HUT58998A

HUT58998A - Process for the production of medical preparations containing diphenyl compounds preventing the exchange of arahydronic acids

Info

Publication number: HUT58998A
Application number: HU912866A
Authority: HU
Inventors: Tankred Schewe; Helmut Luther; Dentscho Jordanov
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1990-09-05
Filing date: 1991-09-04
Publication date: 1992-04-28
Also published as: FI914185A0; DK0474597T3; NO913472L; PT98874B; GR3024440T3; ES2106770T3; FI914185A; RU2060731C1; PT98874A; JPH04257517A; AU8364091A; IL99376A0; ATE156353T1; EP0474597B1; DE59108814D1; CZ279624B6; EP0474597A3; US5185377A; AU645599B2; CS271891A3

Description

A találmány, lipoxigenáz - és prosztaglandin H-szintetáz gátló hatású gyógyszer összetételekre vonatkozik, humán- és állat gyógyászatban helyi alkalmazásuk előnyös. Különösen hasznos gyulladásos bőrmegbetegedések nem mikrobiális genezis,mint például pszoriázis, bőritémák, fibroploriferációs megbetegedések, allergiás megbetegedések és bronhitiszes asztma kezelésére.

>

- 2 Gyulladásos és allergiás megbetegedések helyi kezelése elsődlegesen glukokortikoidot alkalmaznak. Közismertek ezek nemkívánatos mellékhatásai.

A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek hatóanyag tartalma mint például Ketoprofen, BVJ 755, Piroxicam, Didofenac illetve Indomethazin, alapjában nem kielégítő bőrpenetárciójú (lásd, például G.B. Kasting et . al. , Pharmacol.Scin. , Vol.l., pp. 138-153, Karger, Basel 198?) nem hatásos lokálisan korlátozott, de szisztematikus felhasználással alkalmazható. A jó bőrpenetrációjú 2-hidroxi-difeniléter, 2-hidroxi-difenilmetán és 2-hidroxi-difeniltioéter mint gyógyszerkészítmények alkotórésze kevés csak egy antimikrobiális hatékonyságra használják (DRP 568,99-9-, CH 9-28.758, DE 1.216.881) illetve alkalmazzák (^például H. Abdel Aal et al . , J.Int. Med.Res. /5, 383 (1987)] .

Gyulladásos megbetegedések kezelése a nevezett vegyületekkel, amelyek az endogén anyagcsereszabályozás zavarára alapul nem ismeretes. '

A találmány célja farmakológiailag értékes gyógyszer öszszetétel elkészítése különösen gyulladás ellenes, antipszoriatikus, sejt szaporodást szabályozó, antiallergiás, spasmolitikus, hyomor védő és antiasztmatikus tulajdonságokkal különösen lokális és/vagy inhalációs felhasználásra.

A találmány feladata gyulladás ellenes, allergia ellenes és további farmakológiailag értékes tulajdonságokai, különösen az arahidionsavanyagcsere oxidációs reakcióit gátlásán alapul és a lokális . alkalmazásakor nemkívánatos mellékhatások nem mutatkoznak .

Meglepő módon úgy találták, hogy az ismert (i) általános képletű 2-hidroxi-difeniléter , 2-hidroxi-difenilmetán és 2-hidroxi-difeniltioéter, ahol

X oxigént, ként vagy -CH^- csoportot,

Y klórt vagy brómot és

Z SOgH, NC>2 vagy - calkil csoportot jelent és r - 0-3 közötti, 0= 0-3 közötti, számot p = 0-t vagy 1-t m = 1-t vagy 2-t és n = 0-t vagy 1-t jelent kifejezetten gyulladás ellenes, antiallergikus és antiasztmatikus hatást mutat.

A gyulladás ellenes, antiallergikus és antiasztmatikus hatásokat sejtekben in vitro és állatkísérletekben in vitro és

in vivő vizsgálatokban igazolták.
	Hangsúlyozzuk, hogy az (la) általános képletű vegyületek,
ahol
X	oxigént, ként vagy -CHg- csoportot,
Y	klórt vagy brómot
z	SO2H, NO2 vagy C₁ - alkil csoportot jelent, és
r =	^: 1—3, 0= 0-3, p = 0-1, m= 0-1,
n	= 0-1.
	Különösen érdekesek azok az (I) általános képletű vegyü-

letek, ahol

X oxigént, ként vagy -CI^- csoportot

Y klórt vagy brómot jelent, és m = 0, n = 0-1, 0 = 1-2, r = 1-2 és p = 0.

Egészen különösen érdekesek azok az (I) általános képle tű vegyületek, ahol oxigént klórt jelent és

0, n = 0, 0=1, r = 2 és p = 0.

Az fi) általános képletű vegyületek csökkentik tengerima lacnál a dózisfüggő arahidonsav indukált izolált tüdőparenhimamerevség és az izolált lépcsőspirál kontrakciót (1. példa). Mindkét esetben bebizonyosodott in vitro modellekben az antiasztma_tikus hatás, ami a tüdőszövetben az arahidonsavanyagcsere befolyásolásán alapul, [j. Slapke et al., Biomed. Biochim.Acta 42,

1309 (1983); S.-E. Dahlén et al., Eur. J. Pharmacol. 86, 207 (1983)].

Továbbá a nevezett (i) általános képletű vegyületekkel je lentősen csökken az ovalbumin szenzibi1izált, narkotizált és mesterségesen lélegezteti tengerimalacoknál a specifikus allergiás hörgőzáródás [P. Andersson, Brit. J. Pharmacol. 77 , 301 (1982)] .

Az arahidionsav intrahealis installációja in vivő asztma kísérletekben tengerimalacoknál fellépő hörgó'záródást a nevezett vegyületek szignifikánsan csökkentették [G. Becher et al., Z. Erkrank. Atm.-org. 171, 85 (1988)] (3. példa).

Továbbá az (i) általános képletű vegyületek alacsony koncentrációban gátolják a házinyúl tisztított eritroid 15-lipoxige ; Kühn,H; Rapoport, S.M; in: Benedetto, C.;

McDonald-Gibson, R.C. Nigam,S.; Staler,T.F. (Eds): Prostag landins and related substances, pp. 229, IRL Press, Oxford,

Washington 1987} (4. példa) úgy mint a birka ondóhályogból nyert prostaglandin H-szintetázt [Van dér Ouderaa,F.J.G. et al., Methods Enzymol. 86, 60 (1982)] (5. példa).

Az eicosanoid, amelyet a lipoxigenázok vagy a prostag landin H-szintetáz állít elő arahidonsavból emlős sejtekben, kulcsszerepet játszik az asztma bronchiale [bahlén,S.-R. et al.,

Respiration 50 , Suppl . 2,22 (1986)J, a psoriasis in Piper,P.J. (Ed.): The Leukotrienes: Their Biological Signi ficance, pp. 175, Raven Press, New York, 1986.], UV-fény indukált dermatitis ^Sóndergaard,J.et al., Photodermatol, 359, 66 (1985)] és számos allergiás betegség (Stenson, W.F. et al., Clin. Rév

Allergy 1_, 369 (1983); Parker,C.W. in:Ring,J. (Ed.): New Trends in Allergy II. pp. 137, Springer-Verlag, Heidelberg 1985J patogenezisében. Ennek következtében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közvetlen vagy galenikus készítmények alkotórészeként egy vagy több gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokkal gyógyhatásúak az asztma bronchinale-ra, allergiás, fibroproliferativ megbetegedésekre,psoriazisra, bőrythemákra . és más gyulladásos nem mikrobiális eredetű megbetegedésekre.

Mint galenikus formák, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák lokális (tapikus) és inhalációs kezelésre alkalmazzák emulzió, kenőcs, gél, spray, púder és egyéb formában. Az (I) általános képletű vegyületeket a liposzómák is tartalmazhatják vagy szokásos hordozóanyagokkal és/vagy penetrációs gyorsító anyagokat mint például karbamidot, polietilénglikolt oleinsavat és egyebeket tesznek a farmakológiai készítményekbe ^Barry, B.W.in: Schroot,B.; Schaefer, H. (Eds.): Phar• «

macol. Scin., Vol. I,pp.l21, Karger, Basel 1987] . .Az (i) általános képletű vegyületek a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben általában 0,01-15 előnyösen 0,1-4 súly%-ban vannak jelén. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket az említett megbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk csak úgy mint az (I) általános képletű vegyületeket is, amelyek további gyógyszerhatóáanyagokat tartalmaznak például gyulladáscsökkentő, antipsoriatikus, sejtszaporodás szabályozó, antiallergiás, spazmolitikus , gastroprotektiv és antiasztmatikus hatóanyagot.

‘1. Példa

2,4,4’-triklór-2’-hidroxi-difeniléter (Triclosan) és 2,2’-dihidroxi-5,5’-diklór-difenilszulfid (Fenticlor) hatása izolált légcső és tüdó'parenhima preparátumok arahidonsav indukált kontrakció— j ára

Triclosan és Fenticlor vizsgálata antiasztmatikus hatáskva litásra in vitro követő mindkét nemű felnőtt tengerimalac (200500 g) izolált légcsőspirál és tüdó'parenhima merevségére. A légcsőspirál preparálását von Constantine által leirt módszer szerint foganatosítottuk ÍJ. VI. Constantine et al . , J . Pharm .Pharmacol. 17, 384 (1965)1 . Ennek különös értéke hogy a környező kötőszövet teljes eltávolításán és a hámszövet integritásának megőrzésén alapul. [*N . A . Flavahan et. al. , J. Appl. Physiol . 58 , 843 (1985)].

A tüdó'parenhima merevség preparációja Dél Monté 0L.Del

Monté et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharmacol., 338, 417 (1988)] által leirt módszere szerint következett be. Az izolált szerv kontrakcióját standarzdizált körülmények között izotonikus útmérési forrnájában ragadjuk meg [j-Slapke et al.,Biomed. Biochim. Acta 42 , 1309 (1983)]

A vizsgálatokhoz az alábbiak szerint módosított Krebs-Henseleit-Lösung (pH=7,4) alkalmazunk NaCl 134,8 mmól/1, KC1 5,9 mmól/1, Tris 10,02 mmól/1, CaClg 1,82 mmól/1, MgClg 1,145 mmól/1 glükóz 1,11 mmól/1. Átlevegőztetjük. A vízfürdő hőmérséklete tüdőparenhima merevség esetén 37°C, légcsőspiráld -4 nál 35 ^HC. A preparátumok kondicionálását többszöri 5 x 10 M acetilkolinos kezeléssel végeztük, hogy a szerv kimosásával normalizált értéket nyerjünk.

Minden kísérletben az arahidionsav adagolásával emelkedő koncentrációban a szervből készült metszetben a kontrakció in dukált és kumulatív mértékű. Minden mérést 5 jüM indometazinnal szemben végeztek.

Az arahidionsav mindkét preparátumon koncentráció függő —4 kontrakciót eredményez, az érték tüdőmerevségnél 10 M, _ 5 légcsőspirálnál 5 x 10' M.

Triclosan

A triclosan 10 θ M koncentrációban teljesen gátolja az —7 -3 arahidionsav Indukált (10 - 10 M) kontrakciót izolált tü dőparenhima merevségnél.

Összehasonlítva hasonló preparátumon a Ketotifen 10 & M koncentrációban csak 25 %-os gátlást, a nordihidroguajasav és a BW 755 C 5 x 10 M koncentrációban 50 %-os gátlást eredmé nyez .

Hasonló kísérleti körülmények között a Triclosan nagyobb mint 10 M koncentrációban kifejezetten dózisfüggő relaxációt indukál az izolált tüdőparenhima merevségen 5 x 10 θ M vagy x 10 M Triclosan jelenlétében az arahidionsavkoncentráció, amely egy 50 %-os relaxációt idéz elő

A légcsőspirál esetében ez az érték IC

Fenticlor izolált tüdőparenhimamerevség:

izolált légcsőspirál

ID_Rn = 5 x 10 ⁶ M

ID_Rn = 1 χ 10~⁵ M

2, Példa

Fenticlor hatása ovalbumin szenzibilizált tengerimalac ovalbumin indukált hörgőzáródására

Tengerimalacokat Anderson [P.Anderson,Brit.J.Pharmacol. 77,301 (1982)] módszerével 0,5 ml izotónikus konyhasóban oldott 10 ;ug ovalbumin és 100 mg aluminiumhidroxid i.p. adagolásával szenzibilizáltuk. 14 nap után 0,1 %-os ovalbuminoldat ködfejlesztésével az ébrenlévő állatokat inhaláltatjuk. Csak azokat az állatokat vonjuk be az összehasonlításba, amelyek a kezelés után a 4. naptól adtak pozitív reakciót. A 450 - 550 g testsúly közötti tengerimalacokat 1,3 g/kg i.p. etiluretánnal narkotizáljuk. Ezután egy kanült kötünk be a tracheába. Az állatokat 0,2 mg/kg pancuroniumbromid i.v. adagolásával relaxáljuk és tankrespirátorban lélegeztetjük (f = 20/perc, p = 3 pPa, I : Ε = 1 :1) Az állatok szobalevegőt lélegeznek a kivezetett tracheakanülön keresztül. A lélegzési térfogatot pneumotahográfiásan mérjük. A görcs feloldására 1 mg/kg ovalbumin 300 μΐ vizes oldatát hasz «

náljuk intratraheális becsöpögtetéssel. [G.Becher et al., Z. Erkrankg. Atm.-org. 166, 223 (1986)].

Az 1. ábra a légzési térfogat időbeli lefutását ábrázolja változatlan mesterséges lélegeztetés mellett a kiindulási érték százalékában, a kontroll állatok száma 6, és 100 mg/kg Fenticlorral p.o. előkezelt 6 db kísérleti állatnál 2 órával a kísérlet előtti érték százalékában.

Az allergiás reakció Fenticlórral való előkezelésénél egyértelműen mérsékelt a kontrolhoz viszonyítva. A maximális hörgőgörcs 60 %-ra gátlódott és 25 perc múlva elérte a kiindulási értéket.

Az eredmények statisztikus feldolgozását Mann és Whitney paramétermentes U-teszttel végeztük, ρ^Ο,Ορ.

3. Példa

Tengerimalacokban a Feticlor hatása az arahidionsav indukált hörgőzáródásra

A 2. példában alkalmazott kísérleti körülményekkel azonos módon nem senzibilizált tergerimalacoknál a hörgőgörcsöt 2 mg/kg Na-arahidon pH = 7,4 foszfátpufferes oldat intratraheális becsöpögtetésével feloldott [d.Becher et al., Z.Erkrankg.Atm.-org, . 171, 85 (1988)] .

A 2. ábra a légzési térfogat időbeli lefutását ábrázolja változatlan mesterséges lélegeztetés mellett a kiindulási érték százalékában, a kontroll állatok száma 6 és 100 mg/kg Fenticlorral p.o. előkezelt 6 db kísérleti állatnál 2 órával a kísérlet előtti érték százalékában.

A Fenticlorral előkezelés az arahidionsav indukált hörgőzáródási reakciót az 5. perctől szignifikánsan gátolja (Mann és Whitney paramétermentes U—teszt alapján p — 0,05). A maximális \ hörgőgcrcs 16,5 %-ra gátlódott és 25 perc múlva elérte a kiindulási értéket.

»· 9999 9»

9 ’ * • ·· · · <*· · · · · · ··

4. Példa

Házinyúl kötőszövet sejtből nyert 15-lipoxigenáz aktivitásának gátlása

A házinyúl kötőszövet-sejtből a lipoxigenázt az irodalomban lirt eljárással elektroforetikus és immunológiailag tiszta formában kapjuk meg [S .M.Rapoport et al . , Eur.J.Biochem,96, 545 (1979)]· A lipoxigenáz aktivitás meghatározását az 0^ felhasználás amperometriás mérésével 25 °C-on Clark-elektród segítségével végezzük az alábbi közegben: 0,1 M káliumfoszfát pH = 7,4, 0,2 % nátriumcholát és 0,53 mM linolsav. Az enzimkoncentráció 25 nM A vizsgálati anyagot metilglikolban (fris sen desztillált) oldva adjuk hozzá. A vegyületek hígítását úgy választjuk meg, hogy az inkubációs összetételekben a metilglikol végkoncentrációja ne haladja meg a 2 %-ot, ilyen kezelés mel lett a kontroll összetételben nem lépnek fel névleges gátlások. Az enzimreakciót a nátriumcholát és linolsav hozzáadása '·. indítja be. A hat óanyagkoncentráció változtatásával a gátlás titrációs görbéjéből meghatározzuk az 50 %-os gátláshoz tartozó koncentrációt. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

1215-LOC

1. Táblázat IQq(u 14) -2,4,4’-triklór-2*-hidroxi-difeniléter (Triclosan) 2,4 -2,2’-dihidroxi-5,5’-dik1ór-difenilszulfid (Fenticlor) 1,4 -2,2’-dihidroxi-3,3]5,5’-tétrákiór-difenilmetán 9,5 -2,2’-dihidroxi-3,3j5,5’-tetrabróm-difenilmetán 2,8 -2,2’-dihidroxi-3,3’-diklór-5,5’-dibróm-difenilmetán 3,8 -4.4’-dihidroxi-3,3’5,5 -tetrabróm-difenilmetán 5,0 -4,4’-dihidroxi-3,3’-dibróm-5,5’-diklór-difenilmetán 10,5 -2,2,6,6 -tetrahidroxi-3,3,5,5 -tetraklór-difenilmetán 3,6 -2,2 -dihidroxi-3,3,5,5,6,6 -hexaklór-difeniImetán 3,5 -2-cenzil-4-klórfenol (Chlorophen) 2,0 -4-k1ór-2-met i1-6-benzi1f en ο 1 2.5 -2-k 1 ór-6-.met i 1 - 4-b enzi 1 f eno 1 28,0

5. Példa

Birkaondóhólyagból nyert prosztaglandin H-szintetáz aktivitásának gátlása

Birkaondóhólyagból a prosztaglandin H-szintetázt az irodalomban leirt eljárással |_Van dér Oudaraa,F.J.G.; Buyntenhek, M. ; Methods Enzymol. 86, 60 (1982)] kapjuk meg.

Az enzimaktivitás meghatározását az oxigén felhasználás polarográfiás mérésével Clark-elektróddal végezzük.

A reakcióelegy 400 pg/ml prosztaglandin H—szintetázt tartalmaz 0,1 M tris-HCl-pufferben pH =8,0, 5 mM triptofán, 1 pH heram és 0,124 mii arahidonsav. A vizsgálati anyagot metilglikolban oldjuk és 10 percig 25 °C-on inkubáljuk az enzimmel arahidonsav távo11 ét ében. Az enzimreakciót arahidionsavval indítjuk el.

A hatóanyagkoncentráció változtatásával a gátlás titrációs görbéjéből határozzuk meg az 50 %-os gátláshoz tartozó koncentrációt. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. Táblázat

---------- PG-H-szmtet áz ^IC5o(uM)

-2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difeniléter (Triclosan)23,0

-2,2 -dihidroxi-5,5 -diklór-difenilszulfid (Fentiklór) 15,5

2 2

-2,2 -dihidroxi—3,3,5,5 -tetraklór-difenilmetán60,0

22

-2,2 -dihidroxi-3,3,5,5 -tetrabróm-difenilmetán45,0

22

-2,2 -dihidroxi-3,3 -diklór-5,5 -dibróm-difenilmetán28,0

-4,4 -dihidroxi-3,3,5,5 -tetrabróm-difenilmetán17,0

-4,4’-dihidroxi-3,3’-dibróm-5,5’-diklóf-difenilmetán180,0

2 12

-2,2,6,6 -tetrahidroxi-3,3 ,5,5 -tetraklór-difenilmetán 17,0 -2,2 -dihidroxi-3,3,5,5,6,6 -hexaklór-difenilmetán17,0

-2-benzil-4-klórfenol (Chlorophen) 40,0

-2-klór-2-metil-6-benzi1fenol30,0

-2-klór-6-metil-4-benzilfenol35,0

Az alábbi példák illusztrálják a fent leirt találmányt korlátozás nélkül

1. Készítmény példa

2

0,05 % 2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difeniléter tartalmú kenőcsöt az alábbiak szerint állíthatunk elő:

összetétel:

hatóanyag	0,05 %
vazelin	45,0 %
paraf inolaj	19,6 %
cetilalkohol	5,0 %

összetétel:

szorbitan-szeszquioleát méhviasz

5,0 %

5,0 % p-hidroxibenzoesavészter

0,2 % sómentesitett vízzel

100,0 %-ra

A szilárd anyagokat és az emulgeátorokat összeolvasztjuk és ebben oldjuk a hatóanyagokat. A tartósítószert vízben oldjuk és

c.z oldatot a zsiralvadékba emulgeáljuk magasabb hőmérsékleten és lehűt j ük.

2. Készítmény példa:

0,5 % 2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difeniléter tartalmú krémet az alábbiak szerint állíthatunk elő

összetétel :
hatóanyag	0,5	%
izopropilpalmi tát	8,0	%
cetilpalmitát	1,5	%
szilikonolaj 100	0,5	%
szorbitan-monosztearát	3,0	%
poliszorbát 60	3,5	%
1,2-propi1énglikol PH	20,0	%
akrilsav polimerizátum	0,5	%
trietanolamin	0,7	%
sómentesitett vízzel	100,0	%-ra

Az akrilsavpolimerizátumot sómentesitett viz és 1,2-propi— lénglikol keverékében szuszpendáljuk. Ezután keverés közben hozzáadjuk a trietanolamint, ami által egy nyálkás anyagot kapunk.

-15Izopropil-palmilát, cetilpalmilát, szilikonolaj,·szorbitanmonosztearát és poliszorbát keverékét 75 °C-ra melegítjük és ebben oldjuk a hatóanyagot. Ezt a zsíros fázist keverés mellett egyidejűleg körülbelül 75 °C-ra felmelegitett nyálkás anyaggal őszszedolgozzuk és hidegre keverjük.

3- Készítmény példa:

0,05 % 2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difeniléter tartalmú krémet az alábbiak szerint állíthatunk elő:

összetétel:

hatóanyag cetilpalmitát PH	0,05 % 2,0 %
cetilalkohol PH	2,0 %
telített közepes szénláncú zsírsavak triglicerid-
jeinek keveréke	5,0 %
sztearinsav	3,0 %
glicerinsztearát PH	4,0 %
cetomakrogal 1000	1,0 %
mikrokristályos cellulóz	0,5 %
1,2-propilénglikol, desztillált	20,0 %
sómentesitett vizzel	100,0 %-ra

A cetilalkoholt, cetilpalmitátot, a trigliceridek keverékét és a glicerinsztearátot összeolvasztjuk és ebben oldjuk a hatóanyagot. A víz egy részében diszpergáljuk a mikrokristályos cellulózt. A víz maradék részében oldjuk a cetomakrogolt és hozzákeverjük a propilénglikolt nyálkaként. A zsíros fázist végül keverés közben a vizes fázishoz adjuk és hidegre keverjük.

-··-♦·--

4-. Készítmény példa , >

0,5 % 2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difeniléter tartalmú

átlátszó hidrogélt az alábbaik szerint állítunk elő: összetétel:
hatóanyag	0,5
propilénglikol	10,0-20,0
izopropanol	20,0
hidroxipropil-metilcellulóz	2,0
viz	ad 100,00

% %

%

A hidroxipropil-metilcellulózt vízben duzzasztjuk. A hs tóanyagokat izopropanol és propilénglikol keverékében oldjuk. Végül a hatóanyag oldatot a megduzzasztott cellulóz származékkal összekeverjük és, kívánt illatosító anyaggal (0,1 %) egészti jük ki.

5. Készítmény példa

0,005 % 2,4,4- -trklór-2 -hidroxi-difeniléter tartalmú átlátszó hidrogélt az alábbiak szerint állítunk elő:

összetétel:

hatóanyag propilénglikol izopropanol akrilsavpolimer t r i e t an ο 1 am i n viz

0,005 %

20,0 %

2,0 %

3,0 % ad 100,0 %

Az akrilsavpolimert és vizet diszpergáljuk és trietanolaminnal semlegesítjük. A hatóanyagot izopropanol és propilén• ·

glikol keverékében oldjuk. Végül a hatóanyagoldatot a géllel összekeverjük, ha kívánt illatosító anyaggal (0,1 %) egészítjük ki .

6. Készítmény példa i í

0,01 % 2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difeniléter tartalmú habsprayt az alábbiak szerint állíthatunk elő:
összetétel:
hatóanyag		0,01	%
cetilalkohol		1,70	%
-paraffinolaj sűrűnfolyó	1,00	%
izopropilmirisztát		2,00	%
cetomakrogol 1000		2,40	%
szorbitanmonosztearát		1,50	%
1,2-propilénglikol PH		5,00	%
metilparaben		0,'18	%
propilparaben		0,02	%
chemoderm 314		0,10	%
sómentesített vízzel		100,00	%-ra

A cetilalkoholt, a parafinnolajat, az izopropilmirisztátot, a cetomakrogolt és a szorbitansztearátot összeolvasztjuk és ebben oldjuk a hatóanyagokat. A metil- és propilparabent propilénglikolban oldjuk és forró vízhez adjuk. Végül az olvadékot és az oldatot összekeverjük. Lehűlés után hozzáadjuk a chemodermet és vízzel a végső súlyra egészítjük ki.

Lekötés ml keveréket alumínium dobozba töltünk. A dobozt szeleppel látjuk el, és a hordozógázzal nyomás alatt megtöltjük.

« · < « ♦ · · « · · *

7. Készítmény példa ) 5 % 2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difeniléter tartalmú szemkenőcsöt az alábbiak szerint állíthatunk elő:

összetétel:

hatóanyag paraffinolaj sűrűn folyó vízmentes gyapjűzsir fehér vazelin

100 %

Az alkatrészeket összeο1vasztjuk és sterilre szűrjük.

8. Készítmény példa

0,025 % 2,4,4 -triklór-2 -hidroxi-difenilétert tártálmazó inszuf1ációra alkalmas kapszulát az alábbiak szerint állithatunk elő:

összetétel: (1000 kapszulára) hatóanyag

25,00 g

A hatóanyagokat és a finomra őrölt laktózt összekeverjük. A kapott port megszitáljuk és 0,05 g-os adagokban zselatinkapszulába töltjük.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Az (i) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerösszetételek, ahol

X oxigént, ként vagy -CHg- csoportot

Y klórt vagy brómot

Z SOgH, NOg maradékot vagy C^-C^ alkil csoportot r 0-3 közötti számot o 0-3 közötti számot p 0-t vagy 1-t m 1-t vagy 2-t n 0 vagy 1-t jelent

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerösszetétel, amely

az (la) általános képletű vegyületet tartalmazza, ahol X oxigént, ként vagy -CHg- csoportot Y klórt vagy brómot z S02H, NO2 maradékot vagy C-^-G^- alkil csoportot r 0·- 3 -közötti számot o 0-3 közötti számot P 0-t vagy 1-t m 0-t vagy 1-t n 0-t vagy 1-t jelent. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerösszetétel, amely az

(L·) általános képletű vegyületet tartalmazza, ahol

X oxigént, ként vagy -CHg- csoportot

Y klórt vagy brómot jelent és *

m = 0 , η = 0 , vagy- 1, 0 = 1 vagy 2 r = 1 vagy 2 és ρ = 0.

4. A 2. igényponr szerinti gyógyszerösszetétel, amely az (l<? általános képletű vegyületet tartalmazza, ahol

X oxigént

Y klórt m = 0, n = 0, o=l, r=2 és p=0 jelent.
5. Az 1-4 igénypontok szerinti gyógyszerösszetétel, amely az fi) általános képletű vegyületet tartalmazza 0,01 - 15 előnyösen 0,1 - 4 súly %-ban.
6. Az 1-5 igénypontok szerinti gyógyszerösszetétel, azzal jellemezve, hogy az kiegészítésként penetrációt gyorsító anyagot tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerösszetétel, amely penetrációt gyorsító anyagként karbamidot, propi1énglikolt vagy oleinsavat tartalmaz.
8. Az 1-4 igénypontok szerinti gyógyszerösszetétel azzai jellemezve, hogy legalább egy gyulladás elleni, antipsoriatikus, sejtszaporodást szabályozó spasmalytikus, gasztroprotektiv vagy antiasztmatikus hatóanyaggal van kiegészítve.
9. Az 1-8 igénypontok szerinti gyógyszerösszetétel alkalmazása mind gyulladásos, allergiás vagy spasmolytikus megbetegedések mind psoriasis, asztma bronchiale vagy sejtszaporodás zavarral járó betegségek lokális és/vagy inhalativ kezelésére.
10. Az 1-4 igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása gyógyhatású készítmények előállítására gyulladásos, allergiás vagy spasmolytikus megbetegedések vagy psoriasis, asztma bronchiale vagy sejtszaporodás zavarral járó betegségek kezelésére.