JPS59219282A - β−ラクタム化合物およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） （式中Ｙは水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の
アルカノイルオキシ基またはベンジルオキシ基を表わす
）で表・わされる基をＲ１は水素原子、メトキシ基、低
級アルキル基又はＸ：ＣＨ。

のとき水酸基を、Ｒ２は水素原子、塩素原子、メトキシ
基またはｃＨ，ｔｔ２’　Ｃ式中Ｃｍｌは水素原子。

アジド基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ピ
リジニウム基、置換ピリジニウム基または置換もしくは
非置換の複素環チオ基（式中複素環とは１〜４個のＯ，
Ｓ、Ｎを有する５ないし６員環複累環を表わす）を表わ
す〕を、Ｒ３は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、有機アンモニウム基またはエステル残渣を、Ｒ４
゜Ｒ６は同一もしくは異なって、水素原子、低級アルキ
ル基をまたはそれらが結合している炭素原子とともにシ
クロアルキリデン基を表わ°し、ｌは１，２または３を
表わす）で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関す
るものであり、さらに一般式（…） Ｙの他保護された水酸基を表わす）で表わされる基を表
わし、Ｒ４ＨＲｇ　＋　　１は前記と同義である〕で表
わされる新規なカルボン酸またはその反応性肪導体に関
する。

種々細菌感染症の治療のためのすぐれた化学療法剤を提
供するために多くのβ−ラクタム抗生物質が開発されつ
つある。より優れた有用な化合物を得るためにカルバセ
フェム核を中心にセファロスポリンまたはその類縁骨格
の７位のアミン基を種々のアシル基でアシル化した多く
のβ−ラクタム化合物について検討の結果、一般式（ｎ
）で表わされる新規なカルボン酸由来のアシル基をもつ
一般式（１）で表わされるβ−ラクタム化合物がダラム
陽性菌の他特にシー−トモナス・アエルギノーサ、シェ
ードモナス・セパチア、各種エンテロバクタ−を含めた
グラム陰性菌に広範に強い抗菌作用をもつことが見い出
された。

本発明について以下さらに詳しく説明する。

一般式（１）で素わされる化合物中入のなかでＹ　＝　
ＯＲの場合、次式で示されるような異性化によって２種
の互変異性体構造を取り得る。

１ この平衡は一般式（Ｉ）で示される化合物の置かれる状
況たとえば溶媒の液性、溶媒の極性、温度、置換基の種
類々どによって変化する。し／こがって、一般式（１）
で示されるＡのなかでＹ＝ＯＩｌの化合物の命名及び構
造の記載はハイドロキシピリジン型またはピリドン型い
ずれの異性体を用いても良いが本発明ではすべてピリド
ン型を用いて命名する。本発明は上記互変異性体のすべ
てを包含するものとする。

Ｒ１基中の低級アルキル基は炭素数１〜６の直鎖または
分岐のアルキル基を意味し、Ｒ２′基中の低級アルカノ
イルオキシ基は、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基
を意味し、置換ピリジニウム基の置換基としてはカルバ
モイル基、シアノ基、　（ＣＩＮ、〜Ｃｏ、Ｈ，（ＣＨ
，↓ＳへＨなどが例示される。

但しｐは１，２または３を表わす。複素環チオ基の置換
基としては炭素数１〜６の低級アルキル基、水ｒｆ１．
基、アミノ基、ニトロ基ｔ　（ＣＨ，′）ｑＣｏ晶。

（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＲ７Ｒ８１（ＣＨｚ　）ｒｓｏｄａ
　（ｃｕ、　）Ｎ（ＣｒＨ！ｒ　＋　１　）２などが例
示される。但しｑはＯｓ　ｉｔ　２または３をｒは１，
２または３を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜４のア
ルキル基を、Ｒ１ｔ　Ｒ＋１は同−又は異なりて水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を表わす。複素環と
してはＮ、Ｏ，Ｓ原子を１〜４個含んだ５または６員環
複素環が包含されるが、望ましいものとしてテトラゾリ
ル基ｔチアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基
。

ピリジニウム基などがあげられる。

Ｒ３基中のアルカリ金属、アルカリ土類金属とはカルボ
キシレート、アニオン（Ｃ００つの対カチオンを形成す
る金属で、前者としてはナトリウム、カリウムなどが、
後者としてはマグネシウム、カルシウム、バリウムなど
が例示される。

対カチオン基としては塩基性アミノ酸などの有機アミノ
のアンモニウム基もあげられる。Ｒ３炭素数１〜６のア
ルキル基を％Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基または
フェニル基を表わす）まだは的容易に解離される基を表
わす。

Ｒ，ｔＲｓの低級アルキル基としては炭素数１〜５のア
ルキル基を示し、シクロアルキリデン基とは炭素数３〜
６の７クロアルキリデ７基を意味する。

一般式（２）中の２は、アミン基または保穫されたアミ
ノ基を表わすが、保護基としては、トリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、２２．２
−）ジシクロアセチル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などの一般的なアミノ
基の保護基が例示される。ｙｌの中の水酸基の保０基と
して紘フロロアセチル基、ブロモアセチル基、スス２−
トリクロロエトキシカルボニル基、テトラヒドロピッニ
ル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、トリメチ
ルシリル３、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基、置換ベン
ジル基などが例示される。

一般式（Ｉｔ）で表わきれるカルボン酸の反応性誘導体
としては、酸クロリド、酸プロミドのような酸ハライド
、酸無水物、混合酸無水物、酸アジドまたは活性エステ
ルなどが例示され、セファ泊スポリンまたはその類縁体
の７位アミノ基とアシル体を形成しうるすべてのカルボ
ン酸誘導体を意味する。

一般式（１）で表わされるβ−ラクタム化合物は以下の
方法により製造することができる。

Ａ法）″ （１） 一一一般式中で衣わされる化合物 （式中、Ｒ二は前記Ｒ３の他、ｔ−ブチル基、ベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基を表わす。Ｘ　ｒ　Ｚ　＋　Ａ’ｌ　Ｒ１＋ｇ、　
ｔ　Ｒ４ｔ　Ｒ１１およびｌは前記と同義である）最初
の工程の縮合はペニシリン、セファロスポリンのアシル
化の一般的方法が適用され、主な方法としては、酸ハラ
イド法、酸無水物法（ジシクロへキシルカルボジイミド
法もこの中に含まれる）、混合酸無水物法、活性ニスデ
ル法または酸アジド法があげられる。この場合カルボン
酸（１）の酸クロリド体は、ハロゲン化剤として五塩化
リン、チオニルクロリドまたはオキザリルクロリドを用
いて調製することができる。混合酸無水物は炭酸モノエ
ステル、オキシ塩化リンまたは有機酸塩化物を用いて調
製することができる。

７−アミノ化合物（１）は、それ自体でもしくは、塩酸
塩、臭化水素酸塩、＃＠塩のような無機酸塩またはトリ
フロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩と
して、またはＮ−シリル肪導体として用いることも可能
である。

当アシル化（縮合）反応は、含水性または非水性溶媒中
で一５０〜＋５０℃の温度で必要により塩基またはその
他の酸捕捉剤の存在下行なわれる。溶媒としては塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類、アセトニトリル、アセトン
または水などが単独または混合して使用され得る。

塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どの有機第三級アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基が、その他酸捕捉剤としてエチレン
オキシド鵞プロピレンオキシドなどのオキ７ラン化合物
が用いられる。

