HU215929B - Eljárás 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány új eljárásra vőnatkőzik 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karbőxamid(karbamazepin) előállítására. Az eljárás sőrán iminőstilbéntreagáltatnak alkálifém-cianátőkkal ecetsavban, ecetsav-v z vagyecetsav-alkőhől elegyben. A karbamazepin különféle közpőntiidegrendszeri megbetegedések kezelésére használható. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás 5/7-dibenz[b,f]azcpin-5-karboxamid előállítására. Ez a vegyület a karbamazepin szabad néven vált ismertté a gyógyászatban. A vegyület értékes fiziológiai tulajdonságokkal rendelkezik. A karbamazepin számos központi idegrendszeri megbetegedés kezelésére szolgál.

A karbamazepin előállítására több eljárás ismert, így például a karbamazepin előállítható az

- iminostilbén és foszgén reakciójával, majd vagy az izolált vegyülethez, vagy a kapott reakcióelegyhez ammóniát adnak (lásd az US-PS-2948718, DD-PS-297 962, a 298508, valamint az EP-423 679 számú szabadalmi leírást); vagy

- 10,1 l-5/7-dibenz[b,f]azepin foszgénnel, majd l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal, majd kálium-karbonáttal és ammóniával végzett reakciójával (lásd a GB-PS 1,245,606 számú szabadalmi leírást); vagy

- iminostilbén és egy acil-izocianát reakciójával, amelynek során 5//-dibenz[b,f]azepin-5-(M-acil)-karboxamidot állítanak elő, amelyet hidrolizálnak (lásd a DE-OS-23 07 174 számú szabadalmi leírást); vagy

- 5-(metil-izotiokarbamoil)-5//-dibenz[b,f]azepinhidrojodid és lúgok reakciójával (lásd a DE-OS-26 37 666 számú szabadalmi leírást); vagy

- 5-ciano-5//-dibenz[b,f]azcpin savas vagy lúgos hidrolízisével (lásd az EP-029409 számú szabadalmi leírást).

Ezek az ismert eljárások számos hátránnyal rendelkeznek. így például több említett eljárásnál a rendkívül toxikus foszgén, illetve halogén-cián szükséges. A DE-OS-23 07 174 számú szabadalmi leírásban említett eljárásnál instabil és nehezen hozzáférhető acilizocianátokra van szükség. A DE-OS-26 37 666 számú szabadalmi leírás szerinti eljárás során pedig melléktermékként a mérgező metil-merkaptán keletkezik.

A karbamazepin előállítható továbbá a következő reakciókkal:

- iminostilbén és ciánsav reakciója szerves oldószerben vagy oldószerelegyben savas közeg jelenlétében (lásd EP-277 095 számú szabadalmi leírás). A savas közeg a reakcióban csak katalizátorként vesz részt, és az iminostilbén és ciánsav reakciója sebességének növelésére szolgál. A reakcióhoz szükséges ciánsavat a reakcióelegybe gáz alakban vezetik be, a ciánsavat azonban egy ciánsavsó savas kezelésével is elő lehet állítani. Mivel a ciánsav vízzel, alkoholokkal és aminokkal nemkívánatos mellékreakciókba lép, a reakció messzemenőleg aprotikus körülmények között, vagyis lehetőleg víz-, alkohol- és aminmentes szerves oldószerben és vízgőz kizárásával megy végbe. Ezek a körülmények nehezítik a reakcióvezetést, kiegészítő berendezéseket és költséges műszaki megoldásokat tesznek szükségessé.

A találmány célja műszaki szempontból egyszerű, könnyen elvégezhető eljárás kidolgozása karbamazepin előállítására, amely eljárás mentes az említett hátrányoktól.

A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ezek a célok elérhetők, ha iminostilbént alkálicianátokkal reagáltatunk ecetsavban, ecetsav-víz vagy ecetsav-alkohol elegyben.

Az iminostilbén és alkáli-cianát, például nátriumvagy kálium-cianát reakcióját mintegy 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint iminostilbén ecetsavelegyben készített szuszpenziójához 60 °C-on lassan hozzáadjuk az alkáli-cianátot oly módon, hogy cianátból az iminostilbénre vonatkoztatva mintegy 50 mol% felesleget alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárásban az ecetsav-víz elegy víztartalma legfeljebb 20 tömeg% lehet.

Amennyiben a találmány szerinti reakciót ecetsavalkohol elegyben végezzük, ez az elegy legfeljebb 10 tömeg% alkoholt tartalmazhat.

A reakcióhoz előnyösen alkalmazunk alkoholokat, például metanolt és etanolt.

Az alkáli-cianátok lassú hozzáadását a szilárd anyagok részletekben végzett hozzáadásával érhetjük el. Előnyösebb azonban az alkáli-cianátot vizes oldatban csepegtetni, különösen abban az esetben, amikor vízben jól oldható kálium-cianátot használunk. Az alkálicianát vizes oldata csepegtetésének lehetőségével a találmány szerinti eljárás műszaki szempontból különösen egyszerűen végezhető.

Az iminostilbén és az alkáli-cianát reakciójához felhasznált oldószerelegyet a reakcióelegyből végzett ledesztillálás után újra felhasználhatjuk további találmány szerinti reakciókhoz.

A találmány szerinti eljárás sikere több szempontból meglepő. A szakirodalomból ugyanis ismert, hogy számos aromás primer amin vizes ecetsavas oldatban alkáli-cianátokkal a szóban forgó karbamidszármazékokká alakítható. Ennél a reakciónál például ecetsav-víz 1:10-1:1 arányú elegyét használjuk (lásd Kurzer, Org. Synth. Coll., IV. kötet, 49. oldal).

Ilyen reakciókörülmények között azonban az iminostilbén (egy szekunder diaril-amin) és az alkáli-cianátok reakciója nem végezhető el sikerrel.

Egyrészt az iminostilbén lényegesen kevésbé bázikus, mint az említett aromás primer aminok, másrészt pedig az iminostilbén ecetsavban lényegesen kevésbé oldódik, mint ezek az aminok. Ez a csekély oldhatóság víz, valamint alkohol hozzáadására még tovább csökken.

Az EP-277,095 számú szabadalmi leírásból a szakember azt ismerheti meg, hogy még víznyomok is, amelyek a levegőben találhatók, hátrányosan befolyásolják, illetve meggátolják a kívánt átalakulást.

Ezért tehát előre nem láthatónak kell tekinteni, hogy az iminostilbén egy alkálifém-cianáttal az oldószer teljes tömegére vonatkoztatva legfeljebb 20 tömeg% vizet tartalmazó víz-ecetsav elegyben könnyen és nagyon jó, illetve jó kitermeléssel megy végbe. Ugyancsak meglepő a reakcióban a találmány szerint elért nagy kitermelés ecetsav-alkohol keverékben.

Az is előnyként értékelhető, hogy a találmány szerinti reakció ecetsavkeverékben végezhető, és hogy igen jó kitermelések érhetők el, ha a keverékben 5-10% víz vagy alkohol van.

A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal részletesen is bemutatjuk.

HU 215 929 Β

1. példa

100 g iminostilbén 1000 ml ecetsavval készített szuszpenzióját keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Ezután 160 perc alatt 11 részletben hozzáadunk 54 g 90%os nátrium-cianátot. A reakció előrehaladása során az iminostilbén csaknem teljesen oldódik, mielőtt a karbamazepin kristályosodása elkezdődik. A nátriumcianát hozzáadása után a reakcióelegyet további 20 percig 60 °C-on keveijük. Ezután az elegyet 18-20 °C-ra lehűtjük, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A képződő karbamazepin-csapadékot leszűrjük, 60 ml vízmentes ecetsavval mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 107,8 g (az elméleti 87,9%-a). Olvadáspont: 193-194 °C. Az anyalúgból vízsugárszivattyúval az ecetsavat ledesztilláljuk. A maradékból a nátrium-acetátot vízzel kioldjuk, a karbamazepint leszűrjük, megszárítjuk, és toluolból átkristályosítjuk. Ily módon további 9,8 g karbamazepint kapunk (8,0%), ennek olvadáspontja 191-193 °C. A teljes kitermelés tehát 95,9%.

2. példa

100 mg iminostilbén 900 ml vízmentes ecetsav és 100 ml víz elegyével készített szuszpenzióját keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Ezután 2,75 óra alatt 16 részletben hozzáadunk 58,3 g 90%-os nátrium-cianátot. Két óra múlva a reakcióelegyet rövid időre 80 °C-ra melegítjük annak érdekében, hogy a kevés fel nem oldódott iminostilbént oldatba vigyük. A nátriumcianát-adagolás befejezése után a reakcióelegyet 18-20 °C-ra lehűtjük, és fél órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A csapadékként kiváló karbamazepint leszűrjük, 70 ml oldószereleggyel, amely 63 ml ecetsavból és 9 ml vízből áll, mossuk, majd megszárítjuk. Kitermelés: 110,1 g (az elméleti 89,8%-a). Olvadáspont: 191-195 °C. Az anyalúgból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból a nátrium-acetátot vízzel kioldjuk, a karbamazepint leszűrjük, megszárítjuk, és toluolból átkristályosítjuk. Ily módon további 5 g (4,1%) karbamazepint kapunk, ennek olvadáspontja 188-190 °C. Az összes kitermelés tehát 93,9%.

3. példa g iminostilbén 225 ml ecetsav és 45 ml víz elegyével készített szuszpenzióját keverés közben 60 °Cra melegítjük. Ezután 2,75 óra alatt 16 részletben hozzáadunk 17,5 g 90%-os nátrium-cianátot. Másfél óra reakcióidő után a reakcióelegyet rövid ideig 80 °C-ra melegítjük, hogy a még kevés fel nem oldódott iminostilbént oldatba vigyük. A nátrium-cianát-adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig 60 °Con tartjuk. Ezután 18-20 °C-ra lehűtjük, és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keveijük. A csapadékként kiváló karbamazepint leszűrjük, és 20 ml ecetsavvíz oldószereleggyel (6:1 arányú eleggyel) mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 32,9 g (az elméleti 89,2%a). Olvadáspont: 189—191 °C. Az anyalúgból az oldószert maradék nélkül ledesztilláljuk. A maradékból a nátrium-acetátot vízzel kioldjuk, a karbamazepint leszűrjük, megszárítjuk, és toluolból átkristályosítjuk.

Ily módon további 1,8 g (4,8%) karbamazepint kapunk, ennek olvadáspontja 191-193 °C. A teljes kitermelés tehát 94%.

4. példa g iminostilbén 600 ml ecetsavval készített szuszpenziót keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Ezután 40 ml 98%-os kálium-cianátot feloldunk 66 ml vízben, és az oldatot 2 óra alatt a szuszpenzióhoz csepegtetjük. Közben a reakcióelegyet rövid ideig 80 °C-ra melegítjük, hogy a fel nem oldódott iminostilbént oldatba vigyük. A kálium-cianát hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékként kiváló karbamazepint leszűrjük, és megszárítjuk. 33 g kívánt vegyületet kapunk (kitermelés az elméleti 89,9%a). Olvadáspont: 190-193 °C.

A 3. példa szerint feldolgozzuk az anyalúgot, ily módon további 3,3 g terméket kapunk. Ezzel az összes kitermelés az elméleti 93,2%-a.

5. példa

100 g iminostilbén 100 ml ecetsav és 150 ml víz elegyével készített szuszpenzióját keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Ezután 5 óra alatt 13 részletben hozzáadunk 60,8 g 98%-os kálium-cianátot. A káliumcianát-adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 30 percig keveijük, majd 18-20 °C-ra lehűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, 60 ml ecetsavval és 400 ml vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Kitermelés: 11,2 g (az elméleti 90,9%-a). Olvadáspont: 191-193 °C. Az anyalúgból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékból a kálium-acetátot vízzel kioldjuk. A karbamazepint leszűrjük, vízzel mossuk, toluolból átkristályosítjuk, és megszárítjuk. Ily módon további 7,5 g terméket kapunk (az elméleti 6,1%-a). Olvadáspont: 190-192 °C. Az összes kitermelés így 97%.

6. példa kg iminostilbént 28,5 1 ecetsav és 1,5 1 víz elegyében keverés közben 60 °C-ra melegítünk. Körülbelül 2 óra alatt hozzáadunk 1,66 kg 98%-os nátriumcianátot, az elegyet 15 °C-ra lehűtjük, majd még 2 órán keresztül 20 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük, 2 1 ecetsavval mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 3,39 kg (az elméleti 92,5%-a). Olvadáspont: 190-192 °C. Az anyalúgból 22 1 ecetsavat ledesztillálunk, a maradékhoz 10 1 vizet adunk, rövid ideig keverjük, majd leszűrjük, és 5 1 vízzel mossuk, majd a csapadékot megszárítjuk. így további 0,28 kg terméket kapunk, amelyet toluolból átkristályosítunk. Kitermelés: 0,23 kg (az elméleti 6,3%-a). Olvadáspont: 191-194 °C. Az összes kitermelés 99,8%.

7. példa g iminostilbént 360 ml ecetsav és 50 ml etanol elegyében keverés közben 60 °C-ra melegítünk, majd ezen a hőmérsékleten másfél óra alatt hozzáadunk 20 g 98%-os nátrium-cianátot. Az elegyet rövid ideig 80 °Cra melegítjük, majd egy órán keresztül 60 °C-on kever3

HU 215 929 Β jük, 15 °C-ra lehűtjük, leszűijük, a csapadékot 20 ml ecetsawal mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 29,4 g (az elméleti 80,3%-a). Olvadáspont: 189-192 °C. Az anyalúghoz 1 g nátrium-cianátot adunk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, toluolból átkristályosítjuk. így további 4,9 g (az elméleti 13,4%-a) karbamazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 190-193 °C. Az összes kitermelés: 93,7%.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás 5/7-dibenz[b,fjazcpin-5-karboxamid előállítására iminostilbénből, azzal jellemezve, hogy az iminostilbént és valamely alkálifém-cianátot ecetsavban, ecetsav-víz vagy ecetsav-alkohol elegyben reagáltatunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan ecetsav-víz elegyet alkalmazunk, amely legfeljebb 20 tömeg% vizet tartalmaz.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy olyan ecetsav-alkohol elegyet alkalmazunk, amely legfeljebb 10 tömeg% alkoholt tartalmaz.
4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként metanolt vagy etanolt alkalmazunk.

   10
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-cianátot lassan adjuk a reakcióelegyhez.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-cianátot vizes ol15 datban adagoljuk.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-cianátként nátriumvagy kálium-cianátot alkalmazunk.