HU211292A9 - Diphenyl compounds which inhibit arachidonic acid metabolism, and their use in pharmaceutical compositions - Google Patents

Diphenyl compounds which inhibit arachidonic acid metabolism, and their use in pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU211292A9
HU211292A9 HU95P/P00310P HU9500310P HU211292A9 HU 211292 A9 HU211292 A9 HU 211292A9 HU 9500310 P HU9500310 P HU 9500310P HU 211292 A9 HU211292 A9 HU 211292A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
compound
formula
disorders
Prior art date
Application number
HU95P/P00310P
Other languages
English (en)
Inventor
Tankred Schewe
Helmut Luther
Dentscho Jordanov
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU211292A9 publication Critical patent/HU211292A9/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

A találmány lipoxigenáz- és prosztaglandin-H-szintetáz-gátló hatású gyógyszerkészítményekre vonatkozik, előnyösen helyi alkalmazásra humán- és állatgyógyászatban. Elsősorban nem mikrobiális eredetű gyulladásos bórmegbetegedések, mint például pszoriázis, bőréritémák, fibroploriferációs megbetegedések, allergiás megbetegedések és bronchitiszes asztma kezelésére használjuk ezeket.
Gyulladásos és allergiás megbetegedések helyi kezelésére előnyösen glukokortikoidokat alkalmaznak. Közismert, hogy ezeknek az anyagoknak nemkívánatos mellékhatásai vannak.
Nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, amelyek hatóanyagai, például Ketoprofén, BW 755C, Piroxicam, Diclofenac illetve Indomethacin, nem kielégítő bőrpenetrációjuk miatt (lásd például G. B. Kasting és munkatársai, Pharmacol. Sci., Vol. 1., 138-153 oldal, Karger, Basel 1987) nem alkalmazhatók hatásosan helyileg, korlátozott, kis területen, hanem csak szisztémásán. A jó bőrpenetrációjú 2-hidroxi-difenil-étereket, 2-hidroxi-difenilmetánokat és 2-hidroxi-difenil-tio-étereket ezidáig csak mint mikrobaellenes hatású gyógyszerkészítmények alkotórészeit igényelték (DRP 568, 944. CH 428 758, DE 1 216 881). illetve alkalmazták [például H. Abdel Aal és munkatársai. J. Int. Med. Rés. 15. 383 (1987)].
A nevezett vegyületekkel nem ismeretes olyan gyulladásos megbetegedések kezelése, amelyek az endogén anyagcsere-szabályozás zavarán alapulnak.
A találmány célja farmakológiailag értékes gyógyszer készítmények biztosítása, különösen gyulladásellenes, antipszoriatikus. sejtszaporodást szabályozó, antiallergiás. spasmolitikus. gyomorvédő és antiasztmatikus tulajdonságokkal, különösen lokális és/vagy inhalációs felhasználásra.
A találmány célkitűzése gyulladásellenes, allergiaellenes és további farmakológiailag értékes tulajdonságokkal amelyek elsősorban az arachidonsav metabolizmus oxidációs reakcióinak gátlásán alapulnak - rendelkező gyógyszerkészítmények kifejlesztése, amelyek lokális alkalmazáskor nem kívánatos mellékhatásokat nem mutatnak.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy találmányunk értelmében az önmagukban ismert. (I) általános képletű 2-hidroxi-difenil-éterek, 2-hidroxi-difenil-metánok és 2-hidroxi-difenil-tiol-éterek, ahol a képletben
(OH) m
X oxigén- vagy kénatomot vagy -CH2-csoporlot.
Y klór- vagy brómatomot és
Z SOyH. NOi vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és r = 0-3 közötti, o = 0-3 közötti számot.
p = 0 v agy 1, ni = 1 vagy 2 és n = 0 vagy 1. a felsorolt hatásokat mutatják.
A gyulladásellenes, antiallergiás és antiasztmatikus hatásokat sejtekben in vitro és állatkísérletekben in vitro és in vivő vizsgálatokban mutatjuk be.
Előnyösek azok az (1) képletű vegyületek,
OH ahol
X oxigén- vagy kénatom vagy -CH2csoPort.
Y klór- vagy brómatom,
Z SO2H, NO2 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és r = 0-3, o = 0-3, p = 0 vagy 1, m = 0 vagy 1 és n = 0 vagy 1.
Különösen érdekesek azok az (1) képletű vegyületek, ahol
X oxigén- vagy kénatom vagy -CH2-csoport,
Y klór- vagy brómatom és m = 0, n = 0 vagy 1. ο = 1 vagy 2, r = 1 vagy 2 és p = 0.
Egészen különösen érdekesek azok az (I) képletű vegyületek, ahol X oxigénatom.
Y klóralom és m = 0. n = 0, o = l,r = 2ésp = 0.