一般式（１）で表わされる化合物のうち、ＸがＳのセフ
ァロスポリ／類は広く公知の化合物であり、Ｘが００オ
キサセフアロスボリア類はＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、
　２０．５５１（１９７７）、　　同２２゜７５７（１
９７９）、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　
１０工、４４０３、（１９７９）などに記載の方法で製
造する仁とができ、またＸがＣＩ（ｇのカルバセフェム
類は特開昭５４−１２８５９１号、同５５−８７７９１
号、同５５−１０８８７２号１同５６−６１３７７号公
報などに記載の方法で製造することができる。

第二の工程は、保護基の脱離工程であり、中間体（ＩＶ
）を単離精製後もしくは、単離精製することなしにＺＩ
　Ａ’ｌ　Ｒ１１中の官能基（水酸基、アミノ基、カル
ボキシル基）の保護基を常法で脱離することにより行う
ことができる。脱離方法は、水酸基、アミノ基、カルボ
キシル基それぞれの保護基に相応しい方法が適用され、
それら個々についてはＭｅ　０ｍ１ｅ編のＰｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　”　（１９７３、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）の２．３．４および５章に詳述されている方法
に従い行うことができる。

Ｂ法） ｍ　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ） 第一工程は、一般式■で表わされるヒドロキシイミノ化
合物を一般式（Ｖｌ）で表わされる反応性アルキル化剤
と縮合する工程である。

Ｑは、塩素、臭素、沃素原子またはメシルオキシ基、ト
シルオキシ基などのスルホネート基を表わす。　　　・ 縮合は必要により塩基の存在下、溶媒中で−□５０〜＋
５０℃の範囲内で行なうことができる。

用いられる塩基、溶媒としては、Ａ法の縮合反応に用い
られる塩基類、溶媒類が用いられる。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物は公知であり、Ｘ　＝
　ＣＨ，の製造法は特開昭５６−４９３８１中に記載さ
れている。

一般式（Ｖｌ）で表わされる一群の化合物の製造法の一
例ＣＡ　Ｉの中でＹ’＝ＯＲ１，の揚台；　Ｒｏ　６．
を炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルカノイルオキ
シ又はベンジルを、Ｑ’はハロゲンを表わす。Ｒ４、Ｒ
ｓ　Ｊ’ｊ前記と同義である）を示す。

（ＸＩ）　　　　　　　（Ｘｌｌ）　　　　　　　　（
Ｘ）（Ｖｌ’） アクタ・ケミカル・スカンジナビア１９６２゜Ｖｏｊ、
１６ｐ７８〜８２　（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｎｌ　５ｃａｎ
ｄ、）記載の方法によって得られる一般式（ＶＩ［）で
表わされる化合物に通常のアルキル化反応を行うことに
より一般式（ｖＩＩＩ）で表わされる化合物を得ること
ができる。この化合物（Ｖｌ）に炭素数１〜６の直鎖も
しくは分岐の低級アルキルグリニヤール試薬を反応させ
て（１）ｏを得る。この化合物（ＩＸ）を通常の酸化剤
を使って酸化しωを得る。

またこの化合物ωは、ジャーナル・オプ・メディシナル
・ケミストリー１９７４　Ｖｏｌ、　１７　ｐｉ（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）記載の方法によって得られる一般式（ＸＩ）で
表わされる化合物に炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の
低級アルキルグリニヤール試薬を反応させて得られる（
Ｘｌｌ）に通常のアルキル化反応を行うことにより得ら
れる。

ケト／のα位をノ）ロゲし化させる通常の条件下でωを
処理することにより（ＶＩ　ＸＶＩはｖＩに包含される
化合物）を得ることができる。

第二工程はＡ法のそれに同じである。

一般式〇）で表わされるカルボン酸は以下の方法により
製造できる 化合物 （式中、Ｒ１□は水素原子またはカルボキシル基の保＋
ｉ基を表ワシ、Ｚ　）　Ｑ　＊　Ａ　’　＋　Ｒａ　ｒ
　Ｒｓ　オヨヒ’は前記と同義である） 本縮合反応は、一般式中で表わされる化合物の製造法Ｂ
法）と同様にして行うことができる。

縮合は前記Ｂ法）で用いられる溶媒中、必要により塩基
の存在下−５０〜＋５０℃の範囲で行うことができるが
、アンチ型異性体の生成を抑えるため５℃以下で行うこ
とが望ましい。

なおりルボキシル基の保護基Ｒｔｚとしては、アルカリ
、酸またはルイス酸で脱離される基、すなわちメチル、
エチル、ｔ−ブチル基などの低級アルキル基、ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズ
ヒドリル、トリチル基などの置換もしくは非置換アリー
ルメ゛　チル基などが用いられる。

脱カルボキシル保護基の反応は、一般のエステルの解離
反応の条件で一５０°〜＋５０℃の範囲で行うことがで
きるが、アンチ型への異性化を避けるため１０℃以下で
行うことが好ましい。

勿論、本縮合反応はＲ８が水素原子である遊離カルボン
酸でも行うことができる。

菌剤としてまた消毒薬の成分として有用なものであり、
一般の卆ファロスボリン剤と同様な各種担体材料、賦形
剤、希釈剤等で製剤化され、それら剤型に応じて注射薬
、経口薬、生薬として投与される。

次に本発明の実施例、実験例を示す。

実施例１゜ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン（１−（４，５−ジアセトキシピリジン−２−イ
ル）カルボニル〕エトキシイミノ酢酸 １−１）（５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシピリジ
ン−２−イル）エチルケトン （５−ぺ／ジルオキシー４−ヒドロキシピリジン−２−
イル）カルボン酸１．５ｆをヘキサメチルホスホラスト
リアミド３０ｔｈｅに溶かし、呈温攪押下エチルマグネ
シウムブロマイド３ｍｍｏｌ／ｄエーテル溶液２０ｒｎ
ｌを加える。そして反応液が固化したら再びエチルマグ
ネシウムブロマイドのエーテル溶液２０ｙｎｌを加えス
ジリーとし３時間攪拌する。その後反応液に水を滴下し
過剰のエチルマグネシウムブロマイドを分解し、濃塩酸
でｐ　Ｈ７，４に調整する。その後酢酸エチルで３回抽
出し、有機層を合わせ、水で３回飽和食塩水で２回洗浄
し無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し減圧濃縮し標記化合
物５６０ｑを得る。

１．０７　（３）Ｌ　ｔ＋　Ｊ＝＝６．５Ｈｚ　）ＩＲ
（ＫＢｒ）　Ｖ＞ｍａｘ（ａｎ−”）　　１７００＋　
１６１５．１５５０゜５３０ １−２）（４，５−ジベンジルオキシピリジン−２〜イ
ル）エチルケトン 〈Ａ法〉 （５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシピリジン−２−
イル）エチルケトン５１．４■を無水ジメチルホルムア
ミド２−に溶かし、酸化銀９２．７１ｎ１７、ベンジル
クロライド４６μｌを加え７０℃５時間加熱攪拌する。

その後減圧濾過し、ケーキをジメチルホルムアミドで洗
浄し、ｐ液と洗液を合わせ減圧濃縮する。残液を酢酸エ
チルで希釈し水で１回洗浄の後無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロアト（展開系ｎ−へキサン。

酢酸エチル２　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）で精製し標記化合物３
８■を得る。

〈Ｂ法〉 （５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシピリジン−２−
イル）エチルケトン２．５７　ｆをジメチルホルムアミ
ド５０ｒｎｌに溶かし炭酸カリウム１．６６Ｆ、ベンジ
ルブロマイド１．４３ｄを加え終夜攪拌する。その後反
応液を減圧濾過しケーキなジメチルホルムアミドで洗浄
し、ろ液と洗液を合わせ減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗１度の後無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展
開系ｈ−へキサン、酢酸エチル２　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）で
精製し標記化合物２．５８２を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｍ）δ（ｐｐｍ）８．１３（ＩＬ　Ｂ
）、７．７０（ＩＨ，ｓ）、７．４０　（５Ｌ　ｍ　）
、５．２７　（２Ｈ＋　ｓ　）、５．２３　（２Ｈｅ　
ｓ　）、３．１３　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　）
、１．１７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ
　）　Ｑ　ｍａｘ（ａｎ−’）　　３０９０１　ａｏ５
０ｔ　１７８０ｔ１５７８．１４６０ １−３）（４，５−ジベンジルオキシピリジン−２−イ
ル）−（１−ブロモエチル）ケトンυ （４，５−ジベンジルオキシピリジン−２−イル）エチ
ルケ１−／ｉ、ｔｓｒを酢酸１０ａｄに溶かし、２５％
ＨＢｒ酢酸０．７　ｍｇと臭素０．３４　ｍｌを加える
と沈殿が析出する。この反応液を１１０℃の油浴で透明
になるまで加熱攪拌し透明になったら直ちに室温まで冷
却し、臭素の色が退色するまで放置する。その後約５ｆ
の酢酸ナトリウムを加え減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
で希釈し飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和するまで洗浄の後
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
後、減圧濃縮し標記化合物１．３７ｆを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ（ｐｐｍ）　　８．２２（ＩＨ
，ｓ）、７．７５（ＩＨ，ａ　）７．４１　（５Ｌ　ｍ
　）、６．６０　（ＩＨ２ｑ−Ｊ＝＝６．６１１ｚ　）
＋　５．３８（ｚｎｌ　ｓ　）、５．２１（２Ｈｔ　ａ
　）、１．８０　（３Ｈ＋　ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）ＩＲ
（ＫＢｒ　）　Ｊ　ｍａｘ（ｙリ　ａｏ９ｏ＋　３０５
０．２９４０１７８０．１５７８．１４６０ １−４）２−（２−）リチルアミノチアゾ〜ルー４−イ
ル）−２−シン（１−（４，５−ジベンジルオキシピリ
ジン−２−イル）カルボニル〕エトキシイεノ酢酸ベン
ズヒドリルエステル ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−ヒドロキシイミノ酢酸ペンズヒドリルエステル
１９１ｆと（４，５−ジベ／ジルオキシピリジン−２−
イル）−（１−ブロモエチル）ケトン１．、３７　ｆを
無水ジメチルスルホキサイド２９　ｍｆに溶かし炭酸カ
リウム４．Ｏｖを加え室温で１時間攪拌し、酢酸エチル
で希釈する。その抜水で４回洗浄し無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで転線し減圧６縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（１１−ヘキザン；酢酸円チル、クロロホルム　
４：１：ＩＶ／Ｖ）で精製し、１．７６１の標記化合物
を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　’　８．１６（Ｉ
Ｈ，８）、７．７１（ＩＩＬｓ）、７．（ｉ〜７．１　
（３６Ｈｅ　ｍ）、６．２７（ＩＨ，ｓ　）６．２３（
１１１，ｑ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　５．２５（２Ｈ，
ｇ）５．２０（２Ｈ＋　ｓ）−１，４８（３Ｌ　ｄｔ　
Ｊ＝６．６Ｈｚ）１−５）２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−（１−（４，５−ジ
アセトキシピリジン−２；イル）カルボニル〕エトキシ
イミノ酢酸 ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（１−（４，５−ジベンジルオキシピリジン−
２−イル）カルボニル〕工ｌ・キシイミノ酢酸ベンツヒ
ドリルエステル５．２１　ｆを無水ニトロメタン５０−
に溶かしアニソール５ｍｌを加え水冷攪拌下無水塩化ア
ルミニウム５．９ｆをニトロメタン２０罰に溶かした７
８液を滴下する。１下終了後すでにＩＮ塩酸を加え析出
する沈殿をデカンテーションでｆ％めピリジ／１００ゴ
に溶解しモレキエラーシープ４Ａで乾燥する。

又デカンテーションで除いた溶液部は肩機層を分離後水
層な酢酸エチルで２回抽出し、有機層に合わせ飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し減圧濃縮す
る。

残渣をピリジン１００１：Ｌｌ！に溶解し、先に得られ
たピリジン溶液と合わせてから無水酢酸１５ａｔＪを加
え終夜放置する。その後濾過しｐ液を減圧濃縮し残漬は
酢酸エチルで希釈しＩＮ塩酸、水の順に洗浄し無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥し減圧濃縮する。残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトで１１１４し、クロロホルムで不純物
を充分溶出した後、クロロポルム、酢酸エチル１　：　
１　（Ｖ／Ｖ）て溶出される分画を集め標記カル７、ボ
ン酸１．７ｆを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ（ｐｐｍ）　　８．５３（Ｉ
Ｈｔ　ｓ）、７．９９（ｔｕｂｓ）、７．．３０　（１
５Ｌ　ｔｓ　）、６．７５　（ＩＬ　ｓ　）、ｆｊ、２
３　（Ｉ　ＩＬ　ｑ＋　Ｊ＝６．６Ｈｚ　）、２．３２
　（３Ｈｔ　ｓ　）、２．３０　（３Ｌ　ｓ　）、１．
６０（３Ｈ１ｄｔ　Ｊ＝６．６Ｈｚ）ＩＲ（ｘｎｒ、）
ｙ’ｍａｘ（ｚ−’）　　３４００１３０７５，２９５
０ｔ１７９５＊　１７２５＋　１５９５ 実施例２゜ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−［１−（４，５−ジアセトキシピリジン−２−
イル）カルボニル〕工１４ジイミノ酢酸（別法） ２−１）（４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イル）
−（１−ブロモエチル）ケトン （４，５−ジベンジルオキシピリジン−２−・ｆル）−
エチルケトン２．８７Ｆを４５ｍ１の酢酸に溶かし２５
％ＨＢｒ酢酸１１１ｔｌ！と臭素０．８５　ｍｌを加え
１００℃４０分加熱攪拌する。その後２５％ＨＢｒ酢酸
５＃Ｉｌを加え１時間３０分１００℃で加熱攪拌する。

ついで反応液を減圧濃縮し、残渣に１１−へキザンを加
え攪拌しデカンテーションでｎ−ヘキサンを除く。残渣
に水を加え炭酸水素ナトリウムでｐＨを７．２に調節し
た後、酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を合わせ
無水硫酸ナトリウムで乾燥の後減圧濃縮し標記化合物８
７０岬を得る。

−（ＤＭＳＯｄ−６）δ（ｐｐｍ）　　８．２０（ＩＨ
，ｓ　）、７，９５（，１）Ｉ、ａ）、５．５５　（Ｉ
　Ｈ＋　ｑ＋　Ｊ：＝６．３Ｈｚ　）、１．９０（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ　＝６．３Ｈｚ　） ２−２）（４，５−ジフエナシルオキシビリジンー２−
イル）−（１−７’ロモエチル）ケトン１ （４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イル）−（１−
ブロモエチル）ケト７２５０■を無水ジメチルホルムア
ミド２ｍｌに溶かし無水炭酸カリウム３０９ηとフェナ
シルブロマイド４４５■を加え室温で３時間攪拌する。

その後反応液を酢酸エチルで希釈し水で３回洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥の後、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲル力うＪ１クロマト（ｎ−ヘキサ／、酢酸エチル　
２　：　Ｉ　Ｖ／ｖ　）で精製し標記化合物を１３３り
得る。

ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＪ、）δ（ｐｐｍ）　　８．２３（Ｉ
Ｈ，ｓ）、８．１〜７．８　（４１Ｌ　ｍ）、７．７〜
７．３５　（７Ｉ（＋　ｍ　）、５．９７（ＩＨ。

ｑ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．６３　（２Ｌ　ｓ　）、
５．５７（２１１＋　ｓ）、１．８０　（３Ｌ　ｄ、Ｊ
：＝６．３１（ｚ　）２−３）２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン−（１−（，４，
５−ジフェナシルオキシピリジンー２−イル）カルボニ
ルフェトキシイミノ酢酸べ／ズヒドリルエステル ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−・イル）−
２−シン−ヒドロキシイミノ０？ｆＲｊ、ｓｙと（４，
５−ジフエナシルオキシピリジンー２−イル）−（１−
ブロモエチル）ケトｙ１．２２ｆを無水ジメチルスルホ
キサイドに溶かし、無水炭酸カリウム０．３５ｔを加え
室温で１時間攪拌する０ ついで反応液を酢酸エチルで希釈しＩＮ塩酸で１回、水
で３回さらに飽和食塩水で１回洗浄し、無水（＋Ｒｒ’
＋’！ｔす）　ＩＪウムで乾燥の後、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開系ｎ−ヘキザン、
酢酸エチル２．５：１〜１：１ｖ／ｖ　）でイ゛ａ製し
標記化合物を４１（１９得る。

ＮＤ、４Ｒ（ＣＤＣｌ！３）δ（ｐｐｍ）　８．２２（
ＩＩ（、ｓ）、８．１〜７．０（ａ７Ｈ，ｍ）、６．２
８（Ｈ（、ｓ）、６．１７　（Ｉ　ＩＬ　ｑ。

、■＝６．３Ｈｚ）、５．６０　（２Ｉ（＋　ｓ　）、
５．５０　（２Ｌ　ｓ　）１．５０（３Ｉ１．　ｄ、　
Ｊ　＝６．３Ｈｚ）２−４）２−（２−ｌ・ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン（１−（４，５−
ジアセトヤシピリジン−２−イル）カルボニルフェトキ
シイミノ酢酸べ／ズヒドリルエステル２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（１−（
４，５−ジフエナシルオキシピリジンー２−イル）カル
ボニル〕エトキシイミノ酢酸ベンズヒドリルエステル３
７５■を無水ジメチルホルムアミド５ｍ（ｉに浴かし、
室温攪拌下ンディウムチオフエノキサイド１．０７岬を
加え１時間反応させた。その後無水ピリジン２ｄ＜！：
無水酢酸１ｍｌ！を加え３０分反応させ、減圧濃縮する
。残渣に酢酸エチルを加え溶ｊ５γし水で２回、飽和食
塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。浅漬はシリカゲルカラムクロマト（展開系　ｎ
−ヘキサン。

酢酸エチル　ａ：ｉｖ、’ｙ）で精製し標記化合物２１
０■を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／！ｓ）δ（ｐｐｍ）　　８．５０（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．９７（ＩＨｔｓ）、７．６〜７．１　（
２６ＩＬ　ｍ）、６．２７（１）１ｔ　ｓ）６．２２　
（ＩＬ　ｑｔ　Ｊ＝６．３Ｈ２）、２．３１　（３）１
．８）２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．５０　（３Ｌ　ｄ＋
　Ｊ−（３，３Ｈｚ　）２−５）２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−［１−（４，
ｓ−ジアセトキシピリジン−２−イル）カルボニル〕エ
トキシイミノ酢Ｆｊ゛、？ ２−　（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−シアー［１−（４，５−ジアセトキシピリジン−
２−イル）カルボニル〕エトキシイミノ酢酸ベンズヒド
リルエステル１７５７Ｉｖを無水ニトロメタン５ａｇと
アニソール０．５−に溶かし、水冷攪拌下、無水塩化ア
ルεニウム２２０■全無水ニトロメタン２−に溶かし加
える。

ついで、ＩＮ塩酸を加えｄヤ酸−チルで２回抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮する。残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化
させた後デカンテーションでｎ−ヘキサンを除き標記化
合物７０りを得る。

実施例３゜ （６Ｒ，７８）−７−α−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−〔１−（４，５−ジヒドロ
キシピリジン−２−イル）カルボニルフェトキシイミノ
）アセタミド−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ナトリウム塩
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（１−（４，５−ジアセトキシピリジン−２−
イル）カルボニル〕エトキシイミノ酢酸６７８π２を無
水テトラヒドロフラン５ｄに溶かし水冷攪拌下トリエチ
ルアミン０．１７ｍ１を加えさらに五塩化リン３１２■
を加え３０分攪拌し酸クロライド溶液とする。

一方（６）ζ、７’５）７−アミノ−１−アザビシクロ
［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸３６４ηを５０％含水テトラヒドロフラン溶液
に氷冷攪拌下トリエチルアミンを加えｐ　Ｉ−１９，０
とし溶解する。このものに上記の酸クロライド溶液を滴
下するがこの時トリエチルアミンを同時に加え反応液の
ｐＨを７．５〜９．０を保つ様にする。

酸クロライド溶液を滴下後３０分攪拌後ＩＮ塩酸でｐ　
Ｈを２．０に調整し食塩を飽和させ遊離する有機層を分
液し、水層を酢酸エチルで３回抽出し有機層を集め、飽
和食塩水で２度洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮する。

残渣に５０チ酢酸水３０ｍ（３を加え、６０　’Ｃ１時
間加熱攪拌の後減圧濃縮し残漬をエチルエーテル加え粉
末化しデカンテーションでエチルエーテルを除く。得ら
れた狙アシル体をジメチルスルホキサイドに溶解しダイ
ヤイオｙｉｉｐｉ。

５０ｍのカラムにチャージし水から水、エタノール１：
３のグラジェエントで溶出し、精製する。この物をさら
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かしダイヤイオン
ＨＰ　１０５０１１Ｌｌカニｌｉ’ムで精製し標記化合
物２３０■を得る。

（０，５Ｌ８）、６．３８（ＩＬｍ）、６．０５　（ｌ
　Ｉ（＋　ｑ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．５３（ＩＨ，ｄｌ　Ｊ＝４．６
Ｈｚ）、４．１〜３．８　（Ｉ　Ｈｒ　ｍ　）、２．５
〜１．５　（４Ｈａ　ｍ　）、１．４８　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）　、、）　ｍａｘ（ｒリ　３３２０．２
４６０１１７７０ｓｈ、１７６５，１６７０，１６３５
．１５５０実施例４゜ ７−α−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−（１−（４，５−ジヒドロキシピリジン−２
−イル）カルボニル〕エトキシ・イミノ）アセトアミド
−３−（（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−［１−（４，ｓ−ジアセトキシピリジン−２−
イル）カルボニル〕エトキシイミノ酢ｒＱ４２０７／９
を無水テトラヒドロンラン５ｄに溶かし水冷１ｎ拌下１
０１μノのトリエチルアミンを加え、さらに五塩化リン
１９３■を加え３０分反応させ酸クロライド溶液を調製
する。

一方、７−アミノ−３’−（（１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボ
キシレートを５０％含水テトラヒドロフラン溶液２０ｄ
に氷冷拉拌下トリエチルアミンを加えｐ　Ｈ９，０とし
溶解した後、先に調製した酸クロライド溶液を滴下した
。このとき反応液のｐＨが７゜５〜９．０を保つように
トリエチルアきンを同時滴下する。酸クロライド滴下後
３０分攪拌し減圧濃縮し残渣に５０チ酢酸水５０ＷＩＪ
を加え、６０℃１時間加熱攪拌する。

その後減圧濃縮し残渣をエチルエーテルを加え粉末化し
てから、エチルエーテルをデカンテーションで除き、粗
アシル体を得る。粗アシル体をジメチルスルホキシドに
溶解し、ダイヤイオンＨＰＩＯのクロマトにチャージし
水、水エタノール１．　：　３　Ｖ／Ｖで溶出し着装す
る。イ仔られたアシル体り再びダイヤイオンＨＰ−１０
で同一の条件で精製し標記化合物１２４キを得るＮ？、
ｌＩＲ（ＤＭＳＯｄ−６−ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ）　
　８．７〜８．４（２Ｈ，ｍ）、８．２〜７．７　（２
Ｌ　ｍ　）、８．１０（ＩＨ，ｓ）７．４５　（ＩＬ　
＠）、６．７８（０，６Ｈ，ｓ）、６．７６　（ｏ、４
ｆＬ　ｓ）６．２〜５．８　（１１４１ｍ　）、５．２
〜ｔ９（ｔＨ，ｍ）、４〜３．２（２Ｈ，ｍ）、　１．
７〜１．３（３Ｈ１ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）、）　ｍａｘ（
ｍ−”）　　３４３０．１７８５．１６７５１６３５．
１５４５．１５０５ 実施例５ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（１−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノ酢
酸 ５−１）２−ホルミル−３，４−ジベ／ジルオキシピリ
ジン ５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−４−ピリドン１２
．６Ｆ（５５ｆｆ！ｍｏｌ）、　　ジメチルホルムアミ
ド５５−を炭酸カリウム９，６Ｆ（７０ｍｍ＋ｏｌ）、
臭化ベンジル７、８　ｍｇ　（６６ｍｍｏ１）を室温で
１時間、ついで５０’Ｃで３０分攪拌する。酢酸エチル
２００ｍ／を加え食塩水５０−で３回洗浄し無水似酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧下で溶媒留去後クロロポルム
ーヘキサンで再結晶し標記化合物１４Ｆ（４４ｍｍｏｌ
＊収率５ｏＩｓ）を得る。

ＮＭＲ（ｃｐｃＪｓ）　Ｊ（ｐｐｍ）　　９．８７　（
ＩＨ＋　Ｅｌ　）Ｉ８．３０　（Ｉ　Ｈ＋　　ｓ　）、
７．５３　（Ｉ　Ｈ９ａ　）ｙ　７．１〜７．５（１０
Ｈ＋　ｍ）ｔ　５．２６（２Ｈ＋　８）＋　＆２０（２
Ｈ＋　８）工Ｒ（ＫＢｒ）　　ｍａｘ（ｃｍ−’）　　
１７１５Ｆ　１７００１１６９０１１５７５＋　　１３
３０＊　　１１６０？　　１０００ｒ　　６９５５−２
　）　４．５−ジベンジルオキシ−２−（１−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル）ピリジンｔｔ ヨウ化イソプロピル３３ｍ（０，３３ｍ０１）１マグネ
シウム８．０１　？　（０，３３ｍｏｌ　）ｐ　ｘ　−
チル２６６ゴから合成したイソプロピルマグネシウムプ
ロミドエーテル溶液に室温下、２−ホルミル−３，４−
ジベンジルオキシビリジン１４　ｆ　（４４ｍ　ｍｏｂ
　）のテトラヒト０７ラン溶液（ｘ５０ｍ）を−滴ずつ
滴下する。

室温下６時間攪拌後塩化アンそニウム水溶液３００−を
水冷下加える。室温で３０分攪拌後、酢酸エチル５００
−で２回抽出し食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥して減圧下溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエー
テルでトリチュレートして標記化合物１２２（３３ｒｒ
１１０ｎｏｌ、収率７５チ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡｔ、　）δ（ｐｐｍ）　　８．０９　
（Ｉ　Ｈ，ｓ　）ｔ　７．２〜７．６（ＩＯＨ，ｍ）、
６．７８（ＩＨ，８）、５．１８（２Ｈ。

８）ｌ　５．１５（２Ｈ，ｓ）ｔ　４．３９（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）＋　１．９０（ＩＨ＊　ｍ）＋　
０．９０（３Ｈ＋　＋Ｌ　Ｊ＝６．３Ｈ１２ｉ）＋　０
．７３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ：６．３Ｈ２）ＩＲ（ＫＢｒ）
　Ｖ）ｍａｘ（（’−”　）　１５９５＋　１５２０＋
　１０１０＋３０ ５−３）４．５−ジベンジルオキシ−２−（２−メチル
プロパノイル）ピリジン ４．５−ジベンジルオキシ−２−（１−ヒドロキシ゛−
２−メチルプロピル）ピリジン１２ｆ（３３ｍ　ｍｏｌ
）およびジオキサン６００ｄを加熱還流下二酸化マンガ
ン５０Ｆを少量ずつ加える。２時間加熱後、セライトを
通して濾過し、溶媒を減圧下留去する。シリカゲルカラ
ムクロマト（シリカゲル２５０　ｔ、展開液へキサン／
酢酸エチル１０／１〜１／１　、１フラクション２００
〜２５０ｍＪ）で精製しフラクション３〜９に標記化合
物９．９　ｙ　（２７ｍｍｏ１＋収率８３％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ１３）δ（ｐｐｍ）　　８．２１（
ＩＨ，ｓ）、７．７１（ＩＬ　Ｓ）＋　７．２〜７．６
（１０Ｈ＋　ｍ）＋　５．２５（２Ｈ＋ｅ　）１５．２
２　（２Ｈ１Ｂ　）ｔ　４．０５　（ＩＨＩ　８ｅｐｔ
ｅｔ　。

Ｊ＝６．３Ｈｌｌ　１゜１５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ
Ｂ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｙ’ｒｕａｘ（ａ＋＋−”）　　１
６８０＋　１５７０＋１１５５＋１０１０１　９９０．
６９９ ５−３’）４．５−ジベンジルオキシ−２−（２−メチ
ルプロパノイル）ピリジン（別法）５−ベンジルオキシ
−４−ピリドン−２−カルボン酸３．５ｆを無水へキサ
メチルポスホラストリアミド４０ｍに溶かし、２Ｎイン
グロビルマグネシウムイオダイドーエーテル溶液５９ａ
／を室温下２時間で滴下し、同渦度で１昼夜攪拌する。

さらに、先のグリニヤ試・１と３０ｍ１を１時間で滴下
後、１２時間ｔＢ’　４４！する。

水２００ｍ＃を添加後、６Ｎ塩酸でｐＨを７．４にし、
酢酸エチルで２回抽出し、有桓層を合わせ飽和食塩水で
２回洗浄する。熱水侭ＵＱナトリウムで乾燥後、減圧１
紹し、残消（１，４２）をジメチルホルムアミド３　ｍ
ｌ　Ｋ　溶１’ｌ’（し、無水炭酸カリウム９００１’
＋９と臭化ベンジル０、７　ｗｔｅを加え、室温下２時
間攪拌する。。

水５ＯＮを加え、酢酸エチルで２回抽出し、有＠層を合
わせ飽和食塩水で２回洗浄する。　　　　　　　　　　
。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧１縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトで精製する。シリカゲル５０ｆを用い、
展開溶＃、ｎ−へキサＩ酢酸エチル（４／１　）で展開
し、椋記化合物１．０２１Ｆ（収財Ｓ２０チ）を得る。

５−４　）　４．５−ジベンジルオキシ−２−（２−プ
ロモー２−メチルプロパノイル）ピリジン４．５−ジベ
ンジルオキシ−２−（２−メチルプロパノイル）ピリジ
ン６．７ｆ（１８，５ｍｒ、ｏｌ　）をｉ：ｎ：ｒ（’
ｉ’、　５０　ｍｌに溶かし、パラトルエンスルホンｊ
′ヒ１１００瀞ｑを加えて９０〜１００℃に加熱する。

これに臭素の酢酸溶液１８，５μ！（２ＬＶＬ　！　３
７　ｍ　ｍｏｂ　）を滴下する。９０〜１００℃で２時
間１ｎ拌後冷却し炭酸水素ナトリウム３．３６　Ｆ　（
４０ｍ　ｍｏｌ　）を加えて、減圧下酢饋百’ｌ５ｊＥ
去する。ＴＡ渣に炭酸カリウム８、３　ｆ　（６４Ｉｌ
ｌ　１１０１　）　、臭化ベンジル４．５　ｍｌ（３７
ｍｍｏｌ　）＋　ジメチルホルムアミド３５継を加え室
温下８時間攪拌する。酢酸エチル２００祷を加え食塩水
で数度洗浄後無水硫酸ナトリウノ・で＃、燥して減圧下
濃縮して粗生成物１２Ｆを得る。

シリカゲルクロマト（シリカゲル３００　Ｌ展開液　ヘ
キサン／酢酸エチル１０／ｌ〜５／１゜１フラクシヨン
１５〜１７四ｌ）でイ占↓１１１１．フラクション２７
〜４９に標記化合物４，２Ｆ（９，５ｍ、ｍｏｌ、収率
５１％）を祷る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　、　）δ（ｐｐｍ）　　８．２１（
ＩＨｌｅ）、　７．７２（ＩＨＩ　ｓ）、　７．４（Ｉ
ＯＨ，ｂ８）ｔ　５．２７（２Ｈ，Ｅｌ）１５．２５　
（２Ｌ　Ｆ３ル２．１９（６Ｈ，日）５−５）２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
（１−（４，５−ジベンジルオキシピリジン−２−イル
）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノｒｉに
Ｅｌ、２ジフエニルメチルエステル ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−ヒドロキシイミノ酢酸８９２ｍｌ？　（１，５
０Ｉｎｍ０’ｉ　）ｅ　　４，５−ジベンジルオキシ−
２−（２−プロモー２−メチルグロパノイ／Ｉ／）ピリ
ジン６６０ｍ９Ｃ１，５０ｍｍ＋ｏｌ　）を熱水ジメチ
ルスルホキシド１２ｍ１に溶かし熱水炭酸カリウム４６
９ｍｇ（３，４ｍｍｏｂ　）を加えて室温で３時間攪拌
する。酢酸エチル５０ｍ１で希釈し、食塩水で３回洗浄
する。有ｔＡ”：　ｊ？′ｔを無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧砲縮し”Ｃ残置１．６５ｆを得る。これをシ
リカゲルクロマト（シリカゲル３０？、展開液　ヘキサ
ン／酢酸エチル４／１４００ｍ８　、２／１２００＋ｆ
ｆｇ１１フラクショｙ１２〜１４ｍ１）で精訳する。フ
ラクション１１〜２７を合ワセテ減圧碩ねし４３Ｎ４　
ｆｉｆ化合物１．１２　ｆ　（１，１８ｍｍｏ１７９％
）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）δ（ｐｐｍ）　　８．１０（Ｉ
Ｈ，８）、　７．６１（Ｈ（、ｓ）、　７．５−７．２
（３５Ｈ，ｍ）、　７．１３（ＬＨ。

Ｂ　）、　６．３０　（Ｈ（、θ）１５．１８（２Ｈ１
ｓ）、　５．１５（２Ｈ，ｓ）、１．６７（６Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖ）ｍａｘ（ａｍ−”）　　３０９０１
３０５５１１７５（Ｌ　　１７０５ｙ　　１５８０＋　
　１５４０＋　　１１６５゜９８５．７６０ ５−６）２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−（１’　−（５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オ
キシイミノＩ’ｈ　ｉ）＋′！２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン−（ｘ−（４ｓ−
ジベンジルオキシピリジン−２−イル）カルボニル−１
−メチルエチル〕オキシイミノ酢１５・？ジフェニルメ
チルエステル８６３■（０，９０４ｍｍｏ１）をジク四
ルメタン５Ｎ、ニトロメタン６．７−に溶かしアニソー
ル０．３罰を加える。

この溶液に水冷下塩化アルミニウム９０（１１？（６，
７ｍ　ｎ１ｏｌ　）のニトロメタン溶液（１，５−）を
滴下する。滴下後座温に戻し５分攪拌後、又氷冷下着塩
酸（，０，５Ｎ）５ｍ／を力１１える。

テトラヒドロフラン２０ｍで２度抽出し、有４２・上層
を食塩水で２度洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。減圧濃縮し残渣をメタノール−イソプロピルエーテル
で再結晶すると標記化合物３７６ｔ＋９（０，６２ｍｍ
ｏｌ、６８％　）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７ｉ、−ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ）　　
７．４８（ＩＨ。

Ｓ）、７．３９（ＩＨ，ｓ）ｔ　７．２〜７．３（１５
Ｌ　ｍ）。

６．８４（ＩＨ＋　８）ｔ　１−７４（６Ｈ＋　１３）
１１１（ＫＢｒ）Ｖ）ｍａｘ（”−’）　　ｘａｏｏｌ
　１５８０ｗ１３６０．７６０１７４５．７０８ 実施例６ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−７ノー［：　１−　（４，５−ジアセトキシピリジン
−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイ
ミノ酢酸 ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−［：１−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノ
酢酸３０（１９（０，４９ｍｍｏｌ）をピリジン３１に
溶かし熱水酢ｌ□）Σ１．５ｍノを加え６時間室温で攪
拌する。酢酸エチＡ・４０−を加え１．ＯＮ塩酸食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し
て残油をシリカゲルクロマト（シリカゲル７　ｆ　＊　
ｎ”：Ｄ’Ａ液　クロロホルム５（ｌｌＬクロロホルム
／メク／−＃＝＝１０／１１００ｍ／、　１　〕７クシ
ヨンーｘＯｒｎｌで釉製する。フラクション１１．１２
を合わせて減圧濃縮し標記化合物２５０　Ｍｇ　（０，
３６ｍ　ｍｏｌ＋７３チ）を得る。

ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ’ｌ、）δ（Ｉ’Ｐｍ）　　８．４６
　（Ｉ　Ｈ＋　ｓ　）、８．０６（Ｉ　ＨＩＯ）＋　７
−２　（１５Ｈｖ　ｂθ）、６．７１（ＬＨ，θ）。

２３０（ａＨ１θ）、２．２７（す、θ）、　１．６９
（６Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖｌｒｐａｘ（ｃｍ−’）
　　１７９５．１７１０．１６３０゜１６００．１５５
０．１３８０，１２００，７６０，７２５゜０５ 実施例 （６Ｒ，７ＳＪ−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（１−（５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕
オキシイミノアセタミド）−１−アザビシクロ（４，２
，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（１−（４，５−ジアセトキシピリジ／−２−
イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノ酢
ｇｓ　６ｉｔ９（１，２４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒド
ロンラン４　ｍｅ　Ｋ溶かし水冷下トリエチルアミン２
８２μ’　（２，０３ｎ１ｍ０１）を加え、これにオキ
シ塩化リン１８９μｌ（２，０３ｍ　ｍｏｂ　）を加え
る。水冷下３０分を耐４＋’して酸クロリドＴＨＦ溶液
をｈｌ、１製する。

［６Ｒ，７Ｂ　］−］７−アミノー１−アザビシクロ　
４．２．０　）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボ：／　＋ｆｉｉ２２３１　Ｍｇ　（１，２７ｍ　ｍ
ｏｌ　）を水２ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶か
し氷冷下トリエチルアミンを加えてｐＨを７，５とする
６氷冷下トリエチルアミンで混合液のｐＨを７．５〜８
．０に保ちながら、前記酸クロリド溶液をン１゛イ下す
る。０℃で４０分撹拌した後、Ｉ　Ｎ塩酌を加えてｐＨ
２とする。酢酸エチルで抽出し６＝　：Ｌ％ｉ：水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾メ・・１．後減圧碇縮し
て、：３１．アシル体９２０即をイＪる。

この粗アシル体をメタノール／水　（１，０／１　）３
−に溶かし１．ＯＮ塩酸でｐＨ１，５とし、５０℃で１
時間ｌｅｔ　１’＋！する。トリエチルアミンでｐＨ２
，０とした後減圧ａ′！縮する。残渣をエーテルでトリ
チーレートし、１．ＯＮ塩酸で酸性にして少量のジメチ
ルスルホキシドに溶かしダイヤイオンＨＰ−１０で才１
製する（ＨＰ−１０１００１゜水１５０ｍ１．水／メタ
ノール１０／１　１５０ｍ。

５／ｌ　　１５０ｍｆｆ　ｌ　２／１　１５０’＋　１
／１　１５Ｑｍ＃。

１／２１５０Ｍｇ＋１フラクション１５ｄ）。

フラクション４５〜４９をあわせて減圧濃縮し標記化合
物２２０　Ｆｇ（０，３６ｍｍｏｌ　Ｉ　　２９　％　
）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭ８０ｃ１．−６−　ＣＤ３０Ｄ　）δ（１
）ｐｍ）　　７．７０（ＩＨ。

ｅ）ｔ　７．４３（ＩＨＩ　ｏ）、６．８３（ＩＨＩ　
ｓ）、６．４５（ＩＨＩ　ｍ　）ｙ　５．６１　（ＩＨ
Ｉ　ｄ＋　Ｊ”５．ＩＨ２）＋　３．９２（Ｉ　Ｈｌｍ
　）、１．６４　（６Ｈ＋　’ｓ　）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｊ
ｎ＋ａｘ（ｃｍ−１）　　３３８０．１７７０．１７６
５（ｓｈ）、１６８０．１６３０＋　１５５０実施例８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−［１−（５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕
オキシイミノアセタミド）−３−（（１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−
カルボキシレート ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−シン−（１−（４，５−ジアセトキシピリジン−２−
イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノ酢
Ｏｕ３００ｒｎ９（０，４３ｍ　ｍｏｌ　）を無水テト
ラヒドロンラン２　ｒｙｅ　ＩＩＣ溶かし水冷下トリエ
チルアミン７２μＩＪ　（０，７８ｍｍ０１）を加えさ
らにオキシ塩化リンフ２μｌ（０，’７８　ｍ　ｍｏｌ
　）を加える。水冷下３０分撹拌して酸クロリドーＴＨ
Ｆ溶液を調製す不。

（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（１−メチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン４
４？、　１５０８９　（０，４３ｍ　ｍｏｌ　）を水１
．５　ｍＢ　、テトラヒドロフランｌ、　５　ｍｌに加
え氷冷下トリエチルアミンを加えてｐＨ７，５とする。

混合液のｐＨを氷冷下トリエチルアミンで７．５〜８．
０に保ちながら前記酸クロリド溶液を滴下する。０℃で
４０分撹拌した後、減圧下濃縮する。メタノール／水　
（１０／１）３威を加え、１．０ｋＴ塩ｔ・沢で１３１
１１．５として５０℃で１時間攪拌する。トリエチルア
ミンでｐＨ７，０とした後減圧龜？ｋｈする。残（ｊ１
４ｘエーテルでトリチーレートし１、０　Ｎ　ｇ、ｊｐ
ｐでｒｅ′ｔ　’ｔ＝にして少量のジメチルスルホキシ
ドに浴かしダイヤイオンＨＰ−１０で精製する（ＨＰ−
１０，５０ｍＡ、水１００１ｄ、水／メタノール−１０
／ｉ　　ｘｏｏｍら４／１　１００祷。

２／１　１００１ｉ６．ｉ、”］　　１００＃Ｉｅ＋　
１／２　１ＱＱｍＡ。

１／４　１００ｍｔ、　１フラクション１３〜ｔｓｍＪ
）。

フラクション２４〜２６を合わせて減圧ｈａし標記化合
物１２５＋＋Ｉ；？（０，１６２ｍｍｏｌ収率３８％）
を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＥ３０ｄ−ｆｌ−ＣＤ、ＯＤ　）δ（ｐｐ
ｍ）　　８．５４（２Ｈ。

ｂａ、Ｊ＝６Ｈ２）、８．０７（２Ｈ１ｂａ、Ｊ＝６Ｈ
２）。

７．８３（ＩＨ，ｂｅ）、７．４０（ＩＨ，ｓ）、６．
７６（Ｈｌ。

ｓ）、５．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈ２）、５．１３（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｂｓ）、３．８５（２
１１，ｍ）。

１．６３（６Ｈ＋　８）　　　　− 工Ｒ（ＫＢｒ）、）ｍａｘ（ｍ−”）　　１７７５１１
６９０．１６７５゜１ＯＬ５．１１１５ 実施例９ ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−／Ｉル）−２
−シン−Ｅｌ−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノア
セト７°ミド）−３−（ｌ−カルボキシメチル−５−テ
トラゾリル）２−（２−）リチルアミノ・チアゾール−
４−イル）−２−シン−（１−（４，５−ジアセトキシ
ピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕
オキシイミノ酢酸９００＊ｐを無水テトラヒドロフジン
９ｍｌに溶かしトリエチルアミン２３６μｌを加え攪拌
下−１０℃に冷却する。

ついでオキシ月化リン２０７μｌを加え１．２時間撹拌
し１２クロライド溶液を調製する。

一方、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−ｂ３−セ
フェム−４−カルボン酸６０’Ｏｍｇをテトラヒドロフ
ラン５ｍｌと水５−に懸濁させ水冷撹拌下トリエチルア
ミンでｐａｙ、７として溶解させる。この溶液に先に調
製した酸クロライド溶液を？Ｉ：・ｊ下するが、このと
きトリエチルアミンを反１′Ｌ、液のｐＨがｐ　Ｈ７，
０〜８，６を保つよう同時に滴下する。滴下後、１時間
反応させ”　Ｎｉｉ、Ｌｌｌｋでｐ　Ｈ２，０とし反応
液を酢酸エチルで３回抽出し、有（工・２相を合わせ飽
和食塩水で３回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧＃細し、残液にメタノール／水（１０／１）　　
２２ｍ７Ｉを加え、ＩＮ塩酸でｐ　Ｈ１，５に合わせ５
０〜５８℃で２時間加熱撹拌後トリエチルアミンでｐＨ
７，０に合わせ減圧き縮する。残液に水２ｍｔ：。

ジメチルスルホキシド２１を加え、ＩＮＮｉｔ）λでｐ
Ｈ２，０に合わせ減圧成縮する。残渣をジメチルスルホ
キシドに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−１０５００ｎ／に
チャージし水で洗浄移、メタノール−水比を２１容量ご
とに１：５から１＝２まで変化させ溶出し、上記化合物
２３０ｆｆｌ？（収率２６％）を得る。

ＮＭＲ（（１６−ＤＭＳＯ−Ｄ、Ｏ）δ（ｐｐｍ）　　
７．８１　（Ｉ　Ｈ，ｅ　）。

７．３８（ＩＨ，Ｓ）、６．７３（ＩＨ，Ｅｌ）、５．
８７（１）］。

ａ、　Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　４．８０〜５．２８（３Ｉ
Ｌ　ｍ）、　３．３５〜４．６（４Ｈ，ｍ）、１．６３
（６Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）ψｍａｘ（ｃｆ”）　　
３４００＋　１７７５ｓ　１６７５＋１６５０．１６２
５，１５６０．１５４０実施例１０ （６Ｒ，７Ｂ）−７−１２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（１−（４，５−ジベンジルオ
キシピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチ
ル〕オキシイミノアセクミド）−１−アザビシクロ（４
，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボ
／酸１ｏ−ｉ）ジフェニルメチル　（６Ｒ，７８）−７
−（２−（２−）す層チルアミノチアゾールー４−イル
）−２−シン−（１−（４，５−ジベンジルオキシピリ
ジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキ
シイミノアセタミド）−１−アザビシクロ〔４，λ０〕
オクトー２−エンー８−オキソ−２−カルボキシレート ジフェニルメチル　（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒ
ドロキシイミノアセタミド〕−１−アザビシクロ〔４，
２，ｏ〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルホキ
シレー）　２３　ｏｍｇ（０，３０ｍｍｏｌ　）をジメ
チルスルホキシド２ｍｌに溶がし、炭酸カリウム１３８
　ｍＭ　（１ｍ　ｍｏｌ　）を力ＩＪ、え、実施例５−
４）で製造される４、５−ジベンジルオキシ−２−（２
−７”クモ−２−メチルグロパノイル）ピリジン１３４
１１７（０，３０ｍｕ］ｏｌ）をジメチルスルホキシド
０．５１に溶かして加え、室温下ＩＲｔを加えて反応液
を希釈し食塩水で３回洗浄　　　　　　　　　：１０時
間反応させる。ついで酢酸エチル８゜し残渣４００申リ
カゲルクロマト（シリ　　　　　　　　　　、′曽：し
、無水硫酸ナトリウムで載録後、減圧７６＜ｒ　＃泊カ
ゲル２０１ｎ−ヘキサンー酢酸エチル４、：１　２５０
ｍＪ、　　１フラクシヨン８１′）で精製し、フラクシ
ョン２６〜３５に杓記化合物１９０１１１７（０，１７
ｍｍｏ１．収率５６ヂ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ（ｐｐｍ）　　８．４１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．７０（ＩＨＩ　　Ｓ　）＋　　７．６〜
７．１（１６Ｈ，ｍ）、６．９５（ＩＨ。

Ｓ）＋　　６．５６（１）（＋　　８）＋　　６．５（
ＩＨＩ　ｍ）＋　５．６（１１１＋　ｍ）＋　５．２３
（２Ｈ＋　８）＋　５．１７（２Ｈ＋　８）＋２．６〜
１．５（４Ｈ，ｍ）、１．７１（３）Ｉ、ｅ）＋　　１
．６１（３Ｈ＋ｏ） １０−２）（６Ｒ，７Ｂ）−７−（２−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（ｘ−（４ｓ
−ジベンジルオキシピリジン−２−イル）カルボニル−
１−メチルエチル〕オキシイミノアセタミド）−１−ア
ザビシクロ［４，２，０〕〕オクトー２−エンー８−オ
キソー２カルボン岐 ジフェニルメチル　（６Ｒ，７Ｓ　）　−７−（２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン
−（１−（４，５−ジベンジルオキシピリジン−２−イ
ル）カルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノアセ
タミド）−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ）オクト−２
−エン−８−オキノー２−カルボキシレート７０■（０
，０６ｍｍｏｌ　）をアニソールｌ　ｍｅに溶かし水冷
下トリフルオロ酢酸１　ｗを加え室温下１時間攪拌する
。ついで減圧碇ｈ　し。

シリカゲルクロマト（シリカゲル１２り、クロロホルム
−メタノール４０：１　１００荀ｅ。

２０：１　１００Ｎ、１７ラクシヨン５ｍｅ）でＭ製し
フラクション２９〜３５に標記化合物２０ｍ９（０，０
２８ｍｍｏｌ、収率４７％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５−　ＣＤ３０Ｄ　）δ（ｐｐｍ）　
８．４５（１１１＋ｓ）＋　７．６８（ＩＨＩ　８）、
７．６〜６．９（ＩＯＨ，ｍ）。

６．７５　（Ｉ　Ｈｅ　ａ　）＋　６．５０（ＩＨ，ｍ
）、５．５５（ＩＨ。

ｅＬ＋　Ｊ＝４．５　ＨＺ　）＋　５．２６　（２Ｈ９
ｓ　）、５−１７　（２Ｈ９８）＋　４．０　（Ｉ　Ｈ
＋　ｍ　）ｔ　２．６〜１．２　（４Ｈ＋　ｍ　）＊１
．７２（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，５）ＩＲ（Ｋ、
Ｂｒ））ｍａＸ（閤−１）　　１７６８．１６７０．１
５７０１９９５．９８０ 実施例 ミューラーヒントンアガー法ＣｐＨ７，０＞による本発
明化合物の抗菌活性を下表に示す。

最小阻止娘度（μ体） ＮＩＨＪ　　ＪＣ−２ フレフシエラ・ニューモニアエ　　　０．１　　　　　
　　０．１０４５ セラデア・マルセッセンス　　　０．７８　　　　　０
．７８−２６ ％許出願人　（１０２）協和醗酵エタｌｅ式会社代表者
木下祝部 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号　　
□（Ｃ０７Ｄ　４７１１０４ ０５１００ ２２１１００　） ０発　明　者　鈴木文夫 横浜市緑区奈良町１５６６−４７ ０発　明　者　小笠剛裕 町田市中町３−９−１０協和アパ ートＤ−３ ０発　明　者　山崎基生 町田市旭町３−６−６研友寮 ０発　明　者　小野康幸 伊勢原市高森１５４０白金山２−２０

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） アルカノイルオキシ基、またはベンジルオキシ基をｉわ
   す）で表わされる基を、Ｒ１は水素原子、メトキシ基、
   低級アルキル基、又はＸ＝　ＣＨ２のとき水酸基を、Ｒ
   ３は水素原子、塩素原子、メトキシ基またはＣＨ，馬１
   〔式中Ｒ：は水素原子、アジド基、低級アルカノイルオ
   キシ基、カルバそイルオキシ基、ピリジニウム基、置換
   ピリジニウム基または置換もしくは非置換の複素環チオ
   基（但し複素環とは１〜４個のＯ，Ｓ、Ｎを有する５な
   いし６員猿複素猿を表わす）を表わす〕を、Ｒ３は水素
   原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機°γ／モ
   ニウム基またはエステル残渣を％　Ｒ４ｔ　Ｒｓは同一
   もしくは異なって、水素原子、低級アルキル基をまたは
   それらが結合している炭素原子とともにシクロアルキリ
   デン基を表わし、ｌは１，２ｔたは３を表わす）で表わ
   されるβ−２クタム化合物
2. （２）一般式〇） 〔式中、２はアミノ基または保醸されたアミのＹの他保
   膜された水酸基を表わす）で表わされる基を表わし・Ｒ
   ４＋　Ｒｓ　、　ｌは前記と同義である〕で表わされる
   カルボ／酸またはその反応性銹導体。