SI8810141A - Postopek za pripravo n,n-(dibenzoheksatrienilen)sečnin - Google Patents

Abstract

N,N - (dibenzoheksatrienilen) sečnine lahko pripravimo v gladki enostopenjski reakciji tako, da ustrezen N,N - (dibenzoheksatrienilen)amin presnovimo s cianovo kislino.

Description

CIBA-GEIGY AG

Postopek za pripravo N,N-(dibenzoheksatrienilen)sečnin

Izum se nanaša na postopek za pripravo N,N-(dibenzoheksatrienilen)sečnin, zlasti 1,5-dibenz/b, f/azepin—5-karboksamida, ki je označen s tem, da ustrezni N,N-(dibenzoheksatrienilen)amin, zlasti 1,5-dibenz/b,f/azepin (iminostilben), presnovimo s cianovo kislino.

1,5-dibenz/b,f/azepin-5-karboksamid, znan pod generičnim nazivom karbamazepin kot učinkovina za zdravila, pripravljajo po US-PS 2 948 718 običajno s presnovo iminostilbena s fosgenom v klorid 1,5-dibenz/b,f/azepin-5-karboksilne kisline in z nadaljnjo presnovo le-te z amoniakom. Po novem postopku po DE-A1 2307174 presnovijo iminostilben z acil izocianatom in nastali 1,5-dibenz/b,f/azepin-5-(N-acil)karboksamid bazično hidrolizirajo. Znani postopki imajo izrecne pomanjkljivosti.

Tako je treba vedno izvesti dve ločeni reakcijski stopnji, pri čemer se za prvo stopnjo postopka po US-PS ne da izogniti uporabi ekvimolarne količine zelo toksičnega fosgena.

Zato temelji izum na doslej še ne rešeni nalogi, razviti postopek za pripravo, ki vodi v eni stopnji direktno do 1,5-dibenz/b,f/azepin-5-karboksamida.

V smislu izuma predlagana rešitev je presenetljiva v toliko, ker je znano,da iminostilben z alkil izocionati ne reagira do ustreznih 1,5-dibenz/b,f/azepin-5-(N-alkil)karboksamidov (DE-A1 2307174) in presnove Ν,Ν-diarilaminov z natrijevim cianatom in trifluoroocetno kislino v benzenu ni mogoče prenesti na N,N-(benzobutadienilen)- in N,N-(dibenzobutadienilen)amine, kot indol oz. karbazol (Chem. and Ind. 1965, stran 1428-9).

Cianovo kislino, ki jo uporabljamo v smislu izuma za uvedbo 5-karbamilne skupine, pripravimo običajno s pirolizo cianurne kisline, z oksidacijo formamida s kisikom na srebrovem ali bakrovem kontaktu ali z obdelavo raztopine in/ali suspenzije ene od njenih soli, prednostno natrijevega ali kalijevega cianata, s kislino. Cianova kislina v prosti obliki ni stabilna. Vstopa v številne polimerizacijske in avtokondenzacijske reakcije in poleg tega zlahka adira vodo, alkohole, amine ipd.

Njene raztopine v primernih organskih topilih pa so za smoter v smislu izuma dovolj obstojne.

Presnova v smislu izuma se zato vrši prednostno v organski raztopini, t.j. v organskem topilu ali zmesi topil, pri čemer cianovo kislino prednostno vpihavamo v reakcijski sistem v plinastem stanju, s pridom razredčeno z inertnim plinom, kot dušikom ali argonom, ali pa jo sproščamo z obdelavo raztopine in/ali suspenzije ene od njenih soli, prednostno natrijevega ali kalijevega cianata, s kislino.

Kot organska topila so primerna taka, ki z izocianovo kislino ne ali samo tako počasi reagirajo, da s tvorbo nezaželenih vmesnih produktov ne vplivajo škodljivo na reakcijo v smislu izuma. Primerni so npr. aromatski oz. aralifatski ogljikovodiki, kot benzen ali toluen, halogenoalifati, kot

1,2-dikloroetan, alifatske karboksilne kisline in njihovi alifatski estri, kot nižje alkankarboksilne kisline, npr. ocetna kislina, ali nižji alkilestri nižjih alkankarboksilnih kislin, npr. etil ester ocetne kisline, dalje alifatski etri, kot dietil eter, dioksan, tetrahidrofuran ipd., kot tudi njihove zmesi.

Ker vstopa cianova kislina z vodo, alkoholi, amini ipd. v nezaželene stranske reakcije, izvedemo presnovo v smislu izuma s pridom pri daljnosežno aprotičnih pogojih, t.j. v organski raztopini, ki je daljnosežno brez vode, alkoholov in aminov, in ob izključitvi vodnih hlapov. Pri predelavi reakcijske zmesi in izoliranju nastalega adicijskega produkta pa so ti previdnostni ukrepi povsem nepotrebni.

Za presnovo v smislu izuma je potrebna količina cianove kisline, ki je uporabljenemu N,N-(dibenzoheksatrienilen)aminu najmanj ekvimolarna. Da dosežemo boljšo presnovo, pa uporabljamo s pridom okoli 1,05 molarno do okoli 2,5 molarno, prednostno okoli 1,25 molarno do okoli 2,25 molarno, npr. okoli

1,3 molarno do okoli dvakratno molarno količino cianove kisline, t.j. okoli 5 %-en do okoli 150 %-en, prednostno okoli 25 %-en do okoli 125 %-en, npr. okoli 30 %-en do okoli 100 %-en prebitek cianove kisline.

Za sproščanje cianove kisline iz ene od njenih soli, ki predstavlja zlasti prednostno izvedbeno obliko izuma, so na splošno primerne vse protonske kisline, katerih jakost je zadostna, da izpodrinejo cianovo kislino iz njenih soli. Primerne so npr. mineralne kisline, npr. klorovodikova kislina ali žveplova kislina, organske sulfonske kisline kot,C^C^-alkanali v danem primeru s halogenom ali -C^-alkilom substituirane benzensulfonske kisline, npr. metan-, etan-, benzen-, p-toluenali p-bromobenzensulfonska kislina, ali organske karboksilne kisline, katerih jakost v uporabljenem topilu praktično ustreza najmanj jakosti mravljinčne kisline, kot 2-mono-, 2,2-di- ali

2,2,2-trihalogeno-C2-Cy-alkanske kisline, npr. trikloroocetna kislina.

Reakcija N,N-(dibenzoheksatrienilen)aminske komponente s cianovo kislino poteka spontano in rahlo eksotermno. Reakcijski parametri niso kritični. Rekacijo lahko izvedemo npr.

- 5 v temperaturnem območju od okoli 0°C do okoli 120°C in homogeno ali prednostno heterogeno. Vendar pa lahko presnovo in hitrost presnove pospešimo z rahlim segrevanjem in/ali prisotnostjo kislega sredstva. Presnovo izvedemo zato prednostno v temperaturnem območju od sobne temperature, t.j. okoli 20°C, do okoli 100°C, kot tudi v prisotnosti kislega sredstva. Ker se le-to reakcije udeležuje le katalitično, zadoščajo v principu katalitične količine kisline. Na splošno popolnoma zadošča okoli 0,01 do okoli 0,15, npr. okoli 0,04 do okoli 0,05 ekvivalenta kislega sredstva na mol N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina. Le pri uporabi večbaznih kislin z razločno različnimi stopnjami kislosti je treba pri heterogenem vodenju reakcije upoštevati, da se lahko izločijo kisle soli, zaradi česar je del uporabljene kisline blokiran. Pri uporabi žveplove kisline potrebujemo npr. zaradi tega za mol N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina do 1,5, npr. okoli 1,05 do okoli 1,4 molskega ekvivalenta, kar ustreza okoli 0,525 do okoli 0,7 mola, t.j. okoli 5 %-en do okoli 40 %-en prebitek le-te, če uporabljamo varianto, pri kateri sprostimo cianovo kislino iz ene od njenih soli in reakcijo vodimo heterogeno. Seveda pa se kislo katalitsko sredstvo lahko nahaja ali ga lahko dodamo tudi v obliki ustrezne N,N-(dibenzoheksatrienilen)amonijeve soli.

Kot kislo sredstvo pridejo v poštev npr. protonske kisline, ki so zgoraj navedene kot primerne za sproščanje cianove kisline, dalje alifatske karboksilne kisline, kot C^-C?6 alkanske kisline, npr. ocetna kislina, zlasti če rabijo tudi kot topilo. Če uporabljamo varianto, pri kateri sprostimo cianovo kislino iz ene od njenih soli in situ, uporabljamo s pridom na splošno majhen, t.j. okoli 0,5 %-en do okoli 10 %-en, npr. okoli 1 %-en do okoli 5 %-en, pri uporabi žveplove kisline pa iz navedenih razlogov okoli 5 %-en do okoli 40 %-en, npr. okoli 32 %-en prebitek kisline, uporabljene za sprostitev cianove kisline.

V prednostni izvedbeni obliki dodamo suspenziji N,N(dibenzoheksatrienilen)amina, zlasti iminostilbena, in najmanj ekvimolarne, zlasti okoli 1,75 do okoli 2,25 molarne, npr. dvakratno molarne količine natrijevega cianata v toluenu pri okoli 20°C do okoli 30°C, npr. pri sobni temperaturi do okoli 25°C, na mol natrijevega cianata okoli 1,005 do okoli 1,05, npr. 1,02 mola, t.j. okoli 0,5 %-en do okoli 5 %-en, npr. okoli 2 %-en prebitek trikloroocetne kisline in po potrebi segrejemo na okoli 40°C do okoli 80°C, npr. na okoli 50°C do 65°C, ali dodamo suspenziji N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina, zlasti iminostilbena, v ocetni kislini okoli 1,05 do okoli 1,40 molske ga ekvivalenta, kar ustreza okoli 0,525 do okoli 0,7 mola, t.j. okoli 5 %-nemu do okoli 40 %-nemu prebitku, žveplove kisline in nato dodamo količino natrijevega cianata, ki je najmanj ekvimolarna količini uporabljenega N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina, npr. na mol amina okoli 1,25 do okoli 1,75, npr. okoli 1,6 mola natrijevega cianata, pri čemer delamo npr. pri okoli 10°C do okoli 120°C, ali uvajamo v suspenzijo natrijevega izocianata v etil estru ocetne kisline okoli 1,02 do 1,40, npr. okoli 1,05, t.j. 1,04 do okoli 1,06 molarno količino, t.j. majhen, prednostno okoli 2 %-en do okoli 10 %-en, npr. okoli 5 %-en, t.j. 4 %-en do 6 %-en prebitek klorovodika in nato dodamo količino N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina, ki je največ ekvimolarna količini uporabljenega natrijevega cianata, npr. okoli 5 %-en do okoli 50 %-en molarni deficit, npr..na mol natrijevega cianata okoli 0,6 do okoli 0,9, npr. okoli 0,75 mola iminostilbena, pri čemer delamo prednostno pri okoli 0°C do okoli 80°C, in po dodatku aminske komponente segrejemo npr. na okoli 40°C do 70°C.

V drugi prednostni izvedbeni obliki uvajamo v suspenzijo N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina, zlasti iminostilbena, v ocetni kislini najmanj ekvimolarno, npr. okoli 1,25 molarno do okoli 1,75 molarno, prednostno okoli 1,4 molarno do okoli 1,6 molarno količino, t.j. npr. okoli 25 %-en do okoli 75 %-en, prednostno okoli 40 %-en do okoli 60 %-en prebitek cianove kisline in po potrebi segrejemo na okoli 25°C do okoli 50°C ali uvedemo v suspenzijo N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina, zlasti iminostilbena, v toluenu, ksilenu,1,2-dikloroetanu ali etil estru ocetne kisline najprej okoli 0,01 molarno do okoli 0,15 molarno, npr. 0,01 molarno do okoli 0,12 molarno količino, t.j. okoli 1 do okoli 15 mol %, npr. okoli 1 do okoli 12 mol % klorovodika in nato manjmanj ekvimolarno, npr. okoli 1,25 molarno

-δύο okoli 1,75 molarno, prednostno okoli 1,4 molarno do okoli 1,6 molarno količino, t.j. npr. okoli 25 %-en do okoli 75 %-en, prednostno okoli 40 %-en do okoli 60 %-en prebitek cianove kisline in po potrebi segrejemo na okoli 50°C do okoli 125°C, npr. na okoli 75°C do okoli 100°C. V spremembi te variante uvajamo v suspenzijo zmesi N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina in ene od njegovih kislinskih adicijskih soli npr. okoli 0,8 do okoli 0,96, prednostno okoli 0,85 do okoli 0,95 molskih delov iminostilbena in okoli 0,04 do okoli 0,2, prednostno okoli 0,05 do okoli 0,15 molskih delov iminostilben hidroklorida (vsota molskih delov = 1), najmanj ekvimolarno, npr. okoli 1,25 molarno do okoli 1,75 molarno, prednostno okoli

1,4 molarno do okoli 1,6 molarno količino, t.j. npr. okoli 25 %-en do okoli 75 %-en, prednostno okoli 40 %-en do okoli;60 %-en prebitek cianove kisline in po potrebi segrejemo na okoli 60°C do okoli 100°C.

Izum je bližje opisan v sledečih izvedbenih primerih. Temperature so navedene v stopinjah Celzija.

PRIMER 1

723 g trikloroocetne kisline raztopimo v 600 ml toluena in v teku 1 1/2 ure dodamo k suspenziji 407 g iminostilbena in 290 g natrijevega cianata v 600 ml toluena, pri čemer vzdržujemo s hlajenjem ^: temperaturo 25°C.

Pustimo reagirati še 1/2 ure pri 25°C in 1 uro pri 50°C in potem počasi dodamo 1300 ml vode. Nato ohladimo na 20°C in produkt odfiltriramo. Speremo s toluenom in vodo in posušimo pri 85 do 90°C v vakuumu. Dobitek:475 g karbamazepina.

PRIMER 2 g iminostilbena suspendiramo v 180 ml ocetne kisline in počasi dodamo 14 g 96 %-ne žveplove kisline. Pri 30°C dodamo med dobrim mešanjem po obrokih 13,5 g natrijevega cianata .

Mešamo 3 ure pri 30°C, produkt odfiltriramo in speremo z ocetno kislino in nato z vodo.

Po sušenju pri 80°C v vakuumu dobimo 29,5 g karbamazepina.

PRIMER 3 g natrijevega cianata suspendiramo v 1000 ml etil estra ocetne kisline in med mešanjem uvedemo pri sobni temperaturi v plinasti obliki 40 g klorovodika. Po 4 urah odfiltriramo nastali natrijev klorid in bistremu filtratu dodamo 155 g iminostilbena. Reakcijsko zmes vzdržujemo 4 do 5 ur pri

50°C, ohladimo na 0°C in produkt odfiltriramo. Po spiranju z malo etil estra ocetne kisline in sušenju pri 80°C v vakuumu dobimo 177 g karbamazepina.

PRIMER 4

17,4 g iminostilbena in 2,3 g iminostilben hidroklorida suspendiramo v 250 ml toluena. Segrejemo na 80° in uvedemo v teku 1 1/2 ure v toku dušika 6,5 g monomerne cianove kisline in nato segrevamo še 1/2 ure na 100°C.

Po ohlajenju na 5° odfiltriramo, speremo štirikrat z mrzlim toluenom in posušimo pri 60° v vakuumu. Dobimo 18,5 g karbamazepina.

PRIMER 5

17,4 g iminostilbena in 2,3 g iminostilben hidroklorida suspendiramo v 250 ml ksilena (zmes izomerov). Pri 20° uvedemo v toku dušika 6,5 g monomerne cianove kisline in pustimo reagirati še 4 ure pri 30°.

Nato ohladimo na 0°, filtriramo in speremo s ksilenom Pri sušenju pri 80° v vakuumu dobimo 22,1 g karbamazepina.

PRIMER 6

19,3 g iminostilbena suspendiramo v 200 ml 1,2-dikloroetana. Pri 25° uvedemo najprej 4,5 g klorovodika in nato

6,5 g cianove kisline v plinasti obliki (v toku dušika).

Uvajanje se vrši v teku 5 ur v več obrokih. Pustimo reagirati še 1 uro, odfiltriramo in speremo z 1,2-dikloroetanom in nato z vodo.

Po sušenju pri 60° v vakuumu dobimo 16,0 g karbamazepina.

Na enak način izvedeni nastavek smo po končani reakciji uparili, ostanek mrzlo digerirali s toluenom in odfiltrirali. Po spiranju s toluenom in vodo in sušenju v vakuumu pri 60° smo dobili 22,5 g karbamazepina.

PRIMER 7

29,0 g iminostilbena suspendiramo pri 20° v 150 ml etil estra ocetne kisline. Najprej uvedemo 0,6 g klorovodika in nato 9,7 g cianove kisline v plinasti obliki (v toku dušika).

Po 15-urnem mešanju pri 20° odfiltriramo, speremo z etil estrom ocetne kisline in nato posušimo pri 60° v vakuumu. Dobimo 32,0 karbamazepina. i

Analogen poskus pri reakcijski temperaturi 50° je dal 29,4 g karbamazepina.

PRIMER 8

19,3 g iminostilbena suspendiramo v 200 ml etil estra ocetne kisline in dodamo 1,0 ml žveplove kisline (98 %-ne)

Pri 25° uvedemo 6,5 g monomerne cianove kisline (v toku dušika). Pustimo stati preko noči, nato uparimo v vakuumu do suhega in prevzamemo ostanek s toluenom. Po filtriranju, spiranju s toluenom in vodo in sušenju pri 80° v vakuumu dobimo

19,7 g karbamazepina.

PRIMER 9

19,3 g iminostilbena segrejemo s 100 ml ocetne kisline na 45°. V teku 1 1/2 ure uvedemo 6,5 g monomerne cianove kisline (v toku dušika) in pustimo reagirati še 12 ur pri 40°.

Po ohlajenju na 15°C filtriramo, mrzlo speremo z ocetno kislino in posušimo v vakuumu pri 60°.

Dobljeni surovi produkt prekristaliziramo iz metanola/ vode (7:3) in dobimo 19,1 g karbamazepina.

PRIMER 10

29,0 g iminostilbena segrejemo v 150 ml ocetne kisline na 45°. V teku 1 1/2 ure uvedemo 9,7 g monomerne cianove kisline (v toku dušika) in pustimo reagirati še 2 uri pri 40° in 12 ur pri 20°.

Po dodatku 15 ml vode ohladimo na 0° in po eni uri odfiltriramo. Speremo z dvakrat po 15 ml ocetne kisline in vode in dobimo surov produkt, ki da po prekristaliziranju iz metanola/vode (7:3) 29,1 g karbamazepina.

Claims (27)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo N,N-(dibenzoheksatrienilen)sečnin, označen s tem, da ustrezni N,N-(dibenzoheksatrienilen)amin presnovimo s cianovo kislino.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da izvedemo presnovo v organskem topilu ali zmesi topil in v prisotnosti kislega sredstva.
3. 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da uporabimo kot organsko topilo alifatsko karboksilno kislino ali njen alifatski ester, aromatski oz. aralifatski ogljikovodik, halogenoalifat ali alifatski eter.
4. 4. Postopek po enem od zahtevkov 2 in 3, označen s tem, da uporabimo kot organsko topilo toluen, ksilen, 1,2-dikloroetan, ocetno kislino ali etil ester ocetne kisline.
5. 5. Postopek po enem od zahtevkov 1 in 4, označen s tem, da sprostimo cianovo kislino s kislinsko obdelavo raztopine in/ali suspenzije soli cianove kisline v organskem topilu in uporabimo brez izoliranja.
6. 6. Postopek po enem od zahtevkov 2 in 3, označen s tem, da sprostimo cianovo kislino s kislinsko obdelavo raztopine in/ali suspenzije soli cianove kisline v organskem topilu in uporabimo brez izoliranja.
7. 7. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3 in 6, označen s tem, da uporabimo kot organsko topilo ocetno kislino, etil ester ocetne kisline ali toluen.
8. 8. Postopek po enem od zahtevkov 2 do 4, označen s tem, da uporabimo kot kislo sredstvo mineralno kislino, organsko sulfonsko kislino, alifatsko karboksilno kislino ali 2-mono-,

   2,2-di- ali 2,2,2-trihalogenC₂-C^-alkansko kislino.
9. 9. Postopek po enem od zahtevkov 2 do 5, označen s tem, da uporabimo kot kislo sredstvo mineralno kislino, organsko sulfonsko kislino ali 2-mono-, 2,2-di-ali 2,2,2-trihalogeno-C₂-C^alkansko kislino.
10. 10. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6 in 7, označen s tem, da uporabimo kot kislo sredstvo mineralno kislino .
11. 11. Postopek po enem od zahtevkov 4, 5, 8 in 9, označen s tem, da uporabimo kot kislo sredstvo trikloroocetno kislino, klorovodikovo kislino ali žveplovo kislino.
12. 12. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6 in 7, označen s tem, da uporabimo kot kislo sredstvo klorovodikovo kislino ali žveplovo kislino.
13. 13- Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6 in 7, označen s tem, da uporabimo kot kislo sredstvo trikloroocetno kislino.
14. 14. Postopek po enem od zahtevkov 2 do 4 in 8, označen s tem, da uporabimo kot kislo sredstvo in istočasno kot topilo ocetno kislino.
15. 15. Postopek po enem od zahtevkov 1, 4, 5, 8, 9, 11 in 14, označen s tem, da delamo v temperaturnem območju od okoli 0°C do okoli 120°C.
16. 16. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6, 7, 10,

    12 in 13» označen s tem, da delamo v temperaturnem območju od okoli 0°C do okoli 120°C.
17. 17. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 7 in 9 do 13, označen s tem, da dodamo suspenziji N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina in okoli 1,75 do okoli 2,25 molarne količine natrijevega cianata v toluenu pri okoli 20°C do okoli 30°C okoli 0,5 %-en do okoli 5 %-en prebitek trikloroocetne kisline in segrejemo na okoli 40°C do okoli 80°C.
18. 18. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6, 7, 10, 12 in 13 za pripravo 1,5-dibenzo/b,f/karboksamida, označen s tem, da dodamo suspenziji iminostilbena in okoli dvakratno molarne količine natrijevega cianata v toluenu pri sobni temperaturi do okoli 25°C okoli 2 %-en prebitek trikloroocetne kisline in nato segrejemo na okoli 50°C do okoli 65°C.
19. 19. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6, 7, 10 - ' in 12 za pripravo 1,5-dibenzo/b,f/karboksamida, označen s tem, da v suspenzijo natrijevega cianata v etil estru ocetne kisline uvedemo majhen prebitek klorovodika in nato dodamo količino iminostilbena, ki je največ ekvimolarna uporabljeni količini natrijevega cianata.
20. 20. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 7 in 9 do 12, označen s tem, da uvedemo v suspenzijo natrijevega izocianata v etil estru ocetne kisline okoli 2 %-en do okoli 10 %-en prebitek klorovodika, nato dodamo okoli 0,6 do okoli 0,9 molarno količino N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina, računano na uporabljeno količino natrijevega cianata, in segrejemo na okoli 40°C do okoli 70°C.
21. 21. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6, 7, 10 in 12 za pripravo 1,5-dibenzo/b,f/azepin-5-karboksamida, označen s tem, da uvedemo pri okoli 0°C do +80°C v suspenzijo natrijevega izocianata v etil estru ocetne kisline okoli 5 %-en prebitek klorovodika in nato dodamo količino iminostilbena, ki je največ ekvimolarna z uporabljeno količino natrijevega cianata
22. 22. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6, 7, 10 in 12 za pripravo 1,5-dibenzo/b,f/azepin-5-karboksamida, označen s tem, da dodamo pri okoli +10°C do okoli +120°C suspenziji iminostilbena v ocetni kislini okoli 5 %-en do okoli 40 %-en prebitek žveplove kisline in nato dodamo količino natrijevega izocianata, ki je najmanj ekvimolarna z uporabljeno količino iminostilbena.
23. 23- Postopek po enem od zahtevkov 1 do 7 in 9 do .12, označen s tem, da dodamo suspenziji N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina v ocetni kislini okoli 5 %-en do okoli 40 %-en prebitek žveplove kisline in nato dodamo na mol amina okoli 1,25 do okoli 1,75 mola natrijevega izocianata.
24. 24. Postopek po enem od zahtevkov 2, 3, 6, 7, 10 in 12 za pripravo 1,5-dibenzo/b,f/azepin-5-karboksamida, označen s tem, da pri okoli +10°C do okoli +120°C dodamo suspenziji iminostilbena v ocetni kislini okoli 5 %-en do okoli 40 %-en prebitek žveplove kisline in nato dodamo na mol iminostilbena okoli 1,6 mola natrijevega izocianata.
25. 25. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4, 7, 8 in 14, označen s tem, da uvedemo v suspenzijo N,N-(dibenzoheksatrienilen)amina v ocetni kislini okoli 25 %-en do okoli 75 %-en prebitek cianove kisline.
26. 26. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4 in 7 do 12, označen s tem, da v suspenzijo N,N- (dibenzoheksatrienilen)amina v toluenu, ksilenu, 1,2-dikloroetanu ali etil estru ocetne kisline najprej uvedemo okoli 1 od okoli 15 mol % klorovodika in nato okoli 25 %-en do okoli 75 %-en prebitek cianove kisline.
27. 27. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4 in 7 do 12, označen s tem, da v suspenzijo zmesi okoli 0,8 do okoli 0,96 molskega dela N,N-(dibenzoheksatrienilen)araina in okoli 0,04 do okoli 0,2 molskega dela iminostilben hidroklorida (vsota molskih delov = 1) v aralifatskem ogljikovodiku uvedemo okoli 25 %-en do okoli 75 %-en prebitek cianove kisline.