CZ283757B6 - Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu - Google Patents
Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283757B6 CZ283757B6 CS884209A CS420988A CZ283757B6 CZ 283757 B6 CZ283757 B6 CZ 283757B6 CS 884209 A CS884209 A CS 884209A CS 420988 A CS420988 A CS 420988A CZ 283757 B6 CZ283757 B6 CZ 283757B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- dibenz
- azepine
- process according
- excess
- Prior art date
Links
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 24
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FZXDANHZKBYWLK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 FZXDANHZKBYWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZOIKDGVUSUIOEO-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[b][1]benzazepine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=CC2=C1C=CC=C2C(=O)N ZOIKDGVUSUIOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMHGLQRWAZOSE-UHFFFAOYSA-N 11H-benzo[b][1]benzazepine 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-imine Chemical compound N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1.C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 MIMHGLQRWAZOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
5-Karbamoyl-5Hdibenz|b,f,|azepin se připravuje jednostupňovou reakcí |b,f,|azepinu s kyselinou kyanatou. Vyráběná sloučenina, která je známá pod obchodním názvem Carbamazepin, se používá jako léčivo.ŕ
Description
Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f|azepinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu reakci 5Hdibenz[b,f]azepinu (iminostilbenu) s kyselinou kyanatou.
Dosavadní stav techniky
5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin, který je znám pod označením Carbamazepin jako účinná látka léčiv, se vyrábí podle amerického patentového spisu č. 2 948 718 obvykle reakcí iminostilbenu s fosgenem za vzniku 5-chlorkarbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu a další reakcí této sloučeniny s amoniakem. Podle novějšího způsobu, který se popisuje v DE-A1 2307174, se uvádí v reakci iminostilben s acylisokyanátem a vzniklý 5-(N-acyl)karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin se hydrolyzuje za bázických podmínek. Tyto známé způsoby mají podstatné nevýhody. Tak se musí provádět vždy dva oddělené reakční stupně, přičemž pro první stupeň postupu podle citovaného amerického patentového spisu je problematické používání ekvimolámího množství vysoce toxického fosgenu.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu bylo vyřešit dosud nevyřešený problém způsobu výroby, který by v jediném stupni vedl přímo k 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu.
Řešení podle vynálezu je o to překvapivější, že je známo, že iminostilben s alkylisokyanáty nereaguje za vzniku odpovídajících 5-(N-alloyl)karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinů (srov. DEA1 2307174) a reakce Ν,Ν-diarylamínů skyanátem sodným a s trifluoroctovou kyselinou v benzenu není možno přenést na N,N-(benzobutadienylen)amin a N,N-(dibenzobutadienylen)amin, jako indol, popřípadě karbazol (srov. Chem, and Ind. 1965, str. 1428 až 9).
Kyanatá kyselina, používaná podle vynálezu pro zavedení karbamoylové skupiny do polohy 5, se obvykle vyrábí pyrolýzou kyanurové kyseliny, oxidací formamidu kyslíkem na stříbrném nebo měděném katalyzátoru, nebo reakcí roztoku nebo/a suspenze solí této kyseliny, výhodně kyanátu sodného nebo kyanátu draselného, s kyselinou. Kyanatá kyselina není ve volné formě stálou sloučeninou. Tato sloučenina vstupuje do celé řady polymeračních a autokondenzačních reakcí a aduje se navíc snadno na vodu, alkoholy, aminy apod. Roztoky této kyseliny ve vhodných organických rozpouštědlech jsou však pro účel tohoto vynálezu dostatečně trvanlivé.
Reakce podle vynálezu se tudíž provádí výhodně v organickém roztoku, tj. v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, přičemž se kyanatá kyselina přivádí výhodně v plynném stavu, výhodně spolu s inertním plynem, jako s dusíkem nebo argonem, ve zředěném stavu do reakčního systému, nebo se uvolňuje v důsledku reakce roztoku nebo/a suspenze některé ze svých solí, výhodně kyanátu sodného nebo kyanátu draselného, s kyselinou.
Jako organická rozpouštědla jsou vhodná taková rozpouštědla, která s kyanatou kyselinou nereagují, nebo s ní reagují jenom tak pomalu, že reakci podle vynálezu v důsledku nežádoucích meziproduktů nepříznivě neovlivňují. Vhodné jsou například aromatické, popřípadě aralifatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, halogenalifatické uhlovodíky, jako 1,2-dichlorethan, alifatické karboxylové kyseliny a jejich alifatické estery, jako nižší alkankarboxylové kyseliny, například octová kyselina, nebo nižší alkylestery nižší alkankarboxylové kyseliny, například
-1 CZ 283757 B6 ethylacetát, dále alifatické ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran apod., jakož i jejich směsi.
Vzhledem k tomu, že kyanatá kyselina vstupuje s vodou, alkoholy, aminy a pod. do nežádoucích vedlejších reakcí, provádí se reakce podle vynálezu výhodně za dalekosáhle aprotických podmínek, tj. v organickém roztoku, který je prostý vody, alkoholů a aminů, a za vyloučení vodní páry. Při zpracování reakční směsi a při izolaci vzniklého adičního produktu jsou však tato bezpečnostní opatření zcela zbytečná.
Pro reakci podle vynálezu je zapotřebí alespoň ekvimolámí množství kyanaté kyseliny, vztaženo na použitý iminostilben. Aby se dosáhlo lepší konverze, používá se však výhodně 1,05 až 2,5M, výhodně 1,25 až 2,25M, například 1,3M až dvojnásobku molámího množství kyanaté kyseliny, tj. 5% až 150%, výhodně 25% až 125%, například 30% až 100%, nadbytek kyanaté kyseliny.
Pro uvolnění kyanaté kyseliny z některé z jejích solí, což představuje část zvláště výhodné formy provedení postupu podle vynálezu, se hodí obecně všechny protonové kyseliny, u kterých je síla kyseliny dostatečná ktomu, aby uvolnila kyanatou kyselinu z jejích solí. Vhodné jsou například minerální kyseliny, například chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, organické sulfonové kyseliny, jako alkansulfonové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituované benzensulfonové kyseliny, například methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina nebo p-brombenzensulfonová kyselina, nebo organické karboxylové kyseliny, u kterých síla kyseliny v použitém rozpouštědle odpovídá alespoň síle kyseliny mravenčí, jako jsou 2-mono-, 2,2-di- nebo 2,2,2-trihalogenalkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku, například trichloroctová kyselina.
Reakce iminostilbenu s kyanatou kyselinou probíhá spontánně a mírně exotermně. Reakční podmínky zde nejsou kritické. Reakce se může provádět například v rozsahu teplot od 0 °C do 120 °C, a to v homogenním nebo výhodně heterogenním systému. Stejně tak se konverze a reakční rychlost zlepší mírným záhřevem nebo/a přítomností kyselého činidla. Reakce se proto provádí výhodně v rozmezí teplot od 20 °C do 100 °C, jakož i v přítomnosti kyselého činidla. Vzhledem k tomu, že kyselé činidlo se podílí na reakci pouze jako katalyzátor, postačí v principu pouze katalytická množství kyseliny. Obecně je dostačující 0,01 až 0,15, například 0,04 až 0,05, ekvivalentu kyselého činidla na 1 mol iminostilbenu. Pouze při použití vícesytných kyselin se zřetelně rozdílnými stupni acidity je třeba při heterogenním průběhu reakce dbát na to, že se mohou vylučovat kyselé soli, čímž se může část použité kyseliny blokovat. Při použití kyseliny sírové je například zapotřebí 1 mol iminostilbenu až 1,5, například 1,05 až 1,4 molekvivalentu, což odpovídá 0,525 až 0,7 mol, tj. 5% až 40% nadbytku kyseliny, používá-li se varianty, při které se kyanatá kyselina uvolňuje z některé ze svých solí, a reakce se provádí v heterogenním systému. Samozřejmě může být kyselé činidlo jako katalyzátor přítomno také ve formě odpovídající adiční soli iminostilbenu s kyselinou, nebo se může v této formě přidávat.
Jako kyselé činidlo přichází v úvahu například protonové kyseliny uvedené shora pro uvolňování kyanaté kyseliny, dále alifatické karboxylové kyseliny, jako alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku, například octová kyselina, zejména v případě, pokud slouží tato kyselina také jako rozpouštědlo. Používá-li se varianty, při které se kyanatá kyselina uvolňuje z některé ze svých solí in šitu, používá se výhodně obecně nepatrného, tj. 0,5% až 10%, například 1% až 5%, při použití například kyseliny sírové však z uvedených důvodů 5% až 40%, například 32%, nadbytku kyseliny, používané pro uvolnění kyanaté kyseliny.
Při výhodném provedení se přidá k suspenzi iminostilbenu a alespoň ekvimolámímu, zejména 1,75- až 2,25-molámímu, například dvojnásobku molámího množství kyanátu sodného v toluenu při teplotě 20 °C až 30 °C, například při teplotě místnosti až 25 °C, na 1 mol kyanatanu sodného 1,005 až 1,05, například 1,02 mol, tj. 0,5% až 5%, například 2% nadbytek trichloroctové
-2 CZ 283757 B6 kyseliny a podle potřeby se reakční směs zahřívá na teplotu 40 °C až 80 °C, například na teplotu 50 °C až 65 °C.
Při jiném provedení se k suspenzi iminostilbenu v kyselině octové přidá 1,05 až 1,40 molekvivalentu, což odpovídá 0,525 až 0,7 mol, tj. 5% až 40% nadbytek, kyseliny sírové a potom se přidá, vztaženo na použité množství iminostilbenu, alespoň ekvimolámí, například na 1 mol aminu 1,25 až 1,75, například 1,6 mol, kyanatanu sodného, přičemž se pracuje například při teplotách od 10 °C do 120 °C.
Podle jiného provedení se zavádí do suspenze kyanatanu sodného v ethylacetátu 1,02- až 1,40-, například 1,05-, tj. 1,04- až 1,06-molárního množství, tj. nepatrný, výhodně 2% až 10%, například 5%, tj. 4% až 6%, nadbytek chlorovodíku a potom se přidá, vztaženo na použité množství kyanatanu sodného, nejvýše ekvimolámí množství, například 5% až 50% molámí nadbytek, iminostilbenu, například na 1 mol kyanatanu sodného 0,6 až 0,9, například 0,75 mol, iminostilbenu, přičemž se výhodně pracuje při teplotách 0 °C až 80 °C a například po přidání aminové složky se reakční směs zahřívá na teplotu 40 °C až 70 °C.
Pri jiném výhodném provedení se zavádí do suspenze iminostilbenu v kyselině octové alespoň ekvimolámí, například 1,25-molámí až 1,75-molámí, výhodně 1,4-molámí až 1,6-molámí množství, tj. například 25% až 75%, výhodně 40% až 60%, nadbytek kyanaté kyseliny a reakční směs se popřípadě zahřívá na teploty 25 °C až 50 °C, nebo se do suspenze iminostilbenu v toluenu, xylenu, 1,2-dichlorethanu nebo ethylacetátu přidá nejprve 0,01-molámí až 0,15molámí, například 0,01-molámí až 0,12-molámí množství, tj. 1 až 15 % molámích, například 1 až 12 % molámích, chlorovodíku, a poté alespoň ekvimolámí, například 1,25-molámí až 1,75molámí, výhodně 1,4-molámí až 1,6-molámí množství, tj. například 25% až 75%, výhodně 40% až 60% nadbytek, kyanaté kyseliny a reakční směs se popřípadě zahřívá na 50 °C až 125 °C, například na 75 °C až 100 °C.
Při obměně této varianty se zavádí do suspenze směsi iminostilbenu a některé z jeho adiční soli s kyselinou, například 0,8 až 0,96, výhodně 0,85 až 0,95 dílů molámích iminostilbenu a 0,04 až 0,2, výhodně 0,05 až 0,15 dílů molámích iminostilbenhydrochloridu (součet molámích dílů = 1) alespoň ekvimolámí, například 1,25-molámí až 1,75-molámí, výhodně 1,4-molámí až 1,6molámí množství, tj. například 25% až 75%, výhodně 40% až 60% nadbytek kyanaté kyseliny a reakční směs se popřípadě zahřívá na teploty 60 °C až asi 100 °C.
Dále uvedené příklady provedení vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklady provedení
Příklad 1
723 g trichloroctové kyseliny se rozpustí v 600 ml toluenu a během 1,5 hodiny se přidá k suspenzi 407 g iminostilbenu a 290 g kyanatanu sodného v 600 ml toluenu, přičemž se reakční teplota udržuje chlazením na 25 °C.
Reakční směs se nechá reagovat 1/2 hodiny při teplotě 25 °C a 1 hodinu při teplotě 50 °C a poté se k ní pozvolna přidá 1300 ml vody. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 20 °C a produkt se odfiltruje. Reakční produkt se promyje toluenem a vodou a vysuší se při teplotě 85 až 90 °C za sníženého tlaku. Získá se 475 g Carbamazepinu (teplota tání 204 až 206 °C).
-3CZ 283757 B6
Příklad 2 g iminostilbenu se suspenduje ve 180 ml octové kyseliny a k získané suspenzi se pozvolna přidá 14 g 96% kyseliny sírové. Při teplotě 30 °C se za dobrého míchání přidá po částech 13,5 g kyanatanu sodného.
Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 30 °C, produkt se odfiltruje a promyje se kyselinou octovou a potom vodou.
Po vysušení při teplotě 80 °C za sníženého tlaku se získá 29,5 g Carbamazepinu, který taje při 204 až 206 °C.
Příklad 3 g kyanatanu sodného se suspenduje v 1000 ml ethylacetátu a do získané suspenze se za míchání při teplotě místnosti zavede 40 g plynného chlorovodíku. Po 4 hodinách se vzniklý chlorid sodný odfiltruje a k čirému filtrátu se přidá 155 g iminostilbenu. Reakční směs se udržuje po dobu 4 až 5 hodin na teplotě 50 °C, potom se ochladí na 0 °C a produkt se odfiltruje. Po promytí malým množstvím ethylacetátu a po vysušení při teplotě 80 °C za sníženého tlaku se získá 177 g Carbamazepinu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Příklad 4
17,4g iminostilbenu a2,3g iminostilbenhydrochloridu se suspenduje ve 250 ml toluenu. Suspenze se zahřívá na teplotu 80 °C a v průběhu 1,5 hodiny se do této suspenze zavede 6,5 g monomemí kyanaté kyseliny v proudu dusíku a reakční směs se potom zahřívá ještě 1/2 hodiny na teplotu 100 °C.
Po ochlazení na teplotu 5 °C se produkt odfiltruje, čtyřikrát se promyje studeným toluenem a vysuší se při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 18,5 g Carbamazepinu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Příklad 5
17,4 g iminostilbenu a 2,3 g iminostilbenhydrochloridu se suspenduje ve 250 ml xylenu (směsi isomerů). Při teplotě 20 °C se do této suspenze zavede v proudu dusíku 6,5 g monomemí kyanaté kyseliny a reakční směs se nechá dále reagovat 4 hodiny při teplotě 30 °C.
Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje toluenem. Po vysušení při teplotě 80 °C za sníženého tlaku se získá 22,1 g Carbamazepinu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Příklad 6
19,3 g iminostilbenu se suspenduje ve 200 ml 1,2-dichlorethanu. Do této suspenze se při teplotě 25 °C zavede nejprve 4,5 g plynného chlorovodíku a potom v proudu dusíku 6,5 g kyanaté kyseliny. Zavádění se provádí v průběhu 5 hodin v několika částech. Poté se reakční směs nechá reagovat ještě 1 hodinu, reakční směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje 1,2-dichlorethanem a poté vodou.
-4CZ 283757 B6
Po vysušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku se získá 16,0 g Carbamazepinu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Stejným způsobem vyrobená reakční směs se po ukončení reakce odpaří, odparek se za studená digeruje s toluenem a poté se směs zfíltruje. Po promytí zbytku na filtru toluenem a vodou a po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 60 °C se získá 22,5 g Carbamazepinu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Příklad 7
29,0 g iminostilbenu se suspenduje ve 150 ml ethylacetátu při teplotě 20 °C. Do této suspenze se zavede nejprve 0,6 g plynného chlorovodíku a potom v proudu dusíku 9,7 g kyanaté kyseliny.
Po patnáctihodinovém míchání při teplotě 20 °C se reakční směs zfíltruje, zbytek na filtru se promyje ethylacetátem a potom se vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 32,0 g Carbamazepinu (teplota tání 204 až 206 °C).
Provádí-li se analogická reakce při reakční teplotě 50 °C, pak se získá 29,4 g Carbamazepinu (teplota tání 204 až 206 °C).
Příklad 8
19,3 g iminostilbenu se suspenduje ve 200 ml ethylacetátu a k této suspenzi se přidá 1,0 ml kyseliny sírové (98%).
Při teplotě 25 °C se v proudu dusíku zavede 6,5 g monomemí kyanaté kyseliny. Reakční směs se ponechá v klidu přes noc, potom se odpaří za sníženého tlaku k suchu a zbytek se vyjme toluenem. Po odfiltrování, promytí toluenem a vodou a po vysušení při teplotě 80 °C za sníženého tlaku se získá 19,7 g Carbamazepinu (teplota tání 204 až 206 °C).
Příklad 9
19,3 g iminostilbenu se zahřívá ve 100 ml octové kyseliny na teplotu 45 °C. Během 1,5 hodiny se zavede v proudu dusíku 6,5 g monomemí kyanaté kyseliny a reakční směs se ponechá dále reagovat 12 hodin při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu 15 °C se reakční produkt odfiltruje, promyje se studenou kyselinou octovou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 60 °C.
Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a vody v poměru 7:3, přičemž se získá 19,1 g Carbamazepinu (teplota tání 204 až 206 °C).
Příklad 10
29,0 g iminostilbenu se zahřívá ve 150 ml octové kyseliny na teplotu 45 °C. V průběhu 1,5 hodiny se pak zavede 9,7 g monomemí kyanaté kyseliny (v proudu dusíku) a reakční směs se ponechá ještě dále reagovat při teplotě 40 °C a 12 hodin při teplotě 20 °C.
Po přidání 15 ml vody se směs ochladí na 0 °C a po jedné hodině se zfiltruje. Zbytek na filtru se dvakrát promyje 15 ml octové kyseliny a vody a získá se surový produkt, který po překrystatování ze směsi methanolu a vody v poměru 7:3 skýtá 29,1 g Carbamazepinu (teplota tání 204 až 206 °C).
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu, vyznačující se tím, že se na 5H-dibenz[b,f]azepin působí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě 0 až 120 °C v přítomnosti kyselého činidla kyselinou kyanatou, připravenou popřípadě in šitu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla používá alifatické karboxylové kyseliny nebo alifatického esteru takové kyseliny, aromatického, popřípadě aralifatického, uhlovodíku, halogenalifatického uhlovodíku nebo alifatického etheru.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla používá toluenu, xylenu, 1,2-dichlorethanu, octové kyseliny nebo ethylacetátu.
- 4. Způsob podle jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že se používá20 kyseliny kyanaté, připravené in šitu působením kyseliny na roztok nebo/a suspenzi soli kyanaté kyseliny v organickém rozpouštědle.
- 5. Způsob podle jednoho z nároků laž4, vyznačující se tím, že se jako kyselého činidla používá minerální kyseliny, organické sulfonové kyseliny, alifatické25 karboxylové kyseliny nebo 2-mono-, 2,2-di- nebo 2,2,2-trihalogenalkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku.
- 6. Způsob podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že se jako kyselého činidla používá minerální kyseliny, organické sulfonové kyseliny nebo 2-mono-, 2,2-30 di nebo 2,2,2-trihalogenalkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku.
- 7. Způsob podle jednoho z nároků laž6, vyznačující se tím, že se jako kyselého činidla používá trichloroctové kyseliny, chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny.35
- 8. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3 a 5, vyznačující se tím, že se jako kyselého činidla a současně jako rozpouštědla používá kyseliny octové.
- 9. Způsob podle jednoho z nároků laž7, vyznačující se tím, žesek suspenzi 5H-dibenz[b,f]azepinu a 1,75- až 2,25-molámího množství kyanatanu sodného v toluenu přidá40 při teplotě 20 až 30 °C 0,5% až 5% nadbytek trichloroctové kyseliny a reakční směs se zahřívá na teplotu 40 až 80 °C.
- 10. Způsob podle jednoho z nároků laž7, vyznačující se tím, že se do suspenze kyanatanu sodného v ethylacetátu zavede v 2% až 10% nadbytku chlorovodík a potom45 se přidá v 5% až 50%-molámím nadbytku 5H-dibenz[b,f|azepin, vztaženo na použité množství kyanatanu sodného.
- 11. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7 a 10, vyznačující se tím, že se do suspenze kyanatanu sodného v ethylacetátu zavede 2% až 10% nadbytek chlorovodíku, poté se50 k suspenzi přidá 0,6 až 0,9-molámí množství 5H-dibenz[b,f]azepinu, vztaženo na použité množství kyanatanu sodného, a reakční směs se zahřívá na teplotu 40 až 70°C.-6CZ 283757 B6
- 12. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se při teplotě +10 °C až +120 °C přidá k suspenzi 5H-dibenz[b,f]azepinu v kyselině octové 5% až 40% nadbytek kyseliny sírové a potom se přidá 1,25 až 1,75 mol kyanatanu sodného, vztaženo na 1 mol 5H-dibenz[b,f]azepinu.
- 13. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7 a 12, vyznačující se tím, že se při teplotě +10 °C až +120 °C k suspenzi 5H-dibenz[b,f]azepinu v kyselině octové přidá 5% až 40% nadbytek kyseliny sírové a poté se přidá 1,6 mol kyanatanu sodného, vztaženo na 1 mol 5H-dibenz[b,f]azepinu.
- 14. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, 5 a 8, vyznačující se tím, že se do suspenze 5H-dibenz[b,f|azepinu v kyselině octové zavádí kyselina kyanatá v 25% až 75% nadbytku.
- 15. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3 a 5 až 7, vyznačující se tím, že se do suspenze 5H-dibenz[b,f]azepinu v toluenu, xylenu, 1,2-dichlorethanu nebo ethylacetátu zavede nejprve 1 až 15 % molámích chlorovodíku a potom kyselina kyanatá v 25% až 75% nadbytku.
- 16. Způsob podle jednoho z nároků 1, 2 a 5 až 7, vyznačující se tím, že se do suspenze směsi 0,8 až 0,96 dílu molámího 5H-dibenz[b,f]azepinu a 0,04 až 0,2 dílu molámího hydrochloridu 5H-dibenz[b,f]azepinu, přičemž součet molámích dílů = 1, v aralifatickém uhlovodíku zavede kyselina kyanatá v 25% až 75% nadbytku.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS884209A CZ283757B6 (cs) | 1988-06-16 | 1988-06-16 | Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu |
| SK420988A SK420988A3 (en) | 1988-06-16 | 1988-06-16 | Method of 5-carbamoyl-5h-dibenz[b,f]azepine preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS884209A CZ283757B6 (cs) | 1988-06-16 | 1988-06-16 | Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ420988A3 CZ420988A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ283757B6 true CZ283757B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=5384325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884209A CZ283757B6 (cs) | 1988-06-16 | 1988-06-16 | Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ283757B6 (cs) |
| SK (1) | SK420988A3 (cs) |
-
1988
- 1988-06-16 CZ CS884209A patent/CZ283757B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 SK SK420988A patent/SK420988A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK279243B6 (sk) | 1998-08-05 |
| CZ420988A3 (en) | 1997-11-12 |
| SK420988A3 (en) | 1998-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1838306B1 (en) | Novel 2-amino benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels | |
| EP0847390B1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 10-OXO-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ(b,f)AZEPIN-5-CARBOXAMIDE | |
| JP2587078B2 (ja) | Ｎ，ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）ウレア類の製造方法 | |
| US4436660A (en) | Process for the production of 5-cyano-and 5-carboxamido-5H-dibenz[b,f]azepines | |
| CZ283757B6 (cs) | Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu | |
| PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
| FI64145C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| JP2002524450A (ja) | カルボニルジイミダゾールの製造法 | |
| KR100636500B1 (ko) | 1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법,및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| US6353115B1 (en) | Method for producing carbonyl diimidazoles | |
| JP2686367B2 (ja) | クロニジン誘導体の新規な製造方法 | |
| US6245908B1 (en) | Process for preparing carbamazepine from iminostilbene | |
| PT97954B (pt) | Processo para a preparacao industrial do 4-cloro-3-sulfamoil-n-(2,3-di-hidro-2-metil-1h-1-indolil)-benzamida a partir do 2,3-di-hidro-2-metil-1h-indol e do acido hidroxilamina-o-sulfonico | |
| CS47792A3 (en) | Process for preparing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine | |
| SI8810141A (sl) | Postopek za pripravo n,n-(dibenzoheksatrienilen)sečnin | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| EP1026158B1 (en) | Process for the preparation of 5-carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepine | |
| US6562970B1 (en) | Method for producing 4-chloro-6-hydroxypyrimidine | |
| NL8201001A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 11-(2'-gesubstitueerde) acetyl-5,11-dihydro-6h-pyrido-2,3-b1,4-benzodiazepin-6-onen. | |
| PL153029B1 (pl) | Sposób wytwarzania N,N-/dwubenzoheksatrienyleno/-moczników | |
| IES78453B2 (en) | A process for preparing isothiocyano compounds | |
| RO104586B1 (ro) | Procedeu pentru obținerea de M,N-(dibenzohexatrienilen) uree | |
| PL98617B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-aryloamino-2-imidazoliny | |
| CH629775A5 (en) | Process for the direct preparation of N-mono- or N,N-disubstituted 6-amino-benzo[cd]indol-2(1H)-ones | |
| JPS5950677B2 (ja) | ビス（ε−カプロラクチム）二塩化第二スズの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080616 |