KR960002601B1

KR960002601B1 - 류코트리엔 길항제 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR960002601B1
Application number: KR1019880007201A
Authority: KR
Inventors: 스탠리 마샬 윈스톤; 케이 시그문드 산드라; 앤 화이트시트 셀리아
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 컴퍼니; 매리 앤 터커
Priority date: 1987-06-19
Filing date: 1988-06-16
Publication date: 1996-02-23
Also published as: IL86748A; KR890000390A; EP0295882A1; ES2029019T3; JPS6416740A; HUT47235A; DE3864324D1; GR3002593T3; EP0295882B1; ATE66453T1; IL86748A0; HU202814B; CA1300170C

Abstract

내용 없음.

Description

류코트리엔 길항제중간체의 제조방법

본 발명의 류코트리엔 길항제의 합성에 유용한 중간체, 특히 아실 레졸시놀 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

일반식(A)의 3'-(치환된 또는 비치환된)디하이드록시페논은 류코트리엔 길항제화합물, 특히 일반식(B)의 화합물의 합성에 중요한 중간체이다.

일반식(B)의 화합물은 미합중국 특허 제4,661,505호에 기재되어 있다.

일반식(B)의 화합물은 류코트리엔이 병원 매개체로 간주되는 경우, 천식과 같은 알레르기성 질환을 치료하는데 유용하다.

과거에는, 일반식(A)의 페논을 다단계공정으로 제조했다. 시판용 1, 3-디알콕시벤젠(예 : 1, 3-디메톡시벤젠)을 강염기(예 : n-부틸 리튬)와 반응시키고 생성된 페닐 음이온을 적절한 R1 치환체(예 : n-프로필 요오다이드)로 알킬화시킨다. 2-치환된 디메톡시벤젠을 프리델-크래프트 조건(Friedel-Crafts Condition)(예 : 알루미늄 트리클로라이드 존재하의 아세틸 클로라이드)하에서 알킬화시킨 후, 최종적으로 아실화된 동족체를 벤젠환의 원래 2개의 알콕시 치환체중의 알킬 잔기들을 제거하는 조건에 노출시킨다. 아실화 및 탈보호 단계의 순서는 가끔 바뀐다.

뜻밖에도, 본 발명자들은 아실화 및 탈보호 반응 모두가 동시에 수행되는 조건을 발견했다. 이러한 조건은 프리델-크래프트 아실화 단계와 통상적으로 관련된 루이스산을 사용(및 이를 바람직하게 배치)할 필요가 없는 조건이다. 본 발명은 합성 방법을 간소화시켜 상기 일반식(B)의 화합물과 같은 류코트리엔 길항제의 가격을 저하시켰다.

본 발명은 일반식(Ⅱ)의 디알콕시벤젠을 대략 반응 혼합물의 비점 내지 약 75℃에서 일반식(Ⅲ)의 카복실산 및 브롬화수소산과 혼합시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 페논을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 수소, C₁-C₁₀알킬 또는 C₂-C₆알케닐이고 ; R₂는 메틸 또는 에틸이며 ; R₃은 메틸 또는 에틸이다.

상기 방법에서, "C₁-C₁₀알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 측쇄 지방족 라디칼[예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 2급-아밀, 2급-이소아밀(1, 2-디메틸프로필), 3급-아밀(1, 1-디메틸프로필), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 2급-헥실(1-메틸펜틸), 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 2급-헵틸(1-메틸헥실), 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 이소옥틸(6-메틸헵틸), 2급-옥틸(1-메틸헵틸), 3급-옥틸(1,1,3,3-테트라메틸부틸), 노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸옥틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-에틸헵틸, 1-, 2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-에틸옥틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-프로필헵틸등]을 나타낸다.

"C₂-C₆알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 라디칼[예 : 에테닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 3-메틸-2-부테닐, n-헥세닐등]을 나타낸다.

상기 반응이 화학량론적으로 결정되어 있는 것은 아니지만, 일반식(Ⅱ)의 디알콕시벤젠 당량당 일반식(Ⅲ)의 카복실산 약 1당량 이상, 바람직하게는 산이 과량으로 존재하는 것이 바람직하다. 브롬화수소산은 촉매량으로만 존재할 수 있는데, 디알콕시벤젠과 비교해서 등몰량 이상으로 존재하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅲ)의 카복실산이 아세트산인 경우, 다수의 시판용 제제를 이용할 수 있는데, 공정시 빙초산을 사용하는 것이 가장 통상적이다. 프로피온산은 통상 99% 농도의 용액으로 수득할 수 있다. 99% 농도의 용액은 공정시 그대로 사용하거나 사용전 물로 희석시켜 사용할 수 있다.

유사하게, 공정에 사용되는 브롬화수소산 시약은 통상 물로 희석시킨 48% 농도의 브롬화수소산의 시판용 제제에 의해 제공된다. 그러나, 10% 정도 포화된 브롬화수소산 수용액을 함유하는 수용액을 통상적인 방법으로 제조하여 공정시 사용할 수 있다. 이와는 달리, 브롬화수소 기체를 아세트산 또는 프로피온산 속에 버블링시켜 두가지 산의 적절한 혼합물을 수득할 수 있다.

디알콕시벤젠 및 카복실산 출발물질과 브롬화수소산을 가하는 순서는 중요하지 않다. 통상적으로, 디알콕시벤젠을 카복실산에 용해시킨 후 브롬화수소산을 가하거나, 산 혼합물을 디알콕시벤젠 기질에 가한다.

반응의 진행도는 두 산의 농도 및 반응 혼합물의 온도에 좌우된다. 산의 농도가 커지면 커질수록 반응속도가 빨라진다. 진행도는 통상적인 크로마토그래피 및 분광법(예 : 반응 혼합물의 분취량을 핵자기공명분광법, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피로 분석)으로 탐지할 수 있다. 예를 들어, 소량의 분취량(예 : 0.10㎖)을 적합한 시간에 취해서, 물 및 에테르에 분배시키고, 에테르 층을 증발시킨다(에테르 층을 염수를 사용하여 추가로 세척하고 황산나트륨 또는 황산마그네슘으로 건조시킨다). 생성된 잔사에 출발물질 및 목적 생성물의 존재를 선택한 분석방법으로 분석할 수 있다.

공정시간은 카복실산 및 브롬화수소산의 농도에 가장 많이 좌우된다. 실질적으로 반응이 완료되는 시간은 약 1시간 내지 약 5일, 통상적으로는 거의 12 내지 48시간이다. 디알콕시벤젠과 비교해서 카복실산 및 브롬화수소산을 과량으로 사용했을 때, 수율이 보다 높고 반응시간이 더 단축된다. 또한, 반응시 최적 조건은 산의 혼합물이 무수 상태인 조건이다. 예를 들면, 반응하기 전에 브롬화수소 기체를 빙초산을 통해 버블링시켜 바람직한 산의 혼합물을 수득할 수 있다. 또한, 온도도 제조시 요구되는 시간에 작용되는 결정적인 요인이다. 온도는 반응 혼합물의 비점(통상적으로 100 내지 110℃) 내지 약 75℃이어야 하는데, 혼합물의 비점이 바람직하다.

본 공정의 의해 페논 생성물을 통상적인 방법으로 분리한다. 예를 들면, 반응 혼합물을 에테르/물 혼합물로 추출할 수 있다. 에테르 층을 염수 및 바람직한 고체 건조제(예 : 황산나트륨 및 황산마그네슘)를 사용하여 추가로 처리한 다음, 잔사를 농축시킨다. 또 다른 방법으로, 에테르 층을 발포제로 즉시 농축시킬 수 있다. 생성물을 이렇게 분리해서 그대로 사용할 수 있거나, 크로마토그래피 기술로 정제할 수 있다. 이러한 기술중의 하나는 헥산중의 5 내지 15% 에틸 아세테이트 구배로 용출되는 실리카 겔 컬럼상의 고압 액체 크로마토그래피가 있다.

본 공정을 위한 여러 가지 바람직한 실시양태들이 있다. 가장 광범위한 실시양태는 R₃는 메틸인 경우이다. 더욱 바람직한 실시양태는 R₂가 메틸이거나 에틸이고, R₁이 C₁-C₁₀알킬, C₃-C₈알킬 및 n-프로필인 경우이다(중요도의 증가 순서로). 그밖의 가장 바람직한 실시양태(R₂가 메틸일 때)는 R₁이 수소인 경우이다.

위에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 생성물은 류코트리엔 길항제를 합성하기 위한 출발물질이다. 생성물은 상기 일반식(B)의 류코트리엔 길항제의 제조시 유용하고, 이 화합물은 특히 본원에서 참조로 인용된, 더블유. 에스. 마샬(W. S. Marshall)등의 미합중국 특허 제4,661,505호(1987. 4. 28)에 기재되어 있다. 특히, 마샬등에게 허여된 특허에 기재된 유용한 약제학적 화합물은 아래 구조식의 LY 171883이다.

본 발명의 페논 생성물을 마샬등에게 허여된 특허의 제3칼럼 및 제4칼럼에 기재된 바와 같이 4'-하이드록시 그룹에 대해 아래 일반식의 화합물로 알킬화시킨다.

본 발명의 생성물(R₂가 메틸이고, R₁이 n-프로필인 일반식 A)은 LY 171883의 합성시 중간체이다.

본 공정에서 출발물질인 1,3-디알콕시-2-(치환 및 비치환된)벤젠은 널리 공지된 방법으로 제조한다. 특히, 1,3-디알콕시벤젠을 강염기를 사용해서 페닐 음이온으로 전환시키고 R₁의 적합한 유도체를 사용해서 알킬화시킨다(이러한 알킬화 과정의 특정 실시예를 아래 제조실시예 1 및 실시예 2에 부분적으로 나타냈다).

공정시 기타 모든 시약 및 출발물질은 각각 시판용이거나 최소한 그들의 제조방법이 선행 기술에 널리 공지되어 있다.

아래 제조실시예 및 실시예는 본 발명의 공정을 추가로 설명하는 것이다. 제조실시예 및 실시예는 당해 분야의 전문가들의 편의를 위한 것이고 이로써 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다. 제조실시예 및 실시예에서 사용된 약어는 당해 분야에 널리 공지된 표준 용어이다 ; 따라서 "THF", "DMSO", "HPLC", "n.m.r."은 각각 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 고압 액체 크로마토그래피 및 핵자기 공명을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, HPLC 결과는 프리팩

-500/실리카 카트리지(Prepak

-500/silica Cartridges)를 사용한 워터즈 프리프

LC 500 A(Water Prep

LC 500 A) 장치로 수득한다. 아래 기록된 n.m.r 데이타는 CDCl₃중에서 제너랄 일렉트릭(General Electric) QE-300 300㎒ 장치로 수득한다. 화학적 이동은 TMS로 언급된다. n.m.r 스펙트럼에 있어서, "S"는 단일이고, "d"는 이중이며, "t"는 삼중이고, "m"은 다중을 의미한다.

[제조실시예 1]

1,3-디메톡시-2-헵틸벤젠

1,3-디메톡시벤젠(0.25mol, 34㎖)을 THF(1l, 무수)에 용해시키고 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. n-부틸 리튬(200㎖, 0.32moles)을 1시간에 걸쳐 가한다. 생성된 용액을 빙욕에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 78℃로 냉각시킨 후, n-헵틸 요오다이드(226㎖, 0.22moles)를 신속히 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반시킨 후 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 디에틸 에테르와 물과의 혼합물을 가한다. 에테르층을 수거하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과시킨 후 무수 상태로 증발시킨다. 잔사를 HPLC(헥산으로 용출시킨다)를 사용하여 크로마토그래피시켜 표제화합물 34.0g을 수득한다.

[실시예 1]

3'-(n-프로필)-2',4'-디하이드록시아세토페논

[공정 A]

1,3-디메톡시-2-프로필벤젠(0.36g, 2.0mmol)을 아세트산(15㎖)에 용해시킨다. 48% 농도의 브롬화수소산(9㎖)을 교반용액에 가하고, 용액을 환류가열시킨 다음, 반응의 진행도를 기체 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 용액을 8일 20시간에 걸쳐 환류시키고, 표제화합물의 71%가 존재함을 크로마토그래피 분석으로 탐지한다. 반응 혼합물을 물과 에테르에 분배시킴으로써 후처리한다. 에테르상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켜 다량의 표제화합물과 소량의 1,3-디하이드록시-2-프로필벤젠을 수득한다.

[공정 B]

1,3-디메톡시-2-프로필벤젠(3.6g, 2.0mmol)을 아세트산(30㎖)에 용해시키다. 48% 농도의 브롬화수소산(18㎖)을 교반용액에 가하고 생성된 용액을 환류온도로 가열한다. 반응의 진행도를 기체 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 이러한 조건에서 66.5시간이 지난 후, 혼합물중에 표제화합물의 68%가 존재함을 크로마토그래피 분석으로 탐지한다. 표제화합물은 반응 혼합물을 물과 에테르에 분배함으로써 분리한다. 에테르 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 무수 상태로 증발시킨다(반응의 진행도는 소량의 분취량의 반응 혼합물을 위에서 기술한 바와 같이 후처리하고, 잔사를 크로마토그래피 분석하기 전에 아세톤에 용해시킴으로써 모니터링한다).

[공정 C]

1,3-디메톡시-2-프로필벤젠(0.36g, 2.0mmol)을 아세트산(75㎖)에 용해시킨다. 48% 농도의 브롬화수소산(45㎖)을 가하고 반응 용액을 교반시키고 환류 가열시킨다. 이러한 반응의 진행도는 기체 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 환류하에서 19시간 후에 크로마토그래피 분석으로 표제화합물이 약 73%가 존재함을 탐지한다. 반응 혼합물을 상기한 두 제조실시예에서 기술된 바와 같이 후처리한다.

[실시예 2]

3'-(이소-프로필)-2',4'-디하이드록시아세토페논

질소 대기 존재하에, 1,3-디메톡시벤젠(33㎖)을 THF(1l)에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시킨 후 n-부틸 리튬(200㎖)을 45분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 10℃의 온도에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후 아세톤(21㎖)을 적가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세트(50㎖)와 황산(1㎖)과의 혼합물에 용해시킨다. 산 혼합물을 파르 진탕기(Parr shaker) 속에서 촉매량의 5% 농도의 탄소상 팔라듐(Palladium-on-carbon)상의 실온 및 정 수소압(30psi)에서 30분 동안 진탕시킨다. 용액을 여과시키고 물을 가한다. 유기층을 HPLC(에틸 아세테이트중의 0 내지 5% 헥산의 구배로 용출시킨다)에 의해 정제하여 1,3-디멘톡시-2-(이소-프로필)벤젠 6.3g을 수득한다. 후자의 치환된 벤젠 생성물을 물중의 40% 농도의 브롬화수소산과 아세트산과의 혼합물(300㎖ 내지 500㎖) 속에서 3일 동안 환류시킨다. 에테르 및 염수를 반응 혼합물에 가한다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 무수 상태로 증발시킨다. 잔사를 HPLC(헥산중의 5 내지 15% 에틸 아세테이트 구배로 용출시킨다)에 의해 크로마토그래피시켜 표제화합물을 1.82g 수득한다.

n.m.r. : iM 13.1(1H,s), 7.5(1H,d), 6.3(1H,d), 3.5(1H,m), 2.6(3H,s), 1.4(6H,d).

[실시예 3]

2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시벤젠(8.00g, 57.4mmol)을 아세트산(500㎖) 및 48% 농도의 브롬화수소산(300㎖)과 혼합시킨다. 용액을 교반하고 5일 동안 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(500㎖)에 붓는다. 수용액을 에테르(500㎖)로 2회 추출하고 진공하에서 적갈색 오일로 농축시킨다. HPLC에 의해 크로마토그래피시켜 레조르시놀 부산물이 존재하지 않는 소량의 표제화합물을 수득한다.

n.m.r. : iM 12.70(s,1H), 7.63(d,1H), 6.40(d,1H), 6.38(s,1H), 2.56(s,3H).

[실시예 4]

3'-(이소-부틸)-2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시-2-(이소-부틸)벤젠(11.3g)을 아세트산(250㎖) 및 48% 농도의 브롬화수소산(150㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 2일 동안 환류가열하고, 냉각시킨 후, 에테르 및 물을 가한다. 에테르 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 무수 상태로 증발시킨다. 농축물을 HPLC로 크로마토그래피(헥산중의 1 내지 10% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 용출시킨다)시켜 표제화합물을 3.87g 수득한다.

n.m.r. : iM 12.8(1H,s), 7.6(1H,d), 6.4(1H,d), 5.4(1H,s), 2.6(3H,s), 2.55(2H,d), 2.0(1H,m), 1.0(6H,d).

[실시예 5]

3'-(펜틸)-2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시-2-펜틸벤젠(14.0g)을 48% 농도의 브롬화수소산(300㎖) 및 아세트산(500㎖)에 가한 후 생성된 혼합물을 2일 동안 환류가열한다. 혼합물을 냉각시키고 물중의 디에틸 에테르를 가한다. 에테르 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 무수상태로 증발시킨다. 잔사를 HPLC(헥산중의 5 내지 15% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 용출시킨다)에 의해 크로마토그래피시켜 표제화합물을 5.9g 수득한다.

n.m.r. : iM 13.0(1H,s), 7.6(1H,d), 6.4(1H,d), 4.8(1H,s), 2.65(2H,m), 2.6(3H,s), 1.6(4H,넓은 s), 1.4(2H,넓은 s), 1.0(3H,t).

[실시예 6]

3'-(헥실)-2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시-2-헥실벤젠(14.8g)을 48% 농도의 브롬화수소산(300㎖) 및 아세트산(500㎖)과 혼합시키고, 혼합물을 2일 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르와 염수와의 혼합물을 가한후, 디에틸 에테르 층을 분리시킨다. 에테르 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 무수 상태로 증발시킨다. 조 생성물을 실시예 5에서와 같이 정제하여 표제화합물을 6.1g 수득한다.

n.m.r. : iM 13.1(1H,s), 7.6(1H,d), 6.4(1H,d), 4.9(1H,s), 2.65(2H,t), 2.6(3H,s), 1.6(2H,m), 1.3(6H,m), 0.9(3H,t).

[실시예 7]

3'-(헵틸)-2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시-2-헵틸벤젠(34g)을 48% 농도의 브롬화수소산 및 아세트산과 반응시키고 반응 혼합물을 실시예 6에서 처럼 처리한다. 농출물을 HPLC로 크로마토그래피(헥산 용액중의 1 내지 15% 에틸 아세테이트로 컬럼 용출시킨다)시켜 표제화합물을 5.84g 수득한다.

n.m.r. : iM 13.1(1H,s), 7.5(1H,d), 6.4(1H,d), 4.9(1H,s), 2.65(2H,t), 2.6(3H,s), 1.6(2H,m), 1.3(8H,m), 0.9(3H,t).

[실시예 8]

3'-(옥틸)-2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시-2-옥틸벤젠(31.29g)을 48% 농도의 브롬화수소산(300㎖) 및 아세트산(500㎖)에 가하고 혼합물을 3일 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고,염수 및 에테르를 가한다. 에테르 층을 여과하고(중합체 고체를 제거하기 위해), 분리시킨 후, 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 무수 상태로 증발시킨다. 생성된 농축물을 HPLC로 크로마토그래피(헥산중의 5 내지 15% 에틸 아세테이트로 컬럼 용출시킨다)시켜 표제화합물 2.5g 수득한다. 표제화합물을 함유하는 약간 불순한 분획들을 혼합하고 헥산중의 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하여 표제화합물을 11g 수득한다.

n.m.r. : iM 13.1(s,1H), 7.5(d,1H), 6.4(d,1H), 5.4(s,1H), 2.64(t,2H), 2.6(s,3H), 1.6(m,2H), 1.3(m,10H), 0.9(t,3H).

C₁₆H₂₄O₃에 대한 원소분석 :

이론치 : C ; 72,69, H ; 9.15

실측치 : C ; 72,78, H ; 9.28

[실시예 9]

1-(프로피오닐)-2,4-디하이드록시-3-(n-프로필)벤젠

1,3-디메톡시-2-(프로필)벤젠(0.90g, 5.0mmole)을 프로피온산(150㎖)에 용해시키고 48% 농도의 수성 브롬화수소산(90㎖, 795mmol HBr)을 가한다. 생성된 반응 용액을 3일 동안 환류시킨다. 반응 용액을 냉각시키고 물(250㎖)에 가한 후 에테르(300㎖)로 2회 추출한다. 유기 상을 합하고, 염수(100㎖)로 세척한후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 적갈색 오일로 농축시킨다. 오일을 헥산중의 1 내지 5% 에틸아세테이트의 단계적 구배로 용출시키는 키젤겔 60(Kieselgel 60)(230 내지 400메쉬, 4cm 직경×16cm 길이) 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 크로마토그래피시켜 32% 표제화합물을 0.33g 수득한다 :

n.m.r. : iM 13.08(s,1H), 7.54(d,1H), 6.37(d,1H), 5.92(s,1H), 2.95(q,2H), 2.63(t,2H), 1.58(m,2H), 1.23(t,3H), 0.97(t,3H).

[실시예 10]

3'-(n-프로필)-2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시-2-(n-프로필)벤젠(0.90g, 5.0mmol), 48% 농도의 수성 브롬화수소산(30㎖, 265mmol) 및 빙초산(150㎖)을 혼합하고 환류온도에서 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(250㎖)에 가한다. 수성 혼합물을 에테르(500㎖)로 2회 추출한다. 유기 상을 합하고, 염수(100㎖)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 헥산중의 1,2,3 및 4% 에틸 아세테이트 구배로 단계적으로 용출시키는 키젤겔 60(230 내지 400메쉬, 4cm 직경×16cm 길이) 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 41% 표제화합물을 0.4g 수득한다.

n.m.r. : iM 12.97(s,1H), 7.52(d,1H), 6.38(d,1H), 5.79(s,1H), 2.63(t,2H), 2.56(s,3H), 1.58(m,2H), 0.98(t,3H).

[실시예 11]

1,3-디에톡시벤젠으로부터의 2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디에톡시벤젠(0.84g, 5.1mmol), 빙초산(150㎖) 및 48% 농도의 수성 브롬화수소산(30㎖, HBr 265mmol)을 합하여 환류온도에서 4일 동안 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜 물(500㎖)에 가한 후, 수용액을 에테르(500㎖)로 2회 추출한다. 에테르 층을 혼합하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 무수 상태로 건조시킨다. 실시예 12 및 13에서와 같이 크로마토그래피시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 12]

10 : 1 산 혼합물로부터의 3'-(n-프로필)-2',4'-디하이드록시아세토페논

1,3-디메톡시-2-프로필벤젠(0.90g, 5.0mmol), 빙초산(150㎖) 및 48% 농도의 수성 브롬화수소산(15㎖, 133mmol)을 혼합하고 환류온도에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물(500㎖)에 가하고, 수용액을 에테르(500㎖)로 2회 추출한다. 에테르 층을 합하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 무수 상태로 건조시킨다. 실시예 10에서와 같이 섬광 크로마토그래피(헥산중의 5% 에틸 아세테이트의 부가적 단계를 포함)시켜 표제화합물을 수득한다 :

[실시예 13]

무수 산 혼합물로부터의 3'-(n-프로필)-2',4'-디하이드록시아세토페논

브롬화수소 기체 19.4g을 빙초산(350㎖)에 흡수시켜 아세트산 용액중의 5% 농도의 브롬화수소를 수득한다.

1,3-디메톡시-2-(n-프로필)벤젠(0.90g, 5.0mmol)을 5% 농도의 브롬화수소/빙초산 용액에 용해시키고, 반응 용액을 환류온도에서 17시간 동안 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물(500㎖)에 가하고 수용액을 에테르(500㎖)로 2회 추출한다. 유기 층을 합하여 처리하고 실시예 10에서와 같이 크로마토그래피(단, 당해 실시예에서는 헥산중의 5% 에틸 아세테이트에 의한 추가의 용출을 사용한다)하여 63% 표제화합물을 0.61g 수득한다.

n.m.r. : iM 12.99(s,1H), 7.5(d,1H), 6.38(d,1H), 2.63(t,2H), 2.56(s,3H), 1.57(m,2H), 0.98(t,3H).

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 대략 반응 혼합물의 비점 내지 약 75℃에서 약 1시간 내지 약 5일 동안 일반식(Ⅲ)의 카복실산 및 브롬화수소산과 혼합시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소, C₁-C₁₀알킬 또는 C₂-C₆알케닐이고 ; R₂는 메틸 또는 에틸이며 ; R₃은 메틸 또는 에틸이다.
제1항에 있어서, R₃이 메틸인 방법.
제2항에 있어서, R₂가 메틸인 방법.
제3항에 있어서, R₁이 C₁-C₁₀알킬인 방법.
제4항에 있어서, R₁이 C₃-C₈알킬인 방법.
제5항에 있어서, R₁이 n-프로필인 방법.
제3항에 있어서, R₁이 수소인 방법.
제2항에 있어서, R₂가 에틸인 방법.
제8항에 있어서, R₁이 C₁-C₁₀알킬인 방법.
제9항에 있어서, R₁이 C₃-C₈알킬인 방법.
제1항 내지 제10항중의 어느 한 항에 따라 제조된 화합물.