HU202814B - Process for producing acyl-resorcin derivatives as aintermediates for leukotriene antagonists - Google Patents

Process for producing acyl-resorcin derivatives as aintermediates for leukotriene antagonists Download PDF

Info

Publication number
HU202814B
HU202814B HU883094A HU309488A HU202814B HU 202814 B HU202814 B HU 202814B HU 883094 A HU883094 A HU 883094A HU 309488 A HU309488 A HU 309488A HU 202814 B HU202814 B HU 202814B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
mixture
solution
added
Prior art date
Application number
HU883094A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47235A (en
Inventor
Winston Stanley Marshall
Sandra Kay Sigmund
Celia Ann Whitesitt
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT47235A publication Critical patent/HUT47235A/hu
Publication of HU202814B publication Critical patent/HU202814B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik.
Ezek a közbenső termékek különösen acil-rezorcinol vegyületek, amelyek leukotrién antagonisták szintézisénél kerülnek felhasználásra.
Az (I) általános képletű 3’-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan)-dihidroxi-fenonok fontos közbenső termékek leukotrién antagonista vegyületek, különösen a (B) általános képletű vegyületek szintéziséhez.
A (B) általános képletű vegyületek a 4 661 505. számú US A-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A (B) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek allergiás rendellenességek, így az asztma gyógyítására alkalmasak, ahol a leukotriének - nézetünk szerint - okozati közvetítik.
A múltban az (I) általános képletű fenonokat többlépéses eljárással állították elő. Kereskedelmi forgalomból beszerezhető 1,3-dialkoxi-benzolokat (például 1,3-dimetoxi-benzolt) valamely erős bázisai (így n-butil-lítiummal) reagáltatták és a keletkezett fenil-aniont alkilezték megfelelő R] szubsztituenssel (például n-propil- jodiddal). A 2-szubsztituált-dimetoxi-benzolt ezt követően acilezték Friedel-Crafts reakciókörülmények között (így acetil-kloriddal alumínium-trikloríd jelenlétében) és végül az acilezett analóg vegyületet olyan körülmények között tartották, hogy a benzolgyűrű eredeti két alkoxi-szubsztituensének az alkilrészét eltávolíthassák. Más változatban az acilezési és a védőcsoport eltávolítás! lépések rendjét néha felcserélték.
Munkánk során kedvező körülményeket teremtettünk mind az acilezés, mind a védőcsoportok egyidőben történő reakciójához. A reakciókörülményeket úgy alakítjuk ki, hogy nincs szükség Lewis-savra (és így egészen elhagyható), amely hagyományosan társul a Friedel-Crafts acilezési lépéssel. A találmány szerinti eljárás egyszerűsíti a szintézist és így csökkenti a leukotrién antagonisták, a fenti (B) általános képletnek megfelelő vegyületek költségeit.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű fenonok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (Π) általános képletű dialkoxi-benzolt (III) általános képletű karbonsavval és hidrogén-bromiddal reagáltatunk a reakcióelegy forráspontja és körülbelül 75 *C közötti hőmérsékleten, e képletekben
Rí normál propilcsoport;
R2 metil- vagy etilcsoport; és
R3 metil- vagy etilcsoport.
Hasonló vegyületek előállítását ismerteti a Ca 101, 130 396y, Ca 106, 32579η, Ca 106, 52118w és Ca 91, 175315η referátum.
Ezen eljárások közös vonása, hogy a reakció során Lewis-savafi például cink-kloridot vagy bórtrifluoridot alkalmaznak. Ezek az anyagok melléktermékeket eredményeznek, melyek deponálása környezetvédelmi szempontból igen nehéz. Ezenkívül a Lewis-savak alkalmazása természetszerűleg a vízkizárást követeli meg. Ugyanekkor a találmány szerinti eljárásban víz jelenlétében dolgozhatunk. A Ca 106,32579η referátum ecetsavnak acetil-kloriddá történő átalakítását is igényli, többlet-lépésként. A találmány szerinti eljárás során csak a savat alkalmazzuk, nem szükséges az anhidrid adagolása a reakció lejátszatához. Végezetül a fenti referátumok mindegyike rezorcint alkalmaz kiindulási anyagként, míg a találmány szerinti eljárás intermedierjei dialkoxi-benzol-származékok, melyek a gyűrűben további alkil-szubsztitúciót tesznek lehetővé. Alapvető eltérése tehát a találmány szerinti eljárásnak, hogy más kiindulási anyagot és a referátumoktól eltérően hidrogén-bromid reagenst alkalmaz.
A fenti reakció sztöchiometriájának nincs döntő jelentősége. Előnyös azonban, ha legalább körülbelül egy egyenértéknyi (III) általános képletnek megfelelő karbonsav-reagenst használunk egy egyenértéknyi (II) általános képletű dialkoxi-benzolra számítva, de a karbonsav feleslegben való használata előnyös. A hidrogén-bromid csupán katalitikus mennyiségben lehet jelen, bár mólegyenértéknyi vagy felesleges mennyiség is lehet belőle jelen előnyösen a dialkoxi-benzolra vonatkoztatva. Abban az esetben, ha (ΠΙ) általános képletű karbonsav ecetsav, akkor különböző, kereskedelmi forgalomban lévő készítményeket előnyösen használhatunk, de a legmegfelelőbb a találmány szerinti eljáráshoz a jégecet. Propionsavat 99%-os oldatként kereskedelemből szerezhetünk be. A propionsavat 99%-os oldatként használhatjuk fel vagy alkalmazás előtt vízzel hígíthatjuk.
Hasonló módon a hidrogén-bromid reagenst kereskedelemből beszerezhető 48%-os vizes oldatként használhatjuk. Ezenkívül egészen híg oldatot, így 10 tömeg%os telített, vizes hidrogén-bromid-oldatot is alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásnál. Más változatban hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk keresztül az ecetsavon vagy a propionsavon és így a két sav megfelelő elegyét kapjuk.
A dialkoxi-benzol és a karbonsav kiindulási anyagok, valamint a hidrogén-bromid adagolási sorrendjének nincs döntő jelentősége. Előnyösen a dialkoxi-benzolt feloldjuk a karbonsavban és utána a hidrogén-bromidot adjuk az oldathoz, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a savelegyet adjuk hozzá a dialkoxi-benzol kiindulási anyaghoz.
A reakció előrehaladása függ a két sav koncentrációjától és a reakcióelegy hőmérsékletétől. Minél nagyobb a savak koncentrációja, annál gyorsabb a reakciófolyamat A reakció előrehaladását a szokásos kromatográfiás és spektroszkópiás módszerekkel követhetjük, így a reakcióelegy azonos nagyságú mintáit megelemezzük mágneses magrezonanciás-spektroszkópiás, vékonyrétegkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás, illetve nagy nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel. Például egyenlő kis mennyiségeket (így 0,10 ml-t) vehetünk ki a rcakcióelegyből meghatározott időközökben, azokat megosztjuk víz és éter között és az éteres réteget bepároljuk. Az éteres réteget még moshatjuk telített konyhasóoldattal és nátriumvagy magnézium-szulfát felett száríthatjuk. A kapott maradékot ezután megelemezzük a választott elemzési módszerrel a még jelenlévő kiindulási anyag és a kívánt termék mennyiségének a megállapítása érdekében.
A reakcióidő nagy mértékben függ a karbonsav és a hidrogén-bromid koncentrációjától. A reakcióidő körülbelül 1 órától egészen 5 napig terjedhet, előnyösen körülbelül 12 óra és 48 óra között van. Nagyobb hozamokat és rövidebb reakcióidőket érünk el akkor, ha a karbonsavat és a hidrogén-bromidot feleslegben alkalmazzuk a használt dialkoxi-benzol mennyiségéhez viszonyítva. Például hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk keresztül jégeceten a megfelelő savkeverék előállítása érdekében. A hőmérséklet nem döntő tényező az eljárás kivitelezéséhez szükséges idő alatt Előnyösen a hőmér-23
HU 202 814 Β sékletet a reakcióelegy forráspontja (rendszerint 100110 ’C) és körülbelül 75 ‘C között tartjuk. Ezek közül előnyös a forráspont körüli hőmérséklet.
A találmány szerinti eljárással előállított fenon-terméket hagyományos módszerekkel különítjük el. így például a reakcióelegyet extraháljuk éter/víz-eleggyel. Az éteres réteget ezután tovább kezelhetjük teb'tett konyhasó-oldattal és valamely alkalmas szárítószerrel (így nátrium- vagy magnézium-szulfáttal), majd betöményítjük. Más változatban az éteres réteget közvetlenül habbá töményítjük be. A hab alakú terméket az elkülönítés után közvetlenül felhasználhatjuk vagy kromatográfiás módszerekkel tisztíthatjuk. Egy jellegzetes kromatográfiás tisztítás a nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szilikagél-oszlopon, amelynél eluálásra 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő töménységű hexános etil-acetátot használunk.
A következőkben bemutatunk néhány előnyös találmány szerinti eljárásváltozatot.
Ezek közül a legszélesebb területet az öleli fel, amelynél R3 metilcsoport. További előnyös változatok (fontossági sorrendben) azok, amelynél olyan termékeket állítunk elő, amelyekben R2 metil- vagy etilcsoport, R! jelentése n-propilcsoport
Ahogy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított termékek kiindulási anyagokként használatosak leukotrién antagonisták szintézisénél. Ezek a termékek elsősorban a (B) általános képletű leukotrién antagonisták szintézisére szolgálnak, amelyeket W. S. Marshall et al. írták le a 4 661 505. számú USA-beli szabadalmi leírásban. Ezek közül különösen értékes gyógyszerhatóanyag a Marshall et al. által a fenti szabadalmi leírásban ismertetett LY171883 jelű (C) csoporttal rendelkező vegyület
A találmány szerinti eljárással előállított termékeket a 4’-hidroxi-csoporton valamely (IV) általános képletű vegyülettel alkilezzük, ahogy Marshall et al. a fenti USA-beli szabadalmi leírás 3. és 4. oszlopában tárgyalják. A találmány szerinti eljárással előállított termék (olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R2 metilcsoport és Rí jelentése n-propil-csoport) közbenső vegyület az LY171883 szintézisénél.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagokként felhasználásra kerülő 13-dialkoxi-2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan)-benzolok a szakterületen jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Ennek során úgy járunk el, hogy az 1,3-dialkoxi-benzolt átalakítjuk fenil-anionná erős bázissal és utána alkilezzük a megfelelő Rt-származékkal. Egy ilyen alkilezési folyamatot az 1. előállításmód és a 2. példa részeként ismertetünk. Minden más reagenst és a kiindulási anyagokat, amelyeket az előállításnál felhasználunk, kereskedelemből beszerezhetjük vagy a szakterületen jól ismert módszerekkel előállíthatjuk azokat.
A következő előállításmódok és a példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. Az előállításmódok és a példák a jobb megértést segítik elő és a találmány körét nem korlátozzák. Az előálb'tásmódokban és a példákban használt rövidítések szabványos rövidítések és a szakterületen ismertek. így „THF’, „DMSO”, „HPLC”, „NMR” tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, nagynyomású folyadékkromatográfiát és mágneses magrezonanciát jelöl. Amennyiben másként nem adjuk meg, a HPLC eredményeket egy Waters Prep LC 500A készüléken mértük Prepák-500/Silica tölteteken. Az NMR adatokat'egy General Electric QE-300 300 MHz műszerrel mértük CDCl3-ban. A kémiai eltolódások TMS-re vonatkoznak. AzNMR-spektrumok leírásánál „s” singlet, „d” dublet, „t” triplet és „m” multiplet „q” quartet jelentésű.
A leírásban és a példákban a százalékok tömeg%-ot jelentenek. A 2-12 példák referens példákként az eljárás jobb kitaníttatását szolgálják.
1. előállításmód
1,3-dimetoxi-2-heptil-benzol ml (0,25 mól) 1,3-dimetoxi-benzolt feloldunk 1 liter száraz THF-ben és a keletkező oldatot jeges fürdőben hűtjük. Ezután 200 ml (0,32 mól) n-butil-lítiumot adunk egy óra leforgása alatt az oldathoz. A keletkező elegyet 2 óra hosszat jeges fürdőben hűtjük. A kapott oldatot ezután -78 ’C-ra hűtjük, és gyorsan hozzáadunk 226 ml (0,22 mól) n-heptil-jodidot. Az oldatot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd előbb éjszakán át keverjük, utána pedig 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot lehűtjük, majd dietil-éter és víz elegyét adjuk hozzá. Az éteres réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk HPLC segítségével és az eluálást hexánnal végezzük. Ily módon 34,0 g cím szerinti terméket kapunk.
1. példa
3’-(n-propil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon
A. módszer
036 g (2,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-propil-benzolt feloldunk 15 ml ecetsavban. Ezután 9 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk az oldathoz és az egészet visszafolyatás közben melegítjük, közben pedig a reakció előrehaladását gázkromatográf segítségével követjük. Ezután az oldatot 8 napon és 20 órán át visszafolyatás közben melegítjük és utána kromatográfiásan megelemezzük. Az elemzés szerint 71% cím szerinti tennék van jelen. A reakcióelegyet feldolgozzuk oly módon, hogy megosztjuk víz és éter között. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és utána szárazra pároljuk. Ily módon nagy részben a cím szerinti vegyűletet kapjuk és csak kis mennyiségű 13-dihidroχί-2-propil-benzol maradt.
B. módszer
3,6 g (2,0 mmól) 13-dimetoxi-2-propil-benzolt feloldunk 30 ml ecetsavban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 18 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot és az egészet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A reakció előrehaladását gázkromatográf segítségével követjük. Ilyen körülmények között 66(5 óra elteltével a kromatográfiás elemzés szerint az elegy 68% cím szerinti terméket tartalmaz. Ezt a cím szerinti terméket elkülönítjük oly módon, hogy a reakcióelegyet megosztjuk víz és éter között Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és utána szárazra pároljuk. A reakció előrehaladását úgy követjük, hogy a reakcióelegy egyenlő kis mennyiségeit az előzőekben leírt módon megelemezzük, és a maradékot acetonban oldjuk a kromatográfiás elemzés előtt.
C. módszer
0,36 g (2,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-propil-benzolt fel3
HU 202 814 Β oldunk 75 ml ecetsavban. Ezután 45 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oídalot adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet keverjük és visszafolyatás közben melegítjük. A reakció előrehaladását gázkromatográf segítségével követjük. A kromatográfiás elemzés szerint 19 órás visszafolyatás közbeni melegítés után 73% cím szerinti vegyület van a reakcióelegyben jelen. A reakcióelegyet ezután az előzőekben leírtak szerint dolgozzuk fel.
2. példa
3’-(izopropil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon
Nitrogéngáz légkörben 33 ml 1,3-dimetoxi-benzolt feloldunk 1 liter THF-ben. Az oldatot jeges fürdőben hűtjűk és utána 200 ml n-butil-lítiumot adunk hozzá cseppenként 45 perc leforgása alatt A keletkező elegyet 2 óra hosszat keverjük 10 *C-on. Az oldatot ezután 0 ’Cra hűtjűk és 21 ml acetont csepegtetünk hozzá. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át Ezután a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és utána az oldószert eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetát és 1 ml kénsav elegyében, majd a savas elegyet 202,6 kPa pozitív hidrogénnyomáson 5%-os palládium/szén katalizátor felett hidrogénezzük Parr-rázógépen szobahőmérsékleten 30 percig. Ezután az oldatot szűrjük és vizet adunk hozzá. A szerves réteget HPLC segítségével tisztítjuk és az eluálást 0%-tól 5%-ig terjedő etil-acetátos hexánnal végezzük. Ily módon 6,3 g l,3-dimetoxi-2-(izopropil)~ benzolt kapunk.
Ezt a kapott helyettesített benzolterméket 3 napig visszafolyatás közben melegítjük 300-500 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és etil-acetát elegyében. Ezután étert és telített konyhasó-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az éteres réteget telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk HPLC segítségével és az oszlopot 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etil-acetáttal végezzük. A kromatográfiás elkülönítés után 1,82 g cím szerinti terméket kapunk (26,5%).
NMR: δ 13,1 (1H, s), 7,5 (1H, d), 63 (1H, d), 3,5 (1H, m), 2,6 (3H, s), l,4(6H,d).
3. példa
2’,4’-dihidroxi-acetofenon
8,00 g (57,4 mmól) 1,3-dimetoxi-benzolt kombinálunk 500 ml ecetsavval és 300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldattal. Az oldatot keveijük és visszafolyatás közben melegítjük 5 napon át. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni és utána 500 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk és a kivonatot vákuumban betöményítjük és így vöröses színű olajat kapunk. A HPLC kromatográfiás vizsgálat szerint a cím szerinti terméket kis mennyiségű rezorcinol melléktermék szennyezi.
NMR: δ 12,70 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, lH),2,56(s,3H).
4. példa
3’-(izobutil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon
11,3 g l,3-dimetoxi-2-(izobutil)-benzolt feloldunk 250 ml ecetsav és 150 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyében. A keletkező oldatot visszafolyatás köz4 ben melegítjük 2 napig, utána lehűtjük és étert adunk az elegyhez. Áz éteres réteget kétszer mossuk telített konyhasó-oldattal, utána nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A koncentrátumot HPLC segítségével kromatografáljuk és az eluálást 1%-tól 10%-ig folyton növekvő koncentrációjú hexános etil-acetáttal végezzük. Ily módon 3,87 g cím szerinti vegyületet kapunk (31,5%).
NMR: δ 12,8 (1H, s), 7,6 (1H, d), 6,4 (1H, d), 5,4 (1H, s), 2,6 (3H, s), 2,55 (2H, d), 2,0 (1H, m), 1,0 (6H, d).
5. példa
3’-(pentil)-2’ ,4’-dihidroxi-acetofenon
14,0 g l3-dimetoxi-2-pentil-benzolt hozzáadunk
300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat és 500 ml ecetsav elegyéhez, majd a keletkező elegyet visszafolyatás közben melegítjük 2 napon át. Ezután az elegyet lehűtjük és vizes dietil-étert adunk hozzá. Az éteres réteget telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot HPLC segítségével kromatografáljuk és az olszopot 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekedő koncentrációjú hexános etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon 5,9 g cím szerinti terméket kapunk.
NMR: δ 13,0 (1H, s), 7,6 (1H, d), 6,4 (1H, d), 4,8 (1H, s), 2,65 (2H, m), 2,6 (3H, s), 1,6 (4H, széles s), 1,4 (2H,széless), l,0(3H,t).
6. példa
3’-(hexil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon
14,8 g 13-dimetoxi-2-hexil-benzolt egyesítünk
300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldattal és 500 ml ecetsavval. Az elegyet 2 napig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hűtjűk, majd dietil-éter és telített konyhasó-oldat elegyét adjuk hozzá. A dietil-éteres réteget elkülönítjük telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szikjük és bepároljuk. A nyersterméket az 5. példában megadott módon tisztítjuk, és így 6,1 g cím szerinti termékhez jutunk (38,9%).
NMR: δ 13,1 (1H, s), 7,6 (1H, d), 6,4 (1H, d), 4,9 (1H, s), 2,65 (2H, t), 2,6 (3H, s), 1,6 (2H, m), 1,3 (6H, m), 0,9 (3H, t).
7. példa
3’-(heptil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon 34 g l,3-dimetoxi-2-heptil-benzolt 48%-os hidrogén-bromíd-oldattal és ecetsavval reagáltatunk, majd a reakcióelegyet a 6. példában megadott módon kezeljük. A koncentrátumot kromatografáljuk HPLC-vel és az oszlopot 1%-tól 15%-ig fokozatosan növekedő koncentrációjú hexános etilacetáttal eluáljuk. Ily módon 5,84 g cím szerinti terméket kapunk (14,8%).
NMR: δ 13,1 (1H, s), 7,5 (1H, d), 6,4 (1H, d), 4,9 (1H, s), 2,65 (2H, t), 2,6 (3H, s), 1,6 (2H, m), 1,3 (8H, m), 0,9 (3H, t).
8. példa
3’-(oktil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon 31(29 g l,3-dimetoxi-2-oktil-benzolt hozzáadunk
300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat és 500 ml ecetsav elegyéhez és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 3 napig. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd telített konyhasó-oldatot és étert adunk hozzá. Az éteres
HU 202814 Β réteget szűrjük a polimer szilárd anyag eltávolítása érdekében, majd elkülönítés után vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra bepároljuk. A keletkező koncentrátumot kromatografáljuk HPLC segítségével és az oszlopot 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etil-acetáttal eluáljuk. üy módon 23 g (7,4%) cím szerinti terméket kapunk. Gyengén szennyezett frakciók tartalmazzák a cím szerinti terméket, amelyeket egyesítünk és etil-acetát/bexán-elegyből átkristályosítjuk, így 11 g cím szerinti vegyülethez jutunk (323%)NMR: δ 13,1 (s, ÍH), 73 (d, ÍH), 6,4 (d, ÍH), 5,4 (s, ÍH),
2,65 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 13 (m, 10H), 0,9(t,3H).
Analízis C16HMO) képletre:
számított: C 72,69; H9.15;
talált: C 72,78; H9.28;
9. példa l-(propionil)-2,4-dihidroxi-3-(n-propil)-benzol 0,9 g (5,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-(propil)-benzolt feloldunk 150 ml propionsavban és 90 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (795 mmól HBr) adunk hozzá. A keletkező reakció-oldatot 3 napig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá és 2 x 300 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. üy módon vörösbarna színű olajat kapunk. Az olajat gyorskromatográfiás úton tisztítjuk Kieselgel 60-on (230-400 mesh. 4 cm átmérő x 16 cm hosszú), az eluálást 1%-tól 5%-ig terjedő fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etilacetáttal végezzük. A kromatográfiás kezelés után 033 g terméket kapunk, amely 32%-os kitermelésnek felel meg. A tennék a cím szerinti vegyület
NMR: δ 13,08 (s, ÍH), 734 (d, ÍH), 6,37 (d, ÍH), 5,92 (s, ÍH), 2,95 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 0,97 (t, 3H).
10. példa
3’-(n-propil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon 0,90 g (5,0 mmól) 13-dimetoxi-2-(n-propil)-benzolt, ml (265 mmól) 48%-os vizes hidrogén-bromidoldatot és 150 ml jégecetet egyesítünk és az egészet keverjük és visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 72 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 250 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot gyorskromatográfiás úton Kieselgel 60-on (230-240 mesh. 4 cm átmérő x 16 cm hosszú) és az eluálást 1%-os hexános etil-acetáttal, majd ezt követően fokozatosan 2%-os, 3%-os, 4%-os hexános etil-acetáttal végezzük és így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 41%-os kitermelésnek felel meg.
NMR: δ 12,97 (s, ÍH), 732 (d, ÍH), 6,38 (d, ÍH), 5,79 (s, ÍH), 2,63 (ζ 2H), 236 (s, 3H), 138 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
11. példa
2’,4’-dihidroxi-acetofenon 1,3-dietoxi-benzolból 0,84 g (5,1 mmól) 1,3-dietoxi-benzolt, 150 ml jégecetet és 30 ml (265 mmól HBr) vizes hidrogén-bromid-oldatot egyesítünk és az egészet visszafolyatás közben keverjük 4 napon át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, utána 500ml vízbe öntjük és a vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres rétegeket egyesítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a 12. és 13. példában megadott módon kromatografáljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
12. példa
3’-(n-propil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon 10 : 1 arányú savkerékből
0,90 g (5,0 mmól) 13-dimetoxi-2-propil-benzolt, 150 ml jégecetet és 15 ml (133 mmól) 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot egyesítünk és az egészet visszafolyatás közben melegítjük és keverjük három napon át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, utána 500 ml vízbe öntjük és a vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres rétegeket egyesítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton a 10. plédában megadott módon tisztítjuk, de az eluálást még 5%-os hexános etil-acetáttal is elvégezzük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR: δ 12,97 (s, ÍH), 732 (d, ÍH), 638 (d, ÍH), 5,79 (s, ÍH), 2,63 (t, 2H), 236 (s, 3H), 138 (m, 2H), 0,98 (t,3H).
13. példa
3’-(n-propil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon a savak vízmentes elegyéből
350 ml jégecetben elnyeletünk 19,4 g hidrogén-bromidot és így 5%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot kapunk.
0,90 g (5,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-(n-propil)-benzolt feloldunk 5%-os jégecetes hidrogén-bromkl-ddatban, majd az oldatot 17 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük és melegítjük és utána szobahőmérsékleten még 12 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és a vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és a 10. példában megadott módon kromatografáljuk azzal az eltéréssel, hogy az eluálást még 5%-os hexános etil-acetáttal is elvégezzük, üy módon 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 63%-os kitermelésnek felel meg.
NMR: δ 12,99 (s, ÍH), 7,5 (d, ÍH), 638 (d, ÍH), 2,63 (t, 2H), 236 (s, 3H), 137 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletü fenonok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü dialkoxi-benzolt egy (III) általános képletü karbonsavval és hidrogén-bromiddal reagáltatunk a reakcióelegy forráspontjától 75 *C-ig terjedő hőmérséklettartományban 1 órától 5 napig terjedő időszakaszban, e képletekben
Rj normál propilcsoport;
HU 202 814 Β
Rí metil- vagy etilcsoport; és
R3 metil- vagy etilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R3 metilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelyben R2 metilcsoport.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy olyan (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelyben R2 etilcsoport.
HU883094A 1987-06-19 1988-06-16 Process for producing acyl-resorcin derivatives as aintermediates for leukotriene antagonists HU202814B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6490087A 1987-06-19 1987-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47235A HUT47235A (en) 1989-02-28
HU202814B true HU202814B (en) 1991-04-29

Family

ID=22058969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883094A HU202814B (en) 1987-06-19 1988-06-16 Process for producing acyl-resorcin derivatives as aintermediates for leukotriene antagonists

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0295882B1 (hu)
JP (1) JPS6416740A (hu)
KR (1) KR960002601B1 (hu)
AT (1) ATE66453T1 (hu)
CA (1) CA1300170C (hu)
DE (1) DE3864324D1 (hu)
ES (1) ES2029019T3 (hu)
GR (1) GR3002593T3 (hu)
HU (1) HU202814B (hu)
IL (1) IL86748A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100383215B1 (ko) * 2000-09-25 2003-05-12 한국생명공학연구원 신균주 ｍｔ90049(ｋｃｔｃ 18043ｐ)와 이 균주로부터생산된 신규 화합물과 신규 화합물의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
EP0167286A1 (en) * 1984-06-04 1986-01-08 Celanese Corporation Process for producing 4-hydroxyacetophenone

Also Published As

Publication number Publication date
IL86748A0 (en) 1988-11-30
JPS6416740A (en) 1989-01-20
KR890000390A (ko) 1989-03-14
DE3864324D1 (de) 1991-09-26
CA1300170C (en) 1992-05-05
EP0295882A1 (en) 1988-12-21
IL86748A (en) 1992-06-21
EP0295882B1 (en) 1991-08-21
ATE66453T1 (de) 1991-09-15
GR3002593T3 (en) 1993-01-25
KR960002601B1 (ko) 1996-02-23
HUT47235A (en) 1989-02-28
ES2029019T3 (es) 1992-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3202607B2 (ja) ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
HU179972B (en) Process for preparing tetrahydro-benzoxocine- and cys-hexahydro-dibenzo-pyranone derivatives
US5130472A (en) Total synthesis of erbstatin analogs
JPH0625068A (ja) 置換されたインダノン類の製造方法およびその用途
HU202814B (en) Process for producing acyl-resorcin derivatives as aintermediates for leukotriene antagonists
JPS61129145A (ja) ヒドロキノン誘導体及びその製造方法
US4777298A (en) Process for intermediates to leukotriene antagonists
EP0295883B1 (en) Process for intermediates to leukotriene antagonists
EP0247035B1 (en) Optically active dl-nordihydroguaiaretic acid isomers and their racemates, process for preparing them and method of imparting a ple
US5489712A (en) Process for preparing cyclic ketones
JPH0466219B2 (hu)
EP1554266B1 (en) Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes
KR100225003B1 (ko) 비스페놀 유도체 및 그 제조방법bisphenol derivative and its manufacturing method
US4777299A (en) Process for leukotriene antagonists
JPH05286882A (ja) ２，３−ジフルオロフェノール類の製造方法
JPH07103053B2 (ja) プロパルギルアルコ−ル類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物及びそれを用いるプロパルギルアルコ−ル類の分離精製方法
HU186423B (en) Process for producing pyrazole
EP0138849B1 (en) Process for the preparation of lineatin
JP2573818B2 (ja) プロパルギルアルコール類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物
KR100935016B1 (ko) 1-(2-하이드록시페닐)부타-2-엔-1-온 또는 크로만-4-온 유도체의 제조방법
JP2946423B2 (ja) アファノルフィンの製造法およびその中間体
JPS625414B2 (hu)
JPH0827109A (ja) β−（ベンジル）インドール−３−エタノールの製造方法
JPS6261578B2 (hu)
JPH0791265B2 (ja) Ｎ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee