóm, chordóm, ezofagové tumory, angiosarkóm, osteosarkóm, endoteliosarkóm, lymfangiosarkóm, lymfangioendoteliosarkóm, synovióm, synoviálny sarkóm, mezotelióm, Ewingov tumor, leiomyosarkóm, rabdomyosarkóm, karcinóm hrubého čreva, kolorektálna rakovina, gastrická rakovina, pankreatická rakovina, rakovina prsníka ako je metastatická rakovina prsníka, rakovina vaječníkov, rakovina prostaty, spinocelulárny karcinóm, rakovina bazálnych buniek, adenokarcinóm, adenokarcinóm hrubého čreva a konečníka, karcinóm potných žliaz, karcinóm tukových žliaz, papilámy karcinóm, papiláme adenokarcinómy, cystadenokarcinóm, karcinóm morku, bronchogénický karcinóm, karcinóm obličkových buniek, hepatóm, pečeňové metastázy, karcinóm žlčovodu, choriokarcinóm, seminóm, embryonálny karcinóm, tyroidný karcinóm, ako je anaplastická tyroidná rakovina, medulámy tyroidný tumor, Wilmsov tumor, cervikálna rakovina, testikulárny tumor, pľúcne tumory, ako sú karcinóm veľkých pľúcnych buniek, karcinóm malých pľúcnych buniek, karcinóm močového mechúra, epiteliálny karcinóm, glióm, astrocytóm, meduloblastóm, kraniofaryngióm, ependymóm, pinealóm, hemangioblastóm, akustický neuróm, oligodendroglióm, meningióm, melanóm, neuroblastóm a retinoblastóm.
Okrem toho sa môžu pomocou zlúčenín podľa tohto vynálezu liečiť alebo sa môže uskutočňovať prevencia nádorov, zahŕňajúcich dysproliferativne zmeny (ako sú metaplázia a dysplázia) v epitelovom tkanive, ako sú krček maternice, ezofagus a pľúca. Tento vynález teda opisuje liečenie podmienok, ktoré sú známe tým, že v nich prebieha neoplázia alebo rakovina, výhodne rast non-neoplastických buniek zahŕňajúcich hyperpláziu, metapláziu alebo najvýhodnejšie dyspláziu (na preskúmanie týchto abnormálnych podmienok rastu pozri Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2. vydanie, W. B. Saunders Co., Philadelphia, str. 68-79). Hyperplázia je forma kontrolovanej bunkovej proliferácie zahŕňajúca zvýšenie počtu buniek v tkanive alebo orgáne, bez významnej zmeny funkcie alebo štruktúry. Je známe, že endometrická hyperplázia často predchádza endometrickú rakovinu. Metaplázia je forma kontrolovaného bunkového rastu, pri ktorom jeden typ dospelých alebo úplne diferenciovaných buniek nahrádza iný typ dospelých buniek. Metaplázia môže prebiehať v epiteli alebo v bunkách spojivových tkanív. Atypická metaplázia zahŕňa nepravidelné metaplastické epitélium. Dysplázia je často predchodcom rakoviny a nachádza sa hlavne v epiteli; je najviac nepravidelnou formou rastu non-neoplastických buniek. Dysplastické bunky majú často abnormálnu veľkosť, hlboko sfarbené jadro a vykazujú pleomorfizmus. Dysplázia sa charakteristicky vyskytuje tam, kde existuje chronické dráždenie alebo zápal a často sa nachádza v krčku maternice, respiračných cestách, ústnej dutine a žlčníku. S cieľom preskúmať takéto poruchy pozri Fischman et al., 1985, Medicíne, 2. vydanie., J.B. Lippincott Co., Philadelphia.
Ďalšie príklady benígnych tumorov, ktoré sa môžu liečiť zlúčeninami a metódami podľa tohto vynálezu zahŕňajú arteriovenózne (AV) malformácie, obzvlášť v intralebkových oblastiach a myoleómy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú taktiež užitočné v spôsoboch liečenia nemalígnych vaskulámych proliferatívnych porúch, ako sú makuláme degenerácie, psoriáza a restenóza a všeobecne pri liečení zápalových ochorení charakterizovaných vaskulámou proliferáciou. Tieto ochorenia a poruchy sú opísané vo WO 00/48606.
Farmaceutické kompozície
Tento vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície zahŕňajúce zlúčeninu podľa tohto vynálezu opísanú pred týmto a jej farmaceutický prijateľný nosič. Termín „farmaceutický akceptovateľný“ označuje molekulárne entity a kompozície, ktoré sú fyziologicky tolerované a výhodne nevyvolávajú alergické alebo podobné nežiaduce reakcie, ako je zdvíhanie žalúdka, závrate a pod., ak sú aplikované u ľudí. V tomto vynáleze termín „farmaceutický akceptovateľný“ výhodne označuje schválenie regulačným výborom federálnej alebo štátnej vlády alebo uvedenie v U. S. Pharmacopeia alebo v inom všeobecne uznávanom zozname liekov na použitie u zvierat a výhodnejšie u ľudí. Termín „nosič“ označuje riedidlo, adjuvans, excipient alebo vehikulum, s ktorým sa podáva zlúčenina. Tieto farmaceutické nosiče môžu byť sterilné kvapaliny, ako je voda a oleje vrátane takých, ako je petrolej, oleje živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu, ako je burský orech, sójový olej, minerálny olej, sezamový olej, alkoholy, napr. etanol, propanol, polyetylénglykol, propylénglykol, sorbitol, glycerín a pod., cremophor a pod. vrátane ich zmesí. Voda alebo vodné soľné roztoky a vodné roztoky dextrózy a glycerolu sa výhodne používajú ako nosiče, obzvlášť pre injikovateľné roztoky. Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v „Remington’s Pharmaceutical Sciences“ od E. W. Martin.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu podávať injekciami alebo sa podávajú orálne, nazálne, transdermálne, okuláme alebo sa podávajú inou formou. Všeobecne sú vynálezom opísané farmaceutické kompozície zahŕňajúce účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu spoločne s napríklad farmaceutický prijateľnými riedidlami, konzervačnými prostriedkami, rozpúšťadlami, emulgátormi, adjuvans a/alebo ďalšími nosičmi. Tieto formulácie zahŕňajú riedidlá s rôznym obsahom pufra [napríklad TRIS alebo ďalšie amíny, karbonáty, fosfáty, aminokyseliny, napríklad glycínamid hydrochlorid (obzvlášť vo fyziologickom rozmedzí pH), 7V-glycylglycín, fosfát sodný alebo draselný (dibázický, tribázický) a pod. alebo TRISHC1 alebo acetát], pH a iónové sily; aditíva, ako sú detergenty a rozpúšťajúce činidlá [napríklad surfaktanty ako Pluronics, Tween 20, Tween 80 (Polysorbát 80), Cremofor, polyoly, ako je polyetylénglykol, propylénglykol a pod.], anti-oxidanty (naprí-klad askorbová kyselina, metabisulfit sodný), konzervačné látky (napríklad Thimersol, benzylalkohol, parabény a pod.) a objemové činidlá (napríklad cukry, ako je sacharóza, laktóza, manitol, polyméry, ako je polyvinylpyrolidón alebo dextrán, a pod.) a/alebo zabudovanie materiálu do určitého prípravku polymérnych zlúčenín, ako je polymliečna kyselina, polyglykolová kyselina a pod. alebo do lipozómov. Hyalurónová kyselina sa môže taktiež použiť. Tieto formulácie sa môžu použiť na ovplyvnenie fyzického stavu, stability, rýchlosti in vivo uvoľňovania a in vivo vymiznutia zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Pozri napríklad Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), str. 1435-1712, ktorý je tu zahrnutý ako referencia. Formulácie sa môžu napríklad pripraviť v kvapalnej forme alebo môžu byť vo forme sušeného prášku, ako napríklad v lyofilizovanej forme. Konkrétne metódy sú opísané ďalej.
Nastavenie hodnoty pH sa môže použiť podľa potreby. Výhodné je, napríklad kvôli zvýšeniu rozpustnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu, upraviť pH farmaceutickej kompozície zahŕňajúcej tieto zlúčeniny na pH vyššie ako 7, výhodnejšie na pH vyššie ako 8 (ako napríklad na pH okolo 8,5).
Pri CA4P proliečivových solí, ako sú zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu, prichádza pri nižšom pH ku vzniku aktívnej materskej zlúčeniny (CA4). Autori tohto vynálezu zistili, že prídavok pufŕa/pufrovacieho činidla bráni poklesu pH počas zmrazenia, čo vedie k stabilnejším lyofilizovaným formuláciám. Ďalej sa prekvapivo zistilo, že lyofilizované formulácie CA4P proliečivových solí, ako sú zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu, môže viesť nastavenie pH pomocou hydroxidu sodného ako činidla na nastavenie hodnoty pH ku vzniku aktívnej materskej zlúčeniny (cis) CA4 (ktorá je minimálne rozpustná vo vode a môže tvoriť nežiaduce častice vo vodných roztokoch) a že použitie iného činidla na nastavenie pH ako hydroxidu sodného môže zmierniť tvorbu aktívnej materskej zlúčeniny (cis) CA4 v porovnaní s použitím hydroxidu sodného a je teda obzvlášť výhodné na použitie v kompozíciách podľa tohto vynálezu. Napríklad, pozorovalo sa pri zlúčeninách vzorca (I), kde Q je buď TRIS, alebo histidín, že lyofilizáty pripravené s využitím NaOH ako činidla na úpravu pH vykazujú hydrolýzu na materskú zlúčeninu cis-CA4 pri skladovaní, zatiaľ čo nastavenie pH s využitím vhodného pufrovacieho činidla iného ako NaOH, napríklad TRIS, zmierňuje vznik nerozpustnej materskej zlúčeniny. Ďalší aspekt tohto vynálezu sa teda týka lyofílizovaných prípravkoch (výhodne pripravených z roztokov s upraveným pH), zahŕňajúcich zlúčeninu podľa tohto vynálezu a činidlo na úpravu pH iné ako hydroxid sodný, výhodne zahŕňajúce organickú zásadu, ako je aminokyselina alebo organický amín, obzvlášť TRIS ako činidlo na úpravu pH. Zatiaľ čo je teda použitie hydroxidu sodného zahrnuté v rámci lyofilizovaných prípravkov podľa tohto vynálezu, toto použitie je menej výhodné, napríklad pre farmaceutické kompozície určené na intravenózne podávanie, kde je tuhá forma nežiaduca.
Môžu sa taktiež pripraviť farmaceutické kompozície, napríklad roztoky (obzvlášť vodné roztoky, napríklad s koncentráciou 15 mg/ml, 30 mg/ml a 60 mg/ml), obsahujúce zlúčeninu podľa tohto vynálezu a činidlo na úpravu pH zahŕňajúce hydroxid sodný, výhodne zahŕňajúce organickú zásadu, ako je aminokyselina, na príklad arginín, glycín alebo organický amín, napríklad etanolamín, obzvlášť TRIS ako činidlo na úpravu pH. Stabilita vodných roztokov stúpa s tým, ako rastie pH prípravkov od pH 9,0 do pH 10,5. Stabilita roztokov je taktiež lepšia pri vyššej iónovej sile. Napríklad roztok prípravku s NaOH a s činidlom na úpravu pH pri pH 10 ukazuje porovnateľnú stabilitu ako lyofilizovaný prípravok pripravený s TRIS ako pufrujúcim činidlom pri pH 8,5.
Ochrana pred svetlom sa výhodne používa pri farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu.
Spôsoby modulácie rastu nádorov alebo metastáz
Combretastatín A-4 je veľmi účinné antimitotické činidlo, získané z dreva Combretum caffrum a vykazuje silnú toxicitu proti mnohým ľudským rakovinovým bunkovým líniám. Podávanie zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu nejakému subjektu teda môže zmenšiť rast nádoru a/alebo metastáz u subjektu, alebo alternatívne pokiaľ subjekt nevykazuje žiadne detegovateľné metastázy alebo rast nádoru, bude podávanie pôsobiť ako prevencia výskytu metastáz a/alebo nádorového rastu. Prirodzene, že zlúčenina podľa tohto vynálezu sa môže podávať samotná alebo s farmaceutický prijateľným nosičom.
Tento vynález sa teda zaoberá použitím účinného množstva proliečivá na báze mono- alebo disoli prípadne substituovaného alifatického organického amínu s combretastatín A-4 fosfátom podľa tohto vynálezu, ktoré rýchlo regeneruje combretastatín A-4 in vivo na výrobu liečiva na moduláciu rastu tumoru akebo metastáz. Ako bolo vysvetlené pred týmto, termín „účinné množstvo“ označuje v tomto vynáleze množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu podané subjektu, ktoré je dostatočné na modulovanie nádorového rastu alebo metastáz, ako je zníženie rastu nádorov a metastáz u živočíchov alebo alternatívne prevencia vzniku rastu nádorov u živočíchov, ktoré pred podávaním nevykazovali žiadny vznik nádorov. Odborník v odbore môže ľahko rozpoznať účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, vhodné na podávanie, napríklad pomocou rutinných techník.
Okrem toho, v spôsobe podľa tohto vynálezu sú predvídané početné prostriedky na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu. Konkrétne, zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môže podávať parenterálne, transmukozálne, napríklad nazálne alebo rektálne alebo transdermálne. Výhodne je podávanie parenterálne, napríklad pomocou intravenóznych injekcií a taktiež zahŕňa (výpočet nie je limitujúci) intraarteriálne, intramuskuláme, intradermálne, subkutánne, intraperitoneálne, intraventrikuláme a intrakraniálne podávanie. Zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia sa môže napríklad zaviesť pomocou injekcie do liečeného tumoru alebo do tkaniva obklopujúceho takýto tumor. „Zosilňovač mukozálnej penetrácie“ označuje činidlo, ktoré zvyšuje rýchlosť alebo ľahkosť transmukozálnej penetrácie zlúčeniny podľa tohto vynálezu, a to takej, ako sú (výpočet nie je limitujúci) žlčové soli, mastné kyseliny, surfaktanty alebo alkohol. V určitom uskutočnení vynálezu môže byť zosilňovač cholát sodný, nátriumdodecylsulfát, nátriumdeoxycholát, taurodeoxycholát, nátriumglykocholát, dimetylsulfoxid alebo etanol. Vhodné zosilňovače penetrácie taktiež zahŕňajú glycyretínovú kyselinu (U. S. Patent č. 5,112,804, Kowarski) a polysorbát-80, pričom ten sa výhodne používa v kombinácii s neiónovým surfuktantom, ako je nonoxynol-9, laurét-9, poloxamér-124, octoxynol-9 alebo lauramid-DEA (Európsky patent EP 0 242 643 BI, Stoltz).
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môže podať vo vezikule, obzvlášť v lipozómoch (pozri Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein a Fidler (eds.) Liss, New York, str. 353-365 (1989), Lopez-Berestein, ibid, str. 317-327, pozri všeobecne ibid.).
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sa môže zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podávať pomocou systému s kontrolovaným uvoľňovaním, ako je intravenózna infúzia, implantovaná osmotická pumpa, transdermálna náplasť, lipozómy alebo iné spôsoby podávania. V konkrétnom uskutočnení sa môže použiť pumpa (pozri Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). V ďalšom uskutočnení sa môžu použiť polyméme materiály (pozri Medical Applications of Controlled Release, Langer a Wise (eds.), CRC Press: Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen a Balí (eds.), Wiley: New York (1984); Ranger a Peppas, J. Macromol. Sci. ev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); pozri taktiež Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). V ďalšom uskutočnení sa môže systém s kontrolovaným uvoľňovaním umiestniť do blízkosti cieľového tkaniva subjektu, čo vyžaduje iba časť systémovej dávky (pozri napríklad Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, str. 115-138 (1984)). Výhodne sa zariadenie s kontrolovaným uvoľňovaním zavádza u živočíchov do blízkosti miesta neprimeranej imunitnej aktivácie alebo nádoru. Ďalšie systémy s kontrolovaným uvoľňovaním sú opísané v Langer (Science 249:1527-1533 (1990)).
Parenterálne podávanie
Ako sa vysvetlilo pred týmto, zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môže podávať subjektu parenterálne, a tým obísť podávanie cez gastrointestinálny trakt subjektu. Konkrétne tech niky parenterálneho podávania používané podľa tohto vynálezu zahŕňajú (výpočet nie je limitujúci) intravenózne (bolus alebo infúzia) injekcie, intraperitoneálne injekcie, subkutánne injekcie, intramuskuláme injekcie alebo katetrizáciu, aby sme uviedli aspoň niektoré. Príklady prípravkov na parenterálne podávanie zahŕňajú injikovateľné roztoky alebo suspenzie, ktoré môžu obsahovať napríklad vhodné netoxické parenterálne akceptovateľné riedidlá alebo rozpúšťadlá, ako je manitol, 1,3-butándiol, voda, pufŕované vodné systémy, Ringerov roztok, izotonický roztok chloridu sodného alebo iné vhodné dispergačné alebo zmáčacie a suspenzné činidlá vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastných kyselín vrátane olejovej kyseliny, alkoholov a/alebo Cremophoru. Podľa potreby sa môže použiť nastavenie hodnoty pH.
Nazálne podávanie
Nazálne alebo transmukozálne podávame zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu je taktiež súčasťou vynálezu. Nazálne podávania dovoľujú prechod takejto zlúčeniny do krvného riečišťa priamo po podaní účinného množstva zlúčeniny do nosa, bez nutnosti usadzovania zlúčeniny v pľúcach. Prípravky na nazálne podávanie zahŕňajú formulácie s dextránom alebo cyklodextrínom, rovnako ako s inými polymérmi, ako sú polyvinylpyrolidóny, metylcelulóza alebo iné celulózy.
Na nazálne podávanie je užitočným zariadením malá, tuhá fľaša s pripojeným sprejom, do ktorej sa odmeria dávka. V jednom uskutočnení sa odmeraná dávka podáva natiahnutím zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície do komôrky s definovaným objemom, ktorá má otvor takej veľkosti, že dôjde ku vzniku aerosólu z formulácie, keď je kvapalina v komôrke stlačená. Komôrka je stlačovaná na podávanie zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície. V konkrétnom uskutočnení má komôrka piestové usporiadanie. Tieto zariadenia sú komerčne dostupné.
Alternatívne sa môže použiť plastická stláčacia fľaša, ktorá má štrbinu alebo otvor dimenzovaný na vznik aerosólu z kompozície. Ku vzniku aerosólu dochádza po stlačení fľaše. Otvor sa obvykle nachádza na vrchole fľaše a vrchol je všeobecne kužeľovitého tvaru, aby čiastočne zodpovedal nosným dierkam kvôli účinnému podávaniu formulácie vo forme aerosólu. Nosné inhalátory výhodne poskytujú zmerané množstvá aerosólového prípravku na podávanie meranej dávky zlúčeniny alebo prípravku podľa tohto vynálezu.
Pri transmukozálnom podávaní sa taktiež predpokladá použitie zosilňovača permeácie.
Pulmonálne podávanie
Do rámca tohto vynálezu taktiež patrí pulmonálne podávanie zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu. Zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môže podávať do pľúc cicavcov inhaláciou a prevedením cez epitel pľúc do krvného toku. Táto metóda je ďalej opísaná v Adjei et al. [Pharmaceutical Research, 7:565-569 (1990); Adjei et al., Intemational Joumal of Pharmaceutics, 63:135-144 (1990) (leuprolide acetate); Braquet et al., Joumal of Cardiovascular Pharmacology, 13(dodatok 5): 143-146 (1989) (endothelin-1); Hubbard et al., Annals of Intemal Medicíne, vol. III, str. 206-212 (1989) (cel-antitrypsin); Smith et al., J. Clin. Invest. 84: 1145-1146 (1989) (α-1-proteinasa); Oswein et al., „Aerosolization of Proteins“, Proceedings of Symposium on Respirátory Drug Delivery II Keystone, Colorado, March (1990) (rekombinantný ľudský rastový hormón); Debs et al., J. Immunol. 140: 3482-3488 (1988) (interferón-γ a a tumorový nekrotický faktor alfa), Platz et al., U. S. Patent č. 5,284,656 (faktor stimulujúci kolónie granulocytu)]. Spôsob a formulácie na pulmonálne podávanie liečiv pre systematický efekt je opísaný v U. S. Patent č. 5,451,569, vydanom 19. septembra 1995 Wongovi et al.
Na praktické využitie tohto vynálezu sa dá použiť široké spektrum mechanických zariadení na pulmonálne podávanie terapeutických produktov, zahŕňajúci (výpočet nie je limitovaný) nebulizátory, inhalátory s meranou dávkou a práškové inhalátory, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore. S ohľadom na konštrukciu dávkovacieho pristroja sa môže v praxi použiť ľubovoľná forma aerosolizácie známa v odbore, ako napríklad (výpočet nie je limitovaný) spreje, nebulizácia, atomizácia alebo pumpová aerosolizácia pre kvapalné formulácie a aerosolizácia suchých práškových prípravkov.
Niektoré konkrétne príklady komerčne dostupných zariadení vhodných na uskutočňovanie tohto vynálezu sú: nebulizátor Ultravent, vyrábaný firmou Mallincrodt, Inc., St. Louis, Missouri; zahmlievač Ancom II, vyrábaný firmou Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; inhalátor s meranou dávkou Ventolin, vyrábaný firmou Glaxo Inc., Research Triangle Park, Norťh Carolina a práškový inhalátor Spinhaler, vyrábaný firmou Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.
Všetky tieto zariadenia vyžadujú použitie formulácií vhodných na dispergáciu farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu. Typicky, každá formulácia je špecifická pre určitý typ použitého zariadenia a môže zahŕňať použitie zodpovedajúcej hnacej látky okrem obvyklých riedidiel, prídavných látok a/alebo ďalších nosičov užitočných pri terapii. Predpokladá sa taktiež použitie lipozómov, mikrokapsúl alebo mikroguľôčok, inklúznych komplexov alebo iných typov nosičov. Chemicky modifikovaný chemický prípravok podľa tohto vynálezu sa môže taktiež pripraviť v rôznych formuláciách v závislosti od typu chemickej modifikácie alebo typu použitého zariadenia.
Formulácie vhodné na použitie v nebulizátoroch, a to buď tryskových, alebo ultrazvukových, budú typic
SK 287117 Β6 ky zahŕňať zlúčeninu alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu rozpustená vo vode pri koncentráciách od 0,1 do 25 mg biologicky aktívnej látky na ml roztoku. Formulácie môžu taktiež zahŕňať pufer a jednoduchý cukor (napríklad kvôli stabilizácii a regulácii osmotického tlaku farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu). Formulácie pre nebulizátory môžu obsahovať surfaktant kvôli zníženiu alebo prevencii na povrchu vyvolanej agregácie zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu, spôsobenej atomizáciou roztoku pri vzniku aerosólu.
Formulácie na použitie v inhalátoroch s meranou dávkou budú všeobecne zahŕňať napríklad jemne rozptýlený prášok obsahujúci zlúčeninu alebo farmaceutickú kompozíciu podľa tohto vynálezu, suspendovaný v hnacej látke pomocou surfaktantu. Hnacou látkou môže byť ľubovoľný vhodný materiál používaný na tieto účely, ako je napríklad chlórfluóruhľovodík, hydrochlórfluóralkán, fluóruhľovodík alebo uhľovodík vrátane trichlórfluórmetánu, dichlórdifluórmetánu, dichlórtetrafluóretanolu a 1,1,2,2-tetrafluóretánu alebo ich kombinácií. Vhodné surfaktanty zahŕňajú sorbitan trioleát a sójový lecitín. Olejová kyselina môže byť taktiež užitočná ako surfaktant.
Kvapalné aerosólové formulácie obsahujú zlúčeninu alebo farmaceutickú kompozíciu podľa tohto vynálezu a dispergačné činidlo vo fyziologicky prijateľnom riedidle. Suché práškové aerosólové formulácie podľa tohto vynálezu môžu obsahovať rozomletú tuhú formu zlúčeniny alebo farmaceutického prípravku podľa tohto vynálezu a dispergačné činidlo. Tak pri kvapalnej, ako aj pri práškovej suchej aerosólovej formulácii sa musí formulácia aerosolizovať. To znamená, že sa musí rozbiť na kvapalné alebo tuhé častice, aby sa zaistilo, že aerosólová dávka skutočne dosiahne sliznicu nosných dierok alebo pľúc. Termín „častice aerosólu“ v tomto vynáleze označuje kvapalné alebo tuhé častice, vhodné na nazálne alebo pulmonálne podávanie, t. j. také, kde dosiahne sliznicu. Ďalšie úvahy zahŕňajú konštrukciu dávkovacieho zariadenia, dodatočné komponenty formulácie a charakteristiku častíc. Tieto aspekty nazálneho alebo pulmonálneho podávania liekov sú veľmi dobre známe odborníkom v odbore, rovnako ako manipulácia s formuláciami, prostriedkami pre vznik aerosólu a konštrukcia dávkovacích zariadení.
V konkrétnom uskutočnení je stredný dynamický priemer častíc 5 mikrometrov alebo menší, aby sa zaistilo, že častice lieku dosiahnu pľúcnu alveolu (Wearley, L. L., 1991, 1991, Crit. Rev. in Ther. Drug Carrier Systems 8:333).
Ako už bolo uvedené, v konkrétnom aspekte tohto vynálezu je zariadením pre aerosolizáciu inhalátor s meranou dávkou. Inhalátor s meranou dávkou zaisťuje špecifickú dávku pri podávaní, skôr ako rôzne veľkú dávku v závislosti od podávania. Takýto inhalátor s meranou dávkou sa môže použiť buď s kvapalnou, alebo tuhou práškovou aerosólovou formuláciou. Inhalátory s meranou dávkou sú dobre známe v odbore.
Aerosolizácia kvapalnej alebo práškovej formulácie na inhaláciu do pľúc často vyžaduje hnaciu látku. Hnacia látka môže byť akákoľvek všeobecne používaná v odbore. Konkrétne príklady užitočných hnacích látok (výpočet nie je úplný) sú chlórfluóruhľovodík, fluóruhľovodík, hydrofluóralkán alebo uhľovodík vrátane trifluórmetánu, dichlórdifluórmetánu, dichlórtetrafluóretanolu a 1,1,2,2-tetrafluóretánu alebo ich kombinácie.
V súvislosti s týmto vynálezom sa môže taktiež použiť tlakový inhalátor s meranou dávkou, opísaný v Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Čiarke, S. W. Davia, D., editori, str. 197-22.
Kvapalné aerosólové formulácie
Tento vynález sa týka kvapalných aerosólových formulácií a dávkovacích foriem zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu. Všeobecne tieto dávkovacie formy obsahujú zlúčeninu alebo farmaceutickú kompozíciu podľa tohto vynálezu vo farmaceutický prijateľnom riedidle. Farmaceutický prijateľné riedidlo zahŕňa (výpočet nie je limitujúci) sterilnú vodu, fyziologický roztok, pufrovaný fyziologický roztok, roztoky dextrózy a pod. V konkrétnom uskutočnení sa môže podľa tohto vynálezu použiť riedidlo alebo je farmaceutickou kompozíciou podľa tohto vynálezu fosfátom pufrovaný slaný roztok alebo pufrovaný slaný roztok, všeobecne vykazujúci pH medzi 7,0 a 8,0 alebo voda.
Kvapalná aerosólová formulácia podľa tohto vynálezu môže zahŕňať ďalšie ingrediencie, farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, rozpúšťacie alebo emulgačné činidlá, surfaktanty a vehikulá.
Formulácie podľa tohto uskutočnenia vynálezu môžu taktiež zahŕňať činidlá užitočné na udržiavanie pH, stabilizátory roztoku alebo činidlá na reguláciu osmotického tlaku. Príklady činidiel zahŕňajú (výpočet nie je vyčerpávajúci) soli, ako je chlorid sodný alebo chlorid draselný a cukry, ako je glukóza, galaktóza alebo manóza a pod.
Aerosólové suché práškové formulácie
Taktiež sa predpokladá, že aerosólové formulácie podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť ako suché práškové formulácie zahŕňajúce jemnú práškovú formu zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu a dispergačné činidlo.
Formulácie na dispergovanie z práškového inhalátora môžu zahŕňať jemne rozptýlený prášok zlúčeniny alebo farmaceutického prípravku podľa tohto vynálezu a môžu zahŕňať objemové činidlá, ako je laktóza, sorbitol, sacharóza alebo manitol v množstvách, ktoré uľahčujú dispergovanie prášku zo zariadenia, napríklad
SK 287117 Β6 až 90 % hmotnosti formulácie. Zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu by sa mala výhodne pripraviť vo forme čiastočiek s priemernou veľkosťou častíc menšou ako 10 mikrónov, najvýhodnejšie od 0,5 do 5 mikrónov pre čo najefektívnejšie podanie do periférnych častí pľúc.
V ďalšom uskutočnení môže suchá prášková formulácia zahŕňať jemne rozptýlený suchý prášok obsahujúci zlúčeninu alebo farmaceutickú kompozíciu podľa tohto vynálezu, dispergačné činidlo a taktiež objemové činidlo. Objemové činidlá užitočné v súvislosti s týmto vynálezom zahŕňajú činidlá ako laktóza, sorbóza, sacharóza alebo manitol v množstvách, ktoré uľahčujú dispergovanie prášku zo zariadenia.
Transdermálne podávanie
V oblasti transdermáneho podávania liečiv sú známe rôzne početné metódy, napríklad transdermálna náplasť. Transdermálne náplasti sú opísané napríklad v U.S. Patent č. 5,407,713, vydanom 18. apríla, 1995 (Rolando et al.); U.S. Patent č. 5,352,456, vydanom 4. októbra, 1994 (Fallon et al.); U.S. Patent č. 5,332,213, vydanom 9.augusta, 1994 (D'Angelo et al.); U.S. Patent č. 5,336,168, vydanom 9. augusta, 1994 (Sibalis); U.S. Patent č. 5,290,561, vydanom 1. marca, 1994 (Farhadieh et al.); U.S. Patent č. 5,254,346, vydanom 19. októbra, 1993 (Tucker et al.); U.S. Patent č. 5,164,189, vydanom 17. novembra, 1992 (Berger et al.); U.S. Patent č. 5,163,899, vydanom 17. novembra, 1992 (Sibalis); U.S. Patent č. 5,088,977 a 5,087,240, obidva vydané 18. februára, 1992 (Sibalis); U.S. Patent č. 5,008,110, vydanom 16. apríla, 1991 (Benecke et al.) a U.S. Patent č. 4,921,475, vydanom 1. mája, 1990 (Sibalis).
Môže sa ľahko využiť to, že transdermálna cesta podávania sa môže zosilniť využitím zosilňovačov kožnej penetrácie, napríklad zosilňovače opísané v U.S. Patent č. 5,164,189 (supra), U.S. Patent č. 5,008,110 (supra), U.S. Patent č. 4,879,119, vydanom 7. novembra, 1989 (Amga et al.,), ktorých opisy sú tu zahrnuté ako referencie.
Okrem toho sa môže zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu podávať miestne. Napríklad, zlúčenina sa môže zmiešať s nosičom hojivej masti za vzniku prípravku, ktorý sa môže naniesť na kožu. Alternatívne, zlúčenina podľa tohto vynálezu sa môže rozpustiť v rozpúšťadle, o ktorom je známe, že preniká cez kožu. Konkrétny príklad takéhoto rozpúšťadla je dimetylsulfoxid (DMSO). Taktiež sa predpokladá použitie gólových formulácií.
Orálne podávanie
Na použitie podľa tohto vynálezu sa predpokladajú orálne dávkovacie formy, ktoré sú všeobecne opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) v kapitole 89. Tuhé dávkovacie formy zahŕňajú napríklad tablety, kapsuly, pilulky, pastilky alebo bonbóny. Taktiež lipozomálna alebo proteínová enkapsulácia sa môže použiť na formulovanie zlúčeniny alebo farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu (ako napríklad proteínové mikrosféry opísané v U.S. Patent č. 4,925,673). Môže sa použiť lipozomálna enkapsulácia a lipozómy sa môžu derivatizovať s rôznymi polymérmi (napríklad U.S. Patent č. 5,013,556). Opis možných tuhých dávkovacích foriem na terapeutické použitie je uvedený v Marschall, K.: Modem Pharmaceutics, Editori G. S. Banker a C. T. Rhodes, kapitola 10, 1979. Formulácie môžu obsahovať zlúčeninu alebo farmaceutickú kompozíciu podľa tohto vynálezu a inertné ingrediencie, ktoré dovoľujú ochranu pred žalúdočným prostredím a uvoľňovanie biologicky aktívneho materiálu do zažívacieho traktu.
Konkrétne sa podľa tohto vynálezu taktiež predpokladajú orálne dávkovacie formy, kde sa zlúčenina môže chemicky modifikovať tak, aby podanie derivátu bolo účinnejšie. Všeobecne, mienenými modifikáciami je pripojenie aspoň jednej skupiny k samotnej molekule, pričom skupina dovoľuje (a) proteolýzu a (b) absorpciu do krvného toku zo žalúdka alebo zažívacieho traktu. Taktiež prispievajú ku zvýšeniu celkovej stability zlúčeniny podľa tohto vynálezu a zvyšujú čas cirkulácie v tele. Príklady týchto skupín zahŕňajú: polyetylénglykol, kopolyméry etylénglykolu a propylénglykolu, karboxymetylcelulózu, dextrán, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón a polyprolin. Abuchowski a Davis, 1981, „Soluble Polymer-Enzyme Adducts“ v: Enzymes as Drugs, Hocenberg a Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, str. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Ďalšie polyméry, ktoré sa môžu použiť sú poly-l,3-dioxolán a poly1,3,6-trioxolán. Polyetylénglykolové skupiny sú výhodné na farmaceutické použitie opísané pred týmto.
Pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu môže byť miestom uvoľňovania žalúdok, tenké črevo (dvanástorník, lačník, ileum) alebo hrubé črevo. Odborník v odbore môže pripraviť formulácie, ktoré sa nebudú rozpúšťať v žalúdku, ale budú uvoľňovať zlúčeninu podľa tohto vynálezu v dvanástomíku alebo niekde v čreve. Výhodne uvoľňovanie obchádza nežiaduce efekty žalúdočného prostredia, a to buď chránením zlúčeniny, alebo uvoľňovaním biologicky aktívneho materiálu až za žalúdočným prostredím ako napríklad v čreve.
Na zaistenie úplnej gastrickej rezistencie je nevyhnutné potiahnutie nerozpustné až do pH 5,0. Príklady rozšírenejších inertných ingrediencii, používaných na vonkajšie potiahnutie, sú celulóza-acetát, trimelitát (CAT), hydroxypropylmetylcelulóza ftalát (HPMCP), HPMCP 50, HPMCM 55, polyvinylacetát ftalát (PVAV), Eudragit L30D, Aquateric, celulóza acetát ftalát (CAP), Eudragit L, Eudragit S a Shellac. Tieto poťahy sa môžu použiť ako zmiešané filmy.
SK 287117 Β6
Potiahnutia alebo zmesi poťahov sa taktiež môžu použiť pri tabletách, ktoré nepotrebujú byť chránené žalúdočným prostredím. Tieto môžu zahŕňať cukrové povlaky alebo poťahy, vďaka ktorým sú tablety vhodnejšie na prehltnutie. Kapsuly môžu obsahovať tuhý obal (ako napríklad želatínu) na dodávku suchého terapeutika, t. j. prášku; pri kvapalných formách sa môžu použiť mäkké želatínové obaly. Obalový materiál toboliek by mohol byť hustý škrob alebo iný jedlý papier. Pri pilulkách, bonbónoch, tvarovaných tabletách alebo mletých tabletách sa môže použiť technika tvárnenia vlhkej hmoty.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu môže byť napríklad zahrnutá vo formulácii ako jemné čiastočky vo forme granúl alebo peliet s veľkosťou častíc okolo 1 mm. Formulácie materiálu na kapsulové podávanie môžu byť taktiež ako prášok, ľahko stlačené čapíky alebo dokonca ako tablety. Zlúčenina alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť stláčaním.
Môžu sa taktiež použiť farbiace a chuťové činidlá. Napríklad sa zlúčenina môže formulovať (ako napríklad pri lipozómovej alebo mikroguľôčkovej enkapsulácii) a potom sa môže vložiť do jedlého produktu, ako sú chladené nápoje obsahujúce farbiace a chuťové činidlá.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu alebo farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môže buď nariediť, alebo sa môže jeho objem zväčšiť pomocou inertného materiálu. Tieto riedidlá by mohli zahŕňať cukry, obzvlášť manitol, α-laktózu, bezvodú laktózu, celulózu, sacharózu, modifikované dextrány a škrob. Taktiež anorganické soli sa môžu použiť ako plnivá vrátane trifosfátu vápenatého, uhličitanu horečnatého a chloridu sodného. Niektoré komerčne dostupné riedidlá sú Fast-Flo, Emdex, STA-Rx, Emcompress a Avicell.
Dezintegračné činidlá môžu byť zahrnuté vo formuláciách farmaceutickej kompzície podľa tohto vynálezu do tuhých dávkovacích foriem. Materiály používané ako dezintegračné činidlá zahŕňajú (výpočet nie je úplný) škrob vrátane komerčných dezintegračných činidiel na báze škrobu, Explotab, nátriumškrobglykolát, Amberlit, nátriumkarboxymetylcelulózy, ultramylopektín, nátriumalginát, želatína, pomarančová kôra, kyslá karboxymetylcelulóza, prírodná huba a bentonit. Ďalšou formou dezintegračných činidiel sú nerozpustné kartónové výmenné živice. Práškové gumy sa môžu použiť ako dezintegračné činidlá a ako spojivá, ktoré môžu zahŕňať práškové gumy, ako je agar, Karaya alebo tragant. Algínová kyselina a jej sodná soľ sú taktiež užitočné ako dezintegrátory.
Spojivá sa môžu použiť kvôli udržaniu zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu pohromade za vzniku tuhej tablety a zahŕňajú materiály z prírodných produktov, ako je akácia, tragant, škrob a želatína. Ďalšie činidlá zahŕňajú metyl-celulózu (MC), etyl-celulózu (EC)a karboxymetylcelulózu (CMC). Polyvinylpyrolidón (PVP) a hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) by sa mohli použiť v alkoholických roztokoch kvôli granulovaniu liečiva.
Činidlá proti treniu sa môžu použiť vo formuláciách farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu, kvôli zabráneniu nalepovania počas formulačného procesu. Lubrikanty sa môžu použiť ako vrstva medzi liečivom a povrchom razidla, pričom môžu zahŕňať (výpočet nie je úplný) stearovú kyselinu vrátane jej horečnatých a vápenatých solí, polytetrafluóretylén (PTFE), kvapalný parafín, rastlinné oleje a vosky. Taktiež sa môžu použiť rozpustné lubrikanty, ako napríklad nátriumlaurylsulfát, magnézium-laurylsulfát, polyetylénglykol rôznych molekulových hmotností, Carbowax 4000 a 6000.
Možno taktiež pridať klzné látky, ktoré môžu zlepšiť vlastnosti toku zlúčeniny podľa tohto vynálezu počas formulovania a pomáhajú preskupovaniu počas stláčania. Klzné látky môžu zahŕňať škrob, mastenec, pyrogénny oxid kremičitý a hydratovaný silikoaluminát.
Aditíva, ktoré potenciálne zvyšujú absorpciu zlúčeniny podľa tohto vynálezu pri orálnom podávaní, sú napríklad mastné kyseliny ako kyselina olejová, kyselina linoleová a kyselina linolenová.
Môžu byť žiaduce orálne formulácie s kontrolovaným uvoľňovaním. Liek sa môže zabudovať do inertnej matrice, ktorá dovoľuje uvoľňovanie buď pomocou difúzie, alebo pomocou vylúhovania, napríklad gumy. Do formulácií sa môžu taktiež zabudovať pomaly degenerujúce matrice. Niektoré vonkajšie povlaky majú taktiež efekt oneskoreného uvoľňovania.
Ďalší spôsob kontrolovaného uvoľňovania zlúčeniny podľa tohto vynálezu je pomocou metódy založenej na terapeutickom systéme Oros (Alza Corp.), t. j. liečivo je uzatvorené do semipermeabilnej membrány, ktorá dovoľuje vode vchádzať a vypudzovať liečivo cez malý otvor vďaka osmotickému tlaku.
Na formulácie sa môžu použiť ďalšie poťahy. Tie zahŕňajú množstvo cukrov, ktoré sa môžu aplikovať pri bubnovom poťahovaní. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu taktiež dať do tabliet potiahnutých filmom a materiály sa môžu v takom prípade rozdeliť do dvoch skupín. Prvou skupinou sú iné ako črevné materiály a zahŕňajú metylcelulózu, etylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, metylhydroxyetyl celulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetyl celulózu, nátriumkarboxymetyl celulózu, providón a polyetylénglykoly. Druhá skupina zahŕňa črevné materiály, ktorými sú bežne estery fialovej kyseliny.
Zmes materiálov sa môže použiť za predpokladu optimálneho poťahového filmu. Poťahovanie filmom sa môže uskutočniť bubnovou poťahovačkou alebo pomocou fluidnej techniky, alebo pomocou kompresie.
SK 287117 Β6
Metódy prípravy
Zlúčeniny vzorca (I) opísané pred týmto sa môžu pripraviť ľubovoľnou vhodnou metódou, napríklad kontaktovaním požadovanej zlúčeniny Q (obzvlášť prípadne substituovaný organický amín, aminokyselina alebo ester aminokyseliny) s voľnou kyselinou combretastatín A-4 fosfátu („CA4P voľná kyselina“), ktorá má štruktúru
v relatívnom množstve dostatočnom na získanie mono- alebo disolí organických amínov, mono- alebo disolí aminokyselín a mono- alebo disolí esterov aminokyselín vzorca (I) podľa tohto vynálezu (napríklad pri molámom pomere 1 : 1 za vzniku 1 : 1 monosoli organického amínu alebo monosoli aminokyseliny alebo pri molámom prebytku organického amínu v zodpovedajúcom rozpúšťadle (napríklad rozpúšťadlo vybrané na požadované pKa) za vzniku disoli organického amínu). CA4P voľná kyselina sa môže získať z CA4P disodnej soli, napríklad podľa opisu uvedeného ďalej v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Zlúčenina Q, ako organický amín alebo aminokyselina, a CA4P voľná kyselina sa môže napríklad kontaktovať vo vhodnom rozpúšťadle (výhodne Cl až C6 alkohol, ako je izopropanol alebo ich vodné zmesi), výhodne nasleduje odobratie zlúčeniny vzorca (I) ako kryštalickej zlúčeniny pomocou filtrácie. Termín „rozpúšťadlo“ zahŕňa jediné rozpúšťadlo alebo zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel tvoriace miešateľnú alebo dvojfázovú zmes rozpúšťadiel. Tam, kde sa to požaduje, sa môže zlúčenina Q pridať vo forme soli, výhodne farmaceutický prijateľnej soli, podľa opisu v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Tento vynález sa teda zaoberá spôsobom výroby zlúčenín, ktoré majú všeobecnú štruktúru vzorca (I):
(I) kde jeden z -OR1 alebo -OR2 je -O'QH+ a druhý je hydroxyl alebo -O QH+, a Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
Tento spôsob výroby zahŕňa krok kontaktovania v rozpúšťadle CA4P voľnej kyseliny, ktorá má nasledujúcu štruktúru:
so zlúčeninou Q, kde Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu vyrobená tu opísaným spôsobom výroby sa môže prípadne vyzrážať z rozpúšťadla v kryštalickej forme.
Okrem toho sa tento vynález zaoberá spôsobom výroby zlúčeniny, ktorá má všeobecnú štruktúru vzorca (I):
(I) podľa opisu uvedeného pred týmto, zahŕňajúceho krok kontaktovania CA4P voľnej kyseliny s výhodnou zlúčeninou Q (ako je histidin, Ομ6 alkylester glycínu alebo najvýhodnejšie trometamín) v rozpúšťadle a potom odobratie vzniknutej soli histidínu, alkylesteru glycínu alebo najvýhodnejšie trometaminu s CA4P z rozpúšťadla v kryštalickej forme. Prirodzene, ako bolo vysvetlené pred týmto, v spôsobe výroby podľa tohto vynálezu nachádza použitie mnoho rozpúšťadiel. Konkrétne príklady zahŕňajú (výpočet nie je limitujúci) C| 6 alkoholy, ako sú izopropanol alebo ich vodné zmesi. Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa spôsobom výroby pripravuje zlúčenina CA4P monotrometamín („mono-TRIS soľ CA4P“ alebo „CA4P mono TRIS soľ“). V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa spôsobom výroby pripravuje zlúčenina CA4P mono-L-histidín.
Zmesi zlúčeniny Q (prípadne substituovaný alifatický organický amín, aminokyselina alebo ester aminokyseliny) a CA4P voľnej kyseliny, výhodne v roztoku, ako je vodný roztok, sú taktiež mienené ako uskutočnenie tohto vynálezu. Tento vynález sa teda ďalej zaoberá kompozíciami vzniknutými zmiešaním zlúčenín zahŕňajúcich:
(a) CA4P voľnú kyselinu, ktorá má štruktúru:
(b)
a (c) zlúčeninu Q, kde Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý je schopný spoločne s protónom tvoriť kvartémy amóniový katión QH+;
(B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
Kompozícia podľa tohto vynálezu môže prípadne ďalej zahŕňať farmaceutický akceptovateľný nosič.
Vynález možno lepšie pochopiť pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnení, ktoré však nie sú mienené ako limitujúce a ktoré poskytujú príklady uskutočnení tohto vynálezu. Nasledujúce príklady uskutočnení sú uvedené na lepšiu ilustráciu výhodných uskutočnení vynálezu. V žiadnom prípade by sa nemali chápať ako limitujúce pre rozsah platnosti tohto vynálezu.
SK 287117 Β6
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje vlhkostný sorpčný/desorpčný profil mono-TRIS soli CA4P (pripravenej v príklade 1) pri 25 °C. Údaje sa získali s využitím VTI Model MB-300W Moisture balance s úrovňou relatívnej vlhkosti od 10 % do 90 % s prírastkami 10 %. Maximálny čas potrebný na dosiahnutie rovnováhy sa nastavil na 4 hodiny.
Obrázok 2 ukazuje práškovú X-ray difrakciu vzorky mono-TRIS soli CA4P (pripravenej v príklade 1), ktorá sa miešala v rôznych rozpúšťadlách (voda, izopropanol, etanol, acetonitril a acetón) najskôr 5 až 10 minút pri 70 až 75 °C a potom pri teplote miestnosti cez noc. X-ray difraktogramy sa získali s využitím Rigaku Model Miniflex X-ray difraktometra s CU-Ka zdrojom a skenovacou rýchlosťou 1° za minútu v rozmedzí od2°do 4O°20.
Obrázok 3 ukazuje termogram diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC) (Model DSC 2910, TA) monoTRIS soli CA4P (pripravenej v príklade 1) získaný pod prúdom dusíka s rýchlosťou zohrievania 10 stupňov za minútu.
kalorimetrie kalorimetrie kalorimetrie (DSC) (DSC) (DSC) mono-L-histidinovej mono-L-histidínovej mono-L-histidínovej soli soli soli
Obrázok 4 ukazuje pH-rozpustnostný profil mono-TRIS soli CA4P (pripravenej v príklade 1) pri 25 °C. pH sa nastavilo pomocou hydroxidu sodného.
Obrázok 5 ukazuje termogram diferenčnej skenovacej CA4P (pripravenej v príklade 3) (veľkosť vzorky 2,0900 mg).
Obrázok 6 ukazuje termogram diferenčnej skenovacej CA4P (pripravenej v príklade 3).
Obrázok 7 ukazuje termogram diferenčnej skenovacej
CA4P (pripravenej v príklade 3).
Obrázok 8 ukazuje práškovú X-ray difrakciu mono-L-histidínovej soli CA4P (pripravenej v príklade 3).
Obrázok 9 ukazuje práškovú X-ray difrakciu mono-L-histidinovej soli CA4P (pripravenej v príklade 3).
Obrázok 10 ukazuje termogram diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC) mono-L-histidínovej bezvodej soli CA4P (pripravenej v príklade 3).
Obrázok 11 ukazuje práškovú X-ray difrakciu mono-L-histidínovej bezvodej soli CA4P (pripravenej v príklade 3).
Obrázok 12 ukazuje termogram diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC) CA4P monoglycín metylesterovej soli (pripravenej v príklade 4).
Obrázok 13 ukazuje práškovú X-ray difrakciu mono-L-histidínovej CA4P monoglycín metylesterovej soli (pripravenej v príklade 4).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
CA4P proliečivová monotrometamínová soľ
V uskutočnení tohto vynálezu je CA4P monotrometamínová soľ opísaná ako nelimitujúci príklad zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Podľa tu opísaného spôsobu výroby môže odborník v odbore ľahko vyrobiť mnoho CA4P proliečivových mono- a disolí prípadne substituovaného alifatického organického amínu, ako napríklad prídavkom požadovaného organického amínu k CA4P voľnej kyseline pomocou postupu analogického k nasledujúcemu, pričom všetky tieto soli patria do rozsahu platnosti tohto vynálezu.
Reakčné činidlá a metódy
Všetky chemikálie sa získali z komerčných zdrojov a použili sa bez ďalšieho čistenia: Tris(hydroxymetyljaminometán (TRIS) (Aldrich Chemical Co. 99,9+%, šarža #01404PU), izopropylalkohol (B&J Brand, vysoká čistota). Multijadrové NMR spektrá sa merali na spektrometri Bruker DRX 400. ‘H a 13C NMR chemické posuny boli uvedené vzhľadom na tetrametylsilán. (13C NMR chemické posuny boli určené s využitím metanolu („MeOH“) ako externého štandardu). 13C NMR spektrá sa merali s rozpojeným protónovým {*H}. 2D NMR experimenty HMQC [Heteronukleáma násobná kvantovo-korelovaná spektroskopia, experiment inverznej korelácie chemických posunov kvôli určeniu, ktorý *H v molekule sa viaže ku ktorému 13C jadru (alebo inému jadru X)] a HMBC (Heteronukleáma korelácia cez viac väzieb, modifikovaná verzia HMQC vhodná na určenie konektivity 'H-13C cez veľkú vzdialenosť, rovnako ako štruktúra a *H a 13C určenie molekuly) sa uskutočňovali kvôli priradeniu *H a 13C NMR signálov v štruktúre. „CA4P disodná soľ“ je zlúčenina, ktorá má nasledujúcu štruktúru:
(Pozri U. S. Patent č. 5,561,122 uvedený pred týmto).
CA4P monotrometamínová soľ
Vodný IPA TRIS roztok (0,19 M). Roztok TRIS (0,19 M) sa pripravil rozpustením 1,61 g TRIS (13,3 mmol) v 7 ml deionizovanej vody a pridalo sa 63 ml izopropylalkoholu („IPA“) ku vzniknutému vodnému roztoku (10 % voda v IPA).
Zásobný roztok CA4P voľnej kyseliny v izopropylalkohole (0,19 M). CA4P disosodná soľ (12,15 g, 27,6 mmol) sa rozpustila v 70 ml deionizovanej vody. Potom sa ku vzniknutému roztoku pridal etylacetát (250 ml) a nasýtený vodný roztok chloridu sodného (150 ml) pri prudkom miešaní. Vytvorila sa biela zrazenina. Potom sa po častiach pridal 0,5N roztok chlorovodíkovej kyseliny (325 ml) kvôli rozpusteniu zrazeniny (koncové pH vodnej fázy bolo približne 1 (pH papierik)). Organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (3 x 200 ml). Organické fázy sa spojili a sušili sa nad bezvodým Na2SO4. Filtrácia a odparenie (rotačná vákuová odparka, teplota vodného kúpeľa = 40 °C) poskytli hrubý film CA4P voľnej kyseliny, ktorý sa rozpustil v 100 ml IPA. Koncentrácia vzniknutého roztoku sa určila na 0,19 M pomocou ‘H NMR, s využitím nasledujúcej titračnej metódy: pipetovalo sa 45 μΙ L-histidínového roztoku (0,17 M) a 30 μΐ CA4P voľnej kyseliny do 4 ml HPLC nádobky. Rozpúšťadlo sa odparilo do sucha s využitím rotačnej vákuovej odparky. Tuhá látka sa rozpustila v 0,7 ml D2O a analyzovala sa pomocou 1H NMR za vzniku pomeru histidín : CA4P = 1 : 0,75. Celkove sa získalo 19 mmol CA4P voľnej kyseliny (69 %).
CA4P mono-TRIS soľ. 200 ml okrúhla banka sa naplnila 70 ml roztoku CA4P voľnej kyseliny pripraveného pred týmto (0,19 M, 13,3 mmol). Potom sa po častiach pridalo 70 ml vodného IPA roztoku TRIS, pripraveného pred týmto (0,19 M, 13,3 mmol) k roztoku CA4P voľnej kyseliny pri silnom miešaní. Vzniknutá biela kaša sa miešala pri laboratórnej teplote 18 hodín (cez noc), potom sa ochladila na 0 °C (ľadový kúpeľ) počas 30 minút. Kryštalická tuhá látka sa izolovala pomocou filtrácie na papieri Whatman #54 pomocou vákua, potom sa premyla studeným izopropylalkoholom a sušila sa v prúde vzduchu počas 5 hodín a potom vo vákuu (vákuový exsikátor) počas 113 hodín za vzniku 7,01 g CA4P mono-TRIS soli vo forme bielej tuhej látky. Výsledky 'H NMR analýzy ukázali, že finálny produkt obsahuje IPA (asi 0,9 % hmotn.) ako zvyškové rozpúšťadlo (13,4 mmol, kvantitatívny výťažok). CA4P mono-TRIS soľ má štruktúru vzorca (la), kde olefinická mostíková skupina spájajúca fenylové skupiny jadra je v konfigurácii cis ako v combretastatín A-4 fosfátovom východiskovom materiáli.
Charakterizácia CA4P mono-TRIS soli
NMR a elementárna analýza ‘H NMR (400 MHz, D,O) ô 3,52 (s, 6H C(15)H3 a C(17)H3), 3,56 (s, 6H, C(20)H2, C(21)H2, C(22)H2), 3,59 (s 3H, C(16)H3), 3,67 (s, 3H, C(18)H3), 6,38 (d, J = 11,7 Hz, 1H, C(8)H), 6,46 (d, J = 11,7 Hz, 1H, C(7)H), 6,48 (s, 2H, C(10)H a C(14)H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H, C(3)H), 6,85 (široký d, J = 8,8 Hz, 1H, C(4)H), 7,06 (široký s, 1H, C(6)H); ,3C NMR (100 MHz, {1H}, D2O) δ 56,9 (2C, C15, C17), 57,0 (C18), 60,3 (3 C, C20, C21, C22), 62,0 (C16), 62,4 (C19), 107,5 (2C, C10, C14), 113,9 (C3), 122,6 (d, JPC = 3,1 Hz, C6), 125,9 (C4), 130,0 (C8), 130,8 (C7), 131,2 (C5), 134,7 (C9), 136,8 (C12), 142,2 (d, JPC = 7,7 Hz, Cl), 150,6 (d, JPC = 6,1 Hz, C2), 153,2 (2C, Cll a C13). Anál, spočítané pre C22H32NOnP: C, 51,06; H, 6,23; N, 2,70; P, 5,98. Nájdené: C, 51,07; H, 6,39; N, 2,58; P, 5,93.
Hygroskopicita
Zistilo sa, že mono TRIS soľ CA4P z tohto príkladu je prakticky nehygroskopická pri 25 °C pri normálnej teplote a vysokej vzdušnej vlhkosti. To bol nečakaný výsledok, pretože iné soli CA4P voľnej kyseliny sú pri podobných podmienkach hygroskopické. Profil sorpcie vzdušnej vlhkosti mono TRIS soli CA4P je ukázaný na obr. 1. Merania X-ray difrakcie pri rôznej relatívnej vlhkosti (RH-XRD) ukázali, že prášková difrakcia zostáva rovnaká po vystavení rôznej vzdušnej vlhkosti pri 25 °C.
Polymorfizmus
Kryštalografické štúdie CA4P mono TRIS soli z tohto príkladu ukazujú, že ide o achirálnu formu (N-l), ktorá neobsahuje žiadne rozpúšťadlo a ktorá má centrosymetrickú monoklinickú kryštálovú štruktúru. Simulovaný práškový difrakčný obrazec, ktorý bol odvodený od prepočítaných atómových parametrov v monoklinickej monokryštálovej štruktúre pri laboratórnej teplote, je v súhlase s pozorovaným práškovým obrazcom. Zistilo sa, že niekoľko šarží mono TRIS soli pripravených z IPA/voda bolo reprodukovateľných na báze IH NMR, diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC), termogravimetrie (TGA) a práškovej X-ray difrakcie (p-XRD). CA4P mono TRIS soľ sa rozmiešala v niekoľkých rôznych rozpúšťadlách, ako je etanol, izopropanol, acetón, acetonitril a voda, zo začiatku pri 70-75 °C počas 5 až 10 minút a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Vzniknutá tuhá fáza sa analyzovala pomocou DSC, TGA a p-XRD. Žiadna z miešaných vzoriek nevykazovala prítomnosť žiadneho solvátu ani v stave vlhkej kaše, ani v suchom stave. Nezistili sa žiadne rozdiely v DSC termogramoch a p-XRD obrazcoch (pozri obrázok 2) pri žiadnych vzorkách v porovnaní so samotným materiálom. To naznačuje, že táto N-l forma je relatívne stabilná, jediná polymorfná forma.
Ďalšie fyzikálno-chemické vlastnosti
DSC termogram CA4P mono TRIS soli vykazuje endotermický pík zodpovedajúci topeniu pri 196 °C (Obr. 3). Termogravimetrická analýza nepreukázala žiadnu stratu hmotnosti vytekaním pod 150 °C. Rovnovážna rozpustnosť CA4P mono TRIS soli vo vode pri 25 °C bola určená 3,37 mg/ml (pH 4,8). Rozpustnosť vo vode sa zvyšuje so zvyšujúcim sa pH a dosahuje hodnotu 191 mg/ml pri pH 8,2. To je obzvlášť vhodné na prípravu dávkovacej formy zlúčeniny z príkladu v rozmedzí pH 8 až 9 [zahŕňajúc roztoky na priamu aplikáciu pacientom (Ready to use solution) alebo dávkovacie roztoky na lyofilizáciu] na intravenózne podávanie. CA4P mono TRIS soľ taktiež vykazuje dobrú chemickú stabilitu v tuhom stave po vystavení normálnym aj zhoršeným podmienkam teploty a vzdušnej vlhkosti.
CA4P mono TRIS soľ z tohto príkladu má teda vynikajúce fyzikálno-chemické vlastnosti na použitie vo farmaceutických formuláciách, napríklad, mienených na orálne alebo na parenterálne podávame. Na rozdiel od iných, tu predpokladaných soľných foriem CA4P, vykazuje soľ nečakane vynikajúce správanie v tuhom stave, obzvlášť to, že je prakticky nehygroskopická. To bolo obzvlášť prekvapivé, ak sa vezme do úvahy stupeň rozpustnosti vo vode samotnej látky.
CA4P monotrometamínová soľ (väčšie meradlo uskutočnenia)
Roztok CA4P voľnej kyseliny v IPA. 12 litrová banka s okrúhlym dnom sa vybavila mechanickým miešadlom a prikvapkávacím lievikom. Potom sa do banky pridal roztok CA4P disodnej soli (99,92 g, 0,227 mol) v 1,5 1 deionizovanej vody a etylacetát (2,0 1). Potom sa oddeľovacim lievikom pomaly pridal roztok chlorovodíkovej kyseliny (0,5 N, 950 ml, 0,475 mol) pri rýchlom miešaní (finálne pH vodnej fázy bolo približne 1 (pH papierik)). Organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (5 x 1,6 1) Spojené organické fázy sa sušili nad Na2SO4. Etylacetát sa odparil na rotačnej vákuovej odparke za vzniku hustého oleja, ktorý sa rozpustil v IPA (800 ml).
CA4P mono-TRIS soľ
Roztok TRIS (25,0 g, 0,206 mol) v 800 ml deionizovanej vody sa dal do 12-litrovej banky s okrúhlym dnom. Potom sa pomaly pridal roztok CA4P voľnej kyseliny v IPA pripravený pred týmto pomocou prikvap kávacieho lievika pri rýchlom miešaní. Potom sa ku vzniknutej kaši pomaly pridalo viac IPA (2,0 1) a v miešaní sa pokračovalo 1 hodinu. Kryštalická biela tuhá látka sa izolovala filtráciou vo vákuu, premyla sa IPA (800 ml) a sušila sa vo vákuovej sušiarni pri 40 °C počas 4 dní za vzniku 101,55 g CA4P mono-TRIS soli. Výsledky 1H NMR anlýzy finálneho produktu ukázali, že produkt obsahoval IPA (0,4 % hmotn.) ako zvyškové rozpúšťadlo (0,196 mol, 86 % celkový výťažok). Anál, spočítané pre C22H32NOnP: C, 51,06; H, 6,23;
N, 2,70; P, 5,98. Nájdené C, 50,95; H, 6,14; N, 2,69; P, 5,82.
Príklad 2
CA4P proliečivová monotrometamínová soľ
TRIS formulácia
Vodný roztok a lyofilizovaný (t. j. sušený vymrazením) farmaceutická kompozícia zlúčeniny z príkladu 1 (CA4P mono-TRIS soľ) sa pripravili nasledovne:
Vodný roztok zlúčeniny z príkladu 1 sa získal rozpustením zlúčeniny vo vode určenej na injekcie, USP, na koncentráciu 60 mg/ml s prídavkom dostatočného množstva TRIS (trometamínová zásada) za vzniku pH 8,5. Rozpustenie sa uskutočňovalo bez prístupu svetla.
Lyofilizát sa potom získal nasledujúcim postupom. Roztok získaný pred týmto sa prefiltroval cez vhodný
O, 2 mikrónový sterilizačný filter a alikvotné podiely sa umiestnili do sterilných sklených liekoviek. Roztok sa potom lyofilizoval v zariadení Virtis Lyophilizer pri -35 °C vo vysokom vákuu počas 24 hodín až 72 hodín a potom sa ďalej sušil pri 5 °C vo vysokom vákuu počas 24 až 72 hodín za vzniku lyofilizátu.
Ďalšie farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu z príkladu 1 sa môžu pripraviť podľa tohto predpisu. Napríklad, ako bolo opísané pred týmto, môžu sa k roztoku získanému pred týmto pridať objemové činidlá (napríklad aminokyseliny, ako je arginín alebo lyzín, cukry, ako je sacharóza, laktóza, manitol, polyméry ako napríklad polyvinylpyrolidóny alebo dextrán, a pod.) alebo ďalšie vehikulá.
Napríklad, vodný roztok zlúčeniny z príkladu 1 sa získal rozpustením zlúčeniny vo vode určenej na injekcie, USP, na koncentráciu 30 mg/ml s prídavkom objemového činidla, ako je manitol, dextrán alebo ich kombinácia na koncentráciu 100 mg/ml a s prídavkom dostatočného množstva TRIS (trometamínová zásada) za vzniku pH 8,6. Rozpustenie sa uskutočňovalo bez prístupu svetla.
Lyofilizát sa potom získal nasledujúcim postupom. Roztok získaný pred týmto sa prefiltroval cez vhodný 0,2 mikrometrový sterilizačný filter a alikvotné podiely sa umiestnili do sterilných sklených liekoviek. Roztok sa potom lyofilizoval v zariadení Virtis Lyophilizer pri -10 °C v stredne vysokom vákuu počas 24 hodín až 72 hodín a potom sa ďalej sušil pri 5 °C vo vysokom vákuu počas 24 až 72 hodín za vzniku lyofilizátu.
Ako bolo už vysvetlené pred týmto, ľubovoľné vhodné prípadne substituované alifatické organické amíny, ktorých výber nie je obmedzený na dietanolamín, glukamín, /V-metylglukamín, etyléndiamín a 2-(4-imidazolyljetylamín, môžu ľahko nahradiť trometamín v príklade opísanom pred týmto za vzniku zlúčeniny alebo kompozície podľa tohto vynálezu. Kompozície, kde Q má inú definíciu v rámci vzorca (I), sa môžu pripraviť podobne.
Príklad 3
Proliečivo na báze CA4P mono-L-histidínovej soli
V uskutočnení tohto vynálezu je opísaná CA4P-mono-L-histidínová soľ ako nelimitujúci príklad zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Na základe informácií uvedených pred týmto môže odborník v odbore ľahko pripraviť mnoho proliečiv na báze CA4P mono- alebo disolí aminokyselín, ako napríklad prídavkom požadovanej aminokyseliny k CA4P voľnej kyseline postupom analogickým k nasledujúcemu postupu, pričom všetky sú zahrnuté v tomto vynáleze a v pripojených nárokoch.
Reakčné činidlá a metódy
Nasledujúce reakčné činidlá a chemikálie sa získali z komerčných zdrojov a použili sa bez ďalšieho čistenia: L-histidín (Aldrich Chemical Co. 98 %, šarža # 04821JR), metanol a izopropylalkohol (B&J Brand, vysoká čistota). „CA4P disodná soľ“ je zlúčenina, ktorá má nasledujúcu štruktúru:
(Pozri U. S. Patent č. 5,561,122 zmienený pred týmto).
Multinukleáme NMR spektrá sa zaznamenali na spektrometroch Bruker DPX 300 a DRX 400. ’H a 13C NMR chemické posuny sú uvedené v hodnotách ppm proti tetrametylsilánu (13C NMR chemické posuny boli určené s využitím metanolu ako externého štandardu). 31P chemické posuny sú uvedené v jednotkách ppm relatívne proti posunu 85 % H3PO4 (externý štandard). I3C a 31P NMR spektrá sa merali s rozpojeným protónom {1H}. 2D NMR experimenty (HMQC a HMBC)sa uskutočnili kvôli priradeniu 'H a 13C signálov štruktúre. DSC sa zmerala na zariadení DSC/2920 Differential Scanning Calorimeter, TA Instruments.
CA4P mono-L-histidínová hydratovaná soľ
Zásobný vodný roztok L-histidínu (0,2 M). L-histidín (0,3167 g, 2,0 g) sa rozpustil v 10 ml deionizovanej vody za vzniku 0,2 M roztoku.
Zásobný roztok CA4P voľnej kyseliny v metanole (0,6 M). CA4P disodná soľ (1,9194 g) sa rozpustila v 5,0 ml deionizovanej vody. Ku vzniknutému roztoku sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu sodného (40 ml). Vyzrážala sa biela zrazenina. Potom sa pridal etylacetát a vzniknutá kaša sa miešala na magnetickom miešadle a okyslila sa roztokom 0,5N chlorovodíkovej kyseliny až do vyčírenia dvojfázového systému (vodná fáza bola kyslá (pH papieriky)). Organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (2 x x 50 ml). Organické fázy sa spojili a sušili sa nad Na2SO4. Filtrácia a odparenie rozpúšťadla (rotačná vákuová odparka, teplota vodného kúpeľa = 37 °C) poskytli hrubý film CA4P voľnej kyseliny, ktorý sa zmiešal s 10 ml metanolu. Metanol sa odparil na odparke (37 °C) za vzniku bielej peny (1,52 g), ktorá sa opäť rozpustila v MeOH (4,79 ml) za vzniku roztoku s očakávanou 0,8 M koncentráciou.
Koncentrácia uvedená pred týmto sa ďalej potvrdila zmiešaním 100 μΐ 0,2 M roztoku histidínu (20 μΐ) s 25 μΐ roztoku CA4P voľnej kyseliny. Rozpúšťadlo sa odparilo do sucha. Tuhá látka sa analyzovala pomocou 'H NMR, pričom analýza ukázala molárny pomer histidín : CA4P voľná kyselina = 1 : 0,75. Koncentrácia CA4P voľnej kyseliny bola teda spočítaná na 0,6 M. (Tento výsledok naznačuje, že pena CA4P voľnej kyseliny obsahuje rozpúšťadlo.).
CA4P mono-L-histidínová hydratovaná soľ. Do 4 ml HPLC nádobky sa pridal L-histidín (900 μΐ, 0,2 M, 180 μηιοί), CA4P voľná kyselina (300 μΐ, 0,6 M, 180 μΐ) a izopropylalkohol (1 ml). Vzniknutý roztok sa odparil na rotačnej vákuovej odparke (teplota vodného kúpeľa = 39-40 °C), pričom objem sa zredukoval na 1,5 ml. Pridalo sa ďalších 1,0 ml izopropylalkoholu a objem sa ďalej zredukoval na 1,5 ml. V roztoku sa spozorovali malé kryštály. Odparovanie sa zastavilo a nádobka sa uzatvorila a nechala sa stáť pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Kryštalická látka sa prefiltrovala cez filtračný papier Whatman # 54 vo vákuu, premyla sa izopropylalkoholom (asi 2 ml) a sušila sa v prúde dusíka cez noc za vzniku 82,7 mg CA4P mono-L-histidínovej soli vo forme bielej tuhej látky. CA4P mono-L-histidínová soľ proliečiva sa získala ako kryštalická látka; Karí Fisherova analýza tuhej látky ukázala 4,66 %, čo bolo spočítané na kryštalický hydrát s 1,5 molekulami vody na jednu molekulu soli (143 μηιοί, 79 % výťažok).
'H NMR (300 MHz, D2O) δ 3,33 (d, J = 6,59 Hz, 2H, C(21)H2, 3,67 (s, 6H, C(15)H3 a C(17)H3), 3,74 (s, 3H, C(16)H3), 3,82 (s, 3H, C(18)H3), 4,01 (t, J = 6,50 Hz, 1H, C(20)H), 6,53 (d, J = 12,25 Hz, 1H, C(8)H), 6,62 (d, J = 12,25 Hz, 1H, C(7)H), 6,62 (s, 2g, C(10)H) a C(14)H), 6,94 (d, J = 8,00 Hz, 1H, C(3)H), 7,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H, C(4)H), 7,21 (s, 1H, C(6)H), 7,37 (s, 1H, C(23)H), 8,63 (s, 1H, C(24)H); 13C NMR (100 MHz, {1H}, D2O) δ 26,12 (C2I), 53,93 (C20), 56,26 (2C, C15, C17), 56,35 (C18), 61,32 (C16), 106,86 (2C, C10, C14), 113,26 (C3), 118,03 (C23), 122,04 (d, JPC = 2,3 Hz, C6), 125,52 (C4), 127,80 (C22), 129,40 (C8), 130,05 (C7), 130,57 (C5), 133,99 (C9), 134,34 (C24), 136,18 (C12), 141,37 (d, JPC = 6,90 Hz, Cl), 150,01 (d, JpC = 4,60 Hz, C2), 152,52 (2C, Cll a C13), 172,87 (C19); 31P NMR (121 MHz, {1H}, D2O) 8 2,61 (s). Anál, spočítané pre C24H3oN3010P.l,5H20: C, 49,83; H, 5,75; N, 7,26. Nájdené: C, 50,13; H, 5,78; N, 7,26.
Karí Fisherov test a elementárna analýza produktu tejto procedúry ukázali, že kryštalická soľ je seskvihydrát. DSC analýza ukazuje jednu hlavnú kryštalickú formu s endotermickým píkom pre topenie zlúčeniny pri 158,6 °C (pozri obr. 5). Prášková kryštalografická analýza pre tento materiál je ukázaná na obr. 8.
Rozdiely v polymorfizme sa pozorovali pri laboratórnej teplote ako funkcie mmol CA4P voľnej kyseliny proti celkovému objemu kryštalizačnej zmesi. V postupe uvedenom pred týmto sa použilo 0,2 mmol CA4P voľnej kyseliny na ml celkového objemu kryštalizačnej zmesi. Modifikácia postupu uvedeného pred týmto, ako napríklad využitie 0,03 mmol CA4P voľnej kyseliny na ml celkového objemu kryštalizačnej zmesi, viedla k CA4P mono-L-histidínovej soli, ktorá má 1,8 molekúl vody na molekulu soli (pozri obr. 6, veľkosť vzorky 3,8500 mg, DSC analýza vykázala jednu kryštalickú formu s endotermickým píkom zodpovedajúcim topeniu zlúčeniny pri 184,9 °C; ’H NMR analýza ukázala pomer CA4P : histidín =1:1). Prášková kryštalografická analýza pre tento materiál je ukázaná na obr. 8, spodná časť. Ďalšia modifikácia metódy uvedenej pred týmto, ako napríklad použitie 0,07 mmol CA4P voľnej kyseliny na ml celkového objemu kryštalizačnej zmesi, viedla ku zmesi CA4P mono-L-histidínových soľných foriem, z ktorých jedna má 1,5 molekuly vody na molekulu soli a druhá má 1,8 molekuly vody na jednu molekulu soli (pozri obr. 7, veľkosť vzorky 4,4500 mg). Karí Fisherov test a elementárna analýza tejto zmesi ukázali, že kryštalická soľ je seskvihydrát. DSC analýza preukázala dve kryštalické formy. Endotermické piky sú podobné tým z obrázkov 5 a 6. Práškové kryštalografické dáta získané z týchto materiálov sú ukázané na obrázku 9. DSC a kryštalografické dáta ukazujú, že pomery 1,5 : 1 a 1,8 : 1 (voda : soľ) získané pred týmto sú dve rôzne kryštalické formy. Ako bolo zmienené pred týmto, zmes týchto dvoch foriem sa ľahko pripravuje. Pomocou očkovania je možné pripraviť každú z foriem v čistom stave.
Hemihydrát CA4P mono-L-histidínovej soli sa môže taktiež získať v prítomnosti vody. Táto forma však prechádza na seskvihydrát CA4P mono-L-histidínovej soli.
Ako bolo vysvetlené pred týmto, namiesto histidínu sa môžu pri príprave zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť prírodné alebo neprírodné aminokyseliny ako napríklad (výpočet nie je limitujúci) omitín, lyzín, arginín a tryptofán.
CA4P mono-L-histidinová hydratovaná soľ (veľké maradlo)
Zásobný vodný roztok L-histidínu (2,0 M). L-histidín (1,90 g, 12,0 mmol) sa rozpustil v 60 ml deionizovanej vody za vzniku 0,2 M roztoku. (Tento roztok sa môže taktiež pripraviť in situ).
Zásobný roztok CA4P voľnej kyseliny v izopropylalkohole (IPA) (0,17 M).
CA4P voľná kyselina sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom. Ekvivalent kyseliny sa môže znížiť na 2,1, prídavok chloridu sodného nie je nevyhnutný. Nasleduje príklad postupu: CA4P disodná soľ (8,94 g, 20,3 mmol) sa rozpustila v 50 ml deionizovanej vody. Ku vzniknutému roztoku sa pri rýchlom miešaní pridal etylacetát (200 ml) a nasýtený vodný roztok chloridu sodného (100 ml). Získala sa biela zrazenina. Potom sa ku zrazenine po častiach pridal roztok 0,5N chlorovodíkovej kyseliny (220 ml) kvôli jej rozpusteniu (finálne pH vodnej fázy bolo cca 1 (pH papieriky)). Organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (1 x 200 ml a potom 2 x 150 ml). Organické fázy sa spojili a sušili sa nad Na2SO4. Filtrácia a odparenie rozpúšťadla (rotačná vákuová odparka, teplota vodného kúpeľa = 40 °C) poskytli hrubý film CA4P voľnej kyseliny, ktorý sa rozpustil v 100 ml IPA. Koncentrácia vzniknutého roztoku bola určená na 0,17 M pomocou ’H NMR.
Na potvrdenie koncentrácie sa 60 μΐ histidínového roztoku (0,2 M) a 70 μΐ roztoku CA4P voľnej kyseliny pipetovalo do 4 ml HPLC nádobky. Rozpúšťadlá sa odparili na rotačnej odparke do sucha. Tuhá látka sa rozpustila v 0,7 ml D2O a analyzovala sa pomocou ‘H NMR za vzniku pomeru histidín : CA4P voľná kyselina = = 1:1. Získalo sa celkom 17 mmol CA4P voľnej kyseliny (84 % výťažok).
CA4P mono-L-histidínová hydratovaná soľ (veľké meradlo).
250 ml okrúhla banka sa naplnila 70,6 ml roztoku CA4P voľnej kyseliny (0,17 m, 12,0 mmol) a 50 ml IPA. Potom sa po častiach pridal roztok L-histidínu (60 ml, 0,2 M, 12,0 mmol) k roztoku CA4P voľnej kyseliny pri rýchlom miešaní. Vzniknutá biela kaša sa miešala pri 40 °C počas 30 minút, potom 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom 1 hodinu pri chladení ľadom (0 °C). Kryštalická tuhá látka sa prefiltrovala vo vákuu cez filtračný papier Whatman # 54, premyla sa izopropylalkoholom a sušila sa vo vákuu (vákuová sušiareň) 88 hodín za vzniku 6,07 g CA4P mono-L-histidínovej soli vo forme bielej tuhej látky. Analýza tuhej látky podľa Karí Fishera ukázala, že obsah vody je 4,48 %, čo zodpovedá kryštalickej tuhej látke hydratovanej s 1,5 molekulou vody na molekulu soli (10,5 mmol, 87 % výťažok):
'H NMR (300 MHz, D2O) ô 3,32 (d, J = 6,6 Hz, ZH, C(21)H2, 3,68 (s, 6H, C(15)H3 a C(17)H3), 3,74 (s, 3H, C(16)H3), 3,82 (s, 3H, C(18)H3), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 1H, C(20)H), 6,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H, C(8)H), 6,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H, C(7)H), 6,64 (s, 2H, C(10)H) a C(14)H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H, C(3)H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H, C(4)H), 7,20 (široký s, 1H, C(6)H), 7,36 (široký s, 1H, C(23)H), 8,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H, C(24)H); 13C NMR (100 MHz, {1H}, D2O) δ 26,11 (C21), 53,92 (C20), 56,22 (2C, C15, C17), 56,32 (C18), 61,28 (C16), 106,82 (2C, C10, C14), 113,20 (C3), 118,03 (C23), 122,01 (d, JPC = 23 Hz, C6), 125,48 (C4), 127,78 (C22), 129,38 (C8), 129,97 (C7), 130,54 (C5), 133,92 (C9), 134,31 (C24), 136,16 (C12), 141,38 (d, JPC = 6,1 Hz, Cl), 149,98 (d, JPC = 5,4 Hz, C2), 152,48 (2C, Cll a C13), 172,86 (C19); Anál, spočítané pre C24H30N3OioP.lH20: C, 49,82; H, 5,75; N, 7,26; P, 5,35. Nájdené: C, 49,92; H, 5,84; N, 7,26; P, 5,44. Okrem toho, diferenčná skanovacia kalorimetria získanej látky určila, hlavný endotermický pík pri 158 °C a minoritný endotermický pík pri 174 °C.
Ľubovoľná prírodná alebo neprírodná aminokyselina sa môže v tomto produkte ľahko substituovať za vzniku iných zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Keď sa CA4P mono-L-histidinová soľ kryštalizuje pri laboratórnej teplote, získavajú sa všeobecne hydráty. Uskutočnením kryštalizačného procesu pri teplote vyššej, ako je laboratórna teplota, obzvlášť pri teplotách vyšších ako 70 °C, sa môže pripraviť bezvodá soľ. Hydráty histidínových soli sa môžu previesť na bezvodú kryštalickú formu (teplota topenia 210 °C), napríklad rozmiešaním hydrátovej formy v rozpúšťadle, ako je etanol, metanol, izopropanol alebo acetón pri teplote, ako je 40 °C (napríklad 2 dni), nasledovaným filtráciou, premytím a sušením vo vákuu pri teplote, ako je 45 °C (napríklad cez noc). Bezvodá forma, ktorá je prakticky nehygroskopická, je výhodná.
SK 287117 Β6
CA4P mono-L-histidínová bezvodá soľ
200 ml okrúhla banka sa naplnila L-histidínom (0,2620 g, 1,65 mmol) a 16,5 ml deionizovanej vody. Vzniknutý roztok sa zohrieval na 74 až 76 °C (teplota olejového kúpeľa) pri miešaní na magnetickom miešadle. Potom sa pridal roztok CA4P voľnej kyseliny (8,7 ml, 0,19 M v IPA, 1,65 mmol) nasledovaný prídavkom izopropylalkoholu (90 ml). Vzniknutý roztok sa počas 1 min mliečne zakalil. V miešaní sa pokračovalo 2 hodiny pri 75 až 76 °C a potom 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Ihlicovité kryštály tuhej látky sa izolovali filtráciou vo vákuu cez filtračný papier Whatman # 4 a sušili sa v prúde vzduchu (odsávanie) cez noc (19,5 hodín) a vo vákuovom exsikátore počas 24 hodín za vzniku 0,7788 g CA4P mono-L-histidínovej soli (1,41 mmol, 86 % výťažok): teplota topenia 211,49 °C (DSC);
'H NMR (400 MHz, D2O) δ 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H, H-21), 3,65 (s, 6H, H-15 a H-17), 3,72 (s, 3H, H-16), 3,80 (s, 3H, H-18), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 1H, H-20), 6,50 (d, J = 12,3 Hz, 1H, H-8), 6,59 (d, J = 12,3 Hz, 1H, H-7), 6,60 (s, 2H, H-10 a H-14), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, H-3), 6,97 (široký d, J = 8,5 Hz, 1H, H-4), 7,19 (široký s, III, H-6), 7,33 (široký s, 1H, H-23), 8,58 (široký s, 1H, H-24); 13C NMR (100 MHz, {1H}, D2O) δ 27,11 (C-21), 54,88 (C-20), 57,17 (2C, C-15 a C-17), 57,24 (C-18), 62,24 (C-16), 107,77 (2C, C-10 a C-14),
114.17 (C-3), 118,90 (C-23), 122,93 (d, JPC = 23 Hz, C-6), 126,40 (C-4), 128,88 (C-22), 130,29 (C-8), 131,00 (C-7), 131,47 (C-5), 134,93 (C-9), 135,32 (C-24), 137,08 (C-12), 142,31 (d, JPC = 6,1 Hz, C-l), 150,91 (d, JPC = 4,6 Hz, C-2), 153,45 (2C, C-l 1 a C-13), 173,84 (C-19). Anál, spočítané pre C24H3oN3010P: C, 52,27; H, 5,48; N, 7,62; P, 5,61. Nájdené: C, 52,03; H, 5,43; N, 7,57; P, 5,57.
CA4P mono-L-histidínová bezvodá soľ (veľké meradlo)
2000 ml trojhrdlá okrúhla banka sa vybavila mechanickým miešadlom, 500 ml prikvapkávacím lievikom a termočlánkom, ktorý bol pripojený na Therm-O-Watch L7-1100SA/28T, ktorý riadil topné hniezdo. Potom sa do banky pridal L-histidín (3,42 g, 21,6 mmol) nasledovaný prídavkom 216 ml deionizovanej vody. Vzniknutý roztok sa zohrieval na 74 až 80 °C pri miešaní. Potom sa pridala CA4P voľná kyselina (120 ml, 0,18 M v IPA, 21,6 mmol), nasledovaná IPA (1176 ml), a to pomocou prikvapkávacieho lievika takou rýchlosťou, aby teplota roztoku zostala v rozmedzí 73 až 74 °C (počas 14 minút). Po pridaní IPA sa vzniknutý roztok naočkoval s CA4P mono-L-histidínovou bezvodou soľou (stopové množstvo). Teplota roztoku sa zvýšila na 80 °C a ku kryštalizácii došlo asi 3 min. po naočkovaní. Teplota pomaly poklesla na 74 °C počas 30 min. a udržiavala sa na 73 až 74 °C ďalšiu 1,5 hod. Reakčná zmes sa nechala pomaly vychladnúť počas 3,5 hod. na 31 °C. Ihličky kryštalickej látky sa prefiltrovali vo vákuu na filtračnom papieri Whatman # 4, premyli sa IPA (100 ml) a sušili sa v prúde vzduchu (odsávanie) cez noc (16 hod.) a vo vákuovom exsikátore počas 21,5 hod. za vzniku 10,11 g CA4P mono-L-histidínovej bezvodej soli vo forme bielej tuhej látky (18,3 mmol, 85 % výťažok): teplota topenia 213,65 °C (DSC);
‘H NMR (400 MHz, D2O) δ 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H, H-21), 3,65 (s, 6H, H-15 a H-17), 3,72 (s, 3H, H-16), 3,80 (s, 3H, H-18), 3,99 (t, J = 65 Hz, 1H, H-20), 6,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H, H-8), 6,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H, H7), 6,59 (s, 2H, H-10 a H-14), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, H-3), 6,97 (dd, J = 8,3 Hz, 1H, H-4), 7,19 (široký t, J = 1,7 Hz, 1H, H-6), 7,34 (široký s, 1H, H-23), 8,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H, H-24); 13C NMR (100 MHz, {1H}, D2O) δ 27,07 (C-21), 54,86 (C-20), 57,18 (2C, C-15 a C-17), 57,26 (C-18), 62,24 (C-16), 107,78 (2C, C-10 a C-14),
114.18 (C-3), 118,94 (C-23), 122,95 (d, JPC = 23 Hz, C-6), 126,43 (C-4), 128,79 (C-22), 130,31 (C-8), 130,98 (C-7), 131,49 (C-5), 134,91 (C-9), 135,29 (C-24), 137,10 (C-12), 142,31 (d, JPC = 6,9 Hz, C-l), 150,92 (d, JPC = 4,6 Hz, C-2), 153,45 (2C, C-l 1 a C-13), 173,82 (C-19). Anál, spočítané pre C24H30N3O10P: C, 52,27; H, 5,48; N, 7,62; P, 5,61. Nájdené: C, 52,23; H, 5,35; N, 7,60; P, 5,55.
CA4P mono-L-histidínová bezvodá soľ sa môže vyrobiť reprodukovateľné ako jediná kryštalická forma. Obrázok 10 ukazuje DSC (veľkosť vzorky 2,3600 mg), Obr. 11 ukazuje práškovú X-ray difrakciu tohto materiálu.
Príklad 4
Príprava c«-CA4P monoglycinmetylesterovej soli
Nasledujúci postup prípravy CA4P monoglycinmetylesterovej soli z CA4P disodnej soli je výhodný. Postup využíva hydrochlorid glycínmetylesteru priamo v prítomnosti ΑΛ-diizopropyletylamínu, pričom zaisťuje vyššiu stabilitu v porovnaní s prípravou využívajúcou voľnú zásadu glycínmetylesteru. Okrem toho, príprava CA4P voľnej kyseliny je významne vylepšená - pri neutralizácii sa používa koncentrovaná kyselina sírová (radšej ako napríklad riedená chlorovodíková kyselina) (výsledkom je, že použitie napríklad etylacetátu na extrakciu a potom na odparenie sa vylučuje). Vznik Zra«.v-CA4P voľnej kyseliny je v tomto vylepšenom postupe vylúčené.
Reakčné činidlá a metódy
Nasledujúce reakčné činidlá a chemikálie sa získali z komerčných zdrojov a použili sa bez ďalšieho čistenia: izopropylalkohol (IPA) (B&J Brand, vysoko čisté rozpúšťadlo), kyselina sírová (EM Science, 95-98 %, šarža # 35310), glycín-metylester hydrochlorid (Aldrich Chemical Co. 99,5 %, šarža # 03214 MU), N,N-diizopropyletylamín (Aldrich Chemical Co. 99,5 %, šarža # 02819 ER). Multinukleárne NMR spektrá sa merali na spektrometri Bruker DRX 400. ’H a 13C NMR spektrá boli uvedené v jednotkách ppm relatívne proti tetrametylsilánu (13C NMR chemické posuny boli určené s využitím MeOH ako externého štandardu). 2D NMR experimenty [HMQC (heteronukleáma násobná kvantovo korelovaná spektroskopia, experiment inverznej korelácie chemických posunov sa uskutočnili kvôli určeniu, ktorý ’H v molekule sa viaže, ku ktorému 13C jadru (alebo inému jadru X)] a [HMBC (heteronukleáma korelácia cez viac väzieb, modifikovaná verzia HMQC vhodná na určenie dlhoväzbovej 'H-I3C konektivity, rovnako ako určenie štruktúry a ’H a 13C priradenie molekuly)] sa uskutočnili kvôli priradeniu *H a l3C NMR signálov štruktúre. Diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC) sa uskutočnila na prístroji DSC 2920 Differential Scanning Calorimeter, TA Instruments.
cw-CA4P monoglycín-metylesterová soľ
100 ml okrúhla banka sa naplnila s cz.s-CA4P disodnou soľou (2,866 g, 6,51 mmol) a IPA (30 ml). Vzniknutá kaša sa miešala na magnetickom miešadle pri laboratórnej teplote. Ku kaši sa po častiach pridal roztok kyseliny sírovej (0,365 ml, 6,51 mmol) v 60 ml IPA. Zmes sa miešala ďalších 10 min. a prefiltrovala sa vo vákuu na filtračnom papieri Whatman # 1. Tuhá látka (Na2SO4, ktorý je nerozpustný v IPA) sa premyla s IPA (10 ml). Filtrát a roztok po premytí, obsahujúci CA4P voľnú kyselinu sa spojili v inej 100 ml okrúhlej banke. K roztoku sa pridal glycínmetylester hydrochlorid (0,826 g, 6,51 mmol) a A,/V-diizopropyletylamín (1,254 ml, 7,16 mmol). Vzniknutá zmes sa zohrievala na olejovom kúpeli pri miešaní na magnetickom miešadle. Pri 60 °C sa zmes vyčírila. Pri 65 °C došlo k vyzrážaniu tuhej látky za vzniku kaše. Pri 78 °C sa kaša rozpustila za vzniku číreho roztoku. Zohrievanie sa ukončilo a roztok sa nechal pomaly vychladnúť za vzniku číreho roztoku. Pri 60 °C sa k roztoku naočkovala czs,-CA4P monoglycínmetylesterová soľ za vzniku kaše. V miešaní sa pokračovalo pri 60 °C 1 hod pri laboratórnej teplote a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Biela kryštalická látka sa izolovala filtráciou vo vákuu s využitím filtračného papiera Whatman # 1 a premyla sa s IPA (3x10 ml) a sušila sa v prúde vzduchu počas 6 hod. za vzniku 2,609 g cú-CA4P monoglycínmetylesterovej soli (5,38 mmol, 82,6 % výťažok): HPLC analýza, 100 % c/.s-CA4P, teplota topenia: 136,40 °C (DSC); 'H NMR (400 MHz, D2O) δ 3,52 (s, 6H, H-15 a H-17), 3,61 (s, 3H, H-16), 3,71 (s, 3H, H-18), 3,77 (s, 3H, H-21), 3,87 (s, 2H, H-20), 6,26 (d, J = 12,1 Hz, IH, H-8), 6,42 (s, 2H, H-10 a H-14), 6,43 (d, J = 12,1 Hz, IH, H-7), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, IH, H-3), 6,79 (široký d, J = 8,8 Hz, IH, H-4), 7,16 (široký s, IH, H-6); 13C NMR (100 MHz, {Ή}, D2O) δ 41,27 (C-20), 54,58 (C-21), 56,99 (2C, C-15 a C-17), 57,21 (C-18), 62,09 (C16), 107,60 (2C, C-10 a C-14), 113,89 (C-3), 122,98 (C-6), 126,22 (C-4), 130,25 (C-8), 130,69 (C-7), 131,37 (C-5), 134,61 (C-9), 137,09 (C-12), 142,42 (d, 2JPC = 6,9 Hz, C-l), 150,89 (d, 3JPC = 4,6 Hz, C-2), 153,33 (2C, C-l 1 a C-13), 169,95 (C-19). Anál, spočítané pre C2iH28NO|0P: C, 51,96; H, 5,81; N, 2,88; P, 6,38. Nájdené: C, 51,74; H, 5,79; N, 2,87; P, 6,30.
(Poznámka: Systém číslovania je uvedený pred týmto, kdekoľvek sa toto číslo uvádza v texte, je mienené iba na uľahčenie orientácie a nemusí byť nutne konzistentné s nomenklatúrou IUPAC).
DSC cw-CA4P monoglycín-metylesterovej soli (veľkosť vzorky: 3,7400 mg) je uvedené na obrázku 12, obrázok 13 ukazuje práškové kryštalografické dáta pre tento materiál (2 šarže).
Príklad 5
Príprava glycín-etylesterovej soli CA4P voľnej kyseliny
Etylacetát (2 ml), roztok CA4P v izopropanole (150 ml, 0,42 M, 63 mmol) a roztok glycín-etylester terc-butyléteru (800 ml, 0,08 M, 64 mmol) sa pridali do HPLC nádobky a silno sa miešali 3 min. Vzniknutý roztok sa naočkoval s kvapkou látky z iného experimentu a zmes sa nechala stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Vzniknutá biela tuhá látka sa po mikroskopickom preskúmaní nezdala byť kryštalická a tak sa zmes nechala stáť ďalšie 3 dni pri laboratórnej teplote. Pridal sa metyl-terc-butylester (1 ml) a zmes sa miešala asi 10 minút. Po kontrole vzniknutej zmesi mikroskopom sa zistilo, že tuhá látka sa premenila na kryštalické ihličky. Ihličky sa izolovali vákuovou filtráciou a sušili sa za vzniku glycín-etylesterovej soli CA4P (22,4 mg, 66M % výťažok). Vodíková NMR analýza naznačila pomer glycín-etylesteru k CA4P = 1,7 : 1. *H NMR dáta pre CA4P glycin-etylester:
'H NMR (300 MHz, D2O) 81,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 3,60 (s, 6H, H-15 a H-17), 3,66 (s, 3H, H-16), 3,74 (s, 3H, H-18), 3,79 (s, 2H, CH2N), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH3), 6,44 (a, J = 12,2 Hz, 1H, H-8), 6,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H, H-7), 6,57 (s, 2H, H-10 a H-14), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3), 6,85 (široký d, J = 8,7 Hz, 1H, H-4), 7,23 (široký s, 1H, H-6).

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty combretastatínu A-4, ktoré majú všeobecnú štruktúru vzorca (I) kde jeden z -OR1 alebo -OR2 je -O'QH+ a druhý je hydroxyl alebo -O'QH+, a Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
    (B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je prípadne substituovaný alifatický organický amín obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde dusík z Q tvoriaci kvartémy amóniový katión QH+ vo vzorci (I), je viazaný ako primárny amín na prípadne substituovanú alifatickú skupinu alebo ako sekundárny amín na dve prípadne substituované alifatické skupiny, kde prípadné substituenty sú jeden alebo viac hydroxylových alebo aminoskupín.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde prípadne substituovaný alifatický organický amín je zvolený zo skupiny tvorenej trometaminom, dietanolamínom, glukamínom, .V-mctylglukamínom. etyléndiamínom, 2-(4-imidazolyljetylamínom a ich streoizomérmi.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá má štruktúru vzorca (la):
    SK 287117 Β6
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je aminokyselina obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov tvorí spoločne s protónom kvartémy amóniový katión QFI+.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde aminokyselina je zvolená zo skupiny tvorenej histidínom, lyzínom, tryptofánom, arginínom, omitínom a ich streoizomérmi.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorá má jednu z nasledovných štruktúr vzorca:
    \=J
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je aminokyselina obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov tvorí spoločne s protónom kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Q je Cp^alkylester glycínu.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    (a) zlúčeninu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov; a (b) jej farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že pH je upravené iným činidlom ako hydroxidom sodným.
  13. 13. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva na moduláciu rastu tumoru alebo metastáz u živočícha.
  14. 14. Kompozícia získateľná zmiešaním zlúčenín zahrnujúca:
    (a) CA4P voľnú kyselinu, ktorá má štruktúra (b) zlúčeninu Q, kde Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
    (B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že Q je prípadne substituovaný alifatický organický amín, obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že prípadne substituovaný alifatický organický amín je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z trometamínu, dietanolamínu, glukamínu, A-metylglukaminu, etyléndiamínu, 2-(4-imidazolyl)etylamínu a ich stereoizomérov.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že Q je aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že aminokyselina je zvolená zo skupiny pozostávajúcej z histidínu, lyzínu, tryptofánu, arginínu, omitínu a ich stereoizomérov.
  19. 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že Q je aminokyselina, obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že Q je Cw alkylester glycínu.
  21. 21. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 14 až 20, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.
  22. 22. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok kontaktovania CA4P voľnej kyseliny, ktorá má štruktúra:
    so zlúčeninou Q v rozpúšťadle, kde Q je (A) prípadne substituovaný alifatický organický amín obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm, ktorý spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+;
    (B) aminokyselina, obsahujúca aspoň dva dusíkové atómy, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+; alebo (C) aminokyselina obsahujúca jeden alebo viac dusíkových atómov, kde jeden z dusíkových atómov spoločne s protónom tvorí kvartémy amóniový katión QH+ a kde ďalej všetky karboxylové skupiny aminokyseliny sú vo forme esterov.
  23. 23. Spôsob prípravy podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa nároku 1 sa vyzráža v kryštalickej forme z uvedeného rozpúšťadla.
  24. 24. Spôsob prípravy podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že prípadne substituovaný alifatický organický amín je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z trometamínu, dietanolamínu, glukamínu, N-metylglukamínu, etyléndiamínu, 2-(4-imidazolyl)etylamínu a ich streoizomérov.
  25. 25. Spôsob prípravy podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa CA4P voľná kyselina kontaktuje s trometamínom vo vodnom izopropanole ako rozpúšťadle a potom sa CA4P monotrometamínová soľ získa z uvedeného rozpúšťadla v kryštalickej forme.
  26. 26. Spôsob prípravy podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa CA4P voľná kyselina kontaktuje s histidínom vo vodnom izopropanole ako rozpúšťadle a potom sa CA4P mono-L-histidínová soľ získa z uvedeného rozpúšťadla v kryštalickej forme.
  27. 27. Spôsob prípravy podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa CA4P voľná kyselina kontaktuje s C|.6 alkylesterom glycínu.
  28. 28. Zlúčenina CA4P monotrometamín.
  29. 29. Zlúčenina CA4P mono-L-histidín.
  30. 30. Zlúčenina CA4P glycín-Ci.6 alkylester.
SK672-2002A 2000-09-14 2001-09-12 Deriváty combretastatínu A-4, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a spôsob ich prípravy SK287117B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23256800P 2000-09-14 2000-09-14
US25192100P 2000-12-07 2000-12-07
PCT/US2001/028401 WO2002022626A1 (en) 2000-09-14 2001-09-12 Combretastatin a-4 phosphate prodrug salts with nitrogen-containing compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6722002A3 SK6722002A3 (en) 2002-11-06
SK287117B6 true SK287117B6 (sk) 2009-12-07

Family

ID=26926130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK672-2002A SK287117B6 (sk) 2000-09-14 2001-09-12 Deriváty combretastatínu A-4, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a spôsob ich prípravy

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6670344B2 (sk)
EP (1) EP1320534B1 (sk)
JP (2) JP4149804B2 (sk)
KR (1) KR100858464B1 (sk)
CN (1) CN100338077C (sk)
AR (1) AR030727A1 (sk)
AT (1) ATE293630T1 (sk)
AU (2) AU785183B2 (sk)
BR (1) BRPI0107210B1 (sk)
CA (1) CA2422359C (sk)
DE (1) DE60110249T2 (sk)
EE (1) EE200200249A (sk)
ES (1) ES2241872T3 (sk)
HK (1) HK1052356B (sk)
HU (1) HU229055B1 (sk)
IL (3) IL149601A0 (sk)
MX (1) MXPA03002209A (sk)
NO (1) NO329973B1 (sk)
NZ (1) NZ524926A (sk)
PE (1) PE20020445A1 (sk)
PT (1) PT1320534E (sk)
RS (1) RS50309B (sk)
SK (1) SK287117B6 (sk)
TW (1) TWI250163B (sk)
UY (1) UY26935A1 (sk)
WO (1) WO2002022626A1 (sk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0019944D0 (en) * 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
US20050153939A1 (en) * 2003-09-10 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
WO2002086869A1 (fr) * 2001-04-19 2002-10-31 Sony Corporation Appareil lecteur/enregistreur numerique
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
CA2453442C (en) * 2001-07-13 2011-02-01 Oxigene, Inc. Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US20090137687A1 (en) * 2003-02-28 2009-05-28 Oxigene, Inc. Compositions and Methods With Enhanced Therapeutic Activity
CN100365000C (zh) * 2003-09-18 2008-01-30 雍智全 Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用
MXPA06007215A (es) 2003-12-23 2006-08-18 Schering Plough Ltd Profarmaco florfenicol con mejor solubilidad en agua.
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
WO2006138427A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Baylor University Combretastatin analogs with tubulin binding activity
CN1907989B (zh) * 2005-08-02 2011-08-17 浙江天皇药业有限公司 毛兰素盐及其制备方法和包含其的药物组合物
BRPI0620040A2 (pt) * 2005-12-19 2011-10-25 Methylgene Inc inibidores de histona desacetilase para realçar a atividade de agentes antifúngicos
MX349787B (es) 2006-04-04 2017-08-11 Kg Acquisition Llc Formas de dosis oral que incluyen un agente antiplaqueta y un inhibidor de ácido.
WO2008001204A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties
CA2672192A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
US8796330B2 (en) * 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
WO2008103415A2 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Oxigene, Inc. Methods of preparing phosphoric acids of combretastatin and derivatives thereof
WO2008109076A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Oxigene, Inc. Methods for enhancing the efficacy of vascular disrupting agents
CN101801348A (zh) * 2007-06-22 2010-08-11 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
CN101778624A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
JP2010530890A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
EP2219451B1 (en) 2007-11-21 2014-11-12 Oxigene, Inc. Method for treating hematopoietic neoplasms
CN102757338B (zh) * 2012-02-29 2015-02-25 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
JP2018523712A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 マテオン セラピューティクス, インク.Mateon Therapeutics, Inc. 腫瘍に対する免疫調節療法を向上させる為のｖｄａｓの使用
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231112A (en) 1984-04-12 1993-07-27 The Liposome Company, Inc. Compositions containing tris salt of cholesterol hemisuccinate and antifungal
DE3438386A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
GB9106177D0 (en) 1991-03-22 1991-05-08 Aston Molecules Ltd Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof
US5561122A (en) * 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
DE19506885A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Schering Ag Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
TW334418B (en) 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
WO1999035159A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Brigham & Women's Hospital, Inc. Lymphoma/leukemia oncogene, oncoprotein and methods of use
US7018987B1 (en) * 1998-01-09 2006-03-28 Arizona Broad of Regents acting for and on behalf of Arizona State University Synthesis of combretastatin A-4 prodrugs and trans-isomers thereof
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
GB9903403D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
GB0019944D0 (en) 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts

Also Published As

Publication number Publication date
KR100858464B1 (ko) 2008-09-16
AU9077101A (en) 2002-03-26
US6670344B2 (en) 2003-12-30
BRPI0107210B1 (pt) 2017-09-26
IL149601A (en) 2007-06-17
US20040054212A1 (en) 2004-03-18
UY26935A1 (es) 2002-04-26
WO2002022626A8 (en) 2002-04-18
IL176088A0 (en) 2006-10-05
AU785183B2 (en) 2006-10-19
DE60110249T2 (de) 2006-03-02
NO20022270D0 (no) 2002-05-13
MXPA03002209A (es) 2004-03-02
ES2241872T3 (es) 2005-11-01
US6855702B2 (en) 2005-02-15
EP1320534B1 (en) 2005-04-20
YU34802A (sh) 2005-07-19
PT1320534E (pt) 2005-08-31
JP2008195740A (ja) 2008-08-28
US20020072507A1 (en) 2002-06-13
CA2422359C (en) 2008-12-23
HK1052356B (zh) 2008-06-27
AR030727A1 (es) 2003-09-03
KR20020063187A (ko) 2002-08-01
BR0107210A (pt) 2003-02-25
NO329973B1 (no) 2011-01-31
TWI250163B (en) 2006-03-01
EE200200249A (et) 2003-06-16
WO2002022626A1 (en) 2002-03-21
DE60110249D1 (de) 2005-05-25
ATE293630T1 (de) 2005-05-15
IL149601A0 (en) 2002-11-10
CN1392876A (zh) 2003-01-22
SK6722002A3 (en) 2002-11-06
NZ524926A (en) 2004-10-29
CA2422359A1 (en) 2002-03-21
CN100338077C (zh) 2007-09-19
PE20020445A1 (es) 2002-05-18
HUP0204423A3 (en) 2005-02-28
NO20022270L (no) 2002-07-01
AU2007200218A1 (en) 2007-02-08
JP4149804B2 (ja) 2008-09-17
HK1052356A1 (en) 2003-09-11
RS50309B (sr) 2009-09-08
JP2004509128A (ja) 2004-03-25
HUP0204423A2 (en) 2003-05-28
HU229055B1 (hu) 2013-07-29
EP1320534A1 (en) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6855702B2 (en) Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
CN101780092B (zh) 化合物和释放前列环素类似物的方法
SK11942003A3 (sk) Deriváty 2-aminopropanolu, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
JP2018535198A (ja) 癌選択性標識化及び標的指向化のためのトリガー活性型代謝糖前駆体
US7659261B2 (en) Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
EP2691402B1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
US10464883B2 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
CN100591689C (zh) 苯并氮杂环庚三烯化合物的固体盐及其在制备药物化合物中的应用
EP1559718A1 (en) Combretastatin A-4 phosphate prodrug salts with nitrogen-containing compounds
RU2284331C2 (ru) Соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств
JP2011519917A (ja) 新規な｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノキシ｝ホスファートまたはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む、中枢神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物
CN101156861A (zh) 康普瑞汀a4磷酸前药单和双有机胺盐、单和双氨基酸盐和单和双氨基酸酯盐
JP2002507591A (ja) 細胞救済剤としての脂肪族アミノカルボン酸及びアミノホスホン酸、アミノニトリル並びにアミノテトラゾール

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20200912