Az (I) általános képletű vegyületek a dózis függvényében csökkentik tengerimalacoknál az izolált tüdöparenchyma-csíkok és az izolált légcsőspirálok arachidonsav-indukált kontrakcióját (I. példa). Mindkét esetben bebizonyosodott in vitro modellekben az antiasztmatikus hatás ami a tüdőszövetben az arachidonsav-anyagcsere befolyásolásán alapul [J. Slapke és munkatársai; Biomed. Biochim. Acta 42. 1309 (1983); S.-E. Dahlén és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 86, 207 (1983)].
Továbbá az említett (I) képletű vegyületek jelentősen csökkentik az ovalbuminnal szenzibilizált, narkotizált és mesterségesen lélegeztetett tengerimalacoknál a specifikus allergiás hörgőösszehúzódást [P. Andersson, Brit. J. Pharmacol. 77, 301 (1982) szerint], (2. példa).
In vivő asztma modellben az arachidonsav intratrachealis becsepegtetésével tengerimalacoknál [G. Becher és munkatársai, Z. Erkrank. Atm-org. 171, 85 (1988)] fellépő hörgőösszehúzódást az említett vegyületek jelentősen csökkentették (3. példa).
Továbbá az (I) képletű vegyületek kis koncentrációban gátolják a házinyúl tisztított eritroid 15-lipoxigenázt [Schewe. T; Kühn, H.; Rapoport, S. M.; in: Benedetto. C.; McDonald-Gibson, R. C.; Nigam, S.; Staler.
T. F. (Eds): Prostaglandins and related substances. 229. oldal; IRL Press, Oxford. Washington 1987 szerint] (4. példa) és a birka ondóhólyagból nyert prosztaglandinH-szintetázt [Van dér Ouderaa, F. J. G. és munkatársai, Methods Enzymol. 86, 60 (1982) szerint] (5. példa).
Az eikozanoidok. amelyeket a lipoxigenázok vagy a prosztaglandin-H-szintetáz állít elő arachidonsavból emlőssejtekben, kulcsszerepet játszanak az asztma bronchiale [Dahlén. S.- R. és munkatársai. Respiration 50, Supplement 2.22 (1986)]. a psoriasis [Greaves. M. W; in Piper. P. J. (Ed ): The Leukotrienes: Their Biological Significance, 175. oldal. Raven Press, New York. 1986], az L'V-f'ény indukált dermatitis [Sondergaard. J.
HU 211 292 A9 és munkatársai, Photodermatol. 359, 66 (1985)] és számos allergiás betegség [Stenson, W. F. és munkatársai, Clin. Rév. Allergy /, 369 (1983); Parker, C. W. in: Ring, J. (Ed.): New Trends in Allergy II. 137. oldal, Springer-Verlag, Heidelberg 1985] patogenezisében. Ennek következtében a találmány szerinti (I) vegyületek közvetlenül vagy galenikus készítmények alkotórészeként egy vagy több gyógyászatilag alkalmas vivőanyaggal gyógyhatásúak a bronchiális asztma, allergiás, fibroproliferatív megbetegedések, psoriasis, bőrerythemák valamennyi formájára és más gyulladásos nem mikrobiális eredetű megbetegedésekre.
A gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) képletű vegyületeket tartalmazzák, a szokásosak, elsősorban lokális (topikus) és inhalációs kezelésre alkalmazhatók emulzió, kenőcs, gél, spray, por és hasonló formákban. Az (I) képletű vegyületeket liposzómák is tartalmazhatják vagy szokásos hordozóanyagokkal és/vagy penetrációt gyorsító anyagokkal, mint például karbamiddal. polietilénglikollal, olajsavval és más hasonlókkal együtt gyógyszerkészítményekben is alkalmazhatók [vö. Barry, B. W. in: Schroot, B.; Schaefer, H. (Eds.): Pharmacol. Skin., Vol. 1, 121. oldal, Karger, Basel 1987], Az (I) képletű vegyületek a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben általában 0,01-15. előnyösen 0,1-4%-ban vannak jelen ateljes keverék tömegére számítva. Az említett megbetegedések kezelésére a találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (1) képletű vegyületeken túlmenően tartalmazhatnak más, gyógyászatilag hatásos hatóanyagokat is. például gyulladáscsökkentő, antipsoriatikus, sejtszaporodást szabályozó, antiallergiás, spazmolitikus, gasztroprolekiív és antiasztmatikus hatóanyagokat.
1. példa
2.4,4’-triklór-2'-hidroxi-difenil-éter (triclosan) és
2,2'-dihidroxi-5,5'-diklór-difenil-szulfid (fenticlor) hatása izolált légcső- és tüdöparenchyma preparátumok arachidonsav-indukált kontrakciójára A triclosan és a fenticlor antiasztmatikus hatásminőségének vizsgálatát in vitro végezzük mindkét nemű felnőtt tengerimalac (250-500 g) izolált légcsőspirál és tüdőparenchyma csíkjain. A légcsőspirál preparálását a Constantine által leírt módszer szerint végezzük [J. W. Constantine és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol. 17, 384 (1965)]. Különösen fontos a környező kötőszövet teljes eltávolítása és a fedőhám épségének megőrzése [N. A. Flavahan és munkatársai. J. Appl. Physiol. 58, 834 (1985)].
A tüdöparenchyma csíkok preparálását a Del Monté [L. Del Monté és munkatársai, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 338, 417 (1988)] által leírt módszer szerint végeztük. Az izolált szervek kontrakcióját standardizált körülmények között az összehúzódási út izotóniás mérésével határozzuk meg [J. Slapke és munkatársai. Biomed. Biochim. Acta-/2, 1309 (1983)], többszörös szervfürdőben.
A vizsgálatokhoz az alábbi összetételű, módosított Krebs-Henseleit oldatot (pH = 7,4) alkalmazunk (nxmól/li: NaCl 134,8, KC1 5,9, Tris 10,02, CaCl2 1.82. MgCl2 1,145. glükóz 1,11. Gázzal telítésre levegőt alkalmazunk. A vízfürdő hőmérséklete tüdőparenchyma csíkok esetén 37 C, légcsőspirálnál 35 ’C. A preparátumok kondicionálását a standardizálási érték elérésére többször 5x1ο-4 M acetil-kolinos kezeléssel végeztük, mely anyagot azután kimostunk.
Minden kísérletben a kontrakciót arachidonsavnak a szervfürdőhöz való adagolásával váltjuk ki, növekvő koncentrációkban, és kumulatívan mérjük. Minden mérést 5 μΜ indometacin jelenlétében végzünk.
Az arachidonsav mindkét preparátumon koncentrációfüggő kontrakciót eredményez, az átlagos ED50-érték tüdőcsíkoknál 10-4 M, légcsőspirálnál 5xlO5 M.
Triclosan
A triclosan 10-6 M koncentrációban teljesen gátolja az arachidonsav-indukált (10-7—10~3 M) kontrakciót izolált tüdöparenchyma csíkokon.
Összehasonlítva, ugyanazon a preparátumon a ketotifen I0-6 M koncentrációban csak 25%-os gátlást, a nordihidrogvajaretsav és a BW 755 C 5x105 M koncentrációban 50%-os gátlást eredményez.
Azonos kísérleti körülmények között a triclosan IO6 M-nál nagyobb koncentrációban kifejezetten dózisfüggő relaxációt indukál az izolált tüdöparenchyma csíkokon. 5X10-6 M vagy 5Χ1Ο-5 M triclosan jelenlétében az arachidonsavkoncentráció, ami a maximum 50%-ának megfelelő relaxációt idéz elő: ID50 = 3Χ10-6 M. A légcsőspirál esetében a megfelelő érték: IDW = IO-6.
Fenticlor izolált tüdóparanchyma csíkok: IDW = 5Χ10-6 M izolált légcsőspirál: IDjo=1x1O-5M
2. példa
Fenticlor hatása ovalbuminnal szenzibilizált tengerimalac ovalbumin-indukált hörgőösszehúzódására Tengerimalacokat Anderson [P. Anderson, Brit, J.
Pharmacol. 77, 301 (1982)] módszerével 0,5 ml izotóniás konyhasó oldatban oldott 10 pg ovalbumin és 100 mg alumínium-hidroxid i. p. adagolásával szenzibilizáltunk. 14 nap után az ébrenlévő állatokat lökésszerűen kezeljük 0,1 %-os porlasztóit ovalbuminoldat inhalálásával. Csak azokat az állatokat vonjuk be az összehasonlításba a lökésszerű kezelés utáni 4. naptól, amelyek pozitív reakciót mutattak. A 450-55 g testtömeg közötti tengerimalacokat 1,3 g/kg i. p. etil-uretánnal narkotizáljuk. Ezután egy kanült kötünk be a tracheába. Az állatokat 0,2 mg/kg pancuroniumbromid i. v. adagolásával relaxáljuk és tankrespirátorban lélegeztetjük (f = 20/perc, p = 3 pPa, I:E = 1:1). Az állatok szobalevegőt lélegeznek be a kivezetett tracheakanülön keresztül. A VT lélegzési térfogatot pneumotachográfiásan mérjük. A görcs kiváltására 1 mg/kg ovalbumin 300 μΙ vízzel készített oldatát használjuk intratracheális becsöpögtetéssel. [G. Becherés munkatársai, Z. Erkrankg. Atm-org. 166, 223 (1986)].
Az 1. ábra a légzési térfogat időbeni lefutását ábrázolja változatlan mesterséges lélegeztetés mellett a kiindulási értékek százalékában a kontroll állatok (n = 6) és 100 mg/kg fenticlorral p. o. 2 órával a kísérlet előtt előkezelt állatok (n = 6) esetében.
Az allergiás reakció fenticlorral való előkezelésnél
HU 211 292 A9 egyértelműen csökken a kontrolihoz viszonyítva: a maximális hörgőgörcsöt 60%-ig gátolta és 25 perc múlva érte el újra a kiindulási térfogatot.
Az eredmények statisztikus feldolgozását Mann és Whitney paramétermentes U-teszttel végeztük, p = 0,05.
1. ábra
Fen l.i cl c r
3. példa
Fenticlor hatása arachidonsav-indukált hörgőöszszehúzódásra tengerimaiacokban A 2. példában alkalmazott kísérleti körülményekkel azonos módon nem szenzibilizált tengerimalacoknál hörgőgörcsöt váltunk ki 2 mg/kg Na-arachidonát pH = 7.4 foszfátpufferben készített oldatának intratrachcális becsöpögtetésével [G. Becher és munkatársai. Z. Erkrankg. Atm-org.. 171, 85 (1988)].
A 2. ábra a légzési térfogat időbeli lefutását ábrázolja változatlan mesterséges lélegeztetés mellett a kiindulási érték százalékában, kontroll állatok (n = 6) és 100 mg/kg fenticlorral p. o. 2 órával a kísérlet előtt előkezelt állatok (n = 6) esetében.
A fenticlorral való előkezelés az arachidonsav-indukált hörgőösszehúzódást az 5. perctől szignifikánsan gátolja (Mann cs Whitney paramétermentes U-teszt alapján, p<0,05); a maximális hörgőgörcsöt 16,5%-ig gátolja és 25 perc múlva érte el a kiindulási térfogatot.
2. ábra VI .100 ΐ
· * -*-*-** (10
: ;_ i i i i :_
6C
30C
Idő (másodperc)
720 1500 —'— Fent'cl^l‘ —— kontroll
HU 211 292 A9
4. példa
Házinyúl kötőszövet-sejtből nyert 15-lipoxigenáz aktivitásának gátlása
A házinyúl kötőszövet-sejtből a lipoxigenázt az irodalomban leírt eljárással, elektroforetikus és immunológiailag tiszta formában kapjuk meg [S. M. Rapoport és munkatársai, Eur. J. Biochem, 96, 545 (1979). A lipoxigenáz aktivitás meghatározását az O2 felhasználás amperometriás mérésével 25 C-on Clark-elektród segítségével végezzük a következő rendszerben: 0,1 M káliumfoszfát. pH = 7,4, ami 0,2% nátrium-kolátot és 0,53 mM linolsavat tartalmaz. Az enzimkoncentráció a vizsgálati sarzsban 25 nM. A vizsgálandó anyagot metil-glikolban (frissen desztillált) oldva adjuk hozzá. A vegyületek hígítását úgy választjuk meg, hogy az inkubálás előtti sorozatban a metilglikol végkoncentrációja ne haladja meg a 2%-ot, ilyen kezelés mellett a kontroll sarzsokban nem lép fel észrevehető gátlás. Az enzimreakciót a nátrium-kólát és a linolsav hozzáadása indítja be. A halóanyag-koncentráció változtatásával meghatározzuk a gátlás titrációs görbéjét és ebből az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációt. Az eredményeket az I. táblázat tartalmazza
1. táblázat
15-LOX IC,0(pM)
-2.4.4'-iriklór-2'-hidiOxi-diíenil-éter (triclosan '> 2.4
-2.2'-dihidroxi-5.5'-diklór-difcnil-szül fid i fenticlort 1.4
-2.2'-dihidroxi-3,3.5,5'-tetraklór-difenil-me- tán 9.5
-2.2'-dihidroxi-3.3.5.5'-tetrabr<5m-difenil-metán, 2.8
-2.2'-dihidroxi-3.3'-diklór-5,5'-dibróm-dife- níl-metán 3,8
-4.4'-dihidroxi-3.3.5.5'-tetrabróm-difenil-me- til 5.0
-4,4'-dihidroxi-3.3'-dibróm-5.5'-diklór-dife- nil-metán 10,5
-2,2,6,6'-letrahidroxi-3,3,5t5'-tetraklór-dife- nil-metán 3,6
-2,2'-dihidroxi-3,3,5,5,6,6'-hexaklór-difenil- metán 3,5
-2-benzil-4-klór-fenol (chlorophene) 2,0
-4-klór-2-metil-6-benzil-fenol 2,5
-2-klór-6-metil-4-bcnzil-fenol 28,0
5. példa
Birka ondóhólyagból nyert prosztaglandin-H-szintetáz aktivitásának gátlása
Birka ondóhólyagból a prosztaglandin-H-szintetázt az irodalomban leírt eljárással [Van dér Oudaraa. F. J. G.; Buyntenhek. m.; Methods Enzymol. 86, 60 (1982)] kapjuk meg.
Az enzimaktivitás meghatározását az oxigénfelhasználás polarográfiás mérésével, Clark-elektróddal végezzük 25 °C-on.
A mérési sarzs 400 pg/ml prosztaglandin-H-szintetázt tartalmaz 0,1 M tris-HCl-pufferben (pH = 8,0), 5 mM triptofánt, 1 μΜ hemint és 0,124 mM arachidonsavat. A vizsgálandó anyagot metil-glikolban oldjuk és 10 percig 25 'C-on inkubáljuk az enzimmel arachidonsav távollétében. Az enzimreakciót arachidonsavval indítjuk el.
A hatóanyag-koncentráció változtatásával meghatározzuk a gátlás titrációs görbéjét, és ebből az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációt. Az eredményeket a
2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
PG-H-szinletáz ICjo(PM)
-2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difenil-éter (triclosan) 23,0
-2,2'-dihidroxi-5,5'-díkIór-difenil-szuIfid (fenticlor) 15,5
-2,2'-dihidroxi-3,3.5,5'-tetraklór-difenilmetán 60,6
-2,2'-dihidroxi-3.3.5.5'-tetrabróm-dífe- nil-metán 45,0
-2,2'-dihidroxi -3,3 '-di klór- 5,5'-dibrómdifenil-metán 28,0
-4,4'-dihidroxi -3.3,5,5'-tetrabróm-difenil-metil 17,0
-4,4'-di hidroxi-3,3 '-5,5'-diklór-dibrómdifenil-metán 180,0
-2,2,6,6'-tetrahidroxi-3,3.5,5'-te trakJ órdifenil-metán 17,0
-2,2'-dihidroxi-3,3,5,5,6,6'-hexaklór-difenil-metán 17,0
-2-benzil-4-klór-fenol (chlorophene) 40,0
-4-klór-2-metil-6-benzil-fenol 30,0
-2-klór-6-metil-4-benzil-fenol 35,0
Az alábbi példák illusztrálják a fent leírt találmányt annak korlátozása nélkül. A hőmérsékleteket 0 ‘C-ban adjuk meg.
J. készítmény példa
0,05% 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difenil-éter tartalmú kenőcsöt az alábbiak szerint állíthatunk elő:
összetétel:
hatóanyag 0,05%
vazelin 45,0%
paraffinolaj 19,6%
cetil-alkohol 5,00%
méhviasz 5,00%
s zorbi tán -szeszk viol eát 5,00%
p-hidroxi-benzoesav-észter 0,20%
sómentesített vízzel 100,00%-ra
A zsírokat és az emulgeátorokat összeolvasztjuk és ebben oldjuk a hatóanyagot. A tartósítószert vízben oldjuk és az oldatot a zsírolvadékba emulgeáljuk növelt hőmérsékleten, és az emulziót kihűlésig keverjük.
HU 211 292 A9
2. készítmény példa
0,5% 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difenil-éter tartalmú krémet az alábbiak szerint állíthatunk elő:
összetétel:
hatóanyag 0,5%
izopropil-palmitát 8,0%
cetil-palmitát 1,5%
szilikonolaj 100 0,5%
szorbitán-monosztearát 3,0%
Polisorbate 60 3,5%
1,2-propilénglikol PH 20,0%·
akrilsav polimer 0,5%
trietanol-amin 0,7%
sómentesített vízzel 100,0%-ra
Az akrilsav polimert sómentesített víz és 1,2-propilénglikol keverékében szuszpendáljuk. Ezután keverés közben hozzáadjuk a trietanol-amint, ami által egy nyálkás anyagot kapunk. Izopropil-palmitát, cetil-palmitát. szilikonolaj, szorbitán-monosztearát és a Polisorbate keverékét körülbelül 75 °C-ra melegítjük és ebben oldjuk a hatóanyagot. Ezt a zsíros fázist keverés mellett a szintén körülbelül 75 °C-ra felmclegített nyálkás anyaggal összedolgozzuk és az elegyet kihűlésig keverjük.
3. készítmény példa
0,05% 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difenil-éter tartalmú krémet az alábbiak szerint állíthatunk elő:
összetétel:
hatóanyag 0.05%
cetil-palmitát PH 2.00%
cetil-alkohol PH 2.00%
telített közepes szénláncú zsírsavak trigli -
ceridjeinek keveréke 5.00%
sztearinsav 3,00%
glicerin-sztearát PH 4.00%
Cetomacrogol 1000 1.00%
mikrokristályos cellulóz 0.50%
1,2-propilénglikol. desztillált 20.00%
sómentesített vízzel 100,00%-ra
A cetil-alkoholt, cetil-palmitátot, a trigliceridek keverékét és a glicerin-sztearátot összeolvasztjuk, és ebben oldjuk a hatóanyagot. A víz egy részében feloldjuk a mikrokristályos cellulózt. A víz maradék részében oldjuk a cetomacrogolt és ehhez az oldathoz hozzákeverjük a propilénglikolt és a nyálkás anyagot. A zsíros fázist ezután keverés közben a vizes fázishoz adjuk és kihűlésig keverjük.
4. készítmény példa
0,5% 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difeniI-éter tartalmú átlátszó hidrogélt az alábbiak szerint állítunk elő:
összetétel:
hatóanyag 0,5% propilénglikol 10,0-20,0% izopropanol 20,0% hidroxi-propil-metil-cellulóz 2.0% víz ad 100,0%
A hidroxi-propil-metil-cellulózt vízben duzzasztjuk. A hatóanyagot az izopropanol és a propilénglikol keverékében feloldjuk. Ezután a hatóanyag oldatot a megduzzasztott cellulóz származékkal összekeverjük, és kívánt esetben illatosító anyagokat (0,1 %) is adunk hozzá.
5. készítmény példa
0,005% 2,4,4'-triklór-2’-hidroxi-difenil-éter tartalmú átlátszó hidrogélt az alábbiak szerint állítunk
elő:
összetétel:
hatóanyag 0,005%
propilénglikol 20,0%
izopropanol 20,0%
akrilsav-polimer 2,0%
trietanol-amin 3,0%
víz 100,0%
Az akrilsav polimert és a vizet diszpergáljuk és a diszperziót a trietanol-aminnal semlegesítjük. A hatóanyagot izopropanol és propilén-glikol keverékében feloldjuk. Ezután a hatóanyagoldatot a géllel összekeverjük, kívánt esetben illatosító anyagot (0,1%) adhatunk hozzá.
6. készítmény példa
0,01% 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difenil-éter tartalmú habsprayt az alábbiak szerint állíthatunk elő:
összetétel:
hatóanyag 0,01%
cetil-alkohol 1,70%
paraffinolaj. sűrűnfolyó 1,00%
izopropil-mirisztát 2,00%
Cetomacrogol 1000 2,40%
szorbitán-monosztearát 1,50%
1,2-propilénglikol PH 5,00%
metil-paraben 0,18%
propil-paraben 0,02%
Chemoderm 314 0,10%
sómentesített vízzel 100,00%-ra
A cetil-alkoholt. a paraffinolajat, az izopropil-mirisztátot, a cetomacrogolt és a szorbitán-sztearátot összeolvasztjuk és ebben oldjuk a hatóanyagot. A metil- és propil-parabent propilénglikolban oldjuk és a forró vízhez adjuk. Ezután az olvadékot és az oldatot összekeverjük. Lehűlés után hozzáadjuk a Chemodermet és vízzel a végső tömegre egészítjük ki.
Csomagolás ml keveréket alumínium dobozba töltünk. A dobozt szeleppel látjuk el, és a hajtógázzal nyomás alatt megtöltjük.
7. készítmény példa
1% 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difenil-éter tartalmú szemkenőcsöl az alábbiak szerint állíthatunk elő:
összetétel:
hatóanyag 1% paraffinolaj. sűrűnfolyó 10% vízmentes gyapjúzsír 10% fchcr vazelin 79%
100%
Az alkotórészeket összeolvasztjuk és sterilre szűrjük.
HU 211 292 A9
8. készítmény példa
0,025% 2,4,4'-triklór-2'-hidroxi-difenil-étert tartalmazó, inszuflációra alkalmas kapszulát az alábbiak szerint állíthatunk elő:
összetétel: (1000 kapszulára) hatóanyag 25,00 g laktóz, őrölt 25,00 g
A hatóanyagot és az igen finomra őrölt laktózt alaposan összekeverjük. A kapott port megszitáljuk és 0,05%-os adagokban zselatinkapszulába töltjük.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény, ahol (OH) m
    X oxigén- vagy kénatom vagy -CH2-csoporl.
    Y klór- vagy brómatom és
    Z SO2H. NO: vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. és r = 0-3 közötti, o = 0-3 közötti szám, p = 0 vagy 1. m = 1 vagy 2 és n = 0 vagy 1.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy (I) képletű vegyületet tartalmaz, ahol
    X oxigén- vagy kénatom vagy -CH?-csoport,
    Y klór- vagy brómatom,
    Z SOiH, NO: vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és r = 0-3. o = 0-3. p = 0 vagy 1. m = 0 vagy 1 és n = 0 vagy 1.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olyan (I) képletű vegyületet tartalmaz, ahol
    X oxigén- vagy kénatom vagy -CH2-csoport,
    Y klór- vagy brómatom és m = 0, n = 0 vagy 1, ο = 1 vagy 2, r = 1 vagy 2 és p = 0,
  4. 4. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol
    X oxigénatom,
    Y klóratom, m = 0, n = 0, ο = 1, r = 2, és p = 0.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy (I) képletű vegyületet tartalmaz 0,01-15 előnyösen 0,1-4%-ban a teljes keverék tömegére számítva.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy penetrációt gyorsító anyagot is tartalmaz.
  7. 7. A 6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely penetrációt gyorsító anyagként karbamidot, propilénglikolt vagy olajsavat tartalmaz.
  8. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy gyulladásellenes, antipsoriatikus. sejtszaporodást szabályozó, antiallergiás spazmolitikus, gasztroprotektív vagy antiasztmatikus hatóanyagot is tartalmaz.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása gyulladásos, allergiás és spazmolitikus megbetegedések és psoriasis, asztma bronchiale és a sejtszaporodás zavaraival járó betegségek lokális és/vagy inhalatív kezelésére.
  10. 10. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására gyulladásos, allergiás és spazmolitikus megbetegedések, és sporiasis, asztma bronchiale és a sejtszaporodás zavaraival járó betegségek kezelésére.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, lényegében amint leírtuk és a példákkal bemutattuk.
  12. 12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyulladásos, allergiás és spazmolitikus megbetegedések, és psoriasis, asztma bronchiale és a sejtszaporodás zavaraival járó betegségek kezelésére történő alkalmazásra.
HU95P/P00310P 1990-09-05 1995-06-21 Diphenyl compounds which inhibit arachidonic acid metabolism, and their use in pharmaceutical compositions HU211292A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH287590 1990-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211292A9 true HU211292A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=4243541

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912866A HUT58998A (en) 1990-09-05 1991-09-04 Process for the production of medical preparations containing diphenyl compounds preventing the exchange of arahydronic acids
HU95P/P00310P HU211292A9 (en) 1990-09-05 1995-06-21 Diphenyl compounds which inhibit arachidonic acid metabolism, and their use in pharmaceutical compositions

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912866A HUT58998A (en) 1990-09-05 1991-09-04 Process for the production of medical preparations containing diphenyl compounds preventing the exchange of arahydronic acids

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5185377A (hu)
EP (1) EP0474597B1 (hu)
JP (1) JP3264950B2 (hu)
KR (1) KR100201749B1 (hu)
AT (1) ATE156353T1 (hu)
AU (1) AU645599B2 (hu)
CA (1) CA2050569C (hu)
CZ (1) CZ279624B6 (hu)
DE (1) DE59108814D1 (hu)
DK (1) DK0474597T3 (hu)
ES (1) ES2106770T3 (hu)
FI (1) FI914185A (hu)
GR (1) GR3024440T3 (hu)
HU (2) HUT58998A (hu)
IE (1) IE913110A1 (hu)
IL (1) IL99376A (hu)
MX (1) MX9100917A (hu)
NO (1) NO913472L (hu)
PT (1) PT98874B (hu)
RU (1) RU2060731C1 (hu)
SK (1) SK279104B6 (hu)
ZA (1) ZA917005B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9117140D0 (en) * 1991-08-08 1991-09-25 Unilever Plc Treatment of periodontitis
US6440395B1 (en) 1992-06-22 2002-08-27 Barry M. Libin Antiplaque mouth rinse
CH686285A5 (fr) * 1992-08-06 1996-02-29 Beiersdorf Ag Preparation cosmetique ou pharmaceutique servant a retarder le vieillissement de la peau humaine.
US5880146A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Fuji Immunopharmaceuticals Corporation Inhibition of IL-12-induced IFN-γ synthesis by specific bis-phenol compounds as a method of immune modulation
DE19680594D2 (de) * 1995-07-20 1997-09-18 Uwe Juergens Verwendung eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums zur topischen und systemischen Behandlung der akutven und chronischen polypoiden Rhinosinusitis
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6108850A (en) * 1997-06-03 2000-08-29 Mclaughlin; Gerald Accelerated method and instrumentation for whitening teeth
DE19834355A1 (de) * 1998-07-30 2000-02-03 Henkel Kgaa Entzündungshemmende Zahnpflegemittel
US7566740B2 (en) * 1998-10-06 2009-07-28 Bml Pharmaceuticals, Inc. Method of treating mucositis
AU780085B2 (en) * 1999-06-23 2005-02-24 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Use of hydroxydiphenyl ether class of chemicals, as exemplified by triclosan, as an antimalarial and identification of fatty acid synthesis as its target
AU2002223958A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Warner-Lambert Company Llc Non-halogenated phenoxy and/or benzyloxy phenols and antimicrobial compositions containing them
US20030229149A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-11 Werner Baschong Anti-inflammatory agents
EP1366763A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-03 Ciba SC Holding AG Hydroxy diphenyl ether compounds as anti-inflammatory agents
CN103338767B (zh) * 2010-08-04 2018-06-22 弗吉尼亚大学专利基金会 治疗炎症性疾病的组合物和方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512987A (en) * 1982-07-15 1985-04-23 Ciba-Geigy Corporation New pharmaceutical preparations
GB2148116B (en) * 1983-10-27 1986-07-30 Ciba Geigy Ag Topical steroid preparations
GB8526093D0 (en) * 1985-10-22 1985-11-27 Beecham Group Plc Composition
US4735802A (en) * 1986-05-05 1988-04-05 Le Bich N Topical dermatological composition and method of treatment
US4942029A (en) * 1986-09-19 1990-07-17 Smith & Nephew United, Inc. Medicated skin preparation
GB8629640D0 (en) * 1986-12-11 1987-01-21 Beecham Group Plc Composition & method
GB8718026D0 (en) * 1987-07-29 1987-09-03 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
AU610906B2 (en) * 1987-07-31 1991-05-30 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for preventing harm from bloodsucking insects

Also Published As

Publication number Publication date
FI914185A0 (fi) 1991-09-04
DK0474597T3 (da) 1997-10-20
NO913472L (no) 1992-03-06
PT98874B (pt) 1999-02-26
GR3024440T3 (en) 1997-11-28
ES2106770T3 (es) 1997-11-16
FI914185A (fi) 1992-03-06
RU2060731C1 (ru) 1996-05-27
PT98874A (pt) 1992-07-31
JPH04257517A (ja) 1992-09-11
AU8364091A (en) 1992-03-12
IL99376A0 (en) 1992-08-18
ATE156353T1 (de) 1997-08-15
EP0474597B1 (de) 1997-08-06
DE59108814D1 (de) 1997-09-11
CZ279624B6 (cs) 1995-05-17
EP0474597A3 (en) 1992-07-01
US5185377A (en) 1993-02-09
AU645599B2 (en) 1994-01-20
CS271891A3 (en) 1992-03-18
KR100201749B1 (ko) 1999-06-15
KR920005988A (ko) 1992-04-27
IE913110A1 (en) 1992-03-11
CA2050569C (en) 2004-01-27
JP3264950B2 (ja) 2002-03-11
NO913472D0 (no) 1991-09-04
MX9100917A (es) 1992-05-04
SK279104B6 (sk) 1998-06-03
HUT58998A (en) 1992-04-28
EP0474597A2 (de) 1992-03-11
IL99376A (en) 1996-01-19
ZA917005B (en) 1992-04-29
CA2050569A1 (en) 1992-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6528040B1 (en) EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic
HU211292A9 (en) Diphenyl compounds which inhibit arachidonic acid metabolism, and their use in pharmaceutical compositions
JPH01100132A (ja) フラバノリグナンとリン脂質との錯体を含有する薬用及び化粧用組成物
CN108743952A (zh) 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法
PT767669E (pt) Nova preparacao farmaceutica para gestao da dor
ITMI991884A1 (it) Composizioni per la cura della pelle e loro impiego nel curare una pelle danneggiata
BR112019006742A2 (pt) composições de aminoácido e usos das mesmas
TW202131913A (zh) 軟性抗膽鹼類似物之製劑
JPH08506347A (ja) 皮膚炎の治療のための３，４−ジアリールクロマン
WO2016108130A1 (en) Topical pharmaceutical compositions comprising nebivolol for the treatment of diabetic wounds
KR101186130B1 (ko) 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물
JPS6011026B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
AU2012337087B2 (en) Therapeutic agent for arthrosis
CN102241628B (zh) (2e)-3-苯基-n-[2,2,2-三氯-1-[[(8-喹啉基氨基)硫代甲基]氨基]乙基]-2-丙烯酰胺及其医药用途
JPH05271226A (ja) 創傷治癒促進剤
WO2007097502A1 (en) Composition for reducing the exudation of serum proteins
JP6656890B2 (ja) フィラグリン産生促進剤
CN109985005A (zh) 氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法
Olifirova et al. Possibilities of therapy optimization of patients with superficial burning wounds
JP2019006697A (ja) 活性酸素消去剤
RU2794958C2 (ru) Композиция ранозаживляющего действия
DE68908146T2 (de) Schutzstoff gegen strahleneffekte.
JP2019006696A (ja) 活性酸素消去剤
RU2153329C2 (ru) Антигельминтное средство
US20110091576A1 (en) Therapeutic and prophylactic uses of cell specific carbonic anhydrase enzymes in treating aging disorders due to oxidative stress and as growrh factors of stem cells

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC., CH