HU198500B - Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents
Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198500B HU198500B HU872882A HU288287A HU198500B HU 198500 B HU198500 B HU 198500B HU 872882 A HU872882 A HU 872882A HU 288287 A HU288287 A HU 288287A HU 198500 B HU198500 B HU 198500B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- cephem
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új cefem-karbonsav-származékok, valamint az új cefem-karbonsav-származékokat hatóanyagként tartalmazó baktériumellenes gyógyászati készítmények előállítására.
Már számos antibiotikus hatású cefem-karbonsav-sxármazék ismert, köztük a cefazolin és a cefalotin (Keflin), de az ismert antibiotikus cefem-karbonsav-származékok egyike sem bizonyult kielégítően antibiotikus hatásúnak, különösen a Gram-negatív baktériumok közül a Pseudomonas aeruginosa ellen.
A találmány alapja az a felismerés, hogy ha a cefemgyűrű 7- helyzetébe új szubsztituenst viszünk be, olyan új cephalosporin származékokat kaphatunk, amelyek baktériumellenes hatékonysága kiemelkedő mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokkal szemben, s különösen a Pseudomonas aeruginosa ellen.
A találmány szerint előállítható új cefem-karbonsavszármazékok (I) általános képletében
Rl jelentése vinilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport, -CH2A vagy -CH2-S-A általános képletű csoport, és ' ez utóbbiakban
A jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, triazolil-, triazinil-, triazolo-pirimidinil-, piridiniumil- vagy ciklopenteno-piridiniumil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy nitrogénatom 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-metil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-3 szénatomos alkil)-vagy egy alkil- részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve illetőleg kvatemerezve.
A tia-diazolil-tiocsoport lehet pl. 1,3,4-tia-diazolil-tio-, 1,2,3-tia-diazolil-tio- vagy 1,2,4-tia-diazolil-tiocsoport. A triazolil-tiocsoport lehet pl. lH-l,2,3-triazolil-tio-, 4H-1, 3,4 triazolil-tio- vagy 2H-l,2,4-triazolil-tiocsoport. Hasonlóképpen a triazolo-pirimidinil-tiocsoport lehet pl. sz-triazolo[l,5- a]pirimidiniltio- vagy lH-triazolo[4,5-e]pirimidinil-tiocsoport.
A találmány szerint előállítható új cephalosporin származékok körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható alkálifém-, főleg nátriumsői is.
A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyüietekre az alábbiakban adunk konkrét példákat, amelyekre természetesen ezen vegyületek köre nem korlátozódik.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-di -hidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-Ímino)-acetamido]-3-(1,2,3-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4-kaibonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-)l ,5-di -hidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-karboxi-5-metil-sz-tiazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]2
-3-[l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-il-tíometil]-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidrcxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -karboxi-metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-kabonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tíometil]-3-cefem-4-kaibonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido)-3-(1,3,4-da-diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamjdo]-3-(2-metil-1,3,4-tia-diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l,2,5,6-tetrahidro-2- metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-etoxi-karbonil-metil- 4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il-tiometil)-3-c efem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-vinil-3-cefem~4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil]-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l 3-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-karboxi-metil-4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3(1 -metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-kaboxilát.
(6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-d ihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-ciklopenteno-l- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát.
A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-díhidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3 (1-karboxi-metil- piridinium-4-il-tiotnetil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója.
A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tÍazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-karboxi-metil-2,3- ciklopenteno-piridinium-4-il tiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója.
(6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxí-imino)-acetamido]-21
HU 198500 Β
-3-(l-t-butoxi-karbonil- metiI-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -t-butoxi-karbonil-metil-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav.
A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek mind szabad alakban, mind gyógyászatilag elfogadható alkálifémsóik, különösen nátriumsóik alakjában használhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű cephalosporinszármazékok körébe tartoznak a különböző szerkezeti izomerek, nevezetesen az alábbiakban bemutatott (Z)-, illetve (E)-izomerek, továbbá keto-, illetve enol-alakú tautomer izomerek.
Az (I) általános képlet 7-helyzetű szerkezeti részéből kirajzoltuk (I-a) jelöléssel az acetamidocsoport és a metoxi- imino-csoport közötti kapcsolatot és alatta szembeállítjuk ezen részszerkezeteket (Z)-izomerjét az (E)-izomerrel. Ugyancsak kirajzoltuk (I-b) jelöléssel az említett metoxicsoporttal kapcsolódó 1,5dihidroxi-4-piridon-2-ilcsoportot és alatta szembeállítjuk ezen részszerkezeteket keto-alakú, illetve enolalakú izomerjét. A találmány szerint előállított céltermék lehet ezen izomerek elegye is. Egyszerűbb tárgyalás kedvéért a továbbiakban a keto-alak szerinti elnevezést fogjuk alkalmazni.
A találmány szerint az új (I) általános képletű cephalosporin- származékok különbözőképpen állíthatók elő. Két tipikus eljárásváltozatot ismertetünk részletesen.
a) eljárás:
Az a) eljárásban egy (Π) általános képletű vegyületet - R2 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport vagy a (H) általános képletű vegyület reakcióképes számiazékát egy (IH) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Rí jelentése a már megadott és R5 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoportot védő csoport.
A reakciótermék (IV) általános képletű, amely képletben Rí, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott. Látható, hogy ha R2-R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, a (IV) általános képlet megegyezik az (I) általános képlettel, a kapott reakciótermék tehát már a céltermék. Ha R2-R5 közül legalább egynek a jelentése védőcsoport, akkor a reakciótermék ebben tér el a kívánt célterméktől és a főreakció lezajlása után a (IV) képletű reakciótermékekből önmagában ismert módon eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t. A szabad alakban kapott célterméket kívánt esetben önmagában ismert módon konvertáljuk annak - kívánt típusú - sójává,
Aminocsoport védő (R2) csoportként alkalmazható egyebek között rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetil- szililcsoport; acilcsoport, pl. formilcsoport, klór- acetilcsoport, p-metoxi-benzil-oxi-karbonilcsoport, t-butoxi- karbonilcsoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport vagy p- nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport;
továbbá aralkilcsoport, pl. benzil-, p-metoxi-benzil, p-nitro-benzilcsoport, benzhidrilcsoport (difenil-metilcsoport) vagy tritilcsoport (trifenil-metilcsoport). A továbbiakban a képletekben a tritilcsoportot Tr, a fenilcsoportot Ph szimbólummal jelöljük.
Hidroxilcsoportot védő (R3, R4) csoportként alkalmazható rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetil-szilicsoport; acilcsoport, pl. formil-, acetil-, propionil-, metoxi-acetil- vagy metoxi-propionilcsoport; aralkilcsoport, pl. benzil-, p- metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport, metoxinetilcsoport, allilcsoport vagy piranilcsoport.
Karboxilcsoportot védő (R5) csoportként alkalmazható rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetilszililcsoport, benzhidrilcsoport, β-metil-szulfonil-etilcsoport, fenacilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, t-butilcsoport, p-nitro- benzil-csoport vagy 2,2,2-triklóretilcsoport.
Az a) eljárásban az anyagokat általában oldószerben reagáltatjuk -50 és + 50 *C közötti hőmérsékleten. Áz oldószer megválasztására egyetlen kikötés, hogy inért legyen a reakcióra nézve, mindazonáltal előnyös, ha oldószerként acetonítrilt, dimetil- szulfoxidot (DMSO), diklór-metánt, diklór-etánt, kloroformot, etilétert, etanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt (THF), acetont, etil-acetátot, dimetil-formamidot (DMF) vagy dimetil-acetamidot alkalmazunk, akár közülük egyet választva, akár többet alkalmasan elegyítve. A reakció egyes lépéseiben az oldószer lehet eltérő.
A (II) általános képletű kiindulási anyag szabad karbonsav alakjában is alkalmazható, továbbá a karbonsav sója vagy reakcióképes egyéb származéka alakjában. Alkalmas reakcióképes származék lehet pl. a savhalogenidje (savklorid, savbromid, stb.), aktív észtere (pl. benzo-triazolészter, ciano-metilészter, nitro-fenilészter, N-hidroxi-szukcimidészter vagy N-hidroxi- ftálimidészter), savanhidrides elegyek (pl. savanhidridek elegye etoxi-karbonsavval, izobutoxikarbonsavval vagy trimetil- acetáttal), aktív amid vagy aktív azid.
Ha a (II) általános képletű kiindulási anyagot szabad karbonsavas alakjában alkalmazzuk, előnyös kondenzációs reagens alkalmazása, amely lehet pl. Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy Ν,Ν’-dietil- karbodiimid. Attól függően, hogy a karbonsav milyen reakcióképes származékát alkalmazzuk, egyes esetekben célszerű lehet a kiindulási anyagokat bázis jelenlétében reagáltatni, a reakció nyugodt lezajlásának előmozdítására. Ilyen esetben bázisként alkalmazható pl. a szervetlen bázisok közül nátrium-hidrogén- karbonát vagy kálium-karbonát és a szerves bázisok közül trhnetil-amin, trietil-amin, dimetil-anilin, piridin, N-metil- morfolin, diciklohexil-amin vagy dietil-amin.
A védőcsoportok (R2, R3, R4, R5) eltávolítása ismert módon végezhető, figyelembe véve a módszer megválasztásánál az amino-, hidroxil-, illetve karboxilcsoportot védő mindenkori adott csoport anyagi tulajdonságait és várható magatartását a (IV) általános képletű reakciótermékről való leválasztása során.
b) eljárás:
Az (I) általános képlet részképletét képező (I’) általános képletű· céltermékeket - Hét jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, amelyben a heterociklusos gyűrű mono- vagy biciklusos, 1-5 3
HU 198500 Β oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal - úgy állíthatjuk elő, hogy a már említett (II) általános képletú kiindulási anyagot - R2, R3, Rt jelentése a már megadott
- egy (V) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk
- R5 jelentése a már megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, illetve acetoxicsoport - és az így kapott (VI) általános képletú reakcióterméket R2, R3, R4, R5 ős X jelentése a már megadott - egy (VII) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Hét jelentése a már megadott. Az
HS-Het (VH) így kapott reakciótermék (VIII) általános képletú, amely képletben R2, R3, R4, R5 és Hét jelentése a már megadott. Ha R2, R3, Rt, R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, a (VHI) általános képlet megegyezik a céltermék (I’) általános képletével. Ha R2-R5 közül legalább az egyik jelentése védőcsoport, akkor egy további lépésben ismert módszer alkalmazásával eltávolítjuk a reakciótermékből a védőcsoporto(ka)t és így kapjuk az (I*) általános képletú célterméket. A szabad alakban ismert módon konvertáljuk annak
- kívánt típusu - sójává.
A b) eljárásban is -50 és +50 ’C közötti a reakció hőmérséklet és az oldószerre- csak azt kell kikötni, hogy legyen a reakcióra nézve inért. Mindazonáltal előnyös, ha oldószerként a kővetkezők valamelyikét alkalmazzuk: acetonitril, DMSO, diklór-metán, diklór-etán, kloroform, etiléter, metanol, dioxán, THF, aceton, etil-acetát, DMF vagy dimetil-acetamid. A felsoroltak közül többnek az elegye is alkalmazható és a reakció egyes lépéseiben eltérő oldószerek alkalmazhatók.
A (VII) általános képletú reagens alkalmazható a vegyület szabad alakjában is; előnyösen alkalmazzuk annak alkálifémsóját, pl. nátriumsóját vagy káliumsóját. A reakcióidő a kiindulási anyag típusától, az oldószertől, stb. függően eltérő, általában megfelelő annak megválasztása a néhány óra és a néhány nap közötti tartományon belül. A reakcióelegy pH-ját általában 2 és 8 közötti értékre, előnyösen semleges szintre állítjuk. Egyes esetekben a reakció nyugodt lezajlásának elősegítése céljából a reakcióelegyhez adunk egy felületaktív hatású kvaterner ammőniumsót, amely lehet pl. trimetil-benzil-ammónium-bromid vagy trietil-benzil-ammónlum-hidroxid. A levegőben való oxidáció meggátlása céljából előnyös a kiindulási anyagokat inért, pl. nitrogén atmoszférában reagáltam!, ami kedvező eredményt biztosít.
A védőcsoportokat (R2, R3, R4, Rs) a (Vni) általános képletú reakciótermékből ismert módon távolíthatjuk el, Figyelembe véve a mindenkori védőcsoport anyagi tulajdonságait.
Az alábbiakban mutatott 1. és 2. táblázatokban látható, hogy a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletú cephalosporinszármazékok (és sóik) kiemelkedő baktériumellenes és fertőzés-megelőző hatékonyságot mutatnak. Kiemelkedő a hatékonyságuk a Gram-pozitív baktériumok körébe tartozó néhány kórokozó baktérium ellen. Az új vegyületek különösen jelentős tulajdonsága, hogy számottevő a hatékonyságuk a Pseudomonas aeruginosa ellen. Ilyenformán tehát a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek és sóik jól használhatók baktériumellenes hatóanyagként, illetve olyan kemoterápiái szerekként, amelyekkel melegvérű állatok, s ezen 4 belül emberek és házi állatok kezelhetők. Egyaránt alkalmazhatók Gram-pozitív, illetve Gram-negatív baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére, így hasznos adalékként alkalmazhatók ezenkívül állati tápszerekben is.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik szájon át és más úton (pl. intravénásán, intramuszkulárisan, bőr alá) egyaránt beadhatók. Az adagolás függ a kezelendő életkorától, testtömegétől, általános állapotától, a betegség fokától, stb. Általában a napi adag 0,2 g és 10 g,. előnyösen 0,5 g és 4,0 g közötti. Úgyszintén kikészíthető a találmány szerint előállítható új hatóanyag, az (I) általános képletű vegyület, illetve sója, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozók valamelyikével akár szájon át, akár parenterális úton való beadásra. A gyógyászatilag elfogadható hordozó lehet pl. zselatin, laktóz, fruktóz, nátrium-klorid, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olaj vagy más gyógyszerészeti hordozó. A gyógyászati készítmény lehet szilárd alakú, pl. tabletta, granulátum, kapszula, mikrokapszula vagy por, s lehet cseppfolyós, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Szükség szerint a készítmény tartalmazhat egyéb adalékanyago(ka)t, amilyen pl. a stabilizáló, nedvesítő, emulgeáló szer vagy más konvencionális adalék.
Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása során kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, amely képletben R2, R3 és R4 jelentése a már megadott, úgyszintén alkalmazható a (Π) általános képletú vegyület reakcióképes. származéka. Ilyen reakcióképes származékként alkalmazható egyebek között ennek a vegyületnek a savhalogenidje, pl. savkloridja vagy savbromidja; aktív észtere, pl. benzo-triazolészter, ciano-metilészter, nitro-fenil-észter, N-hidroxi-szukcinimidészter vagy N-hidroxi-ftálimid-észter, savanhidrides elegye, pl. olyan savanhidrides elegy, amely tartalmaz etoxi-karbonsavat, izobutoxi-karbonsavat vagy trimetil- acetátot; továbbá valamely aktív amidja vagy aktív azidja.
A (II) általános képletű köztitermék előnyösen az A folyamatábrán mutatott lépéssorozatban állítható elő:
A (IX) képletű kojisav fenolos hidroxilcsoportját ismert módon védjük, így kapjuk a (X) általános képletű vegyületet (R3 jelentése a már megadott). Ezt a vegyületet vízzel hígított alkoholban kezeljük hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal és nátrium- acetáttal a szobahőmérséklet és 60 ’C közötti hőmérsékleten, így (XI) általános képletű terméket kapunk, amely képletben R3 jelentése a már megadott. A (XI) általános képletű reakciótermék N-oxidját ugyancsak ismert módon védjük, s így kapjuk a (ΧΠ) általános képletű vegyületet, amely képletben R3 és R4 jelentése a már megadott. Ezután a (ΧΠ) általános képletű vegyületet N- hidroxi-ftálimiddel reagáltatjuk vízmentes oldószerben (amely lehet pl. dioxán, THF, DMF vagy dimetil-acetamid), trifenil- foszfin és azido-karbonsav-dietilészter jelenlétében.
Az így kapott (XHI) általános képletű vegyületet - R3 és R4 jelentése a már megadott - hidrazinnal kezelve kapjuk a (XIV) általános képletű köztiterméket. Végül a (Π) általános képletű vegyületet, mint ezen szintézis céltermékét úgy kapjuk, hogy a (XIV)
HU 198500 Β általános képletű vegyületet - R3 és R4 jelentése a már megadott - egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R2 jelentése a már megadott.
A találmány a továbbiakban hatásvizsgálati példákkal és előállítási példákkal ismertetjük részletesebben; a találmány nem korlátozódik ezen konkrét példákra.
1. hatásvizsgálati példa: a minimális inhibitáló koncentráció meghatározása.
A Hg/ml dimenzióban kifejezett minimális inhibitáló koncentrációt (M.I.C.) mindegyik vizsgált hatóanyagnál agarlemezes hígítási módszerrel mérjük, amely a Japán Kémiai Terápia Akadémia szabványos vizsgálati módszere, ehhez alkalmazva a Nissui K.K. által gyártott Muller-Hinton agar tenyészközeget. A hatóanyagok hatását a következő teszt baktériumokkal vizsgáltuk:
Staphylococcus aureus FDA 209-P JC-1;
Escherichia coli ML 4707;
Klebsiella pneumoniae No. 42;
Proteus vulgáris No. 33;
Serratia marcescens No. 16-2;
Enterobacter cloacae Nek 39;
Acinetobacter calcoaceticus No. 4;
Pseudomonas aeruginosa K-13;
Pseudomonas aeruginosa Y-l; és
Pseudomonas cepacia 23.
Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
2. hatásvizsgálati példa: fertőzés-megelőző hatás.
hetes, 17-19 g testtömegű, JCL:JCR fajtájú hím egereket alkalmazunk 6-10 állatos csoportokban. A hatóanyagok hatását a következő teszt baktériumokkal vizsgáljuk:
a) Staphylococcus aureus Smith,
b) Escherichia coli ML 4707,
c) Pseudomonas aeruginosa K-13 és
d) Pseudomonas aeruginosa Y-l.
A teszt baktériumokat 37 ’C hőmérsékleten tizenhat órán át tenyésztjük táptalajon. A tesztmintákat a baktérium típusától függően készítjük: a c) és d) teszt baktériumokkal 0,5-5 %-ban mucint tartalmazó oldatokat készítünk, az a) és b) teszt baktériumokkal mucint nem tartalmazó oldatokat készítünk. A baktérium-oldatokat intraperitoneálisan inokuláljuk az egerekbe 0,5-0,5 ml-nyi adagolással, majd egy óra eltelte után a hatóanyagmintákat tartalmazó oldatokat adjuk be esetenkénti eltérő adagolással bőr alá. Ezután hét napig figyeljük az egereket (halál, túlélés). A hét nap alatt kapott túlélési rátákból Probit módszerrel határozzuk meg az ED50 értékeket Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
A (H) általános képletű köztitermék előállítását ismerteti az 1. példa, a többi példa az (I) általános képletű céltermékek előállításának egy vagy több lépését ismerteti.
1. példa (Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása. (1) képlet
Ezt a vegyületet az A folyamatábrán mutatott lépésekben áUítjuk elő.
(A) 5-Benzhidril-oxi-2-hidroxi-metil-4-piron előállítása.
A szintézist az 1-1 folyamatábra szemlélteti. 14,2 g (0,1 mól) kojisavat (2-hidroxi-metil-5-hidroxi-y-piron) adunk 400 ml etanolhoz, amelyben - 60 ’C-ra hevítve - feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 29,1 g (0,15 mól) difeníldiazo-metánt és az elegyét szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldatot szárazra pároljuk és hozzáadunk 300 ml benzolt, majd kiszűrjük a nem oldódó részeket. A szűrlethez 300 ml vizet adunk, a képződő csapadékot kiszűrjük és benzollal mossuk; így a cím szerinti pironszármazékból 17,5 g-ot (kitermelés: 56,8 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
4,33, (2H, s); 6,29 (IH, s); 6,49 (IH, s); 7,36 (10H, s); 7,44 (IH, s).
(Β) 1 -Hidroxi-2-hidroxi-metil-5-benzhidril-oxi4-piridon előállítása.
A szintézist az 1-2 folyamatábra szemlélteti. Az (A) lépésben kapott termékből 17,5 g-t (0,0568 mól) hozzáadunk 60 ml etanol és 60 ml víz elegyéhez és abban feloldjuk, majd hozzáadunk 39,5 g (0,568 mól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 77,2 g (0,568 mól) nátrium-acetát-trihidrátot és az elegyet keverés közben, 60 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk tizennyolc órán át. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és mossuk egymást követően előbb vízzel, azután etanollal, végül etiléterrel, majd szárítjuk; így kapunk a cím szerinti piridonszármazékból 8,1 g-t (kitermelés: 44,0 %).
NMR-spektrum (DMSO-de) δ (ppm):
2,71 (2H, s); 6,65 (IH, s); 6,87 (IH, s); 7,26-7,63 (10H, m); 7,93 (IH, s).
(C) 1,5-Di(benzhidril-oxi)-2-hidroxi-metil-4-piridon előállítása.
A szintézist az 1-3 folyamatábra szemlélteti. A (B) lépésben kapott termékből 8,1 g-t (0,0251 mól) hozzáadunk 125 ml DMSO-hoz és abban - 100 ’C-ra hevítve - feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5,2 g (0,0375 mól) káliumkarbonátot, 5,6 g (0,0375 mól) nátrium-jodidot és
6,7 ml (0,0375 mól) benzhidril-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldathoz ezután fokozatosan hozzáadunk jeges vizet, a képződő csapadékot kiszűrjük és egymást követően mossuk előbb vízzel, majd etiléter és n-hexán 2:1 arányú elegyével, végül szárítjuk; így a cím szerinti termékből 12,3 g-t (kitermelés: 100 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
4,35 (2H, s); 5,96 (IH, s); 6,06 (IH, s); 6,55 (IH, s); 6,75 (IH, s); 7,26 (20H, s).
(D) 2-Ftálimido-oxi-metil-l ,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon előállítása.
A szintézist az 1- 4 folyamatábra szemlélteti. A (C) lépésben kapott termékből 12,3 g- t (0,0251 mól) hozzáadunk 125 ml DMF-hez és abban feloldjuk, majd hozzáadunk 250 ml vízmentes THF-t, 4,1 g (0,0251 mól) N-hidroxi- ftálimidet és 9,9 g (0,0376 mól) trifenil-foszfint. Ezt követően jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 5,8 ml (0,0377 mól) dietil- diazo-dikarboxilátot. Az elegyet változatlan hőmérsékleten tíz percig keverjük, majd hozzáadunk 500 ml efil-acetátot és 1500 ml vizet). Az etil-acetátos fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-kloridos oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk,
HU 198500 Β végül szárazra pároljuk. A maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil- acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva; így a cím szei irtti termékből 8,0 g-t (kitermelés: 50,2 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
4,97 (2H, s); 5,88 (IH, s); 6,26 (IH, s); 6,73 (IH, s); 6,84 (IH, s); 7,31 (10H, s); 7,44 (10H, s);
7,76 (4H, s).
(E) (Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [1,5-di(benzhidril-oxi)- 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása.
A szintézist az 1-5 folyamatábra szemlélteti. A (D) lépésben kapott termékből 8,0 g-t (0,0126 mól) 60 ml etanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,629 g (0,0126 mól) hidrazin- mcnohidrátot és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk egy órán át. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, kiszűrjük abból a nem oldódó részeket, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 120 ml kloroformban szuszpendáljuk, a nem oldódó részeket kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, feloldjuk 60 ml etanolban, majd hozzáadunk 5,2 g (0,0126 mól) 2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat tartalmazó 180 ml kloroformos oldatot. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át, majd szárazra pároljuk. A párlathoz adunk etanolt és n-hexánt, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a cím szerinti termékből 9,5 g-t (kitermelés: 83,8 %) kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
5,02 (2H, s); 5,86 (IH, s); 6,24 (IH, s); 6,53 (IH, s); 6,74 (IH, s); 6,98 (IH, s); 6,89-7,50 (35H, széles s).
2. példa p-Metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} - 3-klór-metil-3-cefem-4-kaiboxilát előállítása. (2) képlet
300 ml etil-acetát és 100 ml víz oldatelegyéhez
9,38 g (0,01 mól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilát-p- toluolszulfátot adunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 2,18 g (0,026 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet egy órán át keverjük, majd az etil acetátot fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott oldathoz az 1. példa szerint előállított (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsavból 6,25 g-t (0,00693 mól) tartalmazó 500 ml kloroformos oldatot, 1,0 g (0,00658 mól) 1 hidroxi-benzo-triazolt és 1,66 g (0,00624 mól) diciklohexil- karbodiimidet adunk jeges hűtés közben; a kapott elegyet keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, hozzáadunk 300 ml etilacetátot, majd ismét kiszűrjük a nem oldódó részeket. A szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként benzol és etilacetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva; Így 5,45 g (kitermelés: 62,8 %) (2) képletű terméket kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
3,42 (2H, széles s); 3,75 (3H, s); 4,32-4,69 (2H, ABq, J=12Hz); 4,89 (IH, d, J=6Hz); 4,94 (2H, s);
5,21 (2H, s); 5,74 (lH,dd,J=9Hz,J=7Hz); 6,05 (IH, s); 6,11 (IH, s); 6,43 (IH, s); 6,71 (IH, s); 6,77 (IH, s); 7,31 (35H, s).
IR (KBr, V c=0): 1880 cm·1.
3. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1,2,3-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (3) képlet
A 2. példa szerint kapott 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- [ (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-dibenzhidroxil- oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-klór-metil-3- cefem-4-karboxilátot feloldunk jeges hűtés közben 5 ml DMF-t és 20 ml etanolt tartalmazó oldatelegyben, majd a reakcióoldathoz adunk 0,21 g (1,5 mmól) nátriuml,2,3-tia-diazol-5-tiolátot és az elegyet keverés közben reagáltatjuk százötven percen át. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd etil-acetát és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk; így kapunk 1,1 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi) -4-piridon-2-il-metoxi-imino] -acetamid) -3(1,2,3-tia-diazol -5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot.
Az így kapott karboxilátból 1,1 g-t 1,5 ml anizolt és 15 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyhez adjuk és keverés közben reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (3) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,67 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,60 (2Η, széles s); 4,30 (2H, széles s); 5,30 (3H, m); 5,75 (IH, széles s); 6,95 (IH, s); 7,10 (IH, s); 8,15 (IH, s); 8,75 (IH, s).
IR (KBr; v c=0): 1790 cm·1.
A fent leírt módon kapott trifluor-acetátból 0,67 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-ra állítjuk a szuszpenzió pH-ját. Az így kapott oldatot a Rohm and Haas Co. Amberlite XAD-2 típusjelű termékével töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (3) képletű vegyület nátriumsójából 0,482 g-t kapunk.
4. példa (6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-karboxi-5-metil-sz- triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (4) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amÍno-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml dimetil-acetamidban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és a kapott elegyet jeges fürdőn reagáltatjuk egy órán át. Ezután hozzáadunk 3,82 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(2- benzhidril-oxi-karbonil-5metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7 -il- tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk keverés közben tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletét szárazra pá-61
HU 198500 Β roljuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát (3:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 3,8 g p-metoxi-benzil (6R, 7R) -7-{(Z)-2-(2-triril-amino-tiazol-4-il)- 2-[l,5di(benzhidril-oxi)-4·· piridon-2-il-metoxi-iminoj- acetamido} -3-(benzhidril-oxi-karbonil-5-metil-sz- triazolo[l,5-a]pirimidin -7-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 2,4 g-t feloldunk 2 ml anizol és 9 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. A reakcióoldatot ezután 150 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (4) képletű vegyület trifluor-acetátjából 1,252 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
2,31 (3H, s); 3,69 (2H, széles s); 5,03 (IH, széles s); 5,13 (2H, s); 5,94 (IH, széles s); 6,91 (IH, s);
7,11 (IH, s); 7,38 (IH, s); 8,23 (IH, s).
IR (KBr, v c=0): 1780 cm'1.
Az így kapott trifluor-acetátból 1,12 g-t 50 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén- karbonátos oldattal 7,0-ra állítjuk. Az így kapott etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist a Mitsubishi Chemical Industries Limited HP-20 típusjelű termékével töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; fgy a (4) képletű vegyület nátriumsójából 0,5 g-t kapunk.
5. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (5) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsav feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 2,473 g (5 mmól) benzhidril-7-amino-3(1 -metil-1 II-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 4-karboxilátot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük tizenhat órán át. A kicsapódó nem oldódó részeket kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát (4:1- 1:2) arányú elegyét alkalmazva; így 4,6 g benzhidril-(6R, 7R)-7- {(Z)2-(2-tritÍl-amíno-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido) -3-( 1-metilΙΗ-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így előállított karboxilátból 4,1 g-t feloldunk 2 ml anizol és 12 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot ezután 50 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így 1,968 g- t kapunk az (5) képletű vegyület trifluor-acetátjából.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
3,69 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,19 (IH, d, J=4Hz); 5,39 (2H, s); 5,82 (IH, széles s); 6,96 (IH, s); 7,19 (IH, s); 8,25 (lH,s);
9,80 (IH, d, J=8Hz).
IR (KBr, v c=0): 1790 cm'1
A fentiek szerint kapott trifluor-acetátból 1,268 g-t 30 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén- karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így az (5) képletű vegyület nátriumsójából 0,3 g-t kapunk.
6. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]- 3-[l -(2-hidroxi-etil)-1H- tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása (6) képlet
A 2. példa szerint előállított 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3- klór-metil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 10 ml DMF és 20 ml etanol oldatelegyében, majd jegyes hűtés közben hozzáadunk 0,161 g (1,1 mmól) l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazolo-5tiolt tartalmazó 35 ml etanolt és 0,21 ml (1,1 mmól) 5,2n nátrium-metoxidot. Az elegyet keverés közben reagáltatjuk huszonöt órán át, majd a reakcióoldatot jégre öntjük. A kicsapódó kristályokat kiszűijük ésalávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazva; így 0,97 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7{(Z)-2-(2-tritií-amino-tiazol-4-il)-2- [l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} - 3- [ 1 (2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4karboxilátot kapunk.
Az így előállított karboxilátból 0,97 g-t hozzáadunk 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyéhez és keverés és vízzel való hűtés közben reagáltatjuk egy érán át. A reakcióoldatot ezután bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (6) képletű vegyület trifluor- acetátjíból 0,535 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
3,75 (4H, széles s); 4,35 (4H, széles s); 6,20 (IH, széles s); 6,40 (2H, széles s); 6,80 (IH, széles s); 7,00 (IH, s); 7,15 (IH, s); 8,17 (IH, s); 9,80 (IH, d).
IR (KBr, V c=0): 1790 cm’’
A fenti trifluor-acetátból 0,535 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatának hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2-vcl töltött oszlopon kromatografáljuk; így a (6) képletű vegyület nátriumsójából 0,4 g-t kapunk.
7. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]- 3-(1 -karboxi-metil)-1H- tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása (7) képlet
Az 1. példa szerint előállított 7,145 g (8 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidrilcxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 130 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,225 g (8 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,648 g (8 mmól) didklohexil- karbodiimidet
HU 198500 Β és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 6,195 g (8,8 mmól) benzhidril7-amino-3-(l- benzhidril-oxi-karbonil-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 4-karboxilátot és a rendszert keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, s a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton (50:1-10:1 arányú) elegyét alkalmazva: így 11,4 g benzhidril-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3- (1-benzhidriloxi-karbonil-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 10 g-t feloldunk 5 ml anizol és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot ezután 400 ml dietiléterbe Öntjük és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (7) képietű vegyület trifluor-acetátjából 5,0 g-t kapunk.
NMR spektrum (DMSO-dó) δ (ppm):
3,73 (2H, széles s); 4,40 (2H, széles s); 5,32 (5H, s); 5,83 (IH, széles s); 6,97 (IH, s); 7,20 (IH, s);
8,27 (IH, s); 9,85 (IH, széles s).
IR (KBr; v c=0): 1780 cm’1.
A fenti trifluor-acetátból 5,0 g-t 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acettáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (7) képietű vegyület nátriumsójából 0,85 g-t kapunk.
8. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(2-dimetil-amino- etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (8) képlet
A 2. példa szerint előállított 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3- kIór-metil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 10 ml DMF-ben, majd jeges hűtés közben, -20 ’C hőmérsékleten hozzáadunk DMF-ben oldott 0,213 g (1,1 mmól) nátrium-l-(2-dimetil-amino-etil)-lH- tetrazol-5-tiolátot és az elegyet keverés közben reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot jégbe öntjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográgiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 0,745 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidr il-oxi)- 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-[l(2-dimetil-amino- etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 0,745 g-t 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyében feloldunk és keverés közben reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük, így a (8) képietű vegyület trifluor-acetátjából 0,490 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dó) δ (ppm):
2,90 (6H, s); 3,70 (4H, m); 4,35 (2H, széles s);
4,55 (2H, széles s); 5,20 (IH, m); 5,40 (2H, széles s); 5,85 (IH, m); 6,85 (IH, s); 7,15 (Itt, s).
A fenti trifluor-acetátból 0,490 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hid5 rogén-karbonát 2 %-os oldatának hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (8) képietű vegyület nátriumsójából 0,294 g-t kapunk.
IR (KBr, v c=0): 1790 cm'1.
A nátriumsót feloldjuk vízben és az oldat pH-ját In hidrogén- klorid hozzáadásával 1,1-re állítjuk, így a (8) képietű vegyület hidrogén-kloridját kapjuk.
példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-420 -karbonsav előállítása. (9) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) l-hidroxi-benzo- tiazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet keverés közben jeges fürdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2,7 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(l,3,4-tia- diazol-5-il-tiometil)30 3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkrotnatografálásnak, eluensként kloroform és aceton (17:1-3:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 4,1 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(25)-2-(2- tritil-aminoTiazol-4-il)-2-(l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2- ilmetoxi-imino]-acetamido}-3-(l,3,4-tia-diazol-5-Íltiometil)-3- cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 2,1 g-t 1 ml anizol és 6 ml trifluor- ecetsav elegyében feloldunk és szobahőmérsékleten reagáltatunk két órán át. A reakcióoldatot 50 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (9) képietű vegyület trifluor-acetátjából 1,254 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dó) δ (ppm):
3,80 (2H, s); 4,39 (2H, széles s); 5,18 (IH, d,
J=4Hz); 5,38 (2H, s); 5,85 (IH, széles s); 6,96 (IH, s); 7,21 (IH, s); 7,34 (IH, s); 8,27 (IH, s).
IR (KBr, v c=0: 1780 cm'1.
A fenti trifluor-acetátból 1,0 g-t 50 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk és a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; fgy a (9) képletú vegyület nátriumsójából 0,55 g-t kapunk.
10. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-amino)-acétamido]- 3-(2-metil-1,3,4-tia- diazol-5-il-tiometil)-3-cefem65 -4-karbonsav előállítása. (10) képlet
HU 198500 Β
Az 1. példa szerint előállított 3,57 g (4 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]ecetsavat feloldunk 80 ml diklór-metánban. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 0,613 g (4 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,824 g (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 1,86 g (4 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(2-metil-l ,3,4-tia-diazol-5- il-tiometil)3-cefem-4-karboxiíátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és etil-acetát 1:3 arányú elegyét alkalmazva; így 1,3 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino- tiazol-4-il)-2[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi- imino]acetamido} -3-(2-metií-1,3,4-tia-diazol-5-il-tiometil)3- cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így készített karboxilátból 1,0 g-t feloldunk 1 ml anizol és 3,3 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (10) képletü vegyület trifluor-acetátjából 0,6 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
2,67 (3H, s); 3,73 (2H, s); 4,20 (2H, széles s); 5,14 (IH, széles s); 5,36 (2H, s); 5,80 (IH, széles s); 6,90 (III, s); 7,24 (IH, s); 8,20 (IH, s).
IR (KBr; v c=0):1770 cm'1.
A fenti trifluor-acetátból 0,6 g-t 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk, a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (10) képletü vegyület nátriumsójából 0,314 g-t kapunk.
11. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazoI-4-il)-2-( 1,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (11) képlet
Az 1. példa szerint előállított 5,4 g (6 mmól) (Z)-2- 2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 100 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,918 g (6 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,24 g (6 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 3,5 g (6,7 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(l-tetrahidropiranil- l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton 2:1 arányú elegyét alkalmazva; így 4,6 g p-metoxibenzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon- 2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3-(l-tetrahidropiranil-l,2,3- triazol-5il-tiometíl)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így előállított karboxilátból 1,0 g-t feloldunk ml anizol és 3,3 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így 0,48 g-t kapunk a (11) képletü vegyület trifluor-acetátjából.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,70 (2H, széles s); 4,00 (2H, széles s); 5,12 (IH, széles s); 5,20 (2H, s); 5,73 (IH, széles s); 6,82 (IH, s); 6,88 (IH, s); 7,27 (IH, s); 7,90 (IH, s).
IR (KBr; V c= 0): 1775 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 0,48 g-t szuszpendálunk 50 ml vízben és a szuszpenzió p-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-ra állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk, a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (11) képletú vegyület nátriumsójából 0,15 g-t kapunk.
12. példa (6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3(2,5-dihidro-6-hidroxi-2- metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (12) képlet
Az 1. példa szerint előállított 7,415 g (8 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 1,225 g (8 mmól) 1-hidroxi- benzo-triazolt és 1,648 g (8 mmól) diciklohexil-karbo-diimidet és az elegyet egy órán át jégfürdőn keverjük, majd hozzáadunk 6,186 g (8,8 mmól) benzhidril-7-amino3-(2,5-dihidro-6-benzhidril-oxi-2- metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, elunesként kloroform és aceton (50:1-10:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 11 g benzhidril-(6R, 7R)-7-{(Z)- 2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxiimino]-acetamido} -3-(2,5-dihidro-6- benzhidril-oxi-2metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4- karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 11 g- t feloldunk 5 ml anizol és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. A reakcióoldatot 400 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (12) képletü vegyület trifluor-acetátjából 7,0 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
3,67 (2H, s); 3,76 (3H, s); 4,24 (2H, széles s);
5,23-5,94 (4H, széles s); 7,04 (IH, s); 7,28 (IH, s);
8,32 (IH, s); 9,93 (IH, széles s).
IR (KBr, v c= 0): 1780 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 4,572 g-t 100 nil vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal 7,0- re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (12) képletü vegyület nátriumsójából 1,89 g-t kapunk.
HU 198500 Β
13. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-etoxi-karbonil-metil- 4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (13) képlet
Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet jégfürdőn keverjük egy órán át, majd hozzáadunk 4,146 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(5-etoxi-karbonil-metil-4- metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és etil-acetát (9:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 5,0 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2- tritil-amino-tiazol-4-il)-2[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2- il-metoxi-ímino]acetamido J -3-(5-etoxi-karbonil-metil-4-metil- tiazol2-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 0,5 g-t feloldunk 2 ml anizol és 12 ml trifluor ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot 160 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (13) képletű vegyület trifluor-acetátjából 2,798 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-de) δ (ppm);
1,20 (3H, t, J=7Hz); 2,26 (3H, s); 3,72 (2H, széles s); 3,82 (2H, s); 3,86-4,35 (4H, m); 5,15 (IH, d, J=4Hz); 5,38 (2H, s); 6,17 (IH, széles s); 6,91 (IH, s); 7,16 (IH, s); 8,23 (IH, s); 9.80 (IH, d, J=7Hz).
IR (KBr, v c= 0): 1790 cm ’.
A fenti trifluro-acetátból 2,5 g-t 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (13) képletű vegyület nátriumsójából 1,3 g-t kapunk
14. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-karboxi-3-hidroxi- izotiázol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása (14) képlet
A 2. példa szerint előállított 150 mg (0,116 mmól) benzhidríl- (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxiiminoj-acetamido} -3- klór-metil-3-cefem-4-karboxilátot 4,5 ml DMF, 0,5 ml metanol és 0,2 ml víz alkotta oldatelegyhez adunk, majd hozzáadunk 30 mg (0,123 mmól) trinátrium-4-kaiboxi-3-hidroxi-5merkapto-izotiazolt és szobahőmérsékleten reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldatot hozzáadjuk 30 ml diklór-metán és 20 ml hígított hidrogén-klorid alkotta oldatelegyhez, a diklór-metános fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékhoz etilétert adunk, majd a terméket po10 rítjuk; így 85 g befizhidril(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-[l ,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon2-il-metoxi-imino)-acetamido} -3-(4- karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Az így kapott karboxilátból 80 mg-t adunk 0,07 ml anizolt és 0,9 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyhez és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk három órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékhoz etilétert adunk. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (14) képletű vegyület trifluor-acetátjából 40 mg-ot kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,47 (2H, széles s); 3,67 (2H, s); 5,36 (3H, széles s); 5,90 (IH, m); 6,94 (IH, s); 7,16 (IH, s); 8,25 (IH, s).
IR (KBr, v c= 0): P70 cm;1
A fenti trifluor-acetátból 40 mg-t 10 ml vízhez adunk és az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (14) képletű vegyület nátriumsójából 30 mg-t kapunk.
15. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(Amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4-piridon- 2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karbonsav-előállítása. (15) képlet
Az 1. példa szerint előállított 1,786 g (2 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,308 g (2 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,412 g (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jégfiirdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,691 g (2 mmól) t-butil-7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etilacetát (2:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 1,1 g t-butil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4il(-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon- 2-il-metoxiiminoj-acetamido} -3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karboxilátot kapunk.
Az így készített karboxilátból 1,1 g-t feloldunk 2 ml anizol és 8 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot 50 ml dietil-éterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (15) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,577 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) o (ppm);
2,07 (3H, s); 3,58 (2H, s); 5,25 (IH, d, J=4Hz);
5,45 (2H, s); 5,92 (IH, széles s); 7,03 (IH, s); 7,27 (IH, s); 8,14 (IH, s); 9,88 (IH, széles s);
IR (KBr, v c=0): 1780 cm'1.
A fenti trifluor-acetátból 0,5 g-t 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal 7,0-re állítjuk Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist ΗΡ-20-al
-101
HU 198500 Β töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (15) képletű vegyület nátriumsójából 0,25 g-t kapunk.
16. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamidoj-3-viúil-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (16) képlet
Az 1. példa szerint előállított 1,85 g (2 mmól) 10 (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 20 ml dimetil-acetamidban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,315 g (2 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,423 g (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 15 és az elegyet keverés közben jégfürdőn reagáltatjuk egy órán át. Ezután hozzáadunk 5 ml dimetil-acetamidban oldott 0,8 g (2,33 mmól) p- metoxi-benzil7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk ti- 20 zennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát 1:3 arányú elegyét alkalmazva; így
1,3 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-ámi- 25 no-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2il-metoxi-imino]-acetamido-3-vinil-3-cefem^l- karboxilátot kapunk.
Az így készített karboxilátból 1,2 g-t feloldunk
1,3 ml anizol és 4,4 ml trifluor-ecetsav elegyében 30 és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (16) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR-spektrum (CD3COCD3) 5 (ppm):
3,72 (2H, széles s); 5,28 (IH, d); 5,45 (2H, s);
5,93 (IH, széles s); 7,05 (IH, s); 7,22 (IH, s); 8,22 (IH, s).
IR (KBr, v c= 0): 1770 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 0,6 g- t 30 ml vízben 40 szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátriumhidrogén-karbonátos oldattal 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott 45 frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; fgy a (16) képletű vegyület nátriumsójából 0,2 g-t kapunk.
17. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-2H-tetrazol-2- il-metil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (17) képlet
6,31 g (7 mmól) (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-[l,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-inetoxi-imi- 55 no]-ecetsavat feloldunk 70 ml THF-ben, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,07 g (7 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,59 g (7,7 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és az elegyet jégfürdőn keverjük egy órán át. Ezután 70 ml THF-ben oldott 3,24 g (7 60 mmól) p-metoxi- benzil-7-amino-3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il-metil)-3-cefem-4- karboxilátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük 65 szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton (100:1- 10:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 6,32 g p-metoxi-benzil(6R, 7R)-7-{(Z)2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril- oxi)5 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}- 3-(5-metil2H- tetrazol-2-il-metil)-3-cefem-4 -karboxilátot kapunk.
Az fgy kapott karboxilátból 6,01 g- t feloldunk 6 ml anizol és 30 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk másfél órán át. A reakcióoldatot 200 ml diizopropiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (17) képletű vegyület trifluor- acetátjából 3,57 g-t kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
2,48 (3H, s); 3,45 (2H, széles s); 5,23 (IH, d , J=4Hz); 5,38 (2H, széles s); 5,70 (2H, széles s); 5,92 (IH, dd, J=4,8Hz); 6,97 (IH, s); 7,18 (IH, s); 8,28 (IH, s).
IR (KBr, v c— 0): 1790 cm-1.
A fenti trifluor-acetátból 3,5 g-t 30 ml vízben szuszpendálunk és hozzáadunk 960 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, egyenletes oldatot képezve. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist HP-20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (17) képletű vegyület nátriumsójából 2,1 g-t kapunk.
18. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l -metil-piridinium-4-íl- tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (18) képlet
A 2. példa szerint előállított (2) képletű vegyületből 35 4,3 g-t (3,43 mmól) feloldunk 200 ml vízmentes THF-ben és hozzáadunk 1,17 g (10,3 mmól) 1-metil piridin-4-tiont. Az elegyet jeges hűtés mellett és keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át, a reakcióoldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 2,8 g (kitermelés; 59,7 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-acetamido)-3-(l-metil-piridinium-4-il-tio metil)-3- cefem-4-karboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 14 ml trifluor-ecetsav és 2,8 ml anizol elegyében és a rendszert jeges hűtés és keverés közben reagáltatjuk egy órán át. Ezután 140 ml 50 etilétert adunk a reacióoldathoz és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (18) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm);
3,68 (2H, széles s); 4,20 (3H, s); 4,40 (2H, széles s); 5,36 (2H, s); 6,89 (IH, s); 7,16 (IH, s); 7,97 (2H, d, J=6,4Hz); 8,21 (IH, s); 8,67 (2H, d, J=6,4 Hz).
IR (KBr, v c= 0): 1780 cm4.
A fenti trifluor-acetátot 40 ml vízben szuszpendáljuk és nátrium- hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk a szuszpenzió pH-ját, majd az így kapott oldatot HP-20 oszlopon kromatografáljuk; így 0,86 g (kitermelés: 66,7 %) (18) képletű vegyületet kapunk.
-111
HU 198500 Β
19. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-ciklopenteno-1- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (19) képlet
A 2. példa szerint előállított (2) képletíí vegyületből
2,6 g-t (2,1 mmól) feloldunk 40 ml DMF-ben, hozzáadunk 1,03 g (6,3 mmól) l-metil-ciklopenteno[b]piridin-4-tiont és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk három napon át. A reakcióoldathoz adunk 400 ml kloroformot, majd egymást követően mossuk előbb 0,1 n hidrogén-kloriddal, azután nátrium-klorid telített vizes oldatával, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 1,63 g (kitermelés: 55,4 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2(2-tritil-amino-tiazol- 4-il)-2- [ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4piridon-2-il-metoxi-imino]- acetamido} -3-(2,3-ciklopenteno- 1 -metil- piridinium-4-il-tíometil)- 3-cefem-4karboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldunk 8 ml trifluor-ecetsav és 1,6 ml anizol elegyében és az elegyet jeges hűtés és keverés közben reagáltatjuk egy órán át, majd 80 ml etilétert adunk a reakcióoldathoz és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (19) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
1,85-2,51 (2H, m); 2,68-3,52 (4H, m); 3,70 (2H, széles s); 4,11 (3H, s); 4,46 (2H, széles s); 5,38 (2H, s); 6,95 (IH, s); 7,29 (IH, s); 7,86 (IH, d, J=7Hz); 8,38 (IH, s); 8,65 (IH, d, J=7Hz).
IR (KBr, v c=0): 1768 cm-’.
A fenti trifluor-acetátot 20 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, így 0,36 g-t (kitermelés: 45,6 %) kapunk a (19) képletű vegyületből.
20. példa
Nátrium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(1,5 dihidroxi- 4-piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-karboxi-metil- piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (20 képlet)
A 2. példa szerint előállított 2,6 g (2,1 mmól) (2) képletű vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes THF-ben, majd hozzáadunk 1,42 g (6,3 mmól) 1-tbutoxi-karbonil-metiI-piridin-4-tiont és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk két napon át. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfíának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 1,65 g (kitermelés: 53,7 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-acetamido) -3-( 1 -t-butoxi-karbonil-metilpiridinium- 4-il-tiometil)-3-cefem-4-kaiboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket 17 ml trifluor-ecetsav és
3,4 ml anizol elegyében feloldjuk és szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk négy órán át. A rekacióoldathoz adunk 200 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (20) képletű vegyület trifluoracetátját kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO-dő) δ (ppm):
3,68 (2H, széles s); 4,40 (2H, széles s); 5,36 (2H, s); 5,37 (2H, s); 6,90 (IH, s); 7,13 (IH, s); 8,06 (2H, d, J=7Hz); 8,23 (IH, s); 8,76 (2H, d, J=7Hz).
IR (KBr, v c=0): 1780 cm’1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kormatografáljuk; így 0,321 g (kitermelés: 40,4 %) (20) képletű vegyületet kapunk.
21. példa
Nátrium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (1,5-dihidroxi- 4-piridon-2-il-metoxi-imino)acetamido]-3-(l-karboxi-metil-2,3- ciklopenteno•piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (21) képlet
A 2. példa szerint előállított 2,6 g (2,1 mmól) (2) képletű vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes THF-ben, hozzáadunk 1,67 g (6,3 mmól) 1-t-butoxi-karbonil-metil-ciklopenteno[b]piridin-4- tiont és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk két napon át. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva: így 1,8 g (kitermelés
56,4 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-((Z)-2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-(l-t-butoxi-karbonil -metil-2,3- ciklopenteno-piridinium-4-il-tiometil)-3cefem-4-karboxilát- kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 18 ml trifluor-ecetsav és 3,6 ml anizol elegyében. A kapott reakcióoldathoz adunk 240 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (21) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk.
NMR (DMSO-dő) δ (ppm):
2,20-2,53 (2H, m); 2,70-3,40 (4H, m); 3,70 (2H, széles s); 4,44 (2H, széles s); 5,33 (2H, széles s);
5,36 (2H, s); 6,93 (IH, s); 7,14 (IH, s); 7,92 (IH, d, J=8Hz); 8,23 (IH, s); 8,64 (IH, d, J=8Hz).
ÍR (KBr, v c= 0): 1783 cm*1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk, a kapott oldatot pedig ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; így 0,517 g-t (kitermelés: 58,0 %) kapunk a (21) képletű vegyületből.
22. példa (6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-t-butoxi-karbonil- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (22) képlet
A 20. példa szerint kapott köztitermékből, a pmetoxi-benzil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriI- oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido)-3-(l-t-butoxi- karbonil-metilpiridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát- kloridból 1,65 g-t (1,12 mmól) feloldunk 8,5 ml trifluorecetsav és 1,7 ml anizol elegyében és az oldatot jéggel hűye és keverve reagáltatjuk egy órán át. A reakcióoldathoz adunk 100 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapjuk a (22) képletű vegyület trifluor-acetátját.
-121
HU 198500 Β
IR (KBr, v c= 0): 1784 cnr1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk, majd a kapott oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; 5 így 0,325 g (kitermelés: 38,9 %) (22) képletö vegyületet kapunk.
23. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- 10
-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-t-butoxi-karbonil- metil-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il~tiometil)-3-cefem-4- karboxilát előállítása. (23) képlet
A 21. példában kapott reakciós köztitermékből, a 15 p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3-(l- t-butoxi-kaibonil-metil2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il- tiometil)-3-cefem-4karboxilát-kloridból 1,8 g-t (1,19 mmól) feloldunk 9 20 ml trifluor-ecetsav és 1,8 ml anizol elegyében és az elegyet jeges hűtés közben keverve reagáltatjuk egy órán át. A reakcióoldathoz adunk 100 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapjuk a (23) képletö vegyület trifluor-acetátját. 25
NMR (DMSO-do) δ (ppm):
1,48 (9H, s); 1,99-2,55 (2H, m); 2,72-3,52 (4H, m); 3,69 (2H, széles s); 4,43 (2H, széles s); 5,37 (2H, s); 5,40 (2H, s); 6,90 (IH, s); 7,19 (IH, s);
7,91 (IH, d, J=8Hz); 8,28 (IH, s); 8,65 (IH, d, 30 J=8Hz).
ÍR (KBr; v c=0): 1782 cm'1.
A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. Az így kapott 35 oldatot ΗΡ-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; így 0,55 g (kitermelés: 58,8 %) (23) képletű vegyületet kapunk.
24. példa 40 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-dihidroxÍ-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[ 1,5- aJpirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (24) képlet
Az 1. példa szerint előállított 3,8 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsavat feloldunk 20 ml THF-ben, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 765 mg (5 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,03 g (5,5 mmól) ciklohexil-karbodiimidet és az elegyet vizes fürdőn keverjük két órán át. Ezután 2,5 g (5 mmól) p-metoxi- benzil-7-amino-3-(5-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il- tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatunk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson szárítjuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként éter és THF (2:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva: így 3,0 g p-metoxi-benzil(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)-2-[l,5di(benzhidril-oxi)-4-píridon-2-il-metoxi-imino]- acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tio metil)- 3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Ezt a karboxilátot 15 ml trifluor-ecetsav és 3 ml anizol elegyéhez adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük két órán át. A reakcióoldatot 200 ml izopropiléterbe öntjük és a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapunk 2,0 g-t a (24) képletö vegyület trjfluor-acetátjából.
NMR-spektrum (DMSO-dö) δ (ppm):
2,60 (3H, s); 3,72 (2H, széles s); 4,45 (2H, széles s); 5,22 (IH, d, J=5Hz); 5,38 (2H, széles s); 5,85 (IH, széles s); 6,92 (IH, s); 7,17 (IH, s); 7,27 (IH, s); 8,20 (IH, s); 8,50 (IH, s); 9,80 (IH, s).
IR (KBr, V c= 0): 1780 cm'1.
A fenti trífluor-acetátjából 2,0 g-t 60 ml vízben szuszpendálunk és 2,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot hozzáadva feloldjuk. A nem oldódó részeket kiszűrjük, a vizes fázist 20 ml n-butanollal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, pH-ját In hidrogén-klorid hozzáadásával 3,5-re állítjuk, majd kiszűrjük a képződő csapadékot, azt egymást követően mossuk előbb vízzel, azután etiléterrel, végül acetonnal és a kapott terméket hozzáadjuk 150 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 15 ml vizes oldathoz és az oldatot fagyasztva szárítjuk; így a (24) képletű vegyület nátriumsójából 1,0 g-t kapunk.
Az 1. és 2. hatásvizsgálati példában leírt farmakológiai kísérletek eredményeit az alábbi 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Minimális inhibitáló koncentráció [pg/ml]
Baktérium | 3 | 4 | Vegyület (pld.) 5 6 18 | 19 | CTX | CAZ | CFS | ||
S.aureus FDA 209-P JC-I | 6,25 | 12,5 | 50 | 25 | 6,25 | 12,5 | 3,13 | 12,5 | 3,13 |
E.coliML4707 | 0,05 | 0,1 | <0,025 | <0,025 | <0,025 | 0,05 | <0,025 | 0,2 | 50 |
K.pneumoniae No. 42 | 0,1 | 0,2 | <0,025 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | >100 |
P.vulgaris No. 33 | 0,05 | 0,1 | <0,025 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,1 | - |
S.marcescens No. 16-2 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 1,56 | >100 |
E.cloacae Nek 39 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,2 | 3,13 | 1,56 | >100 |
A.calcoaceticus No. 4 - | 3,13 | 12,5 | 1,56 | 3,13 | 3,13 | 6,25 | 25 | 6,25 | 50 |
P.aeruginosa K-l 3 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 | 1,56 | 25 | 3,13 | 3,13 |
P.aeruginosa Y-l | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,78 | 12,5 | 1,56 | 1,56 |
P.cepacia 23 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 3,13 | 1,56 | >100 |
Inokulált cellák száma: 106 CFU/ml CTX: cefotaxim; CAZ: ceftazidim; CFS: cefsulodin
-131
HU 198500 Β
2. táblázat
Hatékony dózis ED50 [mg/kg]
Vegyület (pld.)
Baktérium 3.4 5 6 18 19 CTX CAZ CFS (inokul. menny.)
S. aurens Smith
7,7 x 107 cella/egér E.coliML4707 | 12 | 8,7 | - | 42 | 2,9 | - | 3,1 | 17 | - |
1,1 x 106 cella/egér P.aeniginosa K-13 | 0,11 | 0,16 | 0,12 | 0,13 | 0,034 | 0,077 | 0,095 | 0,73 | >100 |
3,0 x 104 cella/egér P.aeruginosa Y-l | 9,7 | 12 | 18,9 | 4,6 | 13 | 9,6 | >100 | 31 | 39 |
4,0 x 105 cella/egér | 2,6 | 4,0 | - | 1,4 | 2,0 | 7,8 | >200 | 16 | 13 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKI. Eljárás az (I) általános képletú cefem-karbonsavszármazékok - ebben a képletben 20Rl jelentése vinilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport, -CH2A vagy -CH2-S-A általános képletű csoport, és ez utóbbiakbanA jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazo- 25 lil-, triazolil-, triazinil-, triazolo-pirimidinil-, piridiniumil- vagy ciklopenteno-piridiniumil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 szénatomos 30 alkoxi-karbonil-metll-csoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-metil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-3 szénatomos alkil)- vagy egy alkil-részben 1-4 szénatomos 35 alkoxi- karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve illetőleg kvatemerezve - és alkálifémsóik, különösen nátriumsóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol 40 R2 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport - vagy ennek reakcióképes származékát egy (IH) általános képletű vegyülettel - ahol 45 Rl jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal,R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű reakciótermékben adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy 50b) az Rí helyén -CH2S-A általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése 55 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport - vagy ennek reakcióképes származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő csoport, X jelentése klór-, 60 bróm- vagy jódatom, vagy acetoxicsoport - reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű reakcióterméket - ahol R2, R3, R4, R5 és X a fenti jelentésűek - egy (VH) általános képletű vegyülettel — ahol Hét jelentése valamely, áz A fenti meghatározásában említett és adott esetben az ott megadott módon helyettesített heterociklusos csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (VHI) általános képletű reakciőtermékben - ahol R2, R3, R4, R5 és Hét a fenti jelentésűek - adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítunk, és kívánt esetben egy szabad kaibonsav alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet alkálifémsővá, különösen nátriumsővá alakítunk, vagy a só alakjában kapott vegyületet szabad karbonsavvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1987. 06. 25.)
- 2. Eljárás olyan (I) általános képletű cefem-karbonsavszármazékok és alkálifémsóik előállítására, amelyek képletében Rí jelentése -CH2-S-A általános képletű csoport és ebben A jelentése adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, karboxi-metil-csoporttal vagy az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metil-csoporttal helyettesített illetőleg kvaternerezett piridiniumil- vagy ciklopenteno- piridiniumil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyület - ahol R2, R3 és R4 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottad - vagy ennek reakcióképes származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy acetoxicsoport, Rs jelentése a karboxilcsoportot védő csoport - reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fentivel egyező egy (VH) általános képletű vegyülettel - ahol Hét jelentése valamely, az A jelen igénypontbeli meghatározásában említett és adott esetben az itt megadott módon helyettesített heterociklusos csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (VHI) általános képletű reakciótermékben - ahol R2, R3, R4, Rs és Hét a fent megadott jelentésűek - adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; és kívánt esetben egy szabad karbonsav alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet alkálifémsóvá, különösen nátriumsóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1986. 07. 01.)
- 3. Eljárás olyan (I) általános képletű cefem-karbonsavszármazékok és alkálifémsóik előállítására, amelyek képletébenRl jelentése vinilcsoport, az alkil-részben 1-4 szénatomos alkanpil-oxi-metil-csoport, -CH2A vagy CH2-S-A általános képletű csoport és az utóbbiakban-141HU 198500 ΒA jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, triazolil-, triazinil vagy triazolo-pirimidinilcsoport és ezek a heterocildusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 5 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal helyettesítve és/vagy nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, kaboxi-metil- vagy di/1-4 szénatomos alkil(-amino-)l-3 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesítve vagy kvater- 10 nerezve lehetnek, azzal jellemezve, hogya) valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol R.2 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése egymástól füg- 15 getlenül hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport - vagy ennek rcakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - aholRí jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal,R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot 20 védő csoport - reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű reakciótermékben adott esetben jelenlevő védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk; vagyb) a szűkebbkörű (I’) általános képletnek - ahol Hét 25 jelentése valamely az A jelen igénypontbeli meghatározásában említett és adott esetben az itt megadott módon helyettesített heterociklusos csoport- megfelelő vegyületek előállítása esetén valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelen- 30 tése hidrogénatom vagy az aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy a hidroxilcsoportot védő csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő csoport.X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy acetoxicsoport - egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Hét jelentése megegyezik a fent megadottal - reagáltatjuk, majd a kapott (VHI) általános képletű reakcióteimékben - ahol R2, R3, R4, R5 és Hét a fent megadott jelentésűek - adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; és kívánt esetben egy szabad karbonsav alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet alkálifémsóvá, különösen nátriumsóvá alakítunk, vagy a só alakjában kapott vegyületet szabad karbonsavvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 18.)
- 4. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-karbonsav- származékot ahol Rí jelentése egyezik az 1, igénypontban megadottal - vagy annak alkálifém-, különösen nátriumsóját valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy más segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1987. 06. 25.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékot - ahol Rí jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 07. 01.)
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékot - ahol Rí jelentése egyezik a 3. igénypontban megadottal - alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 08. 18.)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU892782A HU209126B (en) | 1986-07-01 | 1987-06-25 | Process for producing 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(4-pyridon-2-yl-methoxy-imino)-acetic acid derivatives |
HU825790A HU207296B (en) | 1986-07-01 | 1987-06-25 | Process for producing substituted 2-hydroxy-methyl-4-pyridone derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15270686 | 1986-07-01 | ||
JP19159086 | 1986-08-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44259A HUT44259A (en) | 1988-02-29 |
HU198500B true HU198500B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=26481559
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU872882A HU198500B (en) | 1986-07-01 | 1987-06-25 | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same |
HU908257A HUT56071A (en) | 1986-07-01 | 1987-06-25 | Process for producing substituted 2-hydroxymethyl-4-pyridone derivatives |
HU892782A HUT56099A (en) | 1986-07-01 | 1987-06-25 | Process for producing 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(4-pyridon-2-yl-methoxy-imino)-acetic acid derivatives |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU908257A HUT56071A (en) | 1986-07-01 | 1987-06-25 | Process for producing substituted 2-hydroxymethyl-4-pyridone derivatives |
HU892782A HUT56099A (en) | 1986-07-01 | 1987-06-25 | Process for producing 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(4-pyridon-2-yl-methoxy-imino)-acetic acid derivatives |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4822786A (hu) |
EP (1) | EP0251299B1 (hu) |
KR (1) | KR930007418B1 (hu) |
CN (1) | CN1022036C (hu) |
AT (1) | ATE110729T1 (hu) |
AU (3) | AU597676B2 (hu) |
CA (1) | CA1283404C (hu) |
DE (1) | DE3750443T2 (hu) |
ES (1) | ES2062974T3 (hu) |
HU (3) | HU198500B (hu) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5028601A (en) * | 1987-04-30 | 1991-07-02 | Meiji Saika Kaisha, Ltd. | Cephalosporin compounds and antibacterial agents |
JPH0633281B2 (ja) * | 1987-11-11 | 1994-05-02 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 |
JPH0686463B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1994-11-02 | 明治製菓株式会社 | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 |
DE3826846A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Goedecke Ag | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
JPH0248580A (ja) * | 1988-08-10 | 1990-02-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セファロスポリン系化合物及び抗菌剤 |
EP0400805A1 (en) * | 1989-04-25 | 1990-12-05 | Toshiyasu Ishimaru | Cephalosporin compounds and their use |
JPH03176473A (ja) * | 1989-12-01 | 1991-07-31 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ピリジン―n―オキシド誘導体及びその製法 |
CA2100623A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-01-18 | Michiyuki Sendai | Cephem compounds, their production and use |
JPH11124384A (ja) * | 1997-10-17 | 1999-05-11 | Otsuka Chem Co Ltd | 3−セフェム化合物の製造法 |
US6352770B1 (en) | 1999-01-15 | 2002-03-05 | Bic Corporation | Correction tape having dye migration blocking properties |
ATE529111T1 (de) | 2005-12-07 | 2011-11-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Nützliche monobactam-antibiotika |
CN101641095B (zh) | 2007-03-23 | 2012-10-31 | 巴斯利尔药物股份公司 | 用于治疗细菌感染的组合药物 |
PL2603514T3 (pl) | 2010-08-10 | 2019-04-30 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Cykliczne pochodne estrowe kwasu boronowego oraz ich zastosowania terapeutyczne |
US9012491B2 (en) | 2011-08-31 | 2015-04-21 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN104994844A (zh) | 2013-01-04 | 2015-10-21 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
CA2894892A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
PT3140310T (pt) | 2014-05-05 | 2019-11-18 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Síntese de sais de boronato e utilizações dos mesmos |
EP3139930B1 (en) | 2014-05-05 | 2024-08-14 | Melinta Therapeutics, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
CA2947041A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN106536529B (zh) | 2014-07-01 | 2019-09-27 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
ES2761778T3 (es) | 2014-12-19 | 2020-05-21 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Aparato y proceso de flujo continuo para la producción de derivados de ácido borónico |
WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10294249B2 (en) | 2016-06-30 | 2019-05-21 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN107641119B (zh) | 2016-07-21 | 2019-11-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途 |
CA3078627A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and synthesis thereof |
JP7329260B2 (ja) | 2018-04-20 | 2023-08-18 | キューペックス バイオファーマ, インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
CN112409383A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-26 | 上海交通大学医学院 | 一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备及应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
JPS5849382A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
US4616081A (en) * | 1982-07-07 | 1986-10-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Cephalosporin compounds |
JPS59167576A (ja) * | 1983-03-15 | 1984-09-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
JPS59219282A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物およびその中間体 |
GB8329043D0 (en) * | 1983-10-31 | 1983-11-30 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
GB8410289D0 (en) * | 1984-04-19 | 1984-05-31 | Callingham B A | Pharmaceutical compositions |
NZ215527A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-28 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
DE3826846A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Goedecke Ag | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-06-17 CA CA000539868A patent/CA1283404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-17 US US07/063,077 patent/US4822786A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 HU HU872882A patent/HU198500B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 HU HU908257A patent/HUT56071A/hu unknown
- 1987-06-25 HU HU892782A patent/HUT56099A/hu unknown
- 1987-06-29 AU AU74931/87A patent/AU597676B2/en not_active Ceased
- 1987-06-30 CN CN87104590A patent/CN1022036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-30 AT AT87109416T patent/ATE110729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 ES ES87109416T patent/ES2062974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 DE DE3750443T patent/DE3750443T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-30 EP EP87109416A patent/EP0251299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 KR KR1019870006897A patent/KR930007418B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-13 US US07/296,765 patent/US4883879A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-04 AU AU62143/90A patent/AU627067B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-07-10 AU AU19628/92A patent/AU635174B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1962892A (en) | 1992-09-10 |
EP0251299A2 (en) | 1988-01-07 |
ATE110729T1 (de) | 1994-09-15 |
AU635174B2 (en) | 1993-03-11 |
US4883879A (en) | 1989-11-28 |
EP0251299A3 (en) | 1989-10-11 |
HUT56071A (en) | 1991-07-29 |
AU627067B2 (en) | 1992-08-13 |
CA1283404C (en) | 1991-04-23 |
DE3750443T2 (de) | 1995-04-20 |
HUT44259A (en) | 1988-02-29 |
AU6214390A (en) | 1990-12-20 |
CN87104590A (zh) | 1988-01-13 |
EP0251299B1 (en) | 1994-08-31 |
AU597676B2 (en) | 1990-06-07 |
KR880001674A (ko) | 1988-04-26 |
AU7493187A (en) | 1988-01-07 |
CN1022036C (zh) | 1993-09-08 |
DE3750443D1 (de) | 1994-10-06 |
HU908257D0 (en) | 1991-06-28 |
HUT56099A (en) | 1991-07-29 |
ES2062974T3 (es) | 1995-01-01 |
US4822786A (en) | 1989-04-18 |
KR930007418B1 (ko) | 1993-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198500B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same | |
HU204531B (en) | Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
US4727071A (en) | Cephalosporin compounds | |
FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
EP0238061B1 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents | |
HU198726B (en) | Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same | |
HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
JP3115455B2 (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
US4958019A (en) | Intermediates for synthesis of cephalosporin compounds | |
PL135611B1 (en) | Method of obtaining novel cephalosporinic derivatives | |
JPH0733777A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
CA1333713C (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
KR930007414B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 제조용 중간체 | |
JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
CA2054958A1 (en) | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof | |
KR100449775B1 (ko) | 신규세팔로스포린유도체및그중간체 | |
JPH0686462B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
KR19990068967A (ko) | (e)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 이의 제조 방법 | |
HU188937B (en) | Process for producing new 3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |