HU205716B - Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions comprising triazine and active against coccidiosis - Google Patents

Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions comprising triazine and active against coccidiosis Download PDF

Info

Publication number
HU205716B
HU205716B HU892014A HU201489A HU205716B HU 205716 B HU205716 B HU 205716B HU 892014 A HU892014 A HU 892014A HU 201489 A HU201489 A HU 201489A HU 205716 B HU205716 B HU 205716B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
weight
water
formula
Prior art date
Application number
HU892014A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT51490A (en
Inventor
Dietrich Hiller
Theopil Hornykiewytsch
Wolfgang Raether
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT51490A publication Critical patent/HUT51490A/hu
Publication of HU205716B publication Critical patent/HU205716B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Light Receiving Elements (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vízben oldható, triazintartalmú kokcidiózis elleni készítmény előállítására, amely állatoknak az itatóvízzel együtt adagolható.
Ismert, hogy az (la) és (H) általános képletű N-feniltriazin-származékok, a képletben R1, R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 együtt kettős kötést képez, vagy jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése oxigénatom,
X’ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport,
X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1,
YZ- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos halogénalkil-csoport vagy egy alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, vagy halogén-alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
Z jelentése oxigénatom, hatóanyagként alkalmazhatók állatoknál jelentkező kokcidiózis és hasonló betegségek ellen (0 215 354, 0 154 885, 0 170 316 és 0 232 932 számú európai közrebocsátási irat, 2 413 722, 2 718 799, 2 722 537 számú NSZK-beli közrebocsátási irat és 3 905 971 számú USA-beli szabadalmi leírás).
A kokcidiózis kezeléséhez ezeket a hatóanyagokat szilárd, kristályos formában kell az állatok táplálékához keverni. Itatóvizén keresztül történő adagolásra eddig nem ismertek megoldást. Az itatóvízen keresztül történő adagolás viszont, amennyiben ez lehetséges, az állattenyésztők igényeinek figyelembevételével ideális megoldást ad, elsősorban haszonállatok esetében. így például gyakran előfordul, hogy a kokcidiózisban megbetegedett állatok visszautasítják a táplálék felvételét, míg az itatóvizet mindig elfogadják. A kokcidiózis kezelése tehát a hatóanyagot tartalmazó táplálékkal gyakran nehéz vagy lehetetlen.
Az itatóvízzel történő biztos adagoláshoz a hatóanyagot a vízben stabil és hatékony formában homogénen el kell oszlatni. Az említett (Ja) és (Π) általános képletű hatóanyagok azonban vízben nem oldódnak. A felhasználási koncentrációnak megfelelő szuszpenzióból már a felhasználás során részben vagy teljesen kiülepednek, miáltal az állat fajtájától és a megbetegedés súlyosságától függően 1-500 ppm, előnyösen 2100 ppm, elsősorban 2-30 ppm között megállapított felhasználási koncentráció nem tartható be. A felhasználás időtartama az állat tartási körülményeiből adódik. Előnyös azonban, ha a hatóanyaggal elegyített ivóvíz legalább 24 órán keresztül, ha lehetséges még ennél hosszabb időn keresztül is stabil vizes oldat vagy szuszpenzió formájában megmarad. Az (la) és (H) általános képletű kokcidiősztatikumokkal meghatározott hatóanyag-tartalmú és a fenti ideig stabil vizes készítmény segédanyagok felhasználása nélkül nem készíthető.
Az (la) és (Π) általános képletű hatóanyagok különböző szerves oldószerekben, például acetonban, alkoholban, dimetil-szulfoxidban, ecetsav-etil-észterben vagy N-metil-pirrolidonban jól oldódnak. Ha ezeket az oldatokat vízzel a kívánt felhasználási koncentrációra hígítjuk, a hatóanyagok rögtön vagy rövid időn belül ismét kiválnak.
A 3 300 793 számú NSZK-beli közrebocsátási irat (H) általános képletű hatóanyagnak vízzel elegyedő oldatát ismerteti, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom,
R’ jelentése metilcsoport, n értéke 1,
X jelentése 3-metiI-csoport,
W jelentése oxigénatom és
Y-Z- jelentése 4-trifluor-metil-tio-fenoxi-csoport.
Ez a hatóanyagoldat, amely a hatóanyagon kívül egy vagy több poláros oldószert és lúgosán reagáló anyagot tartalmaz, vízzel a kívánt felhasználási koncentrációra hígítható anélkül, hogy a hatóanyag 24 órán keresztül kiválna.
Ez az eljárás stabil vizes hatőanyagoldat előállítására az (Ja) általános képletű hatóanyagokra nem vihető át
A 3 300 793 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból ismert továbbá, hogy oldásközvetítők, például polioxietilén-ricinusolaj’ vagy polioxi-etilén-szorbitán-zsírsavészter alkalmazása a (H) általános képletű hatóanyagok vizes oldatba történő vitelére nem vezetett eredményre. A hatóanyagok kiválását néhány órán keresztül késlelteti, de ez az idő nem éri el a kívánt 24 órát
A megfelelő, vagyis a felhasználást nem zavaró koncentrációban (0,5-5 tömeg%) oldásközvetítőt tartalmazó vízzel az (la) általános képletű hatóanyagokból sem készíthető megfelelő koncentrációjú oldat
Szükség van tehát olyan kokcidiosztatikumot tartalmazó készítmény kidolgozására, amely itatóvízzel a megfelelő felhasználási koncentrációban hígítható, anélkül, hogy a hatóanyag rövid időn belül kiválna. A találmány tárgya tehát eljárás egy vagy több (la) vagy (Π) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítmény előállítására, oly módon, hogy a hatóanyagot legfeljebb 10 000 ppm mennyiségben egy vízzel elegyedő, fiziológiailag alkalmazható anionos vagy nemionos tenzid vagy ilyen tenzidek keveréke, adott esetben legfeljebb 80 tömeg% fiziológiailag alkalmazható vízzel elegyedő szerves oldószer és legfeljebb 70 tömeg% víz elegyében oldjuk.
Ha a találmány szerint előállított készítményt vízzel a kokcidiosztatikumoknál szokásos 1-500 ppm, előnyösen 2-100 ppm, elsősorban 2-30 ppm koncentrációra hígítjuk, a kapott vizes hatóanyagoldat hosszú időn keresztül, például több napon, de legalább 24 órán keresztül stabil marad. Az oldat stabilitása meglepő, mivel az oldáskőzvetítő mennyisége az itatóvízben lényegesen a szokásos 0,5-5 tömeg% koncentráció alatt marad, amelynél a hatóanyagból stabil vizes oldat már nem készíthető. Az oldásközvetítő koncentrációja az itatóvízben, vagyis a találmány szerint előállított készítmény hígítása után általában 0,001-0,1 tőmeg%, előnyösen 0,001-0,01 tömeg%.
A találmány szerinti eljárással tehát olyan, vízzel elegyedő oldott koncentrátumot állítunk elő, amely
HU 205 716 Β technikailag könnyen realizálható és gazdaságos megoldást ad stabil vizes oldatnak vízzel egyébként nem elegyedő hatóanyagokból történő előállítására.
Előnyösen alkalmazhatók azok az (la) általános képletű hatóanyagok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 és R3 jelentése együtt kettős kötés vagy egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom vagy metilcsoport,
X’ jelentése klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport,
YZ- jelentése hidrogénatom, vagy Y jelentése 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, előnyösen 1-4 szénatomos és egy vagy több fluoratomos halogén-alkil-csoport, vagy egy metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
Z jelentése oxigénatom.
Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (la) általános képletű hatóanyagok, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 és R3 jelentése együtt kettős kötés vagy egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
X’ jelentése hidrogén-, klóratom vagy trifluor-metilcsoport,
Y-Z- jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos halogénalkoxi-csoport, előnyösen tetrafluor-etoxi-csoport vagy hexafluor-propoxi-csoport, vagy (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-fenoxi-csoport, előnyösen 4-(metil-szulfonil)-fenoxi-csoport.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű hatóanyagok, amelyek képletében R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
W jelentése oxigénatom,
X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1,
Y jelentése egy trifluor-metil-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és
Z jelentése oxigénatom.
Ezenbelül előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom,
R’ jelentése metilcsoport,
W jelentése oxigénatom,
X jelentése 3-metil-csoport, n értéke I és
Y-Z- jelentése 4-(trifluor-metil-tio)-fenoxi-csoport.
A találmány értelmében segédanyagként anionos és nemionos tenzidek alkalmazhatók, amelyek vízzel elegyednek és a hatóanyagot a kívánt koncentrációban oldják, valamint fiziológiailag alkalmazhatók.
Nemionos tenzidként alkalmazhatók például oligoetilénglikol-éterek 12-18 szénatomos zsíralkoholokkal, 12—18 szénatomos zsírsavakkal, 12-18 szénatomos hidroxi-zsírsavakkal, 12-18 szénatomos hidroxi-zsírsav-észterekkel, cukoralkoholokkal, cukorzsírsav-észterekkel, és más polialkoholokkal, így glicerinnel, glicerin-zsírsav-észterrel, szorbitán-zsírsav-észterrel, vagy glicerin-szorbitán- zsírsav-észterrel képzett észterei, illetve éterei. A nemionos tenzidekre példaként említhető a POE-szorbitán-monolaurát, POE-szorbit, POE-ricinusolaj, POE-hidrogénezett ricinusolaj, POElauril-alkohol, mirisztil-alkohol, cetil-alkohol, sztearilalkohol és oleil-alkohol, POE-glicerol-szorbitán-zsírsav-észter, a zsírsavakkal, így laurilsavval, mirisztilsavval, palmitinsavval, sztearinsavval vagy olajsavval képzett POE-zsírsav-észterek, valamint a POE-trigliceridek, ahol POE egy vagy több polioxi-etilénláncot jelen, amelyek általában a megadott alapvegyület oxalkilezésével képezhetők.
Nemionos tenzidként előnyösen alkalmazhatók a legalább 14 HLB-értéket (hidrofil-lipofil balansz) mutató tenzidek, ilyenekre példaként említhetők a POE-szorbitán-zsírsav-észterek, így POE-(20)-szorbitán-monolaurát (ahol a zárójelben megadott szám a tenzidmolekulában található etilénoxiegységek összszámát mutatja), POE-(20)-szorbitán-monosztearát, POE-(20)-szorbitán- monooleát, POE-(20)-szorbitánmonopalmitát, valamint a zsíralkohol-oxetilátok, így POE-(12)-lauril-alkoholéter, POE-(20)-sztearil-alkoholéter, POE-(2Ö)-oleil-alkoholéter, POE-(20)-cetilalkoholéter, POE-(23)-lauril-alkoholéter, valamint a zsírsavoxetilátok, így POE-(40)-sztearinsav-észter vagy POE-(50)- sztearinsav-észter. Anionos tenzidekre példaként említhetők a zsíralkohol-szulfátok, zsírsavsók és zsíralkohol-éterszulfátok, így a zsíralkoholéter-szulfátok, például a nátrium-lauril-éter-szulfát.
A találmány szerint előállított készítmények kívánt esetben a készítményre vonatkoztatva legfeljebb 80 tömeg% mennyiségben fiziológiailag alkalmazható és vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmaznak.
Oldószerként alkalmazhatók például rövid szénláncú alifás alkoholok, így az etil-alkohol és izopropil-alkohol, többértékű alkoholok, így a glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, etilén-oxid- és propilén-oxid-blokkpolimerek, valamint arilalkoholok, így a benzilalkohol. Alkalmazhatók továbbá ketonok, például az aceton és metiletil-keton, valamint észterek, így a tejsav-etil-észter.
A 3 300 793 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett vízzel elegyedő oldatokkal ellentétben a találmány szerint előállított készítményhez nem kell bázikus anyagot adagolni. A találmány szerint előállított készítmény pH-értéke a maradék víz hozzáadása előtt legfeljebb pH»8. Az itatóvízzel történő hígítás után az itatóvíz általában semleges vagy enyhén savas, előnyösen pH-6-7 értékű.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazhatók egyéb segédanyagok is, így kónzerválószerek, antioxidánsok, valamint további szuszpenzióstabilizátorok, vastagítószerek, így metil-cellulóz, és kolloidális kovasav, továbbá állati tápanyagok, színezékek és aromaanyagok, így fiziológiailag elfogadható savak vagy pufferek. A segédanyagok mennyisége általában legfeljebb 20 tömeg%, előnyösen legfeljebb 10 tÖmeg%.
Kívánt esetben már a találmány szerinti eljárás során, vagyis a vízzel, illetve az itatóvízzel történő hígí3
HU 205716 Β tás előtt alkalmazhatunk vizet Ennek a víznek a mennyisége az alkalmazott oldásközvetítőtől és az adott esetben alkalmazott szerves oldószertől függően általában legfeljebb 10 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerint előállított készítmény előnyös összetétele:
a) 100-8000 ppm, elsősorban 2000-6000 ppm (la) vagy (H) általános képletúhatóanyag,
b) legalább 14 HLB értékű anionos vagy nemionos tenzid,
c) 0-60 tömeg%, elsősorban 0 tömeg% fiziológiailag alkalmazható, vízzel elegyedő szerves oldószer,
d) 0-10 tömeg%, elsősorban 0-5 tömeg% víz.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során eljárhatunk például úgy, hogy az egyes komponenseket összemérjük és melegítés közben tiszta oldat kialakulásáig kevertetjük. Lehetséges továbbá az is, hogy az alkotórészek keverékét kívánt esetben magasabb hőmérsékleten kevertetjük, az elegyet szűrjük és a szűrletet ismét felhasználjuk, ha szűrés nélkül tiszta oldat nem képződik.
Az itatóvízhez adagolt készítmény mennyisége az alkalmazott kokcidiosztatíkum hatékonyságától, a kezelt állat fajtájától és a megbetegedés súlyosságától függ. Általában annyi készítményt adunk az itatóvízhez, hogy a hatóanyag koncentrációja az itatóvízben l-500 ppm, előnyösen 2-100 ppm, elsősorban 2-30 ppm legyen.
A találmány szerint előállított készítményt célszerűen viszonylag röviddel a felhasználás előtt hígítjuk az itatóvízzel. Á találmány szerint előállított hatóanyagkészítmény általában több hónapon keresztül stabilan tárolható. A készítményből előállított itatóvíz általában több napon keresztül, de legalább 24 órán keresztül stabil.
A találmány szerint előállított hatóanyag-készítményből nyert itatóvíz elviselhetőségét és hatékonyságát állatkísérleteken ellenőrizzük.
Előállítási példák
Az la. és lb. táblázatban megadott (la) és (Π) általános képletű hatóanyagokat a 2. táblázatban megadott mennyiségű tenzidekben melegítés közben oldjuk.
la. és lb. táblázat
Hatóanyag jele Képlet R1 R2 R3 X’ Y-Z-
a) W1 ffa) H — — Cl CF2HCF2-O-
W2 aa) H - - Cl CF3CHF-CF2-O-
W3 aa) H H Η Cl 4-(CH3SO2)-C6H4O-
W4 aa) H ch3 Η Cl 4-(CH3SO2)- CeKtO-
W5 aa) ch3 - - CF3 H
W6 aa) ch3 Η Η cf3 H
W7 aa) ch3 - - H CF3-CHF-CF2O-
Hatóanyag száma Képlet W R R’ YZ- n X
b) W8 01) 0 H ch3 4-CF3S-C6H4O- 1 3-CH3
2. táblázat
Példaszám Hatóanyag Tenzid
1. 4 tömegrész W1 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
2. 1 tömegrész W1 100 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
3. 1 tömegrész W1 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
4. 4 tömegrész W 2 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
5. 4 tömegrész W 3 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
6. 4 tömegrész W 4 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
7. 4 tömegrész W 5 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
8. 4 tömegrész W 6 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
9. 4 tömegrész W 7 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
10. 4 tömegrész W 8 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
11. 1 tömegrész W 8 100 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monoIaurát
HU 205 716 Β
Példaszám Hatóanyag Tenzid
12. 1 tömegrész W 8 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
13. 1 tömegrész W 3 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
14. 6 tömegrész W1 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát
15. 4 tömegrész W1 1000 tömegrész nátrium-lauril-éter-szulfát
16. 4 tömegrész W 3 1000 tömegrész nátrium-lauril-éter-szulfát
17. 4 tömegrész W 8 1000 tömegrész nátrium-lauril-éter-szulfát
18. 4 tömegrész W1 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát és nátrium-lauril-éter-szulfát 1:1 keverék
19. 4 tömegrész W1 1000 tömegrész nátrium-lauril-éter-szulfát és POE-(20)-szorbitán-monolaurát 1:1 keverék
20. 4 tömegrész W1 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monolaurát és etanol 2:8 keverék
21. 4 tömegrész W 5 1000 tömegrész POE-(23)-laurilalkohol
22. 4 tömegrész W 5 1000 tömegrész POE-(20)-oleilalkohol
23. 4 tömegrész W 5 1000 tömegrész POE-(20)-szorbitán-monooleát
Hatástani példák
Állatok kokcidiózis betegségének kezeléséhez az 1- 25 23. számú készítményeket (2. táblázat) vízzel a felhasználási koncentrációra hígítjuk és tetszés szerinti mennyiségben az állatoknak adagoljuk.
A kísérletekhez például Eimeria tenella és Eimeria acervulina keverékét (3. táblázat) és az érzékeny Eime- 30 ria tenella törzset (4. táblázat) alkalmazzuk. Ketrecekben tartott 3 napos Lohmann szelektált Leghom-csirkéknek D+2 (fertőzés után 2 nap) - D+3 időszakban tetszőleges mennyiségű hatóanyag-tartalmú ivóvizet adunk. A DO napon (fertőzés napja) a gyógyszerezett 35 csoportot (12 állat/csoport) és a kontrollcsoportot fertőzzük, éspedig minden állatot egyszer 105 spórás oocisztával. Egy csoport fertőzés nélküli és hatóanyag nélküli kontrollként szolgál; A kereskedelemben szokásos csirkenevelő tápot tetszőleges mennyiségben adagoljuk.
A kokcidiosztatikus hatás megállapításához a következő paramétereket vizsgáljuk [J. Johnson, W. M. Reid: Anticoccidial Drugs: Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor-Pen Experiments with Chickens, Exp. Párásítói. 28,30-36 (1970)]: székletlelet a D+4 és D+6 napon;
a kokcidiózis hatására fellépő pusztulás megállapítása;
súlygyarapodás a DO-D+7 időtartamban; patológiás-anatómiás változás a béltraktusban (Lesion scores: 0-4) a D+4 és D+7 közötti időben.
A mérési eredményeket a 3. és 4. táblázat tartalmazza. A béltraktusban észlelhető patológiás-anatómiás elváltozások csekély száma a fertőzött kontrolihoz képest a terápia hatékonyságát igazolja. Analóg eredmények érhetők el a 2. táblázatban felsorolt többi készít40 ménnyel is.
3. táblázat
E. tenella és E. acervulina törzsek vizsgálata
Készítmény száma Hatóanyag- tartalom (mg/ml) Székletlelet Pusztulás Súlygyarapodás DO - D+7 (gramm%) Átlagérték
D+4 D+6 D+4 Caecum - D+7 Duodenum
6 5 0 0-1 0/12 28,1 106,4 0,1 0,3
Hatóanyag nél- 2,5 0 O-l 0/12 25,7 97,3 0,2 1,1
kül fertőzött kontroll 0 Hatóanyag és fertőzés nél- 2 3 2/12 9,1 34,5 1,9 2,0
küli kontroll 0 0 0 0/12 26,4 100 0 0
HU 205 716 Β
4. táblázat
Eimeria tenella törzs vizsgálata
Készítmény Hatóanyag- Székletlelet Pusztulás Súlygyarapodás DO - D+7 (gramm%) Átlagérték D+4-D+7 Caecum
száma tartalom (mg/ml)
D+4 D+6
4 10 0 0 0/12 37,1 94,6 0,4
Hatóanyag nélkül fertőzött kontroll 0 2-3 2 4/12 20,9 53,3 2,3
Hatóanyag és fért. nélk. kontr. 0 0 0 0/12 39,2 100 0
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás kokcidíózis elleni vízoldható készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy egy vagy több (la) vagy (H) általános képletu hatóanyagot, aképletben
    R1, R és R’jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 20 atom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 és R3 együtt kettős kötést képez, vagy jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    W jelentése oxigénatom,
    X’ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport,
    X 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1,
    YZ- jelentése hidrogénatom, vagy Y jelentése 1-6 30 szénatomos halogén-alkil-csoport, vagy egy alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, vagy halogén-alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    Z jelentése oxigénatom, 35 legfeljebb 10 000 ppm mennyiségben egy vízzel elegyedő, fiziológiailag alkalmazható anionos vagy nemionos tenzid vagy ilyen tenzidek keveréke, adott esetben legfeljebb 80 tömeg% fiziológiailag alkalmazható vízzel elegyedő szerves oldószer és legfeljebb 70 tömeg% víz elegyében oldunk.
  2. 2. Az L igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Ta) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos al- 45 kilcsoport, elsősorban hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R2 és R3 jelentése együtt kettős kötés vagy egymástól függetlenül hidrogénatoip vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban hidrogénatom vagy metilcsoport,
    X’ jelentése klór- vagy brómatöm, vagy trifluor-metil-csoport,
    YZ- jelentése hidrogénatom, vagy Y jelentése 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, előnyösen 1-4 55 szénatomos és egy vagy több fluoratomos halogén-alkil-csoport, vagy egy metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-tio-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és
    Z jelentése oxigénatom. 60
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
    W jelentése oxigénatom,
    X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1,
    Y jelentése egy trifluor-metil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és 25 Z jelentése oxigénatom.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (la) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynekképletében R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport R2 és R3 jelentése együtt kettős kötés vagy egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
    X’ jelentése hidrogén-, klóratom vagy trifluor-metilcsoport,
    Y-Z- jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos halogénalkoxi-csoport, előnyösen tetrafluor-etoxi-csoport vagy hexafluor-propoxi-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-fenoxi-csoport, előnyösen 4-metil-szulfonil-fenoxi-csoport.
  5. 5. Az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti eljárás,
    40 azzal jellemezve, hogy 100-8000 ppm (la) vagy (H) általános képletű hatóanyagot, legalább 14 HLB értékű anionos vagy nemionos tenzid,
    0-60 tömeg% fiziológiailag alkalmazható, vízzel elegyedő szerves oldószer
    0-10 tömeg% víz elegyében oldunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,
    50 azzaljellemezve, hogy nemionos tenzidként oligopoliglikol-éterek 12-18 szénatomos zsírsavakkal, zsíralkoholokkal, hidroxi-zsírsavakkal és észterekkel, cukoralkoholokkal és cukorzsírsav-észterekkel alkotott éterét vagy észterét alkalmazzuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tenzidként szorbitánzsírsav-észter oxetilátját alkalmazzuk.
HU892014A 1988-04-28 1989-04-27 Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions comprising triazine and active against coccidiosis HU205716B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3814323A DE3814323A1 (de) 1988-04-28 1988-04-28 Wasserloesliche zubereitungen von coccidiostatica

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51490A HUT51490A (en) 1990-05-28
HU205716B true HU205716B (en) 1992-06-29

Family

ID=6353066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892014A HU205716B (en) 1988-04-28 1989-04-27 Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions comprising triazine and active against coccidiosis

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0339555B1 (hu)
JP (1) JPH01313430A (hu)
KR (1) KR900015740A (hu)
AT (1) ATE83661T1 (hu)
AU (1) AU619004B2 (hu)
BG (1) BG60542B2 (hu)
BR (1) BR8901913A (hu)
DD (1) DD283773A5 (hu)
DE (2) DE3814323A1 (hu)
DK (1) DK204689A (hu)
ES (1) ES2043934T3 (hu)
HU (1) HU205716B (hu)
IL (1) IL90098A (hu)
NZ (1) NZ228898A (hu)
PH (1) PH27515A (hu)
PL (1) PL279153A1 (hu)
PT (1) PT90387B (hu)
RU (1) RU1780510C (hu)
ZA (1) ZA893077B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3288132B2 (ja) * 1992-06-25 2002-06-04 サントリー株式会社 置換１，２，４−トリアジン−３，５−ジオンおよびそれを有効成分とする抗コクシジウム組成物
BR112020017341A2 (pt) 2018-02-26 2020-12-15 AlzeCure Pharma AB Derivados de triazina para o tratamento de doenças relacionadas a neurotrofinas
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361627A (en) * 1958-06-20 1968-01-02 Harris Trust And Savings Bank Phenothiazine compositions
DE3300793A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Coccidiosemittel
DE3408924A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0179583A1 (en) * 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
DE3531919A1 (de) * 1985-09-07 1987-03-19 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2043934T3 (es) 1994-01-01
AU619004B2 (en) 1992-01-16
DE58903076D1 (de) 1993-02-04
DD283773A5 (de) 1990-10-24
EP0339555A2 (de) 1989-11-02
NZ228898A (en) 1992-02-25
AU3373589A (en) 1989-11-02
BG60542B2 (en) 1995-08-28
BR8901913A (pt) 1989-11-28
IL90098A (en) 1995-11-27
PT90387B (pt) 1994-10-31
DK204689D0 (da) 1989-04-27
DE3814323A1 (de) 1989-11-09
RU1780510C (ru) 1992-12-07
EP0339555A3 (en) 1990-01-31
PL279153A1 (en) 1989-12-27
PH27515A (en) 1993-08-18
KR900015740A (ko) 1990-11-10
HUT51490A (en) 1990-05-28
ATE83661T1 (de) 1993-01-15
PT90387A (pt) 1989-11-10
ZA893077B (en) 1989-12-27
EP0339555B1 (de) 1992-12-23
JPH01313430A (ja) 1989-12-18
DK204689A (da) 1989-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0117888B1 (de) Flüssigzubereitungen von Dihydropyridinen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen
DE3872029T2 (de) Rektal absorbierbare form von l-dopa.
EA012041B1 (ru) Высококонцентрированные композиции, применимые для борьбы с экто- и эндопаразитами
JP5342239B2 (ja) ベンジイミダゾール非水性組成物
TWI418344B (zh) 穩定非水性之澆潑組合物
HU225620B1 (en) Anthelmintic compositions
KR900007310B1 (ko) 포자충증 치료제의 제조방법
EP1091740B1 (de) Halbfeste wässrige zubereitungen für orale applikation von toltrazuril-sulfon
EP0279218B1 (de) Herstellung von Mitteln gegen Fischparasiten
HU205716B (en) Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions comprising triazine and active against coccidiosis
DE60100666T2 (de) Tierärztliche zusammensetzungen zur behandlung von parasiterkrankungen
DE69716056T2 (de) Acylurea-verbindungen zur behandlung von coccidioidomycosis bei warmblütigen tieren
IE45740B1 (en) Anthelmintic ether combinations
HU206037B (en) Process for producing nonaqueous pharmaceutical compositions for external use
FR2739778A1 (fr) Formulation topique destinee a traiter la maladie de la douve du foie chez l'animal
DE2102889C3 (de) Verwendung von SuIf adimidin und Pyrimethamin
DE2600004A1 (de) Robenidin enthaltende wassersuspendierbare zusammensetzung
HU208252B (en) Process for producing solution against parasites and comprising avermectin derivative
JPS63316723A (ja) 豚の順位争いを防止するための薬剤
DE3908030A1 (de) Mittel gegen parasiten bei fischen und insekten

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee