HU198500B - Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198500B
HU198500B HU872882A HU288287A HU198500B HU 198500 B HU198500 B HU 198500B HU 872882 A HU872882 A HU 872882A HU 288287 A HU288287 A HU 288287A HU 198500 B HU198500 B HU 198500B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
cephem
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU872882A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44259A (en
Inventor
Yoshiyuki Zama
Nobuo Ishiyama
Tsuneo Saita
Masao Hirose
Masaaki Yokoyama
Taiji Asano
Hisato Senda
Keiji Sekine
Shigeru Sanai
Takanobu Naito
Original Assignee
Kaken Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharma Co Ltd filed Critical Kaken Pharma Co Ltd
Priority to HU892782A priority Critical patent/HU209126B/hu
Priority to HU825790A priority patent/HU207296B/hu
Publication of HUT44259A publication Critical patent/HUT44259A/hu
Publication of HU198500B publication Critical patent/HU198500B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új cefem-karbonsav-származékok, valamint az új cefem-karbonsav-származékokat hatóanyagként tartalmazó baktériumellenes gyógyászati készítmények előállítására.
Már számos antibiotikus hatású cefem-karbonsav-sxármazék ismert, köztük a cefazolin és a cefalotin (Keflin), de az ismert antibiotikus cefem-karbonsav-származékok egyike sem bizonyult kielégítően antibiotikus hatásúnak, különösen a Gram-negatív baktériumok közül a Pseudomonas aeruginosa ellen.
A találmány alapja az a felismerés, hogy ha a cefemgyűrű 7- helyzetébe új szubsztituenst viszünk be, olyan új cephalosporin származékokat kaphatunk, amelyek baktériumellenes hatékonysága kiemelkedő mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokkal szemben, s különösen a Pseudomonas aeruginosa ellen.
A találmány szerint előállítható új cefem-karbonsavszármazékok (I) általános képletében
Rl jelentése vinilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport, -CH2A vagy -CH2-S-A általános képletű csoport, és ' ez utóbbiakban
A jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, triazolil-, triazinil-, triazolo-pirimidinil-, piridiniumil- vagy ciklopenteno-piridiniumil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy nitrogénatom 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-metil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-3 szénatomos alkil)-vagy egy alkil- részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve illetőleg kvatemerezve.
A tia-diazolil-tiocsoport lehet pl. 1,3,4-tia-diazolil-tio-, 1,2,3-tia-diazolil-tio- vagy 1,2,4-tia-diazolil-tiocsoport. A triazolil-tiocsoport lehet pl. lH-l,2,3-triazolil-tio-, 4H-1, 3,4 triazolil-tio- vagy 2H-l,2,4-triazolil-tiocsoport. Hasonlóképpen a triazolo-pirimidinil-tiocsoport lehet pl. sz-triazolo[l,5- a]pirimidiniltio- vagy lH-triazolo[4,5-e]pirimidinil-tiocsoport.
A találmány szerint előállítható új cephalosporin származékok körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható alkálifém-, főleg nátriumsői is.
A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyüietekre az alábbiakban adunk konkrét példákat, amelyekre természetesen ezen vegyületek köre nem korlátozódik.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-di -hidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-Ímino)-acetamido]-3-(1,2,3-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4-kaibonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-)l ,5-di -hidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-karboxi-5-metil-sz-tiazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]2
-3-[l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-il-tíometil]-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidrcxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -karboxi-metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-kabonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tíometil]-3-cefem-4-kaibonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido)-3-(1,3,4-da-diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamjdo]-3-(2-metil-1,3,4-tia-diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l,2,5,6-tetrahidro-2- metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-etoxi-karbonil-metil- 4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il-tiometil)-3-c efem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-vinil-3-cefem~4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil]-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l 3-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-karboxi-metil-4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3(1 -metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-kaboxilát.
(6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-d ihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-ciklopenteno-l- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát.
A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-díhidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3 (1-karboxi-metil- piridinium-4-il-tiotnetil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója.
A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tÍazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-karboxi-metil-2,3- ciklopenteno-piridinium-4-il tiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója.
(6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxí-imino)-acetamido]-21
HU 198500 Β
-3-(l-t-butoxi-karbonil- metiI-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -t-butoxi-karbonil-metil-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek mind szabad alakban, mind gyógyászatilag elfogadható alkálifémsóik, különösen nátriumsóik alakjában használhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű cephalosporinszármazékok körébe tartoznak a különböző szerkezeti izomerek, nevezetesen az alábbiakban bemutatott (Z)-, illetve (E)-izomerek, továbbá keto-, illetve enol-alakú tautomer izomerek.
Az (I) általános képlet 7-helyzetű szerkezeti részéből kirajzoltuk (I-a) jelöléssel az acetamidocsoport és a metoxi- imino-csoport közötti kapcsolatot és alatta szembeállítjuk ezen részszerkezeteket (Z)-izomerjét az (E)-izomerrel. Ugyancsak kirajzoltuk (I-b) jelöléssel az említett metoxicsoporttal kapcsolódó 1,5dihidroxi-4-piridon-2-ilcsoportot és alatta szembeállítjuk ezen részszerkezeteket keto-alakú, illetve enolalakú izomerjét. A találmány szerint előállított céltermék lehet ezen izomerek elegye is. Egyszerűbb tárgyalás kedvéért a továbbiakban a keto-alak szerinti elnevezést fogjuk alkalmazni.
A találmány szerint az új (I) általános képletű cephalosporin- származékok különbözőképpen állíthatók elő. Két tipikus eljárásváltozatot ismertetünk részletesen.
a) eljárás:
Az a) eljárásban egy (Π) általános képletű vegyületet - R2 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport vagy a (H) általános képletű vegyület reakcióképes számiazékát egy (IH) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Rí jelentése a már megadott és R5 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoportot védő csoport.
A reakciótermék (IV) általános képletű, amely képletben Rí, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott. Látható, hogy ha R2-R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, a (IV) általános képlet megegyezik az (I) általános képlettel, a kapott reakciótermék tehát már a céltermék. Ha R2-R5 közül legalább egynek a jelentése védőcsoport, akkor a reakciótermék ebben tér el a kívánt célterméktől és a főreakció lezajlása után a (IV) képletű reakciótermékekből önmagában ismert módon eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t. A szabad alakban kapott célterméket kívánt esetben önmagában ismert módon konvertáljuk annak - kívánt típusú - sójává,
Aminocsoport védő (R2) csoportként alkalmazható egyebek között rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetil- szililcsoport; acilcsoport, pl. formilcsoport, klór- acetilcsoport, p-metoxi-benzil-oxi-karbonilcsoport, t-butoxi- karbonilcsoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport vagy p- nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport;
továbbá aralkilcsoport, pl. benzil-, p-metoxi-benzil, p-nitro-benzilcsoport, benzhidrilcsoport (difenil-metilcsoport) vagy tritilcsoport (trifenil-metilcsoport). A továbbiakban a képletekben a tritilcsoportot Tr, a fenilcsoportot Ph szimbólummal jelöljük.
Hidroxilcsoportot védő (R3, R4) csoportként alkalmazható rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetil-szilicsoport; acilcsoport, pl. formil-, acetil-, propionil-, metoxi-acetil- vagy metoxi-propionilcsoport; aralkilcsoport, pl. benzil-, p- metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport, metoxinetilcsoport, allilcsoport vagy piranilcsoport.
Karboxilcsoportot védő (R5) csoportként alkalmazható rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetilszililcsoport, benzhidrilcsoport, β-metil-szulfonil-etilcsoport, fenacilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, t-butilcsoport, p-nitro- benzil-csoport vagy 2,2,2-triklóretilcsoport.
Az a) eljárásban az anyagokat általában oldószerben reagáltatjuk -50 és + 50 *C közötti hőmérsékleten. Áz oldószer megválasztására egyetlen kikötés, hogy inért legyen a reakcióra nézve, mindazonáltal előnyös, ha oldószerként acetonítrilt, dimetil- szulfoxidot (DMSO), diklór-metánt, diklór-etánt, kloroformot, etilétert, etanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt (THF), acetont, etil-acetátot, dimetil-formamidot (DMF) vagy dimetil-acetamidot alkalmazunk, akár közülük egyet választva, akár többet alkalmasan elegyítve. A reakció egyes lépéseiben az oldószer lehet eltérő.
A (II) általános képletű kiindulási anyag szabad karbonsav alakjában is alkalmazható, továbbá a karbonsav sója vagy reakcióképes egyéb származéka alakjában. Alkalmas reakcióképes származék lehet pl. a savhalogenidje (savklorid, savbromid, stb.), aktív észtere (pl. benzo-triazolészter, ciano-metilészter, nitro-fenilészter, N-hidroxi-szukcimidészter vagy N-hidroxi- ftálimidészter), savanhidrides elegyek (pl. savanhidridek elegye etoxi-karbonsavval, izobutoxikarbonsavval vagy trimetil- acetáttal), aktív amid vagy aktív azid.
Ha a (II) általános képletű kiindulási anyagot szabad karbonsavas alakjában alkalmazzuk, előnyös kondenzációs reagens alkalmazása, amely lehet pl. Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy Ν,Ν’-dietil- karbodiimid. Attól függően, hogy a karbonsav milyen reakcióképes származékát alkalmazzuk, egyes esetekben célszerű lehet a kiindulási anyagokat bázis jelenlétében reagáltatni, a reakció nyugodt lezajlásának előmozdítására. Ilyen esetben bázisként alkalmazható pl. a szervetlen bázisok közül nátrium-hidrogén- karbonát vagy kálium-karbonát és a szerves bázisok közül trhnetil-amin, trietil-amin, dimetil-anilin, piridin, N-metil- morfolin, diciklohexil-amin vagy dietil-amin.
A védőcsoportok (R2, R3, R4, R5) eltávolítása ismert módon végezhető, figyelembe véve a módszer megválasztásánál az amino-, hidroxil-, illetve karboxilcsoportot védő mindenkori adott csoport anyagi tulajdonságait és várható magatartását a (IV) általános képletű reakciótermékről való leválasztása során.
b) eljárás:
Az (I) általános képlet részképletét képező (I’) általános képletű· céltermékeket - Hét jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, amelyben a heterociklusos gyűrű mono- vagy biciklusos, 1-5 3
HU 198500 Β oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal - úgy állíthatjuk elő, hogy a már említett (II) általános képletú kiindulási anyagot - R2, R3, Rt jelentése a már megadott
- egy (V) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk
- R5 jelentése a már megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, illetve acetoxicsoport - és az így kapott (VI) általános képletú reakcióterméket R2, R3, R4, R5 ős X jelentése a már megadott - egy (VII) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Hét jelentése a már megadott. Az
HS-Het (VH) így kapott reakciótermék (VIII) általános képletú, amely képletben R2, R3, R4, R5 és Hét jelentése a már megadott. Ha R2, R3, Rt, R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, a (VHI) általános képlet megegyezik a céltermék (I’) általános képletével. Ha R2-R5 közül legalább az egyik jelentése védőcsoport, akkor egy további lépésben ismert módszer alkalmazásával eltávolítjuk a reakciótermékből a védőcsoporto(ka)t és így kapjuk az (I*) általános képletú célterméket. A szabad alakban ismert módon konvertáljuk annak
- kívánt típusu - sójává.
A b) eljárásban is -50 és +50 ’C közötti a reakció hőmérséklet és az oldószerre- csak azt kell kikötni, hogy legyen a reakcióra nézve inért. Mindazonáltal előnyös, ha oldószerként a kővetkezők valamelyikét alkalmazzuk: acetonitril, DMSO, diklór-metán, diklór-etán, kloroform, etiléter, metanol, dioxán, THF, aceton, etil-acetát, DMF vagy dimetil-acetamid. A felsoroltak közül többnek az elegye is alkalmazható és a reakció egyes lépéseiben eltérő oldószerek alkalmazhatók.
A (VII) általános képletú reagens alkalmazható a vegyület szabad alakjában is; előnyösen alkalmazzuk annak alkálifémsóját, pl. nátriumsóját vagy káliumsóját. A reakcióidő a kiindulási anyag típusától, az oldószertől, stb. függően eltérő, általában megfelelő annak megválasztása a néhány óra és a néhány nap közötti tartományon belül. A reakcióelegy pH-ját általában 2 és 8 közötti értékre, előnyösen semleges szintre állítjuk. Egyes esetekben a reakció nyugodt lezajlásának elősegítése céljából a reakcióelegyhez adunk egy felületaktív hatású kvaterner ammőniumsót, amely lehet pl. trimetil-benzil-ammónium-bromid vagy trietil-benzil-ammónlum-hidroxid. A levegőben való oxidáció meggátlása céljából előnyös a kiindulási anyagokat inért, pl. nitrogén atmoszférában reagáltam!, ami kedvező eredményt biztosít.
A védőcsoportokat (R2, R3, R4, Rs) a (Vni) általános képletú reakciótermékből ismert módon távolíthatjuk el, Figyelembe véve a mindenkori védőcsoport anyagi tulajdonságait.
Az alábbiakban mutatott 1. és 2. táblázatokban látható, hogy a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletú cephalosporinszármazékok (és sóik) kiemelkedő baktériumellenes és fertőzés-megelőző hatékonyságot mutatnak. Kiemelkedő a hatékonyságuk a Gram-pozitív baktériumok körébe tartozó néhány kórokozó baktérium ellen. Az új vegyületek különösen jelentős tulajdonsága, hogy számottevő a hatékonyságuk a Pseudomonas aeruginosa ellen. Ilyenformán tehát a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek és sóik jól használhatók baktériumellenes hatóanyagként, illetve olyan kemoterápiái szerekként, amelyekkel melegvérű állatok, s ezen 4 belül emberek és házi állatok kezelhetők. Egyaránt alkalmazhatók Gram-pozitív, illetve Gram-negatív baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére, így hasznos adalékként alkalmazhatók ezenkívül állati tápszerekben is.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik szájon át és más úton (pl. intravénásán, intramuszkulárisan, bőr alá) egyaránt beadhatók. Az adagolás függ a kezelendő életkorától, testtömegétől, általános állapotától, a betegség fokától, stb. Általában a napi adag 0,2 g és 10 g,. előnyösen 0,5 g és 4,0 g közötti. Úgyszintén kikészíthető a találmány szerint előállítható új hatóanyag, az (I) általános képletű vegyület, illetve sója, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozók valamelyikével akár szájon át, akár parenterális úton való beadásra. A gyógyászatilag elfogadható hordozó lehet pl. zselatin, laktóz, fruktóz, nátrium-klorid, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olaj vagy más gyógyszerészeti hordozó. A gyógyászati készítmény lehet szilárd alakú, pl. tabletta, granulátum, kapszula, mikrokapszula vagy por, s lehet cseppfolyós, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Szükség szerint a készítmény tartalmazhat egyéb adalékanyago(ka)t, amilyen pl. a stabilizáló, nedvesítő, emulgeáló szer vagy más konvencionális adalék.
Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása során kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, amely képletben R2, R3 és R4 jelentése a már megadott, úgyszintén alkalmazható a (Π) általános képletú vegyület reakcióképes. származéka. Ilyen reakcióképes származékként alkalmazható egyebek között ennek a vegyületnek a savhalogenidje, pl. savkloridja vagy savbromidja; aktív észtere, pl. benzo-triazolészter, ciano-metilészter, nitro-fenil-észter, N-hidroxi-szukcinimidészter vagy N-hidroxi-ftálimid-észter, savanhidrides elegye, pl. olyan savanhidrides elegy, amely tartalmaz etoxi-karbonsavat, izobutoxi-karbonsavat vagy trimetil- acetátot; továbbá valamely aktív amidja vagy aktív azidja.
A (II) általános képletű köztitermék előnyösen az A folyamatábrán mutatott lépéssorozatban állítható elő:
A (IX) képletű kojisav fenolos hidroxilcsoportját ismert módon védjük, így kapjuk a (X) általános képletű vegyületet (R3 jelentése a már megadott). Ezt a vegyületet vízzel hígított alkoholban kezeljük hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal és nátrium- acetáttal a szobahőmérséklet és 60 ’C közötti hőmérsékleten, így (XI) általános képletű terméket kapunk, amely képletben R3 jelentése a már megadott. A (XI) általános képletű reakciótermék N-oxidját ugyancsak ismert módon védjük, s így kapjuk a (ΧΠ) általános képletű vegyületet, amely képletben R3 és R4 jelentése a már megadott. Ezután a (ΧΠ) általános képletű vegyületet N- hidroxi-ftálimiddel reagáltatjuk vízmentes oldószerben (amely lehet pl. dioxán, THF, DMF vagy dimetil-acetamid), trifenil- foszfin és azido-karbonsav-dietilészter jelenlétében.
Az így kapott (XHI) általános képletű vegyületet - R3 és R4 jelentése a már megadott - hidrazinnal kezelve kapjuk a (XIV) általános képletű köztiterméket. Végül a (Π) általános képletű vegyületet, mint ezen szintézis céltermékét úgy kapjuk, hogy a (XIV)
HU 198500 Β általános képletű vegyületet - R3 és R4 jelentése a már megadott - egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R2 jelentése a már megadott.
A találmány a továbbiakban hatásvizsgálati példákkal és előállítási példákkal ismertetjük részletesebben; a találmány nem korlátozódik ezen konkrét példákra.
1. hatásvizsgálati példa: a minimális inhibitáló koncentráció meghatározása.
A Hg/ml dimenzióban kifejezett minimális inhibitáló koncentrációt (M.I.C.) mindegyik vizsgált hatóanyagnál agarlemezes hígítási módszerrel mérjük, amely a Japán Kémiai Terápia Akadémia szabványos vizsgálati módszere, ehhez alkalmazva a Nissui K.K. által gyártott Muller-Hinton agar tenyészközeget. A hatóanyagok hatását a következő teszt baktériumokkal vizsgáltuk:
Staphylococcus aureus FDA 209-P JC-1;
Escherichia coli ML 4707;
Klebsiella pneumoniae No. 42;
Proteus vulgáris No. 33;
Serratia marcescens No. 16-2;
Enterobacter cloacae Nek 39;
Acinetobacter calcoaceticus No. 4;
Pseudomonas aeruginosa K-13;
Pseudomonas aeruginosa Y-l; és
Pseudomonas cepacia 23.
Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
2. hatásvizsgálati példa: fertőzés-megelőző hatás.
hetes, 17-19 g testtömegű, JCL:JCR fajtájú hím egereket alkalmazunk 6-10 állatos csoportokban. A hatóanyagok hatását a következő teszt baktériumokkal vizsgáljuk:
a) Staphylococcus aureus Smith,
b) Escherichia coli ML 4707,
c) Pseudomonas aeruginosa K-13 és
d) Pseudomonas aeruginosa Y-l.
A teszt baktériumokat 37 ’C hőmérsékleten tizenhat órán át tenyésztjük táptalajon. A tesztmintákat a baktérium típusától függően készítjük: a c) és d) teszt baktériumokkal 0,5-5 %-ban mucint tartalmazó oldatokat készítünk, az a) és b) teszt baktériumokkal mucint nem tartalmazó oldatokat készítünk. A baktérium-oldatokat intraperitoneálisan inokuláljuk az egerekbe 0,5-0,5 ml-nyi adagolással, majd egy óra eltelte után a hatóanyagmintákat tartalmazó oldatokat adjuk be esetenkénti eltérő adagolással bőr alá. Ezután hét napig figyeljük az egereket (halál, túlélés). A hét nap alatt kapott túlélési rátákból Probit módszerrel határozzuk meg az ED50 értékeket Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
A (H) általános képletű köztitermék előállítását ismerteti az 1. példa, a többi példa az (I) általános képletű céltermékek előállításának egy vagy több lépését ismerteti.
1. példa (Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása. (1) képlet
Ezt a vegyületet az A folyamatábrán mutatott lépésekben áUítjuk elő.
(A) 5-Benzhidril-oxi-2-hidroxi-metil-4-piron előállítása.
A szintézist az 1-1 folyamatábra szemlélteti. 14,2 g (0,1 mól) kojisavat (2-hidroxi-metil-5-hidroxi-y-piron) adunk 400 ml etanolhoz, amelyben - 60 ’C-ra hevítve - feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 29,1 g (0,15 mól) difeníldiazo-metánt és az elegyét szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldatot szárazra pároljuk és hozzáadunk 300 ml benzolt, majd kiszűrjük a nem oldódó részeket. A szűrlethez 300 ml vizet adunk, a képződő csapadékot kiszűrjük és benzollal mossuk; így a cím szerinti pironszármazékból 17,5 g-ot (kitermelés: 56,8 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
4,33, (2H, s); 6,29 (IH, s); 6,49 (IH, s); 7,36 (10H, s); 7,44 (IH, s).
(Β) 1 -Hidroxi-2-hidroxi-metil-5-benzhidril-oxi4-piridon előállítása.
A szintézist az 1-2 folyamatábra szemlélteti. Az (A) lépésben kapott termékből 17,5 g-t (0,0568 mól) hozzáadunk 60 ml etanol és 60 ml víz elegyéhez és abban feloldjuk, majd hozzáadunk 39,5 g (0,568 mól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 77,2 g (0,568 mól) nátrium-acetát-trihidrátot és az elegyet keverés közben, 60 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk tizennyolc órán át. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és mossuk egymást követően előbb vízzel, azután etanollal, végül etiléterrel, majd szárítjuk; így kapunk a cím szerinti piridonszármazékból 8,1 g-t (kitermelés: 44,0 %).
NMR-spektrum (DMSO-de) δ (ppm):
2,71 (2H, s); 6,65 (IH, s); 6,87 (IH, s); 7,26-7,63 (10H, m); 7,93 (IH, s).
(C) 1,5-Di(benzhidril-oxi)-2-hidroxi-metil-4-piridon előállítása.
A szintézist az 1-3 folyamatábra szemlélteti. A (B) lépésben kapott termékből 8,1 g-t (0,0251 mól) hozzáadunk 125 ml DMSO-hoz és abban - 100 ’C-ra hevítve - feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5,2 g (0,0375 mól) káliumkarbonátot, 5,6 g (0,0375 mól) nátrium-jodidot és
6,7 ml (0,0375 mól) benzhidril-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldathoz ezután fokozatosan hozzáadunk jeges vizet, a képződő csapadékot kiszűrjük és egymást követően mossuk előbb vízzel, majd etiléter és n-hexán 2:1 arányú elegyével, végül szárítjuk; így a cím szerinti termékből 12,3 g-t (kitermelés: 100 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
4,35 (2H, s); 5,96 (IH, s); 6,06 (IH, s); 6,55 (IH, s); 6,75 (IH, s); 7,26 (20H, s).
(D) 2-Ftálimido-oxi-metil-l ,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon előállítása.
A szintézist az 1- 4 folyamatábra szemlélteti. A (C) lépésben kapott termékből 12,3 g- t (0,0251 mól) hozzáadunk 125 ml DMF-hez és abban feloldjuk, majd hozzáadunk 250 ml vízmentes THF-t, 4,1 g (0,0251 mól) N-hidroxi- ftálimidet és 9,9 g (0,0376 mól) trifenil-foszfint. Ezt követően jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 5,8 ml (0,0377 mól) dietil- diazo-dikarboxilátot. Az elegyet változatlan hőmérsékleten tíz percig keverjük, majd hozzáadunk 500 ml efil-acetátot és 1500 ml vizet). Az etil-acetátos fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk,
HU 198500 Β végül szárazra pároljuk. A maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil- acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva; így a cím szei irtti termékből 8,0 g-t (kitermelés: 50,2 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
4,97 (2H, s); 5,88 (IH, s); 6,26 (IH, s); 6,73 (IH, s); 6,84 (IH, s); 7,31 (10H, s); 7,44 (10H, s);
7,76 (4H, s).
(E) (Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [1,5-di(benzhidril-oxi)- 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása.
A szintézist az 1-5 folyamatábra szemlélteti. A (D) lépésben kapott termékből 8,0 g-t (0,0126 mól) 60 ml etanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,629 g (0,0126 mól) hidrazin- mcnohidrátot és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk egy órán át. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, kiszűrjük abból a nem oldódó részeket, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 120 ml kloroformban szuszpendáljuk, a nem oldódó részeket kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, feloldjuk 60 ml etanolban, majd hozzáadunk 5,2 g (0,0126 mól) 2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat tartalmazó 180 ml kloroformos oldatot. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át, majd szárazra pároljuk. A párlathoz adunk etanolt és n-hexánt, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a cím szerinti termékből 9,5 g-t (kitermelés: 83,8 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
5,02 (2H, s); 5,86 (IH, s); 6,24 (IH, s); 6,53 (IH, s); 6,74 (IH, s); 6,98 (IH, s); 6,89-7,50 (35H, széles s).
2. példa p-Metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} - 3-klór-metil-3-cefem-4-kaiboxilát előállítása. (2) képlet
300 ml etil-acetát és 100 ml víz oldatelegyéhez
9,38 g (0,01 mól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilát-p- toluolszulfátot adunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 2,18 g (0,026 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet egy órán át keverjük, majd az etil acetátot fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott oldathoz az 1. példa szerint előállított (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsavból 6,25 g-t (0,00693 mól) tartalmazó 500 ml kloroformos oldatot, 1,0 g (0,00658 mól) 1 hidroxi-benzo-triazolt és 1,66 g (0,00624 mól) diciklohexil- karbodiimidet adunk jeges hűtés közben; a kapott elegyet keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, hozzáadunk 300 ml etilacetátot, majd ismét kiszűrjük a nem oldódó részeket. A szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként benzol és etilacetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva; Így 5,45 g (kitermelés: 62,8 %) (2) képletű terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
3,42 (2H, széles s); 3,75 (3H, s); 4,32-4,69 (2H, ABq, J=12Hz); 4,89 (IH, d, J=6Hz); 4,94 (2H, s);
5,21 (2H, s); 5,74 (lH,dd,J=9Hz,J=7Hz); 6,05 (IH, s); 6,11 (IH, s); 6,43 (IH, s); 6,71 (IH, s); 6,77 (IH, s); 7,31 (35H, s).
IR (KBr, V c=0): 1880 cm·1.
3. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1,2,3-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (3) képlet
A 2. példa szerint kapott 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- [ (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-dibenzhidroxil- oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-klór-metil-3- cefem-4-karboxilátot feloldunk jeges hűtés közben 5 ml DMF-t és 20 ml etanolt tartalmazó oldatelegyben, majd a reakcióoldathoz adunk 0,21 g (1,5 mmól) nátriuml,2,3-tia-diazol-5-tiolátot és az elegyet keverés közben reagáltatjuk százötven percen át. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd etil-acetát és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk; így kapunk 1,1 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi) -4-piridon-2-il-metoxi-imino] -acetamid) -3(1,2,3-tia-diazol -5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot.
Az így kapott karboxilátból 1,1 g-t 1,5 ml anizolt és 15 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyhez adjuk és keverés közben reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (3) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,67 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,60 (2Η, széles s); 4,30 (2H, széles s); 5,30 (3H, m); 5,75 (IH, széles s); 6,95 (IH, s); 7,10 (IH, s); 8,15 (IH, s); 8,75 (IH, s).
IR (KBr; v c=0): 1790 cm·1.
A fent leírt módon kapott trifluor-acetátból 0,67 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-ra állítjuk a szuszpenzió pH-ját. Az így kapott oldatot a Rohm and Haas Co. Amberlite XAD-2 típusjelű termékével töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (3) képletű vegyület nátriumsójából 0,482 g-t kapunk.
4. példa (6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-karboxi-5-metil-sz- triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (4) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amÍno-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml dimetil-acetamidban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és a kapott elegyet jeges fürdőn reagáltatjuk egy órán át. Ezután hozzáadunk 3,82 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(2- benzhidril-oxi-karbonil-5metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7 -il- tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk keverés közben tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletét szárazra pá-61
HU 198500 Β roljuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát (3:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 3,8 g p-metoxi-benzil (6R, 7R) -7-{(Z)-2-(2-triril-amino-tiazol-4-il)- 2-[l,5di(benzhidril-oxi)-4·· piridon-2-il-metoxi-iminoj- acetamido} -3-(benzhidril-oxi-karbonil-5-metil-sz- triazolo[l,5-a]pirimidin -7-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 2,4 g-t feloldunk 2 ml anizol és 9 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. A reakcióoldatot ezután 150 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (4) képletű vegyület trifluor-acetátjából 1,252 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
2,31 (3H, s); 3,69 (2H, széles s); 5,03 (IH, széles s); 5,13 (2H, s); 5,94 (IH, széles s); 6,91 (IH, s);
7,11 (IH, s); 7,38 (IH, s); 8,23 (IH, s).
IR (KBr, v c=0): 1780 cm'1.
Az így kapott trifluor-acetátból 1,12 g-t 50 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén- karbonátos oldattal 7,0-ra állítjuk. Az így kapott etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist a Mitsubishi Chemical Industries Limited HP-20 típusjelű termékével töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; fgy a (4) képletű vegyület nátriumsójából 0,5 g-t kapunk.
5. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (5) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsav feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 2,473 g (5 mmól) benzhidril-7-amino-3(1 -metil-1 II-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 4-karboxilátot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük tizenhat órán át. A kicsapódó nem oldódó részeket kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát (4:1- 1:2) arányú elegyét alkalmazva; így 4,6 g benzhidril-(6R, 7R)-7- {(Z)2-(2-tritÍl-amíno-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido) -3-( 1-metilΙΗ-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így előállított karboxilátból 4,1 g-t feloldunk 2 ml anizol és 12 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot ezután 50 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így 1,968 g- t kapunk az (5) képletű vegyület trifluor-acetátjából.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
3,69 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,19 (IH, d, J=4Hz); 5,39 (2H, s); 5,82 (IH, széles s); 6,96 (IH, s); 7,19 (IH, s); 8,25 (lH,s);
9,80 (IH, d, J=8Hz).
IR (KBr, v c=0): 1790 cm'1
A fentiek szerint kapott trifluor-acetátból 1,268 g-t 30 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén- karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így az (5) képletű vegyület nátriumsójából 0,3 g-t kapunk.
6. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]- 3-[l -(2-hidroxi-etil)-1H- tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása (6) képlet
A 2. példa szerint előállított 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3- klór-metil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 10 ml DMF és 20 ml etanol oldatelegyében, majd jegyes hűtés közben hozzáadunk 0,161 g (1,1 mmól) l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazolo-5tiolt tartalmazó 35 ml etanolt és 0,21 ml (1,1 mmól) 5,2n nátrium-metoxidot. Az elegyet keverés közben reagáltatjuk huszonöt órán át, majd a reakcióoldatot jégre öntjük. A kicsapódó kristályokat kiszűijük ésalávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazva; így 0,97 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7{(Z)-2-(2-tritií-amino-tiazol-4-il)-2- [l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} - 3- [ 1 (2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4karboxilátot kapunk.
Az így előállított karboxilátból 0,97 g-t hozzáadunk 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyéhez és keverés és vízzel való hűtés közben reagáltatjuk egy érán át. A reakcióoldatot ezután bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (6) képletű vegyület trifluor- acetátjíból 0,535 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
3,75 (4H, széles s); 4,35 (4H, széles s); 6,20 (IH, széles s); 6,40 (2H, széles s); 6,80 (IH, széles s); 7,00 (IH, s); 7,15 (IH, s); 8,17 (IH, s); 9,80 (IH, d).
IR (KBr, V c=0): 1790 cm’’
A fenti trifluor-acetátból 0,535 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatának hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2-vcl töltött oszlopon kromatografáljuk; így a (6) képletű vegyület nátriumsójából 0,4 g-t kapunk.
7. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]- 3-(1 -karboxi-metil)-1H- tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása (7) képlet
Az 1. példa szerint előállított 7,145 g (8 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidrilcxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 130 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,225 g (8 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,648 g (8 mmól) didklohexil- karbodiimidet
HU 198500 Β és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 6,195 g (8,8 mmól) benzhidril7-amino-3-(l- benzhidril-oxi-karbonil-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 4-karboxilátot és a rendszert keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, s a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton (50:1-10:1 arányú) elegyét alkalmazva: így 11,4 g benzhidril-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3- (1-benzhidriloxi-karbonil-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 10 g-t feloldunk 5 ml anizol és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot ezután 400 ml dietiléterbe Öntjük és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (7) képietű vegyület trifluor-acetátjából 5,0 g-t kapunk.
NMR spektrum (DMSO-dó) δ (ppm):
3,73 (2H, széles s); 4,40 (2H, széles s); 5,32 (5H, s); 5,83 (IH, széles s); 6,97 (IH, s); 7,20 (IH, s);
8,27 (IH, s); 9,85 (IH, széles s).
IR (KBr; v c=0): 1780 cm’1.
A fenti trifluor-acetátból 5,0 g-t 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acettáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (7) képietű vegyület nátriumsójából 0,85 g-t kapunk.
8. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(2-dimetil-amino- etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (8) képlet
A 2. példa szerint előállított 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3- kIór-metil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 10 ml DMF-ben, majd jeges hűtés közben, -20 ’C hőmérsékleten hozzáadunk DMF-ben oldott 0,213 g (1,1 mmól) nátrium-l-(2-dimetil-amino-etil)-lH- tetrazol-5-tiolátot és az elegyet keverés közben reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot jégbe öntjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográgiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 0,745 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidr il-oxi)- 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-[l(2-dimetil-amino- etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 0,745 g-t 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyében feloldunk és keverés közben reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük, így a (8) képietű vegyület trifluor-acetátjából 0,490 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dó) δ (ppm):
2,90 (6H, s); 3,70 (4H, m); 4,35 (2H, széles s);
4,55 (2H, széles s); 5,20 (IH, m); 5,40 (2H, széles s); 5,85 (IH, m); 6,85 (IH, s); 7,15 (Itt, s).
A fenti trifluor-acetátból 0,490 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hid5 rogén-karbonát 2 %-os oldatának hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (8) képietű vegyület nátriumsójából 0,294 g-t kapunk.
IR (KBr, v c=0): 1790 cm'1.
A nátriumsót feloldjuk vízben és az oldat pH-ját In hidrogén- klorid hozzáadásával 1,1-re állítjuk, így a (8) képietű vegyület hidrogén-kloridját kapjuk.
példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-420 -karbonsav előállítása. (9) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) l-hidroxi-benzo- tiazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet keverés közben jeges fürdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2,7 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(l,3,4-tia- diazol-5-il-tiometil)30 3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkrotnatografálásnak, eluensként kloroform és aceton (17:1-3:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 4,1 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(25)-2-(2- tritil-aminoTiazol-4-il)-2-(l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2- ilmetoxi-imino]-acetamido}-3-(l,3,4-tia-diazol-5-Íltiometil)-3- cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 2,1 g-t 1 ml anizol és 6 ml trifluor- ecetsav elegyében feloldunk és szobahőmérsékleten reagáltatunk két órán át. A reakcióoldatot 50 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (9) képietű vegyület trifluor-acetátjából 1,254 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dó) δ (ppm):
3,80 (2H, s); 4,39 (2H, széles s); 5,18 (IH, d,
J=4Hz); 5,38 (2H, s); 5,85 (IH, széles s); 6,96 (IH, s); 7,21 (IH, s); 7,34 (IH, s); 8,27 (IH, s).
IR (KBr, v c=0: 1780 cm'1.
A fenti trifluor-acetátból 1,0 g-t 50 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk és a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; fgy a (9) képletú vegyület nátriumsójából 0,55 g-t kapunk.
10. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-amino)-acétamido]- 3-(2-metil-1,3,4-tia- diazol-5-il-tiometil)-3-cefem65 -4-karbonsav előállítása. (10) képlet
HU 198500 Β
Az 1. példa szerint előállított 3,57 g (4 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]ecetsavat feloldunk 80 ml diklór-metánban. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 0,613 g (4 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,824 g (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 1,86 g (4 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(2-metil-l ,3,4-tia-diazol-5- il-tiometil)3-cefem-4-karboxiíátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és etil-acetát 1:3 arányú elegyét alkalmazva; így 1,3 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino- tiazol-4-il)-2[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi- imino]acetamido} -3-(2-metií-1,3,4-tia-diazol-5-il-tiometil)3- cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így készített karboxilátból 1,0 g-t feloldunk 1 ml anizol és 3,3 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (10) képletü vegyület trifluor-acetátjából 0,6 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
2,67 (3H, s); 3,73 (2H, s); 4,20 (2H, széles s); 5,14 (IH, széles s); 5,36 (2H, s); 5,80 (IH, széles s); 6,90 (III, s); 7,24 (IH, s); 8,20 (IH, s).
IR (KBr; v c=0):1770 cm'1.
A fenti trifluor-acetátból 0,6 g-t 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk, a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (10) képletü vegyület nátriumsójából 0,314 g-t kapunk.
11. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazoI-4-il)-2-( 1,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (11) képlet
Az 1. példa szerint előállított 5,4 g (6 mmól) (Z)-2- 2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 100 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,918 g (6 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,24 g (6 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 3,5 g (6,7 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(l-tetrahidropiranil- l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton 2:1 arányú elegyét alkalmazva; így 4,6 g p-metoxibenzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon- 2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3-(l-tetrahidropiranil-l,2,3- triazol-5il-tiometíl)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így előállított karboxilátból 1,0 g-t feloldunk ml anizol és 3,3 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így 0,48 g-t kapunk a (11) képletü vegyület trifluor-acetátjából.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,70 (2H, széles s); 4,00 (2H, széles s); 5,12 (IH, széles s); 5,20 (2H, s); 5,73 (IH, széles s); 6,82 (IH, s); 6,88 (IH, s); 7,27 (IH, s); 7,90 (IH, s).
IR (KBr; V c= 0): 1775 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 0,48 g-t szuszpendálunk 50 ml vízben és a szuszpenzió p-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-ra állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk, a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (11) képletú vegyület nátriumsójából 0,15 g-t kapunk.
12. példa (6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3(2,5-dihidro-6-hidroxi-2- metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (12) képlet
Az 1. példa szerint előállított 7,415 g (8 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 1,225 g (8 mmól) 1-hidroxi- benzo-triazolt és 1,648 g (8 mmól) diciklohexil-karbo-diimidet és az elegyet egy órán át jégfürdőn keverjük, majd hozzáadunk 6,186 g (8,8 mmól) benzhidril-7-amino3-(2,5-dihidro-6-benzhidril-oxi-2- metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, elunesként kloroform és aceton (50:1-10:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 11 g benzhidril-(6R, 7R)-7-{(Z)- 2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxiimino]-acetamido} -3-(2,5-dihidro-6- benzhidril-oxi-2metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4- karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 11 g- t feloldunk 5 ml anizol és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. A reakcióoldatot 400 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (12) képletü vegyület trifluor-acetátjából 7,0 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
3,67 (2H, s); 3,76 (3H, s); 4,24 (2H, széles s);
5,23-5,94 (4H, széles s); 7,04 (IH, s); 7,28 (IH, s);
8,32 (IH, s); 9,93 (IH, széles s).
IR (KBr, v c= 0): 1780 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 4,572 g-t 100 nil vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal 7,0- re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (12) képletü vegyület nátriumsójából 1,89 g-t kapunk.
HU 198500 Β
13. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-etoxi-karbonil-metil- 4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (13) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet jégfürdőn keverjük egy órán át, majd hozzáadunk 4,146 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(5-etoxi-karbonil-metil-4- metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és etil-acetát (9:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 5,0 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2- tritil-amino-tiazol-4-il)-2[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2- il-metoxi-ímino]acetamido J -3-(5-etoxi-karbonil-metil-4-metil- tiazol2-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 0,5 g-t feloldunk 2 ml anizol és 12 ml trifluor ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot 160 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (13) képletű vegyület trifluor-acetátjából 2,798 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-de) δ (ppm);
1,20 (3H, t, J=7Hz); 2,26 (3H, s); 3,72 (2H, széles s); 3,82 (2H, s); 3,86-4,35 (4H, m); 5,15 (IH, d, J=4Hz); 5,38 (2H, s); 6,17 (IH, széles s); 6,91 (IH, s); 7,16 (IH, s); 8,23 (IH, s); 9.80 (IH, d, J=7Hz).
IR (KBr, v c= 0): 1790 cm ’.
A fenti trifluro-acetátból 2,5 g-t 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (13) képletű vegyület nátriumsójából 1,3 g-t kapunk
14. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-karboxi-3-hidroxi- izotiázol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása (14) képlet
A 2. példa szerint előállított 150 mg (0,116 mmól) benzhidríl- (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxiiminoj-acetamido} -3- klór-metil-3-cefem-4-karboxilátot 4,5 ml DMF, 0,5 ml metanol és 0,2 ml víz alkotta oldatelegyhez adunk, majd hozzáadunk 30 mg (0,123 mmól) trinátrium-4-kaiboxi-3-hidroxi-5merkapto-izotiazolt és szobahőmérsékleten reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldatot hozzáadjuk 30 ml diklór-metán és 20 ml hígított hidrogén-klorid alkotta oldatelegyhez, a diklór-metános fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékhoz etilétert adunk, majd a terméket po10 rítjuk; így 85 g befizhidril(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-[l ,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon2-il-metoxi-imino)-acetamido} -3-(4- karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 80 mg-t adunk 0,07 ml anizolt és 0,9 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyhez és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk három órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékhoz etilétert adunk. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (14) képletű vegyület trifluor-acetátjából 40 mg-ot kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,47 (2H, széles s); 3,67 (2H, s); 5,36 (3H, széles s); 5,90 (IH, m); 6,94 (IH, s); 7,16 (IH, s); 8,25 (IH, s).
IR (KBr, v c= 0): P70 cm;1
A fenti trifluor-acetátból 40 mg-t 10 ml vízhez adunk és az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (14) képletű vegyület nátriumsójából 30 mg-t kapunk.
15. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(Amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4-piridon- 2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karbonsav-előállítása. (15) képlet
Az 1. példa szerint előállított 1,786 g (2 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,308 g (2 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,412 g (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jégfiirdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,691 g (2 mmól) t-butil-7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etilacetát (2:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 1,1 g t-butil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4il(-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon- 2-il-metoxiiminoj-acetamido} -3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karboxilátot kapunk.
Az így készített karboxilátból 1,1 g-t feloldunk 2 ml anizol és 8 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot 50 ml dietil-éterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (15) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,577 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) o (ppm);
2,07 (3H, s); 3,58 (2H, s); 5,25 (IH, d, J=4Hz);
5,45 (2H, s); 5,92 (IH, széles s); 7,03 (IH, s); 7,27 (IH, s); 8,14 (IH, s); 9,88 (IH, széles s);
IR (KBr, v c=0): 1780 cm'1.
A fenti trifluor-acetátból 0,5 g-t 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal 7,0-re állítjuk Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al
-101
HU 198500 Β töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (15) képletű vegyület nátriumsójából 0,25 g-t kapunk.
16. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamidoj-3-viúil-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (16) képlet
Az 1. példa szerint előállított 1,85 g (2 mmól) 10 (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 20 ml dimetil-acetamidban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,315 g (2 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,423 g (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 15 és az elegyet keverés közben jégfürdőn reagáltatjuk egy órán át. Ezután hozzáadunk 5 ml dimetil-acetamidban oldott 0,8 g (2,33 mmól) p- metoxi-benzil7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk ti- 20 zennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát 1:3 arányú elegyét alkalmazva; így
1,3 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-ámi- 25 no-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2il-metoxi-imino]-acetamido-3-vinil-3-cefem^l- karboxilátot kapunk.
Az így készített karboxilátból 1,2 g-t feloldunk
1,3 ml anizol és 4,4 ml trifluor-ecetsav elegyében 30 és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (16) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR-spektrum (CD3COCD3) 5 (ppm):
3,72 (2H, széles s); 5,28 (IH, d); 5,45 (2H, s);
5,93 (IH, széles s); 7,05 (IH, s); 7,22 (IH, s); 8,22 (IH, s).
IR (KBr, v c= 0): 1770 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 0,6 g- t 30 ml vízben 40 szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátriumhidrogén-karbonátos oldattal 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott 45 frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; fgy a (16) képletű vegyület nátriumsójából 0,2 g-t kapunk.
17. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-2H-tetrazol-2- il-metil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (17) képlet
6,31 g (7 mmól) (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-[l,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-inetoxi-imi- 55 no]-ecetsavat feloldunk 70 ml THF-ben, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,07 g (7 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,59 g (7,7 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és az elegyet jégfürdőn keverjük egy órán át. Ezután 70 ml THF-ben oldott 3,24 g (7 60 mmól) p-metoxi- benzil-7-amino-3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il-metil)-3-cefem-4- karboxilátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük 65 szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton (100:1- 10:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 6,32 g p-metoxi-benzil(6R, 7R)-7-{(Z)2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril- oxi)5 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}- 3-(5-metil2H- tetrazol-2-il-metil)-3-cefem-4 -karboxilátot kapunk.
Az fgy kapott karboxilátból 6,01 g- t feloldunk 6 ml anizol és 30 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk másfél órán át. A reakcióoldatot 200 ml diizopropiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (17) képletű vegyület trifluor- acetátjából 3,57 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
2,48 (3H, s); 3,45 (2H, széles s); 5,23 (IH, d , J=4Hz); 5,38 (2H, széles s); 5,70 (2H, széles s); 5,92 (IH, dd, J=4,8Hz); 6,97 (IH, s); 7,18 (IH, s); 8,28 (IH, s).
IR (KBr, v c— 0): 1790 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 3,5 g-t 30 ml vízben szuszpendálunk és hozzáadunk 960 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, egyenletes oldatot képezve. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist HP-20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (17) képletű vegyület nátriumsójából 2,1 g-t kapunk.
18. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l -metil-piridinium-4-íl- tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (18) képlet
A 2. példa szerint előállított (2) képletű vegyületből 35 4,3 g-t (3,43 mmól) feloldunk 200 ml vízmentes THF-ben és hozzáadunk 1,17 g (10,3 mmól) 1-metil piridin-4-tiont. Az elegyet jeges hűtés mellett és keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át, a reakcióoldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 2,8 g (kitermelés; 59,7 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-acetamido)-3-(l-metil-piridinium-4-il-tio metil)-3- cefem-4-karboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 14 ml trifluor-ecetsav és 2,8 ml anizol elegyében és a rendszert jeges hűtés és keverés közben reagáltatjuk egy órán át. Ezután 140 ml 50 etilétert adunk a reacióoldathoz és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (18) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm);
3,68 (2H, széles s); 4,20 (3H, s); 4,40 (2H, széles s); 5,36 (2H, s); 6,89 (IH, s); 7,16 (IH, s); 7,97 (2H, d, J=6,4Hz); 8,21 (IH, s); 8,67 (2H, d, J=6,4 Hz).
IR (KBr, v c= 0): 1780 cm4.
A fenti trifluor-acetátot 40 ml vízben szuszpendáljuk és nátrium- hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk a szuszpenzió pH-ját, majd az így kapott oldatot HP-20 oszlopon kromatografáljuk; így 0,86 g (kitermelés: 66,7 %) (18) képletű vegyületet kapunk.
-111
HU 198500 Β
19. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-ciklopenteno-1- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (19) képlet
A 2. példa szerint előállított (2) képletíí vegyületből
2,6 g-t (2,1 mmól) feloldunk 40 ml DMF-ben, hozzáadunk 1,03 g (6,3 mmól) l-metil-ciklopenteno[b]piridin-4-tiont és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk három napon át. A reakcióoldathoz adunk 400 ml kloroformot, majd egymást követően mossuk előbb 0,1 n hidrogén-kloriddal, azután nátrium-klorid telített vizes oldatával, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 1,63 g (kitermelés: 55,4 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2(2-tritil-amino-tiazol- 4-il)-2- [ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4piridon-2-il-metoxi-imino]- acetamido} -3-(2,3-ciklopenteno- 1 -metil- piridinium-4-il-tíometil)- 3-cefem-4karboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldunk 8 ml trifluor-ecetsav és 1,6 ml anizol elegyében és az elegyet jeges hűtés és keverés közben reagáltatjuk egy órán át, majd 80 ml etilétert adunk a reakcióoldathoz és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (19) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
1,85-2,51 (2H, m); 2,68-3,52 (4H, m); 3,70 (2H, széles s); 4,11 (3H, s); 4,46 (2H, széles s); 5,38 (2H, s); 6,95 (IH, s); 7,29 (IH, s); 7,86 (IH, d, J=7Hz); 8,38 (IH, s); 8,65 (IH, d, J=7Hz).
IR (KBr, v c=0): 1768 cm-’.
A fenti trifluor-acetátot 20 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, így 0,36 g-t (kitermelés: 45,6 %) kapunk a (19) képletű vegyületből.
20. példa
Nátrium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(1,5 dihidroxi- 4-piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-karboxi-metil- piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (20 képlet)
A 2. példa szerint előállított 2,6 g (2,1 mmól) (2) képletű vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes THF-ben, majd hozzáadunk 1,42 g (6,3 mmól) 1-tbutoxi-karbonil-metiI-piridin-4-tiont és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk két napon át. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfíának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 1,65 g (kitermelés: 53,7 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-acetamido) -3-( 1 -t-butoxi-karbonil-metilpiridinium- 4-il-tiometil)-3-cefem-4-kaiboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket 17 ml trifluor-ecetsav és
3,4 ml anizol elegyében feloldjuk és szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk négy órán át. A rekacióoldathoz adunk 200 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (20) képletű vegyület trifluoracetátját kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,68 (2H, széles s); 4,40 (2H, széles s); 5,36 (2H, s); 5,37 (2H, s); 6,90 (IH, s); 7,13 (IH, s); 8,06 (2H, d, J=7Hz); 8,23 (IH, s); 8,76 (2H, d, J=7Hz).
IR (KBr, v c=0): 1780 cm’1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kormatografáljuk; így 0,321 g (kitermelés: 40,4 %) (20) képletű vegyületet kapunk.
21. példa
Nátrium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (1,5-dihidroxi- 4-piridon-2-il-metoxi-imino)acetamido]-3-(l-karboxi-metil-2,3- ciklopenteno•piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (21) képlet
A 2. példa szerint előállított 2,6 g (2,1 mmól) (2) képletű vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes THF-ben, hozzáadunk 1,67 g (6,3 mmól) 1-t-butoxi-karbonil-metil-ciklopenteno[b]piridin-4- tiont és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk két napon át. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva: így 1,8 g (kitermelés
56,4 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-((Z)-2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-(l-t-butoxi-karbonil -metil-2,3- ciklopenteno-piridinium-4-il-tiometil)-3cefem-4-karboxilát- kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 18 ml trifluor-ecetsav és 3,6 ml anizol elegyében. A kapott reakcióoldathoz adunk 240 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (21) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR (DMSO-dő) δ (ppm):
2,20-2,53 (2H, m); 2,70-3,40 (4H, m); 3,70 (2H, széles s); 4,44 (2H, széles s); 5,33 (2H, széles s);
5,36 (2H, s); 6,93 (IH, s); 7,14 (IH, s); 7,92 (IH, d, J=8Hz); 8,23 (IH, s); 8,64 (IH, d, J=8Hz).
ÍR (KBr, v c= 0): 1783 cm*1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk, a kapott oldatot pedig ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; így 0,517 g-t (kitermelés: 58,0 %) kapunk a (21) képletű vegyületből.
22. példa (6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-t-butoxi-karbonil- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (22) képlet
A 20. példa szerint kapott köztitermékből, a pmetoxi-benzil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriI- oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido)-3-(l-t-butoxi- karbonil-metilpiridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát- kloridból 1,65 g-t (1,12 mmól) feloldunk 8,5 ml trifluorecetsav és 1,7 ml anizol elegyében és az oldatot jéggel hűye és keverve reagáltatjuk egy órán át. A reakcióoldathoz adunk 100 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapjuk a (22) képletű vegyület trifluor-acetátját.
-121
HU 198500 Β
IR (KBr, v c= 0): 1784 cnr1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk, majd a kapott oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; 5 így 0,325 g (kitermelés: 38,9 %) (22) képletö vegyületet kapunk.
23. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- 10
-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-t-butoxi-karbonil- metil-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il~tiometil)-3-cefem-4- karboxilát előállítása. (23) képlet
A 21. példában kapott reakciós köztitermékből, a 15 p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3-(l- t-butoxi-kaibonil-metil2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il- tiometil)-3-cefem-4karboxilát-kloridból 1,8 g-t (1,19 mmól) feloldunk 9 20 ml trifluor-ecetsav és 1,8 ml anizol elegyében és az elegyet jeges hűtés közben keverve reagáltatjuk egy órán át. A reakcióoldathoz adunk 100 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapjuk a (23) képletö vegyület trifluor-acetátját. 25
NMR (DMSO-do) δ (ppm):
1,48 (9H, s); 1,99-2,55 (2H, m); 2,72-3,52 (4H, m); 3,69 (2H, széles s); 4,43 (2H, széles s); 5,37 (2H, s); 5,40 (2H, s); 6,90 (IH, s); 7,19 (IH, s);
7,91 (IH, d, J=8Hz); 8,28 (IH, s); 8,65 (IH, d, 30 J=8Hz).
ÍR (KBr; v c=0): 1782 cm'1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. Az így kapott 35 oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; így 0,55 g (kitermelés: 58,8 %) (23) képletű vegyületet kapunk.
24. példa 40 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxÍ-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[ 1,5- aJpirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (24) képlet
Az 1. példa szerint előállított 3,8 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsavat feloldunk 20 ml THF-ben, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 765 mg (5 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,03 g (5,5 mmól) ciklohexil-karbodiimidet és az elegyet vizes fürdőn keverjük két órán át. Ezután 2,5 g (5 mmól) p-metoxi- benzil-7-amino-3-(5-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il- tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatunk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson szárítjuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként éter és THF (2:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva: így 3,0 g p-metoxi-benzil(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)-2-[l,5di(benzhidril-oxi)-4-píridon-2-il-metoxi-imino]- acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tio metil)- 3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Ezt a karboxilátot 15 ml trifluor-ecetsav és 3 ml anizol elegyéhez adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük két órán át. A reakcióoldatot 200 ml izopropiléterbe öntjük és a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapunk 2,0 g-t a (24) képletö vegyület trjfluor-acetátjából.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
2,60 (3H, s); 3,72 (2H, széles s); 4,45 (2H, széles s); 5,22 (IH, d, J=5Hz); 5,38 (2H, széles s); 5,85 (IH, széles s); 6,92 (IH, s); 7,17 (IH, s); 7,27 (IH, s); 8,20 (IH, s); 8,50 (IH, s); 9,80 (IH, s).
IR (KBr, V c= 0): 1780 cm'1.
A fenti trífluor-acetátjából 2,0 g-t 60 ml vízben szuszpendálunk és 2,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot hozzáadva feloldjuk. A nem oldódó részeket kiszűrjük, a vizes fázist 20 ml n-butanollal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, pH-ját In hidrogén-klorid hozzáadásával 3,5-re állítjuk, majd kiszűrjük a képződő csapadékot, azt egymást követően mossuk előbb vízzel, azután etiléterrel, végül acetonnal és a kapott terméket hozzáadjuk 150 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 15 ml vizes oldathoz és az oldatot fagyasztva szárítjuk; így a (24) képletű vegyület nátriumsójából 1,0 g-t kapunk.
Az 1. és 2. hatásvizsgálati példában leírt farmakológiai kísérletek eredményeit az alábbi 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Minimális inhibitáló koncentráció [pg/ml]
Baktérium 3 4 Vegyület (pld.) 5 6 18 19 CTX CAZ CFS
S.aureus FDA 209-P JC-I 6,25 12,5 50 25 6,25 12,5 3,13 12,5 3,13
E.coliML4707 0,05 0,1 <0,025 <0,025 <0,025 0,05 <0,025 0,2 50
K.pneumoniae No. 42 0,1 0,2 <0,025 0,05 0,05 0,1 0,1 0,39 >100
P.vulgaris No. 33 0,05 0,1 <0,025 0,05 0,1 0,2 0,05 0,1 -
S.marcescens No. 16-2 0,78 0,39 0,39 0,39 0,78 1,56 6,25 1,56 >100
E.cloacae Nek 39 0,78 0,39 0,39 0,78 0,39 0,2 3,13 1,56 >100
A.calcoaceticus No. 4 - 3,13 12,5 1,56 3,13 3,13 6,25 25 6,25 50
P.aeruginosa K-l 3 0,39 0,2 0,1 0,2 0,78 1,56 25 3,13 3,13
P.aeruginosa Y-l 0,2 0,39 0,1 0,1 0,2 0,78 12,5 1,56 1,56
P.cepacia 23 0,1 0,2 0,05 0,1 0,2 0,39 3,13 1,56 >100
Inokulált cellák száma: 106 CFU/ml CTX: cefotaxim; CAZ: ceftazidim; CFS: cefsulodin
-131
HU 198500 Β
2. táblázat
Hatékony dózis ED50 [mg/kg]
Vegyület (pld.)
Baktérium 3.4 5 6 18 19 CTX CAZ CFS (inokul. menny.)
S. aurens Smith
7,7 x 107 cella/egér E.coliML4707 12 8,7 - 42 2,9 - 3,1 17 -
1,1 x 106 cella/egér P.aeniginosa K-13 0,11 0,16 0,12 0,13 0,034 0,077 0,095 0,73 >100
3,0 x 104 cella/egér P.aeruginosa Y-l 9,7 12 18,9 4,6 13 9,6 >100 31 39
4,0 x 105 cella/egér 2,6 4,0 - 1,4 2,0 7,8 >200 16 13
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    I. Eljárás az (I) általános képletú cefem-karbonsavszármazékok - ebben a képletben 20
    Rl jelentése vinilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport, -CH2A vagy -CH2-S-A általános képletű csoport, és ez utóbbiakban
    A jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazo- 25 lil-, triazolil-, triazinil-, triazolo-pirimidinil-, piridiniumil- vagy ciklopenteno-piridiniumil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 szénatomos 30 alkoxi-karbonil-metll-csoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-metil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-3 szénatomos alkil)- vagy egy alkil-részben 1-4 szénatomos 35 alkoxi- karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve illetőleg kvatemerezve - és alkálifémsóik, különösen nátriumsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol 40 R2 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport - vagy ennek reakcióképes származékát egy (IH) általános képletű vegyülettel - ahol 45 Rl jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű reakciótermékben adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy 50
    b) az Rí helyén -CH2S-A általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése 55 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport - vagy ennek reakcióképes származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő csoport, X jelentése klór-, 60 bróm- vagy jódatom, vagy acetoxicsoport - reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű reakcióterméket - ahol R2, R3, R4, R5 és X a fenti jelentésűek - egy (VH) általános képletű vegyülettel — ahol Hét jelentése valamely, áz A fenti meghatározásában említett és adott esetben az ott megadott módon helyettesített heterociklusos csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (VHI) általános képletű reakciőtermékben - ahol R2, R3, R4, R5 és Hét a fenti jelentésűek - adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítunk, és kívánt esetben egy szabad kaibonsav alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet alkálifémsővá, különösen nátriumsővá alakítunk, vagy a só alakjában kapott vegyületet szabad karbonsavvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1987. 06. 25.)
  2. 2. Eljárás olyan (I) általános képletű cefem-karbonsavszármazékok és alkálifémsóik előállítására, amelyek képletében Rí jelentése -CH2-S-A általános képletű csoport és ebben A jelentése adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, karboxi-metil-csoporttal vagy az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metil-csoporttal helyettesített illetőleg kvaternerezett piridiniumil- vagy ciklopenteno- piridiniumil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyület - ahol R2, R3 és R4 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottad - vagy ennek reakcióképes származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy acetoxicsoport, Rs jelentése a karboxilcsoportot védő csoport - reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fentivel egyező egy (VH) általános képletű vegyülettel - ahol Hét jelentése valamely, az A jelen igénypontbeli meghatározásában említett és adott esetben az itt megadott módon helyettesített heterociklusos csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (VHI) általános képletű reakciótermékben - ahol R2, R3, R4, Rs és Hét a fent megadott jelentésűek - adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; és kívánt esetben egy szabad karbonsav alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet alkálifémsóvá, különösen nátriumsóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1986. 07. 01.)
  3. 3. Eljárás olyan (I) általános képletű cefem-karbonsavszármazékok és alkálifémsóik előállítására, amelyek képletében
    Rl jelentése vinilcsoport, az alkil-részben 1-4 szénatomos alkanpil-oxi-metil-csoport, -CH2A vagy CH2-S-A általános képletű csoport és az utóbbiakban
    -141
    HU 198500 Β
    A jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, triazolil-, triazinil vagy triazolo-pirimidinilcsoport és ezek a heterocildusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 5 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal helyettesítve és/vagy nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, kaboxi-metil- vagy di/1-4 szénatomos alkil(-amino-)l-3 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesítve vagy kvater- 10 nerezve lehetnek, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol R.2 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése egymástól füg- 15 getlenül hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport - vagy ennek rcakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol
    Rí jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot 20 védő csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű reakciótermékben adott esetben jelenlevő védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk; vagy
    b) a szűkebbkörű (I’) általános képletnek - ahol Hét 25 jelentése valamely az A jelen igénypontbeli meghatározásában említett és adott esetben az itt megadott módon helyettesített heterociklusos csoport
    - megfelelő vegyületek előállítása esetén valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelen- 30 tése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő csoport.
    X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy acetoxicsoport - egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Hét jelentése megegyezik a fent megadottal - reagáltatjuk, majd a kapott (VHI) általános képletű reakcióteimékben - ahol R2, R3, R4, R5 és Hét a fent megadott jelentésűek - adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; és kívánt esetben egy szabad karbonsav alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet alkálifémsóvá, különösen nátriumsóvá alakítunk, vagy a só alakjában kapott vegyületet szabad karbonsavvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 18.)
  4. 4. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-karbonsav- származékot ahol Rí jelentése egyezik az 1, igénypontban megadottal - vagy annak alkálifém-, különösen nátriumsóját valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy más segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1987. 06. 25.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékot - ahol Rí jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 07. 01.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékot - ahol Rí jelentése egyezik a 3. igénypontban megadottal - alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 08. 18.)
HU872882A 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same HU198500B (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU892782A HU209126B (en) 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(4-pyridon-2-yl-methoxy-imino)-acetic acid derivatives
HU825790A HU207296B (en) 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing substituted 2-hydroxy-methyl-4-pyridone derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15270686 1986-07-01
JP19159086 1986-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44259A HUT44259A (en) 1988-02-29
HU198500B true HU198500B (en) 1989-10-30

Family

ID=26481559

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872882A HU198500B (en) 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same
HU892782A HUT56099A (en) 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(4-pyridon-2-yl-methoxy-imino)-acetic acid derivatives
HU908257A HUT56071A (en) 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing substituted 2-hydroxymethyl-4-pyridone derivatives

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892782A HUT56099A (en) 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(4-pyridon-2-yl-methoxy-imino)-acetic acid derivatives
HU908257A HUT56071A (en) 1986-07-01 1987-06-25 Process for producing substituted 2-hydroxymethyl-4-pyridone derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4822786A (hu)
EP (1) EP0251299B1 (hu)
KR (1) KR930007418B1 (hu)
CN (1) CN1022036C (hu)
AT (1) ATE110729T1 (hu)
AU (3) AU597676B2 (hu)
CA (1) CA1283404C (hu)
DE (1) DE3750443T2 (hu)
ES (1) ES2062974T3 (hu)
HU (3) HU198500B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028601A (en) * 1987-04-30 1991-07-02 Meiji Saika Kaisha, Ltd. Cephalosporin compounds and antibacterial agents
JPH0633281B2 (ja) * 1987-11-11 1994-05-02 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
JPH0686463B2 (ja) * 1988-07-01 1994-11-02 明治製菓株式会社 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
DE3826846A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Goedecke Ag Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JPH0248580A (ja) * 1988-08-10 1990-02-19 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セファロスポリン系化合物及び抗菌剤
EP0400805A1 (en) * 1989-04-25 1990-12-05 Toshiyasu Ishimaru Cephalosporin compounds and their use
JPH03176473A (ja) * 1989-12-01 1991-07-31 Kaken Pharmaceut Co Ltd ピリジン―ｎ―オキシド誘導体及びその製法
EP0579221A1 (en) * 1992-07-17 1994-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
JPH11124384A (ja) * 1997-10-17 1999-05-11 Otsuka Chem Co Ltd ３−セフェム化合物の製造法
US6352770B1 (en) 1999-01-15 2002-03-05 Bic Corporation Correction tape having dye migration blocking properties
CN101410111B (zh) 2005-12-07 2012-12-12 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
KR101320718B1 (ko) 2007-03-23 2013-10-21 바실리어 파마슈티카 아게 세균 감염 치료용 조합 약제
ES2789177T3 (es) 2010-08-10 2020-10-26 Melinta Therapeutics Inc Derivados de éster del ácido borónico cíclicos, procedimiento para la preparación y usos terapéuticos de los mismos
WO2013033461A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
AU2014204046B2 (en) 2013-01-04 2017-02-23 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CA2894891A1 (en) 2013-01-04 2014-07-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
EP3140310B1 (en) 2014-05-05 2019-08-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronate salts and uses thereof
CN106459096B (zh) 2014-05-19 2019-03-08 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
ES2761778T3 (es) 2014-12-19 2020-05-21 Rempex Pharmaceuticals Inc Aparato y proceso de flujo continuo para la producción de derivados de ácido borónico
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
ES2894251T3 (es) 2016-06-30 2022-02-14 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos
CN107641119B (zh) 2016-07-21 2019-11-08 中国科学院上海药物研究所 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途
CN111212843A (zh) 2017-10-11 2020-05-29 Qpex生物制药有限公司 硼酸衍生物及其合成
CN112409383A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 上海交通大学医学院 一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ZA806977B (en) * 1979-11-19 1981-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
US4616081A (en) * 1982-07-07 1986-10-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Cephalosporin compounds
JPS59167576A (ja) * 1983-03-15 1984-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS59219282A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物およびその中間体
GB8329043D0 (en) * 1983-10-31 1983-11-30 Hider R C Pharmaceutical compositions
GB8410289D0 (en) * 1984-04-19 1984-05-31 Callingham B A Pharmaceutical compositions
AU586229B2 (en) * 1985-04-01 1989-07-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
DE3826846A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Goedecke Ag Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN87104590A (zh) 1988-01-13
EP0251299A3 (en) 1989-10-11
US4822786A (en) 1989-04-18
AU635174B2 (en) 1993-03-11
HUT56071A (en) 1991-07-29
KR930007418B1 (ko) 1993-08-10
HUT44259A (en) 1988-02-29
AU6214390A (en) 1990-12-20
AU7493187A (en) 1988-01-07
AU597676B2 (en) 1990-06-07
AU1962892A (en) 1992-09-10
HU908257D0 (en) 1991-06-28
EP0251299A2 (en) 1988-01-07
CN1022036C (zh) 1993-09-08
US4883879A (en) 1989-11-28
AU627067B2 (en) 1992-08-13
EP0251299B1 (en) 1994-08-31
ATE110729T1 (de) 1994-09-15
DE3750443D1 (de) 1994-10-06
DE3750443T2 (de) 1995-04-20
KR880001674A (ko) 1988-04-26
ES2062974T3 (es) 1995-01-01
HUT56099A (en) 1991-07-29
CA1283404C (en) 1991-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198500B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same
HU204531B (en) Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4727071A (en) Cephalosporin compounds
FI74971C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening.
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
EP0238061B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
HU198726B (en) Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
US4874856A (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
JP3115455B2 (ja) 新規セファロスポリン誘導体
US4958019A (en) Intermediates for synthesis of cephalosporin compounds
PL135611B1 (en) Method of obtaining novel cephalosporinic derivatives
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
EP0883621A1 (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
CA1333713C (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
KR930007414B1 (ko) 세팔로스포린 화합물 제조용 중간체
JPH093074A (ja) セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
CA2054958A1 (en) Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
KR100449775B1 (ko) 신규세팔로스포린유도체및그중간체
JPH0686462B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
HU201946B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR19990068967A (ko) （e）-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee