KR19990068967A - （e）-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물과 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제조된 화합물들은 그람 양성균이나 그람 음성균에 대해 우수한 항균력을 나타내므로 세팔로스포린 계열 의약품에 유용하게 사용될 수 있다.
일반식(I)에 있어서, R1은 수소 또는 아민보호기를 표시하며, R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸 또는 옥심보호기를 표시하며, R3는 수소, 카르복실산염 형성기 또는 카르복실 보호기를 표시하며, R4는 메톡시, 치환체를 가진 카바모일, 옥사디아졸 또는 트리아졸로 표시되는 5환 헤테로고리 치환체를 표시하며, n은 1 또는 2를 표시한다.

Description

（Ｅ）-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 이의 제조 방법
본 발명은 새로운 세팔로스포린 화합물의 제조 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
세팔로스포린 화합물은 여러 공지자료에 소개되고 있는데, 미국 특허 제 4,258,041 호에는 4급 암모늄기가 치환된 세프타지딤이, 영국 특허 제 2,098,216 호에는 세피롬이 그리고 미국 특허 제 4,406,899 호에는 세페핌 등이 각각 소개되고 있다. 이들 세팔로스포린 화합물은 그람음성균에 대해서는 효과적인 항균력을 나타내고 있으나 최근 사회적으로 문제가 대두되고 있는 그람양성균에 대해서는 활성이 떨어지는 단점을 가지고 있다.
본 발명은 광범위한 항균력을 지닌 신규한 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 광범위한 항균력을 지닌 신규한 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 광범위한 항균력을 지닌 신규한 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물과 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제조된 화합물들은 그람 양성균이나 그람 음성균에 우수한 항균력을 보이므로 세팔로스포린 계열 의약품에 유용하게 사용될 수 있다.
일반식(I)에 있어서, R1은 수소 또는 아민의 보호기로서, 예컨대 포밀, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-니트로벤질옥시카르보닐, 트리틸 등 쉽게 제거될 수 있는 보호기를 포함한다. R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸, 플루오르메틸, 시클로펜틸 및 보호기로서 예컨대, 포밀, 클로로아세틸, 벤조일, 파라-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐, 트리틸 등의 알려진 공지방법에 의해 쉽게 제거될 수 있는 것을 포함한다. R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, 보호기의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 파라-메톡시벤질, 파라-니트로벤질, 벤즈히드릴, t-부틸 등을 들 수 있다. R4는 메톡시, 카바모일, 치환체를 가진 카바모일, 옥사디아졸이나 트리아졸 등의 5환 헤테로 고리이다. n은 1이나 2의 정수이다.
본 발명의 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물은 나트륨, 염산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 푸마르산, 만델산, 말산, 메틸술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산 등과의 염이 가능하다.
본 발명의 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물의 제조방법은 다음과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
공지방법(J. Antibiotics, 43,533, 1990)에 의해 제조되는 일반식(II)로 표시되는 티아졸계 클로로화합물을 3당량의 NaI와 용매하에 반응시키면 (E)형태의 일반식(III)으로 표시되는 티아졸계 요오드화합물을 얻게 된다. 이때에 사용되는 용매는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이고 반응온도는 0 ~ 30℃ 범위에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 0.5 ~ 2시간이 바람직하다. 일반식(Ia)로 표시되는 보호기가 있는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물은 일반식(III)의 티아졸계 요오드화합물과 일반식(IV)로 표시되는 아민화합물을 용매하에 짝지움 반응을 시켜 제조할 수 있다. 이때 사용되는 용매는 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 이염화메탄, 테트라히드로푸란, 사염화탄소, 톨루엔, 클로로포름, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 아세톤 등이다. 또한 반응온도는 -30 ~ 50℃가 바람직하나, 더욱 바람직한 온도는 0℃ ∼ 30℃이다. 반응시간은 2 ~ 24시간이 바람직하나, 더욱 바람직한 반응시간은 2 ∼ 6 시간이다. 일반식(Ia)로 표시되는 보호기가 있는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨을 용매하에 간단한 탈보호 반응을 통하여 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨을 얻게 된다. 탈보호 반응의 대표적인 예로는 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 파라-톨루엔설폰산, 염산, 포밀산, 트리메틸실릴 요오드, 아연과 아세트산 또는 페놀 등을 이용하여 실행한다. 이때에 사용되는 용매는 아니솔, 이염화메탄, 아세트산, 테트라히드로푸란, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 물, 클로로포름, 디옥산, 아세토니트릴 또는 아세톤 등이다. 탈보호 반응은 -30 ~ 50℃에서 실행하나 바람직한 온도는 0 ~ 25℃가 적당하다. 반응시간은 1시간 ~ 5 시간이 가능하나, 바람직한 반응시간은 1 ~ 2시간이다.
일반식(Ia)에 있어서, R1은 아민의 보호기로서, 예컨대 포밀, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-니트로벤질옥시카르보닐, 트리틸 등이 포함된다. R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸, 플루오르메틸, 시클로펜틸 및 보호기로서 예컨대, 포밀, 클로로아세틸, 벤조일, 파라-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐 또는 트리틸 등 알려진 공지방법에 의해 쉽게 제거될 수 있는 것을 포함한다. R3는 수소, 카르복실 보호기이며 보호기의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 파라-메톡시벤질, 파라-니트로벤질, 벤즈히드릴 또는 t-부틸 등을 들 수 있다. R4는 메톡시, 카바모일, 치환체를 가진 카바모일, 옥사디아졸이나 트리아졸 등의 5환 헤테로 고리이다. n은 1이나 2의 정수이다.
일반식(Ib)에 있어서, R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸, 플루오르메틸 또는 시클로펜틸이며, R4는 메톡시, 카바모일, 치환체를 가진 카바모일, 옥사디아졸이나 트리아졸 등의 5환 헤테로 고리를 표시하며, n은 1 이나 2의 정수이다.
일반식(II)에 있어서, R1은 수소 또는 아민의 보호기로서, 예컨대 포밀, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-니트로벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 등이 포함된다. R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸, 플루오르메틸, 시클로펜틸 및 보호기로서 예컨대, 포밀, 클로로아세틸, 벤조일, 파라-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐 또는 트리틸 등 알려진 공지방법에 의해 쉽게 제거될 수 있는 것을 포함한다. R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며 보호기의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 파라-메톡시벤질, 파라-니트로벤질, 벤즈히드릴 또는 t-부틸 등을 들 수 있다.
일반식(III)에 있어서, R1은 수소 또는 아민의 보호기로서, 예컨대 포밀, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-니트로벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 등을 포함한다. R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸, 플루오르메틸, 시클로펜틸 및 보호기로서 예컨대, 포밀, 클로로아세틸, 벤조일, 파라-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐 또는 트리틸 등 알려진 공지방법에 의해 쉽게 제거될 수 있는 것을 포함한다. R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며 보호기의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 파라-메톡시벤질, 파라-니트로벤질, 벤즈히드릴 또는 t-부틸 등을 들 수 있다.
일반식(IV)에 있어서, R4는 메톡시, 카바모일, 치환체를 가진 카바모일, 옥사디아졸이나 트리아졸 등의 5환 헤테로 고리를 표시하며, n은 1이나 2의 정수이다.
다음 화합물 1에서 화합물 15까지의 화합물은 본 발명에 의해 제조된 신규한 화합물이며, 이의 제조방법은 아래 실시 예로부터 용이하게 제조할 수 있다.
화합물 1 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 2 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 3 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-포밀히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 4 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-포밀히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 5 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-아세틸히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 6 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-아세틸히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 7 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 8 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 9 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 10 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 11 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 12 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 13 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-[4-메톡시-2,3-시틀로펜테노-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 14 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-메톡시-2,3-시틀로펜테노-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 15 : 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(2-플루오르에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-메톡시-2,3-시틀로펜테노-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
화합물 n R2 R4 화합물 n R2 R4
1 2 OCH3 CONH2 2 2 H CONH2
3 CONHNHCOH 4 CONHNHCOH
5 CONHNHCOCH3 6 CONHNHCOCH3
7 8
9 10
11 12
13 1 OCH3 OCH3 14 1 H OCH3
15 OCH2CH2F OCH3
생체외 항균활성 시험
본 발명에서 제조된 대표적인 화합물들의 생체외 항균력은 뮐러 힌튼 아가(Muller Hinton Agar)를 사용한 한천 희석(Agar Dilution)방법에 의해 37℃에서 18시간 배양한 후 그 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 표기 화합물의 최소발육억제농도(MIC)를 정하였다. 다음의 표는 제조된 일반식(Ib) 화합물들의 상기 방법으로 측정된 항균력을 보여주고 있다.
스트래인 최소발육억제농도(μg/ml)
화합물 7 화합물 8 화합물 14 세피롬(cefpirome)
1 Streptococcus pyogenes A308 0.007 0.007 0.004 0.007
2 Streptococcus pyogenes A77 0.007 0.004 〈0.002 0.004
3 Staphylococcus aureus SG511 0.195 0.098 0.098 0.391
4 Staphylococcus aureus 285 0.391 0.098 0.098 0.781
5 Staphylococcus aureus 503 0.098 0.025 0.025 0.195
6 Escherichia coli O55 0.049 0.195 0.049 0.025
7 Escherichia coli O55 0.025 0.049 0.049 0.013
8 Escherichia coli O55 0.013 0.049 0.098 0.049
9 Escherichia coli O55 0.098 0.781 0.195 0.025
10 Escherichia coli O55 0.195 0.391 0.098 3.125
11 Salomonella typhimurium 0.098 0.195 0.098 1.563
12 Klebsiella aerpgemes 1522E 0.098 0.391 0.049 1.563
13 Enterobacter cloacae 1321E 0.025 0.098 0.049 0.001
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
실시예 1.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 100 mg과 요오드화나트륨 54 mg(3 당량)을 아세톤 1ml에 녹이고 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시킨 후 초산에틸로 희석하고 10% 나트륨티오설파이드와 포화 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 용매를 증발시켜 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 106 mg을 얻었다. 이 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 녹이고 4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 20 mg을 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 증류수를 가하여 10분간 교반 한 다음 여과하였다. 여과된 고체를 아니솔 1 ml에 녹이고 얼음으로 냉각하고 트리플루오르아세트산 1.5 ml를 가하고 2시간동안 교반하였다. 에테르로 고체화하고 여과한 후 이 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 10 mg(13.3%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.74, 7.85(각 d,각 1H, J=5.7Hz), 7.01(s, 1H), 6.51(d, 1H, J=16.1Hz), 6.06(dt, 1H, J=5.3Hz), 5.81(d, 1H, J=4.3Hz), 5.30(d, 2H, J=5.3Hz), 5.29(d, 1H, J=4.3Hz), 4.00(s, 3H), 3.66(br s, 2H), 3.17, 3.00(br t, 각2H,), 1.98, 1.86(br t, 각2H)
실시예 2.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[3-클로로-1-프로페닐]-세펨-4-카르복실레이트 423 mg과 요오드화나트륨 171 mg (3당량)을 아세톤 4.2 ml에 녹이고 65분 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고 초산에틸로 희석한 다음 10% 나트륨티오설파이드와 포화 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 용매를 증발시키고 진공건조하여 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 415 mg 을 얻었다. 이 중 127 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.65 ml에 녹이고 4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린19.6 mg을 가하고 상온에서 5시간 14분동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 물을 가한 후 10분간 교반한 후 여과하고 여과된 고체를 상온에서 건조시켰다. 이 고체를 이염화메탄 1 ml와 아니솔 1 ml에 녹이고 얼음으로 냉각한 후 트리플루오르아세트산 1.0 ml를 가하여 5시간동안 교반하였다. 이염화메탄과 트리플루오르아세트산을 증발시키고 에테르로 고체화하고 여과하였다. 이 여과된 고체에 포름산 1 ml를 넣고 1시간동안 교반하였다. 이소프로필에테르로 고체화하고 이 고체를 역상 관크로마토그래피하여 11mg(15.2%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O+DMSO-d6) : 8.74, 7.82(각d, 각1H , J=6.2Hz), 6.91(s, 1H), 6.60(d, 1H, J=16.1Hz), 6.03(dt, 1H, J=16.1, 5.3Hz), 5.78(d, 1H, J=4.8Hz), 5.27(d, 2H, J=5.3Hz), 5.20(d, 1H, J=4.8Hz), 3.63(br.s, 2H), 3.14, 2.97(br.t, 각2H), 1.96, 1.83(br.t, 각2H)
실시예 3.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-포밀히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1 로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 128 mg을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml에 녹이고 5,6,7,8-테트라히드로-4-카르보닐산 N'-포밀히드라지드 30 mg을 가한 후 상온에서 2시간 40분 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각시키고 물을 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 아니솔 1 ml와 이염화메탄 1.5 ml에 녹이고 얼음으로 냉각한 다음 트리플루오르아세트산 1.5 ml를 가하고 5시간동안 교반하였다. 에테르로 고체화하고 여과한 다음 이 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 10 mg(11.4%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.62, 7.71(각d, 각1H, J=5.6Hz), 7.97(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.70(d, 1H, J=16.2Hz), 6.03(dt, 1H, J=16.2, 4.8Hz), 5.84(d, 1H, J=4.8Hz), 5.26(d, 3H, J=4.8Hz), 4.00(s, 3H), 3.65(br.s, 2H), 3.16, 2.97(br.t, 각2H), 1.97, 1.81(br.t, 각 2H)
실시예 4.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-포밀히드라지노카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 183 mg을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml에 녹이고 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐산 N'-포밀히드라지드 35.3 mg을 가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 물을 가한 후 10분간 교반하고 여과하여 여과된 고체를 상온에서 건조시켰다. 이 고체를 아니솔 2 ml에 녹이고 얼음으로 냉각시킨 후 트리플루오르아세트산 2.5 ml를 가하고 2시간동안 교반하였다. 트리플루오르아세트산을 증발시키고 에테르로 고체화하여 여과하였다. 이 여과된 고체에 포름산 2 ml를 가하고 2시간동안 교반하였다. 에테르로 고체화하고 역상 관 크로마토그래피하여 26 mg( 29%)의 노란색의 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O+DMSO) : 8.90, 8.06(각d, 각1H, J=6Hz), 8.37(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.66(d, 1H, J=15.5Hz), 6.16(dt, 1H, J=15.5, 4.6Hz), 5.87(d, 1H, J=4 Hz), 5.42(d, 2H, J=4.6Hz), 5.34(d, 1H, J=4Hz), 3.75(br.s, 2H), 3.30, 3.13(각br.s, 각2H), 2.10, 1.95(br.s, 각 2H)
실시예 5.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-아세틸히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 126 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.8 ml에 녹였다. 얼음으로 냉각한 후 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-카르보닐산 N'-아세틸히드라지드 31.5 mg을 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 증류수를 가하여 10분간 교반하고 여과하였다. 여과된 고체를 이염화메탄 1 ml와 아니솔 2 ml에 녹이고 얼음으로 냉각하고 트리플루오르아세트산 2.5 ml를 가하고 3시간동안 교반하였다. 에테르와 n-헥산으로 고체화하고 여과하였다. 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 25 mg(28.3%)의 노란색의 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 10.64, 10.15(각d, 각1H, J=4Hz), 9.62(s, 1H), 8.97, 7.91(각d, 각1H, J=6.1Hz), 6.76(s, 1H), 6.26( 2H, J=Hz), 5.41(ABq, 2H, J=17.1, 6.1Hz), 5.19(d, 1H, J=4.9Hz), 3.84(s. 3H), 3.85(ABq, 2H, J=17.1), 3.20, 2.96(br.t, 각2H),1.94(s, 3H), 1.91, 1.77(br.t, 각2H)
실시예 6.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-아세틸히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2로 부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 254 mg을 N,N-디메틸포름아미드 1.6 ml에 녹이고5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-카르보닐산 N'-아세틸히드라지드 52 mg을 가한 후 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 증류수를 가하여 생성된 고체를 여과하고 상온에서 건조하였다. 이 고체를 이염화메탄 2 ml와 아니솔 1 ml에 녹인 후 얼음으로 냉각하고 트리플루오르아세트산 2 ml를 가하여 3시간 동안 교반하였다. 이염화메탄과 트리플루오르아세트산을 증발시키고 에테르로 고체화하고 여과하였다. 이 여과된 고체에 포름산 2 ml를 가하고 2시간동안 교반한 후 여과하고 초산에틸로 고체화하였다. 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 33 mg(23.1%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.68, 7.82(각d, 각1H, J=6.6Hz), 6.97(s, 1H), 6.61(d, 1H, J=16.2Hz), 6.02(dt, 1H, J=16.2, 6.0Hz), 5.83(d, 1H, J=4.2Hz), 5.26(d, 3H, J=4.2Hz), 3.63(br.s, 2H), 3.15, 3.00(br.t, 각2H), 2.10(s, 3H), 1.98, 1.83(br.t 각2H)
실시예 7
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 113 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.6 ml에 녹이고 4-(5-메틸-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 26 mg을 가한 후 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 물을 가한 후 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 아니솔 1 ml에 녹이고 얼음으로 냉각하고 트리플루오르아세트산 1.5 ml를 가한 후 3시간동안 교반하였다. 에테르로 고체화하고 여과한 다음 이 여과된 고체에 초산에틸을 가하고 여과하였다. 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 16 mg( 20.7%)의 노란색의 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O+DMSO-d2) : 8.99, 8.48(각d, 각1H , J=6.1Hz), 7.14(d, 1H, J=15.9Hz), 7.14(1H, s), 6.26(dt, 1H, J=15.9Hz), 5.97(d, 1H, J=4.9Hz), 5.52(d, 2H, J=4.9Hz), 5.40(d, 1H, J=3.7Hz), 4.20(3H, s), 3.91, 3.84(ABq, 2H, J=17.1Hz), 3.51, 3.47(br.s, 각2H), 2.80(s, 3H), 2.24, 2.08(br, s, 각2H)
실시예 8.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 122 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.7 ml에 녹이고 4-(5-메틸-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 23 mg을 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 0.1N HCl수용액을 몇 방울 가하고 증류수를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조하였다. 이 고체를 이염화메탄 1.2 ml와 아니솔 1.2 ml에 녹인 후 얼음으로 냉각하고 트리플루오르아세트산 1.5 ml를 가한 다음 3시간 30분 동안 교반하였다. 이염화메탄과 트리플루오르아세트산을 증발시키고 에테르로 고체화하고 여과하였다. 이 여과된 고체에 포름산 1.5 ml를 가하고 1시간 50분 동안 교반한 후, 여과한 여액을 초산에틸로 고체화하였다. 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 16.8 mg(25.3%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O+DMSO-6) : 8.76, 8.20(각d, 각1H , J=6.6Hz), 6.99(s, 1H), 6.77(d, 1H, J=16.0Hz), 6.10(dt, 1H, J=16.0, 4.9Hz), 5.85(d, 1H, J=4.3Hz), 5.35(d, 2H, J=4.9Hz), 5.28(d, 1H, J=4.3Hz), 3.71(br.s, 2H), 3.27(br.s, 3H), 2.74, 2.61(br.t, 각2H), 2.05, 1.89(br.t 각2H)
실시예 9.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시 예1로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 130 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.7 ml에 녹이고 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 30 mg을 가한 후 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하고 증류수를 가하여 10분간 교반후 여과하였다. 여과된 고체를 이염화메탄 2 ml와 아니솔 1 ml에 녹이고 얼음으로 냉각한 후 트리플루오르아세트산 2 ml를 가하고 3시간동안 교반하였다. 에테르로 고체화하고 여과하여 여과된 고체에 초산에틸을 가하고 여과하였다. 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 20 mg(22.5%)의 노란색의 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.83, 8.34(각d, 각1H, J=6.5Hz), 6.97(s, 1H), 6.69(d, 1H, J=16.0Hz), 6.08(dt, 1H, J=16.0, 4.6Hz), 5.81(d, 1H, J=4.5Hz), 5.37(d, 2H, J=4.6Hz), 5.27(d, 1H, J=4.5Hz), 4.00(3H, s), 3.69(br.s ,2H), 3.34, 3.27(각 br.t, 각2H), 2.75(s, 3H), 2.04, 1.92(각 br.d, 각2H)
실시예 10.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-{4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 210 mg을 톨루엔 2 ml에 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 40 mg을 가하였다. 상온에서 8시간 동안 교반한 후 증류수를 가하였다. 석출된 고체를 여과하고 이 고체를 아니솔 0.6 ml에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 트리플루오르아세트산 1.3 ml를 가하고 2시간 동안 교반한 다음 이소프로필에테르로 고체화하였다. 역상 관크로마토그래피하여 30 mg(26%)의 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.80, 8.32(각d, 각1H, J=6.4Hz), 7.04(s, 1H), 6.50(d, 1H, J=15.6Hz), 6.11(dt, 1H, J=5.3, 15.6Hz), 5.86(d, 1H, J=4.6Hz), 5.11(d, 1H, J=4.6Hz), 5.00(d, 2H, J=5.3Hz), 3.61(br.s, 2H), 3.11, 3.01(각t, 4H), 2.80(s, 3H), 2.09, 1.99(각각 br.d, 각각2H)
실시예 11.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1로 부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 116 mg을 무수 톨루엔 1 ml에 녹이고 4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 25 mg을 가한 후 상온에서 2시간 40분, 이어서 40℃에서 4시간 20분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과한 후 상온에서 건조시켰다. 이 고체를 이염화메탄 1 ml와 아니솔 0.5 ml에 녹이고 얼음으로 냉각하여 트리플루오르아세트산 1.0 ml를 가하고 2시간 30분 동안 교반하였다. 이염화메탄과 트리플루오르아세트산을 증발시키고 에테르로 고체화하고 여과하여 이 여과된 고체를 역상 관크로마토그래피하여 13mg(16.8%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 9.26(s, 1H), 8.87, 8.41(각d, 각1H, J=6.4Hz), 7.02(s, 1H), 6.68(d, 1H, J=15.6Hz), 6.10(dt, 1H, J=15.6, 4.7Hz), 5.83(d, 1H, J=4.7Hz), 5.40(d, 2H, J=4.7Hz), 5.29(d, 1H, J=4.7Hz), 4.02(s, 3H), 3.70(br.s, 2H,), 3.39, 3.28(br.s, 각2H), 2.04, 1.93(br.t 각2H)
실시예 12.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 280 mg을 사염화탄소 3 ml에 녹이고 0℃로 냉각시키고 4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 49 mg을 가한 후 30분간 교반하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 증류수를 가한 후 석출된 고체를 여과하고 진공건조하였다. 이 고체를 아니솔 0.8 ml에 녹이고 0℃로 냉각한 다음 트리플루오르아세트산 2 ml를 가하여 3시간 동안 교반하고 이소프로필에테르로 고체화하였다. 역상 관크로마토그래피하여 40 mg(27%)의 고체 목적물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 9.11(s, 1H), 8.76, 8.29(각d, 각1H, J=6.5Hz), 7.00(s, 1H), 6.40(d, 1H, J=15.6Hz), 6.14(dt, 1H, J=5.3, 15.6Hz), 5.77(d, 1H, J=4.6Hz), 5.19(d, 1H, J=4.6Hz), 5.09(d, 2H, J=5.3Hz), 3.71(br.s, 2H), 3.10, 2.99(각t, 4H), 2.14, 1.99(각각 br.d, 각각2H)
실시예 13.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(2,3-시클로펜테노-4-메톡시-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 172 mg을 톨루엔 2.5 ml에 녹여 0℃로 냉각시키고 2,3-시클로펜테노-4-메톡시피리딘 27.6 mg을 가한 후 30분간 교반하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 아니솔 0.4 ml에 녹이고 0℃로 냉각한 다음 트리플루오르아세트산 1 ml를 가하여 3시간 동안 교반하고 이소프로필에테르로 고체화하였다. 역상 관크로마토그래피하여 20 mg(19%)의 고체 목적물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.38, 7.32(각d, 각1H, J=7.3Hz), 7.0(s, 1H), 6.56(d, 1H, J=15.6Hz), 6.01(dt, 1H, J=5.3, 15.6Hz), 5.8(d, 1H, J=4.6Hz), 5.24(d, 1H, J=4.6Hz), 5.04(d, 2H, J=5.3Hz), 4.0, 4.1(각각s, 6H), 3.64( br.s, 2H), 3.01, 3.26(각t, 4H), 2.27(q, 2H)
실시예 14.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(2,3-시클로펜테노-4-메톡시-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2로부터 얻은 파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오드-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 167 mg을 테트라하이드로푸란 2 ml에 녹이고 2,3-시클로펜테노-4-메톡시피리딘 22 mg을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 아니솔 0.6 ml와 트리플루오르아세트산 1.2 ml를 가하여 3시간동안 교반하였다. 이소프로필에테르로 고체화시키고 다시 고체에 포름산 1 ml를 가하고 1.5시간동안 교반하였다. 에테르로 고체화하고 역상 관크로마토그래피하여 7 mg(8.5%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.41, 7.34(각d, 각1H, J=7Hz), 7.0(s, 1H), 6.57(d, 1H, J=15.6Hz) 6.05(dt, 1H, J=15.6, 5.9Hz), 5.86(d, 1H, J=4.5Hz), 5.07(d, 2H, J=5.9), 4.1(s, 3H), 3.64(br.s, 2H), 3.01, 3.25(각t, 4H), 2.27 (q, 2H)
실시예15.
7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(플루오르에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(2,3-시클로펜테노-4-메톡시-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
파라-메톡시벤질 7베타-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(플루오르에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 184 mg과 요오드화나트륨 97 mg을 아세톤 2 ml에 녹이고 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고 초산에틸로 희석하고 10% 나트륨티오설파이드와 포화 염수로 차례로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 용매를 증발시켜 190 mg의 1-프로페닐요오드화 세펨을 얻었다. 이 화합물을 톨루엔 2.5 ml에 녹이고 2,3-시클로펜테노-4-메톡시피리딘 30 mg을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 168 mg의 조 화합물을 얻었다. 이중 151 mg을 아니솔 0.5 ml와 트리플루오르아세트산 1.5 ml를 가하고 3시간동안 교반하였다. 이소프로필에테르로 고체화하고 역상 관 크로마토그래피하여 25 mg(20.6%)의 미백색 고체인 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : 8.35, 7.28(각d , 각1H, J=7.Hz), 7.00(s, 1H), 6.54(d, 1H, J=16Hz), 5.99(dt, 1H, J=6, 16Hz), 5.80(d, 1H, J=4.2Hz), 5.23(d, 1H, J=4.2Hz), 5.01(d, 2H, J=6Hz), 4.82(m, 2H), 4.4, 4.50(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.62(brs, 2H), 2.98, 3.23(각t, 4H), 2.24(q, 2H)
본 발명에 의한 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 그들의 제조방법에 의해 그람 양성균이나 그람 음성균에 우수한 항균력을 가진 세팔로스포린 계열 의약품이 개발되었으므로 앞으로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 일반식(I)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염
    일반식(I)에 있어서, R1은 수소 또는 아민보호기를 표시하며, R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸 또는 옥심보호기를 표시하며, R3는 수소, 카르복실산염 형성기 또는 카르복실 보호기를 표시하며, R4는 메톡시, 치환체를 가진 카바모일, 옥사디아졸 또는 트리아졸로 표시되는 5환 헤테로고리 치환체를 표시하며, n은 1 또는 2를 표시한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-카바모일-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-포밀히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-포밀히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-아세틸히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(N'-아세틸히드라지노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-｛4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1-퀴놀리노｝-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-메톡시-2,3-시틀로펜테노-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트;
    7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-메톡시-2,3-시틀로펜테노-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 7베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(2-플루오르에톡시이미노)아세트아미도] -3-[(E)-3-(4-메톡시-2,3-시틀로펜테노-1-피리디노)-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트로 이루어진 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염
  3. 일반식(II)로 표시되는 티아졸계 클로로화합물과 3당량의 NaI를 용매하에 반응시켜 (E)형태의 일반식(III)으로 표시되는 티아졸계 요오드화합물을 제조하는 제 1 공정과 일반식(III)으로 표시되는 티아졸계 요오드화합물과 일반식(IV)로 표시되는 아민화합물을 짝지움 반응으로 일반식(Ia)로 표시되는 보호기가 있는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨을 제조하는 제 2 공정 및 일반식(Ia)로 표시되는 보호기가 있는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨을 용매하에 탈보호 반응시켜 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨을 제조하는 제 3 공정으로 이루어진 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
    상기식들에 있어서, R1은 수소 또는 아민보호기를 표시하며, R2는 수소, 메틸, 2-플루오르에틸 또는 옥심보호기를 표시하며, R3는 수소, 카르복실산염 형성기 또는 카르복실 보호기를 표시하며, R4는 메톡시, 치환체를 가진 카바모일, 옥사디아졸 또는 트리아졸로 표시되는 5환 헤테로고리 치환체를 표시하며, n은 1 또는 2를 표시한다.
  4. 제 3항에 있어서, 제 1 공정에서의 용매가 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴인 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서, 제 1 공정의 반응이 0 ∼ 30℃에서 0.5 ~ 2시간 동안 수행하는 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서, 제 2 공정에서의 용매가 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 이염화메탄, 테트라히드로푸란, 사염화탄소, 톨루엔, 클로로포름, 아세토니트릴, 디옥산, 물 또는 아세톤인 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
  7. 제 3항에 있어서, 제 2 공정의 반응이 -30 ∼ 50℃에서 2 ∼ 6시간 동안 수행하는 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
  8. 제 3항에 있어서, 제 3 공정에서의 탈보호제가 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 파라-톨루엔설폰산, 염산, 포밀산, 트리메틸실릴 요오드, 아연과 아세트산 또는 페놀인 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
  9. 제 3항에 있어서, 제 3 공정에서의 용매가 아니솔, 이염화메탄, 아세트산, 테트라히드로푸란, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 물, 클로로포름, 디옥산, 아세토니트릴 또는 아세톤인 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
  10. 제 3항에 있어서, 제 3 공정의 탈보호 반응이 -30 ~ 50℃에서 1 ∼ 2시간 동안 수행하는 것이 특징인 일반식(Ib)로 표시되는 보호기가 없는 (E)-프로페닐 4급 암모늄 세펨의 제조방법.
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