HU210746B - Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210746B
HU210746B HU903397A HU339790A HU210746B HU 210746 B HU210746 B HU 210746B HU 903397 A HU903397 A HU 903397A HU 339790 A HU339790 A HU 339790A HU 210746 B HU210746 B HU 210746B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
para
dihydro
Prior art date
Application number
HU903397A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903397D0 (en
HUT57758A (en
Inventor
Dennis Bigg
Alain Duflos
Jean-Pierre Reiu
Original Assignee
Pf Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pf Medicament filed Critical Pf Medicament
Publication of HU903397D0 publication Critical patent/HU903397D0/hu
Publication of HUT57758A publication Critical patent/HUT57758A/hu
Publication of HU210746B publication Critical patent/HU210746B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A vérlemezke aggregációt gátló anyagok - melyek alapvető aktivitása a trombózis elleni küzdelemben alkalmazható - egyre inkább használatosak preventív, illetve terápiás célokra szívkoszorúérgörcs, szívinfarktus, atheroma és szívizom ischémia esetében.
A tromboxán A2 (TxA2) az a mediátor, ami a leggyakrabban játszik szerepet a vérlemezke aggregációban és a legerőteljesebb proaggregációs hatóanyag, a vérlemezben lévő arachidonsav metabolizmusa során alakul ki. (F. Nummano, Aherosclerose and antiplatelet therapy, Drugs of Today, 27, 41, 1985).
Fiziológiás rendellenességek során a TxA2 tevékenységét kialakulásának számos lépcsőjénél lehet akadályozni, elsősorban szintetizálódásának vagy hatáskifejtésének inhibitálásával, amely az aggregációt okozó TxA2 receptorok blokkolásával érhető el.
A TxA2 receptor antagonista molekulák terén folytatott kutatások jelenleg is folynak, és ígéretesnek tűnnek az ilyen jellegű betegségek leküzdése szempontjából (Antithrombotic Agents, M. KUCHAR and V. REJMOLEC, Drug of the Future 77, 689, 1986; Comparison of the action of TxA2 receptor antagonists, A. M. LEFER, Drugs of Today 27, 283, 1985).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét [X jelentése -CH2- csoport és -Ajelentése (a), (b), (d) vagy (e) képletű csoport] ismertetik a jelen bejelentés elsőbbségi napja után publikált US 4 931 462 számú szabadalmi leírásban. A vegyületek előállítására alkalmazott eljárás azonban számos hátrányos tulajdonsággal rendelkezik a jelen leírásban ismertetett eljárásokhoz képest. Nevezetesen, az alkalmazott klórmetilezés nem szelektív, így a kérdéses köztiterméket izomerek keverékeként kapják, a következő lépésben a nagyon mérgező nátrium-cianidot kell alkalmazni, míg egy további lépésben a hidrogénezés során igen nagy nyomást (280 bar) és hosszú reakcióidőt (3 nap 100 °C-on) alkalmaznak, mimellett a kitermelés ebben a lépésben csupán 25%-os. A teljes reakciósorozat kitermelése mindössze 3-4%-os.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek a képletben R jelentése fenil- vagy naftilcsoport, melyek adott esetben egy vagy több C1-C4 szénatomszámú alkilcsoporttal, halogénatommal, Cj-C4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituáltak;
R, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú C]-C4-alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú Cj-Cg-alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú Cj-C6-alkilcsoport;
X jelentése >CH2, >CH-OH; >C=O; >C=N-OR4; ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
A jelentése (a)—(j) képletű csoport;
n értéke 1-4 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletben
R2
I (CH)n részlet maximális szénatomszáma 10. valamint hidrátjainak, gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen sóinak előállítására.
Sók közül előnyösként kiemeljük a nátrium, kalcium, cink, 2-hidroxi-etil-ammónium, bisz(2-hidroxietil)-ammónium, trisz(2-hidroxi-etil)-ammónium, morfolinsókat, és ezek hidratált formáit.
Az (I) általános képlet felöleli a vegyületek racém keverékét, vagy bármelyik enantiomert, diasztereomert vagy ezek bármely arányú keverékét.
Az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra előnyös példaként adjuk meg a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-csoportokat. Az R jelentésében szereplő fenil vagy naftil csoport szubsztituensek közül az alábbi előnyös csoportokat emeljük ki; metil-, etil-, izopropil-, fluor-, klór-, brómatom, metoxi-, etoxi-csoport.
A találmány további tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozó eljárás. Ezek a készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy vivőanyagok megfelelő keverékében tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek előállításának előnyös változatait az alábbiakban részletezzük.
A szintézis utak kiindulási anyagjai a 2- vagy 3-pozícióban észterezett karboxil-csoportot tartalmazó indán-származékok vagy benzo-heterociklusos vegyületek [(II) általános képlet], A (II) általános képletben A jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal, azzal az eltéréssel, hogy nem jelenthet (b), (e), (h) vagy (j) képletű csoportot, továbbá R5 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadott R3 jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy nem lehet hidrogénatom.
Első lépésben egy (II) általános képletű vegyületet Fridel-Crafts reakcióba visszük egy megfelelően szubsztituált (ΙΠ) általános képletű savklorid (Yj = klóratom) származékkal - a képletben n és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentéssel megegyezőek, és Y jelentése halogénatom (bróm- vagy klóratom), vagy egy RgOCONRj általános képletű alkoxi-karbonil-amino-csoport, ahol a képletben R8 jelentése elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport. Ezzel a reakcióval kapjuk a megfelelő (IV) általános képletű acil-származékot (A eljárás).
Második lépésben egy (IV) általános képletű vegyületet az la és lb reakcióvázlatok szerint alakítunk át a találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületekké, mikor is Y jelentése halogénatom (klórvagy brómatom), vagy a 2. reakcióvázlat szerint járunk el abban az esetben, amikor Y jelentése egy alkoxi-karbonil-amino-csoport.
A reakcióvázlatokban a szubsztituensek jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.
Az alábbiakban ismertetjük azt az eljárássorozatot, mikor is Y jelentése halogénatom (bróm- vagy klóratom) a (IV) általános képletű vegyületben (la reakcióvázlat).
HU 210 746 B
A (IVa) általános képletű vegyületnek vizes alkoholos keverékben nátrium-nitriddel végrehajtott kondenzációs reakciójával kapjuk az (V) általános képletű vegyületeket (B eljárás), és ez utóbbi vegyületet katalizátor jelenlétében egy savas-alkoholos közegben végzett hidrogénezéssel kapjuk a (VI) általános képletű észterezett amino-keton sóját, például hidrogén-klorid sóját (C eljárás). A fenti (VI) általános képletű származéknak egy megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű szulfonil-halogenid származékkal bázis (például piridin) jelenlétében végrehajtott kondenzációjával kapjuk a (VIII) általános képletű vegyületeket, melyek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R] jelentése hidrogénatom (D eljárás). Ezt az észtert dioxánban vagy alkohol/nátrium-hidroxid keverékben elszappanosítva kapjuk a (IX) általános képletű szulfamidoketo-savat, amely olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R, és R3 jelentése hidrogénatom (G eljárás). Ez a (IX) általános képletű ketonsav forró reakciókörülmények között piridinben reagálva egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált R4ONH2 képletű aminnal adja a megfelelő (X) általános képletű oximokat (Hj eljárás): Szubsztituált vagy szubsztituálatlan (R4)2N-NH2 általános képletű hidrazinnal végzett forró reakciókörülmények között végrehajtott kondenzációs reakcióban kapjuk a (XI) általános képletű megfelelő hidrazinokat (H2 eljárás).
Ha az (V) általános képletű vegyületeket tovább hidrogénezzük, akkor a (VI) általános képletű intermedier vegyületen keresztül kapjuk a (XII) általános képletű amino-alkoholokat (C eljárás). Ezeket az amino alkoholokat előállíthatjuk a keton vegyületből is, borohidriddel (nátrium vagy kálium) alkoholos közegben végzett redukcióval (E eljárás). Oldószerként célszerű ugyanazt az alkoholt tartalmazni, amely maradéka az észtercsoportban található, mert különben a (XII) általános képletű átészterezett formáját kapjuk. A (XIII) általános képletű hidroxi-szulfamido-észtereket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű keton-származékból az E eljárás szerint, vagy a (XII) általános képletű amino vegyületnek egy (VII) általános képletű szulfonil-halogeniddel végzett kondenzációs reakciójával (D eljárás). Ezeknek a vegyületeknek a G eljárás szerinti elszappanosításával kapjuk a (XIV) általános képletű hidroxi-szulfamid-savakat.
Trietil-szilán hatására trifluor-ecetsavas közegben a (VI) általános képletű amino-ketoészterek karbonil csoportját szelektíven lehet metiléncsoporttá redukálni, és így kapjuk a (XV) általános képletű aminoésztereket (F eljárás). Ezek a vegyületek előállíthatók a C eljárás szerint is egy erősen savas közegben (N eljárás). A (XV) általános képletű vegyületeknek a megfelelő szulfonil-kloriddal végzett kondenzációjával (D eljárás) kapjuk a (XVI) általános képletű szulfamido-észtereket, melyeket a G eljárás szerint elszappanosítva megkapjuk a (XVII) általános képletű megfelelő telített savszármazékokat. Ezeket az utóbbi vegyületeket megkaphatjuk a megfelelő (IX) általános képletű keton származékból vagy trietil-szilánnal végzett redukcióval (F eljárás), vagy erősen savas közegben végzett katalitikus hidrogénezéssel (M eljárás) vagy Clemmensen eljárással naszcensz hidrogént tartalmazó közegben (cink/tömény sósav toluolban) - lásd N eljárás.
A (XVII) általános képletű vegyületeknek R3I vagy a megfelelő szulfát, (R3)2SO4 általános képletű vegyületekkel halogenidek (bromid, jodid) jelenlétében végzett dialkilálásával a megfelelő dinátrium-származék keletkezését követően kapjuk meg a (XVIII) általános képletű észterezett és N-alkilált vegyületeket, ahol R, = R3 (L eljárás).
Az lb reakcióvázlatnak megfelelően a (IVa) általános képletű intermedier vegyület karbonilcsoportjának metiléncsoporttá történő redukciójával előállíthatjuk a (XIX) általános képletű halogén-észtereket. Az eljárást végrehajthatjuk az F eljárás szerinti Et3SiH/CF3COOH rendszerrel vagy az N eljárás szerinti katalitikus hidrogénezéssel, melyet erős savas közegben hajtunk végre, vagy az M-Clemmensen-féle redukciós eljárással, melyet cink/tömény sósav közegben, toluol jelenlétében forró körülmények között hajtunk végre. A kapott (XIX) általános képletű bróm-észter könnyen kondenzációs reakcióba vihető DMF közegben emelt hőmérsékleten egy (XX) általános képletű szekunder szulfonamiddal - a képletben R7 jelentése R,-gyel egyező, azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, vagy COOR6 csoport, ahol R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy benzilcsoport -, és így kapjuk a (XXI) általános képletű szulfonamidot, amely a nitrogénatomon teljesen szubsztituálva van (I eljárás). A G eljárás szerinti elszappanosítással kapjuk meg a megfelelő (XXII) általános képletű savakat. Ez utóbbi vegyületek emelt hőmérsékleten alkoholos közegben (R3OH) egy erős sav jelenlétében (koncentrált H2SO4) észterezési reakcióba vihetők (K eljárás) és így kapjuk a megfelelő (XXIII) általános képletű észtereket.
A (IVa) általános képletű kiindulási intermedier vegyületeket közvetlenül is alávethetjük a (XX) általános képletű megfelelő szulfonamidok nátriumsójával végzett kondenzációs reakciónak (I eljárás) és így megkapjuk a (XXIV) általános képletű vegyületeket. Ez utóbbiakat a G eljárás szerint átalakíthatjuk a megfelelő (XXV) általános képletű ketoszulfonamidosavakká. Amikor R7 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, a reakció előtt végrehajthatjuk a fenti csoport hidrogénkloridos etil-acetátban végzett hasítását (P eljárás) és így megkapjuk az olyan (XXV) általános képletű észtereket, ahol R, jelentése hidrogénatom, melyeket ezt követően a G eljárással elszappanosíthatunk R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó savakká. A (XXIV) általános képletű keton funkciós csoportját részlegesen vagy teljesen redukálhatjuk a (IX) általános képletű vegyületek redukciójának leírt módok szerint. A (XXIV) általános képletű vegyületek részleges redukciója vezet a (XXVI) általános képletű hidroxil-szulfamido-észterekhez (C és E eljárás). Ezeket a származékokat a G eljárás szerint elszappanosítva kapjuk a (XXVII) általános képletű származékokat, melyeket (XXVIII) általános képletű vegyületekké észterezhetünk alkoholokkal emelt hőmérsékleten kénsavas közegben (K eljárás). A (XXIV) általános képletű vegyületek karbonil3
HU 210 746 Β csoportjának CH2 csoporttá történő teljes redukciójával kapjuk a (XXI) általános képletű vegyületeket, melyeket alávethetünk a fenti F, M és N eljárások bármelyikének. A szulfamido észter könnyen elszappanosítható a G eljárás szerint a (ΧΧΠ) általános képletű megfelelő savvegyületekké.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, melyeknél Y jelentése alkoxi- vagy benziloxi-karbonilcsoport, az alábbiak szerint állítjuk elő (lásd 2. reakcióvázlat).
A (IVb) általános képletű ketoészter-karbamát (a képletben R8 jelentése egyenes vagy elágazó láncú C]-C8-alkilcsoport) szintén részlegesen redukálható hidroxi-származékká vagy teljes redukcióval a karbonilcsoport CH2-csoporttá alakítható. A (IVb) általános képletű vegyületek (XXIX) általános képletű vegyietekhez vezető részleges redukcióját alkoholos oldószerben borohidrid jelenlétében hajtjuk végre (E eljárás). A (XXX) általános képletű amino-hidroxilsavakat eredményező G eljárás szerinti védőcsoport eltávolítást egy koncentráltabb bázikus közegben emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. A (XXX) általános képletű amino-hidroxil-savat vagy ennek nyers nátriumsóját ezt követően (VII) általános képletű szulfonil-haliddal végrehajtott kondenzációs reakciónak vetjük alá, mely reakciót bázikus vizes közegben, például nátrium-hidroxidban 9-11 pH értéken hajtunk végre, és így kapjuk savanyítást követően a (XXVII) általános képletű savakat.
Ezzel párhuzamosan a (IVb) általános képletű karbonilcsoportja CH2 csoporttá redukálható az F és M eljárásokkal, és így megkapjuk a (XXXI) általános képletű vegyületeket, melyekből a védőcsoportokat eltávolíthatjuk a (XXX) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott módszerek szerint, és így megkapjuk a megfelelő (XXXII) általános képletű aminosavakat. Ezeket az aminosavakat vagy ezek nyers nátriumsóit alávethetjük a (VII) általános képletű szulfonil-halidokkal végrehajtott J eljárás szerinti kondenzációs reakciónak, és így kapjuk a (XXII) általános képletű vegyületeket.
Az A jelentésében telítetlen heterociklust tartalmazó származékokat a megfelelő telített (XXI) vagy (XXIV) általános képletű észterekből állítjuk elő N-bróm-szukcinimiddel végrehajtott bróm szubsztituálással és párhuzamosan végzett hidrogén-bromid kihasítással, melyet emelt hőmérsékleten klórozott oldószerben, mint például széntetrakloridban hajtunk végre, és így kapjuk a megfelelő (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet (R eljárás), majd ezt követően a G eljárás szerinti elszappanosítással kapjuk a (XXXIV) általános képletű furán sorozatbeli savakat (lásd 3. reakcióvázlat).
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen sóit az (I) általános képletű vegyületek (R3 = H) és egy szerves vagy szervetlen bázis (hidroxi- vagy alkoholát formában) reakciójával kapjuk meg, mely reakciót alkoholos oldószerben vagy egy alkohol/víz keverékben vagy acetonban hajtunk végre. A sót szűréssel távolítjuk el (amennyiben nem oldható a közegben) vagy az oldószer elpárologtatásával és kívánt esetben végrehajtott átkristályosítással kapjuk meg.
1. példa
5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav [(1) képletű vegyület] előállítása la) Etil-5-bróm-acetil-2,3-dihidro-2-benzojuránkarboxilát, (IV) általános képlet (Y = Br, R2 = H, A = a,R5 = Et,n = l), [(la) képletű vegyület, A eljárás]
42,5 g (0,22 mól) etil-2,3-dihidro-2-benzofuránkarboxilát és 58,1 g (0,288 mól) bróm-acetil-bromid 500 ml metilén-kloridban készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hutjük, majd 15 perc leforgása alatt 73,3 g (0,55 mól) vízmentes alumínium-kloriddal kezeljük. A keveréket további 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 3 óra leforgása alatt lassan engedjük 20 ’C-ra melegedni. Akeveréket 0 ’C hőmérsékleten szokásos módon eljárva tömény sósavoldattal hidrolizáljuk, majd ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk, majd nátrium-bikarbonáttal hígítjuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk (80 g terméket kapunk). A maradékot 250 ml forrásban lévő izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, keveréssel elősegítve a kristályosodást. Lehűlve 56 g (81%) (la) képletű intermedier vegyületet kapunk.
(la) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: Ci3H13BrO4;
- molekulatömeg: 313,152;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 70 ’C;
- IR (KBr): 4CO 1675, ^COOEt 1750 cm-';
- NMR (CDC13) δ: 1,32, t, 3H, CH3; 3,40, q, 1H,
ArCH2C(O)COOEt; 3,62, q, 1H, ArCH2C(O)COOEt; 4,28, q, 2H, COOCH2Me; 4,38, s, 2H,
BrCH2CO; 5,29, q, 1H, OCHCOOEt; 6,94, d, 1H,
Ar orto OCH2; 7,84-7,88, m, 2H, Ar orto CO.
lb) Etil-5-azido-acetil-2,3-dihidro-2-benzofuránkarboxilát, (V) általános képletű (R2 = H, n = 1,A = a, R5 = Et), [(lb) képletű vegyület, B eljárás] g (32 mmol) etil-5-bróm-acetil-2,3-dihidro-2benzofurán-karboxilát (la) 130 ml etanolban készült oldatát jégfürdőben hűtjük, majd 2,3 g (35 mmol) nátrium-nitridnek 6 ml vízben készült oldatával kezeljük úgy, hogy az oldatot 10 perc leforgása alatt csepegtetjük be. A jégfürdőt eltávolítjuk, majd az oldatot 5 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük.
A kapott származék kiválik az oldatból. 16 órai hűtőben való tárolás után az (lb) képletű vegyület kristályait szokásos módon kinyerjük.
(lb) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C13H13N3O4;
- molekulatömeg: 275,264;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 85 ’C;
- IR (KBr): a/CO 1683, /COOEt 1738, 4CN3
2125 cm_);
- NMR (CDC13) δ: 4,49, s, 2H, N3CH2CO.
HU 210 746 B le) Etil-5-amino-acetil-2,3-dihidro-2-benzofuránkarboxilát-hidrogén-klorid, (VI) képletű vegyület, (R2 = H, n = 1, A = a, Rs, = Et), [(le) képletű vegyület, C eljárás]
9,2 g (33,4 mmol) etil-5-azido-acetil-2,3-dihidro-2benzofurán-karboxilát 500 ml metanolban készült oldatát és 30 ml 1 mol/l-es hidrogén-klorid oldatot 1,5 g 10%-os csontszénre felvitt palládiummal hidrogén áramban 2,5 órán át a szokásos módon eljárva hidrogénezünk. Nitrogéngázzal való átöblítés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml izopropil-alkoholban felvesszük, majd a keveréket egész éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keveijük. Az (le) képletű vegyületet tartalmazó kristályokat szokásos módon kinyeijük (6 g, 63%-os kitermelés).
(le) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C13H16C1NO4;
- molekulatömeg: 285,727;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 152 °C;
- IR (KBr): ^NH 3000, ^COOEt 1740, a/CO
1680 cm-1;
- NMR (CDC13) 8: 4,5-4,7, m, 2H, NCH2CO.
ld) Etil-5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)2,3-dihidro-2-benzofiirán-karboxilát, (Vili) általános képletű vegyület (R = p-ClC6H4-, R2 = H,n = l,A-a,R5 = Et); illetve olyan (I) általános képletű vegyület, ahol (R\=H és X=CO), [(ld) képletű vegyület, D eljárás]
5,8 g (20,2 mmol) etil-5-amino-acetil-2,3-dihidro2-benzofurán-karboxilát-hidrogén-klorid (le) 65 ml piridinben készült oldatát -5 °C-ra hűtjük, és 5,5 g (26,1 mmol) p-klór-benzol-szulfonil-kloriddal kezeljük. A keveréket 1/4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd engedjük 20 °C-ra melegedni, és további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hidrolizáljuk, majd ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk 100 ml vízzel, majd a pH-értéket 5,5-re állítjuk be tömény sósav-oldat adagolásával, majd ezután az oldatot sós vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és éterből vagy izopropil-éterből kicsapatjuk (6,3 g, kitermelés: 73%).
Az (ld) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: Cj9H18ClNO6S;
- molekulatömeg: 423,871;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 153 °C;
- IR (KBr): ^SO2N 1160-1350, ÁX) 1688, ^COOEt
1738JNH 3300 cm-’;
- NMR (CDCI3) δ: 4,39, d, 2H, NCH2CO; 5,8, t, IH,
NH; 7,42-7,48, dd, 2H, Ar orto Cl; 7,78-7,84, dd,
2H, Ar orto SO2.
le) 5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (IX) képletű vegyület elszappanosítása (G eljárás) (R = pCl
R2 = H, A = a); illetve (I) általános képletű vegyület, (R} -H, R3- H, X = CO), [(1) képletű vegyület]
3,8 g (9 mmol) etil-5-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát [(ld) képletű vegyület] 40 ml metanolban 25 °C hőmérsékleten készült oldatának pH-értékét 11,8-ra állítjuk be 10 ml 1 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal. A pH-értékét 11,5-en tartjuk, 6 ml 1 mol/l-es nátrium-hidroxid oldat csepegtetésével. A keveréket 1,5 órán át keverjük, majd jéggel lehűtjük, és az oldat pH-értékét 3,3-re állítjuk be 1 mol/l-es sósav oldat adagolásával. 0 °C hőmérsékleten 20 percen át végzett keverést követően a termék kristályait összegyűjtjük, jeges vízzel átmossuk, majd szárítjuk (2,7 g). Izopropil-alkoholból végzett átkristályosítást követően 2,05 g (58%) (1) képletű vegyületet kapunk kristályos formában.
Az (1) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C]7H14C1NO6S;
- molekulatömeg: 395,817;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 124 °C;
- IR (KBr): VSO2N 1170-1360, a/CO 1695, <COOH
1730JNH 3300 cm’1;
- NMR (CDCI3) δ: 5,31, q, IH, OCHCOO;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
2. példa
5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav ](2 képletű vegyület)]
a) N-etoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamid nátrium-sója (XX) általános képlet, (R-j = EtOCO,
R = p-ClCfpf; Na-só) [(2a) képletű vegyület] g (0,443 mól) para-klór-benzol-szulfonamid és
157,2 g (1,13 mól) 98:2 arányú K2CO3/KI keverék 50 ml acetonban készült keverékét 25 °C hőmérsékleten 62,6 g (0,576 mól) etil-klór-formiáttal kezeljük úgy, hogy azt 30 perc alatt csepegtetjük az elegyhez, miközben mechanikus keverést alkalmazunk. A reakció enyhén exoterm, és miután a hőmérséklet 40 °C-on stabilizálódik, a keveréket erőteljesen refluxáltatjuk 2 órán át. Lehűlést követően a keveréket 500 ml összetörtjégre öntjük, majd a szulfonamidot éterrel extraháljuk. A kapott maradékot mosás után szárítjuk, majd szárazra pároljuk és 80 ml forró éterben feloldjuk, majd ezt követően ciklohexán adagolásával történő kicsapással 100 g (86%) fehér (2a!) képletű származékot kapunk.
A (2a)) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C9H]0ClNO4S;
- molekulatömeg: 263,70;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 80 °C.
g (75,8 mmol) fenti szulfonamidot adunk 25 °C hőmérsékleten nátrium-metilátnak metanolos oldatához. Ez utóbbit 1,75 g (75,8 mmol) nátriumból állítjuk elő, miközben hideg vizes fürdőt alkalmazunk, majd a keveréket ezt követően 2,5 órán át 25 °C hőmérsékle5
HU 210 746 Β ten keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, majd a maradékot eldörzsöljük, és egész éjszakán át 250 ml éterben tartjuk. Az oldhatatlan (2a) képletű vegyületet szűréssel eltávolítjuk (14 g, kitermelés: 65%):
A (2a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: CgHgClNNaC^S;
- molekulatömeg: 285,68;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 220 °C.
b) Etil-5-(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzol-szuljonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzojiirán-karboxilát, (XXIV) általános képletű vegyület (R=pClCfJii-, í?7 = EtOCO, R2 = H, n = 1, A = a, R5 = Et), [(2b) képletű vegyület, I eljárás]
12,8 g 44,8 mmol fenti (2a) képletű vegyület nátriumsóját 200 ml DMF-ben oldjuk, majd a keveréket 4 °C-ra hűtjük jégfürdőben, majd 12,79 g (40,7 mmol), la) példa szerint előállított etil-5-bróm-acetil-2,3-dihidro-benzofurán-karboxiláttal kezeljük gyorsan. A keverést egész éjszakán át 25 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd 30 percen át 50 °C-os olajfürdőn át folytatjuk a keverést. Miután a hőmérséklet 25 °C-ra visszaállt, a keveréket 400 ml darált jégre öntjük, majd a terméket éterrel extraháljuk és szokásos módon kinyerjük.
22,4 g (100%) (2b) képletű terméket kapunk. A termék nyers formában is alkalmazható, vagy izopropil-alkoholból átkristályosíthatjuk.
(2b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C22H22C1NO8S;
- molekulatömeg: 495,934;
- amorf fehér por;
- olvadáspont: 98 °C;
- IR (KBr): ^SO,N 1170-1350, 5CO 1700, ^COOEt és NCOOEt 1755 cm’1;
- NMR (CDC13) δ: 1,12, t, 2H, COCH2CH3; 4,12, q, 2H, NCOOCH2CH3; 5,27, s, 2H, COOCH2N; 7,51, d, 2H, Ar orto Cl; 8,03, d, 2H, Ar orto SO2.
2c) 5-[2-(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamido)-etil]-2,3-dihidro-2-benzoj:urán-karboxilát, (XXI) általános képletű vegyület, (R=pClCfif- R-, = EtOCO-, R2 = H,A = a,R5 = Et) (F eljárás)
22,4 g (40,7 mmol) fenti (2b) képletű nyers anyag ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 25 ’C hőmérsékleten 19,5 ml (14,19 g avagy 122 mmol) trietil-szilánnal kezeljük, majd a keveréket 24 órán át keverjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot toluolban felvesszük, az oldatot szárazra pároljuk, így kapjuk a (2c) képletű vegyületet, amelyet alkalmazhatunk nyers formában (100%-os kitermelés) vagy tisztíthatjuk szilikagéllel töltött oszlopon eluensként 60% ciklohexánt, 30% metilén-kloridot és 10% etil-acetátot tartalmazó keveréket alkalmazva - ez esetben a (2c) képletű vegyületet 70%-os kitermeléssel kapjuk.
A (2c) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C22H24C1NO7S;
- molekulatömeg: 481,951;
- színtelen olaj;
- IR (film): SO2N 1170-1350, COOEt és NCOOEt
1755 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: 2,96, t, 2H, ArCH2CH2N; 4, t, 2H,
ArCH2CH2N; 7-7,06, m, 2H, Ar orto - CH2.
2d) 5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2,3dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (XXII) általános képlet (R = p-ClCfil^ /?, = R2 = Η, n-1, Λ = a), illetve olyan (I) általános képletű vegyület, ahol (X = CH% R3 = H) [(2) képletű vegyület, G eljárás]
A fenti nyers (2c) képletű vegyületet (40,7 mmol) ml dioxánban felvesszük, majd az oldatot 80 ml 5 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és keverés közben 50 ’C hőmérsékleten hevítjük 15 percen át. A keveréket 500 ml jégre öntjük, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist pH = 5 értékre savanyítjuk. A kapott savat etil-acetáttal extraháljuk ismert módon, majd a maradékot éterben eldörzsöljük és 1 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. 11,45 g (74% kitermelés) szétporladó fehér kristályok formájában kapjuk meg a (2) képletű vegyületet.
A (2) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C17Hi6C1NO5S;
- molekulatömeg: 381,834;
- szétporladó fehér kristályok;
- olvadáspont: 153 °C;
- IR (KBr): ^SO2N 1160-1320, λ/COOH 1700, ÁNH
3240 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: a (4) képletű vegyülettel megegyező;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf = 0,45;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
3. Példa
5-( 2-para-klór-benzol-szulfonamido-l-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav [(3) képletű vegyület] (2. reakcióvázlat)
a) Etil-5-etoxi-karbonil-amino-acetil-2,3-dihidro2-benzofurán-karboxilát, (IV) általános képletű vegyület, (Y - EtOCONH-, R2=H, n = l,A=a, R5 = Et) [(3a) képletű vegyület]
Az 1. példában az (la) képletű vegyület előállítására leírt A eljárás szerint járunk el, azonban bróm-acetilbromid helyett etoxi-karbonil-amino-acetil-kloridot alkalmazunk, melyet in situ állítunk elő 36,1 g (0,245 mól) megfelelő savból, melyet 24,8 g (0,129 mól) 2,3-dihidrobenzofurán-karboxiláttal kondenzáltatunk 86 g (0,645 mól) alumínium-klorid jelenlétében. 11,4 g (28%) (3a) képletű vegyületet kapunk szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással (C6H12/AcOEt/CH2Cl2 = 60:20:20), majd izopropilból végzett átkristályosítással.
A (3a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C16H19NO6;
- molekulatömeg: 321,329;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 82 ’C;
- IR (KBr): ^NCOOEt 1670, a/CO 1700, ÁZOOEt
1730 cm-';
HU 210 746 B
- NMR (CDC13) δ: 1,24-1,35, m, 6H, 2 CH3; 3,343,68, m, 2H, OCHCH2; 4,10-4,33, m, 4H, 2 CH2; 4,62, d, 2H, NCH2CO; 5,29, q, 1H, OCHCH2; 5,7, t, 1H, NH; 6,95, d, 1H, AR orto O; 7,84, m, 2H, AR orto CO.
3b) Etil-5-(2-etoxi-karbonil-amino-l-hidroxi-etil)2-benzofurán-karboxilát, (XXIX) általános képletű vegyület (T?8 = Et, R} = R2 = Η, n = 1, A = a, R5 =
Et) [(3b) képletű vegyület E eljárás]
3,2 g (10 mmol) fenti (3a) képletű vegyület 30 ml etanolban készült oldatát 25 °C hőmérsékleten 0,27 g (5 mmol) kálium-borohidriddel kezelünk. 2,5 órán át végzett keverést követően 0,11 g (2 mmol) további KBH4-et adunk a keverékhez, és a hőmérsékletet további 1 órán át 25 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket telített sós vízre öntjük, éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és sós vízzel mossuk, majd végül szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát = 90:10 arányú keveréket, majd ezt követően ciklohexán/metilén-klorid/etilacetát = 60:20:20 arányú elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a kapott szilárd anyagot izopropil-éterben felvesszük. A (3b) képletű vegyület szétporladó kristályait szokásos módon összegyűjtjük (1,7 g, 53% kitermelés).
A (3b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C,6H2,NO6;
- molekulatömeg: 323,345;
- töredezett szétporladó fehér kristályok;
- olvadáspont: 95 °C;
- IR (KBr): /NCOOEt 1680, /COOEt 1730-1750, /NH 3300, /OH 33 370 cm-';
- NMR (CDClj) δ: 3,15-3,60, m, 5H, ArCH2CHOAr és NCH2CHOH; 4,67-4,75, m, 1H, CHOH; 6,83, d, 1H, Ar orto OCH2; 7,10, d és 7,18 s, 2H, AR orto CHOH.
3c) 5-(2-Amino-l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (XXX) általános képletű vegyület, (7?! = R2 = H, n = 1, A = a), [(3c) képletű vegyület G eljárás]
A 2d) példában leírt G eljárás szerint eljárva, de 3 g (9,3 mmol) 5-(2-etoxi-karbonil-l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilátból kiindulva, 1,5 órás refluxáltatást követően a (XXX) általános képletű vegyületeknek megfelelő (3c) képletű vegyület nátriumsójának az oldatát kapjuk, melyből magát a vegyületet nem izoláljuk.
(3) képletű vegyület előállítása
3d) 5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-7-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (XXVII) általános képletű vegyület (R = p-ClC6H^~, Rt = R2- H, A- a), és olyan (I) általános képletű vegyület, ahol (R3 = 77 és X= CHOH) [(3) képletű vegyület J eljárás]
A fenti 3c) eljárásban kapott nyers lúgos oldatot őrölt jéggel hígítjuk, majd a pH-értékét 11-re állítjuk be tömény HCl-oldat adagolásával, majd 3 g (14,2 mmol) para-klór-benzol-szulfonil-kloridot adagolunk az elegybe. A keveréket 4 órán át 25 °C hőmérsékleten keveijük, majd ismét további 0,5 g (körülbelül
2,4 mmol) fenti kloriddal kezeljük, majd a keverést további 2 órán át folytatjuk. A pH-értékét 12-re állítjuk be nátrium-hidroxid-oldat adagolásával, majd a keveréket éterrel extraháljuk. A lúgos vizes fázist savanyítjuk (HC1) pH = 7 értékre, majd etil-acetáttal extraháljuk, majd a pH-értéket 2-re állítjuk be, majd a szokásos módon etil-acetáttal extrahálunk. Az oldószer eltávolításával kapott maradékot (2 g) szilikagéllel (20 g) töltött oszlopon tisztítjuk, eluensként AcOEt/AcOH = 99:1 arányú elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, majd a (3) általános képletű vegyületet tartalmazó oldhatatlan anyagot szokásos módon eltávolítjuk (1,6 g, kitermelés: 42%).
A (3) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C!7H16C1NO6S;
- molekulatömeg: 397,83;
- szétporladó fehér kristályok;
- olvadáspont: 77 °C lassan;
- IR (KBr): /SO2NH 1150-1320, /COOH 1720, /NH 3400 cm-1;
- NMR (CDClj) δ: 2,7-3, m, 2H, NHC2CHOH;
4,46-4,52, q, 1H, CHOH; 6,49-6,55, q, 1H, NH;
7,30, d, 2H, AR orto Cl; 7,60, d, 2H, Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf = 0,35;
- DMSO-ban oldható 10%-os oldatot adva.
4. Példa
5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav-monohidrát [(4) képletű vegyület], (XXII) általános képletű vegyület (R = p-ClCfJIb R} = R2 = Η, η = 1, A = a) és olyan (I) általános képletű vegyület, ahol (X =
CH% R3 = H) hidrát (2. reakcióvázlat) a) Etil-5-(2-etoxi-karbonil-amino-etil)-2,3-dihidro2-benzofurán-karboxilát, (XXXI) általános képletű vegyület (R& -Et, R\-R2-H, η -1, A- a, Rs =
Et) (F eljárás)
A 2c) példában leírt eljárást követve, de etil-5-etoxi-karbonil-amino-acetil-2,3-dihidro-2-benzofuránkarboxilátból [(3a) képletű vegyület] kiindulva a (4a) képletű vegyületet kapjuk 84%-os kitermeléssel.
(4a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C16H21NO5;
- molekulatömeg: 307,346;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 63 °C;
- IR (KBr): /NCOOEí 1690, /COOEt 1735, /NH
3300 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: 2,73, t, 2H, ArCH2CH2N; 3,37, t,
2H, ArCH2CH2N; 6,96, d, 1H és 7,00, s, 1H, Ar orto CH2CH2.
HU 210 746 B
4b) 5-(2-Para-klór-benzol-szuljonamido-etil)-2,3dihidro-2-benzofurán-karbonsav-monohidrát (XXII) általános képletű vegyület (G és J eljárások egymás utáni alkalmazásával)
A 3c) példában leírt G eljárás szerint eljárva, de 5-(2-etoxi-karbonil-amino-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilátból kiindulva a (3dj) képletű vegyület nátrium-sóját kapjuk intermedierként, amelyet nem izolálunk, azonban közvetlenül alávetjük para-klórbenzol-szulfonil-kloriddal végzett kondenzációs reakciónak, melyet a 3d) példában leírt J eljárás szerint hajtunk végre. A (4) képletű vegyületet 63%-os kitermeléssel kapjuk.
(4) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C]7H18C1NO6S;
- molekulatömeg: 399,849;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 124’C;
- IR (KBr): ^SO2N 1160-1320, <COOH 1700, v/NH
3240 cm-1;
- NMR (CDC13) Ö: 2,4, t, 2H, ArCH2CH2-N; 2,75, q,
2H, ArCH2CH2N; 2,95-3,3, m, 2H, ArCH2CHO;
4,86, q, 1H, ArCH2CHO; 6,45, d, 1H, Ar orto O;
6,6, d, 1H, Ar orto CH2CH2; 6,65, s, 1H, Ar orto
CH2CH2 és CH2CHO; 6,91, t, 1H, NH; 7,17, d, 2H,
Ar orto Cl; 7,47, d, 2H, Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 90:09:1 Rf = 0,16;
- DMSO-ban oldható 10%-os oldatot adva.
5. példa
5-(a-metil-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)2,3-dihidro-2-benzojurán-karbonsav, (IX) általános képletű vegyület (R = p-ClC6H4 R2 = Me, n =
I, A = a) és olyan (I) általános képletű vegyület, ahol (X = CO és RS = H) [(5) képletű vegyület] (la reakcióvázlat)
a) Etil-5-a-bróm-propionil-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (IV) általános képletű vegyület (Y = Br, R2 = Me, n = I,A = a, R5 = Et)
Az la) példában leírt A eljárást a-bróm-propionilbromidra alkalmazva 72%-os kitermeléssel kapjuk az (5a) képletű vegyületet.
Az (5a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C14H15BrO4;
- molekulatömeg: 327,179;
- olvadáspont: 97 ’C;
- IR (KBr): <CO 1680, \fcOOt 1760 cm-·;
- NMR (CDC13) δ: 1,32, t, 3H, CH2CH3; 1,88, d, 3H,
CHCH3; 3,35-3,68, m, 2H, OCHCH2; 4,28, q, 2H,
CH2CH3; 5,19-5,34, m, 2H, CHCH3 és OCHCH2;
6,95, D, 1H, Ar orto O; 7,89-7,92, m, 2H, Ar orto CO.
b) Etil-5-(a-azido-propionil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (V) általános képletű vegyület (R2 = Μ, n = I, A = a, Rs = Et)
Az (lb) vegyület előállítására alkalmazott eljárás szerint eljárva, de 5-(a-bróm-propionil)-2,3-dihidro-2benzofurán-karboxilátból kiindulva, 100%-os kitermeléssel kapjuk az (5b) képletű vegyületet.
(5b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C14H15N3O4;
- molekulatömeg: 289,291;
- színtelen olaj.
c) Etil-5-(a-amino-propionil)-2,3-dihidrobenzofiirán-karboxilát-hidrogén-klorid, (VI) általános képletű vegyület, (R2 = Me, n = l,A = a, Rs = Et) [(5c) képletű vegyület]
A C eljárás [lásd le) példa] az (5b) képletű vegyületre alkalmazva 61,4%-os kitermeléssel eredményezi az (5c) képletű vegyületet.
Az (5c) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C)4HlgClNO4;
- molekulatömeg: 299,754;
- fehér kristályok.
d) Etil-5-(tt-metil-para-klór-benzol-szulfonamidoacetil)-2,3-dihidro-2-benzojiirán-karboxilát, (VIII) általános képletű vegyület (R = p-ClC^-Hi,-, R2 = Me, n = l,A = a, Rs = Et) ](5d) képletű vegyület]
A D eljárást [lásd ld) példa] 5-(a-amino-propionil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát-hidrogénkloridra alkalmazva 45%-os kitermeléssel kapjuk az (5d) képletű vegyületeket.
Az (5d) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C20H20ClNO6S;
- molekulatömeg: 437,898;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 137 ’C;
- IR (KBr): ^SO2N 1170-1355, ^CO 1670, ^COOEt
1755, NH 3280cm-’.
5e) 5-(a-Metil-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzojitrán-karbonsav [(5) képletű vegyület]
A G eljárást [lásd le) példa] az 5-(a-metil-paraklór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilátnak elszappanosítására alkalmazva 63%-os kitermeléssel kapjuk az (5) képletű vegyületet.
Az (5) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C18H16NO6S;
- molekulatömeg: 409,844;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 134-136 °C;
- IR (KBr): a/SO2N 1175-1355, v/CO 1670, v/COOH
1730, NH 3290 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: 1,37, d, 3H, CH3; 3,33-3,70, m,
2H, CH2CHO; 4,84, m, 1H, CHCH3; 5,27, q, 1H,
CH2CHO; 6,1, d, 1H, NH; 6,9, d, 1H, Ar orto O;
7,33, d, 2H, Ar orto Cl; 7,62-7,8, m, 4H, Ar orto
SO2 és Ar orto CO;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf - 0,49;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
6. példa
5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-I-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (XIV) általános képletű vegyület (R - p-Cl-Cff-, R2 =
HU 210 746 Β
Me, n = l,A = a), és olyan (I) általános képletű vegyület, ahol (R{=R3 = H, és X = CHOH) (la. reakcióvázlat) [(6) képletű vegyület]
a) Etil-5-(2-amino-l-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-2benzofurán-karboxilát, (XII) általános képletű vegyület (R2-M, η - 1, A = a, R5 = Et) ](6a) képletű vegyület] mmol 5-(a-azido-propionil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilátból kiindulva [lásd 5b) példa] és a C eljárást felhasználva, azonban a hidrogénezést hoszszabb ideig végezve 2,5 g (45%) (6a) képletű vegyületet kapunk szilikagéllel töltött oszlopon tisztítunk eluensként kloroform:metanol:ammónia = 90:9:1 keveréket alkalmazva.
A (6a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C14H19NO4;
- molekulatömeg: 265,31;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 115 °C;
- IR (KBr): a/COOEi 1730, ^NH és ^OH 32803340 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: 0,86, d, 3H, CH3CH; 1,19, t, 3H,
CH3CH2; 2,95, m, 1H, CHCH3; 3,15-3,50, m, 2H,
ArCH2CHO; 3,68, s, 1H, OH; 4,13, q, 2H,
CH3CH2; 4,26, d, 1H, CHOH; 5,03-5,15, m, 1H,
ArCH2CHO; 6,70, d, 1H, Ar orto O; 6,95, d, 1H és
7,07, s, 1H, Ar orto CHOH.
b) Etil-5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-lhidroxi-propil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát (XIII) általános képletű vegyület, (R = pCl-C6H4, R2 = Me, n = 1, R5 = Et) ](6b) képletű vegyület]
Etil-5-(2-amino-l-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-2benzofurán-karboxilátot alkalmazva kiindulási anyagként a D eljárásban [lásd le) példa] 73%-os kitermeléssel kapjuk a (6b) képletű vegyületet.
A (6b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C20H22ClNO6S;
- molekulatömeg: 439,91.
c) 5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-l-hidroxipropil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav [(6) képletű vegyület]
A fenti (6b) képletű vegyületből kiindulva (3,3 mmol) a G eljárást alkalmazva [lásd ld) példa] 44%-os kitermeléssel kapjuk a (6) képletű vegyületet.
A (6) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C18H18C1NO6S;
- molekulatömeg: 411,86;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 185 °C;
- IR (KBr): <SO2N 1170-1335, <COOH 1710-1735,
VNH 3350, λ'θΗ 3490 cm-';
- NMR (CDC13) δ: 0,79, d, 3H, CH3; 4,5, d, 1H,
CHOH; 6,43, d, 1H, NH; 7,35, d, 2H, Ar orto Cl;
7,65, d, 2H, orto SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf = 0,34;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
7. példa
6-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-kromán-karbonsav, (I) általános képletű vegyület (R = p-ClCJ-f- Rj — R2 = R3 — H, n — 1, A = g, X=CH2), ](7) képletű vegyület] (lb reakcióvázlat)
a) Etil-6-bróm-acetil-2-kromán-karboxilát, (IV) általános képletű vegyület (Y= Br, R2 = H, n = 1,A = g, T?5 = Et) ](7a) képletű vegyület]
Az la) példában leírt A eljárást alkalmazva 42 mmol etil-2-kromán-karboxilátra 83%-os kitermeléssel kapjuk a (7a) képletű vegyületet.
A (7a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C]4HI5BrO4;
- molekulatömeg: 327,18;
- szétporladó fehér kristályok;
- olvadáspont: 89 °C;
- IR (KBr): v/C 1690, v/COOEt 1755 cm-1;
- NMR (CDClj) δ: 1,28, t, 3H, CH3; 2,15-2,30, m,
2H, OCHCH2; 2,7-2,9, m, 2H, OCHCH2CH2; 4,25, q, 2H, CH2CH3; 4,38, s, 2H, BrCH2; 4,82, t, 1H, OCH; 6,98, d, 1H, Ar orto O; 7,73-7,79, m, 2H, Ar orto CO.
7b) Etil-6-(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamido)-acetil-2-kromán-karboxilát, (XXIV) általános képletű vegyület (R = p-ClC(fl4-, R7 = EtOCO-, R2 = Η, η = 1, A = g, R5 = Et) [(7b) képletű vegyület]
A 2a) és 2b) példában leírt I eljárást alkalmazva a fenti (7a) képletű vegyületre 91 %-os kitermeléssel kapjuk a (7b) képletű vegyületet.
A (7b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C23H24C1NO8S;
- molekulatömeg: 509,96;
- szétporladó, fehér kristályok;
- olvadáspont: 131 ’C;
- IR (KBr): ^SO2N 1170-1330, VCO 1690, VCOOEt és NCOOEt 1745 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: 1,12, t, 3H, NCOCH2CH3; 4,11, q, 2H, NCOCH2CH3; 5,28, s, 2H, NCH2CO; 7,51, d, 2H, Ar orto Cl; 8,02, d, 2H, Ar orto SO2.
7c) 6-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2kromán-karbonsav (7 képletű vegyület), (XXII) általános képletű vegyület (R = p-ClC^H^-, R}-R2- H, n = 1, A = g), és olyan (I) általános képletű vegyület, ahol (R3 = H, X= CH2)
A 2c) példában leírt F eljárást 9,8 mmol etil-6-[(Netoxi-karbonil-para-klór-benzolszulfonamido)-acetil]2-kromán-karboxilátra alkalmazva kvantitatív kitermeléssel kapjuk a (7c) képletű vegyületet, melyet nyers formában, tisztítás nélkül elszappanosítunk.
A (7c) képletű vegyületet a 2d) példában leírt G eljárásnak alávetve, majd etanolból végzett átkristályosítást követően 35%-os kitermeléssel kapjuk a (7) képletű vegyületet.
A (7) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C18H18C1NO5S;
- molekulatömeg: 395,86;
HU 210 746 Β
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 142 °C;
- IR (KBr): ^SO2NH 1165-1325, a/COOH 1720, λ/ΝΗ 3300 cm’1;
- NMR (CDC13) δ: 2,08-2,35, m, 2H, OCHCH2CH2;
3,14, t, 2H, ArCH2CH2N; 4,68, q, 1H, 0 CH; 6,746,86, m, 3H, Ar orto 0 és orto CH2; 7,45, d, 2H, Ar orto Cl; 7,72, d, 2H, Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 70 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf = 0,67;
- DMSO-ban oldható, 20%-os oldatot adva.
8. Példa
5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-l,3-benzo-dioxol-2-karbonsav, (I) általános képletű vegyület(Rx = R2 = R3 = H,n = l,A = c,X=CH2)(l/b reakcióvázlat) [(8) képletű vegyület]
8a) Etil-5-bróm-acetil-l, 3-benzodioxol-2-karboxilát, (IV) általános képletű vegyület (R2 = H, n = 1,
A = c, R5 = Et)
Az la) példában leírt A eljárás szerint eljárva, de etil-l,3-benzodioxol-2-karboxilátból (20,6 mmol) kiindulva 60%-os termeléssel kapjuk a (8a) képletű vegyületet.
A (8a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: Ci2HnBrO5;
- molekulatömeg: 315,124;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 50-51 °C;
- IR (KBr): VCO 1685, ^COEt 1760 cm-’;
- NMR (CDCI3) Ő: 1,34, t, 3H, CH3; 4,32, q, 2H,
OCH2; 4,37, s, 2H, BrCH2; 6,40, s, 1H, CH; 6,94, d,
2H, Ar orto O; 7,51, d, 1H és 7,63, dd, 1H, Ar orto
CO.
8b) Etil-5-[(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzoilszulfonamido)-acetil]-],3-benzodioxol-2-karboxilát (XXIV) általános képletű vegyület (R = pClC(.Hy-, R--COOE, R2 = H, n = 1,A = c, Rs = Et) [(8b) képletű vegyület]
A 2b) példában leírt I eljárást alkalmazva 11 mmol 5-bróm-acetil-l,3-benzodioxol-2-karboxilátra kvantitatív kitermeléssel kapjuk a (8b) képletű vegyületet.
A (8b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C2]H20ClNO9S;
- molekulatömeg: 497,906;
- színtelen hab;
- NMR (CDC13) δ: 1,13, t, 3H, CH3CH2OCON; 4,12, q, 2H, CH3CH2OCON; 5,26, s, 2H, CH2N; 7,52, d, 2H, Ar orto Cl; 8,02, d, 2H, Ar orto SO2.
8c) 5-(Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-J,3benzodioxol-2-karbonsav [(8) képletű vegyület]
A 2c) példában leírt F eljárást alkalmazva 11 mmol fenti (8b) képletű származékra a (8c) intermediert kapjuk kvantitatív kitermeléssel.
A (8c) képletű származékot tisztítás nélkül nyers formában alkalmazva a G elszappanosítási eljárásban [lásd 2d) példa], majd ezt követő izopropil-éteres tisztítással 68%-os kitermeléssel kapjuk a (8) képletű vegyületet.
A (8) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C16H14C1NO6S;
- molekulatömeg: 383,806;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 138 °C;
- IR (KBr): a/SO2N 165-1330, ^COOH 1730, a/NH
3295 cm1;
- NMR (CDC13) δ: 2,65, t, 2H, AtCH2CH2N; 3,07, t,
2H, ArCH2CH2N; 6,24, s, 1H, CH; 6,52-6,59, m,
2H, Ar orto O; 6,71, d, 1H, Ar orto CH2; 7,42, d,
2H, Ar orto Cl; 7,70, d, 2H, Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 70 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,34;
- DMSO-ban oldható, 20%-os oldatot adva.
9. Példa
5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-indánkarbonsav (I) általános képletű vegyület, (Rl=R2 = R2-H,n = 1,X= CH^ A=f) [(9) képletű vegyület] (lb reakcióvázlat)
a) Metil-5-bróm-acetil-2-indán-karboxilát
Az la) példában leírt A eljárást felhasználva, de 17 mmol etil-2-indán-karboxilátból kiindulva, majd izopropil-éteres tisztítást követően 80%-os kitermeléssel kapjuk meg a (9a) képletű vegyületet.
(9a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C13H13BrO3;
- molekulatömeg: 297,153;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 91 °C;
- IR (KBr): ^CO 1690, v/COOEt 1730 cm-1;
- NMR (CDClj) δ: 3,27-3,41, m, 5H, CH2CHCH2;
3,74, s, 3H, CH3O; 4,43, s, 2H, BrCH2CO; 7,32, d,
1H, Ar méta CO; 7,78-7,83, m, 2H, Ar orto CO.
b) Etil-5-[(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamido)-acetil]-2-indán-karboxilát, (XXIV) általános képletű vegyület (R = p-ClCfl^
R- = EtOCO, n = l,A=f, R5 = Et) [(9b) képletű vegyület]
A 2b) példa szerinti I eljárást alkalmazva 13 mmol etil-5-bróm-acetil-2-indán-karboxilátra 94%-os kitermeléssel kapjuk a (9b) képletű vegyületet.
(9b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C22H22C1NO7S;
- molekulatömeg: 479,935;
- fehér kristályok;
- IR (KBr): a/SO2N 1185-1330, ^CO 1700, a/COOEi és NCCOOEt 1740 cm1;
- NMR (CDC13) δ: 1,12, t, 3H, CH3CH2; 4,13, q, 2H,
CH3CH2; 5,32, s, 2H, NCH2CO; 7,52, d, 2H, Ar orto Cl; 8,03, d, 2H, Ar orto SO2.
9c) 5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-indán-karbonsav [(9) képletű vegyület]
A 2c) példa szerinti F eljárást alkalmazva 11 mmol fenti (9b) képletű származékra, a (9c) képletű intermediert kapjuk kvantitatív kitermeléssel. A (9c) képletű
HU 210 746 Β vegyület nem tisztítva, nyers formában alkalmazva a G eljárás szerinti elszappanosításban [2d) példa], majd ezt követő izopropil-éteres tisztítással 63%-os kitermeléssel kapjuk a (9) képletű vegyületet.
A (9) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: CI8H18C1NO4S;
- molekulatömeg: 379,862;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 140 °C;
- IR (KBr): x/SO2N 1158-1320, >/COOH 1695, a/NH 3250 cm'1;
- NMR (CDC13) δ: 2,7, t, 2H, ArCH2CH2N; 3,033,32, m, 7H, ArCH2CH2N és CH2CHCH2; 6,826,89, m, 2H, Ar orto CH2CH2N; 7,05, d, 1H, Ar méta CH2CH2N; 7,4, d, 2H, Ar orto Cl; 7,7, d, 2H, Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 90:9:1 Rf: 0,40;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
10. Példa
5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil )-2,3-dihidro-2-benzo-tiofén-karbonsav (I) általános képletű vegyület, (R} = R2 = T?3 = Η, n = 1, A = d, X = CH^, [(10) képletű vegyület] (1 reakcióvázlat) a) Etil-5-bróm-acetil-2,3-dihidro-2-benzotiofénkarboxilát (IVa) általános képletű vegyület (Y = Br, R2 = Η, n = 1, A = d, R5 = Et) [(10a) képletű vegyület]
Az la) példában leírt A eljárás szerint eljárva, és mmol 2,3-dihidro-2-benzotiofén-karboxilátot alkalmazva, majd izopropil-éterből végzett átkristályosítással 81%-os kitermeléssel kapjuk a (10a) képletű vegyületet.
A (10a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C13H13BrO3S;
- molekulatömeg: 329,217;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 78 °C;
- IR (KBr): x/CO 1680, ^COOEt 1730 cm-';
- NMR (CDC13) δ: 1,28, t, 3H, CH3; 3,45-3,81, m, 2H, SCHCH2; 4,2, q, 2H, OCH2; 4,38, s, 2H, BrCH2; 4,49, q, 1H, OCHCH2; 7,24, d, 1H, Ar orto S; 7,73-7,80, m, 2H, Ar orto CO.
10b) Etil-5-(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzolszulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzotiofénkarboxilát (XXIV) általános képletű vegyület (R = P-CJI4-, R-, = EtOCO, R2 = Η, n = 1, A = d, R5 = Et) [(7b) képletű vegyület]
A 2a) és 2b) példában leírt I eljárást alkalmazva mól fenti 10a) képletű vegyületet szilikagéllel töltött oszlopon végzett tisztítást követően, ahol eluensként ciklohexán:diklór-metán:ecetsav = 60:20:20 arányú eluenst alkalmazunk. A vegyületet további tisztítás nélkül alkalmazzuk a további eljárásokban.
A (10b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C22H22C1NO7S2;
- molekulatömeg: 512,00;
- sárga viszkózus olaj;
- IR (film): a/SO2N 1160-1340, a/CO 1695, vfcOOEt
1730, '/NCOOE 1750 cm_1;
- NMR (CDC13) δ: 1,12, t, 3H, NCOOCH2CH3; 4,12, q, 2H, NCOCH2CH3; 5,28, s, 2H, NCH2CO; 7,52, dd, 2H, Ar orto Cl; 8,02, dd, 2H, Ar orto SO2.
10c) 5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2,3dihidro-2-benzotiofén-karbonsav (XXII) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C6H4-, R} = R2 = H, n- l,A= d) és az (I) általános képletű vegyület esetében (R2 = HésX = CHj) 1(7) képletű vegyület] A 2c) példában leírt F eljárás 10,5 mmol 5-[(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamido)-acetil]2,3-dihidro-2-benzotiofén-karboxilátra alkalmazva eredményezi a (10c) képletű vegyületet kvantitatív kitermeléssel. A vegyületet nem tisztítjuk tovább.
A (10c) képletű vegyületet a 2d) példában leírt G eljárással elszappanosítva 60%-os kitermeléssel kapjuk a (10) képletű vegyületet izopropil-alkoholból végzett átkristályosítást követően.
A (10) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C17H16C1NO4S2;
- molekulatömeg: 397,899;
- fényes sárga kristályok;
- olvadáspont: 152 °C;
- IR (KBr): VSO2N 1175-1340, ^COOH 1720, <NH
3290 cm’1;
- NMR (CDC13) δ: 2,63, t, 2H, AiCH2CH2N; 3,03, t,
2H, AiCH2CH2N; 3,25-3,6, m, 2H, SCHCH2; 4,36, q, 1H, SCHCH2; 6,77-6,98, m, 3H, Ar orto CH2 és S; 7,37, d, 2H, Ar orto Cl; 7,67, d, 2H, Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,62;
- DMSO-ban oldható, 20%-os oldatot adva.
77. Példa
5-(Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-benzofurán-karbonsav, (XXXI) általános képletű vegyület (R = p-ClCff-, R}=R2 = H, n = 1,A = b), és az (I) általános képletű vegyület esetében (R3 = H és X = CH2) [(11) képletű vegyület] (3. reakcióvázlat) a) Etil-5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2benzofitrán-karboxilát (XXXIII) általános képletű vegyület, (R = p-OC^Ff- R^ R2 = Η, η -1, A = a) [(Ha) képletű vegyület, R eljárás] g (2,05 mmol) etil-[2-(N-etoxi-karbonil-paraklór-benzol-szulfonamido)-etil]-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát [lásd 2c) példa] és 0,41 g (2,28 mmol) N-bróm-szukcinimid 10 ml szén-tetrakloridban készült oldatát egész éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd olajfürdőn 45 °C-ra hevítjük. A narancssárga oldhatatlan anyagot (szukcinimid) üvegszűrőn kiszűrjük, majd kevés szén-tetrakloriddal leöblítjük és eltávolítjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk forgó bepárlóban vákuum alatt, és így kvantitatív kitermeléssel kapjuk a (11a) képletű vegyületet, amit nem tisztítunk tovább.
A (1 la) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C22H22C1NO7S;
- molekulatömeg: 479,935;
HU 210 746 Β
- viszkózus olaj;
- NMR (CDC13) δ: 1,17, t, 3H, NCOCH2CH3; 1,44, t,
3H, COOCH2CH3; 3,14, t, 2H, ArCH2CH2N; 4,044,16, m, 4H, ArCH2CH2N és NCOOCH2CH3; 4,44, q, 2H, COOCH2CH3; 7,27-7,60, m, 6H, OCCH, Ar orto 0, CH2 és Cl; 7,80, d, 2H, Ar orto SO2.
b) 5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-benzofurán-karbonsav [(11) képletű vegyület G eljárás]
A fenti nyers (11a) képletű származékot 4 ml dioxánban oldjuk, majd az oldatot ezt követően 2 ml vízzel hígítjuk, és 2,1 ml 10 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és 50 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a kapott keveréket a 2d) példában leírt módon kezeljük, és ezt követően szilikagéllel (7 g) töltött oszlopon tisztítjuk eluensként kloroform/metanol/ecetsav: 950:45:5 arányú elegyét alkalmazva.
Az előállítandó származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 300 mg (40%) (11) képletű vegyületet kapunk.
(11) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: CpH^ClNOjS;
- molekulatömeg: 379,818;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 195 °C;
- IR (KBr): ^SO2N 1180-1345, ^COOH 1695, Xh
3350 cm-1;
- NMR (CDCI3) δ: 2,82, t, 2H, AiCH2CH2N; 3,13, t,
2H, ArCH2CH2N; 7,13, d, IH, Ar orto O; 7,277,43, m, 5H, Ar orto CH2, Cl és OCCH; 7,66, d, 2H,
Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,47;
- DMSO-ban oldható, 5%-os oldatot adva.
12. példa
5-(2-Para-klór-benzol-szulfonamido-etil )-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (XXII) általános képletű vegyület (R}=R2 = H, R= p-Cl-C^H^, A = a, n = 1), és az (I) általános képletű vegyület esetében (R2 = H, Y= CH2) [(2) képletű vegyület]
12a) Etil-5-(2-bróm-etÍl)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát (XIX) általános képletű vegyület (R2 = H,R5 = Et,A = a,n = l) g (9,6 mmol) etil-5-bróm-acetil-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát [lásd la) példa] 22 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát jeges fürdőben hűtjük, majd ezt követően 2,45 g (21 mmol) csepegtetve adagolt trietilszilánnal kezeljük 0-5 °C közötti hőmérsékleten, majd ezt követően engedjük, hogy az éjszaka folyamán a hőmérséklet lassan a normál hőmérsékletet élje el. A reakciókeveréket 200 ml darált jéggel hidrolizáljuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sós vízzel mossuk, majd ezt követően szulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kétfázisú maradékot [(12a) képletű vegyület+szilanolok] vákuumban lepároljuk, és miután a szilil termékek áthaladnak a csúcson, 2,44 g (85%) nyers (12a) képletű vegyületet tartalmazó frakciót kapunk.
(12a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: Ci3H15BrO3;
- molekulatömeg: 299,17;
- színtelen olaj;
- forráspont: 160 °C (10-3 mbar nyomáson);
- IR (KBr)NCOEt 1760 cm-1;
- NMR (CDClj) δ: 1,32, t, 3H, CH3; 3,09, t, 2H,
ArCH2CH2Br; 3,30-3,62, m, 2H, ArCH2CHO;
3,52, t, 2H, ArCH2CH2Br; 4,27, q, 2H, OCH2; 5,2, q, IH, ArCH2CHO; 6,84, d, IH, Ar orto O; 6,9977,03, m, 2H, Ar orto CH2.
12b) Etil-5-[2-(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzolszulfonamido)-etil]-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát (XXI) általános képletű vegyület (R-p-ClR-, = COOEt, R2 = Η, n = 1, A - a) [(2c) képletű vegyület]
A 2. példában a (2b) képletű intermedier vegyület előállítására leírt I eljárást alkalmazva, de 1,5 g (5 mmol) etil-5-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilátból [(12a) képletű vegyület] kiindulva kvantitatív kitermeléssel kapjuk a (2c) képletű vegyületet.
A (2c) képletű vegyületet már jellemeztük a 2. példában, és a nyers állapotban kapott vegyületet közvetlen felhasználtuk a következő lépésben. Az elszappanosítás módja a 2. példában le van írva a (2) képletű vegyület előállítása esetében, és a kapott anyag szintén az ott található tulajdonságokkal rendelkezik.
13. példa
5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-l-hidroxi-imino-etil)-2,3-dihidro-2-benzojurán-karbonsav (XI) általános képletű vegyület (R = p-Cl-Cfjl^ R2 =
H, R^ = H, A-a, n = 1), és az (1) általános képletű vegyület esetében (R}=R2 = H,X = C = N-ORj, [(13) képletű vegyület, H eljárás] (10. reakcióvázlat) g (2,5 mmol) 5-(para-klór-benzol-szulfonamidoacetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav (lásd 1. példa) 10 ml piridinnel készült oldatát 0,26 g (2,75 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal kezeljük, majd 20 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. A keveréket vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot toluolban felvesszük, az oldatot ismét bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk és citromsav oldattal hígítjuk, majd a hígított oldatot nátrium-bikarbonát-oldattal kezeljük úgy, hogy az oldat végső pH-értéke 5 legyen, majd végül az oldatot sós vízzel mossuk. A szerves fázist szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük. 700 mg (68%) (13) képletű vegyületet kapunk.
A (13) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C17H15C1N2O6S;
- molekulatömeg: 410,832;
- világossárga amorf por;
- 90 °C-nál kezd lassan megolvadni;
- IR (KBr): ^SO2NH 1170-1335Jc = N 1595,
COOH 1730, NH 3300 cm1;
- NMR (CDCI3) Ö: 3,74 és 3,93, 2s, 2H, NCH2; 7,49 és 7,63, 2d, 2H, Ar orto SO2;
HU 210 746 B
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,32;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
14. példa
5-(2-para-klór-benzol-szuljonamido-1 -metoxi- imino-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (X) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C^H^, R2 =
H, T?4 = Me, A = a, n = 1), és az (I) általános képletű vegyület esetében (R1=R3=H, X=C = N-ORA eljárás) [(14) képletű vegyület] (la reakcióvázlat) A 13. példában leírt eljárást ugyanazon mólarányokkal alkalmazva, de O-metil-hidroxil-amin-hidrogén-kloridból (310 mg, 3,8 mmol) kiindulva 66%-os kitermeléssel kapjuk a (14) képletű vegyületet.
A (14) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C18H17C1N2O6S;
- molekulatömeg: 424,859;
- csillogó sárga amorf por;
- 65 °C-nál kezd lassan megolvadni;
- IR (KBr): ^SO2NH 1170-1340; ^C = N 1590; a/COOH 1740; <NH 3300 cm !;
- NMR (CDClj) δ: 3,70 és 3,90, 2s, 3H, OCH3; 4 és 4,12, 2d, 2H, N CH2; 5,56 és 5,67, 2t, 1H, NH;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,48;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
75. Példa
Etil-5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (Vili) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C^H* R2 = H,R$ = Et,
A = a, n = 1), és az (I) általános képletű vegyület esetében (R} = H, R3 = Et, X= CO) [ld) képletű vegyület K eljárás] (la reakcióvázlat)
3,95 g (10 mmol) 5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav (lásd 1. példa) 30 ml vízmentes etanolban készült keverékét, amely 0,2 ml tömény kénsavat is tartalmaz, 2 órán át refluxáltatjuk, majd miután a hőmérséklet 25 °C-ra állt be, a keveréket szárazra pároljuk egy forgó bepárlóban vákuum alatt. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és az oldatot vízzel mossuk, majd nátrium-bikarbonátoldattal, vízzel és sós vízzel hígítjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük. Az (ld) képletű vegyületet 85%-os kitermeléssel kapjuk.
Az (ld) képletű vegyület fizikai-kémiai jellemzőit az 1. példában már megadtuk.
16. Példa
5-(N-metil-para-toluol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (XXV) általános képletű vegyület (R = p-Me-C^H^, R2 = Me, R2 =
H, A- a, n = 1), és az (I) általános képletű vegyület esetében (R} =Me, X = CO) [(16) képletű vegyület]
a) Etil-5-(N-metil-para-toluol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzojurán-karboxilát [ 16a) képletű vegyület]
A 2b) példában leírt I eljárás szerint eljárva, de az N-metil-para-toluol-szulfonamid nátrium-sóját (1 g, 5,4 mmol) alkalmazva, és ezt a vegyületet 1,7 g (5,4 mmol) etil-5-bróm-acetil-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxiláttal kondenzáltatva kvantitatív kitermeléssel kapjuk a (16a) képletű vegyületet.
A (16a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C20H23NO6S;
- molekulatömeg: 405,461;
- fehéres bab, amit nem izoláltunk.
b) A (16a) képletű vegyületnek a (16) képletű vegyületté történő elszappanosítása (G eljárás)
A fenti nyers (16a) képletű észtert az le) példában leírt G eljárás szerint elszappanosítva 1,1 g (52%) (16) képletű vegyületet kapunk szilikagéllel (20 g) töltött oszlopon való tisztítás után, ahol eluensként kloroform/metanol/ecetsav = 950:45:5 arányú elegyet alkalmazunk.
A (16) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C]9H19NO6S;
- molekulatömeg: 389,426;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 149 °C;
- IR (KBr): <SO2N 1160-1335, ^CO 1680, ^COOH
1740 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: 2,39, s, 3H, MeN; 2,74, s, 3H,
MeAr; 3,30-3,63, m, 2H, OCHCH2; 4,4, s, 2H,
NCH2CO; 5,22, q, 1H, CHCH2; 6,87, d, 1H, Ar orto
O; 7,28, d, 2H, Ar orto CH3; 7,65, d, 2H, Ar orto
SO2; 7,8, m, 2H, Ar orto CO;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,56;
- DMSO-ban oldható, 10%-os oldatot adva.
77. Példa
Nátrium 5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (I) általános képletű vegyület (R= p-Cl-C^H^, R]=R2 = H, T?3 = Na,n = 1,X= CH2 A = a) [(17) képletű vegyület] g (2,6 mmol) 5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav [(2) képletű vegyület, 2. példa] 10 ml RP etanolban készült oldatát jégfürdőben hűtjük, majd sztöchiometrikus mennyiségű (+10% felesleg) csepegtetve adagolást nátrium-metilállal kezeljük. 15 perces keverést követően a keveréket 15 percen át 50 ’C hőmérsékleten hevítjük, majd egész éjszakán át állni hagyjuk az oldatot, és az oldhatatlan nátriumsót kiszűrve 80%-os termeléssel kapjuk meg a (17) képletű vegyületet.
A (17) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: Ci7H15ClNNaO5S;
- molekulatömeg: 403,816;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 280 ’C;
- IR (KBr): /COONa 1620 cm1;
- vízben oldható, 1,5%-os oldatot adva.
18. példa
5-(Para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-benzofurán-karbonsav, (XXV) általános kép13
HU 210 746 B letű vegyület [R = p-Cl-C^, R}=R2 = H, n = 1,
A = a], és az (I) általános képletű vegyület esetében X= CO, R3-Et [(] ) képletű vegyület P eljárás] (lb reakcióvázlat)
a) N-terc-butoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamid nátrium-sója, (XX) általános képletű vegyület (R- p-Cl-CfJl^ Rj = t-BuOCO, Na-só) [(18a) képletű vegyület]
A 2a példában leírt eljárást alkalmazzuk, azonban 11,4 g (52 mmol) di-t-butil-pirokarbonátot vetünk alá 5 g (26 mmol) para-klór-benzol-szulfonamiddal végzett kondenzációnak. 70%-os kitermeléssel kapjuk a (18/1) képletű vegyületet ciklohexánból végzett átkristályosítást követően. A kapott anyagjellemzői:
- összegképlet: C1iH14C1NO4S;
- molekulatömeg: 291,753;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 128 °C;
- IR (KBr): a/SO2N 1170-1435; <COO 1740; λ/ΝΗ
3270 cm-1.
Ennek a vegyületnek a nátrium-sóját 2 g (6,9 mmol) fenti vegyületből kiindulva a 2a) eljárást alkalmazva kapjuk 85%-os kitermeléssel a (18a) képletű vegyületet.
A (18a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: CnH13ClNNaO4S;
- molekulatömeg: 313,746;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 210-215 °C (bomlás közben);
- IR (KBr): NCOO 1640 cm1.
18b) Etil-5-(N-terc-butoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofuránkarboxilát, (XXIV) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C(,H^ R-j = COOtBu, R2 = H, η - 1, A = a, R$ = Et) [(18b) képletű vegyület] g (3,2 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-para-klórbenzol-szulfonamid nátrium-sóját 0,90 g (2,85 mmol) 5-bróm-acetil-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxiláttal [(la) képletű vegyület] végrehajtott kondenzációnak vetjük alá a 2b) példában leírt eljárás szerint, és így 90%-os kitermeléssel kapjuk a nyers (18b) képletű vegyületet.
A (18b) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C24H26ClNOgS;
- molekulatömeg: 523,99;
- viszkózus borostyán színű olaj;
- NMR (CDC13) 5: 1,3, s, 9H, (CH3)3C; 3,36, t, 3H,
CH3CH2; 3,44-3,63, m, 2H, OCHCH2; 4,3, q, 2H,
CH2CH3; 5,24, s, 2H, NCH2; 5,31, q, 1H, OCH;
6,98, d, 1H, Ar orto O; 7,52, d, 2H, Ar orto Cl; 7,85, m, 2H, Ar orto CO; 8,07, d, 2H, Ar orto SO2.
18c) Etil-(5-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)2,3-dihidro-2-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (XXV) általános képletű vegyület (R = p-R} =R2 =
Η, η - 1, A-a, R3 = Et) (P eljárás)
500 mg (0,95 mmol) fenti (18b) képletű vegyületnek 20 ml etil-acetátban készült oldatát, amely 2 mól hidrogén-klorid gázt tartalmaz literenként, 2 órán át °C hőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterben felvesszük, és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk (0,32 g, 77%-os kitermelés). A kapott vegyület az (lb) képletű vegyület, melynek jellemzőit már felsoroltuk az 1. példában. Ezt a vegyületet a G eljárás szerint elszappanosítva kapjuk az (1) képletű vegyületet.
19. példa
Etil-5-[2-(N-etoxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamido)-etil]-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (XXI) általános képletű vegyület (R = p-ClCJU, R-; = EtOCO, R2 = H,R5 = Et, n = l) [(2c) képletű vegyület M eljárás] (lb reakcióvázlat) g (2,02 mmol) etil-5-(N-etoxi-karbonil-para-klórbenzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát [lásd (2b) képletű vegyület a 2. példában] 60 ml ecetsavban készült oldatát, amely 3 csepp perklórsavat tartalmaz, egy rozsdamentes acél reaktorban hidrogénezünk 4 bar nyomás alatt 200 mg csontszénre felvitt palládium katalizátor (10%-os) jelenlétében. 25 °C hőmérsékleten 24 órán át végzett keverést követően a reaktort nitrogéngázzal átöblítjük, a katalizátort kiszűrjük és eltávolítjuk, a szűrletet darált jégre öntjük, miközben a pH-értéket 2-3 között tartjuk telített nátrium-bikarbonát adagolásával. A keveréket etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-bikarbonát hígított oldatával, majd ezt követően vízzel és sós vízzel mossuk, majd szulfát fölött szárítjuk. A maradékot (920 mg) szilikagéllel (20 g) töltött oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát = 85:15 arányú elegyet alkalmazva. Az előállítandó származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. 700 mg (72%) (2c) képletű vegyületet kapunk világossárgás színű viszkózus anyag formájában. A vegyület fizikai-kémiai jellemzőit (IR és NMR spektrumok) már megadtuk a 2. példában.
20. példa
Etil-6-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2kromán-karboxilát, (XXV) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C6Hn, /?] — R2 = H, R2 — Et, n = 1, A = g) és az (I) általános képletű vegyület esetében (X = CO) [(20) képletű vegyület] (lb reakcióvázlat) 20a) Etil-6-(N-terc-butil-oxi-karbonil-para-klórbenzol-szulfonamido-acetil)-2-kromán-karboxilát, (XXIV) általános képletű vegyület (R = p-Cl~
C6//4, R2 = COO-tBu,R2 = H, R5 = Et,n = 1,A = g) [(20a) képletű vegyület] (I eljárás)
A 18a) példa szerint előállított N-terc-butiloxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamid (XX) általános képletű vegyület, (R = p-Cl-C6H4, R7 = t-BuOCO-) nátrium-sójának 5,51 g-ját (17,5 mmol) 5 g (15,2 mmol) etil-5-bróm-acetil-2-kromán-karboxiláttal végzett kondenzációs reakciónak vetjük alá a 18b) példa szerinti eljárásnak megfelelően, és így 99%-os kitermeléssel kapjuk a (20a) képletű vegyületet.
A (20a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C25H23C1NO8S;
- molekulatömeg: 523,99;
HU 210 746 Β
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: lassan 60 ’C-on;
- IR (KBr): ^/SO2 1170-1350; ^CO 1700; COOEt és NCOOtBu 1755 cm-1;
- NMR (CDC13) δ: 1,3, m, 12H, C(CH3)3, OCH2CH3; 3,40, q, 1H, OCCHCH2Ar; 3,63, q, 1H, OCHCH2Ar; 4,28, q, 2H, OCH2CH3; 5,3, m, 3H, OCHCH2Ar, NHCH2CO; 6,97, d, 1H, Ar orto O; 7,52, d, 2H, Ar orto Cl; 7,84, m, 2H, Ar orto CO; 8,03, d, 2H, Ar orto SO2.
20b) Etil-6-para-klór-benzolszuljonamido-acetÍl-2kromán-karboxilát, (XXV) általános képletű vegyület ((R = p-Cl-C^, Rí = R2H, R2 = Et,A = g,n = 1) 1(20) képletű vegyület P eljárás]
8,2 g (15,2 mmol) fenti (20a) képletű vegyületet
100 ml 2 mold hidrogéngáz koncentrációjú etil-acetát jelenlétében a 18c) példában leírtak szerint kezelünk, majd a nyers maradékot 100 ml 90:10 arányú izopropanol-éter/etil-acetát keverékből átkristályosítva 73%-os kitermeléssel kapjuk a (20) képletű vegyületet. A (20) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C20H20ClNO6S;
- molekulatömeg: 437,90;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 150’C;
- IR (KBr): ^SO2N 1160-1350, <CO 1690; ^COOEt 1740, a/NH 33OOcm-1;
- NMR (CDC13) δ: 1,24, t, 3H, CH3, 2,18, m, 2H, OCHCH2Ar; 2,73, m, 2H, OCHCH2CH2Ar; 4,20, q, 2H, OCH2CH3; 4,35, s, 2H, NHCH2CO; 4,78, t, 1H, OCHCH2CH2Ar; 6,06, s, 1H, NH; 6,90, d, 1H, Ar orto O; 7,40, d, 2H, Ar orto Cl; 7,58, m, 2H, Ar orto CO; 7,79, d, 2H, Ar orto SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 50:50 Rf: 0,35;
- oldhatóság: DMSO-ban oldható, 25%-os oldatot adva, vízben oldhatatlan.
21. példa
6-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-kromán-karbonsav, (IX) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C^ R2 = H, n = l,A = g) [(21) képletű vegyület] (la reakcióvázlat) (G eljárás)
3,9 g (8,9 mmol) etil-6-para-klór-benzolszulfonamido-acetil-2-kromán-karboxilátból (20 képletű vegyület) kiindulva, és ezt az észtert az le) példa szerinti módon elszappanosítva, majd a terméket 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítva (eluensként CHCl3/MeOH/AcOH = 95:4,5:0,5 arányú elegyet alkalmazva) 40%-os kitermeléssel nyerjük a (21) képletű vegyületet.
A (21) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C18H16C1NO6S;
- molekulatömeg: 409,84;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 174-175 ’C;
- IR (KBr): λ'ΟΟΗ 1740; 7CO 1690; ^NH 3300 cm’1;
- NMR (CDC13) δ: 2,18, m, 2H, OCHCH2CH2Ar; 2,76, m, 2H, OCHCH2CH2Ar; 4,32, s, 2H,
NHCH2CO; 4,74, t, 1H, OCHCH2CH2Ar; 6,23, s,
1H, NH; 6,90, d, 1H, Ar orto O; 7,40, d, 2H, Ar orto
Cl; 7,57, m, 2H, Ar orto CO; 7,78, d, 2H, Ar orto
SO2;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,35;
- oldhatóság: DMSO-ban oldható, 25%-os oldatot adva, vízben oldhatatlan.
22. példa
5-(Benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzojurán-karbonsav, (IX) általános képletű vegyület (R = C(fil5, R2 = H, n = 1, A = a), és az (I) általános képletű vegyület esetében (X = CO, R]-R2H) [(22) képletű vegyület] (la reakcióvázlat)
22a) Etil-5-(Benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (VII) általános képletű vegyület [(22a) képletű vegyület] (R = C$HS,
R2 = H, A = a, R5 = Et) (D eljárás) g (10,4 mmol) etil-5-(amino-acetil)-2,3-dihidro2-benzofurán-karboxilát-hidrogén-kloridot [(le) képletű vegyület] 2,8 g (15,7 mmol) benzol-szulfonil-kloriddal kezelünk az ld) eljárás szerint eljárva, és így 75%os kitermeléssel kapjuk a (22a) képletű vegyületet izopropil-alkoholból végzett átkristályosítást követően.
A (22a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C^H^ClNOgS;
- molekulatömeg: 389,43;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 109 ’C;
- NMR (CDC13) δ: 1,30, t, 3H, OCH2CH3; 3,53, q,
1H, OCHCH2Ar; 3,81, q, 1H, OCHCH2Ar; 4,27, q,
2H, OCH2CH3; 4,63, d, 2H, NHCH2CO; 5,93, q,
1H, OCHCH2Ar; 6,71, t, 1H, NH; 7,01, d, 1H, Ar orto O; 7,62-8,10, m, 7H, Ar.
22b) 5-Benzol-szulfonamido-acetil-2,3-dihidro-2benzofiirán-karbonsav, (IX) általános képletű vegyület [(22) képletű vegyület] (R = C^, R2 - H, n = 1, A = a) (G eljárás)
Az le) példában leírt reakció szerint eljárva, de 2,95 g (7,57 mmol) fenti (22a) képletű vegyületből kiindulva 40%-os kitermeléssel kapjuk a (22) képletű vegyületet szilikagéllel töltött oszlopon végzett tisztítást követően.
A (22) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C17Hi5NO6S;
- molekulatömeg: 361,37;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 179 ’C;
- IR (KBr): ^SO2 1180-1346; >/CO 1690; ^COOH
1750; ^NH 3300 cm-1;
- NMR (CDClj) δ: 3,53, q, 1H, OCHCH2Ar; 3,81, q,
1H, OCHCH2Ar; 4,63, d, 2H, NHCH2CO; 5,93, q,
1H, OCHCH2Ar; 6,71, t, 1H, NH; 7,01, d, 1H, Ar orto O; 7,62-8,10, m, 7H, Ar;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,30;
- oldhatóság: DMSO-ban oldható, 25%-os oldatot adva, vízben oldhatatlan.
HU 210 746 Β
23. példa
5-( Para-metoxi-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (IX) általános képletű vegyidet (R=p-CHfO-CJIf-, R2 = H,n = 1, A = a) és az (I) általános képletű vegyület esetében R]=R2 = H és X= CO) [(23) képletű vegyület] (la reakcióvázlat) (D eljárás)
23a) Etil-5-para-metoxi-benzol-szulfonamido-acetil-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (Vili) általános képletű vegyület ](23a) képletű vegyület] (R = p-CH-iO-Cffli,-, R2 = H, a-a, R5 = Et, n = 1) g (10,4 mmol) etil-5-amino-acetil-2,3-dihidro-2benzofurán-karboxilát-hidrogén-kloridot [(le) képletű vegyület] 3 g (14,5 mmol) para-metoxi-benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk az ld) példában leírt eljárás szerint, és így kvantitatívan kapjuk a (23a) képletű vegyületet.
A (23) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C20H21NO7S;
- molekulatömeg: 421,46;
- borostyán viszkózus olaj.
23b) 5-Para-metoxi-benzol-szulfonamido-acetil2,3-dihidro-2-benzofiirán-karbonsav, (IX) általános képletű vegyület [(23) képletű vegyület] (R = p-CH2O-C6H4~, R2 = H, n = 1, A = a) (G eljárás) Az le) példában leírt eljárást követve, de 4,42 g (10,4 mmol) fenti nyers észterből [(23a) képletű vegyület] kiindulva 35%-os kitermeléssel kapjuk a (23) képletű vegyületet kloroformból végzett átkristályosítást követően.
A (23) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C18H17NO7S;
- molekulatömeg: 391,40;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 162 °C;
- IR (KBr): v/SO2 1160-1350; v/CO 1695; <COOH
1755; ^NH 3300 cm-’;
- NMR (CDCI3) δ: 6,95, m, 3H, Ar orto O; 7,65—
7,75, m, 4H, Ar.
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,30;
- oldhatóság: DMSO-ban oldható, 30%-os oldatot adva.
24. példa
5-(Pentafluor-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, (IX) általános képletű vegyület (R = C6F5, R2 = H,n = 1, A = a), és az (1) általános képletű vegyület esetében (X = CO, R}=Rj = H) [(24) képletű vegyület] (la reakcióvázlat) (D eljárás)
24a) Etil-5-pentafluor-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, (VIII) általános képletű vegyület (R = C6F5, R2-H, n = 1, R5 = Et,A- a) g (10,4 mmol) etil-5-(amino-acetil)-2,3-dihidro2-benzofurán-karboxilát-hidrogén-kloridból [(le) képletű vegyület] kiindulva, és azt az ld) példában leírtak szerint eljárva 4 g (15 mmol) pentafluor-benzol-szulfonil-kloriddal végzett kondenzációs reakciónak alávetve 1,30 g (26%) (24a) képletű vegyületet kapunk szilikagélen végzett tisztítást, majd azt követő izopropil-észterből végzett átkristályosítást követően.
A (24a) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C19H14F5NO6S;
- molekulatömeg: 479,38;
- sárga kristályok;
- olvadáspont: 127 °C.
24b) 5-Pentafluor-benzol-szulfonamido-acetil-2,3dihidro-2-benzofurán-karbonsav [(24) képletű vegyület]
1,1 g (2,3 mmol) fenti észternek metanol/víz keverékben készült oldatát, amely nátrium-bikarbonátot tartalmaz, az le) példában leírt eljárás szerint elszappanosítunk. 0,55 g (58%) (24) képletű vegyületet kapunk szilikagélen végzett tisztítást és izopropil-éterből végzett átkristályosítást követően.
A (24) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C17H10F5NO6S;
- molekulatömeg: 451,32;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 200 °C (pillanatszerű);
- IR (KBr): VSO2 1180-1330; ^CO 1690; >/COOH
1735; <NH 3240 cm’1;
- NMR (CDClj) Ö: 3,54, q, 1H, OCHCH2Ar; 3,82, q,
1H, OCHCH2Ar; 4,93, s, 2H, NHCH2CO; 5,54, q,
1H, OCHCH2Ar; 7,04, d, 1H, Ar orto O; 7,73, s,
1H, NH; 7,98, m, 2H, Ar orto CO;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 80:18:2 Rf: 0,42;
- oldhatóság: DMSO-ban oldható, 20%-os oldatot adva, vízben oldhatatlan.
25. példa (dl)-Lizin-5-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil2,3-dihidro-2-benzojurán-karboxilát-trihidrát, (I) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C(fl4-, R} = R2 = H,n = 1, A = a, X= CO) [(25) képletű vegyület]
6,65 g (22,7 mmol) dl-lizinnek 50%-os oldatát 18 ml vízzel hígítjuk, majd 20 °C hőmérsékleten 6,65 g (16,8 mmol) 5-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsavval [(1) képletű vegyület] kezeljük. A keverék homogénné válik, majd ezt követően a só kikristályosodik. A kristályosodást 150 ml izopropil-alkohol adagolásával tesszük teljessé. 1 órás keverést követően a sót kiszűrjük, leszívatjuk és szárítjuk, majd ezután 300 ml 75:25 arányú alkohol/víz keverékből átkristályosítjuk. 70%-os kitermeléssel kapjuk a (25) képletű vegyületet.
A (25) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C23H34C1N3O11S;
- molekulatömeg: 596,05;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 130 °C (lassan);
- IR (KBr): ^SO21173-1335-1360; ^CO, COCT széles sáv 1600 körül, NH 3300 cm-1;
- vízben oldódik, 1 %-os oldatot adva.
HU 210 746 Β
26. példa (dl)-Lizin-6-(2-para-klór-benzol-szulfonamidoetil)-2-kromán-karboxilát, (I) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C6H4~, R}=R2 = R3 = H, n = 1,
A = g,X= CH]) [(26) képletű vegyület]
A 25. példa szerinti módon járunk el, azonban
3.45 g (8,7 mmol) 6-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-kromán-karbonsavból indulunk ki, és így közvetlenül (átkristályosítás nélkül) 95%-os kitermeléssel kapjuk meg a (26) képletű vegyületet.
A (26) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C24H32C1N3O7S;
- molekulatömeg: 542,05;
- fehér kristályok;
- olvadáspont: 214 °C;
- IR (KBr): ^SO2 1180-1330-1355; λ/CO, COO~ széles sáv 1600 körül;
- vízben oldódik, 1%-os oldatot adva.
27. Példa (dl)-Lizin-6-(para-klór-benzol-szulfonamido-etil)2-kromán-karboxilát, (1) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C^-, R1=R2 = R3 = H, n = 1,A = g,X- CO) [(26) képletű vegyület]
A 25. példában leírtak szerint járunk el, azonban
4.45 g (10,8 mmol) 6-(2-para-klór-benzolszulfonamido-etil)-2-kromán-karbonsavból és 4,28 g 50%-os DLlizin vizes oldatból indulunk ki, és így kapjuk a (27) képletű vegyületet.
A (27) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C24H30ClN3O8S;
- molekulatömeg: 556,034;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 226 °C;
- IR (KBr); <SO2 1180-1330-1355; x/CO, COCT széles sáv 1610 cm-1 körül;
- vízben oldódik, 1 %-os oldatot adva.
28. példa
5-(Para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-indánkarbonsav, (I) általános képletű vegyület (R = pCl-Cfl4-, Rl=R2 = R3 = H,n = l,A=fX=CO) [(28) képletű vegyület] (módosított P eljárás)
A 18a) példában leírtak szerint járunk el, de 15 g (50,5 mmol) 9a) eljárás szerint előállított etil-5-brómacetil-2-indán-karboxilátot vetünk alá 17,4 g (55 mmol) 18a) példa szerint előállított N-terc-butiloxi-karbonil-para-klór-benzol-szulfonamid nátriumsójával végrehajtott kondenzációs reakciónak, és így kvantitatív kitermeléssel kapjuk a (28/1) képletű intermedier vegyületet. Ezt az intermediert nem izoláljuk, és 1 órán át 60 °C hőmérsékleten 250 ml koncentrált hidrogén-klorid vizes oldatával végzett hidrolízisnek vetjük alá. A reakciókeveréket 600 ml vízzel hígítjuk, a kivált anyagot kiszűrjük, szívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és forrásban lévő etil-acetátban átkristályosítva kapjuk a (28) képletű vegyület 6 g-ját (70%-os kitermelés).
A (28) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C18H16C1NO6S;
- molekulatömeg: 393,845;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont: 150 °C, ekkor átkristályosodik, majd újra megolvad 181 °C hőmérsékleten;
- IR (KBr): ^SO2 1163-1350; ^CO és COOH 1700;
•^NH 3290 cm’1;
- NMR (DMSO-d6): 3,1-3,35, m, 5H, CH2CHCH2;
4,48, d, 2H, NCH2CO; 7,34, d, 1H, Ar méta CO;
7,64, d, 2H, Ar orto Cl; 7,84, d, 2H, Ar orto SO2;
7,6-7,8, m, 2H, Ar orto CO; 8,18, t, 1H, NH; 12,4, s, 1H, COOH;
- TLC: szilikagél 60 Merck F 254 eluens: kloroform/metanol/ecetsav = 90:9:1 Rf: 0,46;
- oldhatóság: DMSO-ban oldható, 15%-os oldatot adva, vízben oldhatatlan.
29. példa dl-Lizin-5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)2-indán-karboxilát, (I) általános képletű vegyület (R = p-Cl-C6H4- R}=R2 = R3 = H,n = l,A=f,X = CO) [(29) képletű vegyület]
A 25. példában leírt eljárás szerint járunk el, azonban 5 g (12,5 mmol) 5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-indán-karbonsavból és 3,42 g 50%-os vizes lizin-oldatból indulunk ki, és így 6 g nyersterméket kapunk, amelyet 60:40 arányú etanol/víz elegyből átkristályosítva 66%-os kitermeléssel kapjuk a (29) képletű vegyületet.
A (29) képletű vegyület jellemzése:
- összegképlet: C24H30ClN3O7S;
- molekulatömeg: 540,035;
- töredezett fehér kristályok;
- olvadáspont bomlás közben: 165 °C;
- IR (KBr): ^SO2 1160-1350; ^CO 1690; ^NH
3300 cm-1;
- vízben oldható, 0,5 %-os oldatot adva.
Biológiai kísérletek
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, illetve azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek jelentős antiaggregáns hatással rendelkeznek, melyet a tromboxán A2 szelektív inhibiciójával érnek el. A vegyületek hatnak mind a vérlemezke, mind az endothél szövetszintre. A vegyületek akadályozzák az U.46 619 számú vegyülettel és az arachidonsavval kiváltott vérlemezke aggregációt. Ezt a hatást in vitro vagy ex vivő teszteken tártuk fel. A vegyületeket használhatjuk kardiovaszkuláris ischémia esetében megelőzési célokra, és kiegészítő kezelésre trombózis és miokardiális infarktus esetében, a fentiekben tárgyalt vegyületeket toxicitási vizsgálatoknak vetettük alá. A vizsgálatokat 20-22 g-os, ilyen célra szokásosan alkalmazott egereken hajtottuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket intraperitoneálisan adtuk be. 500 mg/testtömeg kg koncentrációban az (1), (2) és (3) képletű vegyületek, mint nem korlátozó jellegű példák, atoxikusnak bizonyultak, és ennél a dózisnál nem figyeltünk meg elhalálozást.
A farmakológiai kísérletek, amelyeknek a találmány szerinti vegyületeket alávetették, in vivő és in
HU 210 746 B vitro teszteken keresztül bemutatták, hogy a vegyületek jelentős kardiovaszkuláris aktivitással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek már kis dózisban is képesek az U.46 619 számú vegyület aggregáns és érösszehúzó hatását csökkenteni.
a) In vitro vizsgálat
Vért veszünk fehér hím új-zélandi nyulakból, melyek nem kaptak semmiféle olyan kezelést, amely a vérlemezke funkcióikat befolyásolta volna.
Miután az első cseppeket engedjük szabadon elfolyni, a vért plasztik tubusokba töltjük, melyek 3,8% (tömeg/térfogat%) trinátrium-citrát 5,5 H2O-t tartalmaznak. A citrát/vér arányt úgy választjuk meg, hogy 1 térfogat citrátra 9 térfogat vér jusson.
A vérlemezke aggregációs kísérleteket úgy hajtjuk végre, hogy vérlemezkékben gazdag plazmát állítunk elő a fenti vérminták kis sebességgel történő centrifugálásával. A mérést Mustard típusú aggregométerrel hajtjuk végre 609 nm hullámhosszon 1100 fordulat/perces keverési sebességet alkalmazva.
A vizsgálandó terméket polietilén-glikol 300-ban oldjuk, és 1 percen át előinkubáljuk 37 ’C hőmérsékleten az oldat 10 μΐ-ét 300 μΐ vérlemezkében gazdag plazma és 90 μΐ kalciumot nem tartalmazó pH = 7,4-es Tyrode-oldat keverékében. (A megfelelő kontrollokat a vizsgálandó vegyületek helyett magát a hordozót tartalmazó oldatnak az előinkubálásával állítjuk elő.)
A vérlemezke aggregációt vagy az U.46 619 vegyület (végső koncentráció = 1,05-2,44 mikromol) vagy arachidonsav (végső koncentráció 50-100 mikromol) adagolásával indítjuk el.
A maximális százalékos aggregáció paraméterből kiindulva az antiaggregációs aktivitást a következő képlettel számoljuk:
Max. aggregáció Max. aggregáció (kontroll)_(termék)
-«aj£í££ÉffiS2- xl00 kontroll
Az angiaggregáns aktivitás = f (végső koncentráció) görbéket felvettük az összes termékre, és a grafikonokból megállapítottuk az 50%-os inhibitálás koncentrációját.
Az U.46 619 vegyülettel kiváltott aggregáció esetében az IC50 értékeket az 1. táblázatban adjuk meg az (1), (2), (3), (7) és (11) vegyületekre, mint nem korlátozó példákra.
1. Táblázat
Vegyület IC50
1. 6x10-7 mol/1
2. 5x10-7 mol/1
3. 5X10-6 mol/1
7. 5x10-7 mol/1
11. 2X10-6 mol/1
Az arachidonsavval kiváltott aggregáció százalékos inhibitálását a 2. táblázatban adjuk meg a (2) és (3) képletű vegyületre, mint nem korlátozó példára vonatkozóan.
2. Táblázat
Vegyület A vizsgált vegyület végső koncentrációja aggregáció %-os gátlása
2 KT4 mol/1 10-5 mol/1 5xlO-6 mol/1 -100% -79% -31%
2 lOr4 mol/1 5xlO-5 mol/1 10-5 mol/1 -86% -78% -7%
b) Ex vivő kísérletek: Az U.46 619 vegyület antiaggregáns hatásának inhibitálása nyulakban.
Az in vitro vizsgálatokban mutatott erős aktivitás következtében az anti-aggregáns hatást ex vivő nyulakban vizsgáltuk. A találmány tárgyát képező (I) általános képletű anyagokat karboxi-metilén-cellulózban készült 1%os szuszpenzió formájában adagoltuk be orálisan 18 órán át éheztetett 2,5-3 kg súlyú vad hím új-zélandi nyulaknak. A vérmintákat szív funkcióval vesszük a 0 időpontban és 90 percet követően. Az U.46 619 aggregánst a fentiekkel megegyező módon alkalmazzuk, majd az aggregációt ugyanazzal a technikával vizsgáljuk.
A 3. táblázatban szereplő százalékos inhibició adatok a t = 90 percnél felvett aggregációs görbe maximális amplitúdójának a t = 0 időpillanatban felvett kontroll görbéhez viszonyított százalékos értékét adják meg a (2) és (3) képletű vegyületek, mint nem korlátozó példák esetében.
3. Táblázat
I vegyületek Dózis mg/kg Aggregáció %-os gátlása
2 5 10 -64% -98%
3 5 10 -43% -74%
A farmakológiai aktivitásnak köszönhetően a találmány szerinti származékok humán, illetve állatgyógyászatban alkalmazhatók kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére, a vegyületek inhibitálják a vérlemezke aggregációt és az érösszehúzó hatást, a vérlemezkéknél, illetve a vaszkuláris szöveti szinten lévő Tromboxán A2 aktiválásával úgy, hogy antagonista hatást fejtenek ki az ezekben a sejtekben lévő tromboxán A2 receptorokra. A találmány szerinti vegyületek aktívak kollagén és arachidonsav által kifejtett aggregáció esetében, és kisebb mértékben aktívak PAF és ADP által kiváltott aggregációnál. Ezen tulajdonságoknál fogva lehetővé válik a miokardiális ischémia csökkentése, különösen pedig angioplasztikát követő vagy sztreptokináz beadását követő szűkület ismételt kiala18
HU 210 746 B kulásának a csökkentése, a vegyületeknek orális úton történő adagolás során fellépő jó biológiai hasznosításuk eredményeképpen használhatóak agyi vagy perifériás (artériás) ischémiák és arteroszklerózis kezelésére. Ezek a vegyületek másodsorban alkalmatosak asztma bakteriálisok glomerulonefritisz és vírusos betegségek kezelésére, és lehetővé teszik a leküzdendő rákos sejtek disszeminációját.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk melegvérű állatok vagy ember számára alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Az adagolás történhet orálisan, parenterális vagy rektálisan. Az alkalmazott dózisok tartalmazhatnak inért gyógyászati adjuvánsokat, melyek elősegítik a készítmény előállítását, illetve a hatóanyag abszorpcióját, melyeket alkalmazhatunk más hatóanyaggal kombinálva is. A készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, szuszpenziók, emulziók, szirupok, kúpok, oldatok vagy más hasonló készítmények. Az aktív hatóanyagot 0,525 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk általában.
Az alábbi készítményeket adjuk meg nem korlátozó példaként. Az alkotókat, illetve azok helyettesítőit alkalmazhatjuk eltérő arányban is anélkül, hogy a bejelentés oltalmi körén kívül kerülnénk.
30. Példa
Injektálható oldat
Egy darab inaktin üvegből készült injekciós üveg, amely 20 mg poralakú nátrium-5-(2-para-klór-benzolszulfonamido-etil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilátot tartalmaz.
Egy darab lepecsételt ampulla 2 ml apirogén steril oldatot tartalmaz, amely vízből és izotóniás oldat készítéséhez szükséges mennyiségű nátrium-kloridot tartalmaz.
Az injektálandó oldatot a fentiek alkalmi összekeverésével állítjuk elő.
31. Példa
Tabletták
5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav 100 mg
Laktóz 60 mg
Gabonakeményítő 20 mg
Polivil-pirrolidon 18 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Tabletta tömege: 200 mg
32. Példa Kúpok
5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav 100 mg
Kúp vivőanyaga (kakaóvaj) q. s. 2,5 g
Fény-, hő- és nedvességmentes helyen tárolandó.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése fenil- vagy naftilcsoport, melyek adott esetben egy vagy több C]-C4 szénatomszámú alkilcsoporttal, halogénatommal, C]-C4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituáltak;
    R, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú C]-C4-alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú C]-C6-alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú Q-Cg-alkilcsoport;
    X jelentése -CH2-; >CH-OH; >C=O; >C=N-OR4; ahol
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    A jelentése (a)—(j) képletű csoport;
    n értéke 1-4 közötti egész szám azzal a megszorítással, hogy az (U) általános képletben a R2 I
    -(CH)n-részlet maximális szénatomszáma 10. és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése CO-csoport és R] jelentése hidrogénatom és A jelentése (b), (e), (h) és (j) képletű csoporttól eltérő, egy (II) általános képletű funkcionális acil-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott (IVa) általános képletű vegyületet alkálifémnitriddel kondenzációs reakciónak vetjük alá, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet szelektíven redukáljuk a (VI) általános képletű aminoketoészterré, majd ezt a vegyületet egy megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű szulfonil-halogeniddel (VIII) általános képletű vegyületté kondenzáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet (IX) általános képletű savvá szappanosítjuk el a fenti képletekben a szubsztituensek jelentése a tárgyi körben, illetve ezen eljárásnál megadott és R5 jelentése csak annyiban tér el R3 jelentésétől, hogy nem jelenthet hidrogénatomot, Y és Yj jelentése klór- vagy brómatom és Z jelentése fluor-, klór- vagy brómatom -, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése CHOH-csoport és R, jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet (XII) általános képletű vegyületté redukálunk, melyet egy (VII) általános képletű megfelelően szubsztituált szulfonil-halogeniddel egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületté kondenzáltatunk, melyet kívánt esetben (XIV) általános képletű vegyületté szappanosítunk el - a fenti képletekben a szubsztituensek definíciója a tárgyi körben megadottal egyező, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése CH2-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, egy (IVa) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű vegyületté redukálunk, az így kapott vegyületet egy (XX) általános képletű megfelelően szubsztituált szekunder szulfonamid alkálifém-sójával kondenzáltatjuk, és az így kapott (XXI) általános képletű vegyületet elszappanosítva kapjuk meg a (XXII) általános képletű vegyületet a képletekben alkalmazott jelentések a fentiekben
    HU 210 746 B megadottak, továbbá R7 jelentése vagy annyiban tér el R, jelentésétől, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, vagy pedig egy R6COO képletet jelent, ahol Re jelentése benzil- vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport -, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése CO-csoport, egy (IVa) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyület alkálifémsójával (XXIV) általános képletű vegyületté kondenzáltatunk - a képletben alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadott -, majd kívánt esetben, amennyiben R7 jelentése COOR^ csoporttól eltérő, a fenti vegyületet olyan (XXV) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, ahol R3 jelentése hidrogénatom és Rj jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy adott esetben, mikor R7 jelentése COOR6 csoport, előnyösen COOtBu csoport, akkor az R7 csoportot lehidrolizáljuk, és így olyan (XXV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R] jelentése hidrogénatom és R5 jelentése annyiban tér el R3 jelentésétől, hogy nem jelenthet hidrogénatomot, majd kívánt esetben a kapott vegyületet elszappanosítjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, és R3 jelentése hidrogénatom - a képletekben alkalmazott szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal egyező vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése CH2-csoport, egy (XXIV) általános képletű vegyületet egy (XXI) általános képletű vegyületté redukálunk, melyet kívánt esetben (ΧΧΠ) általános képletű vegyületté szappanosítunk el - a képletekben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottal egyezőek
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése CH2-csoport, egy X jelentésében -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy
    g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy R3 jelentésében hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy R3OH általános képletű alkohollal reagáltatunk, vagy
    h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése C = N-OR4 és R3 jelentése hidrogénatom, egy X jelentésében CO-csoportot, R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R4ONH2 általános képletű vegyület savaddíciós sójával reagáltatunk, vagy
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése (b), (e) vagy (h) vagy (i) képletű csoport és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy Ajelentésében (a), (d), (g) vagy (i) képletű csoportot tartalmazó vegyületet egy N-halogénimiddel, előnyösen N-bróm- vagy n-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet kívánt esetben elszappanosítva R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk;
    j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése (b), (e), (h) és (j) képletű csoporttól eltérő, továbbá R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése CHOH csoport, egy (II) általános képletű vegyületet egy (Illa) általános képletű funkcionális acil-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott (IVb) általános képletű vegyületet egy (XXIX) általános képletű vegyületté redukálunk, és az így kapott vegyületet (XXX) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, majd a kapott (XXX) általános képletű vegyületet a megfelelő szubsztituált (VII) általános képletű szulfonil-halogenid származékkal kondenzáltatva kapjuk a megfelelő (XXVII) általános képletű vegyületet - a képletekben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottak, továbbá R8 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport -, vagy
    k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése -CH2-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, egy (IVb) általános képletű vegyületet (XXXI) általános képletű vegyületté redukálunk, melyet ezt követően (XXXII) általános képletű vegyületté szappanosítunk el, majd a kapott vegyületet egy (VII) általános képletű megfelelően szubsztituált szulfonil-halogeniddel (XXII) általános képletű vegyületté kondenzáltatunk - a képletekben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottakkal egyezőek -, vagy
    l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Rj és R3 jelentése hidrogénatom, egy R] helyén COO-tBu-csoportot és R3 helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület nyers reakcióelegyét erős savat, előnyösen hidrogén-kloridot tartalmazó vizes oldatra öntve hidrolizáljuk 40-100 °C, előnyösen 50-70 °C hőmérsékleten és kívánt esetben az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek előállítására:
    5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-indán-karbonsav, lizin-5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-indán-karboxilát,
    5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro2-benzofurán-karbonsav,
    5-(l-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav,
    5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-1 -hidroxi-iminoetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav,
    5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-1 -metoxi-iminoetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav,
    5-(N-metil-para-klór-p-toluol-szulfonamido-acetil)2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav,
    5-(a-metil-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3dihidro-2-benzofurán-karbonsav,
    5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-1 -hidroxi-propil)2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav,
    HU 210 746 B etil-5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, 5-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-1,3-benzodioxol-2-karbonsav,
    5- (para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-indán-karbonsav, 5
    6- (2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-krománkarbonsav,
    6-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-krománkarbonsav, etil-6-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-kromán-karbonsav,
    5-(benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav,
    5-(para-metoxi-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsav, 5-(pentafluor-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro2-benzofurán-karbonsav, lizin-5-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2,3-dihidro-2-benzofurán-karboxilát, lizin-6-(2-para-klór-benzol-szulfonamido-etil)-2-kromán-karboxilát, lizin-6-(para-klór-benzol-szulfonamido-acetil)-2-kromán-karboxilát, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több olyan 1. vagy 2. igénypont szerint előállított vegyületet, melyeknél X jelentése -CH2- csoporttól eltérő, amennyiben -Acsoport jelentése (a), (b), (d) vagy (e) képletű csoport, gyógyászati készítmények előállítására szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy vivőanyagokkal, adott esetben más szinergizmust nem okozó hatóanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU903397A 1989-04-05 1990-04-04 Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them HU210746B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR898904470A FR2645537B1 (fr) 1989-04-05 1989-04-05 Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903397D0 HU903397D0 (en) 1991-08-28
HUT57758A HUT57758A (en) 1991-12-30
HU210746B true HU210746B (en) 1995-07-28

Family

ID=9380405

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903397A HU210746B (en) 1989-04-05 1990-04-04 Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them
HU95P/P00515P HU211872A9 (en) 1989-04-05 1995-06-28 Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00515P HU211872A9 (en) 1989-04-05 1995-06-28 Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5385931A (hu)
EP (1) EP0391799B1 (hu)
JP (1) JPH03505335A (hu)
AT (1) ATE81337T1 (hu)
AU (1) AU624951B2 (hu)
CA (1) CA2030566A1 (hu)
DE (1) DE69000364T2 (hu)
DK (1) DK0391799T3 (hu)
ES (1) ES2053133T3 (hu)
FR (1) FR2645537B1 (hu)
GR (1) GR3006746T3 (hu)
HU (2) HU210746B (hu)
WO (1) WO1990012007A1 (hu)
ZA (1) ZA902633B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2105067C (en) * 1991-03-01 2002-05-14 Kiyoshi Yoshida Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
CN1092639C (zh) 1995-01-06 2002-10-16 东丽株式会社 苯稠合杂环衍生物及其用途
US5686471A (en) * 1996-02-01 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5618835A (en) * 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
DK0896533T3 (da) * 1996-02-22 2004-01-26 Tularik Inc Pentafluorbenzensulfonamider og analoger
JP2001505533A (ja) * 1996-07-03 2001-04-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー スルホンアミド誘導体を用いた標的化ドラッグデリバリー
PT939627E (pt) * 1996-07-19 2004-02-27 Tularik Inc Pentafluorobenzenossulfonamidas e analogos
CA2335559A1 (en) 1998-06-25 1999-12-29 Tularik Inc. Arylsulfonanilide phosphates
US6153585A (en) 1998-07-20 2000-11-28 Tularik Inc. Arylsulfonanilide derivatives
KR100642184B1 (ko) 1998-09-23 2006-11-10 암젠 인크 아릴술폰아닐리드 우레아
EP1206256B8 (en) 1999-07-29 2005-06-29 Amgen, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound
US20050250854A1 (en) * 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
AU2002234165A1 (en) 2000-11-03 2002-05-27 Tularik, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US7524882B2 (en) * 2002-07-30 2009-04-28 Merck & Co., Inc. PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US7514461B2 (en) * 2003-09-19 2009-04-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
US20060025445A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Xiang Jason S 11-Beta HSD1 inhibitors
JP5563282B2 (ja) * 2009-12-04 2014-07-30 株式会社Ａｄｅｋａ ポリエステル樹脂用結晶核剤の製造方法
KR101729049B1 (ko) * 2009-09-30 2017-04-21 가부시키가이샤 아데카 폴리에스테르 수지 조성물, 폴리에스테르 섬유, 폴리에스테르 수지 성형체 및 폴리에스테르 수지용 결정핵제의 제조 방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1007772A (en) * 1960-12-22 1965-10-22 Rieter Ag Maschf Improvements in or relating to an automatic carding plant
FR1461111A (fr) * 1965-12-21 1966-01-07 Ethyl Corp Procédé de fabrication d'éthers thiophényliques
CH612221A5 (en) * 1976-08-12 1979-07-13 Fiber Controls Corp Apparatus for forming a fibre web
DE2939968C2 (de) * 1979-10-02 1982-09-02 Temafa, Textilmaschinenfabrik Meissner, Morgner & Co Gmbh, 5070 Bergisch Gladbach Füllschacht für eine Krempelspeiseeinrichtung
GB2118552A (en) * 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
JPS60181067A (ja) * 1984-02-27 1985-09-14 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾイル尿素誘導体，その製造法及び殺虫剤
EP0176668B1 (de) * 1984-09-18 1989-03-29 Maschinenfabrik Rieter Ag Füllschachtanordnung für Fasermaterial
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3734140C2 (de) * 1987-10-09 1999-01-28 Truetzschler Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur Vergleichmäßigung des einer Karde, Krempel, Reiniger o. dgl. zuzuführenden Faserflockenvlieses
US4918809A (en) * 1987-12-18 1990-04-24 Steinhilber Wilhelm A Nail making machine
DE3861963D1 (de) * 1987-12-24 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte alkylsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2030566A1 (fr) 1990-10-06
DE69000364D1 (de) 1992-11-12
HU903397D0 (en) 1991-08-28
WO1990012007A1 (fr) 1990-10-18
GR3006746T3 (hu) 1993-06-30
DK0391799T3 (da) 1993-02-22
ZA902633B (en) 1991-01-30
AU5541890A (en) 1990-11-05
HUT57758A (en) 1991-12-30
AU624951B2 (en) 1992-06-25
US5385931A (en) 1995-01-31
EP0391799B1 (fr) 1992-10-07
ES2053133T3 (es) 1994-07-16
JPH03505335A (ja) 1991-11-21
DE69000364T2 (de) 1993-05-06
ATE81337T1 (de) 1992-10-15
FR2645537A1 (fr) 1990-10-12
FR2645537B1 (fr) 1994-03-04
HU211872A9 (en) 1995-12-28
EP0391799A1 (fr) 1990-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210746B (en) Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them
JP3259915B2 (ja) 新規な置換されたサリチル酸
WO2000044726A1 (fr) Derives 2h-phthalazine-1-one et medicaments renfermant ces derives comme principe actif
FR2530626A1 (fr) Composes de carbostyryle
JPH01265100A (ja) ２―置換アデノシン誘導体
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
WO1997026242A1 (fr) Derives de 3-(bis-phenylmethylene substitue) oxindole
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
JPH0641465B2 (ja) ベンゾチアジンジオキシド誘導体
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2464254A1 (fr) Acides oxoimidazolinalcanoiques, leurs sels et esters, procede pour leur preparation et medicaments qui les contiennent
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH01132582A (ja) テトラヒドロフランの２，４−二置換誘導体
EA001959B1 (ru) Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза
US5356922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
HU201046B (en) Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them
WO1998032736A1 (fr) Procede de production de derives d&#39;acide benzylsuccinique
JPH02193965A (ja) 新規な２―ハロゲン置換ｎ―インドリルエチル―スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物におけるそれらの使用
HUT63160A (en) Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same
JP3000301B2 (ja) ３−（ビス−置換フェニルメチレン）オキシインド−ル誘導体
BRPI0715974A2 (pt) Tiazolidinonas, oxazolidinonas substituídas terapêuticas, e compostos relacionados.
JPH04128265A (ja) Ｋｒｎ２３９１酸付加塩およびその用途
JPH11500752A (ja) フェニルアセトアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee