FI88296C - Foerfarande foer framstaellning av 5h-dibenso/b,f/azepin-5-karboxamid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5h-dibenso/b,f/azepin-5-karboxamid Download PDFInfo
- Publication number
- FI88296C FI88296C FI880320A FI880320A FI88296C FI 88296 C FI88296 C FI 88296C FI 880320 A FI880320 A FI 880320A FI 880320 A FI880320 A FI 880320A FI 88296 C FI88296 C FI 88296C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- iminostilbene
- reaction
- suspension
- process according
- Prior art date
Links
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 14
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- FZXDANHZKBYWLK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 FZXDANHZKBYWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 acyl isocyanate Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKXDHSFVQGILT-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CNC=C1 OCKXDHSFVQGILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
88296
Menetelmä 5H-dibentso[b,f]atsepiini-5-karboksamidin val mistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä 5H-dibents[b,f]atsepiini-5-karboksamidin valmistamiseksi.
1,5- tai 5H-debents[b,f]atsepiini-5-karboksamidi, joka tunnetaan nimellä karbamatsepiini lääkeaineen vaikuttavana aineena, valmistetaan julkaisun US-PS 2,948,718 mukaisesti siten, että iminostilbeeni saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa 1,5-dibents[b,f]atsepiini-5-karboksyylihappoklori-diksi ja tämä saatetaan reagoimaan edelleen ammoniakin kanssa. Julkaisussa DE-A1 2307174 esitetyn uudemman menetelmän mukaisesti iminostilbeeni saatetaan reagoimaan asyyli-isosyanaatin kanssa ja muodostunut 1,5-dibents-[b,f]atsepiini-5-(N-asyyli)karboksamidi alistetaan emäksiseen hydrolyysiin. Tunnetuissa menetelmissä on ratkaisevia haittoja. Siten on aina suoritettava kaksi erillistä reak-tiovaihetta, jolloin menetelmän ensimmäisessä vaiheessa US-patenttijulkaisun mukaisesti on käytettävä ekvimolaa-rista määrää erittäin toksista fosgeenia. US-patentista 4,436,660 tunnetaan menetelmä dibentsatsepiini-karboksami-dien valmistamiseksi, joka käsittää kaksi eri reaktiovai-hetta.
Keksinnön perustana on siten tähän mennessä ratkaisematon tehtävä kehittää valmistusmenetelmä, joka johtaa ensimmäisessä vaiheessa suoraan 5H-dibents[b,f]atsepiini-5-kar-boksamidiin. Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että 5H-dibentso[b,f]atsepiini (iminostilbeeni), jonka kaava on (Π)
H
2 38296 saatetaan reagoimaan mahdollisesti in situ valmistetun sy-aanihapon kanssa, jonka kaavan on HO-C= N, jolloin reaktio suoritetaan n. 0°- n. 120°C:n lämpötila-alueella orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, ja mahdollisesti happaman aineen läsnäollessa.
Keksinnön mukainen ratkaisuehdotus on sikäli yllättävä, koska on tunnettua, että iminostilbeeni ei reagoi alkyyli-isosyanaattien kanssa vastaaviksi 1,5-dibents[b,fJatsepii-ni-5-(N-alkyyli)karboksamideiksi (DE-Al 2307174) ja N,N-diaryyliamiinien reaktiota natriumsyanaatin ja trifluori-etikkahapon kanssa bentseenissä ei voida siirtää N,N-(bentsobutadienyleeni)- ja N,N-(dibentsobutadienyleeni)-amiineihin, kuten indoliin tai vast, karbatsoliin (Chem. and Ind. 1965. sivut 1428-9).
Keksinnön mukaisesti 5-karbamyyliryhmän liitäntään käytetty syaanihappo valmistetaan tavanomaisesti suorittamalla syanurihapon pyrolyysi, hapettamalla formamidi hapella hopea- tai kuparikosketuksessa ja käsittelemällä sen suolan, mieluummin natrium- tai kaliumsyanaatin liuos ja/tai suspensio hapolla. Syaanihappo ei ole vapaassa muodossa stabiili. Se muodostaa useita polymerointi- ja autokondensaa-tioreaktioita ja yhdistää lisäksi helposti vettä, alkoholeja, amiineja ja vastaavia. Sen liuokset sopivissa liuottimessa ovat kuitenkin keksinnön mukaiseen tarkoitukseen riittävän kestäviä.
Keksinnön mukainen reaktio tapahtuu tästä syystä orgaanisessa liuottimessa, s.o. orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, jolloin syaanihappo laimennetaan mieluummin kaasumaisessa tilassa edullisesti inertillä kaasulla, kuten typellä tai argonilla, puhalletaan reaktioseokseen tai vapautetaan käsittelemällä sen suolan, etenkin natrium- tai kaliumsyanaatin liuos ja/tai suspensio hapolla.
3 88296
Orgaanisina liuottimina voidaan käyttää sellaisia, jotka eivät reagoi isosyaanihapon kanssa tai reagoivat sen kanssa ainoastaan niin hitaasti, että keksinnön mukaisessa reaktiossa ei muodostu ei-toivottuja välituotteita. Sopivia ovat esimerkiksi aromaattiset tai vast, aralifaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, halogeenianiaa-tit, kuten 1,2-dikloorietaani, alifaattiset karboksyyliha-pot ja niiden alifaattiset esterit, kuten alempialkaani-karboksyylihapot, esim. etikkahappo, tai alempialkaani-karboksyylihappoalempialkyyliesterit, esim. etikkahappo-etyyliesteri, edelleen alifaattiset eetterit, kuten die-tyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat sekä näiden seokset.
Koska syaanihappo muodostaa veden, alkoholien, amiinien ja vastaavien kanssa ei-toivottuja reaktioita, keksinnön mukainen reaktio suoritetaan edullisesti pitkälti aprootti-sissa olosuhteissa, s.o. pitkälti vedettömässä, alkoholi-ja amiinivapaassa orgaanisessa liuoksessa ja sulkemalla vesihöyry pois. Viimeisteltäessä reaktioseos ja eristettäessä muodostunut additiotuote näitä varotoimenpiteitä ei kuitenkaan tarvita.
Keksinnön mukaiseen reaktioon tarvitaan käytetyn 5H-di-bentso[b,f]atsepiinin suhteen vähintään ekvimolaarinen sy-aanihappomäärä. Paremman tuoton aikaansaamiseksi käytetään kuitenkin edullisesti n. 1,05-molaarinen - n. 2,5-molaari-nen, mieluummin n. 1,25-molaarinen - n. 2,25-molaarinen, esimerkiksi n. 1,3-molaarinen - n. 2-molaarinen määrä sy-aanihappoa, s.o. n. 5-%:inen - n. 150-%:inen, mieluummin n. 25-%:inen - n. 125-%:inen, esimerkiksi n. 30-%:inen -n. 100-%:inen syaaniylimäärä.
Syaanihapon vapauttamiseksi sen suolasta, mikä on keksinnön eräs edullinen suoritusmuoto, voidaan käyttää yleensä kaikkia protonihappoja, joiden happovahvuus riittää syaa- 4 88296 nihapon syrjäyttämiseksi sen suoloista. Sopivia ovat esimerkiksi mineraalihapot, esim. kloorivetyhappo tai rikkihappo, orgaaniset sulfonihapot, kuten C1-C7-alkaani- tai mahdollisesti halogeeni- tai C^-C^-alkyylisubstituoidut bentseenisulfonihapot, esim. metaani-, etaani-, bentsee-ni-, p-tolueeni- tai p-bromibentseenisulfonihappo, tai orgaaniset karboksyylihapot, joiden happovahvuus käytetyssä liuottimessa vastaa käytännöllisesti katsoen vähintään muurahaishapon happovahvuutta, kuten 2-mono-, 2,2-di- tai 2,2,2-trihalogeeni-C2-C7-alkaanihapot, esim. trikloori-etikkahappo.
5H-dibentso[b,fjatsepiinin reaktio syaanihapon kanssa tapahtuu spontaanisti ja hieman eksotermisesti. Reaktiopara-metrit eivät ole kriittisiä. Reaktio suoritetaan n. 0 -n. 120°C:ssa ja homogeenisesti tai mieluummin heterogeeni-sesti. Samoin tuottoa ja tuotantonopeutta nopeutetaan lämmittämällä hieman ja/tai happaman aineen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tästä syystä mieluummin huoneenlämpötilan, s.o. n. 20 - n. 100°C:een lämpötila-alueella sekä happaman aineen läsnäollessa. Koska viimeksi mainittu ottaa reaktioon osaa ainoastaan katalyyttisesti, katalyyttiset happomäärät ovat periaatteessa riittäviä. Yleensä riittää täysin n. 0,01 - n. 0,15, esimerkiksi n. 0,04 -n. 0,05 ekvivalenttia hapanta ainetta 5H-dibentso[b,f]at-sepiinin moolia kohden. Ainoastaan käytettäessä raoniemäk-sisiä happoja, joissa on selvästi erilaiset happamuusasteet, on heterogeenisessä reaktiossa otettava huomioon, että happamat suolat voivat saostua, minkä johdosta osa käytetystä haposta on estetty. Käytettäessä esimerkiksi rikkihappoa tarvitaan tästä syystä 5H-dibentso[b,f]atse-piinin moolia kohden korkeintaan 1,5, esimerkiksi n. 1,05 - n. 1,4 mooliekvivalenttia, mikä vastaa n. 0,525 - n. 0,7 moolia, s.o. sen n. 5-%:ista - n. 40-%:ista ylimäärää, kun käytetään muunnelmaa, jossa syaanihappo vapautetaan sen suolasta, ja reaktio suoritetaan heterogeenisesti. Tieten- 5 88296 kin hapan katalyyttinen aine voi esiintyä tai se voidaan lisätä myös vastaavan 5H-dibentso[b,f]atsepiinin ammonium-suolan muodossa.
Happamana aineena tulevat kysymykseen esimerkiksi edellä mainitut syaanihapon vapauttamiseksi sopivat protonihapot, edelleen alifaattiset karboksyylihapot, kuten C1-C7~alkaa-nihapot, esim. etikkahappo, etenkin, kun nämä toimivat myös liuottimena. Jos käytetään muunnelmaa, jossa syaani-happo vapautetaan in situ jostakin sen suolasta, käytetään edullisesti yleensä pientä, s.o. n. 0,5-%:ista - n. 10-%:ista, esimerkiksi n. l-%:ista - n. 5-%:ista ylimäärää syaanihapon vapautukseen käytettyä happoa, käytettäessä esim. rikkihappoa käytetään kuitenkin mainituista syistä n. 5-%:ista - n. 40-%:ista, esimerkiksi n. 32-%:ista ylimäärää .
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa suspensioon, jossa on 5H-dibentso[b,f]atsepiinia ja vähintään ekvimolaarinen, etenkin n. 1,75-...n. 2,25-molaarinen, esimerkiksi n. 2-molaarinen määrä natriumsyanaattia tolueenissa, lisätään n. 20 - n. 30°C:ssa, esimerkiksi huoneenlämpötilassa - n. 25°C:ssa natriumsyanaatin moolia kohden n. 1,005 - n.
• 1,05, esimerkiksi 1,02 moolia, s.o. n. 0,5-%:inen - n.
5-%:inen, esimerkiksi n. 2-%:inen ylimäärä trikloorietik-kahappoa ja lämmitetään tarvittaessa n. 40 - n. 80°C:seen, esimerkiksi n. 50 - 65°C:seen tai suspensioon, jossa on 5H-dibentso[b,fjatsepiinia etikkahapossa, lisätään n. 1,05 - n. 1,40 mooliekvivalenttia, mikä vastaa n. 0,525 - n.
0,7 moolia, s.o. n. 5-%:inen - n. 40-%:inen ylimäärä rikkihappoa ja lisätään sitten käytetyn 5H-dibentso[b,f]atse-piinin määrän suhteen vähintään ekvimolaarinen määrä, esimerkiksi amiinin moolia kohden n. 1,25 - n. 1,75, esim. n.
1,6 moolia natriumsyanaattia, jolloin työskennellään esimerkiksi n. 10 - n. 120°C:ssa, tai suspensioon, jossa on natriumisosyanaattia etikkahappoetyyliesterissä, johdetaan 6 88296 n. 1,02-...1,40-, esimerkiksi n. 1,05-, s.o. 1,04-...1,06-molaarinen määrä, s.o. pieni, mieluummin n. 2-%:inen - n. 10-%:inen, esimerkiksi n. 5-%:inen, s.o. 4-%:inen - 6-%:inen ylimäärä kloorivetyä ja lisätään sitten käytetyn natriumsyanaattimäärän suhteen korkeintaan ekvimolaarinen määrä, esimerkiksi n. 5-%:inen - n. 50-%:inen molaarinen ylimäärä 5H-dibentso[b,f]diatsepiinia, esimerkiksi natri-umsyanaatin moolia kohden n. 0,6 - n. 0,9, esim. n. 0,75 moolia iminostilbeeniä, jolloin työskennellään mieluummin n. 0 - n. 80°C:ssa, esimerkiksi lämmitetään amiinikompo-nentin lisäyksen jälkeen n. 40 - 70°C:seen.
Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa suspensioon, jossa on 5H-dibentso[b,f]atsepiinia etikkahapossa, johdetaan vähintään ekvimolaarinen, esimerkiksi n. 1,25-molaa-rinen - n. 1,75-molaarinen, etenkin n. 1,4-molaarinen - n.
1,6-molaarinen määrä, s.o. esimerkiksi n. 25-%:inen - n. 75-%:inen, mieluummin n. 40-%:inen - n. 60-%:inen ylimäärä syaanihappoa ja lämmitetään tarvittaessa n. 25 - n. 50°C:seen tai suspensioon, jossa on 5H-dibentso[b,f]atse-piinia, tolueenissa, ksyleenissä, 1,2-dikloorietaanissa tai etikkahappoetyyliesterissä, johdetaan ensin n. 0,01-molaarinen - n. 0,15-molaarinen, esimerkiksi 0,01-molaari-nen - n. 0,12-molaarinen määrä, s.o. n. 1 - n. 15 mooli-%, esimerkiksi n. 1 - n. 12 mooli-% kloorivetyä ja sitten vähintään ekvimolaarinen, esimerkiksi n. 1,25-molaarinen -n. 1,75-molaarinen, mieluummin n. 1,4-molaarinen - n. 1,6-molaarinen määrä, s.o. esimerkiksi n. 25-%:inen - n. 75-%:inen, mieluummin n. 40-%:inen - n. 60-%:inen ylimäärä syaanihappoa ja lämmitetään tarvittaessa n. 50 - n. 125°C:seen, esimerkiksi n. 75 - n. 100°C:seen. Eräässä tämän muunnelman muunnelmassa suspensioon, jossa on 5H-di-bentso[b,f]atsepiinia ja jotakin sen happoadditiosuolaa, esimerkiksi n. 0,8 - n. 0,96, mieluummin n. 0,85 - n. 0,95 mooliosaa iminostilbeeniä ja n. 0,04 - n. 0,2, mieluummin n. 0,05 - 0,15 mooliosaa iminostilbeenihydrokloridia (moo- 7 88296 liosasumma = 1), johdetaan vähintään ekvimolaarinen, esimerkiksi n. 1,25-molaarinen - n. 1,75-molaarinen, mieluummin n. 1,4-molaarinen - n. 1,6-molaarinen määrä, s.o. esimerkiksi n. 25-%:inen - n. 75-%:inen, mieluummin n. 40-%:inen - n. 60-%:inen ylimäärä syaanihappoa ja lämmitetään tarvittaessa n. 60 - n. 100°C:seen.
Keksintöä selitetään seuraavassa lähemmin seuraavien suo-ritusesimerkkien avulla. Lämpötilat on esitetty Celsiusasteina .
Esimerkki 1; 723 g trikloorietikkahappoa liuotetaan 600 ml:aan tolueenia ja lisätään 1,5 tunnin kuluessa suspensioon, jossa on 407 g iminostilbeeniä ja 290 g natriumsya-naattia 600 ml:ssa tolueenia, jolloin lämpötila pidetään 25°C:ssa jäähdyttäen. Annetaan reagoida 1/2 tuntia 25°C:ssa ja tunnin ajan 50°C:ssa ja lisätään sitten hitaasti 1300 ml vettä. Tämän jälkeen jäähdytetään 20°C:seen ja tuote suodatetaan pois. Pestään tolueenilla ja vedellä ja kuivatetaan 85 - 90°C:ssa tyhjössä. Saanto 475 g karba-matsepiiniä.
Esimerkki 2: 25 g iminostilbeeniä suspendoidaan 180 ml:aan etikkahappoa ja lisätään hitaasti 14 g 96-%:ista rikkihappoa. 30°C:ssa lisätään annoksittain hyvin sekoittaen 13,5 g natriumsyanaattia. Sekoitetaan 3 tunnin ajan 30°C:ssa, tuote suodatetaan pois ja pestään etikkahapolla ja sitten vedellä. Kuivatetaan 80°C:ssa tyhjössä, jolloin saadaan 29,5 g karbamatsepiiniä.
Esimerkki 3: 68 g natriumsyanaattia suspendoidaan 1000 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä ja reaktioon johdetaan sekoittaen huoneen lämmössä 40 g kaasumaista kloorivetyä. 4 tunnin kuluttua muodostunut natriumkloridi suodatetaan pois ja kirkkaaseen suodokseen lisätään 155 g iminostilbeeniä. Reaktioseos pidetään 4-5 tunnin ajan 50eC:ssa, s 88296 jäähdytetään 0°C:seen ja tuote suodatetaan pois. Pestään pienellä määrällä etikkahappoetyyliesteriä ja kuivatetaan 80°C:ssa tyhjössä, jolloin saadaan 177 g karbamatsepiiniä.
Esimerkki 4: 17,4 g iminostilbeeniä ja 2,3 g iminostilbee-nihydrokloridia suspendoidaan 250 ml:aan tolueenia. Lämmitetään 80°C:seen ja reaktioon johdetaan 1,5 tunnin kuluessa 6,5 g monomeeristä syaanihappoa typpivirrassa ja kuumennetaan tämän jälkeen vielä 1/2 tunnin ajan 100°C:seen. Annetaan jäähtyä 5°C:seen ja sitten suodatetaan, pestään 4 kertaa kylmällä tolueenilla ja kuivatetaan 60°C:ssa tyhjössä. Saadaan 18,5 g karbamatsepiiniä.
Esimerkki 5: 17,4 g iminostilbeeniä ja 2,3 g iminostilbee-nihydrokloridia suspendoidaan 250 ml:aan ksyleeniä (iso-meeriseos). 20°C:ssa reaktioon johdetaan 6,5 g monomeeristä syaanihappoa typpivirrassa ja annetaan reagoida 4 tunnin ajan 30°C:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään 0°C:seen, suodatetaan ja pestään ksyleenillä. Kuivatetaan 80°:ssa tyhjössä, jolloin saadaan 22,1 g karbamatsepiiniä.
Esimerkki 6: 19,3 g iminostilbeeniä suspendoidaan 200 ml:aan 1,2-dikloorietaania. 25°C:ssa reaktioon johdetaan ensin 4,5 g kloorivetyä ja sitten 6,5 g kaasumaista syaanihappoa (typpivirrassa). Tämä suoritetaan 5 tunnin kuluessa useana annoksena. Annetaan reagoida tunnin ajan, suodatetaan ja pestään 1,2-dikloorietaanilla, sitten vedellä. Kuivatetaan 60°C:ssa tyhjössä, jolloin saadaan 16,0 g karbamatsepiiniä.
Samalla tavoin muodostettu erä haihdutettiin reaktion päätyttyä, jäännös digeroitiin kylmänä tolueenilla ja suodatettiin. Pestiin tolueenilla ja vedellä ja kuivatetiin tyhjössä 60°C:ssa, jolloin saatiin 22,5 g karbamatsepiiniä .
9 88296
Esimerkki 7: 29,0 g iminostilbeeniä suspendoidaan 150 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä 70°C:ssa. Ensin reaktioon johdetaan 0,6 g kloorivetyä ja sitten 9,7 g syaanihappoa kaasumaisena (typpivirrassa). Sekoitetaan 15 tunnin ajan 20°C:ssa, sitten suodatetaan, pestään etikkahappoetyylies-terillä ja sitten kuivatetaan 60°C:ssa tyhjössä. Saadaan 32,0 g karbamatsepiiniä.
Vastaava koe 50°C:ssa tuottaa 29,4 g karbamatsepiiniä.
Esimerkki 8: 19,3 g iminostilbeeniä suspendoidaan 200 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä ja sitten lisätään 1,0 ml rikkihappoa (98-%:ista). 25°C:ssa reaktioon johdetaan 6,5 g monomeeristä syaanihappoa (typpivirrassa). Annetaan seistä yön yli, haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin ja otetaan jäännös tolueeniin. Suodatetaan, pestään toluee-nilla ja vedellä ja kuivatetaan 80°C:ssa tyhjössä, jolloin saadaan 19,7 g karbamatsepiiniä.
Esimerkki 9: 19,3 g iminostilbeeniä lämmitetään 100 ml:ssa etikkahappoa 45°C:seen. 1,5 tunnin kuluessa reaktioon johdetaan 6,5 g monomeeristä syaanihappoa (typpivirrassa) ja annetaan reagoida 12 tunnin ajan 40°C:ssa. Jäähdytetään 15°C:seen, suodatetaan, pestään etikkahapolla kylmänä ja kuivatetaan tyhjössä 60°C:ssa. Saatu raakatuote kiteytetään uudelleen metanolin ja veden 7:3-seoksesta, jolloin saadaan 19,1 g karbamatsepiiniä.
Esimerkki 10: 29,0 g iminostilbeeniä lämmitetään 150 ml:ssa etikkahappoa 45°C:seen. Reaktioon johdetaan 1,5 tunnin kuluessa 9,7 g monomeeristä syaanihappoa (typpivirrassa) ja annetaan reagoida 2 tunnin ajan 40°C:ssa ja 12 tunnin ajan 20°C:ssa. Lisätään 15 ml vettä ja jäähdytetään 0°C:seen ja suodatetaan tunnin kuluttua. Pestään 2 kertaa 15 ml:11a etikkahappoa ja vettä, jolloin saadaan raakatuote, joka kiteytetään uudelleen metanoli/vedestä (7:3), jolloin saadaan 29,1 g karbamatsepiiniä.
Claims (9)
1. Menetelmä 5H-dibentso[b,f]atsepiini-5-karboksamidin (karbamatsepiini), jonka kaava on O- jO o)· CONl l: valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5H-dibentso-[b,fJatsepiini (iminostilbeeni), jonka kaava on OC^O H saatetaan reagoimaan mahdollisesti in situ valmistetun syaa-nihapon kanssa, jonka kaava on HO-C= N, jolloin reaktio suoritetaan n. 0° - n. 120°C:n lämpötila-alueella orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, ja mahdollisesti happaman aineen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään toluee-nia, ksyleeniä, 1,2-dikloorietaania, etikkahappoa tai etik-kahappoetyyliesteriä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään syaanihapposuolan liuosta ja/tai suspensiota hapolla käsittelemällä orgaanisessa liuottimessa in situ valmistettua syaanihappoa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, t unnettu siitä, että reaktio suoritetaan trikloo-rietikkahapon läsnäollessa. 11 8 8296
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan kloorive-tyhapon läsnäollessa.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan rikkihapon läsnäollessa.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan happamen aineen läsnäollessa, jolloin happamena aineena ja samalla orgaanisena liuottimena käytetään etikkahappoa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että iminostilbeenin suspensioon, jossa on n. 1,75-...n. 2,25-kertainen molaarinen määrä natriumsyanaat-tia tolueenissa, lisätään n. 20 - n. 30°C:ssa n. 0,5-%:inen - n. 5-%:inen ylimäärä trikloorietikkahappoa ja lämmitetään n. 40 - n. 80°C:seen, tai suspensioon, jossa on nat-riumsyanaattia etikkahappoetyyliesterissä, johdetaan n. 2-%:inen - n. 10-%:inen ylimäärä kloorivetyä, sitten lisätään käytetyn natriumsyanaattimäärän suhteen n. 0,6 - n. 0,9-kertainen molaarinen määrä iminostilbeeniä ja lämmitetään n. 40 - n. 70°C:seen, tai iminostilbeenin suspensioon etikkahapossa lisätään n. 5-%:inen - n. 40-%:inen ylimäärä rikkihappoa ja sitten iminostilbeenin moolia kohden n. 1,25 - n. 1,75 moolia natriumsyanaattia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että iminostilbeenin suspensioon etikkahapossa johdetaan n. 25-%:inen - n. 75-%:inen ylimäärä syaani-happoa, tai iminostilbeenin suspensioon 1,2-dikloorietaa-nissa tai etikkahappoetyyliesterissä, johdetaan ensin n. 1 - n. 15 mooli-% kloorivetyä ja sitten n. 25-%:inen - n. 75-%:inen ylimäärä syaanihappoa tai suspensioon, jossa on seosta, joka sisältää n. 0,8 - 0,96 mooliosaa iminostil- 12 8 8 296 beeniä ja n. 0,04 - n. 0,2 mooliosaa iminostilbeenihydrok-loridia (mooliosasumma = 1) tolueenissa tai ksyleenissä, johdetaan n. 25-%:inen - n. 75-%:inen ylimäärä syaanihap-poa. 13 88296
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH27687 | 1987-01-27 | ||
| CH27687 | 1987-01-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880320A0 FI880320A0 (fi) | 1988-01-25 |
| FI880320L FI880320L (fi) | 1988-07-28 |
| FI88296B FI88296B (fi) | 1993-01-15 |
| FI88296C true FI88296C (fi) | 1993-04-26 |
Family
ID=4183305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880320A FI88296C (fi) | 1987-01-27 | 1988-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av 5h-dibenso/b,f/azepin-5-karboxamid |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847374A (fi) |
| EP (1) | EP0277095B2 (fi) |
| JP (1) | JP2587078B2 (fi) |
| KR (1) | KR950011119B1 (fi) |
| AR (1) | AR243511A1 (fi) |
| AT (1) | ATE74353T1 (fi) |
| AU (1) | AU607459B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311476C (fi) |
| CY (1) | CY1836A (fi) |
| DD (1) | DD270905A5 (fi) |
| DE (1) | DE3869633D1 (fi) |
| DK (1) | DK169625B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032052T5 (fi) |
| FI (1) | FI88296C (fi) |
| GR (1) | GR3004246T3 (fi) |
| HK (1) | HK11395A (fi) |
| HU (1) | HU202209B (fi) |
| IE (1) | IE61112B1 (fi) |
| IL (1) | IL85168A (fi) |
| MX (1) | MX167129B (fi) |
| MY (1) | MY102732A (fi) |
| NO (1) | NO169338C (fi) |
| NZ (1) | NZ223279A (fi) |
| PH (1) | PH25122A (fi) |
| PT (1) | PT86611B (fi) |
| ZA (1) | ZA88513B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4307181C1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-11-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid |
| US7015322B1 (en) * | 1994-07-14 | 2006-03-21 | Degussa Ag | Process for producing carbamazepine |
| RU2124504C1 (ru) * | 1994-07-21 | 1999-01-10 | Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5H-ДИБЕНЗ[b,F]АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| DE69911572T2 (de) * | 1999-02-08 | 2004-07-01 | Max India Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin |
| GB0002740D0 (en) * | 2000-02-07 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2452588C (en) | 2003-12-08 | 2015-05-19 | Shire Pharmaceutical Development Inc. | Methods for the treatment of bipolar disorder using carbamazepine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2948718A (en) * | 1960-08-09 | New n-heterocyclic compounds | ||
| JPS5681565A (en) * | 1979-10-30 | 1981-07-03 | Ciba Geigy Ag | Manufacture of nnheterocyclic compound |
-
1988
- 1988-01-19 US US07/145,430 patent/US4847374A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 IL IL85168A patent/IL85168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 ES ES88810026T patent/ES2032052T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 AT AT88810026T patent/ATE74353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 DE DE8888810026T patent/DE3869633D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 EP EP88810026A patent/EP0277095B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-22 NZ NZ223279A patent/NZ223279A/en unknown
- 1988-01-25 FI FI880320A patent/FI88296C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 CA CA000557228A patent/CA1311476C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 MX MX010184A patent/MX167129B/es unknown
- 1988-01-25 PT PT86611A patent/PT86611B/pt unknown
- 1988-01-26 DD DD88312439A patent/DD270905A5/de unknown
- 1988-01-26 DK DK034888A patent/DK169625B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 NO NO880325A patent/NO169338C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 AR AR88309923A patent/AR243511A1/es active
- 1988-01-26 ZA ZA880513A patent/ZA88513B/xx unknown
- 1988-01-26 KR KR88000569A patent/KR950011119B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 MY MYPI88000062A patent/MY102732A/en unknown
- 1988-01-26 JP JP63013738A patent/JP2587078B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 HU HU88294A patent/HU202209B/hu unknown
- 1988-01-26 IE IE20288A patent/IE61112B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 AU AU10759/88A patent/AU607459B2/en not_active Expired
- 1988-01-27 PH PH36416A patent/PH25122A/en unknown
-
1992
- 1992-04-02 GR GR910402101T patent/GR3004246T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-26 HK HK11395A patent/HK11395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY183695A patent/CY1836A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88296C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5h-dibenso/b,f/azepin-5-karboxamid | |
| JPS61183251A (ja) | ４‐ニトロジフエニルアミン類の製造方法 | |
| FI102901B (fi) | Menetelmä substituoitujen N-(aryyli)-1,2,4-triatsolopyrimidiini-2-sulf onamidien valmistamiseksi | |
| US6844434B2 (en) | Synthesis of temozolomide and analogs | |
| US5262539A (en) | Process for the preparation of aromatic amines | |
| US20220009895A1 (en) | N-nitrosaccharins | |
| US6245908B1 (en) | Process for preparing carbamazepine from iminostilbene | |
| US5250717A (en) | Process for preparing N,N-diarylthioureas and arylisothiocyanates | |
| SI8810141A (sl) | Postopek za pripravo n,n-(dibenzoheksatrienilen)sečnin | |
| JPH08509005A (ja) | クロニジン誘導体の新規な製造方法 | |
| US4480130A (en) | Preparation of ortho-(alkylthiomethyl) anilines by catalytic sulfilimine rearrangement | |
| CZ420988A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING 5-CARBAMOYL-5H-DIBENZO£b,f|AZEPINE | |
| JP4780263B2 (ja) | フタルイソイミド誘導体の製造方法 | |
| KR100909295B1 (ko) | 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| Fadda et al. | Revised synthesis of some new derivatives of biological interest 2-heterocyclic benzothiazolyl derivatives of biological interest | |
| US6562970B1 (en) | Method for producing 4-chloro-6-hydroxypyrimidine | |
| US6420556B1 (en) | Acyl isothiocyanate resins and their use in solid-supported synthesis of guanidines | |
| PL153029B1 (pl) | Sposób wytwarzania N,N-/dwubenzoheksatrienyleno/-moczników | |
| JPH09227520A (ja) | イミドのアルキル化法 | |
| Zakerinasab et al. | Sulfamic acid supported on cellulose as a biodegradable and recyclable heterogeneous catalyst for the synthesis of tetrahydrobenzo xanthene derivatives | |
| JP2003160569A (ja) | 塩基触媒によるキナゾリン誘導体の製造法 | |
| CS266986B1 (sk) | Spósob pripravy N-/2,6-dialkylfenyl/-N'-arénsulfonylmočovin | |
| Machin | Some substituent interactions of substituted o-nitroanilines | |
| IE47692B1 (en) | Preparation of n-chloroimides and a novel n-chloroimide | |
| PL113420B1 (en) | Process for the preparation of 3-oxides of 4-phenyl-1h-quinazolin-2-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |