SK279243B6 - Spôsob výroby 5-karbamoyl-5h-dibenz[b,f]azepínu - Google Patents

Description

5-Karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepín, ktorý je známy pod označením Carbamazepin ako účinná látka liečiv, sa vyrába podľa amerického patentového spisu č. 2 948 718 obvykle reakciou iminostilbénu s fosgénom za vzniku 5-chlór-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepínu a ďalšej reakcie tejto zlúčeniny s amoniakom. Podľa najnovšieho spôsobu, ktorý sa opisuje v DE-A1 2307174, sa uvádza do reakcie iminostilbén s acylizokyanatanom a vzniknutý 5-(N-acyl)karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepín sa hydrolyzuje za zásaditých podmienok. Tieto známe spôsoby majú podstatné nevýhody. Tak sa musia uskutočňovať vždy dva oddelené reakčné stupne, pričom pre prvý stupeň postupu podľa citovaného amerického patentového spisu je problematické používanie ekvimolámeho množstva vysoko toxického fosgénu.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu bolo vyriešiť dosiaľ nevyriešený problém spôsobu výroby, ktorý by v jedinom stupni viedol priamo k 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepínu.

Riešenie podľa vynálezu je o to prekvapivejšie, že je známe, že iminostilbén s alkylizokyanatanmi nereaguje za vzniku zodpovedajúcich 5-(N-aloyl)karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepínov (porov. DE-A1 2307174) a reakcie N,N-diarylamínov s kyanatanom sodným a s kyselinou trifluóroctovou v benzéne nie je možné preniesť na N,N-(benzobutadienylén)amín a N,N-(dibenzobutadienylén)amín, ako indol, prípadne karbazol (porov. Chem. and Ind. 1965, str. 1428 až 9).

Kyselina kyanatá používaná podľa vynálezu na zavedenie karbamoylovej skupiny do polohy 5, sa obvykle vyrába pyrolýzou kyseliny kyanúrovej, oxidáciou formamidu kyslíkom na striebornom alebo medenom katalyzátore alebo reakciou roztoku alebo/a suspenzie solí tejto kyseliny, výhodne kyanatanu sodného alebo kyanatanu draselného, s kyselinou. Kyselina kyanatá nie je vo voľnej forme stálou zlúčeninou. Táto zlúčenina vstupuje do celého radu polymerizačných a autokondenzačných reakcií a aduje sa navyše ľahko na vodu, alkoholy, amíny a pod. Roztoky tejto kyseliny vo vhodných organických rozpúšťadlách sú však na účel tohto vynálezu dostatočne trvanlivé.

Reakcia podľa vynálezu sa teda uskutočňuje výhodne v organickom roztoku, t. j. v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, pričom sa kyselina kyanatá privádza výhodne v plynnom stave, výhodne spolu s inertným plynom, ako dusíkom alebo argónom, v zriedenom stave do reakčného systému alebo sa uvoľňuje v dôsledku reakcie roztoku alebo/a suspenzie niektorej zo svojich solí, výhodne kyanatanu sodného alebo kyanatanu draselného, s kyselinou.

Ako organické rozpúšťadlá sú vhodné také rozpúšťadlá, ktoré s kyselinou kyanatou nereagujú alebo s ňou reagujú tak pomaly, že reakciu podľa vynálezu v dôsledku nežiaducich medziproduktov nepriaznivo neovplyvňujú.

Vhodné sú napríklad aromatické, prípadne aralifatické uhľovodíky, ako benzén alebo toluén, halogénalifatické uhľovodíky, ako 1,2-dichlóretán, alifatické karboxylové kyseliny a ich alifatické estery, ako nižšie alkánkarboxylové kyseliny, napríklad kyselina octová, alebo nižšie alkylestery nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, napríklad etylacetát, ďalej alifatické étery, ako dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán a pod., ako aj ich zmesi.

Vzhľadom na to, že kyselina kyanatá vstupuje s vodou, alkoholmi, amínmi a pod. do nežiaducich vedľajších reakcií, uskutočňuje sa reakcia podľa vynálezu výhodne za ďalekosiahlo aprotických podmienok, t. j. v organickom roztoku bez obsahu vody, alkoholov a amínov a za vylúčenia vodnej pary. Pri spracovávaní reakčnej zmesi a pri izolácii vzniknutého adičného produktu sú však tieto bezpečnostné opatrenia úplne zbytočné.

Na reakciu podľa vynálezu je potrebné aspoň ekvimoláme množstvo kyseliny kyanatej, vztiahnuté na použitý iminostilbén. Aby sa dosiahla lepšia konverzia, používa sa však výhodne 1,05 až 2,5 M, výhodne 1,25 až 2,25 M, napríklad 1,3 M až dvojnásobok molámeho množstva kyseliny kyanatej, t. j. 5 % až 150 %, výhodne 25 % až 125 %, napríklad 30 % až 100 %, nadbytok kyseliny kyanatej.

Na uvoľnenie kyseliny kyanatej z niektorej z ich soli, čo predstavuje časť zvlášť výhodnej formy uskutočnenia postupu podľa vynálezu, sú vhodné vo všeobecnosti všetky protónové kyseliny, pri ktorých je sila kyseliny dostatočná na to, aby uvoľnila kyselinu kyanatá z ich solí. Vhodné sú napríklad minerálne kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, organické sulfónová kyseliny, ako alkánsulfónové kyseliny s 1 až 7 atómami uhlíka v alkánovej čast, prípadne halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituované benzénsulfónové kyseliny, napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina p-brómbenzénsulfónová, alebo organické karboxylové kyseliny, pri ktorých sila kyseliny v použitom rozpúšťadle zodpovedá aspoň sile kyseliny mravčej, ako sú 2-mono-, 2,2-di alebo 2,2,2-trihalogénalkánové kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, napríklad kyselina trichlóroctová.

Reakcia iminostilbénu s kyselinou kyanatou prebieha spontánne a mierne exotermne. Reakčné podmienky tu nie sú kritické. Reakcia sa môže uskutočňovať napríklad v rozsahu teplôt od 0 °C do 120 °C a to v homogénnom alebo výhodne heterogénnom systéme. Rovnako tak sa konverzia a reakčná rýchlosť zlepší miernym zahriatím alebo/a prítomnosťou kyslého činidla. Reakcia sa preto uskutočňuje výhodne v rozsahu teplôt od 20 °C do 100 °C, ako aj v prítomnosti kyslého činidla. Vzhľadom na to, že kyslé činidlo sa podieľa na reakcii len ako katalyzátor, budú stačiť v princípe len katalytické množstvá kyseliny. Vo všeobecnosti postačuje 0,01 až 0,15, napríklad 0,04 až 0,05, ekvivalentu kyslého činidla na 1 mol iminostilbénu. Len pri použití viacsýtnych kyselín so zreteľne rozdielnymi stupňami acidity je potrebné pri heterogénnom priebehu reakcie dbať na to, že sa môžu vylučovať kyslé soli, čím sa môže časť použitej kyseliny blokovať. Pri použití kyseliny sírovej je napríklad potrebný 1 mol iminostilbénu až 1,5, napríklad 1,05 až 1,4 molekvivalentu, čo zodpovedá 0,525 až 0,7 mol, t. j. 5 % až 40 % nadbytku kyseliny, ak sa používa variant, pri ktorom sa kyselina kyanatá uvoľňuje z niektorej zo svojich solí, a reakcia sa uskutočňuje v heterogénnom systéme. Samozrejme môže byť kyslé činidlo ako ka talyzátor prítomné tiež vo forme zodpovedajúcej adičnej soli iminostilbénu s kyselinou alebo sa môže v tejto forme pridávať.

Ako kyslé činidlo prichádzajú do úvahy napríklad protónové kyseliny na uvoľňovanie kyseliny kyanatej, ďalej alifatické karboxylové kyseliny, ako alkánové kyseliny s 1 až 7 atómami uhlíka, napríklad kyselina octová, najmä v prípade pokiaľ slúži táto kyselina tiež ako rozpúšťadlo. Ak sa používa variant, pri ktorom sa kyselina kyanatá uvoľňuje z niektorej zo svojich solí in situ, používa sa výhodne vo všeobecnosti nepatrný, t. j. 0,5 % až 10 %, napríklad 1 % až 5 %, pri použití napríklad kyseliny sírovej však z uvedených dôvodov 5 % až 40 %, napríklad 32 % nadbytok kyseliny používanej na uvoľňovanie kyseliny kyanatej.

Pri výhodnom uskutočnení sa pridá k suspenzii iminostilbénu a aspoň ekvimolámemu, najmä 1,75- až 2,25-molárnemu, napríklad dvojnásobku molárneho množstva kyanatanu sodného v toluéne pri teplote 20 °C až 30 °C, napríklad pri teplote miestnosti až 25 °C, na 1 mol kyanatanu sodného 1,005 až 1,05, napríklad 1,02 mol, t. j. 0,5 % až 5 %, napríklad 2 % kyseliny trichlóroctovej a podľa potreby sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 40 °C až 80 °C, napríklad na teplotu 50 °C až 65 °C.

Pri inom uskutočnení sa k suspenzii iminostilbénu v kyseline octovej pridá 1,05 až 1,40 molekvivalentu, čo zodpovedá 0,525 až 0,7 mol, t. j. 5 % až 40 % nadbytok, kyseliny sírovej a potom sa pridá, vztiahnuté na použité množstvá iminostilbénu, aspoň ekvimoláme napríklad na 1 mol amínu 1,25 až 1,75, napríklad 1,6 mol, kyanatanu sodného, pričom sa pracuje napríklad pri teplotách od 10 °C do 120 °C.

Podľa iného uskutočnenia sa zavádza do suspenzie kyanatanu sodného v etylacetáte 1,02- až 1,40-, napríklad 1,05-, t. j. 1,04- až 1,06-molámeho množstva, t. j. nepatrný, výhodne 2 % až 10 %, napríklad 5 %, t. j. 4 % až 6 %, nadbytok chlorovodíka a potom sa pridá, vztiahnuté na použité množstvo kyanatanu sodného, napríklad 5 % až 50 % molámy nadbytok, iminostilbénu, napríklad na 1 mol kyanatanu sodného 0,6 až 0,9, napríklad 0,75 mol, iminostilbénu, pričom sa výhodne pracuje pri teplotách 0 °C až 80 °C a napríklad po pridaní amínovej zložky sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 40 °C až 70 °C.

Pri inom výhodnom uskutočnení sa zavádza do suspenzie iminostilbénu v kyseline octovej aspoň ekvimoláme, napríklad 1,25-moláme až 1,75-moláme, výhodne 1,4-moláme až 1,6-moláme množstvo, t. j. napríklad 25 % až 75 %, výhodne 40 % až 60 %, nadbytok kyseliny kyanatej a reakčná zmes sa prípadne zahrieva na teploty 25 °C až 50 °C, alebo sa do suspenzie iminostilbénu v toluéne, xyléne, 1,2-dichlóretáne alebo etylacetáte pridá najskôr 0,01-moláme až 0,15-moláme, napríklad 0,01-moláme až 0,12-moláme množstvo, t. j. 1 až 15 % molámych, napríklad 1 až 12 % molámych, chlorovodíka a potom aspoň ekvimoláme, napríklad 1,25-moláme až 1,75-moláme, výhodne 1,4-molárne až 1,6-molárne množstvo, t. j. napríklad 25 % až 75 %, výhodne 40 % až 60 % nadbytok, kyseliny kyanatej a reakčná zmes sa prípadne zahrieva na 50 °C až 125 °C, napríklad na 75 °C až 100 °C.

Pri obmene tohto variantu sa zavádza do suspenzie zmesi iminostilbénu a niektorej z jeho adičnej soli s kyselinou, napríklad 0,8 až 0,96, výhodne 0,85 až 0,95 dielov molámych iminostilbénu a 0,04 až 0,2, výhodne 0,05 až 0,15 dielov molámych iminostilbénhydrochloridu (súčet molámych dielov = 1) aspoň ekvimoláme, napríklad 1,25-moláme až 1,75-moláme, výhodne 1,4-moláme až 1,6-moláme množstvo, t. j. napríklad 25 % až 75 %, výhodne 40 % až 60 % nadbytok kyseliny kyanatej a reakčná zmes sa prípadne zahrieva na teploty 60 °C až asi 100 °C.

Ďalej uvedené príklady uskutočnenia vynález bližšie objasňujú, ale jeho rozsah v žiadnom prípade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

723 g kyseliny trichlóroctovej sa rozpusti v 600 ml toluénu a počas 1,5 hodiny sa pridá k suspenzii 407 g iminostilbénu a 290 g kyanatanu sodného v 600 ml toluénu, pričom sa reakčná teplota udržiava chladením na 25 °C.

Reakčná zmes sa nechá reagovať 1/2 hodiny pri teplote 25 °C a 1 hodinu pri teplote 50 °C a potom sa k nej pozvoľna pridá 1300 ml vody. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a produkt sa odfiltruje. Reakčný produkt sa premyje toluénom a vodou a vysuší sa pri teplote 85 až 90 °C za zníženého tlaku. Získa sa 475 g Carbamazepinu (teplota topenia 204 až 206 °C).

Príklad 2 g iminostilbénu sa suspenduje v 180 ml kyseliny octovej a k získanej suspenzii sa pozvoľna pridá 14 g 96 % kyseliny sírovej. Pri teplote 30 °C sa za dobrého miešania pridá po častiach 13,5 g kyanatanu sodného.

Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 30 °C, produkt sa odfiltruje a premyje sa kyselinou octovou a potom vodou.

Po vysušení pri teplote 80 °C za zníženého tlaku sa získa 29,5 g Carbamazepinu, ktorý sa topí pri 204 až 206 °C.

Príklad 3 g kyanatanu sodného sa suspenduje v 1000 ml etylacetátu a do získanej suspenzie sa za miešania pri teplote miestnosti zavedie 40 g plynného chlorovodíka. Po 4 hodinách sa vzniknutý chlorid sodný odfiltruje a k číremu filtrátu sa pridá 155 g iminostilbénu. Reakčná zmes sa udržiava počas 4 až 5 hodín pri teplote 50 °C, potom sa ochladí na 0 “C a produkt sa odfiltruje. Po premytí malým množstvom etylacetátu a po vysušení pri teplote 80 °C za zníženého tlaku sa získa 177 g Carbamazepinu s teplotou topenia 204 až 206 °C.

Príklad 4

17,4 g iminostilbénu a 2,3 g iminostilbénhydrochloridu sa suspenduje v 250 ml toluénu. Suspenzia sa zahrieva na teplotu 80 °C a počas 1,5 hodiny sa do tejto suspenzie zavedie 6,5 g monomémej kyseliny kyanatej v prúde dusíka a reakčná zmes sa potom zahrieva ešte 1/2 hodiny na teplotu 100 °C.

Po ochladení na teplotu 5 °C sa produkt odfiltruje, štyrikrát sa premyje studeným toluénom a vysuší sa pri teplote 60 °C za zníženého tlaku. Získa sa 18,5 g Carbamazepinu s teplotou topenia 204 až 206 °C.

Príklad 5

17,4 g iminostilbénu a 2,3 g iminostilbénhydrochloridu sa suspenduje v 250 ml xylénu (zmesi izomérov). Pri teplote 20 °C sa do tejto suspenzie zavedie v prúde dusíka

6,5 g monomémej kyseliny kyanatej a reakčná zmes sa nechá ďalej reagovať 4 hodiny pri teplote 30 °C.

Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, prefiltruje sa a zvyšok na filtri sa premyje toluénom. Po vysušení pri teplote 80 °C za zníženého tlaku sa získa 22,1 g Carbamazepinu s teplotou topenia 204 až 206 °C.

Príklad 6

19,3 g iminostilbénu sa suspenduje v 200 ml 1,2-dichlóretánu. Do tejto suspenzie sa pri teplote 25 °C zavedie najskôr 4,5 g plynného chlorovodíka a potom v prúde dusíka 6,5 g kyseliny kyanatej. Zavádzanie sa uskutočňuje počas 5 hodín v niekoľkých častiach. Potom sa reakčná zmes nechá reagovať ešte 1 hodinu, reakčná zmes sa prefiltruje a zvyšok na filtri sa premyje 1,2-dichlóretánom a potom vodou.

Po vysušení pri teplote 60 “C za zníženého tlaku sa získa 16,0 g Carbamazepinu s teplotou topenia 204 až 206 °C.

Rovnakým spôsobom vyrobená reakčná zmes sa po ukončení reakcie odparí, odparok sa za studená digeruje s toluénom a potom sa zmes prefíltruje. Po premytí zvyšku na filtri toluénom a vodou a po vysušení za zníženého tlaku pri teplote 60 °C sa získa 22,5 g Carbamazepinu s teplotou topenia 204 až 206 °C.

Príklad 7

29,0 g iminostilbénu sa suspenduje v 150 ml etylacetátu pri teplote 20 °C. Do tejto suspenzie sa zavedie najskôr 0,6 g plynného chlorovodíka a potom v prúde dusíka 9,7 g kyseliny kyanatej.

Po pätnásťhodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa reakčná zmes prefíltruje, zvyšok na filtri sa premyje etylacetátom a potom sa vysuší pri teplote 60 °C za zníženého tlaku. Získa sa 32,0 g Carbamazepinu (teplota topenia 204 až 206 °C).

Ak sa uskutočňuje analogická reakcia pri reakčnej teplote 50 °C, potom sa získa 29,4 g Carbamazepinu (teplota topenia 204 až 206 °C).

Príklad 8

19,3 g iminostilbénu sa suspenduje v 200 ml etylacetátu a k tejto suspenzii sa pridá 1,0 ml kyseliny sírovej (98 %).

Pri teplote 25 °C sa v prúde dusíka zavedie 6,5 g monomémej kyseliny kyanatej. Reakčná zmes sa nechá v kľude cez noc, potom sa odparí za zníženého tlaku do sucha a zvyšok sa vyberie toluénom. Po odfiltrovaní, premytí toluénom a vodou a po vysušení pri teplote 80 °C za zníženého tlaku sa získa 19,7 g Carbamazepinu (teplota topenia 204 až 206 °C).

Príklad 9

19,3 g iminostilbénu sa zahrieva v 100 ml kyseliny octovej na teplotu 45 °C. Počas 1,5 hodiny sa zavedie v prúde dusíka 6,5 g monomémej kyseliny kyanatej a reakčná zmes sa nechá ďalej reagovať 12 hodín pri teplote 40 °C. Po ochladení na teplotu 15 °C sa reakčný produkt odfiltruje, premyje sa studenou kyselinou octovou a vysuší sa za zníženého tlaku pri teplote 60 °C.

Získaný surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a vody v pomere 7 : 3, pričom sa získa 19,1 g Carbamazepinu (teplota topenia 204 až 206 °C).

Príklad 10

29,0 g iminostilbénu sa zahrieva v 150 ml kyseliny octovej na teplotu 45 °C. Počas 1,5 hodiny sa potom zavedie 9,7 g monomémej kyseliny kyanatej (v prúde dusíka) a reakčná zmes sa nechá ešte ďalej reagovať pri teplote 40 °C a 12 hodín pri teplote 20 °C.

Po pridaní 15 ml vody sa zmes ochladí na 0 °C a po jednej hodine sa prefíltruje. Zvyšok na filtri sa dvakrát premyje 15 ml kyseliny octovej a vody a získa sa surový produkt, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a vody v pomere 7 : 3 poskytne 29,1 g Carbamazepinu (teplota topenia 204 až 206 °C).

Claims (16)

1. Spôsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepínu, vyznačujúci sa tým, že sa na 5H-dibenz[b,f]azepín pôsobí v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel pri teplote 0 až 120 °C v prítomnosti kyslého činidla kyselinou kyanatou pripravenou prípadne in situ.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlo používa alifatická karboxylová kyselina alebo alifatický ester takej kyseliny, aromatický prípadne aralifatický uhľovodík, halogénalifatický uhľovodík alebo alifatický éter.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlo používa toluén, xylén, 1,2-dichlóretán, kyselina octová alebo etylacetát.

4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa používa kyselina kyanatá pripravená in situ pôsobením kyseliny na roztok alebo/a suspenziu soli kyseliny kyanatej v organickom rozpúšťadle.

5. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyslé činidlo používa minerálna kyselina, organická sulfónová kyselina, alifatická karboxylová kyselina alebo 2-mono-, 2,2-di- alebo 2,2,2-trihalogénalkánová kyselina s 2 až 7 atómami uhlíka.

6. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyslé činidlo používa minerálna kyselina, organická sulfónová kyselina alebo 2-mono-, 2,2-di- alebo 2,2,2-trihalogénalkánová kyselina s 2 až 7 atómami uhlíka.

7. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyslé činidlo používa kyselina trichlóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová.

8. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3 a 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyslé činidlo a súčasne ako rozpúšťadlo používa kyselina octová.

9. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa k suspenzii 5H-dibenz[b,f]azepínu a 1,75- až 2,25-molárneho množstva kyanatanu sodného v toluéne pridá pri teplote 20 až 30 °C 0,5 % až 5 % nadbytok kyseliny trichlóroctovej a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 40 až 80 °C.

10. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa do suspenzie kyanatanu sodného v etylacetáte zavedie v 2 % až 10 % nadbytku chlorovodík a potom sa pridá v 5 % až 50 % molár4

SK 279243 Β6 nom nadbytku 5H-dibenz[b,f]azepín, vztiahnuté na použité množstvo kyanatanu sodného.

11. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 7 a 10, vyznačujúci sa tým, že sa do suspenzie kyanatanu sodného v etylacetáte zavedie 2 % až 10 % nadbytok chlorovodíka, potom sa k suspenzii pridá 0,6 až 0,9-molámeho množstva 5H-dibenz[b,f]azepínu, vztiahnuté na použité množstvo kyanatanu sodného, a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 40 až 70 °C.

12. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa pri teplote +10 °C až +120 °C pridá k suspenzii 5H-dibenz[b,f]azepínu v kyseline octovej 5 % až 40 % nadbytok kyseliny sírovej a potom sa pridá 1,25 až 1,75 mol kyanatanu sodného, vztiahnuté na 1 mol 5H-dibenz[b,f]azepínu.

13. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 7 a 12, vyznačujúci sa tým, že sa pri teplote + 10 °C až +120 °C k suspenzii 5H-dibenz[b,f]azepínu v kyseline octovej pridá 5 % až 40 % nadbytok kyseliny sírovej a potom sa pridá 1,6 mol kyanatanu sodného, vztiahnuté na 1 mol 5H-dibenz[b,f]azepínu.

14. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3, 5 a 8, vyznačujúci sa tým, že sa do suspenzie 5H-dibenz[b,f]azepínu v kyseline octovej zavádza kyselina kyanatá v 25 % až 75 % nadbytku.

15. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3 a 5 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa do suspenzie 5H-dibcnz[b,f]azepínu v toluéne, 1,2-dichlóretáne alebo etylacetáte zavedie najskôr 1 až 15 % molámych chlorovodíka a potom kyselina kyanatá v 25 % až 75 % nadbytku.

16. Spôsob podľa jedného z nárokov 1, 2 a 5 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa do suspenzie zmesi 0,8 až 0,96 molámeho dielu 5H-dibenz[b,f]azepínu a 0,04 až 0,2 molámeho dielu hydrochloridu 5H-dibenz[b,f]azepinu, pričom súčet molárnych dielov = 1, v aralifatickom uhľovodíku zavedie kyselina kyanatá v 25 % až 75 % nadbytku.