FI106123B - Menetelmä 5H-dibents(b,f)atsepiini-5-karboksamidin valmistamiseksi - Google Patents

Description

Menetelmä 5H-dibents[b,f]atsepiini-5-karboksamidin valmistamiseksi Förfarande för framställning av 5H-dibens[b,f]azepin-5-karbox-amid

Keksinnön kohteena on menetelmä 5H-dibents[b, f]atsepiini-5-karboksamidin valmistamiseksi. Tätä ainetta käytetään nimellä karbaamiatsepiini hoitosovellutuksissa. Sillä on arvokkaita fysiologisia ominaisuuksia. Karbaamiatsepiinia voidaan käyttää monien keskushermostossa esiintyvien sairauksien hoitoon.

Alalla tunnetaan monia menetelmiä karbaamiatsepiinin syntetisoi mi seksi.

Niinpä karbaamiatsepiinia voidaan valmistaa: - saattamalla iminostilbeeni reagoimaan fosgeenin kanssa, jolloin saadaan 5H-dibents[b, f]atsepin-5-karboksyylihappoklo-ridia, minkä jälkeen joko tähän eristettyyn yhdisteeseen tai V myöskin saatuun reaktioseokseen lisätään ammoniakkia (US-PS I*:‘ϊ 2 948 718, DD-PS 297 962 ja 298 508 sekä EP 423 679) tai .\J - saattamalla 10,11-dihydro-5H-dibents[b, f]atsepiini reagoi- maan peräkkäin fosgeenin, 1, 3-dibromi-5, 5-dimetyylihydanto-iinin, kaliumkarbonaatin ja ammoniakin kanssa (GB-PS 1 245 606) tai 9 · · ·;·; - saattamalla iminostilbeeni reagoimaan asyyli-isosyanaatin V* kanssa, jolloin saadaan 5H-dibents[b, f]atsepiini-5-(N-asyy- , ;*·,· li)-karboksiamidia, mitä seuraa hydrolyysi (DE-OS 23 07 174) • · tai • · -> « • i · - saattamalla 5-(metyyli-isotiokarbamoyyli )-5H-dibents [b, f ] at- « « « « «

' ’ sepiini-hydrojodidi reagoimaan alkalien kanssa (DE-OS

26 37 666) tai 2 106123 - toteuttamalla 5-syano-5H-dibents[b, f]atsepiinin hapan tai alkalinen hydrolyysi (EP 029 409).

Näihin tunnettuihin menetelmiin liittyy joukko haittoja. Niinpä esimerkiksi monissa mainituissa menetelmissä on käytettävä erittäin myrkyllistä fosgeenia tai halogeenisyaania. Patenttijulkaisun DE-OS 23 07 174 mukaisessa synteesissä tarvitaan hyvin pysymättömiä ja vaikeasti saatavia asyyli-isosyanaat.te-ja. Patenttijulkaisun DE-OS 26 37 666 mukaisessa valmistuksessa syntyy sivutuotteena myrkyllistä metyylimerkaptaania.

Karbaamiatsepiinia voidaan valmistaa lisäksi siten, että - iminostilbeeni saatetaan reagoimaan syaanihapon kanssa orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, happaman aineen läsnäollessa (EP 277 095); Tämä hapan aine osallistuu reaktioon yksinomaan katalyytti-sesti ja sen tehtävänä on nopeuttaa iminostilbeenin ja syaanihapon välistä reaktiota. Reaktiossa tarvittava syaanihappo

« I I

•\·' « johdetaan reaktioseokseen kaasumaisena, mutta sitä voidaan tuottaa kuitenkin myös käsittelemällä syaanihapon suolaa hapolla. Koska syaanihapon sekä veden, alkoholien ja amii-nien välillä tapahtuu epätoivottuja sivureaktioita, niin reaktio toteutetaan mahdollisimman aproottisissa olosuhteis-sa, toisin sanoen mahdollisimman vedettömässä, alkoholitto- • < t massa ja amiinittomassa orgaanisessa liuoksessa, vesihöyryn . sisäänpääsy estäen.

··· • · · • · 9 ’·’ * Nämä ehdot vaikeuttavat reaktion toteuttamista ja edellyttävät ylimääräisten aineiden ja monimutkaisemman tekniikan käyttöä.

• 9 9 • · / , Oheinen keksintö perustuu tehtävään saada aikaan teknisesti < • « · '· yksinkertainen menetelmä karbaamiatsepiinin valmistamiseksi, ' ' johon menetelmään ei liity edellä mainittuja haittoja.

Oheisen keksinnön mukaisesti tämä tavoite saavutetaan yllättäen siten, että iminostilbeeni saatetaan reagoimaan alkalisya- 3 106123 naattien kanssa etikkahapossa, etikkahapon ja veden tai etik-kahapon ja alkoholin seoksessa.

Iminostilbeenin ja alkalisyanaatin kuten natrium- tai kalium-syanaatin välinen reaktio voidaan toteuttaa noin alueella 20-100 'C olevassa lämpötilassa.

Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä edullisessa suoritusmuodossa sekoitettuun suspensioon, joka sisältää iminostilbeeniä etikkahapposeoksissa, lisätään 60 ‘C:ssa vähitellen alkalisya-naattia ylimääränä, joka on noin 50 mooli-% iminostilbeenin suhteen laskien.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti tämän etikkahappo-vesi-seoksen vesipitoisuus voi olla jopa 20 paino-%. Mikäli keksinnön mukainen reaktio toteutetaan etikkahapon ja alkoholin seoksessa, niin tällöin seos voi sisältää alkoholia jopa 10 paino-%. Reaktiossa käytetään edullisesti sellaisia alkoholeja kuten metanolia ja etanolia.

V : Alkalisyanaatin lisääminen vähitellen voidaan toteuttaa lisää- : mällä tätä kiinteätä ainetta annoksittain. Edullisempi tapa on kuitenkin lisätä alkalisyanaatin vesiliuosta pisaroittain, : erityisesti käytettäessä veteen helposti liukenevaa kaliumsy- anaattia. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa tek- *···. nisesti erityisen yksinkertaisella tavalla käyttämällä hyväksi • · « mahdollisuutta lisätä alkylisyanaatin vesiliuos pisaroittain.

• · · ·*“ Iminostilbeenin ja alkalisyanaatin välisessä reaktiossa käytet-• · · V * tävää lluotinseosta voidaan käyttää muissa keksinnön mukaisis- sa reaktioissa sen jälkeen, kun se on erotettu reaktioseokses- r * · ta tislaamalla.

• · t * • t · • '1 Keksinnön mukaisella menetelmällä saavutettu menestys oli monessa suhteesa yllättävää.

Kirjallisuuden perusteella on tosin tunnettua, että joukko aromaattisia primäärejä amiineja voidaan saattaa reagoimaan 4 106123 vettä ja etikkahappoa sisältävässä liuoksessa alkalisyanaat-tien kanssa, jolloin saadaan vastaavia ureajohdannaisia. Tällöin, esimerkiksi Kurzer: in mukaan (Org. Synth. Coll. Voi. IV, s. 49), käytetään etikkahapon ja veden seoksia suhteessa 1:10 - 1: 1.

Tällaisissa reaktio-olosuhteissa iminostilbeeniä, joka on sekundäärinen diaryyliamiini, ei saada kuitenkaan reagoimaan alkalisyanaattien kanssa. Ensinnäkin iminostilbeenin emäksisyys on paljon pienempi kuin edellä mainituilla aromaattisilla primääreillä amiineilla, ja toiseksi iminostilbeenin liukoisuus etikkahapppoon on paljon pienempi kuin näillä amiineilla.

Tämä pieni liukoisuus pienenee edelleen sekä vettä että alkoholia lisättäessä.

Patenttijulkaisun EP 277 095 kuvauksen mukaan alan asiantuntijan olisi itse asiassa oletettava, että jopa ilmassa läsnäolevat vesijäämät vaikuttavat haitallisesti toivottuun reaktioon tai estävät sen.

: Näin ollen odotettavana tuloksena ei voida pitää sitä, että iminostilbeenin ja alkalisyanaatin välinen reaktio jopa 20 paino-% vettä sisältävissä etikkahapposeoksissa, liuottimen kokonaismäärästä laskien, tapahtuu helposti ja johtaa erittäin hyviin tai ainakin hyviin saantoihin. Samoin keksinnön mukai-sesti saavutetut, etikkahapon ja alkoholin välisissä seoksissa • · · • · · * toteutettujen reaktioiden suuret saannot olivat yllättäviä.

• m ·

Edulliseksi on nimenomaan osoittautunut keksinnön mukaisen « · · V · reaktion toteuttaminen etikkahapposeoksissa, jolloin erittäin : hyviin saantoihin päästään, kun näissä seoksissa on läsnä

» '» J

5-10 % vettä tai alkoholia.

• *

Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan yksityiskoh-• " taisemmin seuraavien suoritusesimerkkien avulla.

106123 5

Esimerkki 1

Suspensio, jota sekoitetaan, ja joka sisältää 100 g iminostil-beeniä 1000 ml:ssa etikkahappoa, lämmitetään 60 ' C: n lämpötilaan. Sitten siihen lisätään 160 minuutin aikana 54 g 90-pro-senttista natriumsyanaattia 11 annoksena. Reaktion kuluessa iminostilbeeni liukenee lähes täydellisesti ennenkuin karbaa-miatsepiinin kiteytyminen alkaa. Natriumsyanaatin lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia 60 ’C:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytetään 18-20 ’ C: n lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 2 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Erottunut karbaamiatsepiini erotetaan imulla, se pestään 60 ml:11a vedetöntä etikkahappoa ja kuivataan.

Saanto: 107,8 g (87,9 % teoreettisesta), sp. 193-194 * C.

Etikkahappo poistetaan tislaamalla emäliuoksesta vesisuihkupum-pulla aikaansaatua tyhjöä käyttäen. Natriumasetaatti liuotetaan veteen jäljelle jääneestä jäännöksestä, karbaamiatsepiini erotetaan imulla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan toluee-nista. Tällä tavalla saadaan vielä 9, 8 g (8,0 %) karbaamiatse- * i t V : piinia, jonka sp. on 191-193 ’C. Kokonaissaannoksi saadaan : 95, 9 %.

» i · : Esimerkki 2 I f <

I I

• Suspensio, joka sisältää 100 g iminostilbeeniä 900 ml: sta vede-• « · töntä etikkahappoa ja 100 ml: sta vettä muodostetussa seoksessa, lämmitetään 60 ’C: n lämpötilaan samalla sekoittaen. Sitten • · ♦ ’ — ’ suspensioon lisätään 2, 75 tunnin aikana 58,3 g 90-prosenttista • · · '·* * natriumsyanaattia 16 annoksena. Kahden tunnin pituisen reaktio- * ' ajan jälkeen reaktioseos kuumennetaan lyhytaikaisesti 80 ’ C: n • * lämpötilaan iminostilbeenin pienten liukenemattomien määrien 5 / t liuottamiseksi. Natriumsyanaatin lisäyksen jälkeen reaktioseos i t i ' *' jäähdytetään 18-20 * C: n lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 0,5

I M M

' * tunnin ajan tässä lämpötilassa. Erottunut karbaamiatsepiini erotetaan imulla, se pestään 70 ml: 11a seosta, joka on tehty 63 ml: sta etikkahappoa ja 9 ml: sta vettä, ja kuivataan.

Saanto: 110,1 g (89,8 % teoreettisesta), sp. 191-195 ‘ C.

6 106123

Liuotin poistetaan tislaamalla emäliuoksesta. Natriumasetaatti liuotetaan veteen jäljelle jääneestä jäännöksestä, karbaamiat-sepiini erotetaan imulla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan tolueenista. Tällä tavalla saadaan vielä 5 g (4,1 %) karbaami-atsepiinia, jonka sp. on 188-190 'C. Kokonaissaannoksi saadaan 93, 9 %.

Esimerkki 3

Suspensio, joka sisältää 30 g iminostilbeeniä 225 ml: sta etik-kahappoa ja 45 ml: sta vettä muodostetussa seoksessa, lämmitetään 60 *C: n lämpötilaan samalla sekoittaen. Sitten suspensi oon lisätään 2, 75 tunnin aikana 17, 5 g 90-prosenttista natrium-syanaattia 16 annoksena. Puolentoista tunnin pituisen reaktio-ajan jälkeen reaktioseos kuumennetaan lyhytaikaisesti 80 ’C:n lämpötilaan iminostilbeenin pienten liukenemattomien määrien liuottamiseksi. Natriumsyanaatin lisäyksen jälkeen reaktiose-osta pidetään vielä 10 minuuttia 60 ‘C.-ssa. Sitten se jäähdytetään 18-20 ’ C: n lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Erottunut karbaamiatsepiini erotetaan imulla, se pestään 20 ml: 11a etikkahapon ja veden seosta (6: 1) «;>, ja kuivataan.

' . Saanto: 32,9 g (89,2 % teoreettisesta), sp. 189-191 ' C.

Liuotin poistetaan täydellisesti tislaamalla emäliuokses ta.

• · · ’·* Natriumasetaatti liuotetaan veteen jäljelle jääneestä jäännöksestä, karbaamiatsepiini erotetaan imulla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan tolueenista. Tällä tavalla saadaan vielä ί.ί · 1,8 g (4,8 %) karbaamiatsepiinia, jonka sp. on 191-193 ’ C. Ko- ,·’ : konaissaannoksi saadaan 94 %.

» t« « · v • #

Esimerkki 4 i I l ( f f

I I I

Suspensio, joka sisältää 60 g iminostilbeeniä 600 ml: ssa etik-kahappoa, lämmitetään sekoittaen 60 ‘ C: n lämpötilaan. Sitten valmistetaan liuos 40 g: sta 98-prosenttista kaliumsyanaattia ja 66 ml:sta vettä, ja tämä liuos lisätään pisaroittain 2 106123 7 tunnin aikana. Tällä välin reaktioseos kuumennetaan lyhyeksi ajaksi 80 *C:n lämpötilaan liukenemattoman iminostilbeenin liuottamiseksi. Kaliumsyanaatin lisäyksen jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, erottunut karbaamiatsepiini erotetaan imulla ja kuivataan. Saanto on 33 g (89,9 % teoreettisesta), sp. 190-193 ’ C.

Emäliuoksen käsitteleminen analogisesti esimerkissä 3 kuvatulla tavalla tuottaa vielä 3,3 g toivottua yhdistettä. Tällä tavalla kokonaissaannoksi saadaan 93,2 % teoreettiseesta.

Esimerkki 5

Suspensio, jota sekoitetaan, ja joka sisältää 100 g iminostil-beeniä 1000 ml:sta etikkahappoa ja 150 ml:sta vettä muodostetussa seoksessa, lämmitetään 60 ' C: n lämpötilaan. Sitten suspensioon lisätään 5 tunnin aikana 60,8 g 98-prosenttista ka-liumsyanaattia 13 annoksena. Kaliumsyanaatin lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia, ja sitten se jäähdytetään 18-20 ‘C:n lämpötilaan. Erottuneet kiteet erote- taan imulla, pestään 60 ml: 11a etikkahappoa ja 400 ml: 11a vettä ja kuivataan.

Saanto: 11,2 g (90,9 % teoreettisesta), sp. 191-193 * C.

Liuotin poistetaan tislaamalla emäliuoksesta ja kaliumasetaat-ti liuotetaan veteen jäljelle jääneestä jäännöksestä. Karbaami- • · · '·' ’ atsepiini erotetaan imulla, pestään vedellä, kiteytetään uudestaan tolueenista ja kuivataan. Tällä tavalla saadaan vielä 7,5 ..** 9 (6,1 % teoreettisesta) karbaamiatsepiinia, jonka sp. on ::: 190-192 'C. Kokonaissaannoksi saadaan 97 %.

t • · % · · ·

f M

[ 'l Esimerkki 6 • r « < 'V·· 3 kg iminostilbeeniä lämmitetään 60 * C: n lämpötilaan 28,5 ·:·; 1: sta etikkahappoa ja 1,5 1: sta vettä tehdyssä seoksessa, jota sekoitetaan. Reaktioseokseen lisätään noin 2 tunnin aikana 1,66 kg 98-prosenttista natriumsyanaattia, seos jäähdytetään 15 * C: n lämpötilaan, seosta pidetään vielä 2 tunnin ajan 20-15 a 106123 ’ C olevalla lämpötila-alueella, erotetaan imulla, pestään 2 litralla etikkahappoa ja kuivataan. Saanto: 3,39 kg (92,5 % teoreettisesta), sp. 190-192 ' C.

Kun emäliuoksesta poistetaan tislaamalla 22 1 etikkahappoa ja jäännökseen lisätään 10 1 vettä, minkä jälkeen seosta sekoitetaan lyhyen ajanjakson ajan, kiintoaine erotetaan imulla ja pesään 5 litralla vettä ja kuivataan, saadaan vielä 0,28 g tuotetta, josta saadaan tolueenissa tapahtuneen uudelleenkitey-tyksen jälkeen 0,23 g (6,3 % teoreettisesta) toivottua yhdstet-tä, sp. 191-194 ’ C. Kokonaissaannoksi saadaan 98,8 %.

Esimerkki 7 30 g iminostilbeeniä lämmitetään 60 ' C: n lämpötilaan 360 ml: sta etikkahappoa ja 50 ml:sta etanolia tehdyssä seoksessa, jota sekoitetaan, ja reaktioseokseen lisätään tässä lämpötilassa 20 g 98-prosenttista natriumsyanaattia 1, 5 tunnin aikana. Seos lämmitetään lyhyen ajanjakson ajaksi 80 * C: n lämpötilaan, seosta sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan 60 * C: ssa ja sitten se jäähdytetään 15 'C: n lämpötilaan, kiintoaine erotetaan imulla, pestään 20 ml: 11a etikkahappoa ja kuivataan.

; Saanto: 29,4 g (80,3 % teoreettisesta), sp. 189-192 ’ C.

t

Kun emäliuokseen lisätään 1 g natriumsyanaattia, se väkevöi-dään tislaamalla, jäännökseen lisätään vettä ja kuiva tuote *.*" kiteytetään uudestaan tolueenista, niin saadaan vielä 4, 9 g • (13,4 % teoreettisesta) karbaamiatsepiinia, jonka sulamispiste on 190-193 ’ C. Kokonaissaanto on 93,7 %.

• · · • ·· · • · · • · · • · · * • m • · · • · · • · m • ψ , *

Claims (7)

9 106123

1. Menetelmä 5H-dibents[b,f]atsepiini-5-karboksamidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että iminostilbeeni saatetaan reagoimaan alkalisyanaattien kanssa etikkahapossa, etikkahapon ja veden tai etikkahapon ja alkoholin seoksessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etikkahapon ja veden seos sisältää korkeintaan 20 paino-% vettä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etikkahapon ja alkoholin seos sisältää korkeintaan 10 paino-% alkoholia.

4. Patenttivaatimusten 1 ja 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että alkoholina käytetään metanolia tai etanolia.

5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalisyanaatit lisätään vähitellen reaktioseok- ·'!. seen. · t f i · I « ·;*.

6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu ! . siitä, että alkalisyanaatit lisätään vesiliuoksena.

*"· 7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu ’·’ ’ siitä, että alkalisyanaatteina käytetään natrium- tai kalium-syanaattia. • » · * 1«»· • « * • · « • · · « ·- · « « · • · · • · ·* * * 4 l * · · a · f 10 106123