CZ279624B6 - Difenilové sloučeniny zabraňující látkové výměně kyseliny arachidonové a jejich použití ve farmaceutických prostředcích - Google Patents

Difenilové sloučeniny zabraňující látkové výměně kyseliny arachidonové a jejich použití ve farmaceutických prostředcích Download PDF

Info

Publication number
CZ279624B6
CZ279624B6 CS912718A CS271891A CZ279624B6 CZ 279624 B6 CZ279624 B6 CZ 279624B6 CS 912718 A CS912718 A CS 912718A CS 271891 A CS271891 A CS 271891A CZ 279624 B6 CZ279624 B6 CZ 279624B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diseases
zero
skin
microbial origin
allergic
Prior art date
Application number
CS912718A
Other languages
English (en)
Inventor
Tankred Prof. Dr. Schefe
Helmut Dr. Luther
Dentscho Dr. Jordanov
Original Assignee
Ciba Specialty Chemicals Holding Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. filed Critical Ciba Specialty Chemicals Holding Inc.
Publication of CS271891A3 publication Critical patent/CS271891A3/cs
Publication of CZ279624B6 publication Critical patent/CZ279624B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu, Y znamená atom chloru nebo atom bromu, Z znamená skupinu vzorce SO.sub.2.n.H, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená číslo nula až 3, o znamená číslo nula až 3, p představuje nulu nebo číslo 1, m znamená číslo 1 nebo 2 a n znamená nulu nebo číslo 1, mají účinek zabraňující působení lipoxygenázy a prostaglandin H-syntázy. Farmaceutické prostředky se mohou používat ve formě emulzí, mastí, gelů, postřiků, pudrů a podobně k lokálnímu nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých, alergických nebo spasmolytických onemocnění nebo lupénky, bronchiálního astmatu nebo onemocnění způsobeného proliferací buněk.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu (57) Anotace:
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu, Y znamená atom chloru nebo atom bromu, Z znamená skupinu vzorce SO2H, nltroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená číslo nula až 3, o znamená Číslo nula až 3, p představuje nulu nebo číslo 1, m znamená číslo nula, 1 nebo 2 a n znamená nulu nebo číslo 1, mají účinek zabraňující působení lipoxygenázy a prostaglandin H-syntázy. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I v množství od 0,01 do 15 % hmot., vztaženo na celkovou směs, Jsou určeny k použití ve formě emulzí, mastí, gelů, postřiků, pudrů a podobně, k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu..
CD.
Farmaceutický prostředek k lokánimu a/nebo inhalačnímu ošetřováni zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických prostředků s účinnými látkami bránícími působení lipoxygenázy a prostaglandin H-syntázy, které jsou výhodné pro lokální použití v humánní a veterinární medicíně. Tyto sloučeniny slouží zejména k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu.
Dosavadní stav techniky
K lokálnímu ošetřování zánětlivých a alergických onemocnění se přednostně používají glúkokortikoidy. Obecně je však známo, že tyto sloučeniny mají nežádoucí vedlejší účinky.
Nesteroidní léčiva potlačující záněty, které jako účinnou látku obsahují například ketoprofen, BW755c, piroxicam, diclofenak nebo indomethazin, mohou mít na základě svého nedostatečného pronikání kůži (srov. například G. B. Kasting a kol., Pharmacol. Sein., sv. 1, str. 138 až 153, Kargel, Bazilej /1987/) ohraničené lokální působení a mohou se používat pouze systemicky. 2-Hydroxydifenylether, 2-hydroxydifenylmethan a 2-hydroxydifenyl thioether, které jako složka farmaceutických prostředků dobře pronikají kůží, byly až dosud nárokovány (německý říšský patent č. 568 944, švýcarský patent č. 428 758, německý patent č. 1 216 882) nebo používány (například B. H. Abdel Aal a kol., J. Int. Med. Res. 15, 383 /1987/) pouze pro antimikrobiální účinnost.
Není známo ošetřování zánětlivých onemocnění jmenovanými sloučeninami, které by spočívalo na odstranění endogenní regulace látkové výměny. .
Cílem vynálezu je příprava farmaceutických prostředků s farmakologicky cennými vlastnostmi, zvláště s vlastnostmi umožňujícími ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu, zejména při lokálním a/nebo inhalačním použití.
Úkolem vynálezu je vyvinout farmaceutické prostředky s protizánětlivými, antialergickými a dalšími farmakologicky cennými vlastnostmi, které spočívají zejména na zamezení reakcí vyvolaných kyslíkem z látkové výměny kyseliny arachidonové a při lokálním použití nezpůsobují žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
S překvapením bylo nalezeno, že o sobě známé sloučeniny
2-hydroxydifenylether, 2-hydroxydifenylmethan a 2-hydroxydifenylthioether, obecného vzorce I
-1CZ 279624 B6
(0H)m ve kterém
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu, Y znamená atom chloru nebo atom bromu,
Z znamená skupinu „vzorce SO2H, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená číslo nula až 3, o znamená číslo nula až 3, p představuje nulu nebo číslo 1, m znamená číslo nula, 1 nebo 2 a n znamená nulu nebo číslo 1, mají význačné protizánétlivé, antialergické a antiastmatické vlastnosti.
Protizánétlivé, antialergické a antiastmatické vlastnosti jsou potvrzeny při zkouškách prováděných in vitro na buňkách s při zkouškách prováděných in vitro a in vivo při experimentech na zvířatech.
Je zapotřebí zdůraznit sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
Y znamená atom chloru nebo atom bromu,
Z znamená skupinu vzorce SO2H, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená číslo nula až 3, o znamená číslo nula až 3, .
p představuje nulu nebo číslo 1, m znamená nulu nebo číslo 1 a n znamená nulu nebo číslo 1.
Zvláště zajímavé se ukazují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu, Y znamená atom chloru nebo atom bromu, m znamená nulu, n znamená nulu nebo číslo.1, o znamená číslo 1 nebo 2, r znamená číslo 1 nebo 2 a p představuje nulu.
-2CZ 279624 B6
Jako zcela mimořádně zajímavé se ukazují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku, Y znamená atom chloru, m je nula, n představuje nulu, o představuje číslo 1, r znamená číslo 2 a p představuje nulu.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v množství od 0,01 do 15 % hmot., s výhodou od 0,1 do 4 % hmot., vztaženo na celkovou směs.
Farmaceutický prostředek také s výhodou obsahuje dodatkově látku usnadňující pronikání.
Výhodný farmaceutický prostředek jako látku usnadňující pronikání obsahuje močovinu, propylenglykol nebo kyselinu olejovou.
Sloučeniny obecného vzorce I snižují v závislosti na dávce kontrakci izolovaného proužku plicní parenchymy a izolované průdušnicové spirály morčete (příklad 1), která je indukována kyselinou arachidonovou. V obou případech jde o osvědčené modely in vitro pro zkoušky antiastmatických účinků, které spočívají na ovlivnění látkové výměny kyseliny arachidonové v plícní tkáni (J. Slapke a kol., Biomed. Biochim. Acta 42., 1309 /1983/, S.-E. Dahlén a kol., Eur. J. Pharmacol. 86, 207 /1983/).
Dále se sloučeninami obecného vzorce I značně snižuje specificky alergická bronchokonstrikce na ovalbuminem sensibilisovaných a narkotizovaných morčetech s umělým dýcháním (podle P. Anderssona v Brit. J. Pharmacol. 77, 301 /1982/).
Na astmatickém modelu in vivo intratracheální instilace kyseliny arachidonové u morčat (podle G. Bechera a kol. v Z. Erkrankg. Atm.-org. 171, 85 /1988/) se působením jmenovaných sloučenin signifikantně sníží bronchokonstrikce (příklad 3).
Sloučeniny obecného vzorce I dále potlačují v nízkých koncentracích erythroidní 15-lipoxygenázu králíka (podle T. Schewe, H. Kůhna a S. M. Rapoporta v C. Benedetto, R.C. McDonald-Gibson,
S. Nigam a T. F. Slater (vyd.): Prostangladins and Related Substances, str. 229, . IRL Press, Oxford, Washington /1987/) (příklad 4), stejně jako prostanglandin H-syntázu z ovčích vesicula seminalis (podle F. J. G. Van der Ouderaa a kol., Methods Enzymol. 86., 60 /1982/) (příklad 5).
Eikosanoidy, které se tvoří působením lipoxygenázy nebo prostaglandin H-syntázy z kyseliny arachidonové v buňkách savců, hrají klíčovou roli v patogenezi bronchiálního astmatu (S.-R. Dahlén a kol., Respiration 50, dodat. 2, 22 /1986/), lupénky (M. W. Greaves v P. J. Piper (vyd.): The Leukotrienes: Their Biological Significance, str. 175, Raven Press, New York /1986/), dermatózy vyvolané ultrafialovým zářením (J. S ndergaard a kol., Photodermatol., 359, 66 /1985/) a většího počtu alergických chorobných stavů (W. F.Stenson a kol., Clin. Rev. Allergy 1, 369 /1983/, C. W. Parker v J. Ring (vyd.): New Trends in Allergy II, str. 137, vyd. Springer, Heidelberg /1985/). Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu účinné přímo nebo jako složka galenických přípravků společně s jedním nebo větším počtem farmaceuticky použitelných nosných materiálů k léčebným účelům
-3CZ 279624 B6 pro všechny formy bronchiálního astmatu, alergických onemocněni, fibroproliferačních chorob, lupénky, erytem kůže a jiných zánětlivých onemocnění nemikrobiálního původu.
Galenickými formami, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se rozumí zvláště formy pro lokální (místní) a inhalační ošetřování, jako jsou emulze, masti, želé, postřiky, pudry a podobně. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také obsaženy v liposomech nebo s obvyklými nosnými látkami a/nebo látkami usnadňujícími pronikání, jako je močovina, propylenglykol, kyselina olejová a podobně (viz také B. W. Barry v B. Schroot a H. Schaefer (vyd.): Pharmacol. Skin., sv. 1, str. 121, Karger, Basilej /1987/) ve farmaceutických prostředcích. Sloučeniny obecného vzorce I jsou ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu obecně obsaženy v množství od 0,01 do 15 % hmot, s výhodou od 0,1 do 4 % hmot, vztaženo na celkovou směs. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou kromě sloučenin obecného vzorce I také obsahovat další farmaceuticky účinné látky, jako například látky s vlastnostmi protizánětlivými, antipsoriatickými, regulujícími buněčnou proliferaci, antialergickými, spasmolytickými, gastroprotektivními a antiastmatickými.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinek 2,4,4-trichlor-2-hydroxydifenyletheru (triclosanu) a 2,2dihydroxy-5,5-difenylsulfidu (fenticloru) na kontrakci izolovaného preparátu z průdušnicového a plícního parenchymu, indukovanou kyselinou arachidonovou
Zkouška triclosanu a fenticloru na jakost antiastmatického účinku in vitro se provádí na průdušnicové spirále a proužku plicního parenchymu vzrostlých morčat (o hmotnosti 250 až 500 g) obého pohlaví. Příprava průdušnicové spirály se provede způsobem, který popsal Constantine (J. W. Constantine a kol., J. Pharm. Pharmacol. 17, 384 /1965/). Je zvláště hodnotné úplné odstranění obklopující pojivové tkáně a zachování celistvosti epitely (N. A. Flavahan a kol., J. Appl. Physiol. 58., 834 /1985/).
Preparát proužku plicního parenchymu se opatří způsobem, který popsal Del Monte (L. Del Monte a kol., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 338, 417 /1988/). Kontrakce izolovaného orgánu se zaznamenává jako isotonické měření dráhy za standardních podmínek (J. Slapke a kol., Biomed. Biochim. Acta, 42, 1309 /1983/) v lázni s větším počtem orgánů.
Při pokusu se používá modifikovaného Krebs-Henseleitova roztoku (o hodnotě pH 7,4), který má toto složení: chlorid sodný 134,8 mmol.l-1, chlorid draselný 5,9 mmol.l-1, Tris 10,02 mmol.l-1, chlorid vápenatý 1,82 mmol.l-1, chlorid hořečnatý 21,145 mmol.l-1, glukóza 1,11 mmol.l-1. K probublávání plynem se používá vzduchu. Teplota lázně činí pro proužky plicní parenchymy 37 °C a pro průdušnicovou spirálu 35 °C. Kondicionování preparátu
-4CZ 279624 B6 se provádí několikrát pomocí 5.10-4 mol acetylcholinu k dosažení normované hodnoty s připojeným vymýváním této látky.
Při všech pokusech se se kontrakce indukuje přídavkem kyseliny arachidonové do orgánové lázně se stoupající koncentrací a provádí se kumulativní měření. Veškerá měření se provádějí v přítomnosti 5 μιηοΐ indomethazinu.
Arachidonová kyselina působí na obou preparátech kontrakci závisející na koncentraci s hodnotou ED50 odpovídající 10-4 mol pro proužky plícní parenchymy a 5.10“5 mol pro průdušnicovou spirálu.
Triclosan
Triclosan v koncentraci 10-6 mol vede k úplnému potlačení kontrakce indukované kyselinou arachidonovou (10-7 až 10“3 mol) na izolovaných proužcích plícní parenchymy.
V porovnání k tomu působí ketotifen v koncentraci 10“6 mol na stejném preparátu pouze 25% potlačení a jak kyselina nordihydroguajaretová v koncentraci 5.10-5 mol, tak BW755c v koncentraci 5.10-5 mol působí pouze 50% potlačení.
Triclosan v koncentraci větší než 10-6 mol indukuje za stejných pokusných podmínek odpovídající relaxaci závisející na dávce na izolovaných proužcích plicní parenchymy. V přítomnosti 5.10-6 mol nebo 5.10-5 mol triclosanu činí koncentrace kyseliny arachidonové, která vyvolá maximální relaxaci, ID5O = 3.10-6 mol.
Odpovídající hodnota pro průdušnicovou spirálu obnáší D50 = 106mol.
Fenticlor
Hodnoty pro izolované proužky plícní parenchymy:
ID50 = 5.106 mol.
Hodnoty pro izolovanou průdušnicovou spirálu:
ID50 = 1.106 mol.
Příklad 2
Účinek fenticloru na bronchokonstrikci indukovanou ovalbuminem na morčatech sensibilizovaných ovalbuminem
Morčata se intraparenterálně sensibilisují podle metody, kterou popsal Anderson (P. Anderson, Brit. J. Pharmacol. 77 , 301 /1982/), pomocí 10 μg ovalbuminu a 100 mg hydroxidu hlinitého
-5CZ 279624 B6 v 0,5 ml isotonického roztoku chloridu sodného. Po čtrnácti dnech se na bdících zvířatech provede inhalační zavedení 0,1% roztoku ovalbuminu ve formě mlhy. K porovnání byla používána pouze zvířata s kladnou reakcí od čtvrtého dne po zavedení. Morčata s tělesnou hmotností od 450 do 500 g se intraperitoneálně narkotizují ethyluretanem v dávce 1,3 g/kg. Potom se zavede do průdušnice kanyla. Zvířata se intravenózně relaxují 0,2 mg/kg pankuroniumbromidu a dýchání se provádí pomocí nádržkového respirátoru (frekvence f - 20 za minutu, tlak p - 3 pPa, poměr I:E = 1:1). Zvířata dýchají okolní vzduch pomocí vně vedené průdušnicové kanyly. Objem vzduchu VT se měří pneumotachograficky. K vyvolání křečových stahů se intratracheálně zavede 1 mg/kg ovalbuminu ve 300 1 vody (G. Becher a kol., Z. Erkrankg. Atm.-org., 166, 223 /1986/).
Na obr. 1 je znázorněn časový průběh objemu dýchaného vzduchu během neměnného umělého dýchání, vyjádřený v procentech z výchozí hodnoty pro kontrolní zvířata (počet n =6) a pro pokusná zvířata (počet n = 6) perorálně ošetřená 2 hodiny před pokusem 100 mg/kg fenticloru.
Ošetřením fenticlorem zřetelně poklesne alergická reakce v porovnání s kontrolní skupinou. Maximální bronchiální spasmus se zastaví na hodnotě 60 % a po 25 minutách se začnou vracet na původní hodnotu, až na výchozí objem.
Statistické ;zpracování výsledků provedené pomocí volného parametrického U-testu podle Manna a Whitneye-ukazuje hodnotu p < 0,05.
Příklad 3 '
Účinek fenticloru na bronchokonstríkci morčat indukovanou kyselinou arachinonovou
Při stejném pořadí pokusů jako v příkladě 2 se vyvolá bronchiální spasmus u nesensibilisovaných morčat intratracheální cestou, pomocí 2 mg/kg roztoku sodné soli kyseliny arachidonové, který je upraven fosfátovým pufrem na hodnotu pH 7,4 (G. Becher a kol., Z. Erkrankg. Atm.-org. 171, 85 /1988/).
Na obr. 2 je znázorněn časový průběh objemu dýchaného vzduchu během neměnného umělého dýcháni, vyjádřený v procentech z výchozí hodnoty pro kontrolní zvířata (počet n = 6) a pro pokusná zvířata (počet n = 6) perorálně ošetřená 2 hodiny před pokusem 100 mg/kg fenticloru.
Ošetřením fenticlorem se signifikantně zabrání od 5. minuty bronchokonstrikční reakci vyvolané kyselinou arachidonovou (podle volného parametrického U-testu, provedeného podle Manna a Whitneye činí hodnota p < 0,05). Maximální bronchiální spasmus se zastaví na hodnotě 16,5 % a po 25 minutách se začne vracet až na výchozí objem.
-6CZ 279624 B6
Příklad 4
Potlačení účinku 15-lipoxygenázy z retikulocytů králíka
Lipoxygenáza z retikulocytů králíka se získá v elektroforeticky a imunologicky čisté formě způsobem popsaným v literatuře (S. M. Rapoport a kol., Eur. J. Biochem. 96 , 545 /1979/). Stanovení lipoxygenázového účinku se provádí za teploty 25 °C pomocí amperometrického měření spotřeby kyslíku za použití Clarkovy elektrody v systému, který tvoří 0,1 mol fosforečnanu draselného o hodnotě pH 7,4 s 0,2 % natriumcholátu a 0,53 mol kyseliny linolové. Koncentrace enzymu v násadě určené pro měření činí 25 nmol. Látka určená ke zkoušce‘se přidává rozpuštěna v čerstvě destilovaném méthylglykolu. Ředení sloučeniny se provádí tak, že konečná koncentrace méthylglykolu v systému před inkubací nepřekročí 2 %. Za těchto podmínek nedochází k potlačení zasluhujícímu zmínku v kontrolním systému. Enzymatická reakce se zahájí přídavkem natriumcholátu a kyseliny linolové. Změnou koncentrace účinné látky se dostane titrační křivka potlačení a z ní se stanoví koncentrace, která je zapotřebí k zabránění odpovídajícímu 50 %.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina 15-LOX
IC50 (μπιοί)
2.4.4 -trichlor-2 -hydroxydifenylether2,4 (triclosan)
2,2 -dihydroxy-5,5 -dichlordifenylsulfid1,4 (fenticlor)
2,2 -dihydroxy-3,3 ,5,5 -tetrachlordifenyl-9,5 methan
2,2 -dihydroxy-3,3 ,5,5 -tetrabromdifenyl-2,8 methan
2,2 -dihydroxy-3,3 -dichlor-5,5 -dibromdifenyl-3,8 methan
4.4 -dihydroxy-3,3 ,5,5 -tetrabromdifenyl-5,0 methan
4,4 -dihydroxy-3,3 -dibrom-5,5 -dichlordifenyl-10,5 methan
2,2 ,6,6 -tetrahydroxy-3,3 ,5,5 -tetrachlor-3,6 difenylmethan
2,2 -dihydroxy-3,3 ,5,5 ,6,6 -hexachlordifenyl-3,5 methan
2-benzyl-4-chlorfenol (chlorofen)2,0
4-chlor-2-methyl-6-benzylfenol2,5
2-chlor-6-methyl-4-benzylfenol28,0
Příklad 5
Potlačení účinku prostaglandin H-syntázy na ovčí vesicula seminalis
-7CZ 279624 B6
Prostaglandin H-syntáza z ovčí vesicula seminalis se získá způsobem popsaným v literatuře (F. J. G. Van der Oudaraa, M. Buytenhek, Methods Enzymol. <36, 60 /1982/).
Stanovení účinku enzymu se provádí za teploty 25 °C polarograf ickým měřením spotřeby kyslíku pomoci Clarkovy elektrody.
Násada použitá pro měření sestává z 400 μg.ml- 1 prostaglandin H-syntázy v 0,1 mol Tris-HCl pufru o hodnotě pH = 8,0, 5 mmol tryptophanu, 1 μιηοΐ haeminu a 0,124 mmol kyseliny arachidonové. Látka určená ke zkoušeni se rozpustí v methylenglykolu a inkubuje po dobu 10 minut za teploty 25 °C s enzymem v nepřítomnosti kyseliny arachidonové. Enzymatická reakce se zahájí přidáním kyseliny arachidonové.
Změnou koncentrace účinné látky se dostane titrační křivka potlačení a z ni se stanoví koncentrace, která je zapotřebí k zabránění odpovídajícímu 50 %.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina
PG-H-syntáza
IC50 (μιηοΐ)
2,4,4 -trichlor-2 -hydroxydifenylether (triclosan) 23,0
2,2 -dihydroxy-5,5 (fenticlor) -dichlordifenylsulfid 15,5
2,2 -dihydroxy-3,3 methan ,5,5 -tetrachlordifenyl- 60,0
2,2 -dihydroxy-3,3 methan ,5,5 -tetrabromdifenyl- 45,0
2,2 -dihydroxy-3,3 methan -dichlor-5,5 -dibromdifenyl- 28,0
4,4 -dihydroxy-3,3 methan ,5,5 -tetrabromdifeny1- 17,0
4,4 -dihydroxy-3,3 methan -dibrom-5,5 -dichlordifenyl- 180,0
2,2 ,6,6 -tetrahydroxy-3,3 ,5,5 -tetrachlor- 17,0
difenylmethan 2,2 -dihydroxy-3,3 methan ,5,5 ,6,6 -hexachlordifenyl- 17,0
2-benzyl-4-chlorfenol (chlorofen) 40,0
4-chlor-2-methyl-6- -benzylfenol 30,0
2-chlor-6-methyl-4- -benzylfenol 35,0
Následující příklady ilustrují popsaný vynález, aniž by je omezovaly. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad prostředku 1
Mast obsahující 0,05 % 2,4,4-trichlor-2-hydroxydifenyletheru se může vyrobit takto:
Složení účinná látka 0,05 % vazelína 45,0 % parafinový olej 19,6 % cetylalkohol 5,00 % včelí vosk . 5,00 % sekvioleát sorbitanu 5,00 % ester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,20 % voda, demineralizovaná až do 100,00 %
Tuky a emulgátory se dohromady roztaví a v tavenině se rozpustí účinná látka. Ve vodě se rozpustí konzervační prostředek a roztok se rozemulguje za zvýšené teploty v tukové tavenině a míchá až do vychladnutí.
Příklad prostředku 2
Krém obsahující 0,5 % 2,4,4 -trichlor-2 -hydroxydifenyletheru, se může vyrobit takto:
Složení účinná látka isopropylpalmitát cetylpalmitát silikonový olej 100 monostearát sorbitanu polysorbát 60
1,2-propylenglykol PH polymer kyseliny akrylové triethanolamin voda, demineralizovaná až do
0,5 %
8,0 %
1.5 %
0,5 %
3,0 %
3.5 % 20,0 %
0,5 %
0,7 %
100,00 %
Polymer kyseliny akrylové se suspenduje ve směsi demineralizováné vody a 1,2-propylenglykolu. Potom se za míchání přidá triethanolamin, potom se dostane hmota podobná slizu. Směs isopropylpalmitátu, cetylpalmitátu, silikonového oleje, monostearátu sorbitanu a polysorbátu se zahřeje na teplotu přibližně 75 °C a potom se v ní rozpustí účinná látka. Tato tuková fáze se za míchání zapracuje do hmoty charakteru slizu, která je zahřáta také na teplotu zhruba 75 °C a míchá až do vychladnutí.
Příklad prostředku 3
Krém obsahující 0,05 % 2,4,4-trichlor-2-hydroxydifenyletheru, se může vyrobit takto:
-9CZ 279624 B6
Složení
účinná látka 0,05
cetylpalmitát PH 2,00
cetylalkohol PH 2,00
směs triglyceridú obsahující zbytky nasycených 5,00
mastných kyselin o střední délce řetězce
kyselina stearová 3,00
glycerinstearát PH 4,00
cetomacrogol 1000 1,00
celulóza, mikrokrystalická 0,50
1,2-propylengylkol, destilovaný 20,00
voda, demineralizovaná až do 100,00
Cetylalkohol, cetylpalmitát, směs tirglyceridů, kyselina stearová a glycerinstearát se roztaví dohromady a v tavenině se rozpustí účinná látka. Mikrokrystalická celulóza se disperguje v části vody. Ve zbytku vody se rozpustí cetomacrogol a propylenglykol, stejně jako hmota charakteru slizu se přimíchá k získanému roztoku. Tuková fáze se nakonec vnese za míchání do vodné fáze a míchá se až do vychladnutí.
Příklad prostředku 4
Transparentní hydrogel obsahující 0,5 % 2,4,4-trichlor-2-hydroxydifenyletheru, se může vyrobit takto:
Složení
účinná látka 0,5 %
propylenglykol 10,0 až 20,0 %
isopropanol 20,0 %
hydroxypropylmethylcelulóza 2,0 %
voda do 100,00 %
Hydroxypropylmethylcelulóza
Účinná látka se rozpustí ve směsi Nakonec se roztok účinné látky celulózy a podle potřeby se přidá se nechá nabobtnat ve vodě, isopropanolu a propylenglykolu. smíchá s nabotnalým derivátem voňavka (0,1 %).
Příklad prostředku 5
Transparentní hydrogel obsahující 0,005 % 2,4,4-trichlor-2hydroxydifenyletheru, se může vyrobit takto:
Složení
účinná látka 0,005 %
propylenglykol 20,0 %
isopropanol 20,0 %
polymer kyseliny akrylové 2,0 %
triethanolamin 3,0 %
voda do 100,00 %
-10CZ 279624 B6
Polymer disperze se rozpustí ve roztok účinné kyseliny akrylové a voda se dispergují a vzniklá neutralizuje triethanolaminem. Účinná látka se směsi isopropanolu a propylenglykolu. Nakonec se látky smíchá s získaným gelem, přičemž podle potřeby se může přidat voňavka (0,1 %).
Příklad prostředku 6
Pěnový spray obsahující 0,01 % 2,4,4-trichlor-2-hydroxydifenyletheru, se může vyrobit takto:
Složení účinná látka cetylalkohol PH parafinový olej, viskózní isopropylmyristát cetomacrogol 1000 monostearát sorbitanu
1,2-propylenglykol PH methylparaben propylparaben chemoderm 314 voda, demineralizovaná až do
0,01 %
1,70 %
1,00 %
2,00 %
2,40 %
1,50 %
5,00 %
0,18 %
0,02 %
0,10 % 100,00 %
Cetylalkohol, parafinový olej, isopropylmyristát, cetomacrogol a sorbitanstearát se společně roztaví a v tavenině se rozpustí účinná látka. Methylparaben a propylparaben se rozpustí v propylenglykolu a ke vzniklému roztoku se přidá horká voda. Tavenina a roztok se nakonec smíchají dohromady. Po ochlazení se přidá chemoderm a doplní roztokem na konečný objem.
Plnění ml směsi se naplní do hliníkových dos. Dosy se opatří ventilem a za tlaku se naplní vynášecím plynem.
Příklad prostředku 7
Oční mast obsahující 1 % 2,4,4 trichlor-2-hydroxydifenyletheru, se může vyrobit takto:
Složení
účinná látka 1 %
parafinový olej, viskózní 10 %
vosk z ovčí vlny, bezvodý 10 %
vazelína, bílá 79 %
celkem 100 %
Složky se společně roztaví a filtrují za sterilních podmínek.
-11CZ 279624 B6
Příklad prostředku 8
Kapsle vhodné k insuflaci, které obsahují 0,025 g 2,4,4-trichlor-2-hydroxydifenyletheru, se mohou vyrobit takto:
Složení (pro 1 000 kapslí)
účinná látka laktóza, rozemletá 25,00 g 25,00 g
Účinná látka a laktóza se jemně rozemelou a navzájem dobře promísí. Získaný prásek se proseje a po částech plní do želatinových kapslí, které vždy obsahují 0,05 g látky.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek k řování zánětlivých kožních zarudnutí kůže, onemocnění alergických č u j í c vzorce I kůže, l onemocnění lokálnímu onemocnění n
    a/nebo inhalačnímu ošetnemikrobiálního původu, způsobeného proliferací buněk, a bronchiálního astmatu, vyznáe sloučeninu obecného ( I) ve kterém
    X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
    Y znamená atom chloru nebo atom bromu,
    Z znamená skupinu vzorce SO2H, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená číslo nula až 3, o znamená číslo nula až 3, p představuje nulu nebo číslo 1, m znamená číslo nula, 1 nebo 2 a n znamená nulu nebo číslo 1, v množství od 0,01 do 15 % hmot., s výhodou od 0,1 do 4 % hmot., vztaženo na celkovou směs.
    -12CZ 279624 B6
  2. 2. Farmaceutický prostředek k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu, podle nároku 1, vyznačují cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I (') ve kterém
    X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
    Y znamená atom chloru nebo atom bromu,
    Z znamená skupinu vzorce SO2H, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená číslo nula až 3, o znamená číslo nula až 3, p představuje nulu nebo číslo 1, m znamená nulu nebo číslo 1 a n znamená nulu nebo číslo 1.
  3. 3. Farmaceutický prostředek k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu, podle nároku 2, vyznačují cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu, Y znamená atom chloru nebo atom bromu, m znamená nulu, n znamená nulu, o znamená číslo 1 nebo 2, r znamená číslo 1 nebo 2 a p představuje nulu.
  4. 4. Farmaceutický prostředek k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu, podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku,
    Y znamená atom chloru, m je nula, n znamená nulu, o představuje číslo 1, r znamená číslo 2 a p představuje nulu
  5. 5. Farmaceutický prostředek k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ose-, třování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálního původu, zarudnutí kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocnění a bronchiálního astmatu, podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje dodatkově látku usnadňující pronikání.
    -13CZ 279624 B6
  6. 6. Farmaceutický prostředek k lokálnímu a/nebo inhalačnímu ošetřování zánětlivých kožních onemocnění nemikrobiálniho původu, zarudnuti kůže, onemocnění způsobeného proliferací buněk, alergických onemocněni a bronchiálního astmatu, podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako látku usnadňující pronikání obsahuje močovinu, propylenglykol nebo kyselinu olejovou.
CS912718A 1990-09-05 1991-09-04 Difenilové sloučeniny zabraňující látkové výměně kyseliny arachidonové a jejich použití ve farmaceutických prostředcích CZ279624B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH287590 1990-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS271891A3 CS271891A3 (en) 1992-03-18
CZ279624B6 true CZ279624B6 (cs) 1995-05-17

Family

ID=4243541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912718A CZ279624B6 (cs) 1990-09-05 1991-09-04 Difenilové sloučeniny zabraňující látkové výměně kyseliny arachidonové a jejich použití ve farmaceutických prostředcích

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5185377A (cs)
EP (1) EP0474597B1 (cs)
JP (1) JP3264950B2 (cs)
KR (1) KR100201749B1 (cs)
AT (1) ATE156353T1 (cs)
AU (1) AU645599B2 (cs)
CA (1) CA2050569C (cs)
CZ (1) CZ279624B6 (cs)
DE (1) DE59108814D1 (cs)
DK (1) DK0474597T3 (cs)
ES (1) ES2106770T3 (cs)
FI (1) FI914185A (cs)
GR (1) GR3024440T3 (cs)
HU (2) HUT58998A (cs)
IE (1) IE913110A1 (cs)
IL (1) IL99376A (cs)
MX (1) MX9100917A (cs)
NO (1) NO913472L (cs)
PT (1) PT98874B (cs)
RU (1) RU2060731C1 (cs)
SK (1) SK279104B6 (cs)
ZA (1) ZA917005B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9117140D0 (en) * 1991-08-08 1991-09-25 Unilever Plc Treatment of periodontitis
US6440395B1 (en) 1992-06-22 2002-08-27 Barry M. Libin Antiplaque mouth rinse
CH686285A5 (fr) * 1992-08-06 1996-02-29 Beiersdorf Ag Preparation cosmetique ou pharmaceutique servant a retarder le vieillissement de la peau humaine.
US5880146A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Fuji Immunopharmaceuticals Corporation Inhibition of IL-12-induced IFN-γ synthesis by specific bis-phenol compounds as a method of immune modulation
DE29680627U1 (de) * 1995-07-20 1999-06-02 Juergens, Uwe R., Dr.med., 53859 Niederkassel Nicht-steroidales Antiphlogistikum zur topischen und systemischen Behandlung der akuten und chronischen polypoiden Rhinosinusitis
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6108850A (en) * 1997-06-03 2000-08-29 Mclaughlin; Gerald Accelerated method and instrumentation for whitening teeth
DE19834355A1 (de) * 1998-07-30 2000-02-03 Henkel Kgaa Entzündungshemmende Zahnpflegemittel
US7566740B2 (en) * 1998-10-06 2009-07-28 Bml Pharmaceuticals, Inc. Method of treating mucositis
EP1137386B8 (en) * 1999-06-23 2006-12-13 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Use of triclosan as an antimalarial agent
WO2002050008A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Warner-Lambert Company Llc Non-halogenated phenoxy and/or benzyloxy phenols and antimicrobial compositions containing them
EP1366763A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-03 Ciba SC Holding AG Hydroxy diphenyl ether compounds as anti-inflammatory agents
US20030229149A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-11 Werner Baschong Anti-inflammatory agents
JP2013532734A (ja) * 2010-08-04 2013-08-19 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾患を治療するための組成物及び方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1199273A (en) * 1982-07-15 1986-01-14 Ctibor Schindlery Anti-inflammatory composition
GB2148116B (en) * 1983-10-27 1986-07-30 Ciba Geigy Ag Topical steroid preparations
GB8526093D0 (en) * 1985-10-22 1985-11-27 Beecham Group Plc Composition
US4735802A (en) * 1986-05-05 1988-04-05 Le Bich N Topical dermatological composition and method of treatment
US4942029A (en) * 1986-09-19 1990-07-17 Smith & Nephew United, Inc. Medicated skin preparation
GB8629640D0 (en) * 1986-12-11 1987-01-21 Beecham Group Plc Composition & method
GB8718026D0 (en) * 1987-07-29 1987-09-03 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
AU610906B2 (en) * 1987-07-31 1991-05-30 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for preventing harm from bloodsucking insects

Also Published As

Publication number Publication date
MX9100917A (es) 1992-05-04
PT98874B (pt) 1999-02-26
HU211292A9 (en) 1995-11-28
EP0474597A2 (de) 1992-03-11
IL99376A (en) 1996-01-19
US5185377A (en) 1993-02-09
HUT58998A (en) 1992-04-28
DE59108814D1 (de) 1997-09-11
AU645599B2 (en) 1994-01-20
EP0474597A3 (en) 1992-07-01
EP0474597B1 (de) 1997-08-06
KR100201749B1 (ko) 1999-06-15
ATE156353T1 (de) 1997-08-15
JP3264950B2 (ja) 2002-03-11
PT98874A (pt) 1992-07-31
RU2060731C1 (ru) 1996-05-27
NO913472L (no) 1992-03-06
NO913472D0 (no) 1991-09-04
GR3024440T3 (en) 1997-11-28
FI914185A (fi) 1992-03-06
AU8364091A (en) 1992-03-12
JPH04257517A (ja) 1992-09-11
SK279104B6 (sk) 1998-06-03
CA2050569C (en) 2004-01-27
ES2106770T3 (es) 1997-11-16
CA2050569A1 (en) 1992-03-06
IL99376A0 (en) 1992-08-18
DK0474597T3 (da) 1997-10-20
KR920005988A (ko) 1992-04-27
FI914185A0 (fi) 1991-09-04
ZA917005B (en) 1992-04-29
IE913110A1 (en) 1992-03-11
CS271891A3 (en) 1992-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cortez–Pinto et al. Lipids up-regulate uncoupling protein 2 expression in rat hepatocytes
CZ279624B6 (cs) Difenilové sloučeniny zabraňující látkové výměně kyseliny arachidonové a jejich použití ve farmaceutických prostředcích
US9480674B2 (en) Method and composition for treating acne
JP2008543854A (ja) 炎症状態を治療するための組成物および方法
Imokawa et al. Pseudo-acylceramide with linoleic acid produces selective recovery of diminished cutaneous barrier function in essential fatty acid-deficient rats and has an inhibitory effect on epidermal hyperplasia.
WO2006065916A1 (en) Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
ITMI991884A1 (it) Composizioni per la cura della pelle e loro impiego nel curare una pelle danneggiata
JP2010527970A (ja) ピロリドン‐５‐カルボン酸と、シトルリン、アルギニン、およびアスパラギンから選択される化合物の少なくとも１つとを含む組み合わせ、およびアトピー性皮膚炎の治療におけるその使用
RU2559084C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d
JPH08506347A (ja) 皮膚炎の治療のための３，４−ジアリールクロマン
CA2310049C (en) Use of a mixture of a diol and an alpha-hydroxy acid for the treatment of hyperkeratotic skin diseases
Ganesan et al. Gender differences and protective effects of testosterone in collagen induced arthritis in rats
Borowska et al. A prostaglandin-like activity in small intestine and postirradiation gastrointestinal syndrome
EP0751928B1 (en) Dl- di- or tri-hydroxyphenylglycine alkyl esters for the treatment of inflammatory and allergic conditions
KR20190137904A (ko) 연골형성의 유도 방법
JP2002516271A (ja) 精神機能障害、記憶損失を改善し、麻酔をかけた哺乳動物の麻酔回復時間を短縮するための組成物及び方法
JPH05271226A (ja) 創傷治癒促進剤
Passananti et al. Effects of supplementary methionine and choline on tissue lipides and on the vascular structure of cholesterol-fed growing rats
RU2812570C1 (ru) Применение 3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-ил](фенил)метанон в качестве противовоспалительного средства
Fletcher et al. Interactions of fatty acids with the calcium release channel in malignant hyperthermia
CN118236363A (zh) 菊苣酸在制备alox15抑制剂中的应用
CN115348966A (zh) 靶向线粒体的异缩酮/isolevuglandin清除剂及其用途
WO2016022703A1 (en) Agonists of the ahr receptor pathway having sebosuppressive activity and a method for identifying said agonists
CN117679411A (zh) 一种atx抑制剂在制备治疗银屑病药物的应用及其药物组合物