HU203906B - Process for producing new antibioticum named mersacidin and salts and pharmaceutical composition containing them as active components - Google Patents
Process for producing new antibioticum named mersacidin and salts and pharmaceutical composition containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203906B HU203906B HU894215A HU421589A HU203906B HU 203906 B HU203906 B HU 203906B HU 894215 A HU894215 A HU 894215A HU 421589 A HU421589 A HU 421589A HU 203906 B HU203906 B HU 203906B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- culture
- aureus
- mersacidin
- mersacidine
- staph
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/832—Bacillus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a merszacidin nevű új antibiotikum előállítására, valamint eljárás hatóanyagként ezt az új antibiotikumot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A merszacidint a német törzsgyűjteményben DSM 4584 számon letétbe helyezett eubaktérium Bacillus Y-85,54728 törzs (letétbe helyezés napja: 1988. 05. 06.), valamint annak mutánsai vagy variánsai fermentálásával állítjuk elő.
A merszacidin egy ciklikus polipeptid, amely az (I) képlettel jellemezhető. A királis szénatomok konfigurációja a (II) képleten látható.
A találmány szerinti eljárás nemcsak a merszacidin, hanem annak gyógyászatilag elfogadható sói előállítására is vonatkozik. A merszacidin különféle kémiai ekvivalensei is előállíthatók szakember számára ismert módon.
A ciklusos peptid-antibiotikumokat a CRC Handbook of Antibiotics (antibiotikum-kézikönyv) IV. kötetében a 263-424. oldalon a Ciklusos peptidek c. fejezetben ismertetik. A Bacillus nemzetségből izolált antibiotikumokat az „Antibiotics, origin, natúré and properties” (Antibiotikumok, származásuk, jellemzésük és tulajdonságaik) c. könyvben (szerkesztő Korzybski T. és munkatársai, 1978, ΙΠ. kötet, 1529-2078. oldal) is ismertetik. Az egyéb mikroorganizmusokból származó polipeptid-antibiotikumokat ugyanezen az irodalmi helyen ismertetik, az 1. kötet 311-491. oldalán.
A rendelkezésünkre álló adatok alapján azonban a merszacidin a fenti irodalmi helyeken ismertetett öszszes ciklikus polipeptid-antibiotikumtól egyértelműen különbözik. A Chemical Abstracts egyetlen olyan vegyületet sem ismertetett, amelynek móltömege és aminosav-ősszetétele a merszacitidinéval megegyezne.
A merszacitidin előállítására használt eubaktériumot - amelyet a Hoechst India Limited törzstenyészetében Y-85,54728 számon tartunk nyilván - egy sóbepárlóból nyert talajmintából (Maharashtra, India) izoláltuk, és Bacillus-fajtaként azonosítottuk.
A merszacidin gyógyászatilag elfogadható sóit ismert módon állíthatjuk elő, különféle vegyületekkel, például szerves aminokkal, így trietil-aminnal vagy tri(2-hidroxi-etil)-aminnal, alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, magnéziummal és kalciummal; szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval és szerves savakkal, így ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy p-toluolszulfonsavval.
A találmány tárgya tehát eljárás egy új antibiotikum, a merszacidin előállítására, a Hoechst India Limited törzsgyűjteményében Y-85,54728 számon nyilvántartott törzs, valamint annak mutánsai és variánsai tenyészésével.
Az eljárás során az Y-85,54728 törzset, annak mutánsait és/vagy variánsait aerob körülmények között tenyésztjük, szén- és nitrogénforrást, szervetlen tápsókat és nyomelemeket tartalmazó tápközegben, majd a tenyészléből a fenti antibiotikumot izoláljuk és tisztítjuk.
Szénforrásként például galaktózt, glicerint, szacharózt, vagy glükózt használhatunk. A galaktóz előnyös szénfonást jelent. Nitrogénforrásként előnyösen élesztőkivonatot, marhahúskivonatot, kukoricalekvárt, kazein-hidrolizátumot, vagy szervetlen anyagokat, például ammóniumsókat használhatunk. Nitrogénforrásként különösen előnyös a kukoricalekvár. A szervetlen tápsók közül példaként a nátrium-hidrogén-foszfátot, kálium-hidrogén-foszfátot, kalcium-kloridot és magnézium-szulfátot említhetjük. A nyomelemek például vas-, mangán-, réz-, vagy cinksók vagy más fémsók lehetnek
Az Y-85,54728 törzset előnyösen 26 és 29 ’C közötti hőmérséklet-tartományban tenyésztjük, 6,5 és 7,2 közötti pH-értéken. Az Y-85,54728 törzset különösen előnyösen 28 'C (+1 ’C) hőmérsékleten, pH 7,2 értékén tenyésztjük
A tenyésztés ideje előnyösen 60-72 óra, ezalatt képződik a találmány szerinti eljárással előállított merszacidin optimális hozammal. A tenyésztést különösen előnyösen 66 órán keresztül folytatjuk, rázólombikos merített tenyészetben vagy laboratóriumi fermentorban. Kívánt esetben a fermentorban habzásgátló szert például Desmophen*-t (poliol, gyártó cég a Bayer AG, Leverkusen, NSZK) - használhatunk. A tenyésztés lefutását, és a kívánt merszacidin képződését a tenyészlé Staphylococcus aureus 35 209 P, Staphylococcus aureus R 85 és Alcaligenes faecalis elleni biológiai aktivitásával mérjük, agardiffúziós módszer segítségével (lásd pl. Oxoid-Handbuch 1972, 2. kiadás, kiadó: Oxoid Limited, London, England).
A kapott tenyészlében a merszacidin csak a tenyészet szűrletében található, ami a sejttömegtől centrifugálással választható el. A tenyészet szűrletéből a merszacidint ismert eljárásokkal, például polimer adszorpciós anyagokon, így Diaion* ΗΡ-20-οη (Mitsubishi Chemical Industries, Japán), vagy Amberlite® XAD2(R), XAD-7(R)-en (polisztirol mátrixból, akril-észterból vagy amin-oxidból álló polimer adszorbens, átlagos pórusátmérője (40-225)^10-10 m, Rohm and Haas Company, USA) végzett hidrofil kromatográfiás eljárással, vagy vízzel nem elegyedő oldószerekkel - például etil-acetáttal vagy butanollal - végzett extrahálással izoláljuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a merszacidint Diaion ΗΡ-20-οη adszorbeáljuk, majd megfelelő oldószerekkel - például metanollal, acetonitrillel vagy ezek vizes elegyeivel - eluáljuk. A merszacidin eluálására oldószerként előnyösen metanolt használunk.
Az aktív eluátumokból az oldószer, így a metanol eltávolítása után nyers merszacidint kapunk. A további tisztítást például szilikagélen, módosított szilikagélen, cellulózon vagy Sephadex* LH-20-οη (lipofil gélszűrő anyag, gyártja a Pharmacia Fine Chemicals AB, Svédország) végzett kromatografálással érhetjük el. Előnyösen szilikagélen kromatografálva tisztítjuk a nyers merszacidint, az eluálást acetonitril és víz elegyével végezzük, úgy, hogy a víz koncentrációját lépcsőzetesen 5-10%-kal növeljük. A biológiai vizsgálat szerint aktív eluátumot koncentrálva kapjuk a félig tiszta kívánt terméket.
HU 203 906 Β
Az így kapott, félig tiszta antibiotikumot lipofil gélszűrő anyagon, például Sephadex· LH-20-οη kromatografálva tisztítjuk tovább, eluálószerként például vizet, metanolt, kloroformot, hexánt vagy ezek megfelelő kombinációját alkalmazva, és adott esetben utólagos aktív szenes kezelést is végzünk, vagy preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük a tisztítást, szilikagél-oszlopon, eluálószerként például metanolt, acetonitrilt, vizet, vagy ezek megfelelő kombinációját alkalmazva. A tisztítást előnyösen oktadeciltriklór-szilán-csoportokat tartalmazó HPLC-anyaggal [például a Hypersil* (Shandon, USA)] töltött oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük, acetonitril és víz 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazása mellett.
A biológiailag aktív eluátumokból a szerves oldószert például vákuumban végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a vizet liofilizálással távolítjuk el.
A merszacidint fehér por formájában kapjuk.
A merszacidin antibakteriális hatása következtében (lásd hatástani példák) gyógyászati készítmények hatóanyagaként használható. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a merszacidinen, mint hatóanyagon kívül a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények antibiotikumként és/vagy immunszupresszív hatású szerként használhatók.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
Y-85,54728 törzs izolálása talajból (a) Izolálásra használt tápközeg összetétele proteoz-pepton 20,0 g kálium-szulfát 1,5 g magnézium-szulfát-heptahidrát 1,5 g glicerin 10,0 g agar-por 15,0 g ionmentes víz 1 liter pH 6,8 (b) Talajelőkészítés és izolálás g talajmintához - amelyet egy sóbepárlóből (Mulundból) nyertünk - 90 ml steril, ioncserélt vizet adunk 250 ml-es Erlenmeyer-lombikban, és a lombikot körkörös rázógépen, 220 fordulat/perecel 2 órán keresztül rázatjuk. Az így kapott talajszuszpenziót sorozathígítással 10-10'3-szeresére hígítjuk. Az utolsó hígítással kapott szuszpenzióból 1 ml-t 153,4 mm átmérőjű steril Petricsésze közepébe mérünk, hozzáöntünk kb. 50 ml fenti összetételű, 45 ’C-ra lehűtött izoláló tápközeget, és a lemezt alaposan összerázzuk. A talajszuszpenzió és tápközeg elegyét hagyjuk megszilárdulni és 3 napon keresztül 28±1 ’C-on inkubáljuk A Petri-csészéket szabályos időközökben kiértékeljük és a szaporodó mikroorganizmusok közül az Y-85,54728 törzset izoláljuk.
2. példa
Y-85,54728 törzs fenntartása (a) Fenntartásra használt agaros tápközeg összetétele pepton 10 g marhahúskivonat 3 g élesztőkivonat 3 g agar-por 15 g ionmentes víz 1 liter pH 12 (b) Tenyészet fenntartása
Az (a) pontban megadott komponenseket a vízben melegítés közben feloldjuk, majd kémcsövekbe szétosztjuk és 121 ‘C-on 20 percen keresztül sterilizáljuk. A kémcsöveket ferde helyzetben hagyjuk lehűlni, így ferde szilárd tápközeget kapunk. A ferde agart drótkacs segítségével beoltjuk az Y-85,54728 törzzsel, és 28±1 ’C-on jól látható szaporodás eléréséig inkubáljuk. Az így nyert tenyészetet 8 ’C-on hűtőszekrényben tároljuk.
3. példa
Y-85,54728 törzs fermentálása rázott lombikban (a) Oltótenyészet tápközegének összetétele kazein-hidrolizátum 5 g kukoricalekvár 5 g glicerin 20 g galaktóz 10 g ionmentes víz 1 liter pH 7,2 (b) Oltótenyészet készítése
A fenti összetételű tápközeget 250 ml-es Erlenmeyerlombikokba osztjuk szét 25 ml-enként és 121 ‘C-on 20 percen keresztül autoklávban sterilizáljuk. A lombikokat lehűtjük és a 2. példa (b) lépése szerint kapott tenyészetből 1 kacsnyi baktériummal beoltjuk, majd 28±1 ’C-on 24 órán keresztül 220 fordulat/perc sebességgel rázatjuk. A kapott tenyészetet használjuk a fermentáló lombikok beoltására, az alábbiak szerint.
(c) Merszacidin antibiotikum előállítása rázott lombikban
A fermentálásra használt tápközeg összetétele a 3. példa (a) pontjában megadott. A tápközeget 100 ml-enként 500 ml-es Erlenmeyer-lombikokba mérjük, és 121 ’C-on 20 percen keresztül autoklávozzuk. A lombikokat lehűtjük, majd 1 térfogat%-nyi 3. példa (b) pontja szerint előállított oltőtenyészettel beoltjuk. A fermentálást körkörös rázógépen 220 fordulat/perc sebesség mellett 28±1 ’C-on 66 órán keresztül folytatjuk.
Az antibiotikum képződését agarlemez-diffüziós módszerrel ellenőrizzük, a biológiai aktivitást Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus R 85 és Alcaligenes faecalis törzs alkalmazásával mérjük. A fermentálás leállítása után a tenyészetet centrifugáljuk és a merszacidint a tenyészet felülúszójából az alábbiak szerint izoláljuk és tisztítjuk.
HU 203 906 Β
4. példa
Y-85,54728 tenyésztése fermentorban
1. lépés Oltótenyészet előállítása rázott lombikban A 3. példa (a) lépése szerinti összetételű tápközeg
100 ml-ét 500 ml-es Erlenmeyer-lombikba helyezzük, és pH-értékét a sterilezés előtt 6,8-ra állítjuk. A lombikot 121 ’C-on 20 percen keresztül autoklávban sterilezzük, lehűtjük és egy kacs 2. példa szerint előállított, jól szaporodó tenyészettel beoltjuk. A lombikokat 28±1 ’C-on 24 órán keresztül rázatjuk körkörös rázógéppel, 220 fordulat/perc sebességet alkalmazva. Az így kapott tenyészetet használjuk a kis fermentor beoltására, az alábbiakban ismertetett módon.
2. lépés Oltótenyészet előállítása kis fermentorban liter 3. példa (a) lépése szerinti tápkőzeg pH-értékét 6,8-ra állítjuk, és 0,04 térfogat% Desmophennel kiegészítve 15 literes rozsdamentes acél fermentorba helyezünk, és 121 ’C-on 36 percen keresztül autoklávban sterilizáljuk, majd lehűtjük, és 4 térfogat% 1. lépés szerint előállított oltótenyészettel aszeptikus körülmények között beoltjuk. A tenyésztést 24 órán keresztül folytatjuk az alábbi körülmények között:
hőmérséklet: 28±1 ’C keverési sebesség: 150 fordulat/perc levegőztetés: 6 liter/perc
A 24 órás tenyészetet használjuk a 3. lépésben a tápközeg leoltására.
3. lépés Merszacidin fermentálása
100 liter 3. példa (a) pontja szerinti összetételű tápközeget, amelynek pH-értékét sterilizálás előtt 6,8-ra állítjuk, 0,06% Desmophennel kiegészítve 1501-es fermentorba helyezünk, vagy 250 liter fenti tápközeget 0,06% Desmophennel 3901-es fermentorba helyezünk, és 28 percen keresztül 121 ‘C-on sterilezzük, majd beoltjuk 4% 4. példa 2. lépése szerint előállított oltótenyészettel.
A tenyésztést az alábbi körülmények között végezzük:
hőmérséklet: 28±1 'C keverési sebesség: 80-100 fordulat/perc levegőztetés: 501/óra (1501-es fermentorban)
125 1/óra (3901-es fermentorban) tenyésztési idő: 66 óra.
Az antibiotikum képződését Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus R 85 és Alcaligenes faecalis elleni aktivitásprofillal követjük nyomon. A tenyészlevet a fermentáció leállítása után centrifugáljuk, és az antibiotikumot a felülúszóból az alábbiakban ismertetett módon izoláljuk és tisztítjuk.
5. példa
Merszacidin izolálása és tisztítása
A kb. 100 liter fermentléből a micéliumot centrifugálással elválasztjuk. A kapott felülúszót (pH 6,87,0) 5 literes Diaion ΗΡ-20-oszlopra visszük. Az oszlopot ezután 501 ionmentes vízzel mossuk. Ezt követően egymás után 40 1 70% vizet tartalmazó metanollal, 50 1 50% vizet tartalmazó metanollal és 50 1 30% vizet tartalmazó metanollal mossuk és a mosófolyadékokat elöntjük. Az oszlopot ezután 101 metanollal eluáljuk. A biológiai aktivitást mutató eluátumokat csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna olajos anyagot 1 liter petroléterben (forráspontja 4060 ’C) felvesszük, szűrjük, és a szűfletet elöntjük. A fenti eljárást addig ismételjük, míg szűfési maradékként port kapunk. A fenti módon 12 g nyers merszacidint kapunk, bamássárga por formájában.
A nyers merszacidint 300 g szilikagéllel (0,0500,074 mm) töltött 5,5*53 cm-es üvegoszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot 1,5 1 acetonitrillel mossuk, majd 16 ml/perc átfolyási sebesség mellett 3 1 10%-os vizes acetonitrillel és 3 1 15 %-os vizes acetonitrillel eluáljuk. 250 ml-es frakciókat szedünk, és 210 nmen UV-abszorpcióval, valamint mikrobiológiai módszerrel vizsgáljuk. A 15%-os vizes acetonitrillel eluált frakciókból 6 frakció (15 liter) mutatott aktivitást, ezeket a frakciókat vákuumban 35 ‘C-on bepárolva eltávolítjuk az acetonitrilt, majd fagyasztva szárítjuk. 2 g féltiszta terméket kapunk, sárgás por formájában.
Az így kapott félig tiszta anyagot ismét közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárásnak vetjük alá, szilikagéllel (0,050-0,074 mm) töltött 4*54 cmes üvegoszlopon. Az oszlopot egymás után 1 liter 5%-os vizes acetonitrillel és 4,5 liter 10%-os vizes acetonitrillel eluáljuk, 30 ml/perc átfolyási sebesség mellett. 250 ml-es frakciókat szedünk, és 210 nm-en UV-abszorpcióval, valamint mikrobiológiai módszerrel vizsgáljuk. A merszacidint 750 ml 10%-os vizes acetonitriles eluátum tartalmazza, az eluátumot csökkentett nyomáson, 35 ‘C-on koncentráljuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 593 mg merszacidint kapunk, fehér - fehéres színű por formájában.
A merszacidin végső tisztítását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük,
4*250 mm-es Hypersil (10 g)-oszlopon, eluálószerként 30%-os vizes acetonitrilt használtunk, az átfolyási sebesség 1,0 ml/perc. A frakciókat 210 nmen UV-abszorpció mérésével vizsgáljuk. A fenti körülmények között a merszacidin retenciós ideje kb. 35 perc. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, vákuumban 35 ‘C-on bepároljuk, majd végül liofilizáljuk. 275 mg antibiotikumot kapunk, fehér por formájában. A merszacidin tisztaságát 4*120 mm-es APS-Hypersil (5 p)-oszlopon vizsgáljuk, eluálószerként acetonitril és víz 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, az átfolyási sebesség 1 ml/perc, a papír sebessége 10 mm/perc, a detektálást 210 nm-en végezzük.
Az 1. ábrán látható a nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással kapott kromatogram.
A merszacidin fizikai-kémiai tulajdonságai
A merszacidin új vegyület, amelynek szerkezetére jellemző egy C-terminális vinil-amid-maradékot tartalmazó nonadekapepetid, és négy intramolekuláris szulfid-híd. A fizikai-kémiai állandókat az 1. táblázatban foglaljuk össze.
HU 203 906 Β
1. táblázat
Merszacidin fizikai-kémiai tulajdonságai
Megjelenés: fehér, amorf por
Jelleg: ciklusos polipeptid
Olvadáspont: kb. 240 ’C (bomlás közben) [a]/?: -9,4’ (c-0,3, metanol)
Összegképlet: C80H120N20O21S4
- nagyfelolvadású tömegspektrometriás eljárással meghatározva (FAB-ionizálás, mátrix: 3-nitro-benzil-alkohol)
- mért m/z: 1825,785 (M+H*-ion)
- számított m/z: 1825,790 a 12CW ‘Hm 14NM 16O2i 32S< képletre
Tömegspektrum (FAB, mátrix: 3-nitro-benzil-alkohol): 2. ábra ‘H-NMR-spektrum (270 MHz, CD3OD): 3. ábra 13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDjOH): 2. táblázat
2. táblázat
Merszacidin 13C-NMR-spektruma (7%-os oldat CD3OH-ban, 310 K)
| Kémiai eltolódás (ppm) | Felhasadás | Szerkezet- -hozzárendelés |
| 10,42 | q | C-5 Ile (19) |
| 15,97 | q | C-4’De (19) |
| 18,51 | q | C-4 3-tio-Abu (2) |
| 18,68 | q | C-4’Val (11) |
| 19,77 | q | C-4 Val (11) |
| 20,13 | q | C-4 3-tio-Abu (4+15) |
| 21,28 | q | C-4 3-tio-Abu (13) |
| 22,43 | t | C-3 Cys (1) |
| 22,43 | q | C-5’Leu (5) |
| 23,17 | q | C-5’Leu (14) |
| 23,53 | q | C-5 Leu (5) |
| 23,58 | q | C-5 Leu (14) |
| 25,47 | d | C-4 Leu (5) |
| 25,78 | d | C-4 Leu (14) |
| 26,00 | t | C-4 Pro (6) |
| 26,68 | t | C-4 Ile (19) |
| 28,17 | t | C-3 Glu (18) |
| 30,85 | t | C-3 Pro (6) |
| 32,54 | d | C-3 Val (11) |
| 33,58 | t | C-3 Cys (12) |
| 35,21 | d | C-3 Ile (19) |
| 35,59 | t | C-4 Glu (17) |
| 37,14 | t | C-3 Cys (18) |
| 37,34 | t | C-3 Phe (3) |
| 39,39 | d | C-3 3-tio-Abu (2) |
| 40,93 | t | C-3 Leu (14) |
| 42,02 | t | C-3 Leu (5) |
| 42,81 | t | C-2 Gly (10) |
| 43,38 | t | C-2 Gly (9) |
| 43,59 | d | C-3 3-tio-Abu (4) |
| 44,10 | t | C-2 Gly (7) |
| 44,62 | t | C-2 Gly (8) |
| 45,50 | d | C-3 3-tio-Abu (13) |
| Kémiai eltolódás (ppm) | Felhasadás | Szerkezet- -hozzárendelés |
| 48,67 | t | C-5 Pro (6) |
| 49,46 | d | C-3 3-t (15) |
| 50,42 | d | C-2 Leu (14) |
| 52,71 | d | C-2 Leu (5) |
| 55,25 | d | C-2 Cys (18) |
| 55,72 | d | C-2 Cys (12) |
| 56,72 | d | C-2 Glu (17) |
| 57,42 | d | C-2 3-tio-Abu (15) |
| 57,81 | d | C-2 Phe (3) |
| 58,12 | d | C-2 Cys (1) |
| 59,07 | d | C-2 3-tio-Abu (2) |
| 59,08 | d | C-2 3-tio-Abu (4) |
| 59,19 | d | C-2 3-tio-Abu (13) |
| 61,60 | d | C-2 Pro (6) |
| 62,64 | d | C-2 Ile (19) |
| 63,14 | d | C-2 Val (11) |
| 103,84 | d | C-2 Tio-vinil-amid (20) |
| 112,41 | t | C-2 dehidro-Ala (16) |
| 127,97 | d | C-7 Phe (3) |
| 129,56 | d | C-l Tio-vinil-amid (20) |
| 129,71 | d | C-6Phe(3) |
| 130,22 | d | C-5 Phe (3) |
| 136,96 | s | C-4 Phe (3) |
| 138,15 | s | C-2 dehidró-Ala (16) |
| 166,56 | s | C-l dehidro-Ala (16) |
| 171,16 | s | C-l Ile (19) |
| 171,38 | s | C-l Gly (10) |
| 171,44 | s | C-l Cys (18) |
| 171,62 | s | C-l 3-tio-Abu (4) |
| 171,76 | s | C-l 3-tio-Abu (15) |
| 171,82 | s | C-l Gly (9) |
| 171,84 | s | C-l Leu (5) |
| 171,86 | s | C-l 3-tio-Abu (13) |
| 171,87 | s | C-l 3-tio-Abu (2) |
| 172,59 | s | C-l Gly (8) |
| 172,74 | s | C-l Leu (14) |
| 173,06 | s | C-l Gly (7) |
| 173,76 | s | C-l Cys (12) |
| 174,00 | s | C-l Val (11) |
| 174,25 | s | C-l Glu (17) |
| 174,61 | s | C-l Cys (1) |
| 174,81 | s | C-l Phe (3) |
| 175,62 | s | C-l Pro (6) |
| 181,31 | s | C-5 Glu (17) |
Biológiai hatékonysági vizsgálatok (a) Merszacidin hatása in vitro
A merszacidin biológiai hatékonyságát a különböző mikroorganizmusok szaporodásának gátlásához szükséges minimális gáltó koncentráció (MIC) értékek meghatározásával jellemezzük. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
HU 203 906 Β
3. táblázat
Merszacidin antibakteriális hatása in vitro
| Szám | Tesztorganizmus | MIC-érték (pg/ml) |
| 1. | Staph. aureus 209P | 0,78-1,56 |
| 2. | Staph. aureus E 88 | 6,25-12,50 |
| 3. | Staph. aureus 3066 | 1240-25,00 |
| 4. | Staph. aureus 20240 | 3,12-6,25 |
| 5. | Staph. aureus 20424 | 146-3,12 |
| 6. | Staph. aureus 503 | 0,78-1,56 |
| 7. | Staph. aureus 789 | 0,78-1,56 |
| 8. | Staph. aureus 722 | 3,12-6,25 |
| 9. | Staph. aureus SG 511 | 0,39-0,78 |
| 10. | Staph. aureus 20666 | 3,12-6,25 |
| 11. | Staph. aureus E 712 | 3,12-6,25 |
| 12. | Staph. aureus 285 | 0,78-1,56 |
| 13. | Staph. aureus R 85 | 0,39-0,78 |
| 14. | Staph. aureus 710 | 0,39-0,78 |
| 15. | Micrococcus luteus | 0,0975-0,195 |
| 16. | Bacillus subtilis | 0,39-0,78 |
| 17. | Streptococcus faecalis | 0,0975-0,195 |
| 18. | Str.D 21777 | 1,56-3,12 |
| 19. | S. epidermidis MRSE | 04-16,0 |
| 20. | S. epidermidis MSSE | 04-16,0 |
| 21. | Streptococcus A csoport | 04-8,0 |
| 22. | Streptococcus B csoport | 1,0-8,0 |
| 23. | Streptococcus C csoport | 2,0-64 |
| 24. | Streptococcus G csoport | 2,0-8,0 |
| 25. | Streptococci bovis | 4,0-32,0 |
| 26. | Streptococcus viridans | 04-32,0 |
| 27. | Streptococcus faecalis | 64,0 |
| 28. | Streptococcus pneumoniae | 1,0-4,0 |
| 29. | Corynebacterium JK | 2,0-4,0 |
| 30. | Listeria monocyctogenes | 16,0-64,0 |
| 31. | Clostridium species | 04-16,0 |
| 32. | Peptostreptococci species | 04-8,0 |
| 33. | Propionobacterium genes | 1,0-16,0 |
(b) Merszacidin hatása in vivő
A merszacidin in vivő vizsgálatát egérben végezzük. A kísérletekben a merszacidin aktivitása jó. A Staphylococcus aureus SG 511 és S. aureus 710 (meticillin-rezisztens) törzzsel kísérletesen fertőzött egerek gyógyulása 100%-os 9,37, illetve 25 mg/kg szubkután adott merszacidin hatására. Ezenkívül a vegyület akut toxicitását is vizsgáltuk laboratóriumi egereken. 500 mg/kg szubkután dózisban (ez az eddig vizsgált legmagasabb koncentráció) nem tapasztalunk pusztulást az állatok között. Az eredményeket a 4. és 5. táblázatban foglaljuk össze.
A merszacidin hatását patkányokon is vizsgáljuk in vivő, S. aureus SG 511 okozta tályog ellen, vankomicinnel összehasonlítva.
A fertőzést 2-109 telepképző egység baktérium 5%os mucinos szuszpenziójának bőr alá injektálásával végezzük. A kezelést 50 mg/kg dózissal végezzük, 7 napon keresztül.
4. táblázat
Merszacidin hatása S. aureus SG 511-gyel fertőzött egéren, vankomicinnel összehasonlítva (fertőző dózis: 1,7540’ TKE/egér)
| Vegyület Dózis/adagolás | Gyógyult/kezelt egerek száma (%-os gyógyulás) | Közelítő EDjo. ED90 mg/kg«3 | |
| mg/kg-3 s.c. | |||
| merszacidin | 9,37 | 53/53 (100) | |
| 6,25 | 38/40 (95) | 2,59 | |
| 3,12 | 18/27 (67) | 5,38 | |
| 1,60 | 3/24(12) | ||
| 0,80 | 0/27 (0) | ||
| vankomicin | 18,75 | 71/71 (100) | |
| 12,5 | 59/61 (97) | 7,20 | |
| 9,37 | 48/53 (85) | 9,37 | |
| 6,25 | 13/44 (29) | ||
| 3,12 | 2/41 (5) |
5. táblázat
Merszacidin hatása S. aureus E 710 (MRSA) fertőzés ellen egéren, vankomicinnel összehasonlítva (fertőző dózis: 540’ TKE/egér) (1 MLD)
| Vegyület Dózis/adagolás | Gyógyult/kezelt | Közeli tő |
| mg/kg«3 | egerek száma | ED50, ED90 |
| s.c. | (%-os gyógyulás) | mg/kg-3 |
| merszacidin 25,00 | 12/12 (100) | 10,81 |
| 12,50 | 10/16 (63) | 19,59 |
| 9,37 | 4/10 (40) | |
| 6,25 | 1/10 (10) | |
| vankomicin 37,00 | 6/6 (100) | 18,94 |
| 25,00 | 14/21 (67) | 32,01 |
| 12,50 | 3/11 (27) | |
| 6,25 | 0/11 (0) |
A merszacidin 1,4 logio TKE/ml-rel csökkenti a baktériumok számát, a vankomicin 0,79 logio TKE/ml-rel (TKE-telepképző egység, MLD-letális dózis egérben).
6. példa
Merszacidin vízoldható sóinak előállítása
A merszacidin alkálifémsói formájában vízoldható. Ezeket a sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a merszacidint egy ekvivalens megfelelő alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, piridin jelenlétében.
Például 50 mg merszacidint 1 ml pirídinben oldunk, az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, és keverés közben hozzáadjuk 1,683 mg kálium-hidroxid 3 ml desztillált vízzel készült oldatát. Az elegyet 0 'C-on 1 órán keresztül keverjük, majd liofílizáljuk. 49 mg kálium-merszacidint kapunk, fehér por formájában.
A fenti kálium-merszacidin vízoldhatósága 160 mg/ml. A kálium- merszacidin in vitro és in vivő anti-61
HU 203 906 Β bakteriális tulajdonságai összehasonlíthatók a merszacidinével. A kísérleti eredményeket a 6. és 7. táblázat tartalmazza.
6. táblázat
Kálium-merszacidin MIC-értékei
| Szám | Tesztoiganizmus | MIC-érték (pg/ml) |
| 1. | Staph. aureus 209P | 2 |
| 2. | Staph. aureus R 85 | 2 |
| 3. | Staph. aureus 710 | 1 |
| 4. | Staph. aureus 3066 | 10 |
| 5. | Staph. aureus 25923 | 8 |
| 6. | Staph. epidermidis 32965 | 6 |
| 7. | Staph. epidermidis 823 | 50 |
| 8. | Staph. haemolyticus 712 | 10 |
| 9. | Staph. haemolyticus 809 | 4 |
| 10. | Strepto. hominis ML 22 | 10 |
| 11, | Strepto. faecalis 29212 | 15 |
| 12. | Strepto. faecalis 21777 | 15 |
| 7. táblázat |
Kálium-merszacidin in vivő hatása S. aureus és Strept pyogenes A 77 fertőzés ellen egéren
| Tesztorganizmus e | Fertőző dózis (telepképző gység/egér)*s.c. | 50%-os hatásos dózis (ED») mg/kg-3 |
| Staph. aureus SG 511 (meticillin-szenzitív) | 1,75*10’ | 2,85 |
| Staph. aureus E 710 (meticillin-rezisztens) | WO10 | 6,72 |
| Staph. aureus C 31153 (meticillin- és cefalexin-rezisztens) | 2· 10’ | 15,35 |
| Strept. pyogenes A 77 | 3,8-103 | 0,46 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (6)
1. Eljárás a (Π) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az eubaktérium Bacillus Y-85,54728 (letéti száma DSM 4584) törzset, annak variánsát és/vagy mutánsát szénés nitrogénforrást, szervetlen tápsókat és nyomelemeket tartalmazó tápközegben, aerob körülmények között tenyésztjük, majd a vegyületet a tenyészléből szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, és kívánt esetben savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tenyésztést 26 és 29 ’C közötti hőmérsékleten, 6,5 és 7(2 közötti pH-értéken végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tenyésztést 28±1 'C hőmérsékleten és 7(2 pH-értéken végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fermentálást több mint 60 órán keresztül végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) képletű vegyületet kromatográfiás eljárásokkal tisztítjuk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és megfelelő dózisformává alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827868A DE3827868A1 (de) | 1988-08-17 | 1988-08-17 | Ein neues antibiotikum, mersacidin, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT55054A HUT55054A (en) | 1991-04-29 |
| HU203906B true HU203906B (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=6361001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894215A HU203906B (en) | 1988-08-17 | 1989-08-16 | Process for producing new antibioticum named mersacidin and salts and pharmaceutical composition containing them as active components |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112806A (hu) |
| EP (1) | EP0362520B1 (hu) |
| JP (1) | JP2892699B2 (hu) |
| KR (1) | KR0139628B1 (hu) |
| AT (1) | ATE113296T1 (hu) |
| AU (1) | AU613228B2 (hu) |
| CA (1) | CA1338171C (hu) |
| DE (2) | DE3827868A1 (hu) |
| DK (1) | DK175121B1 (hu) |
| ES (1) | ES2064398T3 (hu) |
| FI (1) | FI94648C (hu) |
| HU (1) | HU203906B (hu) |
| IE (1) | IE64706B1 (hu) |
| IL (1) | IL91317A0 (hu) |
| IN (1) | IN167138B (hu) |
| NO (1) | NO174517B (hu) |
| NZ (1) | NZ230303A (hu) |
| PH (1) | PH27179A (hu) |
| PT (1) | PT91468B (hu) |
| ZA (1) | ZA896245B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69433357T2 (de) * | 1994-09-12 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Rekombinantes Mersacidin und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5910479A (en) * | 1996-10-18 | 1999-06-08 | Ambi Inc. | Method for the treatment of Streptococcus pneumoniae infection |
| US6861236B2 (en) * | 2002-05-24 | 2005-03-01 | Applied Nanosystems B.V. | Export and modification of (poly)peptides in the lantibiotic way |
| GB0406870D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to the production of lantibiotics |
| WO2007036706A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Novacta Biosystems Limited | Variants of the lantibiotic mersacidin and their use |
| GB0600928D0 (en) | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to lantibiotics |
| GB0714029D0 (en) * | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| GB0714030D0 (en) * | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| SG172944A1 (en) * | 2009-01-14 | 2011-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | Deoxyactagardine derivatives |
| CN102388060B (zh) | 2009-02-04 | 2014-09-10 | 诺瓦克塔生物系统有限公司 | 阿肽加定衍生物 |
| GB201001688D0 (en) | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
| KR102582570B1 (ko) * | 2021-03-19 | 2023-09-22 | 한국생명공학연구원 | 유박테리움 칼란데리, 이의 배양액 또는 이의 배양액 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
| EP4404946A1 (en) * | 2021-09-22 | 2024-07-31 | BiomEdit, LLC | Methods of inhibiting diseases caused by respiratory viruses |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4493796A (en) * | 1980-09-12 | 1985-01-15 | Board Of Trustees, Univ. Of Ill. | Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents |
| JPS61134398A (ja) * | 1984-12-06 | 1986-06-21 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性物質プリパスタチン及びその製造法 |
-
1988
- 1988-07-04 IN IN193/BOM/88A patent/IN167138B/en unknown
- 1988-08-17 DE DE3827868A patent/DE3827868A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-08-14 AT AT89114990T patent/ATE113296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-14 EP EP89114990A patent/EP0362520B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 DE DE58908558T patent/DE58908558D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 ES ES89114990T patent/ES2064398T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-15 IL IL91317A patent/IL91317A0/xx unknown
- 1989-08-15 FI FI893842A patent/FI94648C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-15 PH PH39098A patent/PH27179A/en unknown
- 1989-08-15 US US07/393,953 patent/US5112806A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-15 NZ NZ230303A patent/NZ230303A/en unknown
- 1989-08-16 JP JP1210228A patent/JP2892699B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-16 AU AU39966/89A patent/AU613228B2/en not_active Expired
- 1989-08-16 NO NO893288A patent/NO174517B/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 IE IE263889A patent/IE64706B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 DK DK198904037A patent/DK175121B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 ZA ZA896245A patent/ZA896245B/xx unknown
- 1989-08-16 HU HU894215A patent/HU203906B/hu unknown
- 1989-08-16 CA CA000608500A patent/CA1338171C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 PT PT91468A patent/PT91468B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 KR KR1019890011679A patent/KR0139628B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH27179A (en) | 1993-04-02 |
| IL91317A0 (en) | 1990-03-19 |
| PT91468A (pt) | 1990-03-08 |
| KR0139628B1 (ko) | 1998-07-01 |
| DK403789D0 (da) | 1989-08-16 |
| IN167138B (hu) | 1990-09-01 |
| IE64706B1 (en) | 1995-08-23 |
| DK175121B1 (da) | 2004-06-07 |
| FI893842A (fi) | 1990-02-18 |
| KR900003206A (ko) | 1990-03-26 |
| FI893842A0 (fi) | 1989-08-15 |
| FI94648B (fi) | 1995-06-30 |
| ATE113296T1 (de) | 1994-11-15 |
| NO174517C (hu) | 1994-05-18 |
| AU613228B2 (en) | 1991-07-25 |
| PT91468B (pt) | 1995-05-04 |
| JPH02142800A (ja) | 1990-05-31 |
| CA1338171C (en) | 1996-03-19 |
| EP0362520A3 (de) | 1991-10-23 |
| EP0362520A2 (de) | 1990-04-11 |
| DK403789A (da) | 1990-02-18 |
| JP2892699B2 (ja) | 1999-05-17 |
| DE58908558D1 (de) | 1994-12-01 |
| AU3996689A (en) | 1990-02-22 |
| ZA896245B (en) | 1990-04-25 |
| US5112806A (en) | 1992-05-12 |
| EP0362520B1 (de) | 1994-10-26 |
| IE892638L (en) | 1990-02-17 |
| NO893288L (no) | 1990-02-19 |
| NO893288D0 (no) | 1989-08-16 |
| DE3827868A1 (de) | 1990-02-22 |
| ES2064398T3 (es) | 1995-02-01 |
| NZ230303A (en) | 1992-06-25 |
| FI94648C (fi) | 1995-10-10 |
| HUT55054A (en) | 1991-04-29 |
| NO174517B (no) | 1994-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203906B (en) | Process for producing new antibioticum named mersacidin and salts and pharmaceutical composition containing them as active components | |
| NZ509306A (en) | Nocathiacin antibiotics | |
| FI77690C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en antibiot, aad 216-komplex med mikroben kibdelosporangium aridum shearer gen. nov., sp. nov. atcc 39323. | |
| US4180564A (en) | A-38533 Antibiotics and process for production thereof | |
| KR20090036544A (ko) | 신규한 항균성 화합물 | |
| FI101402B (fi) | Menetelmä uuden antibiootin, balhimysiinin valmistamiseksi | |
| AU2008255202A1 (en) | Antibiotics GE 81112 factors A, B, B1, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof | |
| US5451570A (en) | Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
| RU2795449C1 (ru) | Новые депсипептидные соединения, обладающие антибактериальной активностью | |
| US6586393B2 (en) | Antibiotics GE 23077, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof | |
| EP0472186B1 (en) | Antibiotics AB-023 and process for preparing them | |
| EP0368949A1 (en) | Novel antibiotic compounds | |
| KR810000327B1 (ko) | 항생물질 a-35512 구성요소 b 비당체의 제조방법 | |
| KR810000089B1 (ko) | A-35512 항생물질의 제조방법 | |
| KR830001443B1 (ko) | 항생물질 a/16686의 제법 | |
| NZ571636A (en) | Novel antibacterial compounds comprising multiple thiazole rings isolated from Kocuria | |
| EP0375448A2 (en) | Antibiotic products | |
| MXPA98008484A (en) | New lantibiotic related with actagardine, procedure for its preparation and employment of the mi | |
| CZ294370B6 (cs) | Amycomycin, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují | |
| WO2008024285A2 (en) | Antibiotic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): HOECHST AG., DE |