HU200582B - New process for producing dihydroxyacyl benzenes as intermediate products of leukotriene antagonists - Google Patents

Description

A találmány leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik.

Ezek a közbenső termékek különösen acil-rezorcinol vegyületek, amelyek leukotrién antagonisták szintézisénél kerülnek felhasználásra.

Az (A) általános képletű dihidroxi-acil-benzolok fontos közbenső termékek leukotrién antagonista vegyületek, különösen a (B) általános képletű vegyületek szintéziséhez.

A (B) általános képletű vegyületek a 4 661 505. számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A (B) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek allergiás rendellenességek, így az asztma gyógyítására alkalmasak, ahol a leukotriének - nézetünk szerint okozati közvetítők.

Az (A) általános képletű fenolokat a múltban Friedel-Crafts reakciókörülmények között állították elő.

A CA 1Q6 52118 w referátuma cink-klorid alkalmazását ismerteti, mely azonban melléktermékeket, azaz nehézfém-szennyezést eredményez, melynek deponálása környezetvédelmi szempontból körülményes. A találmány szerint ilyen reagenst nem alkalmazunk. Ezenkívül a referált eljárás vízmentes körülményeket, azaz vízelvonószer jelenlétét igényli, mely például ecetsavanhidrid lehet A találány szerinti eljárás víz jelenlétében is végrehajtható.

A CA101129642 f referátuma kétlépéses eljárást ismertet melynek első lépésében rezorvint reagáltatnak ecetsav és ecetsavanhidrid elegyével, majd a kapott terméket a második lépésben kénsavval kezelik. A találmány szerinti eljárás, azonkívül, hogy egylépéses, nem igényli ecetsavanhidrid alkalmazását, és nem szükséges igen magas hőmérséklet alkalmazása, mint a referált eljárásban. Ez egyébként egy további desztillációs vagy utólagos hidrolízis lépést is igényel, mely a találmány szerinti eljárásnál nem szükséges.

Munkánk során előre nem várható kedvező körülményeket teremtettünk az acilezési reakció kivitelezéséhez azzal, hogy olyan olcsó, kereskedelmi forgalomból beszerezhető reagensekkel dolgozunk, amelyek könnyebben kezelhetők, mint a hagyományos savklorid- és savanhidrid-reagenseL Ezenkívül a körülményeket úgy alakítjuk ki, hogy nincs szükség a Lewis-sav katalizátorra (és így az teljesen elhagyható). A találmány szerinti eljárás egyszerűsíti a szintézist, és így csökkenti a leukotrién antagonisták, a fenti (B) általános képletnek megfelelő vegyületek költségeit. Az ismert eljárás szerint a benzol-vegyületet acilezik valamely savkloriddal vagy savanhidriddel és Lewis-savval (például alumínium-trikloriddal, vas(IH)-trikloriddal, cink-dikloriddal, bór-trifluoriddal, vízmentes hidrogén-íluoriddal). Ezeknél a Friedel-Crafts körülményeknél két probléma jelentkezik (mégpedig ipari előállítás esetén): 1) a savkloridok és a savanhidridek nem reakcióképes vagy kevésbé reakcióképes reagensekké bomlanak el víz jelenlétében, ezért a víz kizárása szükséges; és 2) a FriedelCrafts katalizátoroktól, így a hidrogén-fluoridtól, vas-trikloridtől és másoktól nehéz megszabadulni környezetkímélő módon.

A találmány tárgya tehát eljárás 13-dihidroxi-4(acetil- vagy propionil)-benzol (fenon) előállítására, amely abban áll, hogy rezorcinolt (13-dihidroxi-benzolt) reagáltatunk a) ecetsavval vagy propionsawal (karbonsavval) és b) hidrogén-bromiddal, körülbelül a reakcióelegy forráspontja és 75 *C közötti hőmérsékleten. A reakciót egy óra és körülbelül 5 nap közötti időszakaszban vételezhetjük ki.

A fenti reakció sztöchiometriájának nincs döntő jelentősége. Előnyös azonban, ha legalább körülbelül egy egyenértéknyi karbonsav-reagenst használunk egy egyenértéknyi rezorcinra számítva, de a karbonsav feleslegben való használata előnyös. A hidrogénbromid csupán katalitikus mennyiségben lehet jelen, bár mólegyenért^knyi vagy felesleges mennyiségű hidrogén-bromidot előnyösen alkalmazhatunk a rezorvinra számítva. Abban az esetben, ha a karbonsavreagens ecetsav, akkor különböző, kereskedelmi forgalomban lévő készítményeket előnyösen használhatunk, de a legmegfelelőbb a a találmány szerinti eljáráshoz a jégecet. Propionsav 99%-os oldalként van kereskedelmi forgalomban, amelyet ilyen töménységben alkalmazhatunk vagy használat előtt vízzel fel is hígíthatjuk azt

Hasonló módon a hidrogén-bromid reagenst kereskedelemből beszerezhető 48%-os vizes oldatként használhatjuk. Ezenkívül egészen híg oldatot, így tömeg%-os telített, vizes hidrogén-bromid-oldatot is alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásnál. Más változatban hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk keresztül az ecetsavon vagy a propionsavon és így a két sav megfelelő elegyét lápjuk. Egy előnyös alkalmazási módnál a vízmentes hidrogén-bromid gázt buborékoltatjuk át felesleges mennyiségű jégeceten vagy 99 tömeg%-os propionsav-oldaton a kívánt HBr koncentráció elérésére.

A rezorcin és a karbonsav kiindulási anyagok, valamint a hidrogén-bromid adagolási sorrendjének nincs döntö jelentősége. Előnyösen a reozorcint feloldjuk a karbonsavban és utána a hidrogén-bromidot adjuk az oldathoz. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a hidrogén-bromid ecetsavas oldatát készítjük el először és a kapott oldathoz adjuk hozzá a rezorcint

A reakció előrehaladása függ a két sav koncentrációjától és a reakcióelegy hőmérsékletétől. Mind nagyobb a savak koncentrációja, annál gyorsabb a reakciófolyamat. A reakció előrehaladását a szokásos kromatográfiás és spektroszkópiás módszerekkel követhetjük, így a reakcióelegy azonos nagyságú mintáit megelemezzük mágneses magrezonanciás-spektroszkópiás, vékonyrétegkromatográfiás, oszlopkromatográfiás, gázkromatográfiás vagy nagy-nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel. Például egyenlő kis mennyiségeket (így 0,10 ml-t) vehetünk ki a reakcióelegybőUmeghatározott időközökben, azokat megosztjuk víz és éter között és az éteres réteget bepároljuk. Az éteres réteget még moshatjuk telített konyhasó-oldattal és nátrium- vagy magnézium-szulfát felett száríthatjuk. A kapott maradékot ezután megelemezzük a választott elemzési módszerrel a még jelenlévő kiindulási anyag és a kívánt termék mennyiségének a megállapítása érdekében.

A reakcióidő nagy mértékben függ a karbonsav éf a hidrogén-bromid koncentrációjától. A reakcióidő körülbelül 1 órától egészen 5 napig teijedhet, előnyösen körülbelül 4 óra és 48 óra között van. Nagyobb hozamokat és rövidebb reakcióidőket érünk el akkor.

-2HU 200582 Β ha a karbonsavat és a hidrogén-bromidot feleslegben alkalmazzuk a használt rezorcín mennyiségéhez viszonyítva. Például hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk keresztül jégeceten a megfelelő savkeverék előállítása érdekében. A hőmérséklet nem döntő tényező az eljárás kivitelezéséhez szükséges idő alatt Előnyösen a hőmérsékletet a reakcióelegy forráspontja (rendszerint 100-110 ’C) és körülbeül 75 ’C között tartjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított acil-benzol terméket hagyományos módszerekkel különítjük eL így például a reakcióelegyet extraháljuk éter/vízeleggyel. Az éteres réteget tovább kezelhetjük telített konyhasó-oldattal és valamely alkalmas szárító szerrel (így nátrium- vagy magnézium-szulfáttal), majd betöményítjük. Más változatban az éteres réteget közvetlenül betöményíthetjük habbá. A habalakú terméket az elkülönítés után közvetlenül felhasználhatjuk vagy kromatográfiás módszerekkel tisztíthatjuk. Egy jellegzetes kromatográfiás tisztítás a nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szilikagéloszlopon, amelynél eluálásra 5%-tól 15% ig fokozatosan növekvő töménységű hexános etil-acetátot használunk. Egy másik jellegzetes kromatográfiás módszer a gyorskromatográfiás tisztítás, amelynél a · nyers reakcióelegy-koncentrátumot Kieselgel 60 hordozóanyagon elkülönítjük és az eluálást 1%-től 5%ig fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etilacetáttal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat ezután egyesítjük és betöményítjük,

A következőkben bemutatott néhány előnyös találmány szerinti eljárásváltozatot.

Ezek közül a legelőnyösebb az, amelynek során l,3-dihidroxi)-4-acetil-benzolt ecetsavval állítunk elő. Egy előnyösebb módszer az, amelynél a reakciót körülbelül 80 ’C-tól körülbelül 90 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A legelőnyösebb módszernél a reakcióelegy hidrogér.-bromid gázt tartalmaz, amelyet jégecetben oldunk.

Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított termékek kiindulási anyagokként használatosak leukotrién antagonisták szín- ! tézisénél. Ezek a termékek elsősorban a (B) általános ¹ képletű leukotrién antagonisták szintézisére szolgálnak, amelyek W.S. Marshall et aL írtak le a 4 661505. számú USA-beli szabadalmi leírásban. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket az 1-hidroxicsoportban valamely (C) általános képletű vegyülettel alkilezzük, ahogy Marshall et aL a fenti USA-beli szabadalmi leírás 3. és 4. oszlopában tárgyalják.

A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő karbonsav reagens a hidrogén-bromid katalizátor és a rezorvin a kereskedelemben beszerezhető anyagok vagy a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatók.

A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. A példák az eljárás jobb megértését segítik elő és a találmány körét nem korlátozzák. A példákban alkalmazott rövidítések szabványos rövidítések és a szakterületen ismertek, így a „HPLC és jt.m j nagy nyomású folyadékkro4 matográfiás és mágneses magrezonanciás módszereket jelölnek. Az n.mj. adatokat egy General Electric QE-300 300 MHz műszerrel kaptuk CDCb-ban. A kémiai eltolódások TMS-re vannak vonatkoztatva. Az tűnj. spektrumok leírásánál „s singlet, „d dublet, „t triplet és „m multipleL

A százalékok a leírásban és a példákban tömegszézalékot jelentenek.

1. példa

13-dihidroxi-4-acetil-benzol

0,55 g (5,0 mmól) rezorcint feloldunk 5% hidrogén-bromidot tartalmazó 155 ml jégecetben, amelyet úgy készítünk, hogy hidrogén-bromidot buborékoltatunk keresztül a jégeceten. A reakcióelegyet ezután 80 *C-on melegítjük 4,5 hosszat Ezután a reakció-oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml vizet adunk hozzá és a vizes oldatot2 xx 500 ml éterei extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező maradékot éter/hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,40 g cím szerinti terméket kapunk.

Kitermelés 53%.

N.M.R.: δ 12,70 (s, IH), 7,64 (d, IH), 6,40 (d, IH), 638 (S,1H), 2,57 (s,3H).

2. példa

13-dihidroxi-4-acetil-benzol

Az 1. példában leírtmódon járunk el, amelynek során 0,55 g (5,0 mmól) rezorcint feloldunk 20% hidrogén-bromidot tartalmazó jégecetben. Az oldatot úgy állítjuk elő, hogy 40 g (99 mmól) hidrogén-bromidot buborékoltatunk át a jégeceten. Az elegyet 80 *C-on melegítjük 53 óra hosszat és a terméket az 1. példában megadott módon elkülönítjük. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek az n.mx értékei megegyeznek az 1. példában megadott adatokkal.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás l,3-(dihidroxi)-4-(acetil- vagy propionil)-benzol előállítására rezorcín és ecetsav vagy propionsav reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót hidrogén-bromid jelenlétében, a reakcióelegy forráspontja és 75 *C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 5 nap közötti időtartam alatt vitelezzük ki.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 13-(dihidroxi)4-acetil-benzol előállítására, azzaljellemezve, hogy a rezorcín és ecetsav reakcióját a reakcióelegy forráspontja és 75 ’C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 5 nap közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhőmérsékletet 80 ’C és 90 ’C közötti értéken tartjuk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez jégecetben oldott hidrogén-bromidgát használunk feL