HU202209B

HU202209B - Process for producing n,n-(dibenzohexatrienilene)-urea derivatives

Info

Publication number: HU202209B
Application number: HU88294A
Authority: HU
Inventors: Georg Acklin; Ernst Aufderhaar; Guenter Kaupp; Bernhard Raez; Ulrich Vogel
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-01-27
Filing date: 1988-01-26
Publication date: 1991-02-28
Also published as: IL85168A; DK34888A; AR243511A1; DK34888D0; MX167129B; ZA88513B; ATE74353T1; ES2032052T3; IE880202L; DK169625B1; JPS63188666A; JP2587078B2; US4847374A; NO880325D0; IE61112B1; CA1311476C; PH25122A; EP0277095B2; AU607459B2; FI88296C

Description

A találmány tárgya új eljárás 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin előállítására, melyet az jellemez, hogy 5H-dibenz[b,f]azepint (iminostilbént) ciánsavval reagáltatunk.

A gyógyszerhatóanyagként Carbamazepinként ismert 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepint a 2 948 718 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint általában iminostilbén foszgénnel 5-klór-karbonil-5H-dibenz[b,f]azepinné, majd ennek ammóniával végzett reagáltatása útján állítják elő. Egy, a 2 307 174 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti újabb eljárás szerint az iminostilbént valamely acil-izocianáttal reagáltatják, és a képződött 5-(N-acil)-karbanoil-5H-dibenz[b,f]azepint bázikus hidrolízisnek vetik alá. Az ismert eljárásoknak határozott hátrányaik vannak. így az, hogy mindig kct külön reakciólépcst kell végrehajtani, melyek során az eljárás első, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti lépésnél az igen mérgező foszgén ekvimoláris mennyiségének használata nem kerülhető el.

Ennek megfelelően a cél eddig megoldatlan feladat megoldására olyan eljárás kidolgozása volt, amely egy lépésben, közvetlenül vezet Carbamazcpin előállításához.

A találmány szerinti megoldás annyiban meglepő, minthogy ismeretes, hogy az iminostilbén alkil-izocianátokkal nem reagál a megfelelő 5-(N-alkil)-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepinekké (mint ez a 2 307 174 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert) és az Ν,Ν-diaril-aminok reagáltatása nátrium-cianállal és trifluor-ecetsawal benzolban, nem alkalmazható N,N-(benzo-butadienilén)- és N,N-(dibcnzo-butadienilén)-aminok, mint indol, illetve karbazol esetében (Chem. and. Ind., 1965 évf. 1428-9. oldal).

Az 5-karbamoilcsoport találmány szerinti bevezetésére használt ciánsavat általában cianursav pirolízise, formamid oxigénnel, ezüst- vagy rézkontakt-katalizátoron végzett oxidálása vagy valamely sójának, előnyösen nátrium- vagy kálium-cianátnak savval végzett kezelése útján állítjuk elő. A ciánsav szabad alakjában nem stabilis. Sokfele polimerizációs és ön-kondenzációs reakciót szenved, és emellett könnyen addicionál vizet, alkoholokat, aminokat és hasonló vegyületeket. Alkalmas szerves oldószerekkel képezett oldalai azonban a találmány céljaira kielégítő módon ellarthatók.

A találmány szerinti eljárást ezért előnyösen szerves oldószeres oldalban, vagyis valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, amikor is a ciánsavat gáz alakban, előnyösen valamely közömbös gázzal, mint nitrogénnel vagy argonnal hígított formában vezetjük a reakcióelegybe vagy valamely sójának előnyösen nátrium- vagy kálium-cianátnak savval végzett kezelése útján tesszük szabaddá.

Szerves oldószerként olyan oldószerek alkalmasak, amelyek ciánsavval nem, vagy csak olyan lassan reagálnak, hogy a találmány szerinti reakciót nem kívánt közbenső termékek képződése nem zavarja. Alkalmas szerves oldószerek például az aromás, illetve arilalifás szénhidrogének, mint a benzol és toluol, a halogénezett alifás szénhidrogének, mint az 1,2-diklór-etán, az alifás karbonsavak és ezek alifás észterei, mint a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, például az ecetsav vagy (rövidszénláncú)alkánkarbonsav-(rövidszénláncú)alkil-észterek, például az ecetsav-etilészter, továbbá alifás éterek, mint a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán és hasonlók, valamint ezek elegyei.

Minthogy a ciánsav vízzel, alkoholokkal, aminokkal és hasonló vegyületekkel nem kívánt reakcióba lép, a találmányi eljárás szerinti reakciót előnyösen messzemenően víz-, alkohol- és aminmentes szerves oldatban és vízgőz kizárása mellett hajtjuk végre. A reakcióelegy feldolgozása és a képződött addiciós tennék elkülönítése sorún ezekre az elővigyázatos körülményekre azonban egyáltalán nincs szükség.

A találmány szerinti reakcióhoz a használt iminostilbénhez legalább ekvimoláris mennyiségű ciánsav szükséges. A jobb kitermelés érdekében azonban előnyösen kb. 1,05 - kb. 2,5 mól, még előnyösebben kb. 1,252,25 mól, például kb. 1,3-2,0 mól ciánsavat használunk, vagyis kb. 5-150%-os, előnyösen kb. 25-125%os, például kb. 30-100%-os ciánsav-felesleget használunk.

A ciánsavnak sóiból történő felszabadítására - ami a találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módjának részét képezi - az összes olyan protonsav alkalmas, amelynek saverőssége elegendő a ciánsavnak sóiból történő felszabadítására. Ilyen savak például az ásványi savak, például a hidrogén-klorid vagy a kénsav, a szerves szulfonsavak, mint az 1-7 szénatomos alkánszulfonsavak vagy az adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzolszulfonsavak, például a metán-, elán-, benzol-, p-toluol- vagy p-bróm-benzolszulfonsav vagy az olyan szerves karbonsavak, melyeknek saverőssége a használt oldószerben legalább a hangyasav erősségének felel meg, mint a 2-mono, 2,2-di- vagy

2,2,2-trihalogénezett-(l-4 szénatomos)alkánsavak, például a triklór-ccetsav.

Az iminostilbén reakciója ciánsawal spontán, és enyhén exoterm módon játszódik le. A reakciókörülmények nem kritikusak. A reakció például kb. 0 ’C-tól kb. 120 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, és homogén vagy előnyösen heterogén módon végezhető. A kitermelést és a reakcióidőt enyhe melegítés és/vagy savas szer jelenléte javítja. Ezért a reakciót előnyösen szobahőmérséklettől, vagyis kb. 20 ’C-tól kb. 100 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, valamint savas szer jelenlétében hajtjuk végre. Mivel a savas szer a reakcióban csak katalitikusán vesz részt, ezért elvileg katalitikus savmennyiségek is elegendők. Általában kb. 0,01 - kb. 0,15 ekvivalens mennyiségű, például kb. 0,04 - kb. 0,05 ekvivalens mennyiségű savas szer tökéletesen elegendő egy mól iminostilbénre számítva. Több bázisú, világosan különböző savassági fokú savak heterogén reakcióban történő használata esetén kell csak arra figyelni, hogy ebben az esetben savanyú sók csapódhatnak ki, aminek következtében a felhasznált sav egy része blokkolódik. Kénsav használata esetén ezért például 1 mól iminostilbénhez 1,5 mólekvivalensig terjedő, például kb. 1,05-től kb. 1,4 mólekvivalensig terjedő mennyiségű, kb. 0,525 - kb. 0,7 mól savat, vagyis 5%-tól 40%-ig terjedő mennyiségű sav felesleget kell használni annál az eljárásváltozatnál, amelynél a ciánsavat valamely sójából tesszük szabaddá, és a reakciót heterogén módon hajtjuk végre. A savas katalizátor magától értetődően az iminostilbén savaddíciós sója alakjában is jelen lehet vagy ilyen alakban is hozzáadható a reakcióelegyhez.

Savas szerként például az előzőekben ciánsav felszabadítására alkalmas protonsavként felsorolt savak, to-23

HU 202 209 Β vábbá alifás karbonsavak, mint 1-7 szénatomos alkánsavak, például ecetsav jönnek számításba, különösen akkor, ha ezek egyszersmind oldószerként is szolgálnak. Ha azt az eljárásváltozatot használjuk, amelynél a ciánsavat sójából in situ szabadítjuk fel, akkor a ciánsav felszabadítására használt savat előnyösen általában kis fölöslegben, vagyis kb. 0,5% - kb. 10% fölöslegben, például 1-5% fölöslegben, kénsav használata esetén pedig például a nevezett okok miatt kb. 5%-tól kb. 40%-ig terjedő, például 32% fölöslegben alkalmazzuk.

A találmány egyik előnyős foganatosítási módjánál az iminostilbén egy szuszpenziójához és a legalább ekvimoláris mennyiségű, kb. 1,75-2,25 mólnyi, például 2 mólnyi mennyiségű nátrium-cianátot adunk toluolban kb. 20 ’C és 30 ’C közötti, például 25 ‘C-ig terjedő szobahőmérsékleten 1 mól nátrium-cianátra számítva kb. 1,005 - kb. 1,05, például 1,02 mól, vagyis kb. 0,5%-tól kb. 5%-ig terjedő, például kb. 2% triklór-ecetsav-feleslcget adunk, és a reakcióelegyet szükség esetén kb. 40 ’C - 80 ’C hőfokra, például kb. 50-65 ’C hőfokra melegítjük vagy az iminostilbén ecetsavval készült szuszpenziójához kb. 1,05-tólkb. l,40mólckvivalensnyi mennyiségű, kb. 0,525-0,7 mólnak megfelelő kénsavat vagyis kb. 5-40% kénsav-fclesleget adunk, majd az iminostilbén alkalmazott mennyiségét legalább ekvimoláris mennyiségű, például 1 mól aminra számított kb. 1,25 - kb. 1,75, például kb. 1,6 mól nátrium-cianátot adunk és például kb. 10 *C-tól kb. 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk vagy nátríum-cianát ecetsav-etilészterrel készült szuszpenziójába kb. 1,02 1,40, például kb. 1,05, vagyis 1,04-1,06 mól mennyiségben vagyis kis fölöslegben, előnyösen kb. 2-10%, például kb. 5% fölöslegben, vagyis 4-6% fölöslegben hidrogén-kloridot vezetünk, majd a reakcióelegyhez a használt nátrium-cianát mennyiséggel legfeljebb ekvimoláris mennyiségű, például kb. 5-50 mólfelesleg iminostilbénl például 1 mól nátrium-cianátra számított kb. 0,6-0,9, például kb. 0,75 mól iminostilbént adunk, amikor is előnyösen kb. 0-80 'C hőmérsékleten dolgozunk, és az aminkomponens hozzáadása után a reakcióelegyet például kb. 40-70 *C-ig melegítjük.

Egy másik előnyös foganatosítási módnál az iminostilbén ecetsavas szuszpenziójába legalább ekvimoláris mennyiségű, például kb. 1,25-1,75 mól, előnyösen kb.

1,4-1,6 mól ciánsavat, vagyis például kb. 25-75%, előnyösen kb. 40-60% feleslegben ciánsavat vezetünk be, és a reakcióelegy hőmérsékletét szükség esetén kb. 2550 ’C-ra emeljük vagy az iminostilbén toluolos, xilolos,

1,2-diklór-etános vagy ecetsav-etilészteres szuszpenziójába először 0,01 - kb. 0,15 mól, például 0,01 - kb. 0,12 mól, vagyis kb. 1-15 mól%, például kb. 1 - kb. 12 mól% hidrogén-kloridot és ezután legalább ekvimoláris mennyiségű, például kb. 1,25-1,75 mól, előnyösen kb. 1,4-1,6 mól mennyiségű ciánsavat, vagyis például kb. 25-75%, előnyösen 40-60% ciánsav-fölöslcget vezetünk és a reakcióelegyet szükség esetén kb. 50125 ‘C-ra, például kb. 75-100 *C-ra melegítjük. Ennek az eljárásváltozatnak egy variánsánál az iminostilbén és valamely savaddíciós sója keverékének szuszpenziójába például kb. 0,8-0,96, előnyösen kb. 0,85-0,95 mól iminostilbén és kb. 0,04-0,2, előnyösen kb. 0,050,15 mól iminostilbén-hidroklorid (mólösszeg = 1) keverékének szuszpenziójába, például legalább ekvimoláris mennyiségű, például kb. 1,25-1,75 mól, előnyösen kb. 1,4-1,6 mól ciánsavat, vagyis például kb. 25-75%, előnyösen kb. 40-60% ciánsav-fölösleget vezetünk, és a reakcióelegyet szükség esetén kb. 60-100 *C-ra melegítjük.

A találmányt közelebbről a következő példák firják le.

1. példa

723 g triklór-ecetsavat 600 ml toluolban oldunk, és 1,5 óra alatt hozzáadjuk 407 g iminostilbén és 290 g nátrium-cianát 600 ml toluollal készült szuszpenziójához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 25 ’C-on tartjuk. 1/2 órán át 25 ‘C-on és 1 órán át 50 ‘C-on hagyjuk utánreagálni, és azután 1300 ml vizet adunk lassan hozzá. Ezután 20 ’C-ra hűtjük és a terméket leszűrjük. Toluollal és vízzel mossuk, és 85-90 ’Con vákuumban szárítjuk. Kitermelés 475 g Carbamazepin. Op.: 204-206 ’C.

2. példa g iminostilbént 180 ml ecetsavban szuszpendálunk és 14 g 96%-os kénsavat adunk hozzá lassan. 30 ’C-on és jó keverés közben 13,5 g nátrium-cianátot adunk hozzá részletekben.

órán át 30 ’C-on keverjük, a terméket leszűrjük és ecetsavval, majd vízzel mossuk.

’C-on vákuumban végzett szárítás után 29,5 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ’C.

3. példa g nátrium-cianátot 1000 ml ecetsav-etilészterben szuszpendálunk és a szuszpenzióba keverés közben szobahőmérsékleten 40 g gáz alakú hidrogénkloridot vezetünk. 4 óra múlva a képződött nátrium-kloridot leszűrjük és az átlátszó szűrlethez 155 g iminostilbént adunk. A reakcióelegyet 4-5 órán át 50 ’C-on tartjuk, 0 ’C-ra hűtjük, és a terméket leszűrjük Kevés ecetsav-etilészterrel végzett mosás és 80 ’C-on, vákuumban végzett szárítás után 177 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ’C.

4. példa

17,4 g iminostilbént és 2,3 g iminostilbén-hidrokloridot 250 ml toluolban szuszpendálunk. 80 ’C-ra melegítjük és 1,5 óra alatt 6,5 g monomer ciánsavat vezetünk bele nitrogénáramban, majd a reakcióelegyet még 1/2 órán át 100 ’C-on melegítjük.

’C-ra történő lehűtés után leszűrjük, négyszer, hideg toluollal mossuk és 60 ’C-on vákuumban megszárítjuk. 18,5 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ’C.

5. példa

17,4 g iminostilbént és 2,3 g iminostilbén-hidrokloridot 250 ml xilolban (izomer-elegy) szuszpendálunk. 20 ‘C-on 6,5 g monomer ciánsavat vezetünk bele nitrogénáramban, és a reakcióelegyet 4 órán át 30 ’C-on utóreagáltatjuk.

Ezután 0 ’C-ra hűtjük, szikjük és xilollal mossuk. 80 ’C-on, vákuumban végzett szárítás után 22,1 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ‘C.

6. példa

19,3 g iminostilbént 200 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk. 35 ’C-on előbb 4,5 g hidrogénkloridot, majd 6,5 g gáz alakú ciánsavat vezetünk bele nitrogén atmoszférában. A bevezetést 5 óra alatt, több részletben

HU 202 209 Β végezzük. 1 órán át utóreagálni hagyjuk, leszűrjük és

1,2-diklór-etánnal, majd ezután vízzel mossuk.

’C-on, vákuumban végzett szárítás után 16,0 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ’C.

Azonos anyagmennyiségekből kiindulva a reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluolban hidegen szétdörzsöljük, és leszűrjük. Toluollal és vízzel végzett mosás, és vákuumban, 60 ’C-on végzett szárítás után 22,5 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ’C.

7. példa

29,0 g iminostilbént 150 ml ecetsav-etilészterben 20 ’C-on szuszpendálunk. Ebből 0,6 g hidrogén-kloridot, majd 9,7 g gáz alakú ciánsavat vezetünk bele (nitrogénáramban).

órás, 20 ‘C-on végzett keverés után leszűrjük, ecetsav-etilészterrel mossuk, és ezt követően 60 ’C-on vákuumban megszárítjuk. 32,0 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ’C.

Analóg, 50 ’C reakcióhőmérsékleten végzett kísérlet

29,4 g Carbamazepint eredményezett Op.: 204206’C.

8. példa

19,3 g iminostilbént 200 ml ecetsav-etilészterben szuszpendálunk, és 1,0 ml (98%-os) kénsavat adunk hozzá.

’C-on 6,5 g monomer ciánsavat vezetünk bele (nitrogénáramban). Éjszakán át állni hagyjuk a reakcióelegyet, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot toluolban vesszük fel. Leszűrés, toluollal és vízzel végzett mosás és 80 ‘C-on vákuumban végzett szárítás után

19,7 g Carbamazepint kapunk. Op.: 204-206 ’C.

9. példa

19,3 g iminostilbént 100 ml ecetsavval 45 ’C-ra melegítünk. 1,5 óra alatt 6,5 g monomer ciánsavat vezetünk a reakcióelegybe (nitrogénáramban), és azt 12 órán át 40 ‘C-on utóreagáltatjuk. 15 ’C-ra végzett lehűtés után leszűrjük, ecetsavval hidegen mossuk, és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk.

A nyert nyersterméket 7 : 3 arányú metanol/víz elegyből átkristályositva 19,1 g Carbamazepint nyerünk. Op.: 204-206’C.

10. példa

29,0 g iminostilbént 150 ml ecetsavban 45 ‘C-ra melegítünk. 1,5 órán belül 9,7 g monomer ciánsavat vezetünk bele (nitrogénáramban), és a reakcióelegyet 40 ’C-on 2 órán át és 20 ’C-on 12 órán át utóreagáltatjuk.

ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, és 1 óra múlva leszűrjük. A reakcióelegyet kétszer 15 ml ecetsavval és vízzel mossuk és olyan nyersterméket kapunk, amely 7 : 3 arányú metanol/víz elegyből történő átkristályositás után 29,1 g Carbamazepint szolgáltat. Op.: 204-206 ’C.

Claims

1. Eljárás 5-karbamoil-5H-dibenz[b,f]azepin (Carbamazepin) előállítására, azzal jellemezve, hogy 5H-di4 benz[b,f]azepint (Iminostilbént) ciánsavval reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemvze, hogy a reakciót valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben és savas szer jelenlétében végezzük.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként alifás karbonsavat vagy ennek alifás észterét, aromás, illetve aril-alifás szénhidra gént, halogénezett alifás szénhidrogént vagy alifás étert használunk.

4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként toluolt, xilolt, 1,2-diklór-etánt, ecetsavat vagy ecetsav-etil-észtert használunk.

5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ecetsavat, ecetsav-etilésztert vagy toluolt használunk.

6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas szerként valamely ásványi savat, szerves szulfonsavat, 1-7 szénatomos alkánkarbonsavat vagy 2-mono-, 2,2-di- vagy 2,2,2-trihalogénezett-(2-7 szénatomos)alkánsavat használunk.

7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas szerként valamely ásványi savat, szerves szulfonsavat vagy 2-mono-, 2,2-di- vagy

2,2,2-trihalogénezett-(2-7 szénatomos)alkánsavat használunk.

8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas szerként valamely ásványi savat használunk.

9. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas szerként triklór-ecetsavat, hidrogén-kloridot vagy kénsavat használunk.

10. A 2-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas szerként hidrogén-kloridot vagy kénsavat használunk.

11. A 2-7. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas szerként triklór-ecetsavat használunk.

12. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas szerként és egyidejűleg szerves oldószerként ecetsavat használunk.

13. Az 1-5. vagy 7-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamilyen ciánsav-só egy szerves oldószerben lévő oldatának és/vagy szuszpenziójának savas kezelésével in situ előállított ciánsavat alkalmazunk.

14. Az 5. vagy 8-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciánsav-só egy szerves oldószerben lévő oldatának és/vagy szuszpenziójának savas kezelésével in situ előállított ciánsavat alkalmazunk.

15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ’C-tól 120 ’C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.

16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ’C-tól 120 ’C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.

17. Az 1-7., 9., 11., 13. vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5H-dibenz[b,f]azepin szuszpenzióját és 1,75-2,25 mól mennyiségű nátrium-cianátot toluolban 20-30 ’C-on 0,5-5%-os triklór-ecetsav fölösleggel elegyítjük, és a reakcióelegyet 40 ’C-tól 80 ‘C-ig terjedő hőmérsékletre melegítjük.

-4HU 202209 Β

18. Α 1-7., 9., 11., 13., 15. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iminostilbén szuszpenzióját és a kétszeres mólmennyiségű nátrium-cianátot toluolban, szobahőmérséklettói 25 *C-ig terjedő hőmérsékleten 2% triklór-ecetsav fölösleggel elegyítünk és ezután a reakcióelegyet 50 C 65 ’C hőmérsékletre melegítjük.

19. Az 1-10. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-cianát ecetsav-etilészterrel készített szuszpenziójába kis fölöslegben hidrogén-kloridot vezetünk be, majd az alkalmazott nátrium-cianát mennyiséggel legfeljebb ekvimoláris mennyiségű iminostilbént adunk a reakcióelegyhez.

20. Az 1-10., 13. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-cianát ecetsav-etilésztenel készített szuszpenziójába 2%-tól 10%-ig terjedő mennyiségű hidrogén-klorid-felesleget vezetünk be, majd az alkalmazott nátrium-cianát mennyiségére számítva 0,6-0,9 mól mennyiségű iminostilbént adunk a reakcióelegyhez, és azt 40-70 ’C-ra melegítjük.

21. Az 1-10., 13. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-cianát ecetsav-etilésztenel készített szuszpenziójába 0-80 ’C hőmérsékleten 5% mennyiségű hidrogén-klorid-felesleget vezetünk be, majd az alkalmazott nátrium-cianát mennyiségével legfeljebb ekvimoláris mennyiségű iminostilbént adunk a reakcióelegyhez.

22. Az 1-10., 13. vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iminostilbén ecetsavval készített szuszpenzióját +10 ’C-tól +120 ’Cig terjedő hőmérsékleten 5%-tól 40%-ig terjedő mennyiségű kénsav-felesleggel elegyítjük, majd a felhasznált iminostilbén mennyiségével legfeljebb ekvimoláris mennyiségű nátrium-cianátot adunk a reakcióelegyhez.

23. Az 1-10., 13., 15. vagy 22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iminostilbén ecetsavval készített szuszpenzióját 5%-tól 40%-ig terjedő mennyiségű kénsavfölösleggel elegyítjük, majd az amin 1 mólnyi mennyiségére számítva 1,251,75 mól nátrium-cianátot adunk a reakcióelegyhez.

24. Az 1-10., 13., 15., 22. vagy 23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iminostilbén ecetsavval készített szuszpenzióját +10 ’C-tól +120 ’C-ig terjedő hőmérsékleten 5%-tól 40%-ig terjedő mennyiségű kénsav-fölösleggel elegyítjük, majd a reakcióelegyhez 1 mól iminostilbénre számítva 1,6 mól nátrium-cianátot adunk.

25. Az 1-6. vgy 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iminostilbén ecetsavval készített szuszpenziójához 25%-tól 75%-ig terjedő mennyiségű ciánsav-fölösleget vezetünk be.

26. Az 1-4. vagy 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy iminostilbén toluollal, xilollal, 1,2-diklór-etánnal vagy ecetsav-etilészterrel készített szuszpenziójába először 1-15 mól% hidrogén-kloridot, majd 25% - 75%-os ciánsav-fölösleget vezetünk be.

27. Az 1-3. vagy 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,8-0,96 mólrész iminostilbén és 0,04-0,2 mólrész iminostilbén-hidroklorid (a mólrészek összege = 1) keverékének arilalifás szénhidrogénnel készített szuszpenizójába 25-75%os ciánsav-fölösleget vezetünk be.

28. Eljárás neurotróp, illetve pszyhotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-27. igénypontok bármelyike szerint előállított Carbamazepint, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és egyéb segédanyagokkal együtt, adott esetben egyéb hasonló hatású, a Carbamazepinnel szinergetikus hatást nem mutató gyógyszerhatóanyagokkal kombinálva tablettákká, kapszulákká, pirulákká, kúpokká, emulziókká, injekciós oldatokká, inhalációs oldatokká vagy egyéb, ismert gyógyszerkészítmény-formákká dolgozzuk fel.

29. A 28. igénypont szerinti eljárás neurotrop, illetve pszyhotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14. vagy 16. igénypontok szerint előállított Carbamazepint a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és egyéb segédanyagokkal együtt, adott esetben egyéb hasonló hatású, a Carbamazepinnel szinergetikus hatást nem mutató gyógyszerhatóanyagokkal kombinálva tablettákká, kapszulákká, pirulákká, kúpokká, emulziókká, injekciós oldatokká, inhalációs oldatokká vagy egyéb, ismert gyógyszeikészítmény-formákká dolgozzuk fel.